JP2002255804A - インシュリン様作用を有するヘキサオキシジフェン酸誘導体を含んでなる組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬品や食品分野において、経口投与でイン
シュリン様の作用を示し、糖尿病の予防または改善に効
果を有する組成物の提供。 【解決手段】 インシュリン様作用が、末梢組織におけ
る糖取り込みの促進活性、細胞内に存在する糖輸送担体
タイプ４（ＧＬＵＴ４）を介する作用、あるいは、ホス
ファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を
介する作用であり、具体的には、次式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または水酸基を表
し、Ｒ^３は水素原子または２位が置換されていても良い
没食子酸基（ガロイル基）を表す）で表されるヘキサオ
キシジフェン酸誘導体を含有してなる組成物である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、生体内においてイ
ンシュリン様作用を有するヘキサオキシジフェン酸誘導
体（以下、本明細書中では略して「ＨＨＤＰ誘導体」と
称することもある）を含有してなる糖尿病の予防または
改善に効果を有する組成物、および当該組成物の製造法
に関する。より詳しくは、インシュリンと同様の作用メ
カニズム、すなわち、細胞への糖取り込みの促進、ある
いはホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ
３Ｋ）を介し、さらに細胞内に存在する糖輸送担体タイ
プ４（ＧＬＵＴ４）を介する作用により、食後の血糖値
を抑制して糖尿病の予防または改善に効果のある組成
物、および当該組成物の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病は、インシュリンの作用不足に基
づく高血糖状態の持続を特徴とする代謝疾患群の総称で
あり、単一疾患ではない。インシュリン感受性の低下と
インシュリン分泌低下があらゆる程度に組み合わさって
発症し、糖、脂質、蛋白代謝に特徴的な異常を生じる。
最近では生活習慣病の一つといわれ、適切な対応により
改善が期待される疾患であるとされているが、重度にな
ると神経障害、網膜症あるいは腎症など合併症が生じ、
日常生活動作を著しく低下させる疾患である。

【０００３】現在国内には「糖尿病が強く疑われる
人」、いわゆる糖尿病患者は約７００万人、「糖尿病の
可能性が否定できない人」いわゆる糖尿病予備軍が約７
００万人と推定され、両方をあわせると１４００万人に
達すると推計され、数年前のデータよりそれぞれ１００
万人増加しており、その激増ぶりが伺える。また、世界
的にみても１９９４年では１億人だった患者数は、２０
１０年には２．２億人に達すると予想され、特にアジア
圏における急増が深刻化している。

【０００４】これは生活習慣の欧米化など、環境要因が
主な原因と考えられるのは言うまでもないが、最近のＳ
ＮＰｓ（１塩基変異多型：個人間のＤＮＡ塩基配列上の
微妙な違い）解析から日本人（アジア人）は欧米人と比
べると糖尿病になりやすい遺伝的素因を持っていること
が明らかとなってきており、このような事実も世界的患
者数の増加に拍車をかけていると考えられる。そのよう
なことから、その対策は世界的課題といえる。

【０００５】糖尿病はインシュリン依存型（ＩＤＤＭ）
とインシュリン非依存型（ＮＩＤＤＭ）に大別され、イ
ンシュリン依存型は、ウィルスなどが原因とされる自己
免疫機序によって膵臓β細胞が壊死、あるいは機能停止
することによりインシュリンを合成、分泌できないタイ
プである。またインシュリン非依存型は、加齢やストレ
スなどの不明確かつ多様な要因により生ずるインシュリ
ン分泌不全や、インシュリン抵抗性に起因して高血糖を
示すタイプであり、糖尿病患者の約９０％がこのタイプ
に含まれる。このタイプの軽症、または中等度の患者に
おける治療には、主に食事療法と運動療法が採用されて
おり、食事のカロリー制限および運動による糖の代謝促
進で血糖値の安定が図られている。

【０００６】しかしながら、食事の血糖値の急な上昇と
その継続（食後過血糖）が長年にわたって続くと、いず
れは耐糖能異常につながり、糖尿病の悪化に伴って血管
障害を促進し、神経症、腎症、網膜症、さらには心筋梗
塞、脳卒中などの合併症の発症につながる危険性を有し
ている。食後過血糖の抑制はインシュリン非依存型糖尿
病の発症に効果があるとされ、糖吸収抑制としてα−グ
ルコシダーゼ阻害薬、インシュリン分泌促進としてスル
ホニルウレア剤などが医療用医薬品として利用されてい
るが、糖尿病の予防、または悪化防止の観点から食事療
法のさらなる充実が望まれている。

【０００７】その他、糖尿病以外で高血糖状態を引き起
こす要因としてストレスがある。現代はストレス社会と
もいわれ、子供から大人に至るまでストレスを感じてい
る人は多い。また、このストレスがもとで暴飲・暴食を
する人も少なくない。ストレスは交感神経を興奮させて
アドレナリンやノルアドレナリンの分泌を促し、これに
より血糖値が上昇するといわれている。したがって日常
生活においてストレスの状態、さらに暴飲・暴食などが
続くと高血糖状態になる危険性が高くなり、糖尿病と同
様の合併症発症につながる。したがって、日ごろから食
後過血糖の抑制などによる血糖値のコントロールが常に
必要である。

【０００８】以上のように、糖代謝の異常は生活習慣病
の多くの疾患と関連があることから、生活習慣病の予防
または悪化防止を目的とした薬剤や食品が望まれてい
る。

【０００９】インシュリンは肝臓における糖代謝を促進
させ、筋肉や脂肪組織といった末梢組織における糖取り
込みの亢進を引き起こすことによって血糖値を降下させ
る、生体内での唯一のホルモンである。その末梢組織で
の作用機序の一つとして、細胞内プールに存在する糖輸
送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上へ動員するこ
とがあげられる。このインシュリンによる筋肉や脂肪細
胞における糖取り込み促進に関わるシグナル伝達機構
は、現在までのところ、以下のように考えられている。

【００１０】つまり、インシュリンはインシュリン受容
体（インシュリンレセプター：ＩＲ）に結合後、内在す
るチロシンキナーゼを活性化し、インシュリン受容体基
質（インシュリンレセプターサブストレイト：ＩＲＳ
ｓ）ファミリーをチロシンリン酸化する。チロシンリン
酸化されたＩＲＳｓがホスファチジルイノシトール−３
−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を活性化させ、その後何らかの
シグナル伝達が行われて、細胞内に潜在するＧＬＵＴ４
が細胞膜上へトランスロケートされると考えられている
（Shepherd PR, Kahn BB. et al.,：N. Engl. J. Med.,
1999 Jul 22; 341(4):248-57. Review.：Glucose tran
sporters and insulin action--implications for insu
lin resistance and diabetes mellitus.）。

