KR101890345B1 - 고추씨 추출물과 소나무 껍질 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
고추씨 추출물과 소나무 껍질 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 고추씨 추출물 및 소나무 껍질 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 대사질환의 원인이 되는 혈당 수치, 인슐린 농도, 혈중 중성지질 농도, 혈중 유리지방산 농도 및 당신생합성과정에 관여하는 인자들의 발현을 유의적으로 감소시켜, 대사질환의 예방, 개선 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 고추씨 추출물과 소나무 껍질 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
대사질환(metabolic disease)이란 만성적인 대사 장애로 인하여 발생하는 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 비만, 관상 또는 동맥경화증과 같은 여러 가지 질환이 동시에 발생하는 질환을 일컫는 것으로서 1988년 Reaven(Reaven GM, Diabetes, 1988, 37:1595-1607)에 의해 처음으로 규명되었다. 대사질환은 인슐린저항성과 고혈압, 이상지질혈증을 특징으로 하고 있으며, 대부분 과체중이나 비만을 동반하고 있다. 대사질환은 또한 심혈관질환의 위험 인자이며, 모든 원인으로 인한 사망과 연관되어 있다고 보고되었다. 제 2형 당뇨병 환자의 경우 제 1형 당뇨병과 달리 대사질환의 유병률이 높다고 보고되고 있으며, 제 2형 당뇨병 환자가 대사질환을 동반할 때 사망률이 증가한다고 알려져 있다(Bonora E, et al. Diabet Med., 2004, 21:52-8; Ford ES, Diabetes Care., 2005, 28:1769-78; Alexander CM, et al. Diabetes, 2003, 52:1210-1214). 또한, 제 2형 당뇨병의 대혈관 및 미세혈관 합병증과 고혈압, 이상지질혈증 등의 대사질환의 구성요소들과의 연관성에 대한 연구들이 발표되어 있다(Mykkanen L, et al. Diabetologia., 1993, 36:553-559; Haffner SM, et al. Diabetes, 1992, 41:715-722).
우리나라를 비롯한 세계 여러 나라에서는 민간요법으로 여러 가지 약초들을 당뇨병 및 기타 대사질환의 치료제로 사용하여 왔다. 하지만, 고추씨 및 소나무 껍질의 복합 추출물이 당뇨를 비롯한 대사질환에 효과가 있다는 것은 아직 보고된 바 없다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 당뇨, 이상지질혈증, 지방간 및 인슐린 저항성 증후군과 같은 대사질환을 개선, 예방 또는 치료할 수 있는 천연물을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 고추씨 추출물 및 소나무 껍질 추출물의 복합추출물을 처리하는 경우에, 혈당 수치의 감소, 인슐린 농도의 감소, 혈중 중성지질의 감소, 혈중 유리지방산의 감소 및 당신생합성과정의 감소 등을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 고추씨 추출물 및 소나무 껍질 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 고추씨 추출물 및 소나무 껍질 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 당뇨, 이상지질혈증(dyslipidemia), 지방간 및 인슐린 저항성 증후군(insulin resistance syndrome)과 같은 대사질환(metabolic disease)을 개선, 예방 또는 치료할 수 있는 천연물을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 고추씨 추출물 및 소나무 껍질 추출물의 복합추출물을 처리하는 경우에, 혈당 수치의 감소, 인슐린 농도의 감소, 혈중 중성지질의 감소, 혈중 유리지방산의 감소 및 당신생합성과정(gluconeogenesis)의 감소 등의 효과를 규명하였다.
본 발명에서 사용한 고추는 가지과의 한해살이풀에 속하는 고추(Capsicum annuum) 또는 그 변종의 열매로 원산지는 남미이며 현재 우리나라를 비롯한 동남아 지방에서 널리 이용하고 있는 주요 향신료이다. 본 발명에서 고추는 고추 열매 부분을 나타낸다. 고추 열매는 장과로서 길둥근 모양이고, 처음에는 짙은 녹색이나 익어 가면서 점점 붉어지며 껍질과 씨는 매우 매운 맛을 내는 것이 특징으로, 캡사이신 성분을 많이 함유하고 있다.
