JP2000512266A

JP2000512266A - 出血性ショックの治療において使用するための、ｋ▲下ａｔｐ▼チャンネル阻害剤を含んで成る組成物

Info

Publication number: JP2000512266A
Application number: JP09539944A
Authority: JP
Inventors: ザルツマン，アンドリュー，エル．; スザボ，クサバ
Original assignee: Cincinnati Childrens Hospital Medical Center
Current assignee: Cincinnati Childrens Hospital Medical Center
Priority date: 1996-05-03
Filing date: 1997-04-24
Publication date: 2000-09-19
Also published as: BR9710957A; WO1997041857A1; AU2740097A; NO985116L; CZ344498A3; NO985116D0; EP0904078A1; US5856360A; CA2251969A1; IL126683A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療するための薬理学的に許容できる組成物に関する。この組成物はＫ_ATP阻害剤と薬理学的に許容できるキャリアとを含み、そのＫ_ATP阻害剤は哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療するに足る十分な量で存在している。本発明は、また、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療する方法に関する。この方法は哺乳動物にその出血性ショックを抑制又は治療するに足る十分な量のＫ_ATPチャンネル阻害剤を投与する工程を含む。本発明の１つの好ましい態様において、Ｋ_ATPチャンネル阻害剤はスルホニル尿素類、グアニジン類、フェノチアジン類、イミダゾリン類、ＴＭＢ−８（８−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）オクチル−３，４，５−トリメトキシベンゾエート、２，３−ブタンジオンモノオキシム、ジソピラミド、グリキドン、クロルプロマジン、ＡＭＰ−ＮＰＰ、フレカイニド、ＭＳ−５５１及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる。

Description

【発明の詳細な説明】出血性ショックの治療において使用するための、Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を含んで成る組成物発明の背景本発明は、ひどい失血（blood loss）をした、即ち出血性ショックになった哺乳動物の治療、更に詳しくはひどい失血の治療、及び哺乳動物における出血性ショックの抑制又は治療のための製剤組成物とその抑制又は治療のための方法に関する。出血性ショックはひどい失血で引き起こされる、生命に脅威となる状態である。例えば、出血性ショックは、内外出血、銃創、ひどい外傷、又は失血に関連した他の何らかの状態に由来する。残念ながら、出血性ショックのひどさと複雑さのために、患者は、“ゴールデンアワー”として一般に知られる比較的短い治療時間帯に治療を受けないと、死に至る可能性がある。出血性ショックは多種多様な損傷経路を刺激する極めて複雑な過程である。即ち、出血性ショックの病態生理はポリジーン性である。例えば、出血性ショックは、サイトカインと酸化窒素の放出、更にはペルオキシニトリルの形成やスーパーオキシドラジカルの生成を刺激する。加えて、出血性ショックは血小板活性因子を放出する経路を刺激して、補体カスケード及び凝固カスケードに変調を誘発する。更に、出血性ショックは神経内分泌反応、電解質の擾乱及び代謝の変化を刺激する。従って、出血性ショックに罹っている患者の治療と管理は極めて複雑である。出血性ショックの初期相が速やかに矯正されなければ、その初期相に続いて進行性の組織虚血、終末器の機能不全及び難治性の血管不全が起こる。出血性ショックは、また、早期血管運動神経麻痺と心臓血管虚脱とも関連がある。従って、一般に行われている蘇生法は、心係数を回復させ、酸素運搬容量を改善し、そして細胞の低酸素状態を最低限に抑えるために、止血と、十分に大量の液体、好ましくは血液の静脈内注入とに向けられて来た。この方法は入院患者の場合には十分に適しているけれども、現場が蘇生液の供給を制限するような状況の場合は実際的でない。それ故、大量の蘇生液を必要としない出血性ショックの治療法があれば、それは極めて有益であろう。加えて、薬物治療の手法を用いる在来の蘇生法は、通常、例えばノルエピネフリンのような、効力が１時間以内に急速に失われ、しかして臨床上の有用性が限られるカテコールアミン類を必要とする。従って、効力を短時間では失わない出血性ショックの治療用組成物とその治療法があれば、それは極めて望ましいだろう。発明の要約本発明は、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療するための薬理学的に許容できる組成物に関する。