【００１１】インシュリンは医薬品として用いられてい
るが、分子量が５，０００以上のペプチドであるため、
経口では吸収することができず、注射による投与でしか
有効に用いることができない。そのため、医薬品や食品
分野において、経口でインシュリン様の作用、すなわ
ち、細胞への糖取り込み促進作用を示し、これにより血
糖値の上昇を抑制するものが望まれている。こうしたな
かで、最近の研究成果として、微生物由来の低分子イン
シュリン様物質の発見（Zhang B. et al.,:Science 199
9 May 7;284(5416):974-7:Discovery of a small molec
ule insulin mimetic with antidiabetic activity in
mice.）が報告されている。しかしながら、未だ実用化
に至ったものはない。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】こうした現状に鑑み、
本発明者らは、生体内においてインシュリン様作用を示
す非ペプチド化合物を見出し、医薬品や食品分野におい
て、経口投与でインシュリン様の作用を示し、糖尿病の
予防または改善に効果を有する組成物を開発することを
本発明の目的とした。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、血糖値上
昇抑制効果（本明細書では、血糖値上昇抑制効果と血糖
値低下効果とは、特に断らない限り同意語として使用し
ている）を示し、かつ人体に対して有害な作用を示さな
い物質を見出すべく研究を重ねた結果、タンニン中に多
く見られるヘキサオキシジフェン酸の誘導体に、細胞へ
の糖取り込み促進効果を有する化合物群があることを見
出した。そしてこれらの化合物群は、作用メカニズム的
にもインシュリンと同様の性質を有するものであり、こ
れらの化合物群に含まれる化合物の一つまたはその二つ
以上からなる混合物を含む組成物は、血糖値上昇抑制効
果を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。

【００１４】ヘキサオキシジフェン酸は、植物に含まれ
るタンニンに多く含まれており、これら植物および植物
から抽出、単離されたタンニン類やヘキサオキシジフェ
ン酸の誘導体には、血小板凝集抑制活性作用、糖質分解
酵素阻害作用、抗癌作用、抗ウイルス作用、抗炎症作
用；ＩＫＢ−ｋｉｎａｓｅ阻害によるＮＦｋＢ活性化阻
害作用などの生理活性があることが知られていた。

【００１５】例えば、特開平９−１７６０１９号公報に
は、ＧＯＤタイプのエラジタンニンを有効成分とする糖
質分解消化酵素阻害剤、ならびにこれを配合する医薬
品、およびこれを添加した血糖値上昇抑制作用、抗糖尿
病作用や抗肥満作用を有する飲食品が開示されている。
しかし、ＧＯＤタイプのエラジタンニンにインシュリン
様の作用があり、細胞への糖の取り込みを促進させるこ
とや、インシュリン様の作用機序を示すことについて
は、開示も示唆もされていない。

【００１６】また、本発明で用いられるヘキサオキシジ
フェン酸誘導体には、既に公知の物質を含み、たとえ
ば、石丸らがFragaria xanassa Duch. Cv.Reikovから得
たＰｅｄｕｎｃｕｌａｇｉｎ（Phytochemistry, Vol.4
0, No.1, 345-347 (1995)）、Dong HらがGeum japonicu
m Thumb.から得たＣａｓｕａｒｉｉｎ（Journal of Nat
ural Products Volume 61, Issue 11, 1998, 1356-136
0）、Ling-Ling YangらがEugenia jambos L.から得たＣ
ａｓｕａｒｉｎｉｎ（Cancer Letters 157 (2000)1067-
1073）などがある。しかし、これらの化合物がインシュ
リン様の作用があり、細胞への糖の取り込みを促進させ
ることや、インシュリン様の作用機序を示すことについ
てはこれまで開示も示唆もされておらず、本発明者らが
本発明において初めて明らかにしたことである。

【００１７】すなわち、本発明者らは、ＨＨＤＰ誘導体
が、インシュリンと同様にラット睾丸周囲脂肪組織に対
する糖の取り込み促進活性があること、さらに、この活
性がＰＩ３Ｋ阻害剤として知られるＷｏｒｔｍａｎｎｉ
ｎ（Shephered P. R. et al., Biochemical. Journal,
333(3), p471, 1998）で抑えられることを明らかにし
た。このことは、ＨＨＤＰ誘導体が、インシュリンと同
様に、インシュリンレセプターシグナルの下流に存在す
るＰＩ３Ｋを介して、糖取り込み促進活性を発現してい
ることを示している。

【００１８】一方、脂肪組織由来細胞における糖輸送
は、ＧＬＵＴ４によって制御されることが知られている
（Bell. Gl. et al., Diabetes Care 1990 Mar; 13(3),
198-208: Molecular biology of mammalian glucose t
ransporters.）。そして、ＨＨＤＰ誘導体の脂肪細胞へ
の糖取り込み促進作用は、ＧＬＵＴ阻害剤であるサイト
カラシン（Hellwig B. et al., Mol. Pharmacol., 1991
Sep; 40(3),383-9: Differentiation of erythrocyte-
(GLUT1), liver-(GLUT2), and adipocyte-type(GLUT4)
glucose transporters by binding of the inhibitoy l
igands cytochalasin B, forskolin, dipyridamole and
isobutylmethylxanthine.）により抑えられた。このこ
とは、ＨＨＤＰ誘導体は、インシュリンと同様に、ＰＩ
３Ｋを介してＧＬＵＴ４をトランスロケートさせること
による糖取り込み促進作用を発現していることを示して
いることに他ならない。

【００１９】また、インシュリンは脂肪細胞に対して、
エピネフリンなどの刺激によるｌｙｐｏｌｙｓｉｓを抑
制することが知られているが、ＨＨＤＰ誘導体もインシ
ュリンと同様に、ｌｙｐｏｌｙｓｉｓを抑制する活性を
示し、この作用は、糖取り込みと同様に、ＰＩ３Ｋ阻害
剤Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎにより阻害されることも明らか
にした。

【００２０】そしてさらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける
インシュリンと同様の活性と同時に、ｉｎ ｖｉｖｏで
のｄｄｙマウスにおけるグルコース負荷試験において
も、インシュリンと同様に血糖上昇を抑制することを確
認した。

【００２１】これらの結果から、ＨＨＤＰ誘導体は、イ
ンシュリンに類似した血糖上昇抑制作用を示す活性物質
として広く糖尿病予防、治療において有効性が十分に期
待できるものであると考えられ、本発明によって、初め
てＨＨＤＰ誘導体を有効成分とする、細胞への糖取り込
み促進作用効果による血糖値上昇抑制効果を有する組成
物を提供することができるようになった。

【００２２】

【発明の実施の形態】本発明でいうヘキサオキシジフェ
ン酸誘導体とは、グルコースにヘキサオキシジフェン酸
２分子がデプシド結合あるいは炭素−炭素結合によって
結合したものを１単位とし、この１単位にはグルコース
の水酸基に、２位が置換されていてもよい没食子酸が結
合してもよく、さらにこの１単位が没食子酸を介して複
数個連なった構造となっていてもよい、エラジタンニン
が部分的に加水分解し、一部が転位または縮合反応を起
こしたような構造を有し、インシュリン様の作用を示す
化合物群をいう。