본 발명에서 용어 “소나무” 또는 “pine tree”는 적송(Pinus Densiflora), 해송(Pinus maritima 또는 Pinus pinaster), 뉴송(Pinus radiata), 곰솔(Pinus thunbergii) 등 다양한 종류의 소나무를 모두 포함하는 의미로 사용된다.
폴리페놀 성분은 주로 식물체의 잎, 줄기, 뿌리 및 종자 등에 널리 분포하고 있는데, 특히, 본 발명에서 사용한 소나무 껍질은 다량의 천연 폴리페놀 성분을 함유하고 있으며, 프랑스해송껍질추출물에 대한 연구에 의하면, 소나무껍질추출물은 콜라겐 분해억제효과(Grimm et al., Free Rad Biol Med 36: 811-822, 2004), 기미제거효과(Ni et al., Phytother Res 16: 567-571, 2002), 피부탄력증진효과(D. Segger and F. Schonlau, J. Dermatol. Treatment, 15: 1-5, 2004), 부종개선(Arcangeli, Fitoterapia 71: 236-244, 2000), 생리통 완화(Kohama & Suzuki, Eur Bull Drug Res, 7: 30-32, 1999), 혈관확장효과(D.F. Fitzpatrick et al., J. Cardiovasc. Pharm. 32: 509-515, 1998) 등 다양한 생리활성 효과를 지닌 물질임이 입증되고 있다.
본 발명의 추출물은 당업계에 공지된 다양한 용매를 이용하여 추출할 수 있다. 본 발명에서 이용가능한 적합한 용매는 (a) 물, (b) 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올 및 노말-부탄올 등), (c) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (d) 아세톤, (e) 에틸 아세테이트, (f) 클로로포름, (g) 1,3-부틸렌글리콜, (h) 헥산 (i) 디에틸에테르 등이 있으며, 바람직하게는 물, 보다 바람직하게는 열수를 이용하여 추출한다.
본 발명의 조성물은 고추씨 추출물 및 소나무 껍질 추출물을 동일 용매 또는 다른 용매로 각각 추출한 뒤 혼합하여 제조하거나, 고추씨 및 소나무 껍질을 동일 용매를 이용하여 동시에 추출하여 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 고추씨 추출물 및 소나무 껍질 추출물의 함량은 제한되지 않으나, 바람직하게는 4:1 내지 1:4의 중량비, 보다 바람직하게는 3:1 내지 1:3의 중량비로 혼합될 수 있다.
본 명세서에서 “대사질환”은 만성적인 대사 장애로 인하여 내당능 장애, 당뇨, 지방간, 고혈압, 이상지질혈증, 비만, 심혈관계 죽상동맥 경화증 등의 여러 가지 질환이 한 개인에게서 1 또는 2 이상 나타나는 것을 의미(서울대학교병원 의학정보, 서울대학교병원)하며, 바람직하게는 이상지질혈증, 지방간, 인슐린 저항성 증후군 및 당뇨로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 질환인 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 혈당 수치의 감소, 혈장 인슐린 농도의 감소, 혈중 중성지질의 감소, 혈중 유리지방산의 감소, 염증성 싸이토카인의 발현 감소, 당신생합성과정(gluconeogenesis)의 감소(AMPK(AMP-activated protein kinase)의 인산화 증가, FoxO1(Forkhead box protein O1) 인산화 증가, G6Pase의 발현량 감소 또는 PEPCK(Phosphoenolpyruvate carboxykinase)의 발현량 감소 등) 효능을 갖기 때문에, 이상지질혈증, 지방간, 인슐린 저항성 증후군 및 당뇨로 구성된 군으로부터 선택되는 1가지 질환 또는 2가지 질환 이상의 질환에서 유리한 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 약제학적 조성물인 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 식품 조성물인 것이다.
본 발명의 추출물은 대사질환의 예방 또는 개선을 목적으로 다양한 형태의 식품으로 적용 가능하다. 이때 상기 식품으로 본 발명의 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 기능성 식품 및 건강보조식품에 첨가될 수 있으며, 이는 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물[예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
식품으로서 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 추출물은 전체 식품 조성물에 있어서 0.0001 내지 99.9%의 범위 내에서 적절히 조절하여 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은, 대사질환을 개선하는데 매우 우수한 작용을 한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(ⅰ) 본 발명은 고추씨 추출물 및 소나무 껍질 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
(ⅱ) 본 발명의 조성물은 대사질환의 원인이 되는 혈당 수치, 인슐린 농도, 혈중 중성지질 농도, 혈중 유리지방산 농도 및 당신생합성과정에 관여하는 인자들의 발현을 유의적으로 감소시켜, 대사질환의 예방, 개선 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실험군과 대조군의 체중변화를 확인한 그래프이다.
