WO2021153718A1 - 線維芽細胞増殖因子２１誘導剤、及びアルコール嗜好性又は単純糖質嗜好性を抑制するための組成物 - Google Patents

線維芽細胞増殖因子２１誘導剤、及びアルコール嗜好性又は単純糖質嗜好性を抑制するための組成物 Download PDF

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fgf21
sugar
preference
tagatose
sorbitol
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佐々木　努
翔 松居
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国立大学法人京都大学
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    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C07K14/50—Fibroblast growth factor [FGF]

Definitions

  • the present invention relates to a fibroblast growth factor 21 (hereinafter referred to as "FGF21") inducer. More specifically, the present invention comprises at least one sugar selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose, and D-tagatose, and sugar residues of the at least one sugar.
  • FGF21 fibroblast growth factor 21
  • the present invention relates to an FGF21 inducer containing either one or both of oligosaccharides.
  • the present invention also relates to a composition containing the FGF21 inducer for suppressing alcohol preference or simple sugar preference in mammals.
  • FGF21 is a hormone that regulates energy homeostasis and is induced to be expressed in the liver in response to various metabolic stresses including starvation and high carbohydrate diets. FGF21 acts via a complex of the cell membrane FGF receptor and the single transmembrane protein ⁇ -Klotho. FGF21 is known to regulate alcohol preference and sweetness preference (Non-Patent Document 1). The present inventors have found that the suppression of palatability for simple sugars is caused by the activation of oxytocin (Oxt) nerves in the brain by the formation of a complex of secreted FGF21 and ⁇ -Klotho (non-). Patent Document 2).
  • OFT oxytocin
  • Alcoholic beverages are popular as a part of life and culture.
  • alcohol is addictive and chronic exposure to alcohol can cause organ damage (eg, liver disease or stroke).
  • organ damage eg, liver disease or stroke.
  • Disulfiram, cyanamide solution, acamprosate, and nalmefene are commercially available as pharmaceuticals for suppressing the amount of alcohol.
  • Glucose is used as almost the only energy source in the brain and central nervous system, and plays an important role in life activities. However, excessively ingested sugar accumulates as fat in adipose tissue and causes obesity. It is reported that there are about 20 million obese patients and their reserve forces in Japan.
  • Mazindol and gastrointestinal lipase inhibitors are commercially available as pharmaceuticals for treating obesity.
  • One object of the present disclosure is to provide a novel composition capable of suppressing one or both of alcohol preference and simple sugar preference.
  • the present inventors focused on FGF21 as a target capable of suppressing one or both of alcohol preference and simple sugar preference. We examined various sugars that can be taken orally and found that certain rare sugars or sugar alcohols increase the amount of FGF21 secreted.
  • An exemplary embodiment of the present disclosure provides an FGF21 inducer, a composition for suppressing alcohol preference, and a composition for suppressing simple sugar preference. More specifically, the exemplary embodiments of the present disclosure provide the following embodiments.
  • [Item 1] At least one sugar selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose, and / or selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose.
  • Item 5 The FGF21 inducer according to Item 1, wherein at least two sugars selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose are contained as sugars and / or sugar residues. ..
  • a composition for suppressing alcohol preference in mammals which comprises the FGF21 inducer according to any one of Items 1 to 5.
  • [Item 7] A composition for suppressing simple sugar preference in mammals, which comprises the FGF21 inducer according to any one of Items 1 to 5.
  • [Item 8] The composition according to Item 6 or Item 7, which is a supplement.
  • [Item 9] The pharmaceutical composition according to Item 6, wherein the pharmaceutical composition for treating alcohol dependence is used.
  • [Item 10] The pharmaceutical composition according to Item 7, for treating obesity.
  • FIG. 1 (a) is a box-and-whisker plot showing the preference for 4% ethanol aqueous solution for ⁇ -Klotho Flox mice (white) and Oxt neuron-specific Klb knockout mice (gray), respectively.
  • FIG. 1B is a boxplot showing the preference for an 8% aqueous ethanol solution.
  • FIG. 1 (c) is a box-and-whisker plot showing the preference for a 16% aqueous ethanol solution.
  • FIG. 2A is a bar graph showing the preference for a 16% aqueous ethanol solution for mice fed a normal diet (NC: white) and mice fed a high sucrose diet (HSD: gray). Is.
  • NC normal diet
  • HSD high sucrose diet
  • FIG. 2B is a bar graph showing the preference for an 8% aqueous ethanol solution.
  • FIG. 2C is a bar graph showing the preference for a 4% ethanol aqueous solution.
  • 2 (d) to (f) show the mice fed the normal diet (white) and the mice fed the high sucrose diet (gray) shown in FIGS. 2 (a) to 2 (c). It is a bar graph which shows the plasma FGF21 concentration for each.
  • FIG. 2 (g) is a scatter plot showing the result of preference for the 16% ethanol aqueous solution shown in FIGS. 2 (a) and 2 (d) and the result of the plasma FGF21 concentration.
  • FIG. 2 (h) is a scatter plot showing the results of FIGS. 2 (b) and 2 (e), respectively.
  • FIG. 2 (i) is a scatter plot showing the results of FIGS. 2 (c) and 2 (f), respectively.
  • FIG. 3 (a) is a box-and-whisker plot showing the preference for a 100 mM sucrose aqueous solution for ⁇ -Klotho Flox mice (white) and Oxt neuron-specific Klb knockout mice (gray), respectively.
  • FIG. 3B is a boxplot showing the preference for a 0.2% saccharin aqueous solution.
  • FIG. 3C is a boxplot showing the preference for a 2% dextrin aqueous solution.
  • FIG. 11 (a) is a box-and-whisker plot showing the FGF21 concentration in mouse plasma administered with D-Sorbitol, D-Psicose, or D-Tagatose.
  • FIG. 11B is a bar graph showing the area under the FGF21 concentration-time curve (AUC) in mouse plasma. It is a bar graph which shows that the preference for a 50 mM sucrose aqueous solution is suppressed. It is a bar graph which shows that the preference for an 8% ethanol aqueous solution is suppressed.
  • sugar means a carbohydrate containing sugar or sugar alcohol.
  • the sugar according to the present disclosure means at least one compound selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose.
  • the sugar may be, for example, at least two compounds selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose.
  • the sugar may be D-sorbitol, D-psicose, or D-tagatose alone.
  • the sugar is a combination of D-sorbitol and D-psicose, a combination of D-psicose and D-tagatos, a combination of D-sorbitol and D-tagatos, or a combination of D-sorbitol, D-psicose and D.
  • -It may be a combination of tagatoses.
  • sugar or “simple sugar” means a monosaccharide or a disaccharide.
  • Simple sugars include, but are not limited to, glucose, fructose, sucrose, lactose and maltose.
  • polysaccharide means a sugar compound in which a plurality of sugars are bound to each other and has 20 or more sugars.
  • a polysaccharide consisting of only one type of monosaccharide is called a homoglycan, and a polysaccharide consisting of only one type of monosaccharide is also called a heteroglycan.
  • Polysaccharides include, but are not limited to, amylose, amylopectin, dextrin, starch, and glycogen.
  • synthetic sweetener means a compound that does not exist in nature and is produced by chemical synthesis and that makes the mammal feel sweet when taken orally. do. Synthetic sweeteners include, but are not limited to, aspartame, sucralose, neotame, advantame, saccharin, and acesulfame potassium.
  • oligosaccharide means a sugar compound in which a plurality of sugar residues are bound and is 3 sugars or more and less than 20 sugars.
  • the oligosaccharide according to the present disclosure is preferably 3 sugars or more and 10 sugars or less.
  • Oligosaccharides have, for example, a molecular weight of 300 to 3,000.
  • the oligosaccharide may consist of one type of sugar residue or two types of sugar residue.
  • Oligosaccharides are synthesized from at least one sugar selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose according to an organic chemical synthesis method or an enzymatic chemical synthesis method, but not limited to. Can be done.
  • Oligosaccharides can be synthesized, for example, by a method using a glycosyltransferase (glucosyltransferase) and / or a method using a reverse reaction of a glycosyltransferase (glycosidase).
  • D-sorbitol or “D-sorbitol” means a sugar alcohol represented by the formula 1.
  • Equation 1 Since D-sorbitol has a low calorie of about 75% as compared with sucrose, it is used as a sweetener for low-calorie foods.
  • D-sorbitol can be produced according to known methods and is also commercially available. Such known production methods include, but are not limited to, a method of reducing D-glucose with the enzyme aldose reductase. D-sorbitol can be commercially obtained, for example, from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • D-psicose or “D-Psicose” means hexacarbonate sugar represented by the formula 2.
  • D-psicose also called allulose, uses only 0.3% of the calories of sucrose as energy.
  • D-psicose can be produced according to known methods and is commercially available. Such known production methods include, but are not limited to, a method of producing from fructose using the enzyme D-tagatos 3-epimerase, or a method of extracting from a plant of the genus Itea.
  • D-psicose can be obtained commercially, for example, from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • D-tagatose or “D-Tagatose” means hexacarbonate sugar represented by the formula 3. (Equation 3) D-tagatose has 92% sweetness of sucrose, but only 38% of calories are used as energy. D-tagatose can be produced according to known methods and can also be commercially available. Known production methods include, but are not limited to, a method of hydrolyzing lactose to isomerize galactose separated from glucose by allowing calcium hydroxide to act in an alkaline environment. A solid D-tagatose can also be obtained by purifying and crystallizing the tagatose mixture obtained by the above method. D-tagatose is commercially available, for example, from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • enantiomer means a stereoisomer having a mirror image relationship with an image that cannot be superimposed.
  • the stereoisomer of sugar is based on the three-dimensional configuration of d-glyceraldehyde, and the three-isomer corresponding to this configuration is the D-form, and the enantiomer thereof is the L-form.
  • D-sorbitol, D-psicose, and D-tagatose are all D-forms corresponding to the configuration of d-glyceraldehyde. From a mixture of different enantiomers, the desired enantiomer can be separated to increase its purity according to known methods. Such known methods include, but are not limited to, chiral HPLC.
  • FGF21 is a hormonal protein encoded by the Fgf21 gene in mammals and secreted from the liver.
  • FGF21 belongs to the endocrine FGF class of fibroblast growth factor (FGF) and acts via a cell membrane FGF receptor that forms a complex with the transmembrane protein ⁇ -Klotho.
  • FGF21 and ⁇ -Klotho can activate oxytocin (Oxt) nerves in the brain and suppress alcohol preference and simple sugar preference.
  • An increase in the amount of FGF21 in blood can suppress alcohol preference and simple sugar preference.
  • the amount of FGF21 in blood is the concentration of FGF21 in mammalian blood (whole blood, plasma or serum) (for example, ng / ml, nM) and the weight of FGF21 contained in a predetermined amount of blood (for example, ng, mg). It's okay.
  • the amount of FGF21 in blood can be measured according to a known method. Known methods include, but are not limited to, ELISA that utilizes an anti-FGF21 antibody.
  • the term "inducing agent” means a substance containing a substance that induces the expression of a desired product in the body of a mammal.
  • the compound may be composed of a single component or may be a composition containing two or more kinds of components.
  • the formulation may be in solid or liquid form, without limitation.
  • Inducers include, for example, substances that produce the desired product that is secreted into the blood within the cells of a mammal. In this example, the inducer can result in a desired increase in the amount of product in the blood of a mammal.
  • the "FGF21 inducer” means a substance containing a substance that induces the expression of FGF21 in the body of a mammal.
  • FGF21 inducers include, but are not limited to, substances that induce the expression of FGF21 secreted into blood in mammalian hepatocytes.
  • the FGF21 inducer according to the present invention is an oligosaccharide containing at least one sugar selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose, and sugar residues of the at least one sugar. Either or both of the above is contained as a substance that induces the expression of FGF21 in the body of a mammal.
  • the FGF21 inducer is a sugar of D-sorbitol, D-psicose or D-tagatose, and / or a sugar residue of D-sorbitol, D-psicose or D-tagatose.
  • FGF21 inducers containing only D-psicose, oligosaccharides containing D-psicose sugar residues, or both as components that induce FGF21 can increase the blood FGF21 concentration relatively quickly.
  • An FGF21 inducer containing only one of D-sorbitol and D-tagatose as a sugar and / or a sugar residue can maintain a high blood FGF21 concentration for a relatively long period of time.
  • the FGF21 inducer comprises at least two sugars selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose as sugars and / or sugar residues.
  • the FGF21 inducer is selected from the group consisting of at least two sugars selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose, and / or the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose.
  • the at least two sugars or sugar residues are a combination of D-sorbitol and D-psicose, a combination of D-sorbitol and D-tagatos, a combination of D-psicose and D-tagatos, and D-sorbitol, D-. It may be a combination of psicose and D-tagatos.
  • the at least two sugars and / or the oligosaccharides can exert a synergistic or additive effect on the induction of FGF21.
  • the FGF21 inducer containing at least two kinds of sugars and / or the oligosaccharides can exert a high FGF21 inducing action while reducing the intake thereof.
  • FGF21 inducers containing D-tagatose and D-sorbitol or D-psicose as sugars and / or sugar residues can exert a high FGF21-inducing effect while reducing their intake.
  • FGF21 inducers containing D-tagatose and D-psicose as sugars and / or sugar residues increase the blood FGF21 concentration relatively quickly and are high for a relatively long time while reducing their intake.
  • the FGF21 concentration can be maintained.
  • FGF21 inducers containing D-psicose and D-tagatose or D-sorbitol as sugars and / or sugar residues increase FGF21 in blood relatively quickly and maintain high FGF21 concentrations for a relatively long period of time. obtain.
  • FGF21 inducers containing D-sorbitol and D-tagatose as sugars and / or sugar residues can maintain FGF21 at high concentrations for a relatively long period of time.
  • FGF21 inducers containing D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose as sugars and / or sugar residues increase FGF21 in blood relatively quickly and maintain high FGF21 concentrations for a relatively long period of time. obtain.