この組成物は、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療するに足る十分な量で存在するＫ_ATP阻害剤及び薬理学的に許容できるキャリアを含む。本発明は、また、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療する方法にも向けられている。この方法は、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療するに足る十分な量のＫ_ATPチャンネル阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。本発明の１つの好ましい態様においては、Ｋ_ATPチャンネル阻害剤はスルホニル尿素類、グアニジン類、フェノチアジン類、イミダゾリン類、ＴＭＢ−８（８ −Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）オクチル−３，４，５−トリメトキシベンゾエート、２，３−ブタンジオンモノオキシム、ジソピラミド、グリキドン（gliquidon ）、クロルプロマジン、ＡＭＰ−ＮＰＰ、フレカイニド（flecainide）、ＭＳ− ５５１及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる。本発明のもう１つの好ましい態様において、Ｋ_ATPチャンネル阻害剤はスルホニル尿素化合物である。スルホニル尿素化合物を使用する場合、そのスルホニル尿素は、好ましくは、グリベンクラミド、トラザミド、アセトヘキサミド、トルブタミド又はそれらの組み合わせであることができる。好ましくは、本発明の組成物は非経口投与用に処方され、また本発明の方法はＫ_ATPチャンネル阻害剤を非経口投与することを含む。溶媒のようなキャリアを使用する場合、キャリアはリンゲルス−ラクテート（Ringers-Lactate）、塩化ナトリウム溶液、赤血球、全血、血漿、晶質溶液、コロイド溶液、ブドウ糖、アルブミン、エタノール、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド、水又はそれらに類するもの及びそれらの組み合わせであるのが適当である。本発明の１つの好ましい態様では、キャリアはブドウ糖を１０％（重量／容量）含むリンゲルス− ラクテートである。更に、Ｋ_ATPチャンネル阻害剤がキャリアと組み合わされている場合、その阻害剤は本発明組成物の約０．０１％（重量／容量）〜約１０％（重量／容量）に相当するのが好ましい。このカリウムＡＴＰチャンネル阻害剤は、これを多数の他の成分の内の任意のものと組み合わせるのが有利である。そのような成分の例に、酸化防止剤、鎮静薬、麻酔薬、カテコールアミン類、抗生物質、グルココルチコイド類、ヒスタミン受容体遮断薬、カルシウム、静菌剤、遊離ラジカル生成性酵素の阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、懸濁剤、安定剤、着色剤（color）、色素、防腐剤又はそれらの組み合わせがある。投与に関し、Ｋ_ATPチャンネル阻害剤は１日当たり約５ｍｇ〜約１７．５ｇの用量で投与するのが適当である。本発明の１つの好ましい態様では、阻害剤は１日当たり約５ｍｇ〜約１０ｇの用量で、更に好ましい態様では１日当たり約２００ｍｇ〜約５ｇの用量で投与される。ひどい失血状態では、全身性及び局所性の血行力学状態を改善し、かつ組織の代謝を高めるに当たって、本発明の組成物と方法が特に有益である。本発明の方法は、大量の蘇生液を用い又は用いずに前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を投与することにより行うことができる。大量の蘇生液を用いない場合は、阻害剤は、一般に、それを送出するために、少量の溶媒と共に投与される。これに対して、この方法の一部として大量の蘇生液を投与するときは、その蘇生液はリンゲルス−ラクテート、塩化ナトリウム溶液、赤血球、全血、血漿、晶質溶液、コロイド溶液、ブドウ糖、アルブミン、エタノール、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド、水又はそれらの組み合わせであるのが適当である。本発明の組成物と方法は、出血性ショックを抑制又は治療する際に幾つかの利益及び利点を提供する。例えば、本発明のＫ_ATPチャンネル阻害剤には、在来の大量の蘇生液を用いずとも、全身性及び局所性の血行力学状態、組織の代謝に対して、そして重要なことであるが出血性ショックに罹っている哺乳動物を生存させることに対して劇的に有益な効果があることが明らかになった。従って、この組成物と方法はいかなる状況でも出血性ショックの抑制又は治療において使用することができるけれども、本発明は、現場状況が大量の蘇生液を輸送し、保持することが困難であるような場合に特に有利である。加えて、本発明のＫ_ATPチャンネル阻害剤は、それらの昇圧効力を、効力を比較的短時間に失ってしまう傾向がある在来の治療製剤、例えばノルエピネフリンより長い時間にわたって維持する。