【００２３】そして、上記のように本発明で用いるヘキ
サオキシジフェン酸誘導体は既に公知の物質を含み、上
記文献で原料として用いる種々の植物のほか、バナバ
（Lagerstroemia speciosa Pers.）、ダイコンソウ（Ge
um japonicum）、グァバ（Psidium guajava L.）、ナラ
(Quercus petraea)、ザクロ（Punica granatum L.）な
どの当該化合物を含む他の植物から抽出、精製により製
造されたＨＨＤＰ誘導体等は、いずれも本発明の有効成
分として利用することができる。

【００２４】また本発明においては、その有効成分とし
てＨＨＤＰ誘導体の高純度品に限らず、ＨＨＤＰ誘導体
を混合物の形で含有する植物抽出物をそのまま利用する
こともできる。

【００２５】これらの植物からＨＨＤＰ誘導体の抽出に
用いる溶剤としては、水、メタノール、もしくはエタノ
ールなどのアルコール類、または、アセトンなどのケト
ン類などが利用される。これらの溶剤は、単独であって
もよく、または２種類以上の溶剤を任意に混合した混合
溶剤のいずれであってもよいが、抽出物が最終的に食品
等に配合されることを考慮すると、安全性の点で、水、
エタノール、またはこれらの混合溶剤を用いるのが好ま
しい。

【００２６】抽出の際の植物と溶剤の比率は、特に限定
されるものではないが、植物１に対して溶剤２から１，
０００重量倍、特に抽出操作、効率の点で５から１００
重量倍が望ましい。また抽出温度は、室温−常圧下での
溶剤の沸点の範囲とするのが便利であり、抽出時間はそ
の抽出温度によって異なるが、数時間から２日間の範囲
とするのが好ましい。

【００２７】また、ＨＨＤＰ誘導体を含む植物体そのも
のの細断物とし、これを最終使用時に抽出する形態とす
ることもでき、この形態のものも本発明に含まれる。

【００２８】このようにして得られた植物抽出物は、さ
らに吸着剤処理法、膜分離法、溶媒分画法、通常用いら
れている樹脂を用いたカラムクロマトグラフィー操作等
の精製法に付すことにより、高純度のＨＨＤＰ誘導体を
得ることができる。例えば、植物抽出物あるいはその溶
媒分画物を吸着、あるいはその他の分離モードのクロマ
トグラフィーに付し、１種類以上の溶媒で溶出すること
により高純度のＨＨＤＰ誘導体を得ることができる。

【００２９】植物抽出物あるいはその溶媒分画物を吸
着、あるいはその他の分離モードのクロマトグラフィー
に付して分画を行うには、例えばこれらを少量の水、メ
タノール、エタノール等の溶媒あるいはこれらの混合溶
媒に溶解し、セファデックスＬＨ−２０（スウェーデ
ン、ファルマシア製）、ダイアイオンＨＰ２０（三菱化
成工業製）、Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ（野村化学
製）、ＯＤＳ−Ａ（ＹＭＣ製）、ＯＤＳ−ＡＱ（ＹＭＣ
製）、ＭＣＩ−ＧＥＬ（三菱化成工業製）、ＭＣＩ−Ｃ
ＨＰ２０（三菱化成工業製）、セパビーズＨＰ１ＭＧ
（三菱化成工業製）、トヨパールＨＷ４０Ｆ（東ソー
製）等の吸着剤カラムに吸着させた後、水で十分に洗浄
し、メタノール、エタノール、アセトン等の親水性溶媒
あるいはこれらの混合溶媒で溶出させれば良い。さらに
二つ以上の吸着あるいは別の分離モードのカラムクロマ
トグラフィーを組み合わせることにより、より高純度の
ＨＨＤＰ誘導体を得ることができる。

【００３０】例えば、Ｐｅｄｕｎｃｕｌａｇｉｎは、石
丸らの方法に従い、Fragaria xanassa Duch. Cv.Reikov
の根茎を８０重量％のアセトン水溶液で抽出し、セファ
デックスＬＨ−２０、ＭＣＩｇｅｌ、Ｂｏｎｄａｐａｃ
Ｃ１８ ＰｏｌａｓｉｌＢのカラムを用いて、分離・
精製することができる（Phytochemistry, Vol.40,No.1,
pp.345-347, (1995)）。

【００３１】また、Ｃａｓｕａｒｉｉｎは、Dong Hらの
報告に従い、バラ科、ダイコンソウ（Geum japonicum T
humb.）を７０重量％のアセトン水溶液で抽出し、ダイ
アイオンＨＰ２０、トヨパールＨＷ４０Ｆ、ＲＰ−１８
ｅ、ＭＣＩ−ＣＨＰ２０のカラムを用いて分離・精製で
きる（Journal of Natural Products Volume 61, Issue
11, 1998, 1356-1360）。

【００３２】さらに、Ｃａｓｕａｒｉｎｉｎは、Ling-L
ing Yangらの報告に従い、Eugeniajambos L.を７０重量
％のアセトン水溶液で抽出し、ダイアイオンＨＰ２０、
トヨパールＨＷ４０Ｆ、ＲＰ−１８ｅ、ＭＣＩ−ＣＨＰ
２０のカラムを用いて分離・精製できる（Cancer Lette
rs 157(2000)1067-1073）。

【００３３】このようにして得られる本発明で使用する
ヘキサオキシジフェン酸誘導体としては、具体的には、
例えば次の一般式（Ｉ）：

【００３４】

【化１】

【００３５】［式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または
水酸基を表し、Ｒ^３は水素原子または２位が置換されて
いてもよい没食子酸基（ガロイル基）を表す］で表され
る化合物があげられる。

【００３６】そして、２位が置換されていてもよい没食
子酸基（ガロイル基）における２位の置換基の具体例と
しては、例えば次式（ＩＩ）：

【００３７】

【化２】

【００３８】および式（ＩＩＩ）：

【００３９】

【化３】

【００４０】で表される置換基などを例示することがで
きる。

【００４１】より具体的な化合物として、以下の化合物
名の化合物をあげることができる。 （１）Ｐｅｄｕｎｃｕｌａｇｉｎ（以下、「化合物１」
ということもある） 以下の化学構造を有する。

【００４２】

【化４】

【００４３】（２）Ｃａｓｕａｒｉｉｎ（以下、「化合
物２」ということもある） 一般式ＩにおいてＲ^１＝ＯＨ、Ｒ^２＝Ｈ、Ｒ^３＝Ｈの化
合物であり、以下の化学構造を有する。

【００４４】

【化５】

【００４５】（３）Ｃａｓｕａｒｉｎｉｎ（以下、「化
合物３」ということもある） 一般式ＩにおいてＲ^１＝ＯＨ、Ｒ^２＝Ｈ、Ｒ^３＝没食子
酸基の化合物であり、以下の化学構造を有する。