  • the form of the FGF21 inducer is not limited, but may be an orally ingestible form, for example, a tablet, a capsule, a granule, a powder, a powder, a syrup, or a liquid.
  • the additives allowed for oral ingestion are, but are not limited to, excipients, disintegrants, binders, wetting agents, stabilizers, buffers, lubricants, preservatives, seasonings, flavoring agents, etc. It may be a fragrance, an acidulant, a colorant, or a combination thereof.
  • the FGF21 inducer can be produced, but not limited to, according to a known method according to the form thereof.
  • the FGF21 inducer is a powder, for example, an oligosaccharide containing the sugar residue of the at least one sugar in powder form and / or the sugar residue of the at least one sugar, and, if necessary, orally ingested. It can be produced by blending with an additive in an acceptable powder form.
  • the FGF21 inducer is a liquid agent, it can be produced, for example, by blending an oligosaccharide containing the sugar residue of the at least one sugar and / or the at least one sugar with the aqueous liquid preparation.
  • Formulation of FGF21 inducer containing at least one sugar selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose, and / or an oligosaccharide containing a sugar residue of the at least one sugar.
  • the amount is appropriately set according to the form of the agent.
  • the daily intake of the at least one sugar and / or the oligosaccharide containing the sugar residue of the at least one sugar contained in the FGF21 inducer is not limited, but is not limited.
  • the significance test can be performed by Tukey's test, but not limited to.
  • the mammal is, for example, a mouse.
  • the amount that can significantly increase the amount of FGF21 in blood in a mouse is, for example, 1 to 10 g / kg body weight, 3 to 7 g / kg body weight or 5 g / kg body weight.
  • the amount that significantly increases the amount of FGF21 in blood in mammals other than mice can be appropriately set by those skilled in the art in light of the disclosure contents of the present specification.
  • the sugar intake according to the present disclosure for mammals other than mice can be set according to, for example, the human equivalent dose (HED) based on body surface area.
  • HED human equivalent dose
  • the amount that significantly increases the amount of FGF21 in blood in humans is, for example, 100 mg to 1 g / kg body weight, 200 to 700 mg / kg body weight, 300 to 500 mg / kg body weight or 300 to 400 mg / kg body weight.
  • the number of times the FGF21 inducer is ingested per day may be, for example, one daily intake or a plurality of ingestion times.
  • the FGF21 inducer to be ingested once a day includes, for example, only the sugar of either D-sorbitol or D-tagatose as the component for inducing FGF21, and only the oligosaccharide containing the sugar residue of the sugar. Or both of them as sugars or sugar residues, or at least two sugars selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose, sugars of the at least two sugars. Contains oligosaccharides containing residues, or both.
  • the FGF21 inducer may be ingested as it is as a supplement, or may be ingested in addition to foods and drinks, without limitation.
  • composition may be in a solid form or a liquid form, without limitation.
  • the composition is, for example, a compound containing a substance that can suppress alcohol preference in mammals.
  • the composition can result in, for example, an increase in products in the blood of mammals that can play an inhibitory effect on alcohol preference.
  • the term "supplement” means a non-pharmaceutical composition that is orally ingested for the purpose of preventing the onset of predetermined symptoms in a mammal and maintaining the physical condition or health of the mammal.
  • the supplement is a functional food.
  • treatment means prevention of the onset of a predetermined symptom or condition, or treatment of a predetermined symptom or condition.
  • treatment means amelioration, alleviation, or complete cure of a predetermined medical condition or condition.
  • a composition for suppressing one or both of alcohol preference and simple sugar preference in mammals is selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose. At least one sugar and / or an oligosaccharide containing a sugar residue of the at least one sugar can suppress one or both of alcohol preference and simple sugar preference in mammals. Contains as a substance.
  • the composition contains, but is not limited to, the FGF21 inducer described herein.
  • the composition is a composition for suppressing alcohol preference in mammals.
  • the composition is a composition for suppressing simple sugar preference in mammals.
  • the composition is a composition for suppressing alcohol preference and simple sugar preference in mammals.
  • the form described for the FGF21 inducer is appropriately applied.
  • the composition for suppressing the preference for simple sugar is a composition for suppressing the preference for glucose, fructose, sucrose, lactose, and maltose.
  • the composition for suppressing the preference for simple sugars is a composition for suppressing the preference for glucose, fructose, and sucrose.
  • the composition for suppressing the preference for simple sugars suppresses the preference for simple sugars, but substantially alters the preference for one or both of synthetic sweeteners and polysaccharides. It is a composition that does not allow.
  • the composition for suppressing simple sugar preference is at least one sugar (eg, one or two) selected from the group consisting of D-sorbitol and D-tagatose, and / Or contains an oligosaccharide containing a sugar residue of at least one of the above sugars.
  • the synthetic sweetener is, but is not limited to, at least one compound selected from the group consisting of aspartame, sucralose, neotame, advantame, saccharin, and acesulfame potassium.
  • the synthetic sweetener is, for example, saccharin.
  • the polysaccharide is, but is not limited to, at least one compound selected from the group consisting of amylose, amylopectin, dextrin, starch, and glycogen.
  • the polysaccharide is, for example, dextrin.
  • the composition for suppressing simple sugar preference is a composition that suppresses the preference for simple sugar but does not substantially change the preference for saccharin and dextrin.
  • the composition for suppressing alcohol preference is for suppressing preference for an aqueous composition (eg, alcoholic beverage) containing a substance (eg, ethanol) in which a hydrocarbon atom is replaced with a hydroxyl group. It is a composition of.
  • the composition for suppressing alcohol preference is at least one sugar (eg, one or two) selected from the group consisting of D-psicose and D-tagatose, and / or It contains an oligosaccharide containing a sugar residue of at least one of the above sugars.
  • the daily intake of oligosaccharides containing the sugar residue of the above is not limited, but either or both of the alcohol preference and the simple sugar preference of the mammal before ingesting the composition. This is an amount that significantly reduces either or both of the alcohol preference and the simple sugar preference of the mammal ingesting the composition for one week.
  • the significance test can be performed by Tukey's test, but not limited to.
  • the mammal is, for example, a mouse.
  • the amount that can significantly increase the amount of FGF21 in blood in a mouse is, for example, 1 to 10 g / kg body weight, 3 to 7 g / kg body weight or 5 g / kg body weight.
  • the amount that significantly increases the amount of FGF21 in blood in mammals other than mice can be appropriately set by those skilled in the art in light of the disclosure contents of the present specification.
  • the amount that significantly increases the amount of FGF21 in blood in humans is, for example, 100 mg to 1 g / kg body weight, 200 to 700 mg / kg body weight, 300 to 500 mg / kg body weight or 300 to 400 mg / kg body weight.
  • the term "pharmaceutical” or “pharmaceutical composition” means a substance containing a substance for treating a predetermined symptom or sign in a mammal.
  • the formulation may be in solid or liquid form, without limitation.
  • a pharmaceutical or pharmaceutical composition is, for example, a compound containing a substance for treating alcohol dependence in a mammal.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition may provide a prophylactic, therapeutic, or alleviating effect on alcohol dependence.
  • pharmaceutical for treating obesity or “pharmaceutical for treating alcohol dependence” is at least one selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose.
  • a sugar and / or an oligosaccharide containing a sugar residue of at least one of the above sugars is blended as a substance for treating obesity or alcoholism.
  • the medicament comprises, but is not limited to, the FGF21 inducer described herein.
  • the medicament is a pharmaceutical composition for the treatment of obesity.
  • Pharmaceutical compositions for the treatment of obesity are administered, for example, for the purpose of reducing the intake of simple sugars.
  • the medicament is a pharmaceutical composition for the treatment of alcohol dependence.
  • compositions for the treatment of alcohol dependence are administered, for example, for the purpose of reducing the intake of alcoholic beverages (alcoholic beverages).
  • the pharmaceutical composition for the treatment of alcohol dependence is at least one sugar selected from the group consisting of D-psicose and D-tagatose, and / or a sugar of the at least one sugar. Contains oligosaccharides containing residues.
  • the form of the pharmaceutical is not limited, but may be an orally ingestible form, for example, a tablet, a capsule, a granule, a powder, a powder, a syrup, or a liquid.
  • an additive known in the pharmaceutical field and an additive described for the FGF21 inducer can be appropriately used.
  • the drug can be produced, but not limited to, according to a known method according to its form.
  • the number of times of ingestion of the composition or the medicine disclosed in the present specification per day may be, for example, one daily intake or a plurality of ingestion times.
  • the compositions or pharmaceuticals disclosed herein, which are ingested once daily include, for example, only the sugar of either D-sorbitol or D-tagatose as a component for inducing FGF21, and the sugar residue of the sugar.
  • the FGF21 inducer or medicament described herein is at least one sugar selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose, with the total amount being 100% by weight. It contains 1 to 99% by mass, 5 to 80% by mass, and 10 to 50% by mass of oligosaccharides containing sugar residues of quality and / or at least one of the above sugars. In one embodiment, the FGF21 inducers or pharmaceuticals described herein contain 1-99% by weight of D-sorbitol, D-psicose, or D-tagatose, with a total amount of 100% by weight, 5-80% by weight. %, 10 to 50% by mass.
  • alcohol means a group of physiological, behavioral, and / or cognitive phenomena in which drinking is of great value to the subject and takes precedence over other behaviors.
  • Physiological conditions in alcoholism include a group of alcohol withdrawal symptoms, including seizures and hallucinations, due to discontinuation of alcohol consumption or decreased alcohol consumption.
  • Cognitive phenomena in alcoholism include a strong desire to drink, a feeling of threat (craving), loss of control over drinking or drinking, and diminished or lost interest in non-drinking entertainment.
  • Alcohol addiction may be associated with the acquisition of alcohol tolerance. Alcohol tolerance means that you have to drink more than before to get the same degree of sickness.
  • “obesity” means a condition requiring weight loss with a health disorder caused by or related to obesity (hereinafter, also referred to as “obesity-related disease”).
  • Obesity-related diseases include glucose intolerance (eg, impaired glucose tolerance, impaired glucose tolerance), dyslipidemia, hypertension, hyperuricemia or gout, coronary artery disease (eg, myocardial infarction, or angina), cerebral infarction (eg, cerebral infarction).
  • Cerebral thrombosis or transient cerebral ischemic attack impaired glucose tolerance or impaired glucose tolerance (eg, pregnancy hypertension syndrome, pregnancy diabetes, or hearing loss), sleep aspiration syndrome or obesity hypoventilation syndrome, orthopedic disease (For example, glucose tolerance, spondylosis deformans), and obesity-related kidney disease.
  • the FGF21 inducer is orally ingested by, for example, a mammal.
  • the medicine is administered to a mammal.
  • Mammals may be, but are not limited to, humans, primates (monkeys, chimpanzees), livestock animals (cows, horses, pigs, sheep), pets (dogs, cats). Mammals are preferably humans.
  • the drug is preferably administered orally to humans.
  • the composition for suppressing alcohol preference is orally ingested by alcoholics, addiction reserves or high-risk drinkers.
  • the composition for suppressing simple sugar preference is orally ingested by an obese patient or an obese reserve army person.
  • the medicament for treating alcoholism is orally administered to an alcoholic patient. In one embodiment, the medicament for treating obesity is orally administered to an obese patient.
  • At least one sugar selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose for producing a medicament for treating alcoholism or obesity in mammals.
  • the use of qualities and / or oligosaccharides containing the sugar residues of at least one of the above-mentioned sugars is provided.
  • the features described herein for FGF21 inducers, compositions or pharmaceuticals also apply to this embodiment.
  • a method of treating alcoholism or obesity comprising orally administering to a mammal in need thereof a medicine for treating alcoholism or obesity, wherein the medicine.
  • a medicine for treating alcoholism or obesity wherein the medicine.
  • the use of oligosaccharides containing quality sugar residues in said mammals is provided.
  • the amount of FGF21 in the blood is increased as compared with the amount of FGF21 in the blood before the use of the sugar and / or the oligosaccharide.
  • the features described herein for FGF21 inducers, compositions or pharmaceuticals are also included in this embodiment.
  • a method of inducing FGF21 in a mammal at least one sugar selected from the group consisting of D-sorbitol, D-psicose and D-tagatose, and / or at least one of the above.
  • a method comprises administering to a mammal an oligosaccharide containing a sugar residue of the sugar of.
  • the amount of FGF21 in the blood is increased as compared with the amount of FGF21 in the blood before administration of the sugar and / or the oligosaccharide.
  • the features described herein for FGF21 inducers, compositions or pharmaceuticals are also included in this embodiment.
  • Example 1 9-week-old male ⁇ -Klotho Flox mice were used as the control group.
  • Test solution A 4% ethanol aqueous solution, an 8% ethanol aqueous solution, and a 16% ethanol aqueous solution were used as test solutions.
  • (2 bottle selection test) ⁇ First period (adaptation to experimental conditions): Present two water bottles for measuring the amount of trace water containing sterilized water for 24 hours and four days, and drink water from the two water bottles for measuring the amount of water consumed. I made them learn.
  • -Second period Measurement of preference for the baseline test solution: Two water bottles for measuring the amount of micro-drinking water containing sterilized water and the water bottle for measuring the amount of micro-drinking water containing the test solution for 24 hours, 4 Presented for days. To eliminate the effect of palatability on the location, the two water bottles for measuring trace water intake were repositioned every 24 hours.
  • FIGS. 1 (a) to 1 (c) show that the preference for alcohol was increased in oxytocin (Oxt) nerve-specific ⁇ -Klotho knockout mice (gray) as compared with ⁇ -Klotho Flox mice (white). show.