도 2는 실험군과 대조군의 식이섭취량의 변화를 확인한 그래프이다.
도 3은 실험군과 대조군의 체성분 조성의 변화를 확인한 그래프이다.
도 4는 실험군과 대조군의 간독성 유무를 확인한 그래프이다.
도 5는 실험군과 대조군의 공복기 형당 수치를 확인한 그래프이다.
도 6은 실험군과 대조군의 당화혈색소 수치를 확인한 그래프이다.
도 7은 실험군과 대조군의 혈장 인슐린 농도를 확인한 그래프이다.
도 8은 실험군과 대조군의 경구내당능검사 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 실험군과 대조군의 혈중 중성지질 및 유리지방산의 농도를 확인한 그래프이다.
도 10은 실험군과 대조군의 혈중 싸이토카인의 발현량을 확인한 그래프이다.
도 11은 실험군과 대조군에서 당신생합성과정과 관련된 인자들의 발현량을 확인한 그래프이다.
도 2는 실험군과 대조군의 식이섭취량의 변화를 확인한 그래프이다.
도 3은 실험군과 대조군의 체성분 조성의 변화를 확인한 그래프이다.
도 4는 실험군과 대조군의 간독성 유무를 확인한 그래프이다.
도 5는 실험군과 대조군의 공복기 형당 수치를 확인한 그래프이다.
도 6은 실험군과 대조군의 당화혈색소 수치를 확인한 그래프이다.
도 7은 실험군과 대조군의 혈장 인슐린 농도를 확인한 그래프이다.
도 8은 실험군과 대조군의 경구내당능검사 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 실험군과 대조군의 혈중 중성지질 및 유리지방산의 농도를 확인한 그래프이다.
도 10은 실험군과 대조군의 혈중 싸이토카인의 발현량을 확인한 그래프이다.
도 11은 실험군과 대조군에서 당신생합성과정과 관련된 인자들의 발현량을 확인한 그래프이다.
이하, 실시 예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실험재료 및 실험방법
1. 실험동물의 관리 및 실험조건
동물실험을 진행하기 위해 국민대학교 동물실험윤리위원회에 승인을 받았으며 5주령의 수컷 C57BL/KsJ-db/db 마우스를 라온바이오로부터 구입하였다. 쥐를 구입한 후 1주일 동안 국민대학교 동물실에서 순화시켜 체중을 측정하였으며 평균체중에 가까운 동물을 무작위법으로 대조군 및 실험군에 배치하였다. 사육 환경은 온도 22±2℃, 상대습도 55±5%, 조도 150~300 Lux 및 조명시간 12시간(8:00~20:00)을 유지하였다. 실험동물은 케이지 당 4마리씩 사육하였으며 구체적인 실험군(n=8)의 설정은 다음과 같으며, 양성대조군인 metformin은 위더스제약에서, 소나무 껍질 추출물인 파인엑솔은 뉴트라팜에서, 고추씨 껍질 추출물은 노바렉스라는 회사에서 제공받아 실험에 이용하였다:
1) C57BLKS/J-m+/db (정상군)(ND군)
2) C57BL/KsJ-db/db 마우스 + 일반사료(음성대조군)(CTL군)
3) C57BL/KsJ-db/db 마우스(파인엑솔 50 mg/kg)(PX군)
4) C57BL/KsJ-db/db 마우스(고추씨 추출물 200 mg/kg)(RPS군)
5) C57BL/KsJ-db/db 마우스 + 파인엑솔 고추씨 추출물 복합물(50 mg/kg + 100 mg/kg)(1:2군)
6) C57BL/KsJ-db/db + metformin(150 mg/kg) (양성대조군)(Met군).