図面の簡単な説明図１Ａ及び１Ｂは、ひどい出血性ショックに罹った麻酔されているラットの平均動脈血圧（ＭＡＰ）（図１Ａ）と生存率（図１Ｂ）に対するグリベンクラミド及びトラザミド治療の効果を示し；図２Ａ〜２Ｃは、出血性ショックに罹った麻酔されている子ブタの平均動脈血圧（ＭＡＰ）（図２Ａ）、心係数（ＣＩ）（図２Ｂ）及び全身血管抵抗指数（ＳＶＲＩ）（図２Ｃ）に対するグリベンクラミドの効果を示し；図３Ａ〜３Ｃは、出血性ショックに罹った麻酔されている子ブタの腎血流量（ＲＢＦ）（図３Ａ）、門脈血流量（ＰＢＦ）（図３Ｂ）及び腸間膜血管抵抗指数（ＭＶＲＩ）（図３Ｃ）に対するグリベンクラミドの効果を示し；図４Ａ及び４Ｂは、出血性ショックに罹った麻酔されている子ブタの門脈静脈ｐＨ（図４Ａ）及び門脈静脈のオキシヘモグロビン濃度（図４Ｂ）に対するグリベンクラミドの効果を示し；図５Ａ及び５Ｂは、出血性ショックに罹った麻酔されている子ブタの門脈静脈のＰＣＯ₂（図５Ａ）及び回腸粘膜の圧力ＰＣＯ₂（図５Ｂ）に対するグリベンクラミドの効果を示し；そして図６Ａ及び６Ｂは、出血性ショックに罹った子ブタにおける回腸粘膜（図６Ａ）及び腎臓（図６Ｂ）のＡＴＰ、ＡＤＰ及びＡＭＰ含有量に対するグリベンクラミド治療の効果を示す。発明の詳細な説明本発明は、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療するための薬理学的に許容できる組成物に関する。この組成物は、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療するに足る十分な量で存在するＫ_ATP阻害剤及び薬理学的に許容できるキャリアを含む。本発明は、また、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療する方法にも向けられている。この方法は、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療するに足る十分な量のＫ_ATPチャンネル阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。本発明の１つの好ましい態様においては、Ｋ_ATPチャンネル阻害剤はスルホニル尿素類、グアニジン類、フェノチアジン類、イミダゾリン類、ＴＭＢ−８（８ −Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）オクチル−３，４，５−トリメトキシベンゾエート、２，３−ブタンジオンモノオキシム、ジソピラミド、グリキドン、クロルプロマジン、ＡＭＰ−ＮＰＰ（５’−アデニリルイミドジホスフェート）、フレカイニド、ＭＳ−５５１（［１，３−ジメチル−６−（２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン・ＨＣｌ）及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる。本発明のもう１つの好ましい態様において、Ｋ_ATPチャンネル阻害剤はスルホニル尿素化合物である。スルホニル尿素化合物を使用する場合、そのスルホニル尿素は、好ましくは、グリベンクラミド、トラザミド、アセトヘキサミド、トルブタミド又はそれらの組み合わせであることができる。Ｋ_ATPチャンネル阻害剤の製剤処方物に静脈内投与に適したものがある。この処方物は、適切である場合は、個別投薬単位として提供するのが好都合であり、また調剤技術分野で周知の方法の任意のもので調製することもできる。斯かる調剤法は、全て、当該活性化合物を、必要とされる液体キャリア若しくは微細化固体キャリア又はその両者と合体させ、そして、必要ならば、その生成物を次いで目的処方物に付形する工程を含む。非経口投与用の処方物に、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及びその処方物を予定受血者の血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水系及び非水系の無菌注射液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含んでいてもよい水系及び非水系の無菌懸濁液がある。これら処方物は単位用量又は多−用量・容器、例えば密封アンプル及び同バイアルとして提供することができ、また使用直前に無菌液体キャリア、例えば食塩水、注射用の水の添加だけを必要とするフリーズ−ドライ（freeze-dry）［凍結乾燥（lyophilize）］状態で貯蔵することができる。非経口投与の外に、これら処方物は連続注入用に提供することもできる。前記種類の無菌の粉末、顆粒及び錠剤から注射液及び懸濁液を即席で調製することもできる。好ましくは、本発明の組成物は非経口投与用に処方され、また本発明の方法はＫ_ATPチャンネル阻害剤を非経口投与することを含む。溶媒のようなキャリアを使用する場合、キャリアはリンゲルス−ラクテート、塩化ナトリウム溶液、赤血球、全血、血漿［例えば、新鮮な凍結血漿、ヘテスターチ（Hetestarch）］、晶質溶液、コロイド溶液、ブドウ糖、アルブミン、エタノール、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド、水又はそれらに類するもの及びそれらの組み合わせであるのが適当である。ブドウ糖、アルブミン又は塩化ナトリウムを使用する場合、その好ましい濃度は、ブドウ糖では約０〜１５％、アルブミンでは約０〜２５％、塩化ナトリウムでは約０〜３％である。