【００４６】

【化６】

【００４７】（４）Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉｎ（以
下、「化合物４」ということもある） 一般式ＩにおいてＲ^１＝Ｈ、Ｒ^２＝ＯＨ、Ｒ^３＝２位が
式（ＩＩ）で表される基（エラグ酸からなる基）で置換
された没食子酸基の化合物であり、以下の化学構造を有
する。

【００４８】

【化７】

【００４９】（５）Ｆｌｏｓｉｎ Ｂ（以下、「化合物
５」ということもある） 一般式ＩにおいてＲ^１＝ＯＨ、Ｒ^２＝Ｈ、Ｒ^３＝２位が
式（ＩＩ）で表される基（エラグ酸からなる基）で置換
された没食子酸基の化合物であり、以下の化学構造を有
する。

【００５０】

【化８】

【００５１】（６）Ｒｅｇｉｎｉｎ Ａ（以下、「化合
物６」ということもある） 一般式ＩにおいてＲ^１＝Ｈ、Ｒ^２＝ＯＨ、Ｒ^３＝２位が
式（ＩＩＩ）で表される基（ヘキサオキシジフェン酸誘
導体からなる基）で置換された没食子酸基の化合物であ
り、以下の化学構造を有する。

【００５２】

【化９】

【００５３】（７）Ｒｅｇｉｎｉｎ Ｂ（以下「化合物
７」ということもある） 一般式ＩにおいてＲ^１＝ＯＨ、Ｒ^２＝Ｈ、Ｒ^３＝２位が
式（ＩＩＩ）で表される基（ヘキサオキシジフェン酸誘
導体からなる基）で置換された没食子酸基の化合物であ
り、以下の化学構造を有する。

【００５４】

【化１０】

【００５５】上述のようにして得られるヘキサオキシジ
フェン酸誘導体は、そのままで本発明の血糖値を低下さ
せることによって糖尿病を予防・改善するものとして使
用できる。また、これに任意の助剤、賦形剤、溶液とし
て利用に供するための水、または有機溶剤等を適宜配合
して製剤化したものを使用することができる。

【００５６】本発明の血糖低下作用を示すＨＨＤＰ誘導
体を血糖値上昇抑制剤、抗糖尿病薬等の医薬品として用
いる場合、その投与形態としては、経口剤、例えば散
剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、内用液剤、懸濁
剤、乳剤等をあげることができ、これらの症状等に応じ
てそれぞれ単独で、または組み合わせて使用することが
できる。これらの製剤は、常法に従って、目的に応じて
ＨＨＤＰ誘導体に賦形剤、結合剤、防腐剤、酸化安定
剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤などの医薬の製剤技術分野
において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化す
ることができる。

【００５７】利用される担体としては、剤形に応じた通
常用いられるものを特に制限なく使用することができる
が、好ましいものの例としては、デンプン、乳糖、マン
ニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスター
チ、無機塩等の固形担体や蒸留水、生理食塩水、ブドウ
糖水溶液、エタノール等のアルコール、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール等の液体担体や各種の
動植物油、白色ワセリン、パラフィン、ロウ等の油性担
体等が挙げられる。

【００５８】また、本発明の血糖低下作用を示す物質
を、血糖値上昇抑制剤、抗糖尿病薬等の経口剤として用
いる場合の投与量は、患者の年齢、症状等により適宜変
更すればよいが、一般には、ＨＨＤＰ誘導体の純品換算
で０．５〜５，０００ｍｇ／日の範囲で用いればよい。

【００５９】本発明のＨＨＤＰ誘導体は、水溶性である
ことから、広く一般の飲食品に添加することが可能とな
る。例えば、ＨＨＤＰ誘導体を合計０．００１重量％以
上配合したお茶を毎日約１Ｌ飲用することにより、１日
当たり１０ｍｇのＨＨＤＰ誘導体の摂取が可能となる。
血糖値上昇を抑制するためには、用いるＨＨＤＰ誘導体
の活性に応じて配合するＨＨＤＰ誘導体の量を、ＨＨＤ
Ｐ誘導体の純品換算で０．５〜５，０００ｍｇ／日の範
囲で適宜増減させればよい。

【００６０】また、本発明の飲食品は、本発明のＨＨＤ
Ｐ誘導体をそのまま、あるいは従来食品に用いられてい
る各種成分と共に配合することにより調製される。これ
ら飲食品の製造には、その種類に応じて種々の成分を利
用することができ、例えば、ブドウ糖、果糖、ショ糖、
マルトース、ソルビトール、ステビオサイド、ルブソサ
イド、コーンシロップ、乳糖、クエン酸、酒石酸、リン
ゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−α
−トコフェロール、エリソルビン酸ナトリウム、グリセ
リン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステ
ル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エス
テル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコー
ル脂肪酸エステル、アラビアガム、カラギーナン、カゼ
イン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＢ類、ニコ
チン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸類、
カルシウム塩類、色素、香料、保存剤等、通常の食品原
料として使用されているものを適宜配合することにより
製造することができる。

【００６１】製造される食品の形態としては、固形食
品、クリーム状あるいはジャム状の半流動食品、ゲル状
食品、飲料等あらゆる食品形態にすることが可能であ
る。例えば、カプセル、顆粒、タブレット、ドリンク剤
等の形態や、常用されている任意の基材を用いて清涼飲
料、ジュース、コーヒー、紅茶、リキュール、牛乳、乳
清飲料、乳酸菌飲料、飴（キャンデー）、チューインガ
ム、チョコレート、グミ、ヨーグルト、アイスクリー
ム、プディング、水ようかんなどの食品形態にすること
ができる。

【００６２】本発明の血糖低下作用を示す物質は、食品
への添加用剤として使用することができる。この食品添
加用剤は、本発明の血糖低下作用を示す物質をそのま
ま、あるいは通常の製造に用いられる担体と組み合わせ
て、粉末、顆粒、ペースト、カプセル、シロップ、固形
状、ゲル状、液状、懸濁液、乳液等の形態として利用す
ることができる。該食品添加用剤は、いずれの食品に対
しても、血糖値上昇抑制作用、抗糖尿病作用を付与する
ことを目的として、食品の製造時、または製造された製
品に添加することができる。

【００６３】

【作用】本発明におけるヘキサオキシジフェン酸誘導体
は、インシュリンと同様にラット睾丸周囲脂肪組織に対
する糖の取り込み促進活性があること、さらに、この活
性がＰＩ３Ｋ阻害剤として知られるＷｏｒｔｍａｎｎｉ
ｎ（Shephered P. R. etal., Biochemical. Journal,
333(3), p471, 1998）で抑えられることから、ＨＨＤＰ
誘導体がインシュリンと同様に、インシュリンレセプタ
ーシグナルの下流に存在するＰＩ３Ｋを経て糖取り込み
促進作用を発現していることが明らかとなった。

【００６４】また、インシュリンは脂肪細胞に対して、
エピネフリンなどの刺激によるｌｙｐｏｌｙｓｉｓを抑
制することが知られているが、ＨＨＤＰ誘導体も、イン
シュリンと同様にｌｙｐｏｌｙｓｉｓを抑制する活性を
示し、さらに、この作用は、糖取り込みと同様にＰＩ３
Ｋ阻害剤Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎにより阻害されることも
明らかとなった。