  • Example 2 A 9-week-old male C57BL / 6JJcl mouse (Nippon Marie Co., Ltd.) was used. (Breeding conditions) Mice were individually bred under basically the same conditions as in Example 1 except that the solid diet (CE-2) was changed to the powder diet (CE-2). During the test period below, the diet was replaced with new diet as appropriate. In the fourth period below, powdered diet (CE-2) and high sucrose powdered diet (high sucrose diet; Oriental Bio Service Co., Ltd.) were given to the corresponding groups, respectively. (Test solution) An aqueous ethanol solution having the same concentration as in Example 1 was used. (Measurement of ingested solution amount and calculation of palatability) The same method as in Example 1 was used.
  • Second period (adaptation to experimental conditions): Present two water bottles for measuring the amount of trace water containing sterilized water for 24 hours and four days, and drink water from the two water bottles for measuring the amount of water consumed. I made them learn.
  • -Second period (measurement of preference for the baseline test solution): Two bottles, a water bottle for measuring the amount of micro-drinking water containing sterilized water and a water bottle for measuring the amount of water drunk containing the test solution, for 24 hours. Presented for 4 days. To eliminate the effect of palatability on the location, the two water bottles for measuring trace water intake were repositioned every 24 hours.
  • -Third period (cool-off period for eliminating the influence of alcohol in the second period): Two water bottles for measuring the amount of trace water consumed containing sterilized water were presented for 24 hours and 7 days.
  • mice ingesting powdered food were used as the control group.
  • Two groups of mice ingesting a high sucrose diet (HSD) powder diet (high sucrose diet; Oriental Bio Service Co., Ltd.) were used as experimental groups.
  • the food was fed by a multi-feeder for mice and replaced with a new powder food every 24 hours.
  • -Fifth period blood collection: After the fourth period, one water bottle containing sterile water was presented for 24 hours, and then blood was collected from the heart under anesthesia. Blood was treated with heparin (final concentration: 10 ⁇ g / ml; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and then centrifuged at 4 ° C., 2000 rpm for 20 minutes, and plasma was collected. Plasma FGF21 concentration was measured using Fibroblast Growth Factor 21 Mouse / Rat ELISA (BioVendor) according to the attached instructions.
  • FIGS. 2 (d) to 2 (f) show FGF21 in plasma in the experimental group (gray) ingesting a high sucrose diet as compared with the control group (white) ingesting a normal diet (CE-2). Indicates that the concentration has increased significantly.
  • FIGS. 2 (g) to 2 (i) show that there is a negative correlation between alcohol preference and plasma FGF21 concentration.
  • Test solution 0.2% saccharin (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 100 mM sucrose (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and 2% dextrin (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) adjusted to the specified concentration using sterile water. Co., Ltd.) was used as a test solution.
  • (2 bottle selection test) ⁇ First period (adaptation to experimental conditions): Present two water bottles for measuring the amount of trace water containing sterilized water for 24 hours and four days, and drink water from the two water bottles for measuring the amount of water consumed. I made them learn.
  • -Second period (measurement of preference for test solution): Two water bottles for measuring micro-drinking amount containing sterilized water and a water bottle for measuring micro-drinking amount containing test solution were presented for 24 hours and 3 days. .. To eliminate the effect of palatability on the location, the two water bottles for measuring trace water intake were repositioned every 24 hours.
  • FIG. 3 shows that the preference for the simple saccharide sucrose was significantly increased in the oxytocin (Oxt) nerve-specific ⁇ -Klotho knockout mouse (gray) as compared with the ⁇ -Klotho Flox mouse (white). Show that you did.
  • 3 (b) and 3 (c) are synthetic sweeteners in oxytocin (Oxt) nerve-specific ⁇ -Klotho knockout mice (gray), respectively, as compared to ⁇ -Klotho Flox mice (white).
  • Example 4 (Preparation of primary cultured hepatocytes) Using 9-week-old male C57BL / 6JJcl mice (Nippon Claire Co., Ltd.), primary cultured hepatocytes were prepared according to the following procedure. Under anesthesia, a silicone tube was inserted into the portal vein of the mouse and the subabdominal aorta was amputated. At the same time as the aorta was cut, the EGTA solution (37 ° C.) was poured through the silicon tube inserted into the portal vein, and then the collagenase solution (37 ° C.) was poured. The liver was then dissected and transferred to a petri dish. Hepatocytes were released from the dissected liver by pipetting.
  • the culture medium was Williams' medium E (Sigma-Aldrich), fetal bovine serum (10%; ThermoFisher), ITS-G supplement (x100) (1 ⁇ M; Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), dexamethasone (1 ⁇ M; Fujifilm sum). The one prepared by adding Kojunyaku Co., Ltd. was used.
  • the prepared primary cultured hepatocytes were placed in a culture medium supplemented with a test solution of each sugar 1 to 6 shown in the table below so as to have a concentration of 25 mM or a culture medium supplemented with the same volume of Vehicle (distilled water). Incubated for hours.
  • FIG. 5 shows that Vehicle and 25 mM D-mannitol are classified into group a, which are significantly different from the amount of FGF21 secreted by 25 mM D-Glucose or 5 mM D-Tagatose classified into group b.
  • FIG. 5 shows that the amount of FGF21 secreted by the addition of D-Tagatose increases significantly depending on the dose.
  • Example 6 (Experiment of addition of sugar or sugar alcohol to primary cultured hepatocytes and measurement of FGF21 secretion)
  • the primary hepatocytes prepared in the same manner as in Example 4 were subjected to a culture solution or a vehicle (distilled water) having the same volume to which a test solution of each sugar or sugar alcohol 1 to 48 shown in the following table was added so as to be 25 mM.
  • the cells were cultured in the added culture solution for 24 hours.
  • the culture supernatant was collected and stored at ⁇ 30 ° C. until the amount of FGF21 in the culture supernatant was measured.
  • Test results The results of the amount of FGF21 in the culture supernatant to which each test solution was added are summarized in FIG.
  • FIG. 6 the average value of the positive control is shown by a dash line.
  • FIG. 6 shows that when D-Fructose, D-Sorbitol, D-Xylitol, D-Arabitol, D-Psicose, and D-Tagatose were added to the culture medium, the expression level of FGF21 by the positive control was exceeded.
  • D-Xylitol is known to increase Fgf21 gene expression (Uebanso T et al. PLos One. 2011; 6 (8): e22976.).
  • D-Sorbitol D-Psicose
  • D-Tagatose D-Tagatose
  • the concentration in the culture solution was set to a series of concentrations of 5 mM, 10 mM, 15 mM, and 25 mM, and the cells were cultured in the same manner as above.
  • D-Tagatose As in Example 5, the expression level of FGF21 also increased in a dose-dependent manner of D-Tagatose, except that the expression level of FGF21 was highest at 15 mM. At the same concentration of 25 mM, D-Sorbitol and D-Tagatose had a higher ability to stimulate FGF21 secretion than D-Glucose.
  • Example 7 In the same manner as in Example 4 except that the test solutions of sugars or sugar alcohols 1 to 4 shown in the following table were added so as to be 25 mM in place of the sugar (Table 1) used in Example 4. , The amount of FGF21 mRNA was measured. The amount of FGF21 mRNA was measured 4 hours, 8 hours, 12 hours and 24 hours after the addition of sugar or sugar alcohol.
  • Example 8 In the same manner as in Example 4 except that the test solutions of sugars or sugar alcohols 1 to 5 shown in the following table were added so as to be 25 mM instead of the sugar (Table 1) used in Example 4. , The amount of FGF21 mRNA was measured. The amount of FGF21 mRNA was measured 4 hours, 8 hours, 12 hours and 24 hours after the addition of sugar or sugar alcohol.
  • FIG. 9 shows that the expression level of the Fgf21 gene was significantly increased 4 to 12 hours after the addition of D-Psicose.
  • FIG. 9 shows that the expression level peaked 4 or 8 hours after the addition of D-Psicose and decreased to the same level as Vehicle at 24 hours.
  • FIG. 10 shows that the expression level of the Fgf21 gene was significant (the expression level of the Fgf21 gene was significant when all the combinations of sugars used in Example 9 and the sugars of D-Fructose, D-Tagatose, D-Sorbitol and D-Xylitol alone were used. It shows that it increased to P ⁇ 0.01).
  • the expression level of the Fgf21 gene was highest when the combination of D-Tagatose and D-Sorbitol was used.
  • the amount of increase from the total expression level of the Fgf21 gene when each sugar was used was the largest when the combination of D-Tagatose and D-Psicose was used.
  • the combination of D-Tagatose and D-Sorbitol and the combination of D-Tagatose and D-Psicose are more than the total Fgf21 gene expression level of each of the two sugars constituting each combination, Fgf21 in the combination.
  • the gene expression level was higher (Fig. 10).
  • the Fgf21 gene expression level when the combination of D-Xylitol and D-Tagatose, the combination of D-Xylitol and D-Sorbitol, or the combination of D-Xylitol and D-Psicose is used constitutes each combination. It was less than or almost equivalent to the total expression level of Fgf21 gene in each of the two sugars (Fig. 10). These results indicate that the combination does not have a synergistic effect on Fgf21 gene expression.
  • Example 10 (mouse) A 9-week-old male C57BL / 6JJcl mouse (Claire Japan) was used. (Breeding conditions) The same breeding conditions as in Example 1 were used.
  • mice were orally administered 5 g / kg body weight of distilled water or various sugars D-Glucose, D-Tagatose, D-Psicose or D-Sorbitol. After 4 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours and 24 hours of oral administration, 80 ⁇ L of blood was collected from the tail vein of mice using a hematocrit capillary tube (heparin treatment; AS ONE). The collected blood was centrifuged at 2,000 g ⁇ 20 minutes at 4 ° C., plasma was collected and stored at ⁇ 30 ° C. until analysis. (Measurement of FGF21 amount in plasma) The amount of FGF21 in the collected plasma was measured using Fibroblast Growth Factor 21 Mouse / Rat ELISA as in Example 2.
  • FIG. 11b shows that D-Psicose, D-Tagatose and D-Sorbitol all significantly increased the amount of FGF21 in plasma, and that the AUC values for each sugar were almost the same.
  • Example 11 (mouse) A 9-week-old male C57BL / 6JJcl mouse (Claire Japan) was used. (Breeding conditions) The same breeding conditions as in Example 1 were used. (Test solution) A 50 mM sucrose aqueous solution was used as the test solution.
  • Second period (adaptation to experimental conditions): Present two water bottles for measuring the amount of trace water containing sterilized water for 24 hours and four days, and drink water from the two water bottles for measuring the amount of water consumed. I made them learn.
  • -Second period (baseline measurement): A water bottle for measuring a small amount of drinking water containing sterilized water and a water supply for measuring a small amount of drinking water containing a 50 mM sucrose aqueous solution to mice to which 5 g / kg of body weight of distilled water was orally administered. Two bottles of water were presented for 24 hours and 2 days. To eliminate the effect of palatability on the location, the two water bottles for measuring trace water intake were repositioned every 24 hours.
  • -Third period administration experiment: The same test as in the second period was performed on mice to which 5 g / kg body weight vehicle (distilled water) or various sugars D-Tagatose, D-Psicose or D-Sorbitol were orally administered. went. (Measurement of ingested solution amount) The amount of the solution ingested by the mouse was measured using a water bottle for measuring the amount of trace water intake for mice and rats (Drink-O-Measurer, manufactured by Shin Factory).
  • FIG. 12 shows that the amount of 50 mM sucrose aqueous solution consumed was significantly reduced in the group of mice to which D-sorbitol or D-Tagatose was administered (*: p ⁇ 0.05).
  • Example 12 (mouse) A 9-week-old C57BL / 6JJcl male mouse (Claire Japan) was used. (Breeding conditions) The same breeding conditions as in Example 1 were used. (Test solution) 8% ethanol was used as the test solution. The ethanol concentration was adjusted using sterile water.
  • Second period (adaptation to experimental conditions): Present two water bottles for measuring the amount of trace water containing sterilized water for 24 hours and two days, and drink water from the two water bottles for measuring the amount of water consumed. I made them learn.
  • -Second period (measurement of preference for the baseline test solution): Two water bottles for measuring the amount of micro-drinking water containing sterilized water and the water bottle for measuring the amount of micro-drinking water containing the test solution for 24 hours, 6 Presented for ⁇ 7 days. To eliminate the effect of palatability on the location, the two water bottles for measuring trace water intake were repositioned every 24 hours.
  • the amount of the solution ingested by the mouse was measured using a water bottle for measuring the amount of trace water intake for mice and rats (Drink-O-Measurer, manufactured by Shin Factory).
  • -Third period (measurement of change in palatability due to sugar administration): For mice whose palatability for alcohol was 66% or more in the second period, a water bottle for measuring a small amount of drinking water containing sterilized water was used. Two water bottles for measuring a small amount of drinking water containing the test solution were presented for 24 hours and 2 days.
  • 5 g / kg body weight vehicle (distilled water) or various sugars D-Tagatose, D-Sorbitol or D-Psicose were orally administered (once / day; 14:00) to improve palatability. It was measured.