本発明の１つの好ましい態様では、キャリアはブドウ糖を１０％（重量／容量）含むリンゲルス−ラクテートである。更に、Ｋ_ATPチャンネル阻害剤がキャリアと組み合わされている場合、その阻害剤は本発明組成物の約０．０１％（重量／容量）〜約１０％（重量／容量）に相当するのが好ましい。このカリウムＡＴＰチャンネル阻害剤は、これを多数の他の治療用又は非治療用試剤の内の任意のものと組み合わせるのが有利である。そのような試剤又は成分の例に、抗凝固薬、酸化防止剤、鎮静薬、麻酔薬、カテコールアミン類、抗生物質、グルココルチコイド類、ヒスタミン受容体遮断薬、カルシウム、静菌剤、遊離ラジカル生成性酵素の阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、懸濁剤、安定剤、着色剤、色素、防腐剤又はそれらの組み合わせがある。ここで理解すべきは、本発明の処方物は、上記で特に挙げた成分に加えて、当該処方物のタイプに関連がある技術分野で常用される他の試剤も含んでいてもよいことである。好ましい単位投薬処方物は、前記活性成分を以下に述べられる有効用量で、又はその適切な一部分量で含んでいるものである。Ｋ_ATPチャンネル阻害剤は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与するのが適当である。成人のヒトでは、その用量範囲は、一般に、１日当たり約５ｍｇ〜約１７．５ｇである。本発明の１つの好ましい態様では、この阻害剤は１日当たり約５ｍｇ〜約１０ｇの用量で、更に好ましい態様では１日当たり約２００ｍｇ〜約５ｇの用量で投与される。本発明の製剤組成物は注射（静脈内又は皮下）で投与されるのが好ましく、患者へのその正確な投与量は付添い医師の責任となる。しかし、その使用用量は患者の年齢と性別、治療される正確な傷害及びそのひどさを含めて、多数の因子に依存する。また、投与ルートもその状態とそのひどさに応じて変わることになろう。ひどい失血状態では、全身性及び局所性の血行力学状態を改善し、かつ組織の代謝を高めるに当たって本発明の組成物と方法が特に有益である。本発明の方法は、大量の蘇生液を用い又は用いずに前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を投与することにより実施することができる。大量の蘇生液を用いない場合、阻害剤は、一般に、それを送出するために、少量の溶媒と共に投与される。これに対して、この方法の一部として大量の蘇生液を投与するときは、蘇生液はリンゲルス−ラクテート、塩化ナトリウム溶液、赤血球、全血、血漿、晶質溶液、コロイド溶液、ブドウ糖、アルブミン、エタノール、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド、水又はそれらの組み合わせであるのが適当である。純粋形の又は製剤上及び臨床上許容できる溶液の形の、Ｋ_ATPチャンネルの阻害剤には、ひどい失血の前歴がある場合の状態と傷害を治療する場合に利益が見いだされる。例えば、Ｋ_ATPチャンネルの阻害剤は、内外出血、銃創、ひどい外傷、及び失血に関連した他の状態に由来する出血性ショックの治療に用いることができる。Ｋ_ATPチャンネルの阻害剤は、在来の流体蘇生方針の有効性を高め、かつ延ばす。この阻害剤による治療は、手術室、集中治療室、救急医療室において、戦場で、そして一般的な地域現場状況、及び出血性ショックの治療が必要とされる他のあらゆる場所において、全ての標準的な治療方針と共に役立てることができるし、また役立てるべきである。本発明の組成物と方法は、出血性ショックを抑制又は治療する際に幾つかの利益及び利点を提供する。例えば、本発明のＫ_ATPチャンネル阻害剤には、在来の大量の蘇生液を用いずとも、全身性及び局所性の血行力学状態、組織の代謝に対して、そして、重要なことであるが、出血性ショックに罹っている哺乳動物を生存させることに対して、劇的に有益な効果があることが明らかになった。従って、この組成物と方法はいかなる状況でも出血性ショックの抑制又は治療に使用することができるけれども、本発明は、現場状況が大量の蘇生液を輸送し、保つことが困難である可能性のある場合に特に有利である。加えて、本発明のＫ_ATPチャンネル阻害剤は、それらの昇圧効力を、効力が比較的短時間に失われてしまう傾向のある在来の治療製剤、例えばノルエピネフリンより長い時間にわたって維持する。次の実施例は説明のために与えられるものであって、本発明の範囲を限定しようとするものではない。実施例１この実施例（図１Ａ及び１Ｂ）は、ひどい出血性ショックに罹った麻酔されているラットのＭＡＰ（図１Ａ）と生存率（図１Ｂ）に対するグリベンクラミド及びトラザミドによる治療効果を例証するものである。外科的処置アメリカ国立衛生研究所（National Institutes of Health）のガイドライン、及びオハイオ州（Ohio）、シンシナチ（Cincinnati）のチルドレンズホスピタルリサーチファンデーション（Children's Hospital Research Foundatio n）のアニマルケアアンドユースコミッティー（Animal Care and Use C ommittee）の承認するところに従って動物実験を行った。