【００６５】そして、ｉｎ ｖｉｖｏでのｄｄｙマウス
におけるグルコース負荷試験においても、インシュリン
と同様に、血糖上昇を抑制することが確かめられた。

【００６６】

【実施例】次に、ヘキサオキシジフェン酸誘導体の製造
例、および各種生物試験例、製剤実施例等をあげて、本
発明を更に詳しく説明する。なお、本発明はこれらの実
施例等になんら制約されるものではないことはいうまで
もない。

【００６７】製造例１：バナバからのヘキサオキシジフ
ェン酸誘導体含有組成物（組成物Ａ）の製造法 バナバ乾燥葉１ｋｇを抽出タンクに入れ、１０Ｌの７０
％（ｖ／ｖ）アセトンを加え、４０℃で２４時間抽出を
行った。これを濾過し、得た濾液の溶媒を留去して濃縮
した後凍結乾燥して、バナバ抽出物を２２４．６１ｇ得
た。これをヘキサオキシジフェン酸誘導体含有組成物Ａ
（以下、組成物Ａと称す。）とした。

【００６８】製造例２：バナバからのヘキサオキシジフ
ェン酸誘導体含有組成物（組成物Ｂ）の製造法 バナバ乾燥葉１ｋｇを抽出タンクに入れ、１０Ｌの９０
％（ｖ／ｖ）エタノールを加え、４０℃で２４時間抽出
を行った。これを濾過し、得た濾液の溶媒を留去して濃
縮した後凍結乾燥して、バナバ抽出物を１０５．０ｇ得
た。これをヘキサオキシジフェン酸誘導体含有組成物Ｂ
（以下、組成物Ｂと称す。）とした。

【００６９】製造例３：バナバからの活性成分の精製法 （ａ）上記の製造例１で得られた組成物Ａ ２２４．６
１ｇを２Ｌの水に懸濁し、同量のジエチルエーテル、次
いで酢酸エチル、次いでｎ−ブタノールで溶媒分画を行
い、水溶性画分として８３．６ｇを得た。これを１００
０ｍｌの水に溶かし、ダイアイオンＨＰ２０カラム（Φ
６．０ｃｍ×４０ｃｍ）（三菱化成工業製）に供し、４
Ｌの水で洗浄後、１０，２０，３０，４０，５０，７
０，１００容量％メタノール水溶液各４Ｌで段階的に溶
出した。

【００７０】上記の操作により、２０容量％メタノール
溶出画分（フラクションＡ）４．３５ｇ、３０容量％メ
タノール溶出画分（フラクションＢ）７．４４ｇを得
た。

【００７１】（ｂ）Ｒｅｇｉｎｉｎ Ａ（化合物６）の
単離 上記で得たフラクションＡ（４．３５ｇ）を、水−メタ
ノール（１００ｍｌ）に溶かし、ＭＣＩ−ＧＥＬカラム
（Φ３．０ｃｍ×２６．５ｃｍ）（三菱化成工業製）に
供し、０，５，１０，１５，２０，２５，３０，４０，
１００容量％メタノール水溶液各１Ｌを用いて段階的に
溶出した。２０容量％メタノール溶出画分（フラクショ
ンＣ）として、９９９．９ｍｇを得た。

【００７２】さらに、上記フラクションＣを、２０容量
％メタノール水（１０ｍｌ）に溶かし、ＯＤＳ−ＡＱカ
ラム（Φ２．５ｃｍ×２０ｃｍ）（ＹＭＣ製）に供し、
０，５，１０，１５，２０，２５，３０，４０，１００
容量％メタノール水溶液各１Ｌを用いて段階的に溶出し
た。２０容量％メタノール溶出画分（フラクションＤ）
として、１１１．４ｍｇを得た。

【００７３】このフラクションＤを、２０容量％メタノ
ール水（２ｍｌ）に溶かし、ＯＤＳ−Ａカラム（Φ２．
０ｃｍ×１５ｃｍ）（ＹＭＣ製）による高速液体クロマ
トグラフィーにより、７容量％アセトニトリル−１０ｍ
Ｍリン酸ナトリウム緩衝液のアイソクラティック条件で
繰り返し分画して、Ｒｅｇｉｎｉｎ Ａ（化合物６）の
１２．３ｍｇを純品として得た。化合物の構造は、常法
の機器分析によって確認した。

【００７４】（ｃ）Ｆｌｏｓｉｎ Ｂ（化合物５）およ
びＬａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉｎ（化合物４）の単離 前記（ａ）で得たフラクションＢ（７．４４ｇ）を、水
−メタノール（１００ｍｌ）に溶かし、ＭＣＩ−ＧＥＬ
カラム（Φ３．０ｃｍ×２６．５ｃｍ）に供し、０，
５，１０，１５，２０，２５，３０，４０，１００容量
％メタノール水溶液各１Ｌを用いて段階的に溶出した。
２５容量％メタノール溶出画分（フラクションＥ）７１
５ｍｇ、３０容量％メタノール溶出画分（フラクション
Ｆ）５６３ｍｇを得た。

【００７５】（ｃ−１）Ｆｌｏｓｉｎ Ｂ（化合物５）
の単離 上記（ｃ）で得たフラクションＥ（７１５ｍｇ）を、２
５容量％メタノール水（１０ｍｌ）に溶かし、ＯＤＳ−
ＡＱカラム（Φ２．５ｃｍ×２０ｃｍ）に供し、０，
５，１０，１５，２０，２５，３０，４０，１００容量
％メタノール水溶液各１Ｌを用いて段階的に溶出した。
１０容量％メタノール溶出画分（フラクションＧ）とし
て、１７６．４ｍｇを得た。

【００７６】このフラクションＧ（１７６．４ｍｇ）
を、２５容量％メタノール水（２ｍｌ）に溶かし、ＯＤ
Ｓ−Ａカラム（Φ２．０ｃｍ×１５ｃｍ）による高速液
体クロマトグラフィーにより、８〜１２容量％アセトニ
トリル−１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液のグラジエン
ト条件で繰り返し分画して、Ｆｌｏｓｉｎ Ｂ（化合物
５）１２．２ｍｇを純品として得た。本化合物の構造
も、常法の機器分析により確認した。

【００７７】（ｃ−２）Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉｎ
（化合物４）の単離 上記（ｃ）で得たフラクションＦ（５６３ｍｇ）を、２
５容量％メタノール水（１０ｍｌ）に溶かし、ＯＤＳ−
ＡＱカラム（Φ２．５ｃｍ×２０ｃｍ）に供し、０，
５，１０，１５，２０，２５，３０，４０，１００容量
％メタノール水溶液各１Ｌを用いて段階的に溶出した。
３０容量％メタノール溶出画分（フラクションＨ）とし
て、１４５．４ｍｇを得た。