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Abstract

アルコール嗜好性及び単純糖質嗜好性のいずれか一方又は両方を抑制し得る新規物質を提供すること。　Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質、及び／又はＤ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖残基を含むオリゴ糖を含有する、線維芽細胞増殖因子２１誘導剤。

Description

線維芽細胞増殖因子２１誘導剤、及びアルコール嗜好性又は単純糖質嗜好性を抑制するための組成物
　本発明は、線維芽細胞増殖因子２１（以下「ＦＧＦ２１」という）誘導剤に関する。より具体的には、本発明は、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース、及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質、及び前記少なくとも１種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖のいずれか一方又は両方を含有する、ＦＧＦ２１誘導剤に関する。本発明は、前記ＦＧＦ２１誘導剤を含む、哺乳動物におけるアルコール嗜好性又は単純糖質嗜好性を抑制するための組成物にも関する。
　ＦＧＦ２１は、エネルギー恒常性を調節するホルモンであり、飢餓状態及び高炭水化物食を含む様々な代謝性ストレスに応答して肝臓で発現誘導される。ＦＧＦ２１は、細胞膜ＦＧＦ受容体と１回膜貫通型タンパク質のβ－Ｋｌｏｔｈｏとの複合体を介して作用する。ＦＧＦ２１は、アルコール嗜好性及び甘味嗜好性を調節することが知られている（非特許文献１）。本発明者らは、単純糖質に対する嗜好性の抑制が、分泌されたＦＧＦ２１とβ－Ｋｌｏｔｈｏとの複合体形成による脳内のオキシトシン（Ｏｘｔ）神経の活性化によって引き起こされることを見出した（非特許文献２）。
　アルコール飲料は、生活・文化の一部として親しまれている。一方で、アルコールは依存性を有し、慢性的なアルコールへの暴露により臓器障害（例えば、肝疾患又は脳卒中）を引き起こすことがある。わが国では、アルコール依存症患者は約１１０万人おり、その予備軍が約３００万人、高リスク飲酒者は訳１０００万人になると推定されている。酒量を抑制するための医薬品として、ジスルフィラム、シアナミド液、アカンプロサート、及びナルメフェンが市販されている。
　グルコースは、脳・中枢神経系においてほぼ唯一のエネルギー源として利用され、生命活動に重要な役割を担っている。しかし、過剰に摂取された糖質は、脂肪組織に脂肪として蓄積され、肥満の原因となる。わが国では、肥満症患者及びその予備軍が約２０００万人いると報告されている。肥満症を処置するための医薬品として、マジンドール、及び消化管リパーゼ阻害剤が市販されている。
　砂糖に対する欲求及び砂糖を多く含むものに対する欲求を止められないという、砂糖に対する渇望感の存在が指摘されている。この砂糖に対する渇望感は、中毒症状の一種であり、砂糖依存症（Ｓｕｇａｒ　Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）とも称されている。この中毒症状を惹き起こすのは砂糖であるとされている。このように、グルコース及び砂糖（スクロース）のような単純糖質は、生体においてエネルギー源として利用される一方で、中毒症状をひきおこしたり、又は肥満症の病因になることもある。
Ｔａｌｕｋｄａｒ　Ｓら、"ＦＧＦ２１　Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　Ｓｗｅｅｔ　ａｎｄ　Ａｌｃｏｈｏｌ　Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ．"、Ｃｅｌｌ　Ｍｅｔａｂ．２０１６　Ｆｅｂ　９；２３（２）：３４４－３４９ Ｓｈｏ　Ｍａｔｓｕｉ及びＴｓｕｔｏｍｕ　Ｓａｓａｋｉら、"Ｎｅｕｒｏｎａｌ　ＳＩＲＴ１　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｍａｃｒｏｎｕｔｒｉｅｎｔ－ｂａｓｅｄ　ｄｉｅｔ　ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ＦＧＦ２１　ａｎｄ　ｏｘｙｔｏｃｉｎ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｉｎ　ｍｉｃｅ"、ＮＡＴＵＲＥ　ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ（２０１８）９：４６０４
　本開示は、アルコール嗜好性及び単純糖質嗜好性のいずれか一方又は両方を抑制し得る新規組成物を提供することを１つの目的とする。
　本発明者らは、アルコール嗜好性及び単純糖質嗜好性のいずれか一方又は両方を抑制し得る標的としてＦＧＦ２１に着目した。本発明者らは、経口摂取可能な様々な糖質について検討し、特定の希少糖又は糖アルコールがＦＧＦ２１の分泌量を増大させることを見出した。
　本開示の例示的な態様は、ＦＧＦ２１誘導剤、アルコール嗜好性を抑制するための組成物、及び単純糖質嗜好性を抑制するための組成物を提供する。本開示の例示的な態様は、より具体的には、以下の実施形態を提供する。
［項１］　Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質、及び／又はＤ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖残基を含むオリゴ糖を含有する、ＦＧＦ２１誘導剤。
［項２］　前記少なくとも１種の糖質が、Ｄ－ソルビトール又はＤ－タガトースを含む、項１に記載のＦＧＦ２１誘導剤。
［項３］　前記少なくとも１種の糖質が、Ｄ－ソルビトールである、項１に記載のＦＧＦ２１誘導剤。
［項４］　前記少なくとも１種の糖質が、Ｄ－タガトースである、項１に記載のＦＧＦ２１誘導剤。
［項５］　Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも２種の糖質が、糖質及び／又は糖残基として含まれる、項１に記載のＦＧＦ２１誘導剤。
［項６］　項１～５のいずれかに記載のＦＧＦ２１誘導剤を含む、哺乳動物におけるアルコール嗜好性を抑制するための組成物。
［項７］　項１～５のいずれかに記載のＦＧＦ２１誘導剤を含む、哺乳動物における単純糖質嗜好性を抑制するための組成物。
［項８］　サプリメントである、項６又は項７に記載の組成物。
［項９］　アルコール依存症を処置するための、項６に記載の医薬組成物。
［項１０］　肥満症を処置するための、項７に記載の医薬組成物。
図１（ａ）は、β－Ｋｌｏｔｈｏ　Ｆｌｏｘマウス（白抜き）及びＯｘｔニューロン特異的Ｋｌｂノックアウトマウス（灰色）それぞれついての、４％エタノール水溶液に対する嗜好性を示す箱ひげ図である。図１（ｂ）は、８％エタノール水溶液に対する嗜好性を示す箱ひげ図である。図１（ｃ）は、１６％エタノール水溶液に対する嗜好性を示す箱ひげ図である。 図２（ａ）は、普通の餌が与えられたマウス（ＮＣ：白抜き）及び高ショ糖食が与えられたマウス（ＨＳＤ：灰色）それぞれについての、１６％エタノール水溶液に対する嗜好性を示す棒グラフである。図２（ｂ）は、８％エタノール水溶液に対する嗜好性を示す棒グラフである。図２（ｃ）は、４％エタノール水溶液に対する嗜好性を示す棒グラフである。図２（ｄ）～（ｆ）は、図２（ａ）～（ｃ）に示された普通の餌が与えられたマウス（白抜き）及び高ショ糖食が与えられたマウス（灰色）の各々についての、血漿中ＦＧＦ２１濃度を示す棒グラフである。図２（ｇ）は、図２（ａ）及び（ｄ）で示された１６％エタノール水溶液に対する嗜好性の結果と血漿中ＦＧＦ２１濃度の結果とを示す散布図である。図２（ｈ）は、図２（ｂ）及び（ｅ）のそれぞれの結果を示す散布図である。図２（ｉ）は、図２（ｃ）及び（ｆ）のそれぞれの結果を示す散布図である。 図３（ａ）は、β－Ｋｌｏｔｈｏ　Ｆｌｏｘマウス（白抜き）及びＯｘｔニューロン特異的Ｋｌｂノックアウトマウス（灰色）それぞれついての、１００ｍＭスクロース水溶液に対する嗜好性を示す箱ひげ図である。図３（ｂ）は、０．２％サッカリン水溶液に対する嗜好性を示す箱ひげ図である。図３（ｃ）は、２％デキストリン水溶液に対する嗜好性を示す箱ひげ図である。 培養液に６種類の各糖質を添加して培養した初代培養肝細胞におけるＦｇｆ２１遺伝子の相対的発現量を示す箱ひげ図である。 一連の濃度のＤ－タガトースを含有する培養液中で培養した初代肝細胞から分泌された培養液中ＦＧＦ２１濃度を示す箱ひげ図である。 ４８種類の各糖質を添加して培養した初代培養肝細胞から分泌された培養液中ＦＧＦ２１濃度を示す箱ひげ図である。 一連の濃度のＤ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌ、Ｄ－Ｐｓｉｃｏｓｅ、又はＤ－Ｔａｇａｔｏｓｅを含有する培養液中で培養した初代肝細胞から分泌された培養液中ＦＧＦ２１濃度を示す棒グラフである。 Ｄ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌを含む４種類の糖質をそれぞれ添加して培養した初代肝細胞におけるＦｇｆ２１遺伝子の相対的発現量の経時的な変化を示す箱ひげ図である。 Ｄ－Ｐｓｉｃｏｓｅを含む５種類の糖質をそれぞれ添加して培養した初代肝細胞におけるＦｇｆ２１遺伝子の相対的発現量の経時的な変化を示す箱ひげ図である。 糖質単独又は２種の糖質の組合せを含有する培養液中で培養した初代肝細胞から分泌された培養液中ＦＧＦ２１濃度を示す箱ひげ図である。 図１１（ａ）は、Ｄ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌ、Ｄ－Ｐｓｉｃｏｓｅ、又はＤ－Ｔａｇａｔｏｓｅを投与したマウス血漿中のＦＧＦ２１濃度を示す箱ひげ図である。図１１（ｂ）は、マウス血漿中のＦＧＦ２１濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を示す棒グラフである。 ５０ｍＭスクロース水溶液に対する嗜好性が抑制されることを示す棒グラフである。 ８％エタノール水溶液に対する嗜好性が抑制されることを示す棒グラフである。
　本明細書において「糖質」は、糖又は糖アルコールを含む炭水化物を意味する。本開示に係る糖質は、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の化合物を意味する。糖質は、例えば、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも２種の化合物であってよい。１つの実施形態において、糖質は、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース、又はＤ－タガトースの１種単独であってよい。１つの実施形態において、糖質は、Ｄ－ソルビトール及びＤ－プシコースの組合せ、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースの組合せ、Ｄ－ソルビトール及びＤ－タガトースの組合せ、又はＤ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースの組合せであってよい。
　本明細書において「糖」又は「単純糖質」は、単糖又は二糖を意味する。単純糖質は、限定するものではないが、グルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース及びマルトースが挙げられる。本明細書において「多糖」は、複数の糖が結合した糖化合物であって、２０糖以上のものを意味する。１種類の単糖のみからなる多糖をホモグリカンといい、複数種類の単糖のみからなる多糖をヘテログリカンともいう。多糖は、限定するものではないが、アミロース、アミロペクチン、デキストリン、スターチ、及びグリコーゲンが挙げられる。
　本明細書において「合成甘味料」は、自然界では存在せず、化学的な合成により製造される化合物であって、哺乳動物が経口摂取した場合に、前記哺乳動物に甘みを感じさせる化合物を意味する。合成甘味料は、限定するものではないが、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、アドバンテーム、サッカリン、及びアセスルファムカリウムが挙げられる。
　本明細書において「オリゴ糖」は、複数の糖残基が結合した糖化合物であって、３糖以上２０糖未満のものを意味する。本開示に係るオリゴ糖は、好ましくは、３糖以上１０糖以下である。オリゴ糖は、例えば、分子量３００～３，０００である。オリゴ糖は、１種の糖残基からなるもの、又は２種の糖残基からなるものであってよい。オリゴ糖は、限定するものではないが、有機化学合成法又は酵素化学合成法に従って、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質から合成することができる。オリゴ糖は、例えば、糖転移酵素（グルコシルトランスフェラーゼ）を利用した方法、及び／又は糖分解酵素（グリコシダーゼ）の逆反応を利用した方法によって合成することができる。
　本明細書において「Ｄ－ソルビトール」又は「Ｄ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌ」は、式１で表される糖アルコールを意味する：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 　　　（式１）

　Ｄ－ソルビトールは、スクロースと比べてカロリーが７５％程度と低いため、低カロリー食品の甘味料として用いられる。Ｄ－ソルビトールは、公知の方法に従って製造することができ、また商業的に入手することもできる。そのような公知の製造方法としては、限定するものではないが、Ｄ－グルコースを酵素　アルドースレダクターゼにより還元する方法が挙げられる。Ｄ－ソルビトールは、例えば、東京化学工業（株）から商業的に入手できる。
　本明細書において「Ｄ－プシコース」又は「Ｄ－Ｐｓｉｃｏｓｅ」は、式２で表される六炭糖を意味する：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　　　（式２）

　Ｄ－プシコースは、アルロースとも呼ばれ、スクロースのわずか０．３％のカロリーしかエネルギーとして利用されない。Ｄ－プシコースは、公知の方法に従って製造することができ、また商業的に入手することができる。そのような公知の製造方法としては、限定するものではないが、フルクトースから酵素　Ｄ－タガトース３－エピメラーゼを用いて製造する方法、又はズイナ属の植物から抽出する方法が挙げられる。Ｄ－プシコースは、例えば、東京化学工業（株）から商業的に入手できる。