体重２８０〜３００ｇの雄のウィスターラット［チャールスリバーラボラトリーズ（Charles Rive r Laboratories）、ＭＡ州、ウイルミントン（Wilmington）］を、“ジヒドロローダミン１２３のペルオキシニトリット仲介酸化反応は内毒素性及び出血性のショックと虚血−再灌流損傷の早い段階において起こる”とするスザボ（Szabo）達のFEBS Lett.、1995、372：229-232に記載されるように、ナトリウム・チオペントール（sodium thiopentol）（１２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ.）［アッボトラボラトリーズ社（Abbott Laboratories）、ＩＬ州、シカゴ（Chicago）］で麻酔し、このラットに手術措置を施した（instrument）。これらラットを全てヘパリン（５００Ｕ／ｋｇｉ．ｖ.）で予備処理した。呼吸を楽にできるようにするために気管にカニューレを挿入し、そして定温ブランケットを用いて体温を３７℃に保った。右頸動脈にカニューレを挿入し、その頸動脈を相動性の平均動脈血圧（ＭＡＰ）と心拍数を測定するための圧変換器に接続した。その動脈血圧及び心拍数は、マックラブ（Maclab）Ａ／Ｄコンバーター［ＡＤインスツルメンツ社（AD Instruments）、ＭＡ州、ミルフォード（Milford）］を用いてデジタル化され、マッキントッシュ社（Macintosh）のパソコンに記憶され、そして表示された。左大腿静脈に薬剤投与のためにカニューレを挿入した。右大腿動脈に血液を抜き出すためにカニューレを挿入した。この外科的処置が完了したら、心臓血管のパラメーターを１０分間安定化させた。出血性ショックのモデル上記外科的処置の完了１０分後に、複数のラットを、血液をその大腿動脈から溜めに、ＭＡＰが３５ｍｍＨｇで安定化するまで抜き出すことによって、苛酷な出血性ショック状態にした。このモデルでは、血液の抜出速度は約０．３ｍＬ／分であり、そして血液の抜出量は約２５ｍＬ／ｋｇで、個々の群間で違いはなかった。血液の抜き出しが終わってから［放血（bleeding）開始後約２５分］、ビヒクル又は薬剤による治療を施した。図１に示される時間は出血終了時点に対するものである。ラットを３つの群に分けた。その内の対照群では、グリベンクラミド及びトラザミドのビヒクルであるジメチルスルホキシドが投与された（ｎ＝１３）。２つの治療群では、グリベンクラミド［シグマ社（Sigma）、ＭＯ州、セントルイス（St．Louis）］（ｎ＝１３）又はトラザミド（シグマ社）（ｎ＝９）を０．３ｍＬの食塩水中１０ｍｇ／ｋｇの遅いｉ.ｖ.ボーラスとして投与し、続いて０．３ｍＬの食塩水中１０ｍｇ／ｋｇ／時の注入を行った。その後、ＭＡＰをｔ＝６０分までモニターした。ビヒクル治療群では、放血が終わった後に有意の代償努力は観察されず、また更なる血液の抜き出しは行われなかった。実験が終わる前に死亡したラットは血圧又は心拍数の計算から除外した。しかして、図１のＭＡＰは各時点に生存していたラットだけについて計算した平均値を表す。対照実験対照ラットでは、外科的処置の完了１０分後にグリベンクラミド（ｎ＝４）又はトラザミド（ｎ＝４）を０．３ｍＬの食塩水中１０ｍｇ／ｋｇの遅いｉ.ｖ.ボーラスとして投与し、続いて０．３ｍＬの食塩水中１０ｍｇ／ｋｇ／時の注入を行った。その後、ＭＡＰをｔ＝６０分までモニターした。統計分析データを平均値±平均値の標準偏差（ＳＥＭ）として報告する。分散分析法（ＡＮＯＶＡ）を用いて統計分析を行った。有意差が認められた場合、スチューデント−ニューマン−ケウルス・テスト（Student-Newman-Keuls test）を用いて特定群間の有意差を確認した。生存率を比較するために、カイ平方を用いた。危険率はｐ＜０．０５と定義された。結果出血性ショック（ＨＳ）に罹ったラットでは、ＭＡＰはｔ＝６０分まで３５− ４５ｍｍＨｇの間に留まった（図１Ａ）。ビヒクル治療ラットの約８０％は出血後６０分以内に死亡した（図１Ｂ）。出血性ショックに罹ったラットをグリベンクラミド又はトラザミドで治療すると、ＭＡＰは５〜１０分以内に約７０ｍｍＨｇまで上昇した。トラザミド治療群では、その後に、ＭＡＰの更なる上昇が示されたが、これに対してグリベンクラミド治療群ではＭＡＰがゆっくり低下した（図１Ａ）。いずれのＫ_ATPチャンネル遮断薬で治療されたラット群のＭＡＰも、ビヒクル治療群のＭＡＰより有意に高いままであった。更に、出血開始後６０分の実験の終点での、ビヒクル治療ラットの生存数は１３匹の内３匹であったが、トラザミド及びグリベンクラミド治療群では、９匹の内６匹及び１３匹の内９匹がそれぞれ生存していた。従って、ｔ＝６０分では、上記Ｋ_ATPチャンネル遮断薬は、共に、出血性ショックに罹ったラットの生存率に有意（ｐ＜０．０５）の改善をもたらした（図１Ｂ）。ＨＳの６０分での心拍数には対照に比較して有意の変化はなかった；即ち心拍数の値（対照値及び６０分値）は、ビヒクル治療群で４０４±１５ｂｐｍ及び３７９±２２ｂｐｍ、グリベンクラミド治療群で３９４±１３ｂｐｍ及び３７５±２５ｂｐｍ）トラザミド治療群で３６８±１１ｂｐｍ及び３５６±８ｂｐｍであった。グリベンクラミド又はトラザミドで治療されたラットでは、生存ラットと非生存ラットとで初期昇圧反応性に有意差はなかった。例えば、１５分では、ＭＡＰはグリベンクラミド治療生存ラット（ｎ＝９）で７０±４ｍｍＨｇであり、他方非生存ラット（ｎ＝４）では７３±８ｍｍＨｇであった。