【００７８】このフラクションＨを，３０容量％メタノ
ール水（２ｍｌ）に溶かし、ＯＤＳ−Ａカラム（Φ２．
０ｃｍ×１５ｃｍ）による高速液体クロマトグラフィー
により、８〜１２容量％アセトニトリル−１０ｍＭリン
酸ナトリウム緩衝液のグラジエント条件で繰り返し分画
して、純品のＬａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉｎ（化合物４）
１２．５ｍｇを得た。構造は機器分析によって確認し
た。

【００７９】生物試験 生物試験例１：ラット副睾丸周囲脂肪細胞を用いた活性
評価（細胞への糖取り込み試験） 方法：ＩＧＳ系ラット（雄、１２週齢）を、エーテル麻
酔し、全血を採取した後、副睾丸周囲脂肪を摘出した。
これをクレブス・リンガー・ヘペス緩衝液（１３０ｍＭ
ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣ
ｌ_２、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ_４、１．２ｍＭ ＫＨ_２Ｐ
Ｏ_４、２６ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、２
％ ＢＳＡ：ｐＨ７．４）で軽く洗浄した後、組織が浸
るくらいの同緩衝液中にて、眼科ハサミを用い１ｍｍ四
方程度に細かく刻み、コラゲナーゼを４ｍｇ／匹加えて
遠沈管に移した。これを３７℃で４５分間、１００スト
ローク／分程度の振とうを加えながらインキュベートし
た。インキュベート後、ガーゼで濾過し、未消化の組織
片や血管を除き、遠心分離（６００ｒｐｍ、３分間）に
より下層の緩衝液を除いた。この遠心分離操作を３回繰
り返して細胞を洗浄した。この細胞に５ｍｌの同緩衝液
を加えて懸濁し、アッセイ用細胞懸濁液とした。

【００８０】上記で得た細胞懸濁液を、先を切ったチッ
プを用いてポリプロピレン（ＰＰ）製試験管（１．０×
７．０ｃｍ）に２００μｌずつ分注し、試験化合物とし
て化合物１および化合物３〜化合物７を添加して、３７
℃で２０分間、４５ストローク／分でインキュベートし
た。その後、０．２ｍＭのｃｏｌｄ−２−デオキシグル
コースおよび０．５μＣｉの^３Ｈ−２−デオキシグルコ
ース（ｆｉｎａｌ）を添加し、さらに５分間インキュベ
ートし、０．５ｍＭフロレチンを１００μｌ添加するこ
とによって反応を停止させた。次いで、あらかじめフタ
ル酸ジノリル（ナカライテスク製）を１００μｌ添加し
ておいたポリエチレン（ＰＥ）チューブ（アシスト製：
０．４ｍｌ）に上記反応液を２００μｌのせ、遠心分離
（１０，０００ｒｐｍ、３０秒間）した。

【００８１】遠心分離した上層部（フタル酸ジノリル
層）をエッペンチューブに入れ、液体シンチレーション
カクテル（クリアゾル：ナカライテスク製）を１ｍｌ添
加し、よく攪拌した。５分後にチューブのまま液体シン
チレーション用バイアルに入れ、トリチウムカウントを
測定して、細胞内に取り込まれた^３Ｈ−２−デオキシグ
ルコースの量を求めた。

【００８２】結果：コントロールとして、試験化合物の
代わりにジメチルスルフォキシドを添加したとき、５分
間に脂肪細胞内に取り込まれた^３Ｈ−２−デオキシグル
コースは、０．１３ｎｍｏｌ（これを基礎標準とする）
であったが、試験化合物を添加したとき、トリチウムの
取り込み量は、それぞれ最大で、化合物１は濃度０．５
ｍＭで０．７８ｎｍｏｌであり、化合物３は濃度０．５
ｍＭで０．５６ｎｍｏｌであり、化合物４は濃度０．３
０ｍＭで０．７４ｎｍｏｌであり、化合物５は濃度０．
３０ｍＭで０．７３ｎｍｏｌであり、化合物６は濃度
０．０６３ｍＭで０．８２ｎｍｏｌであり、化合物７は
濃度０．０６３ｍＭで０．６７ｎｍｏｌの^３Ｈ−２−デ
オキシグルコースの取り込み活性を示した。この時、ポ
ジティブコントロールであるインシュリン（１００ｎ
Ｍ）を用いたときの糖取り込み活性は、０．９９ｎｍｏ
ｌであった。それらの結果を図１に示した。

【００８３】生物試験例２：ラット副睾丸周囲脂肪細胞
を用いた活性評価（細胞への糖取り込み試験におけるワ
ートマンニン（Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）の影響） 方法：上記生物試験例１と同様の方法により、ＩＧＳラ
ット（雄、１２周齢）を用い、同様の処理を行い、アッ
セイ用細胞懸濁液を得た。この細胞懸濁液を、先を切っ
たチップを用いてＰＰ製試験管（１．０×７．０ｃｍ）
に２００μｌずつ分注し、ホスファチジルイノシトール
−３−キナーゼ阻害剤であるワートマンニンを０．１μ
Ｍ添加した。１０分後、試験化合物を添加し、振とう機
能付きインキュベーター中で３７℃、２０分間、４５ス
トローク／分でインキュベートした。その後、０．２ｍ
Ｍのｃｏｌｄ−２−デオキシグルコースおよび０．５μ
Ｃｉの^３Ｈ−２−デオキシグルコース（ｆｉｎａｌ）を
添加し、さらに５分間インキュベートし、０．５ｍＭフ
ロレチンを１００μｌ添加することによって反応を停止
させた。次いで、あらかじめフタル酸ジノリル（ナカラ
イテスク製）を１００μｌ添加しておいたＰＥチューブ
（アシスト製：０．４ｍｌ）に上記反応液を２００μｌ
のせ、遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、３０秒間）し
た。

【００８４】遠心分離した上層部（フタル酸ジノリル
層）をエッペンチューブに入れ、液体シンチレーション
カクテル（クリアゾル：ナカライテスク製）を１ｍｌ添
加し、よく攪拌した。５分後にチューブのまま液体シン
チレーション用バイアルに入れ、トリチウムカウントを
測定し、細胞内に取り込まれた^３Ｈ−２−デオキシグル
コースの量を求めた。

【００８５】結果：ポジティブコントロールとしてイン
シュリン（１００ｎＭ）を添加したとき、５分間に脂肪
細胞内に取り込まれた^３Ｈ−２−デオキシグルコースは
０．９９ｎｍｏｌであったが、ワートマンニンを添加す
ることによってその活性は０．０９３ｎｍｏｌまで低下
した。同様に、試験化合物として化合物４を添加したと
き、活性は最大、濃度０．３ｍＭで０．７４ｎｍｏｌの
^３Ｈ−２−デオキシグルコース取り込み活性を示した
が、ワートマンニンを添加することによって、糖取り込
み活性は０．１５ｎｍｏｌに低下した。その結果を図２
に示した。他の試験化合物でも同様の傾向がみられた。