　本明細書において「Ｄ－タガトース」又は「Ｄ－Ｔａｇａｔｏｓｅ」は、式３で表される六炭糖を意味する：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　　　（式３）

　Ｄ－タガトースは、スクロースの９２％の甘味を有するが、３８％のカロリーしかエネルギーとして利用されない。Ｄ－タガトースは、公知の方法に従って製造することができ、また商業的に入手することもできる。公知の製造方法としては、限定するものではないが、ラクトースを加水分解して、グルコースから分離させたガラクトースをアルカリ環境下で水酸化カルシウムを作用させ、異性化させる方法が挙げられる。前記方法で得られたタガトース混合物を精製し、結晶化することで固体のＤ－タガトースを得ることもできる。Ｄ－タガトースは、例えば、東京化学工業（株）から商業的に入手できる。
　本明細書において「鏡像異性体」は、重ね合わすことができない像と鏡像の関係にある立体異性体を意味する。本明細書において、糖の立体異性体は、ｄ－グリセルアルデヒドの立体配置を基準として、この立体配置に対応する立体異性体をＤ体とし、その鏡像異性体をＬ体とする。Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース、及びＤ－タガトースはいずれも、ｄ－グリセルアルデヒドの立体配置に対応するＤ体である。それぞれ異なる鏡像異性体の混合物から、公知の方法に従って、所望の鏡像異性体を分離して、その純度を高めることができる。そのような公知の方法として、限定するものではないが、キラルＨＰＬＣが挙げられる。
　本明細書において「ＦＧＦ２１」は、哺乳動物においてＦｇｆ２１遺伝子にコードされ、肝臓から分泌されるホルモンタンパク質である。ＦＧＦ２１は、線維芽細胞増殖因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ：ＦＧＦ）の内分泌型ＦＧＦクラスに属し、１回膜貫通型タンパク質のβ－Ｋｌｏｔｈｏと複合体を形成する細胞膜ＦＧＦ受容体を介して作用する。ＦＧＦ２１とβ－Ｋｌｏｔｈｏとで形成された複合体は、脳内のオキシトシン（Ｏｘｔ）神経を活性化させ、アルコール嗜好性及び単純糖質嗜好性を抑制し得る。血液中ＦＧＦ２１量の増加は、アルコール嗜好性及び単純糖質嗜好性を抑制し得る。
　血液中ＦＧＦ２１量は、哺乳動物の血液（全血、血漿又は血清）中のＦＧＦ２１濃度（例えばｎｇ／ｍｌ、ｎＭ）、所定量の血液に含有されるＦＧＦ２１の重量（例えばｎｇ、ｍｇ）であってよい。血液中ＦＧＦ２１量は、公知の方法に従って測定できる。公知の方法としては、限定するものではないが、抗ＦＧＦ２１抗体を利用するＥＬＩＳＡが挙げられる。
　本明細書において「誘導剤」は、哺乳動物の体内において所期の生成物の発現を誘導する物質を配合した物を意味する。配合物は、単独成分で構成されていてもよく、２種以上の成分を含む組成物であってもよい。配合物は、限定するものではないが、固体形態または液体形態であってよい。誘導剤は、例えば、哺乳動物の細胞内において、血液中に分泌される所期の生成物を生成させる物質を含む。この例において、前記誘導剤は、哺乳動物の血液中で所期の生成物量の増加をもたらし得る。
　本明細書において「ＦＧＦ２１誘導剤」は、哺乳動物の体内においてＦＧＦ２１の発現を誘導する物質を配合した物を意味する。ＦＧＦ２１誘導剤は、限定するものではないが、哺乳動物の肝細胞内において、血液中に分泌されるＦＧＦ２１の発現を誘導する物質を含む。本発明に係るＦＧＦ２１誘導剤は、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質、及び前記少なくとも１種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖のいずれか一方又は両方を、哺乳動物の体内においてＦＧＦ２１の発現を誘導する物質として含有する。
　１つの実施形態において、ＦＧＦ２１誘導剤は、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース又はＤ－タガトースの１種の糖質、及び／又はＤ－ソルビトール、Ｄ－プシコース又はＤ－タガトースの１種の糖残基を含むオリゴ糖を含む。ＦＧＦ２１を誘導する成分としてＤ－プシコースのみ、Ｄ－プシコースの糖残基を含むオリゴ糖のみ、又はそれらの両方を含むＦＧＦ２１誘導剤は、比較的速やかに血中のＦＧＦ２１濃度を増加させ得る。Ｄ－ソルビトール及びＤ－タガトースのいずれか一方の糖質のみを、糖質及び／又は糖残基として含むＦＧＦ２１誘導剤は、比較的長い時間、血中のＦＧＦ２１濃度を高く維持させ得る。
　１つの実施形態において、ＦＧＦ２１誘導剤は、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも２種の糖質を、糖質及び／又は糖残基として含む。ＦＧＦ２１誘導剤は、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも２種の糖質、及び／又はＤ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも２種の糖残基を含むオリゴ糖を含有する。前記少なくとも２種の糖質又は糖残基は、Ｄ－ソルビトール及びＤ－プシコースの組合せ、Ｄ－ソルビトール及びＤ－タガトースの組合せ、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースの組合せ、並びにＤ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースの組合せであってよい。
　前記少なくとも２種の糖質及び／又は前記オリゴ糖は、ＦＧＦ２１の誘導について相乗効果又は相加効果を奏し得る。前記少なくとも２種の糖質及び／又は前記オリゴ糖を含有するＦＧＦ２１誘導剤は、その摂取量を低減させつつ、高いＦＧＦ２１誘導作用を奏し得る。Ｄ－タガトース及びＤ－ソルビトール又はＤ－プシコースを糖質及び／又は糖残基として含むＦＧＦ２１誘導剤は、その摂取量を低減させつつ、高いＦＧＦ２１誘導作用を奏させ得る。Ｄ－タガトース及びＤ－プシコースを糖質及び／又は糖残基として含むＦＧＦ２１誘導剤は、その摂取量を低減させつつ、比較的速やかに血中のＦＧＦ２１濃度を増加させ、かつ比較的長い時間高いＦＧＦ２１濃度を維持させ得る。
　Ｄ－プシコース及びＤ－タガトース又はＤ－ソルビトールを糖質及び／又は糖残基として含むＦＧＦ２１誘導剤は、比較的速やかに血中のＦＧＦ２１を増加させ、かつ比較的長い時間高いＦＧＦ２１濃度を維持させ得る。Ｄ－ソルビトール及びＤ－タガトースを糖質及び／又は糖残基として含むＦＧＦ２１誘導剤は、ＦＧＦ２１を比較的長い時間高い濃度で維持させ得る。Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースを糖質及び／又は糖残基として含むＦＧＦ２１誘導剤は、比較的速やかに血中のＦＧＦ２１を増加させ、かつ比較的長い時間高いＦＧＦ２１濃度を維持させ得る。
　ＦＧＦ２１誘導剤の形態は、限定するものではないが、経口摂取可能な形態、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、シロップ剤、又は液剤であってよい。前記経口摂取上許容される添加剤は、限定するものではないが、賦形剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、安定剤、緩衝剤、滑沢剤、保存剤、調味料、矯味剤、香料、酸味料、又は着色剤、もしくはそれらの組み合わせであってよい。ＦＧＦ２１誘導剤は、限定するものではないが、その形態に応じた公知の方法に従って製造することができる。ＦＧＦ２１誘導剤が粉末剤の場合、例えば、粉末形態の前記少なくとも１種の糖質、及び／又は前記少なくとも１種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖と、必要に応じて、経口摂取上許容される粉末形態の添加剤とを配合することにより製造することができる。ＦＧＦ２１誘導剤が液剤の場合、例えば、前記少なくとも１種の糖質及び／又は前記少なくとも１つの糖質の糖残基を含むオリゴ糖を、水性液剤に配合することにより製造することができる。
　ＦＧＦ２１誘導剤における、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質、及び／又は前記少なくとも１種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖の配合量は、剤の形態に応じて適宜設定される。ＦＧＦ２１誘導剤に配合される前記少なくとも１種の糖質、及び／又は前記少なくとも１種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖の１日あたりの摂取量は、限定するものではないが、ＦＧＦ２１誘導剤を摂取する前の哺乳動物の血液中のＦＧＦ２１量と比較して、ＦＧＦ２１誘導剤を１週間摂取した当該哺乳動物の血液中のＦＧＦ２１量が有意に増加する量である。有意差検定は、限定するものではないが、Ｔｕｋｅｙ’ｓ　ｔｅｓｔによって行うことができる。前記哺乳動物は、例えばマウスである。マウスにおける血液中のＦＧＦ２１量を有意に増加せる量は、例えば、１～１０ｇ／体重ｋｇ、３～７ｇ／体重ｋｇ又は５ｇ／体重ｋｇである。マウス以外の哺乳動物における血液中のＦＧＦ２１量を有意に増加させる量は、本願明細書の開示内容に照らして、当業者により適宜設定され得る。マウス以外の哺乳動物に対する本開示に係る糖質の摂取量は、例えば、体表面積に基づくヒト等価用量（ＨＥＤ）に従って設定することができる。ヒトにおける血液中のＦＧＦ２１量を有意に増加させる量は、例えば、１００ｍｇ～１ｇ／体重ｋｇ、２００～７００ｍｇ／体重ｋｇ、３００～５００ｍｇ／体重ｋｇ又は３００～４００ｍｇ／体重ｋｇである。
　ＦＧＦ２１誘導剤の１日あたりの摂取回数は、例えば、１日分を１回で摂取してもよく、または複数回に分けて摂取してもよい。１日１回で摂取されるＦＧＦ２１誘導剤は、例えば、ＦＧＦ２１を誘導する成分としてＤ－ソルビトール及びＤ－タガトースのいずれか一方の糖質のみ、前記糖質の糖残基を含むオリゴ糖のみ、又はそれらの両方を、糖質又は糖残基として含む、或いはＤ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも２種の糖質、前記少なくとも２種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖、又はそれらの両方を含む。ＦＧＦ２１誘導剤は、限定するものではないが、サプリメントとしてそのまま摂取されてもよく、又は飲食品に添加して摂取されてもよい。
　本明細書において「組成物」は、限定するものではないが、固体形態または液体形態であってよい。組成物は、例えば、哺乳動物においてアルコール嗜好性の抑制をもたらし得る物質を配合した物である。この例において、前記組成物は、例えば、哺乳動物の血液中の、アルコール嗜好性の抑制を奏し得る生成物の増加をもたらし得る。
　本明細書において「サプリメント」は、哺乳動物において所定の症状の発症を予防し、前記哺乳動物の体調の維持又は健康の増進を目的として経口摂取される、医薬品ではない組成物を意味する。１つの実施形態において、サプリメントは機能性表示食品である。
　本明細書において「処置」は、所定の症状又は病態の発症の予防、或いは、所定の症状又は病態の治療を意味する。本明細書において「治療」は、所定の病状又は病態の軽快、緩和又は完治を意味する。
　本明細書において「哺乳動物におけるアルコール嗜好性及び単純糖質嗜好性のいずれか一方又は両方を抑制するための組成物」は、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質、及び／又は前記少なくとも１種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖を、哺乳動物におけるアルコール嗜好性及び単純糖質嗜好性のいずれか一方又は両方を抑制し得る物質として含有する。前記組成物は、限定するものではないが、本明細書に記載のＦＧＦ２１誘導剤を含有する。１つの実施形態において、前記組成物は、哺乳動物におけるアルコール嗜好性を抑制するための組成物である。他の実施形態において、前記組成物は、哺乳動物における単純糖質嗜好性を抑制するための組成物である。他の実施形態において、前記組成物は、哺乳動物におけるアルコール嗜好性及び単純糖質嗜好性を抑制するための組成物である。組成物の形態は、ＦＧＦ２１誘導剤について記載された形態が適宜適用される。
　１つの実施形態において、単純糖質嗜好性を抑制するための組成物は、グルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース、及びマルトースに対する嗜好性を抑制するための組成物である。他の実施形態において、単純糖質嗜好性を抑制するための組成物は、グルコース、フルクトース、及びスクロースに対する嗜好性を抑制するための組成物である。他の実施形態において、単純糖質嗜好性を抑制するための組成物は、単純糖質に対する嗜好性は抑制するが、合成甘味料及び多糖のいずれか一方又は両方に対する嗜好性を実質的に変化させない、組成物である。１つの実施形態において、単純糖質嗜好性を抑制するための組成物は、Ｄ－ソルビトール及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質（例えば１種又は２種）、及び／又は前記少なくとも１種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖を含む。
　合成甘味料は、限定するものではないが、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、アドバンテーム、サッカリン、及びアセスルファムカリウムからなる群より選択される少なくとも１つの化合物である。合成甘味料は、例えばサッカリンである。多糖は、限定するものではないが、アミロース、アミロペクチン、デキストリン、スターチ、及びグリコーゲンからなる群より選択される少なくとも１つの化合物である。多糖は、例えばデキストリンである。１つの実施形態において、単純糖質嗜好性を抑制するための組成物は、単純糖質に対する嗜好性は抑制するが、サッカリン及びデキストリンに対する嗜好性は実質的に変化させない組成物である。