실험은 8주동안 진행하였으며 모든 실험물질들은 경구투여를 통해 동물들에게 투여하였고 체중과 사료섭취량을 매주 기록하였다. 실험에 사용된 혈액은 안와채혈을 통해 얻었으며 혈액을 4℃, 2,000 × g에서 15분 동안 원심분리하여 혈장을 수집하였다. 간조직은 해부를 해서 얻어낸 후에 신속하게 냉동보관하여 추가실험을 위해 80℃에서 저장하였다.
2. DEXA 기계를 이용한 체성분 분석
X-ray를 이용한 체성분 분석을 위해 동물들을 4 시간 동안 금식 시킨 후에 ketamine(100 mg/kg BW)과 xylazine(10 mg/kg BW)을 복강 내 주사하여 마취시켰다. 마취가 끝난 동물은 메디코어스에서 구입한 DEXA 기계인 InAlyzer를 이용하여 체지방률과 제지방량을 측정하였다.
3. 공복기 혈당, 경구내당능 검사
실험기간 동안의 동물들의 혈당변화를 확인하기 위해 공복기 혈당을 측정하였다. 공복기 혈당은 실험시작부터 2주간 반복해서 측정하였으며 4시간의 공복기간을 거친 후 꼬리에서 정맥채혈을 통해 혈액을 수집하여 혈당측정기(AccuChek, Roche Diagnostics, USA)를 이용하여 측정하였다. 또한 인슐린 민감성을 확인하기 위해 경구내당능 검사를 진행하였는데 마찬가지로 4시간의 공복기간을 거친 후, 공복기혈당을 측정하고 50% 포도당 용액(0.1 g glucose/100 g B.W)을 경구투여로 동물에게 투여하였다. 투여하고 30, 60, 120분이 지난 후에 혈당측정기를 통해 혈당을 측정하고 기록한다.
4. 혈액 바이오 마커 분석
alanine aminotransferase(ALT)와 aspirate aminotransferase(AST)의 혈장 농도를 시중에서 구입할 수 있는 키트(Asan Co., Seoul, Korea)를 이용하여 분광 광도법으로 평가하여 간독성을 측정하였다. 중성지질(TG)과 유리 지방산(FFA)의 농도 또한 키트(Wako Ltd., Osaka, Japan)를 사용하여 측정하였다. 혈장 인슐린 수치는 ELISA 키트(Morinaaga Institute of Biological Science, Inc., Japan)로 측정하였다. 당화혈색소(HbA1c)의 농도는 마우스 당화혈색소 ELISA 키트(Bioassay Technology laboratory, China)를 사용하여 평가 하였다. 마찬가지로 염증성 싸이토카인인 TNF-α와 IL-6의 농도도 ELISA 키트(eBioscience, San Diego, USA)를 사용하여 측정하였다.
5. Western Blot/Immunoblotting
실험이 끝난 뒤, 수집한 간 조직을 소량을 덜어내어 1 X phosphatase inhibitor(CellSignalingTechnology, Beverly, MA)와 1 X protease inhibitor(CellSignalingTechnology, Beverly, MA)가 첨가된 RIPA buffer(CellNest, Minato, Japan)를 넣고 bullet blender를 이용하여 세포를 분쇄하여 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질은 Bradford법으로 단백질 농도를 측정한 후에 2 x Laemmli sample loading buffer(Bio-Rad Co., Richmond, CA) 와 혼합하였다. 준비된 시료는 10% acrylamide gel에서 SDS-PAGE 전기영동을 진행하고 총 단백질을 PVDF막으로 옮겼다. 막은 5% BSA에서 50분 동안 실온에서 blocking 한 후 1차 항체를 4℃에서 18시간 처리하였다. 이후 0.1% TBST로 세척한 후 HRP-conjugated 2차 항체를 실온에서 한 시간 처리하였다. 0.1% TBST로 세척한 후 화학 발광시약(ECL)을 적용하여 Bio-Rad ImageLab software(Bio-Rad Co., Richmond, CA)로 단백질의 양을 정량하였다. β-actin과 GAPDH는 loading control로 사용하였다. 실험에 사용된 항체는 다음과 같다: AMPK-pT172, AMPK, FoxO1-pS256, FoxO1, G6Pase, PEPCK, β-actin, GAPDH. 실험에 사용된 항체들은 Cell Signal Technology와 Santa Cruz Biotechnology에서 구입하였다.