これは、Ｋ_ATPチャンネルの活性化は全てのラットで起こるが、短期生存の測定では他の因子も係わっていることを示唆するものである。麻酔され、手術装置に固定されているが、出血性ショックには罹っていないラットでは、上記Ｋ_ATPチャンネル遮断薬による同じ治療養生法でＭＡＰに変化はなかった。例えば、トラザミド治療群のＭＡＰは治療前で１２０±５ｍｍＨｇ、治療６０分後で１３４±５ｍｍＨｇ、ｐ＞０．０５（ｎ＝４）であり、これに対してグリベンクラミド治療群での同ＭＡＰ値は治療前で１２２±２ｍｍＨｇ、治療６０分後で１１５±７ｍｍＨｇ、ｐ＞０．０５（ｎ＝４）であった。これらの治療は心拍数に有意の変化を引き起こさなかった（データーは示さない）。加えて、本発明者の研究で使用された用量範囲では、グリベンクラミドはラットに注意しなければならないような低血糖状態を誘発しないが、低血糖は大規模な動物実験研究又はヒトに応用可能な試験で１つの可能性のある副作用となり得るものである。この副作用は、しかし、グルコースの共投与によって容易に克服することができる。総合すると、麻酔ラットでのこれらの実験は、Ｋ_ATPチャンネルをグリベンクラミド又はトラザミドで阻害すると、出血性ショックにおいて血圧と生存率が顕著に改善されることを証明している。図１Ａ及び１Ｂの説明：苛酷な出血性ショックに罹った麻酔されているラットのＭＡＰ（図１Ａ）と生存率（図１Ｂ）に対するグリベンクラミド治療及びトラザミド治療の効果。対照群（ＨＳ＋ＤＭＳＯ）では、グリベンクラミド及びトラザミドのビヒクル（ジメチルスルホキシド）を投与した（ｎ＝１３）。２つの治療群では、グリベンクラミド（ＨＳ＋ＧＬＩＢ）（ｎ＝１３）又はトラザミド（ＨＳ＋ＴＯＬ）（ｎ＝９）を０．３ｍＬの食塩水中１０ｍｇ／ｋｇの遅いｉ.ｖ. ボーラスとして投与し、続いて０．３ｍＬ食塩水中１０ｍｇ／ｋｇ／時の注入を行った。初期ＭＡＰ値（出血開始前）は対照群並びにグリベンクラミド及びトラザミド治療群とでそれぞれ１２２±５ｍｍＨｇ、１１４±５ｍｍＨｇ及び１１９±４ｍｍＨｇであり、互いに有意差はなかった。図１Ａにおいて、データは平均値±Ｓ.Ｅ.Ｍ.を表す。^*、^**は、ビヒクル治療対照と比較したときの、２つの治療群のＭＡＰ又は生存率（それぞれｐ＜０．０５及び０．０１）における有意差を表す。実施例２〜６の治験法ＮＩＨガイドライン、及びオハイオ州、シンシナチのチルドレンズホスピタルレサーチファンデーションの学会審査委員会（institutional review boa rd）の承認するところに従って動物実験を行った。外科的処置不規則放血状態の、体重が１０〜１３．５ｋｇである約６〜９週齢の雄の未成熟のヨークシャー（Yorkshire）子ブタに、手術前の一晩、水以外の餌を与えなかった。鎮静状態をトラミュスクラ−ケタミン（tramuscular ketamine）塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ）と硫酸アトロピン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）で達成した。気管内挿管をイソフルラン２％による麻酔の下で行い、そして呼吸器具 Shields，Inc.）、ＰＡ州、ハットボロ（Hatboro）］を用いて機械的呼吸（mech anical ventilation）を開始した。全般的な麻酔は、１．５％のイソフルランで維持した。呼吸数と一回呼吸量は、動脈ＰＣＯ₂を４０±４トルに維持するように調整した。自発呼吸を排除するために、ｄ−ツボクラリンを必要とされるとおりに投与した（２ｍｇ／ｋｇｉｖボーラス）。加熱用のパッドとブランケットを用いて芯としての体温を３９．０±０．４℃に保った。ブタに次のように手術措置を施した：維持液（maintenance fluid）及び薬剤を投与するための二重管腔式５Ｆｒ．カテーテル［クック社（Cook）、ＩＮ州、ブルーミントン（Bloomington）］を右大腿静脈に挿入した。右大腿動脈には、全身血圧の測定と動脈血液のサンプリングのための５Ｆｒ．単管腔式カテーテル（クック社、ＩＮ州、ブルーミントン）を挿入した。左大腿動脈にショック治験中に血液を抜き出すための６Ｆｒ．単管腔式カテーテル［アルゴンメディカル社（Argon Medical）、ＴＸ州、アテンス（Athens）］を挿入した。先端にサーミスタを備える２．５Ｆｒ．カテーテル［バクスターヘルスケア社（Baxter Healthcare Corporation）、ＣＡ州、イルバイン（Irvine）］を頸部切開法により右頸動脈に入れ、その先端を上行大動脈に前進させて行った。頸部切開法により、３Ｆｒ．カテーテル（バクスターヘルスケア社、ＣＡ州、イルバイン）を右の外側頸静脈に挿入し、右の房に前進させて行った。正中線開腹手術を行い、１６Ｆｒ．フォレイ（Foley）カテーテルを膀胱に挿入し、そして自己輸血の作用を防ぐために牌臓を摘出した。腎血流量及び門脈血流量（それぞれＲＢＦ及びＰＢＦ）を測定するために、４ｍｍの超音波式流量プローブ［トランソニックシステムズ社（Transonic Systems，Inc.）、ＮＹ州、イシカ（Ithica）］を腎臓静脈の回りに位置決めし、そして６ｍｍの流量プローブ（トランソニックシステムズ社、ＮＹ州、イシカ）を門脈静脈の回りの場所に入れた。流量プローブを予め校正した血液流量メーター（トランソニックシステムズ社のモデルＴ２０６）に接続した。