　１つの実施形態において、アルコール嗜好性を抑制するための組成物は、炭化水素の水素原子をヒドロキシル基で置き換えた物質（例えばエタノール）を含む水性組成物（例えば酒類）に対する嗜好性を抑制するための組成物である。他の実施形態において、アルコール嗜好性を抑制するための組成物は、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質（例えば１種又は２種）、及び／又は前記少なくとも１種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖を含む。
　本明細書に記載のアルコール嗜好性及び単純糖質嗜好性のいずれか一方又は両方を抑制するための組成物に配合される前記少なくとも１種の糖質、及び／又は前記少なくとも１種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖の１日あたりの摂取量は、限定するものではないが、前記組成物を摂取する前の哺乳動物のアルコール嗜好性及び単純糖質嗜好性のいずれか一方又は両方と比較して、前記組成物を１週間摂取した当該哺乳動物のアルコール嗜好性及び単純糖質嗜好性のいずれか一方又は両方が有意に低下する量である。有意差検定は、限定するものではないが、Ｔｕｋｅｙ’ｓ　ｔｅｓｔによって行うことができる。前記哺乳動物は、例えばマウスである。マウスにおける血液中のＦＧＦ２１量を有意に増加せる量は、例えば、１～１０ｇ／体重ｋｇ、３～７ｇ／体重ｋｇ又は５ｇ／体重ｋｇである。マウス以外の哺乳動物における血液中のＦＧＦ２１量を有意に増加させる量は、本願明細書の開示内容に照らして、当業者により適宜設定され得る。ヒトにおける血液中のＦＧＦ２１量を有意に増加させる量は、例えば、１００ｍｇ～１ｇ／体重ｋｇ、２００～７００ｍｇ／体重ｋｇ、３００～５００ｍｇ／体重ｋｇ又は３００～４００ｍｇ／体重ｋｇである。
　本明細書において「医薬」又は「医薬組成物」は、哺乳動物において所定の症状又は兆候を処置するための物質を配合した物を意味する。配合物は、限定するものではないが、固体形態または液体形態であってよい。医薬又は医薬組成物は、例えば、哺乳動物におけるアルコール依存症を処置するための物質を配合した物である。この例において、医薬又は医薬組成物は、アルコール依存症の予防効果、治療効果、又は緩和作用をもたらし得る。
　本明細書において「肥満症を処置するための医薬」又は「アルコール依存症を処置するための医薬」は、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質、及び／又は前記少なくとも１種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖を、肥満症又はアルコール依存症を処置するための物質として配合する。前記医薬は、限定するものではないが、本明細書に記載のＦＧＦ２１誘導剤を配合する。１つの実施形態において、前記医薬は、肥満症処置用の医薬組成物である。肥満処置用の医薬組成物は、例えば、単純糖質の摂取量の低減を目的として投与される。他の実施形態において、前記医薬は、アルコール依存症処置用の医薬組成物である。アルコール依存症処置用の医薬組成物は、例えば、酒類（アルコール飲料）の摂取量の低減を目的として投与される。１つの実施形態において、アルコール依存症処置用の医薬組成物は、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質、及び／又は前記少なくとも１種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖を含む。
　前記医薬の形態は、限定するものではないが、経口摂取可能な形態、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、シロップ剤、又は液剤であってよい。医薬上許容される経口摂取可能な添加剤は、例えば、医薬分野において公知の添加剤、及びＦＧＦ２１誘導剤に関して記載した添加剤を適宜用いることができる。医薬は、限定するものではないが、その形態に応じた公知の方法に従って製造することができる。
　本明細書に開示した組成物又は医薬の１日あたりの摂取回数は、例えば、１日分を１回で摂取してもよく、または複数回に分けて摂取してもよい。１日１回で摂取される本明細書に開示した組成物又は医薬は、例えば、ＦＧＦ２１を誘導する成分としてＤ－ソルビトール及びＤ－タガトースのいずれか一方の糖質のみ、前記糖質の糖残基を含むオリゴ糖のみ、又はそれらの両方、或いはＤ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも２種の糖質、前記少なくとも２種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖、又はそれらの両方を含む。
　１つの実施形態において、本明細書に記載のＦＧＦ２１誘導剤又は医薬は、その全量を１００質量％として、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質、及び／又は前記少なくとも１種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖を１～９９質量％、５～８０質量％、１０～５０質量％含有する。１つの実施形態において、本明細書に記載のＦＧＦ２１誘導剤又は医薬は、その全量を１００質量％として、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース、又はＤ－タガトースを１～９９質量％、５～８０質量％、１０～５０質量％含有する。
　本明細書において「アルコール依存症」は、飲酒がその対象にとって大きな価値をもち、他の行動よりも優先する一群の生理的、行動的、及び／又は認知的現象を意味する。アルコール依存症における生理的状態には、飲酒の中止又は飲酒量の低下によって、痙攣発作及び幻覚を含むアルコール離脱症状群がある。アルコール依存症における認知的現象には、飲酒したいという強烈な欲求、脅迫感（渇望）、飲酒又は飲酒量の抑制喪失、飲酒以外の娯楽への関心の減退若しくは喪失が挙げられる。アルコール依存症は、アルコール耐性の獲得を伴うことがある。アルコール耐性は、同じ程度の酔いを獲得するためには以前より大量の飲酒をしなければならない状態を意味する。
　本明細書において「肥満症」は、肥満に起因する又は関連する健康障害（以下「肥満関連疾患」ともいう）を伴う、減量を要する病態を意味する。肥満関連疾患には、耐糖能障害（例えば２型糖尿病、耐糖能異常）、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症又は痛風、冠動脈疾患（例えば心筋梗塞、又は狭心症）、脳梗塞（例えば脳血栓症、又は一過性脳虚血発作）、脂肪肝、月経異常又は妊娠合併症（例えば妊娠高血圧症候群、妊娠糖尿病、又は難聴）、睡眠時無呼吸症候群又は肥満低換気症候群、整形外科的疾患（例えば変形性関節症、変形性脊椎症）、及び肥満関連腎臓病が挙げられる。
　ＦＧＦ２１誘導剤は、例えば、哺乳動物に経口摂取される。前記医薬は、哺乳動物に投与される。哺乳動物は、限定するものではないが、ヒト、霊長類（サル、チンパンジー）、家畜動物（ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ）、愛玩動物（イヌ、ネコ）であってよい。哺乳動物は、好ましくはヒトである。前記医薬は、好ましくは、ヒトに経口投与される。
　１つの実施形態において、アルコール嗜好性を抑制するための組成物は、アルコール依存症患者、依存症予備軍の者又は高リスク飲酒者に経口摂取される。１つの実施形態において、単純糖質嗜好性を抑制するための組成物は、肥満症の患者、又は肥満症の予備軍の者に経口摂取される。
　１つの実施形態において、アルコール依存症を処置するための医薬は、アルコール依存症患者に経口投与される。１つの実施形態において、肥満症を処置するための医薬は、肥満症患者に経口投与される。
　１つの実施形態において、哺乳動物におけるアルコール依存症又は肥満症を処置するための医薬を製造するための、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質、及び／又は前記少なくとも１種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖の使用が提供される。本明細書において、ＦＧＦ２１誘導剤、組成物又は医薬について記載した特徴は、本実施形態にも適用される。
　１つの実施形態において、その必要のある哺乳動物に、アルコール依存症又は肥満症を処置するための医薬を経口投与することを含む、アルコール依存症又は肥満症を処置する方法であって、前記医薬が、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質、及び／又は前記少なくとも１種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖を含有する、前記方法が提供される。本明細書において、ＦＧＦ２１誘導剤、組成物又は医薬について記載した特徴は、本実施形態にも適用される。
　１つの実施形態において、哺乳動物においてＦＧＦ２１を誘導するための、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質、及び／又は前記少なくとも１種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖の前記哺乳動物における使用が提供される。前記哺乳動物は、例えば、血中でのＦＧＦ２１量が前記糖質及び／又は前記オリゴ糖の使用前の血中のＦＧＦ２１量と比較して増大する。本明細書において、ＦＧＦ２１誘導剤、組成物又は医薬について記載した特徴は、本実施形態にも含まれる。
　１つの実施形態において、哺乳動物においてＦＧＦ２１を誘導する方法であって、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質、及び／又は前記少なくとも１種の糖質の糖残基を含むオリゴ糖を哺乳動物に投与することを含む、方法が提供される。前記哺乳動物は、例えば、血中でのＦＧＦ２１量が前記糖質及び／又は前記オリゴ糖の投与前の血中のＦＧＦ２１量と比較して増大する。本明細書において、ＦＧＦ２１誘導剤、組成物又は医薬について記載した特徴は、本実施形態にも含まれる。
　以下、具体的な実施例を記載するが、それらは本開示の例示的な実施形態を示すものであり、添付する特許請求の範囲に記載の発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
［実施例１］
（マウス）
　９週齢の雄β－Ｋｌｏｔｈｏ　Ｆｌｏｘマウスをコントロール群として用いた。Ｏｘｔ神経特異的にＦＧＦ２１受容体を欠損した９週齢の雄オキシトシン（Ｏｘｔ）神経特異的β－Ｋｌｏｔｈｏノックアウトマウス（Ｃｅｌｌ　Ｍｅｔａｂ．　２０１２　Ｓｅｐ　５；１６（３）：３８７－９３）を実験群として用いた。
（飼育条件）
　マウスは、ポリカーボネートのケージ（日本クレア（株））にて個別に飼育した。各マウスに、固形餌（ＣＥ－２；日本クレア（株））を自由摂取させた。飼育室および試験溶液の温度は２５±１℃にて維持した。飼育室の明暗サイクルは、明期１２時間、暗期１２時間（０６：００と１８：００に切り替えた）に維持した。
（試験溶液）
　４％エタノール水溶液、８％エタノール水溶液、及び１６％エタノール水溶液を試験溶液として用いた。
（２瓶選択試験）
・第１期間（実験条件への馴化）：　滅菌水を入れた微量飲水量測定用給水瓶２本を２４時間、４日間提示して、２本の微量飲水量測定用給水瓶からの飲水を学習させた。
・第２期間（ベースラインの試験溶液に対する嗜好性の測定）：　滅菌水を入れた微量飲水量測定用給水瓶と試験溶液を入れた微量飲水量測定用給水瓶の２本を２４時間、４日間提示した。場所に対する嗜好性の影響を排除するために、２本の微量飲水量測定用給水瓶は、２４時間ごとに位置を交換した。
（摂取溶液量の測定）
　マウスが摂取した溶液量は、マウス・ラット用微量飲水量測定用給水瓶（Ｄｒｉｎｋ－Ｏ－Ｍｅａｓｕｒｅｒ、シンファクトリー社製）を用いて測定した。
（嗜好性の計算）
　試験溶液に対する嗜好性は、以下の式を用いて計算した。
嗜好性 ＝ （４日間の試験溶液の総飲水量）／（４日間の滅菌水の総飲水量 ＋ ４日間の試験溶液の総飲水量）×１００
（試験結果）
　各試験溶液に対する嗜好性について、コントロール群と実験群との間に有意差があるかをＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ－ｔｅｓｔを用いて検定した。各試験溶液について得られた結果を、図１にまとめた。図１（ａ）～（ｃ）は、β－Ｋｌｏｔｈｏ　Ｆｌｏｘマウス（白抜き）と比較して、オキシトシン（Ｏｘｔ）神経特異的β－Ｋｌｏｔｈｏノックアウトマウス（灰色）においてアルコールに対する嗜好性が増加したことを示す。これらの結果は、ＦＧＦ２１の共受容体であるβ－Ｋｌｏｔｈｏを介したＦＧＦ２１による作用が、マウスにおけるアルコール嗜好性の抑制に必要であることを示唆する。
［実施例２］
（マウス）
　９週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６ＪＪｃｌマウス（日本クレア（株））を用いた。
（飼育条件）
　固形餌（ＣＥ－２）を粉末餌（ＣＥ－２）に変えたことを除いて、基本的に実施例１と同じ条件でマウスを個別に飼育した。下記試験期間において、餌は新しい餌に適宜交換した。下記第４期間では、粉末餌（ＣＥ－２）及び高ショ糖粉末餌（高ショ糖食；（株）オリエンタルバイオサービス）を対応する群にそれぞれ与えた。
（試験溶液）
　実施例１と同じ濃度のエタノール水溶液を用いた。
（摂取溶液量の測定及び嗜好性の計算）
　実施例１と同じ方法を用いた。
（２瓶選択試験）
・第１期間（実験条件への馴化）：　滅菌水を入れた微量飲水量測定用給水瓶２本を２４時間、４日間提示して、２本の微量飲水量測定用給水瓶からの飲水を学習させた。
・第２期間（ベースラインの試験溶液に対する嗜好性を測定）：　滅菌水を入れた微量飲水量測定用給水瓶と、試験溶液を入れた微量飲水量測定用給水瓶との２本を２４時間、４日間提示した。場所に対する嗜好性の影響を排除するために、２本の微量飲水量測定用給水瓶は、２４時間ごとに位置を交換した。
・第３期間（第２期間のアルコールの影響を排除するためのクールオフ期間）：　滅菌水を入れた微量飲水量測定用給水瓶２本を２４時間、７日間提示した。