실험결과
1. 체중
음성대조군인 control 군과 모든 실험군 사이에 유의적인 체중 차이는 발생하지 않았으며, 정상군과 양성대조군인 metformin 군에서는 대조군에 비해 체중이 유의적으로 감소하였다(도 1).
2. 식이섭취량
식이섭취량을 측정 한 결과, 실험 4주차와 5주차에 파인엑솔 군에서 대조군에 비해 식이섭취량이 유의적으로 증가하였으나(p<0.01, p<0.05), 실험 6주차부터는 유의적인 차이가 나타나지 않았다(도 2).
3. 체성분 조성
실험 마지막 주인 8주차에 DEXA(Dual energyX-ray Absorptiometry) 기계를 이용하여 체지방량과 제지방량을 측정하였다. 체지방량의 경우 파인엑솔 군에서 대조군에 비해 약간 높은 경향을 나타내며 양성대조군인 metformin 군에서 낮게 나타났으나 유의적인 차이는 발생하지 않았다. 제지방량 또한 metformin 군에서 낮게 나타났으나 대조군과 실험군 간에 유의적인 차이가 발생하지 않았다(도 3). 따라서 실험 결과 파인엑솔과 고추씨 추출물이 마우스의 체성분 조성에는 영향을 나타내지 않는 것으로 판단하였다.
4. 간독성 지표
실험 물질들이 추출물이기 때문에 마우스에 간독성을 나타내는지를 판단하기 위해 간독성 지표인 AST와 ALT를 측정하였다. 실험 결과, AST와 ALT 모두 실험군 간에 약간씩의 차이는 발생하였으나 유의적인 차이는 나타나지 않았다(도 4). 따라서 실험물질에 의한 간독성은 없는 것으로 판단하였다.
5. 공복기 혈당
실험 물질들의 혈당 조절 효과를 확인하기 위해 공복기 혈당을 측정하였다. 2주마다 공복기 혈당을 측정하였으며, 약 4시간의 공복기간을 거친 후에 꼬리에서 채혈을 하여 혈당측정기를 이용하여 측정하였다. 실험 결과 고추씨 추출물 200 mg/kg 군과 복합물군(1:2)에서 대조군에 비해 공복기 혈당이 약 20% 감소하였다(p<0.01). 따라서 고추씨 추출물 200 mg/kg 군과 복합물군에서 혈당 감소 효과가 있는 것으로 확인하였다(도 5).
6. 당화혈색소
공복기 혈당은 단시간의 혈당 변화를 나타내는 지표이며 장기적인 관점에서 당뇨병 진단법으로 사용을 하지 못한다는 한계점이 있다. 따라서 장기간 동안의 혈액의 평균적인 포도당 농도를 나타내는 수치인 당화혈색소를 측정하였다. 실험 결과, 공복기 혈당과 마찬가지로 고추씨 추출물 200 mg/kg 군에서 유의적으로 약 10% 감소하였으며(p<0.05), 복합물군에서는 유의적으로 약 30% 감소하였다(p<0.001). 따라서 공복기 혈당의 결과와 마찬가지로 고추씨 추출물 200 mg/kg 군과 복합물군에서 혈당 감소 효과가 있는 것으로 확인하였다(도 6).
7. 혈장 인슐린 농도
제 2형 당뇨병 모델인 db/db 마우스의 경우 혈중 인슐린의 농도가 높은 상태로 유지되는 인슐린 저항성을 나타내는 특징을 보인다. 따라서 실험물질들의 인슐린 저항성 개선 효과를 확인하기 위해 혈장의 인슐린 농도를 측정하였다. 실험 결과, 복합물군에서 대조군에 비해 혈장 인슐린의 농도가 유의적으로 감소하였다(p<0.05). 따라서 복합물군에서 인슐린 저항성 개선 효과가 있는 것으로 판단하였다(도 7).