門脈静脈に３２ｍｍの２０Ｇ“クリア−キャス（Clear Cath）”［アボットアイルランド社（Abbot Ireland）］カテーテルを挿入した。２本の圧力測定用Ｓ字形カテーテル［トノメトリックス社（Tonometrics，Inc.）、ＭＡ州、ホプキントン（Hopkinton）］を、対腸間膜を小さく腸切開することにより遠位回腸の内腔に位置決めし、巾着縫合により適所に固定した。腹腔に温食塩水を満たし、１つの層の中に閉じた。この外科的処置中に、ブタはリンゲルス−ラクテート液（ＲＬ）を２０ｍＬ／ｋｇ／時の速度で受け取っていた。腹腔を閉じた後、ＲＬの注入速度を１０ｍＬ／ｋｇ／時に落とし、麻酔を０．５％のイソフルラン、７０％の亜酸化窒素及び酸素（残り）で維持した。ブタを出血開始前に少なくとも１時間安定化させた。血行力学状態の測定平均動脈圧（ＭＡＰ）、中心静脈圧（ＣＶＰ）及び門脈静脈圧を、ディジタル読出器を備える増幅器−モニター［ホリゾン（Horizon）2０００、メンネンメディカル社（Mennen Medical Inc.）、ＮＹ州、クラレンス（Clarence）］を駆動する校正済み変換器［コーブカージオバスキュラー社（Cobe Cardiovascula r Inc.）、ＣＯ州、アーバンダ（Arvanda）］を用いて測定した。心拍出量（ＣＯ）をコンピュータ［エドワーズ（Edwards）モデル９５２０Ａ、アメリカンエドワーズラボラトリーズ社（American Edwards Laboratories)、ＣＡ州、イルバイン］で測定した。注入液としての室温の食塩水（３．０ｍＬ）を外側の頸静脈を経由して右の房に速やかに注入し、そして３個の測定値の平均を記録した。心拍数（ＨＲ）をパルスオキシメーター［オーメダ（Ohmeda）５２５０ＲＧＭ、ＣＯ州、ルイスビル（Louisville）］で記録した。回腸圧力のＰＣＯ₂（ＴＰＣＯ₂）を、３０分の平衡時間を用いて、ブロメン（ Vromen）達のJournal of Applied Physiology、1996“げっし動物及びブタモデルの出血性ショックにおけるイソプロピル−イソチオ尿素の保護効果、構成酸化窒素シンターゼの強力な阻害剤”に記載されるようにして測定した。動脈血液、門脈血液、並びに大腿動脈、門脈静脈及び圧力計からそれぞれ得られる食塩水の中のガス張力を、シバ−コーニング（Ciba-Corning）２７８血液ガス分析器［シバ−コーニングダイアグノスティック社（Ciba-Corning Diagnos tic Corp.）、ＭＡ州、マッドフィールド（Madfield）］を用いて測定した。圧力測定法による回腸粘膜のＰＣＯ₂（ＴＰＣＯ₂）の評価を、サルズマン（Salzma n）達のAmerican Journal of Physiology、1994、266:G633-G646“子ブタにおける内毒素により誘発された回腸粘膜の超透過性；組織アシドーシスの役割”に記載されるようにして行った。血中又は食塩水中のガス張力を芯温度のために補正した。オキシヘモグロビン及びヘモグロビンの濃度をシバ−コーニング２７０ＣＯ−オキシメータ（Oximeter）を用いて測定した。動脈と門脈静脈のラクテートを吸光分光測光法［ステインバーグ（Steinberg）達のAnn Thoracic Surg、1991 、51：620-629“酸素添加心臓麻痺：グルコース及びインシュリンのリンガーマンハイム社（Boehringer Mannheim Corp.）、ＩＮ州、インジアナポり測定した。心係数（ＣＩ）をＣＯ／ＢＷとして計算した。ここで、ＢＷ＝体重である。門脈血流量（ＰＢＦ）と腎血流量（ＲＢＦ）は通過時間流量測定法で直接測定した。全身血管抵抗指数（ＳＶＲＩ）は（ＭＡＰ−ＣＶＰ）／Ｃｌとして計算し、また腸間膜血管抵抗指数（ＭＶＲＩ）は（ＭＡＰ−ＰＶＰ）／（ＰＢＦ・ＢＷ）として定義した。ここで、ＰＶＰ＝門脈静脈圧である。動脈酸素含有量（ＣａＯ₂）及び門脈静脈酸素含有量（ＣｐＯ₂）は、式：ＣａＯ₂＝（ＳａＯ₂・１．３６・［Ｈｂ］）＋（０．００３１・ＰａＯ₂）；ＣｐＯ₂＝（ＳｐＯ₂・１．３６・［Ｈｂ］）＋（０．００３１・ＰｐＯ₂）を用いて計算した。ここで、ＳａＯ₂＝動脈オキシヘモグロビン飽和度、ＰａＯ₂＝動脈酸素張力、ＳｐＯ₂＝門脈静脈オキシヘモグロビン飽和度及びＰｐＯ₂＝門脈静脈酸素張力である。内蔵の酸素消費度はＳｐｌＶＯ₂＝（ＰＢＦ／ＢＷ）・（ＣａＯ₂−ＣｐＯ₂）として計算した。内蔵酸素抽出度はＳｐｌＯ₂ｅｘｔ＝（ＣａＯ₂−ＣｐＯ₂）／ＣａＯ₂として計算した。出血性ショックの治験法出血性ショック（ＨＳ）を、２ｍＬ／ｋｇ／分の速度で５分間、次いで１ｍＬ／ｋｇ／分の速度で、ＰＢＦがｔ＝０分の４５％に低下するまで瀉血することにより、ｔ＝０分において引き起こした。ＰＢＦを、血液を必要とされるままに更に抜き出すことにより、ｔ＝４５分まで上記レベルに維持した。放血された血液は再輸血されなかった。ｔ＝４５分において、群２の動物を放血された血液量に釣り合う１ｍＬ／ｋｇ／分の速度のＲＬで蘇生させた。群１の動物も０．１ｍＬ／ｋｇのＫ_ATPチャンネル拮抗薬・グリベンクラミド（ＤＭＳＯ中、ｉｖボーラスとして５分間にわたり投与）によりｔ＝４５分において治療した。群２の動物は等容量のビヒクル対照液を受けた（ＤＭＳＯ・０．１ｍＬ／ｋｇをｉｖボーラスとして５分間にわたり投与した）。