・第４期間（本実験）：　粉末餌（ＣＥ－２）を摂取するマウスをコントロール群とした。高ショ糖食（ＨＳＤ）の粉末餌（高ショ糖食；（株）オリエンタルバイオサービス）を摂取するマウスの２群をそれぞれ実験群とした。餌は、マウス用マルチフィーダーにて与え、２４時間ごとに新しい粉末餌に交換した。滅菌水を入れた微量飲水量測定用給水瓶と、試験溶液を入れた微量飲水量測定用給水瓶との２本を２４時間、４日間提示した。場所に対する嗜好性の影響を排除するために、２本の微量飲水量測定用給水瓶は、２４時間ごとに位置を交換した。
・第５期間（採血）：　第４期間の後、滅菌水を入れた給水瓶１本を２４時間提示した後、麻酔下で心臓から採血を行った。血液はヘパリン（最終濃度が１０μｇ／ｍｌ；富士フイルム和光純薬（株））で処理後、４℃、２０００ｒｐｍ、２０分間の遠心分離を行い、血漿を採取した。血漿中のＦＧＦ２１濃度は、Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　２１　Ｍｏｕｓｅ／Ｒａｔ　ＥＬＩＳＡ（ＢｉｏＶｅｎｄｏｒ社）を用い、添付の指示書に従って測定した。
（試験結果）
　第４期間における各試験溶液に対する嗜好性について、コントロール群（ＣＥ－２摂取群）と実験群（高ショ糖食摂取群）との間に有意差があるかをＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ－ｔｅｓｔを用いて検定した（＊：ｐ＜０．０５）。各試験溶液について得られた結果を、図２（ａ）～（ｃ）にまとめた。図２（ａ）及び（ｂ）は、普通の餌（ＣＥ－２）を摂取したコントロール群（白抜き）と比較して、高ショ糖食を摂取した実験群（灰色）においてアルコールに対する嗜好性が有意に低下したことを示す。
　第５期間で測定した血漿中ＦＧＦ２１濃度について、コントロール群（ＣＥ－２摂取群）と実験群（高ショ糖食摂取群）との間に有意差があるかをＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ－ｔｅｓｔで検定した（＊：ｐ＜０．０５）。各試験溶に対応する各群から得られた結果を、図２（ｄ）～（ｆ）にまとめた。図２（ｄ）～（ｆ）は、普通の餌（ＣＥ－２）を摂取したコントロール群（白抜き）と比較して、高ショ糖食を摂取した実験群（灰色）において血漿中のＦＧＦ２１濃度が有意に増加したことを示す。
　アルコール嗜好性と血漿中ＦＧＦ２１濃度との間に相関関係があるかを調べた。図２（ｇ）～（ｉ）は、アルコール嗜好性と血漿中ＦＧＦ２１濃度との間に負の相関関係があることを示す。これらの結果は、血中ＦＧＦ２１濃度が増加するに伴って、アルコール嗜好性が抑制されることを示唆する。
［実施例３］
（マウス）
　９週齢の雄β－Ｋｌｏｔｈｏ　Ｆｌｏｘマウスをコントロール群として用いた（ｎ＝９）。９週齢の雄オキシトシン（Ｏｘｔ）神経特異的β－Ｋｌｏｔｈｏノックアウトマウスを実験群として用いた（ｎ＝９）。
（飼育条件）
　実施例１と同じ飼育条件を用いた。
（試験溶液）
　滅菌水を用いて所定の濃度に調整した０．２％サッカリン（富士フイルム和光純薬（株））、１００ｍＭスクロース（富士フイルム和光純薬（株））、及び２％デキストリン（富士フイルム和光純薬（株））を試験溶液として用いた。
（２瓶選択試験）
・第１期間（実験条件への馴化）：　滅菌水を入れた微量飲水量測定用給水瓶２本を２４時間、４日間提示して、２本の微量飲水量測定用給水瓶からの飲水を学習させた。
・第２期間（試験溶液に対する嗜好性を測定）：　滅菌水を入れた微量飲水量測定用給水瓶と試験溶液を入れた微量飲水量測定用給水瓶の２本を２４時間、３日間提示した。場所に対する嗜好性の影響を排除するために、２本の微量飲水量測定用給水瓶は、２４時間ごとに位置を交換した。
（摂取溶液量の測定、及び嗜好性の計算）
　実施例１と実質的に同じ方法で、摂取溶液量を測定し、嗜好性を計算した。
（試験結果）
　各試験溶液に対する嗜好性について、コントロール群と実験群との間に有意差があるかをＷｅｌｃｈ’ｓ　ｔ　ｔｅｓｔを用いて検定した（＊：ｐ＜０．０５）。各試験溶液について得られた結果を、図３にまとめた。図３（ａ）は、β－Ｋｌｏｔｈｏ　Ｆｌｏｘマウス（白抜き）と比較して、オキシトシン（Ｏｘｔ）神経特異的β－Ｋｌｏｔｈｏノックアウトマウス（灰色）において、単純糖類であるスクロースに対する嗜好性が有意に増加したことを示す。一方、図３（ｂ）及び（ｃ）はそれぞれ、β－Ｋｌｏｔｈｏ　Ｆｌｏｘマウス（白抜き）と比較して、オキシトシン（Ｏｘｔ）神経特異的β－Ｋｌｏｔｈｏノックアウトマウス（灰色）において、合成甘味料であるサッカリン又は多糖であるデキストリンに対する嗜好性には有意な増加も低下も見られないことを示す。これらの結果は、β－Ｋｌｏｔｈｏを介したＦＧＦ２１による作用が、マウスにおける単純糖質に特異的な単純糖質嗜好性の抑制に必要であることを示唆する。
［実施例４］
（初代培養肝細胞の作製）
　９週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６ＪＪｃｌマウス（日本クレア（株））を用い、以下の手順に従って、初代培養肝細胞を作製した。麻酔下でマウスの門脈にシリコンチューブを挿入し、腹部下大動脈を切断した。大動脈の切断と同時に、門脈に挿入したシリコンチューブを介してＥＧＴＡ液（３７℃）を流し入れ、その後、コラゲナーゼ液（３７℃）を流し入れた。次に肝臓を切離し、シャーレに移した。切離した肝臓からピッペッティングによって肝細胞を遊離させた。遊離した肝細胞にＨａｎｋｓ液（４℃）を加え、回収した肝細胞を含む懸濁液を１００μｍセルストレーナー（コーニングファルコン）で濾過し、得られた濾液を低速遠心（５０ｇ、３分間）した。その沈渣をＨａｎｋｓ液（４℃）に再び分散させて、低速遠心した。この再分散及び遠心処理を３回繰り返した。得られた沈渣を培養液（３７℃）に分散し、１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌでコラーゲンＴｙｐｅＩコートマイクロプレート２４ｗｅｌｌに播種した。播種後３時間で新たな培養液に交換し、２４時間培養した後、得られた肝細胞を初代培養肝細胞とした。
　培養液は、Ｗｉｌｌｉａｍｓ’　ｍｅｄｉｕｍ　Ｅ（シグマアルドリッチ）にウシ胎児血清（１０％；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒ）、ＩＴＳ－Ｇサプリメント（ｘ１００）（１μＭ；富士フイルム和光純薬（株））、デキサメサゾン（１μＭ；富士フイルム和光純薬（株））を添加して作製したものを用いた。
（初代培養肝細胞への糖又は糖アルコール添加実験及び遺伝子発現解析）
　作製した初代培養肝細胞を、２５ｍＭとなるように以下の表に示す各糖質１～６の試験溶液を添加した培養液又は同容量のＶｅｈｉｃｌｅ（蒸留水）を添加した培養液中で、２４時間培養した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　２４時間培養した後、培養上清を除去し、Ｄ－ＰＢＳ（－）を用いて培養肝細胞を含むｗｅｌｌを洗浄した。培養肝細胞から、ＲＮＡｉｓｏ　Ｐｌｕｓ（タカラバイオ（株））を用いてＴｏｔａｌ　ＲＮＡを抽出した。Ｔｏｔａｌ　ＲＮＡ　１μｇから、ＧｏＳｃｒｉｐｔ（登録商標）Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いてｃＤＮＡを作製した。作製したｃＤＮＡを用いてリアルタイムＰＣＲ法を行い、遺伝子発現量を測定した（Ｌｉｇｈｔ　Ｃｙｃｌｅｒ　４８０　ＳＹＢＲ　Ｇｒｅｅｎ　Ｉ；ＲＯＣＨＥ社）。ＦＧＦ２１のｍＲＮＡ量は、β－ａｃｔｉｎのｍＲＮＡ量で補正した。リアルタイムＰＣＲに用いたプライマーの配列を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（試験結果）
　培養肝細胞におけるＦＧＦ２１のｍＲＮＡ量について、Ｖｅｈｉｃｌｅを添加した培養液中で培養した肝細胞群と、各糖質１～６の試験溶液を添加した培養液中で培養した肝細胞群との間に有意差があるかをＴｕｋｅｙ’ｓ　ｔｅｓｔで検定した（ｎ＝３～４）（＃：ｐ＜０．０１）。各肝細胞群について得られた結果を図４にまとめた。図４は、Ｆｇｆ２１遺伝子の発現量が、Ｄ－Ｇｌｕｃｏｓｅ及びＤ－Ｔａｇａｔｏｓｅにおいて有意に増加したことを示す。また、Ｆｇｆ２１遺伝子の発現増加の程度は、Ｄ－Ｇｌｕｃｏｓｅ添加による遺伝子発現増加よりも、Ｄ－Ｔａｇａｔｏｓｅ添加による遺伝子発現増加の方が大きいことを示す。
［実施例５］
（Ｄ－Ｔａｇａｔｏｓｅ添加によるＦＧＦ２１分泌量の測定）
　添加するＤ－Ｔａｇａｔｏｓｅの濃度を５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ及び２５ｍＭの一連の濃度としたことを除き、実施例４と同様にして、初代培養肝細胞を２４時間培養し、培養上清を採取した（ｎ＝４）。採取した培養上清中のＦＧＦ２１量は、実施例２と同様、Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　２１　Ｍｏｕｓｅ／Ｒａｔ　ＥＬＩＳＡを用いて測定した。
（試験結果）
　培養上清中のＦＧＦ２１の測定結果を図５にまとめた。Ｔｕｋｅｙ’ｓ　ｔｅｓｔを用いて、統計的解析を行った。図５は、Ｖｅｈｉｃｌｅと２５ｍＭ　Ｄ－Ｍａｎｎｉｔｏｌとが群ａに分類され、群ｂに分類された２５ｍＭ　Ｄ－Ｇｌｕｃｏｓｅ又は５ｍＭ　Ｄ－ＴａｇａｔｏｓｅによるＦＧＦ２１分泌量と有意に異なることを示す。また、図５は、Ｄ－Ｔａｇａｔｏｓｅ添加によるＦＧＦ２１分泌量が、その用量に依存して有意に増加することを示す。実施例４と同様にして、Ｆｇｆ２１遺伝子の発現の程度を調べた結果、Ｆｇｆ２１遺伝子の発現量も、Ｄ－Ｔａｇａｔｏｓｅの用量依存的に増加していた。これらの結果は、Ｄ－ＴａｇａｔｏｓｅによるＦｇｆ２１遺伝子の発現量の増加とＦＧＦ２１の分泌量の増加との間には、正の相関関係があることを示唆する。
［実施例６］
（初代培養肝細胞への糖又は糖アルコール添加実験及びＦＧＦ２１分泌量の測定）
　実施例４と同様にして作製した初代肝細胞を、２５ｍＭとなるように以下の表に示す各糖又は糖アルコール１～４８の試験溶液を添加した培養液又は同容量のＶｅｈｉｃｌｅ（蒸留水）を添加した培養液中で、２４時間培養した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　２４時間培養した後、培養上清を採取し、培養上清中のＦＧＦ２１量を測定するまで－３０℃にて保存した。培養上清中のＦＧＦ２１量は、実施例２と同様、Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　２１　Ｍｏｕｓｅ／Ｒａｔ　ＥＬＩＳＡを用いて測定した（ｎ＝３）。
（試験結果）
　各試験溶液を添加した培養上清中のＦＧＦ２１量の結果を図６にまとめた。糖質を添加してないＶｅｈｉｃｌｅ（蒸留水）を添加した培養液を用いた試験を陰性対照とし、単糖類Ｄ－グルコースを添加した培養液を用いた試験を陽性対照（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ）とした。図６において、陽性対照の平均値をダッシュラインで示す。図６は、Ｄ－Ｆｒｕｃｔｏｓｅ、Ｄ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌ、Ｄ－Ｘｙｌｉｔｏｌ、Ｄ－Ａｒａｂｉｔｏｌ、Ｄ－Ｐｓｉｃｏｓｅ、及びＤ－Ｔａｇａｔｏｓｅを培養液に添加した場合に、陽性対照によるＦＧＦ２１発現量を超えたことを示す。ここで、Ｄ－Ｘｙｌｉｔｏｌは、Ｆｇｆ２１遺伝子発現を増加させることが知られている（Ｕｅｂａｎｓｏ　Ｔ　ｅｔ　ａｌ．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ．２０１１；６（８）：ｅ２２９７６．）。本試験結果のうち、Ｄ－ＸｙｌｉｔｏｌによるＦＧＦ２１発現量を超える発現量を示した糖又は糖アルコールは、Ｄ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌ、Ｄ－Ｐｓｉｃｏｓｅ、及びＤ－Ｔａｇａｔｏｓｅの３種類であった。
　添加するＤ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌ、Ｄ－Ｐｓｉｃｏｓｅ、及びＤ－Ｔａｇａｔｏｓｅの３種類の糖又は糖アルコールについて、培養液中での濃度を５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２５ｍＭの一連の濃度とし、上記と同様にして培養上清中のＦＧＦ２１量を測定した（ｎ＝４）。その結果、ＦＧＦ２１の発現量が、Ｄ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌの用量依存的に増加することが示された（図７）。Ｄ－Ｔａｇａｔｏｓｅについては、実施例５と同様、ＦＧＦ２１発現量は、１５ｍＭにて最も大きくなったことを除いて、Ｄ－Ｔａｇａｔｏｓｅの用量依存的にＦＧＦ２１の発現量も増加した。同じ２５ｍＭの濃度では、Ｄ－ＳｏｒｂｉｔｏｌとＤ－Ｔａｇａｔｏｓｅは、Ｄ－Ｇｌｕｃｏｓｅに比べてＦＧＦ２１分泌刺激能力が高かった。
［実施例７］
　実施例４で用いた糖質（表１）に代えて、以下の表に示す糖又は糖アルコール１～４の試験溶液を２５ｍＭとなるように添加したことを除き、実施例４と同様にして、ＦＧＦ２１のｍＲＮＡ量を測定した。ＦＧＦ２１のｍＲＮＡ量の測定は、糖又は糖アルコールの添加後、４時間、８時間、１２時間及び２４時間に実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
（試験結果）
　培養幹細胞におけるＦＧＦ２１のｍＲＮＡについて、Ｖｅｈｉｃｌｅ（蒸留水）を添加した培養液中で培養した肝細胞群と、糖又は糖アルコール１～４の各試験溶液を添加した培養液中で培養した肝細胞群との間に有意差があるかをＴｕｋｅｙ’ｓ　ｔｅｓｔで検定した（ｎ＝４）（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１）。各肝細胞群について得られた結果を図８にまとめた。図８は、Ｄ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌの添加後４～２４時間で、Ｆｇｆ２１遺伝子の発現量が有意に増加したこと、及び前記発現量は添加後１２時間でピークに達したことを示す。
［実施例８］
　実施例４で用いた糖質（表１）に代えて、以下の表に示す糖又は糖アルコール１～５の試験溶液を２５ｍＭとなるように添加したことを除き、実施例４と同様にして、ＦＧＦ２１のｍＲＮＡ量を測定した。ＦＧＦ２１のｍＲＮＡ量の測定は、糖又は糖アルコールの添加後、４時間、８時間、１２時間及び２４時間に実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