【００８６】生物試験例３：脂肪細胞の脂肪酸遊離（リ
ポリシス：ｌｙｐｏｌｙｓｉｓ）に対する影響 方法：前記生物試験例１と同様の方法により、ＩＧＳラ
ット（雄、１２周齢）を用い、同様の処理を行い、アッ
セイ用細胞懸濁液を得た。この細胞懸濁液を、先を切っ
たチップを用いてＰＰ製試験管（１．０×７．０ｃｍ）
に２００μｌずつ分注し、コントロールとして水、また
はインシュリンを０．１μＭ，試験化合物を０．１５ｍ
Ｍになるように添加し、３７℃で１０分間インキュベー
トした。リポリシス誘導物質であるイソプロテレノール
を０．１μＭになるように添加し、さらに３７℃で３０
分間インキュベートした。その後、遠心分離(室温、６
００ｒｐｍ、３分間)し、下層から５０μｌ分取して９
６穴平板プレートに移し、遊離脂肪酸測定用キット（Ｎ
ＥＦＡ Ｃ−テストワコー：和光純薬製）の発色試薬Ａ
を５０μｌ各ウェルに添加して攪拌し、３７℃で１０分
間インキュベートした。さらに同発色試薬Ｂを１００μ
ｌ各ウェルに添加して攪拌し、３７℃で１０分間インキ
ュベートした後、室温に戻し、プレートリーダー（Ｍｕ
ｌｔｉｓｋａｎ ＢＩＣＲＯＭＡＴＩＣ：Ｌａｂｓｙｓ
ｔｅｍｓ製）を用いて５５０ｎｍの吸光度を測定した。

【００８７】結果：イソプロテレノールを添加したとき
の活性強度を１００としたとき、インシュリンとイソプ
ロテレノールを添加すると、活性強度は１６．７を示
し、リポリシスが抑制されていた。試験化合物として化
合物４を用い、化合物４とイソプロテレノールを添加す
ると、活性強度は５５．６を示し、同様に化合物４の添
加によってリポリシスが抑制されていることが示され
た。その結果を図３に示した。他の試験化合物でも、程
度の差異はあるが、同様の結果であった。

【００８８】生物試験例４：ｉｎ ｖｉｖｏ血糖値上昇
抑制作用試験 方法：ｄｄｙ系雄性マウス（６週齢、体重：２７．５ｇ
±１．５ｇ；一群１０匹）を約２０時間絶食させた後、
対照群には１０容量％カプチソールを、またサンプル群
には化合物４（２０ｍｇ／ｋｇ）を、注射器を用いて腹
腔内投与した。同時に蒸留水に溶解したグルコース溶液
（１．５ｇ／ｋｇ）をマウス経口用ゾンデで経口強制投
与した。グルコース投与３０分後に、心臓より無麻酔で
１００μｌ採血し、血糖値を小型電極式血糖測定機器
（アントセンスＩＩ：バイエルメディカル製）を用いて
測定した。

【００８９】結果：化合物４（２０ｍｇ／ｋｇ）を投与
した群は、そのピーク値が対照群に比べて有意に低くな
り、血糖値上昇抑制作用が明らかに認められた。その結
果を図４に示した。

【００９０】以下に、本発明が提供するヘキサオキシジ
フェン酸誘導体を含む具体的医薬製剤例、ならびに飲食
物例をあげる。 上記成分を、常法により練合、造粒、乾燥後打錠して、
１錠中有効成分として化合物６を８０ｍｇ含有する重量
２００ｍｇの錠剤を得た。

【００９１】 上記成分を、常法により練合、造粒、乾燥後打錠して、
１錠中有効成分として組成物Ｂを５０ｍｇ含有する重量
２００ｍｇのタブレットを得た。

【００９２】飲食物例２（キャンデー） 組成：化合物４ ０．１％ ポリデキストロース ５５．０％ マルチトール ４４．５％ 香料 ０．２％ 色素 ０．２％ 上記の配合％を有する組成物を用いて、常法に従いキャ
ンデーを得た。

【００９３】

【発明の効果】本発明におけるヘキサオキシジフェン酸
誘導体は、安全に食用されている植物から調製可能であ
ることから、安全性の高いことが期待される化合物であ
り、本発明によって初めてインシュリンと同様の種々の
活性を有することが明らかになった。このことは、経口
投与でインシュリン様の血糖上昇抑制作用を示す医薬組
成物ならびに飲食物または飲食物用添加剤の提供につな
がり、糖尿病の予防または治療において著しい有効性、
有用性があるものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】生物試験例１における、脂肪細胞への糖取り込
み量の結果を示すグラフである。

【図２】生物試験例２における、脂肪細胞への糖取り込
み活性におけるワートマンニンの影響の結果を示すグラ
フである。

【図３】生物試験例３における、脂肪細胞のリポリシス
活性の結果を示すグラフである。

【図４】生物試験例４のグルコース負荷試験における、
血糖値上昇変化量を示すグラフである。対照群との有意
差；＊：ｐ＜０．０５

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/08 Ａ６１Ｐ 3/10 ４Ｃ２０６ 3/10 Ａ２３Ｇ 3/00 １０１ // Ａ２３Ｇ 3/00 １０１ Ｃ０７Ｄ 493/08 Ｂ Ｃ０７Ｄ 493/08 Ａ２３Ｌ 2/00 Ｆ (72)発明者 ▲ぜい▼田 満広 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社基礎研究所内 (72)発明者 楠本 晶 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社基礎研究所内 Ｆターム(参考） 4B014 GB06 GG17 GK12 GL03 4B017 LC03 LG15 LK06 LP01 4B018 LB01 LB08 LE01 MD08 MD61 ME03 MF01 4C071 AA03 AA07 BB01 BB06 CC12 EE07 FF18 HH05 HH09 JJ01 JJ06 LL01 4C086 AA01 AA02 CA01 MA01 MA04 ZC35 4C206 AA01 AA02 DB30 ZC35