8. 경구내당능검사(OGTT)
실험 7주차에 인슐린이 제 기능을 나타내는 지를 확인하기 위해 경구내당능 검사를 진행하였다. 4시간을 절식시켜 꼬리에서 채혈하여 혈당측정기를 이용하여 공복기 혈당을 측정한 후에 50% 포도당 용액(0.1 g glucose/100 g B.W)을 경구투여하고 마찬가지로 혈당측정기를 이용하여 30분, 60분, 120분 후에 혈당을 측정하였다. 실험 결과 처음 30분에 혈당이 증가하는 정도가 대조군을 포함한 모든 실험군에서 거의 동일한 것을 확인하였다(도 8). 따라서 실험물질에 의한 혈당감소 효과가 인슐린 민감도가 개선됨에 따른 효과가 아니고 간에서의 포도당신생합성 감소에 의한 효과라고 판단하였다. 또한 이러한 가설은 선행 연구에서 진행된 세포실험의 가설과 일치하는 것으로 확인하였다.
9. 혈중 중성지질과 유리지방산
고추씨 추출물과 파인엑솔의 이상지질혈증 개선 효과를 확인하기 위해 혈중 중성지질과 유리지방산의 농도를 측정하였다. 혈중 중성지질의 경우 복합물군에서 유의적으로 약 40% 감소하였다(p<0.01). 혈중 유리지방산의 경우 중성지질과 마찬가지로 복합물군에서 대조군에 비해 유의적으로 약 30% 감소하는 것으로 나타났다(p<0.01). 따라서 복합물군에서 이상지질혈증 개선효과가 있는 것으로 판단하였다(도 9).
10. 혈중 TNF-α와 IL-6
고추씨 추출물과 파인엑솔의 염증반응 개선 효과를 확인하기 위해 대표적인 염증성 싸이토카인으로 알려져 있는 TNF-α, IL-6의 농도를 측정하였다. TNF-α의 경우 혈중 고추씨 추출물 200 mg/kg 군과 복합물군에서 유의적으로 약 20% 감소하였다(p<0.05). IL-6의 경우 복합물군에서 대조군에 비해 유의적으로 약 40% 감소하는 것으로 나타났다(p<0.001). 따라서 복합물군에서 이상지질혈증 개선효과 뿐만 아니라 염증반응 개선 효과도 동시에 존재할 것이라 판단하였다(도 10).
11. 당신생합성과정(gluconeogenesis)
G6Pase와 PEPCK는 간에서 당신생합성을 조절하는 주요 인자이며, 이들의 활성이 증가할 경우 간에서 당신생합성을 촉진한다. FoxO1은 당신생합성과정에 관여하는 인자들인 G6Pase와 PEPCK의 발현을 조절하는 전사인자이며, 인산화가 되면 G6Pase와 PEPCK의 활성을 억제시켜 당신생합성과정을 방해한다. AMPK는 당신생합성과정을 조절하는 전사인자인 FoxO1의 발현을 조절하는 인자이며, 인산기가 달라붙어 인산화가 진행되면 FoxO1의 인산화를 촉진시켜 당신생합성과정을 억제한다. 따라서 western blot 실험을 통해 당신생합성과정에 관여하는 단백질들의 발현량을 확인하였다. 실험 결과, 파인엑솔 50 mg/kg 군을 제외한 모든 실험군에서 대조군에 비해 AMPK의 인산화정도가 증가하였다(p<0.01, p<0.001). AMPK의 하위 기전을 추가적으로 확인하기 위해 FoxO1의 인산화정도를 측정한 결과, 파인엑솔 50 mg/kg 군을 제외한 모든 실험그룹에서 증가하였다(p<0.01, p<0.001). FoxO1에 의해 발현이 조절되며 당신생합성과정에 직접적인 역할을 하는 G6Pase와 PEPCK의 발현량을 확인한 결과, 고추씨 추출물 200 mg/kg 군과 복합물군에서 유의적으로 감소하였다(p<0.05, p<0.01). 따라서 고추씨 추출물 200 mg/kg 군과 복합물군에서 당신생합성과정이 감소하여 간에서의 포도당 합성이 억제된다는 것을 확인하였다(도 11).
제조예
1. 정제의 제조
파인엑솔 추출물 ...........................................50 ㎎
고추씨 열수추출물 .........................................100 ㎎
전분.......................................................50 mg
유당.......................................................50 mg
스테아린산 마그네슘.........................................5 mg
상기의 성분들을 혼합하고 통상적인 정제의 제조방법에 따라 습식과립법 또는 건식과립법을 이용하여 정제를 제조하였다.