（試験結果）
　培養幹細胞におけるＦＧＦ２１のｍＲＮＡについて、Ｖｅｈｉｃｌｅ（蒸留水）を添加した培養液中で培養した肝細胞群と、糖又は糖アルコール１～５の各試験溶液を添加した培養液中で培養した肝細胞群との間に有意差があるかをＴｕｋｅｙ’ｓ　ｔｅｓｔで検定した（ｎ＝４）（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１）。各肝細胞群について得られた結果を図９にまとめた。図９は、Ｄ－Ｐｓｉｃｏｓｅの添加後４～１２時間で、Ｆｇｆ２１遺伝子の発現量が有意に増加したことを示す。図９は、前記発現量は、Ｄ－Ｐｓｉｃｏｓｅの添加後４又は８時間でピークに達し、２４時間でＶｅｈｉｃｌｅと同じレベルまで低下したことを示す。
［実施例９］
　実施例４で用いた糖質（表１）に代えて、以下の表に示す糖又は糖アルコール若しくはそれらの組合せの試験溶液を用いたことを除き、実施例４と同様にして、初代培養肝細胞を２４時間培養し、培養上清を採取した（ｎ＝３）。採取した培養上清中のＦＧＦ２１量は、実施例２と同様、Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　２１　Ｍｏｕｓｅ／Ｒａｔ　ＥＬＩＳＡを用いて測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
（試験結果）
　培養上清中のＦＧＦ２１の測定結果を図１０にまとめた。Ｔｕｋｅｙ’ｓ　ｔｅｓｔを用いて、統計的解析を行った。図１０は、実施例９で用いた糖質の組合せのすべて、Ｄ－Ｆｒｕｃｔｏｓｅ、Ｄ－Ｔａｇａｔｏｓｅ、Ｄ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌ及びＤ－Ｘｙｌｉｔｏｌの糖質単独を用いた場合に、Ｆｇｆ２１遺伝子の発現量が有意（Ｐ＜０．０１）に増加したことを示す。Ｆｇｆ２１遺伝子の発現量は、Ｄ－ＴａｇａｔｏｓｅとＤ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌとの組合せを用いた場合が一番大きかった。各糖質を用いた場合のＦｇｆ２１遺伝子の発現量の合計値からの増加量は、Ｄ－ＴａｇａｔｏｓｅとＤ－Ｐｓｉｃｏｓｅとの組合せを用いた場合が一番大きかった。
　Ｄ－ＴａｇａｔｏｓｅとＤ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌとの組合せ、及びＤ－ＴａｇａｔｏｓｅとＤ－Ｐｓｉｃｏｓｅとの組合せは、各組合せを構成する２つの糖質それぞれのＦｇｆ２１遺伝子発現量の合計値よりも、当該組合せでのＦｇｆ２１遺伝子発現量の方が大きかった（図１０）。これらの結果は、当該組合せが、Ｆｇｆ２１遺伝子発現において相乗効果を奏することを示す。Ｄ－ＳｏｒｂｉｔｏｌとＤ－Ｐｓｉｃｏｓｅとの組合せを用いた場合のＦｇｆ２１遺伝子の発現量は、当該組合せを構成する２つの糖質それぞれのＦｇｆ２１遺伝子発現量の合計値とほぼ等しかった（図１０）。この結果は、当該組合せが、Ｆｇｆ２１遺伝子発現において相加効果を奏することを示す。
　一方、Ｄ－ＸｙｌｉｔｏｌとＤ－Ｔａｇａｔｏｓｅとの組合せ、Ｄ－ＸｙｌｉｔｏｌとＤ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌとの組合せ、又はＤ－ＸｙｌｉｔｏｌとＤ－Ｐｓｉｃｏｓｅとの組合せを用いた場合のＦｇｆ２１遺伝子発現量は、各組合せを構成する２つの糖質それぞれのＦｇｆ２１遺伝子発現量の合計値よりも小さい又はほぼ同等であった（図１０）。これ等の結果は、当該組合せが、Ｆｇｆ２１遺伝子発現において相乗効果を奏しないことを示す。
［実施例１０］
（マウス）
　９週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６ＪＪｃｌマウス（日本クレア）を用いた。
（飼育条件）
　実施例１と同じ飼育条件を用いた。
（糖質の投与、及び採血）
　マウスに、５ｇ／体重ｋｇの蒸留水、又は各種糖質Ｄ－Ｇｌｕｃｏｓｅ、Ｄ－Ｔａｇａｔｏｓｅ、Ｄ－Ｐｓｉｃｏｓｅ若しくはＤ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌを経口投与した。経口投与の４時間、６時間、８時間、１２時間及び２４時間後に、８０μＬの血液をマウスの尾静脈からヘマトクリット毛細管（ヘパリン処理；アズワン）を用いて採取した。採取した血液を２，０００ｇ×２０分、４℃の遠心分離を行い、血漿を採取して分析まで－３０℃で保存した。
（血漿中のＦＧＦ２１量の測定）
　採取した血漿中のＦＧＦ２１量は、実施例２と同様、Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　２１　Ｍｏｕｓｅ／Ｒａｔ　ＥＬＩＳＡを用いて測定した。
（試験結果）
　血漿中のＦＧＦ２１量について、蒸留水を投与したマウス群と各種糖質を投与したマウス群との間に有意差があるかを、Ｔｕｋｅｙ’ｓ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｔｅｓｔで検定した（ｎ＝４）（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１）。Ｄ－Ｐｓｉｃｏｓｅを投与した群では、血漿中のＦＧＦ２１量は投与後４時間でピークに達した（図１１ａ、△）。Ｄ－Ｔａｇａｔｏｓｅを投与した群では、血漿中のＦＧＦ２１量は投与後６時間でピークに達した（図１１ａ、□）。Ｄ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌを投与した群では、血漿中のＦＧＦ２１量は投与後８時間でピークに達した（図１１ａ、◇）。これらの結果は、投与する糖又は糖アルコールの種類又は組合せによって、血液中のＦＧＦ２１量を増加させるタイミングを調整可能であることを示唆する。例えば、Ｄ－ＰｓｉｃｏｓｅとＤ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌとの組合せは、比較的速やかに血中のＦＧＦ２１濃度を上昇させ、長期間にわたってその濃度を維持し得ることが示唆される。
　生体内（マウス）でＦＧＦ２１量がピークに達したタイミングは、Ｄ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌを投与した場合よりも（図１１ａ、◇：投与後８時間）、Ｄ－Ｐｓｉｃｏｓｅを投与した場合の方が早かった（図１１ａ、△：投与後４時間）。この結果は、生体外（初代肝臓培養細胞）でのＦｇｆ２１遺伝子の発現量がＤ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌを投与した場合よりも（図８、投与後１２時間）、Ｄ－Ｐｓｉｃｏｓｅを投与した場合の方が早かった（図９、投与後4時間）結果と一致する。これらの結果は、生体外での試験結果から、生体内でのＦＧＦ２１の発現プロファイル（例えば、量及び経時的な変化）又はＦＧＦ２１による作用（例えば、単純糖／アルコール嗜好性の抑制作用）を予測可能であることを示唆する。
　各マウス群の血漿中ＦＧＦ２１量についてのＡＵＣを算出した（図１１ｂ）。図１１ｂは、Ｄ－Ｐｓｉｃｏｓｅ、Ｄ－Ｔａｇａｔｏｓｅ及びＤ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌがいずれも有意に血漿中のＦＧＦ２１量が増加したこと、ならびに各糖質についてのＡＵＣ値がほぼ同等であることを示す。
［実施例１１］
（マウス）
　９週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６ＪＪｃｌマウス（日本クレア）を用いた。
（飼育条件）
　実施例１と同じ飼育条件を用いた。
（試験溶液）
　５０ｍＭスクロース水溶液を試験溶液として用いた。
（２瓶選択試験）
・第１期間（実験条件への馴化）：　滅菌水を入れた微量飲水量測定用給水瓶２本を２４時間、４日間提示して、２本の微量飲水量測定用給水瓶からの飲水を学習させた。
・第２期間（ベースラインの測定）：　５ｇ／体重ｋｇの蒸留水を経口投与したマウスに、滅菌水を入れた微量飲水量測定用給水瓶と５０ｍＭスクロース水溶液を入れた微量飲水量測定用給水瓶の２本を２４時間、２日間提示した。場所に対する嗜好性の影響を排除するために、２本の微量飲水量測定用給水瓶は、２４時間ごとに位置を交換した。
・第３期間（投与実験）：　５ｇ／体重ｋｇのｖｅｈｉｃｌｅ（蒸留水）、又は各種糖質Ｄ－Ｔａｇａｔｏｓｅ、Ｄ－Ｐｓｉｃｏｓｅ若しくはＤ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌを経口投与したマウスに、第２期間と同様の試験を行った。
（摂取溶液量の測定）
　マウスが摂取した溶液量は、マウス・ラット用微量飲水量測定用給水瓶（Ｄｒｉｎｋ－Ｏ－Ｍｅａｓｕｒｅｒ、シンファクトリー社製）を用いて測定した。
（試験結果）
　５０ｍＭスクロース水溶液を飲水した量について、第２期間（Ｐｒｅｔｒｉａｌ）と第３期間（Ｐｏｓｔｔｒｉａｌ）との間に有意差があるかを、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ－ｔｅｓｔを用いて検定した（ｎ＝６）。得られた結果を図１２にまとめた。図１２は、Ｄ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌ又はＤ－Ｔａｇａｔｏｓｅを投与したマウス群で、５０ｍＭスクロース水溶液を飲水した量が有意に減少したことを示す（＊：ｐ＜０．０５）。図１２は、Ｄ－Ｐｓｉｃｏｓｅを投与したマウス群で、５０ｍＭスクロース水溶液を飲水した量が減少する傾向があることを示す（ｐ＝０．０６８）。これらの結果は、Ｄ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌ、Ｄ－Ｔａｇａｔｏｓｅ又はＤ－Ｐｓｉｃｏｓｅが、単純糖質嗜好性を抑制する作用を有することを示唆する。
［実施例１２］
（マウス）
　９週齢のＣ５７ＢＬ／６ＪＪｃｌ雄マウス（日本クレア）を用いた。
（飼育条件）
　実施例１と同じ飼育条件を用いた。
（試験溶液）
　８％エタノールを試験溶液として用いた。エタノール濃度は滅菌水を用いて調整した。
（２瓶選択試験）
・第１期間（実験条件への馴化）：　滅菌水を入れた微量飲水量測定用給水瓶２本を２４時間、２日間提示して、２本の微量飲水量測定用給水瓶からの飲水を学習させた。
・第２期間（ベースラインの試験溶液に対する嗜好性を測定）：　滅菌水を入れた微量飲水量測定用給水瓶と試験溶液を入れた微量飲水量測定用給水瓶の２本を２４時間、６～７日間提示した。場所に対する嗜好性の影響を排除するために、２本の微量飲水量測定用給水瓶は、２４時間ごとに位置を交換した。
　マウスが摂取した溶液量は、マウス・ラット用微量飲水量測定用給水瓶（Ｄｒｉｎｋ－Ｏ－Ｍｅａｓｕｒｅｒ、シンファクトリー社製）を用いて測定した。
　試験溶液に対する嗜好性は、以下の式を用いて計算した。
　嗜好性 ＝ （最後の２日間の試験溶液の総飲水量）／（最後の２日間の滅菌水の総飲水量 ＋ 最後の２日間の試験溶液の総飲水量）×１００
・第３期間（糖質投与による嗜好性の変化を測定）：　第２期間でアルコールに対する嗜好性が６６％以上であったマウスに対して、滅菌水を入れた微量飲水量測定用給水瓶と試験溶液を入れた微量飲水量測定用給水瓶の２本を２４時間、２日間提示した。第３期間試験中は、５ｇ／体重ｋｇのｖｅｈｉｃｌｅ（蒸留水）、又は各種糖質Ｄ－Ｔａｇａｔｏｓｅ、Ｄ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌ若しくはＤ－Ｐｓｉｃｏｓｅを経口投与し（１回／日；１４時）、嗜好性を測定した。
　試験溶液に対する嗜好性は、以下の式を用いて計算した。
　嗜好性 ＝ （２日間の試験溶液の総飲水量）／（２日間の滅菌水の総飲水量 ＋ ２日間の試験溶液の総飲水量）×１００
（試験結果）
　試験液に対する嗜好性について、蒸留水を投与したマウス群と各種糖質を投与したマウス群との間に有意差があるかをＰａｉｒｅｄ　Ｔ　ｔｅｓｔを用いて検定した（ｎ＝５～７）。得られた結果を図１３にまとめた。図１３は、Ｄ－Ｔａｇａｔｏｓｅ又はＤ－Ｐｓｉｃｏｓｅを投与したマウス群で、８％エタノール水溶液に対する嗜好性が有意に減少したことを示す（＊：ｐ＜０．０５）。Ｄ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌを投与したマウス群では、個々のマウスについてのデータのばらつきが大きく、推定される平均値に有意な減少は観察されなかった。当該群では、８％エタノール水溶液に対する嗜好性が抑制されたマウスが観察された。これは、Ｄ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌが、８％エタノール嗜好性を示すマウスのその嗜好性を抑制したことを示す。これらの結果は、Ｄ－Ｓｏｒｂｉｔｏｌ、Ｄ－Ｔａｇａｔｏｓｅ又はＤ－Ｐｓｉｃｏｓｅが、アルコール嗜好性を抑制する作用を有することを示唆する。

Claims (10)

  1. 　Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖質、及び／又はＤ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも１種の糖残基を含むオリゴ糖を含有する、線維芽細胞増殖因子２１（以下「ＦＧＦ２１」という）誘導剤。
  2. 　前記少なくとも１種の糖質が、Ｄ－ソルビトール又はＤ－タガトースを含む、請求項１に記載のＦＧＦ２１誘導剤。
  3. 　前記少なくとも１種の糖質が、Ｄ－ソルビトールである、請求項１に記載のＦＧＦ２１誘導剤。
  4. 　前記少なくとも１種の糖質が、Ｄ－タガトースである、請求項１に記載のＦＧＦ２１誘導剤。
  5. 　Ｄ－ソルビトール、Ｄ－プシコース及びＤ－タガトースからなる群より選択される少なくとも２種の糖質が、糖質及び／又は糖残基として含まれる、請求項１に記載のＦＧＦ２１誘導剤。
  6. 　請求項１～５のいずれか一項に記載のＦＧＦ２１誘導剤を含む、哺乳動物におけるアルコール嗜好性を抑制するための組成物。
  7. 　請求項１～５のいずれか一項に記載のＦＧＦ２１誘導剤を含む、哺乳動物における単純糖質嗜好性を抑制するための組成物。
  8. 　サプリメントである、請求項６又は７に記載の組成物。
  9. 　アルコール依存症を処置するための、請求項６に記載の医薬組成物。
  10. 　肥満症を処置するための、請求項７に記載の医薬組成物。
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