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 インシュリン様作用を有するヘキサオキ
   シジフェン酸誘導体を有効成分とする医薬組成物。
2. 【請求項２】 インシュリン様作用が、末梢組織におけ
   る糖取り込みの促進活性であることを特徴とする、請求
   項１記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 インシュリン様作用が、細胞内に存在す
   る糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を介する作用であ
   ることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 インシュリン様作用が、ホスファチジル
   イノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を介する作用
   であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 ヘキサオキシジフェン酸誘導体が、一般
   式（Ｉ）： ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または水酸基を表
   し、Ｒ^３は水素原子または２位が置換されていてもよい
   没食子酸基（ガロイル基）を表す］で表される化合物の
   一つまたはその二つ以上からなる混合物を含有してな
   る、請求項１ないし４のいずれかに記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 ヘキサオキシジフェン酸誘導体が、Ｐｅ
   ｄｕｎｃｕｌａｇｉｎ、Ｃａｓｕａｒｉｉｎ、Ｃａｓｕ
   ａｒｉｎｉｎ、Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉｎ、Ｆｌｏｓ
   ｉｎ Ｂ、Ｒｅｇｉｎｉｎ Ａ、Ｒｅｇｉｎｉｎ Ｂか
   らなる群から選択される化合物の一つまたはその二つ以
   上からなる混合物を含有してなる、請求項１ないし５の
   いずれかに記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 インシュリン様の作用に基づく、糖尿病
   または血糖値上昇の予防または治療のためのヘキサオキ
   シジフェン酸を有効成分とする医薬組成物。
8. 【請求項８】 インシュリン様作用が、末梢組織におけ
   る糖取り込みの促進活性である、請求項７記載の医薬組
   成物。
9. 【請求項９】 インシュリン様作用が、細胞内に存在す
   る糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を介する作用であ
   る、請求項７記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 インシュリン様の作用が、ホスファチ
    ジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を介する
    作用である、請求項７記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】 ヘキサオキシジフェン酸誘導体を用い
    ることを特徴とする、末梢組織における糖取り込みを促
    進する方法。
12. 【請求項１２】 ヘキサオキシジフェン酸誘導体を用い
    ることを特徴とする、細胞内に存在する糖輸送担体タイ
    プ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上へトランスロケートさせ
    る方法。
13. 【請求項１３】 ヘキサオキシジフェン酸誘導体を用い
    ることを特徴とする、ホスファチジルイノシトール−３
    −キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を活性化させる方法。
14. 【請求項１４】 糖尿病の予防または治療のための医薬
    組成物の製造方法であって、インシュリン様作用を有す
    るヘキサオキシジフェン酸誘導体の一つまたは二つ以上
    からなる混合物を単離・精製した後に加えるか、または
    これらの混合物を含有する植物抽出物の形で加えること
    を特徴とする方法。
15. 【請求項１５】 ヘキサオキシジフェン酸誘導体が、一
    般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または水酸基を表
    し、Ｒ^３は水素原子または２位が置換されていてもよい
    没食子酸基（ガロイル基）を表す］で表される化合物で
    ある、請求項１４記載の医薬組成物の製造方法。
16. 【請求項１６】 ヘキサオキシジフェン酸誘導体が、Ｐ
    ｅｄｕｎｃｕｌａｇｉｎ、Ｃａｓｕａｒｉｉｎ、Ｃａｓ
    ｕａｒｉｎｉｎ、Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉｎ、Ｆｌｏ
    ｓｉｎ Ｂ、Ｒｅｇｉｎｉｎ Ａ、Ｒｅｇｉｎｉｎ Ｂ
    からなる群から選択される化合物である、請求項１４ま
    たは１５に記載の医薬組成物の製造方法。
17. 【請求項１７】 インシュリン様作用を有するヘキサオ
    キシジフェン酸誘導体を含んでなる、糖尿病または血糖
    値上昇の予防または治療のための飲食物または飲食物用
    添加剤。
18. 【請求項１８】 インシュリン様作用が、末梢組織にお
    ける糖取り込みの促進活性であることを特徴とする、請
    求項１７記載の飲食物または飲食物用添加剤。
19. 【請求項１９】 インシュリン様作用が、細胞内に存在
    する糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を介する作用で
    あることを特徴とする、請求項１７記載の飲食物または
    飲食物用添加剤。
20. 【請求項２０】 インシュリン様作用が、ホスファチジ
    ルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を介する作
    用であることを特徴とする、請求項１７記載の飲食物ま
    たは飲食物用添加剤。
21. 【請求項２１】 ヘキサオキシジフェン酸誘導体が、一
    般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または水酸基を表
    し、Ｒ^３は水素原子または２位が置換されていてもよい
    没食子酸基（ガロイル基）を表す］で表される化合物の
    一つまたは二つ以上からなる混合物を含有してなる、請
    求項１７ないし２０のいずれかに記載の飲食物または飲
    食物用添加剤。
22. 【請求項２２】 ヘキサオキシジフェン酸誘導体が、Ｐ
    ｅｄｕｎｃｕｌａｇｉｎ、Ｃａｓｕａｒｉｉｎ、Ｃａｓ
    ｕａｒｉｎｉｎ、Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉｎ、Ｆｌｏ
    ｓｉｎ Ｂ、Ｒｅｇｉｎｉｎ Ａ、Ｒｅｇｉｎｉｎ Ｂ
    からなる群から選択される化合物の一つまたはその二つ
    以上からなる混合物を含有してなる、請求項１７ないし
    ２１のいずれかに記載の飲食物または飲食物用添加剤。
23. 【請求項２３】 形状が固形状または粉末状の場合に
    は、ヘキサオキシジフェン酸誘導体の一つまたは二つ以
    上からなる混合物を、合計で０．０１重量％以上含有す
    る、請求項１７ないし２２のいずれかに記載の飲食物ま
    たは飲食物用添加剤。
24. 【請求項２４】 形状が液体状の場合には、ヘキサオキ
    シジフェン酸誘導体の一つまたは二つ以上からなる混合
    物を、合計で０．０００１重量％以上含有する、請求項
    １７ないし２２のいずれかに記載の飲食物または飲食物
    用添加剤。
25. 【請求項２５】 糖尿病の予防または改善のための飲食
    物または飲食物用添加剤の製造方法であって、インシュ
    リン様作用を有するヘキサオキシジフェン酸誘導体の一
    つまたは二つ以上からなる混合物を単離・精製した後に
    加えるか、またはこれらの混合物を含有する植物抽出物
    の形で加えることを特徴とする方法。
26. 【請求項２６】 ヘキサオキシジフェン酸誘導体が、一
    般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または水酸基を表
    し、Ｒ^３は水素原子または２位が置換されていてもよい
    没食子酸基（ガロイル基）を表す］で表される化合物で
    ある、請求項２５記載の飲食物または飲食物用添加剤の
    製造方法。
27. 【請求項２７】 ヘキサオキシジフェン酸誘導体が、Ｐ
    ｅｄｕｎｃｕｌａｇｉｎ、Ｃａｓｕａｒｉｉｎ、Ｃａｓ
    ｕａｒｉｎｉｎ、Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉｎ、Ｆｌｏ
    ｓｉｎ Ｂ、Ｒｅｇｉｎｉｎ Ａ、Ｒｅｇｉｎｉｎ Ｂ
    からなる群から選択される化合物である、請求項２５ま
    たは２６に記載の飲食物または飲食物用添加剤の製造方
    法。
28. 【請求項２８】 元来、ヘキサオキシジフェン酸誘導体
    を含まない飲食物またはその原材料に、ヘキサオキシジ
    フェン酸誘導体の一つまたは二つ以上からなる混合物
    を、各々の誘導体を単離・精製した後に加えるか、また
    はこれらの誘導体を含有する植物抽出物の形で加えるこ
    とを特徴とする請求項２５ないし２７のいずれかに記載
    の飲食物または飲食物用添加剤の製造方法。