2. 캡슐제의 제조
파인엑솔 추출물 ...........................................50 ㎎
고추씨 열수추출물 .........................................100 ㎎
전분.......................................................50 mg
유당.......................................................50 mg
탈크.......................................................1 mg
스테아린산마그네슘........................................ 5 mg
상기의 성분들을 혼합하고 통상적인 캡슐제의 제조방법에 따라서 캡슐제를 제조하였다.
3. 액제의 제조
파인엑솔 추출물 ...........................................50 ㎎
고추씨 열수추출물 .........................................100 ㎎
이성화당...................................................10 ｇ
자당.......................................................10 ｇ
레몬향.....................................................적당량
정제수를 가하여 전체........................................50 ㎖
4. 음료의 제조
파인엑솔 추출물 ...........................................50 ㎎
고추씨 열수추출물 .........................................100 ㎎
비타민B2....................................................5 ㎎
비타민B6....................................................5 ㎎
비타민C............................................ ........80 ㎎
식이섬유....................................................1,000 ㎎
액상과당....................................................10,000 ㎎
유화제......................................................100 ㎎
레몬향.......................................................50 ㎎
정제수.......................................................적당량
상기의 성분들을 혼합하여 용량이 50 ml가 되도록 하고, 혼합액을 3 μm의 필터로 통과시켜 여과한 최종 혼합액을 90~93℃에서 20초간 1차 살균하여 50 ml 병에 충진하고 80~85℃에서 20분간 2차 살균하여 음료제품을 제조하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (22)
- 고추씨 추출물 및 소나무 껍질 추출물을 2:1의 중량비로 혼합한 것을 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 대사질환은 이상지질혈증, 지방간, 인슐린 저항성 증후군 및 당뇨로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 대사질환의 예방 또는 치료는 혈당 수치의 감소에 의한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 대사질환의 예방 또는 치료는 혈장 인슐린 농도의 감소에 의한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 대사질환의 예방 또는 치료는 혈중 중성지질의 감소에 의한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 대사질환의 예방 또는 치료는 혈중 유리지방산의 감소에 의한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 대사질환의 예방 또는 치료는 염증성 싸이토카인의 발현 감소에 의한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 대사질환의 예방 또는 치료는 당신생합성과정(gluconeogenesis)의 감소에 의한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 당신생합성과정의 감소는 AMPK(AMP-activated protein kinase)의 인산화 증가, FoxO1(Forkhead box protein O1) 인산화 증가, G6Pase의 발현량 감소 또는 PEPCK(Phosphoenolpyruvate carboxykinase)의 발현량 감소에 의한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 추출물은 열수 추출물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 고추씨 추출물 및 소나무 껍질 추출물을 2:1의 중량비로 혼합한 것을 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서, 상기 대사질환은 이상지질혈증, 지방간, 인슐린 저항성 증후군 및 당뇨로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 삭제
- 제 12 항에 있어서, 상기 대사질환의 예방 또는 개선은 혈당 수치의 감소에 의한 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 상기 대사질환의 예방 또는 개선은 혈장 인슐린 농도의 감소에 의한 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 상기 대사질환의 예방 또는 개선은 혈중 중성지질의 감소에 의한 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 상기 대사질환의 예방 또는 개선은 혈중 유리지방산의 감소에 의한 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 상기 대사질환의 예방 또는 개선은 염증성 싸이토카인의 발현 감소에 의한 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 상기 대사질환의 예방 또는 개선은 당신생합성과정(gluconeogenesis)의 감소에 의한 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 제 19 항에 있어서, 상기 당신생합성과정의 감소는 AMPK(AMP-activated protein kinase)의 인산화 증가, FoxO1(Forkhead box protein O1) 인산화 증가, G6Pase의 발현량 감소 또는 PEPCK(Phosphoenolpyruvate carboxykinase)의 발현량 감소에 의한 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 삭제
- 제 12 항에 있어서, 상기 추출물은 열수 추출물인 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| KR20100138390A (ko) * | 2009-06-25 | 2010-12-31 | 신라대학교 산학협력단 | 소나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 고콜레스테롤증 개선 또는 예방용 조성물 |
| KR20160031484A (ko) * | 2016-03-10 | 2016-03-22 | 뉴트라팜주식회사 | 소나무 수피를 사용하는 보존성과 건강기능성이 강화된 곡류가공식품 제조방법 |
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