子ブタは、ｔ＝１６５分で死亡した群２の１匹を除いて、全てｔ＝２１０分まで生存していた。実験の設計手術を準備した後１時間の回復を行ってから、ＲＬの注入を６ｍＬ／分まで下げた。次いで、子ブタ（ｎ＝３０）を二重盲検法でランダムに４実験群の１つに振り分けた。群１（ｎ＝１０）：ＨＳ及びグリベンクラミド；群２（ｎ＝１０）：ＨＳ及びＤＭＳＯ；群３（ｎ＝６）：シャムショック（sham-shock）及びグリベンクラミド；群４（ｎ＝４）：シャムショック及びＤＭＳＯ。ブタを、ＭＡＰ、ＨＲ、ＣＶＰ、ＲＢＦ、ＰＢＦ及び門脈静脈圧について、初めの内は５分間隔で、その後は１０分間隔でｔ＝２１０分までモニターした。ＣＯは初めの内は１５分間隔で、その後は３０分毎に測定した。動脈及び門脈静脈のｐＨ、ＰＯ₂、ＰＣＯ₂、並びにヘモグロビン及びオキシヘモグロビンの濃度の測定値は初めの内は１５分毎に、その後は３０分毎に得た。血中グルコースレベルも同じ時間間隔で測定し、そして［血中グルコース］が５５ｍｇ／ｄＬより低い場合は、そのＲＬ維持注入液にブドウ糖を５％加えた。ＴＰＣＯ₂は３０分毎に測定した。ラクテート定量用の動脈血液試料と門脈静脈血液試料をｔ＝０分、ｔ＝４５分に、その後は３０分間隔で得た。回腸粘膜及び腎皮質の凍結固定生検試料を、液体窒素中で予備冷却した鋼製鉗子を用いてｔ＝２１０分に採取し、そして更に分析を行うまで−７０℃で貯蔵した（実施例６を参照されたい）。統計分析データを平均値±平均値の標準偏差（ＳＥＭ）として報告する。統計分析はＳＰＳＳソフトウエアを用いて行った。治療群−対−対照群の比較は、共変量として予備処理測度（pre-treatment measures）を用いる多変量分散分析法（ＭＡＮＯＶＡ）を使用して評価した。群間の有意差を評価するために、ピライス・テスト（Pillais test）とホテリングス・テスト（Hotellings test）の両テストを用いた。有意差が認められた場合、特定群間の差と時間差を確認するために一度量Ｆ−テストを用いた。危険率はｐ＜０．０５と定義された。結果Ｔ＝１６５分で死亡した、リンゲルスーラクテート（ＲＬ）単独で治療された１匹の出血性ショックに罹った子ブタを除いて、全子ブタがＴ＝２１０分まで生存していた。無治療のシャムショックに罹った子ブタの血行力学状態、代謝及び酸素輸送の各指数はこの研究の期間は安定していた（図１〜４）。実施例２この実施例（図２Ａ〜２Ｃ）は、出血性ショックに罹った麻酔されている子ブタの平均動脈血圧（ＭＡＰ）（図２Ａ）、心係数（ＣＩ）（図２Ｂ）及び全身血管抵抗指数（ＳＶＲＩ）（図２Ｃ）に対するグリベンクラミドの効果によって示されるように、全身血行力学状態に対するグリベンクラミドの効果を例証するものである。これらの実験において、グリベンクラミドとリンゲルス−ラクテートとの共投与には、血行力学状態変化に関して顕著な追加の利益があった。蘇生液にグリベンクラミドを加えると、ＲＬ単独では平均動脈血圧（ＭＡＰ）と心係数（ＣＩ）に一時的増加しかもたらされなかったのに対して、平均動脈血圧（ＭＡＰ）（図２Ａ）と心係数（ＣＩ）（図２Ｂ）の、ショック前レベル（図２Ａ）までの持続的回復がもたらされたのである。シャム−ショックに罹った対照子ブタのグリベンクラミドによる治療では、ＭＡＰが一時的に上がり、ＣＩが下がり、続いて基線レベルまで急速に戻った（図２Ａ〜Ｂ）。グリベンクラミドとＲＬによる蘇生治療は、ショックを受けた子ブタのｔ＝６０分における全身血管抵抗指数（ＳＶＲＩ）を一時的に増加させ、続いてｔ＝９０分までにショック前レベルまで回復させた（図２Ｃ）。これとは対照的に、ＲＬ単独による蘇生治療にはＳＶＲＩに何らの効果もなかった。シャム−ショックに罹った対照子ブタのグリベンクラミド治療もＳＶＲＩに即時的であるが短寿命の増加を引き起こした（図２Ｃ）。総合すると、これらのデータは、リンゲルス−ラクテートには出血性ショックにおいて血行力学状態に対する利益に関して一時的な、印象的でない効果しかないが、グリベンクラミドとリンゲルス−ラクテートとの共投与は血圧の顕著な改善と心拍出量に持続的改善を生じさせた。ＭＡＰの改善は、一部は、ｔ＝６０分におけるＳＶＲＩの一時的上昇で証明されるとおり、グリベンクラミドの昇圧作用に由来するものであった。本発明者は、また、シャム−ショックに罹った対照子ブタに対するグリベンクラミドの投与はＭＡＰとＳＶＲＩを増加させることにも気づいている。この後者の知見は、麻酔された子ブタの基底血管音はＫ_ATPチャンネル活性により変えられることを示唆している。グリベンクラミドが基底条件下で昇圧作用を有するが、血圧上昇の程度は対照子ブタの場合より出血性ショックの場合において一層大きいとすると、その出血性ショックに罹った群におけるこの薬剤の昇圧作用は２つの効果、即ち（１）基底血管拡張音の抑制作用と（２）ショック誘発Ｋ_ATPチャンネルの活性化の全体（versal）との組み合わせの結果であると考えられる。出血性ショックに罹った子ブタにおけるＣＩのグリベンクラミド仲介上昇は持続性であり、実際、ＳＶＲの正規化後も上昇を続けた。しかして、これらのデータは、Ｋ_ATPチャンネル阻害剤は心臓性能に有利な影響を及ぼすことを示している。増大した心係数の基準は、多分、ＣＩを副次的に増加させるかもしれない後負荷を低下させると言う証拠もなかったし、何らの周期変更効果もなかったので、心臓収縮性の向上又は改善された前負荷の結果としての一回拍出量の増加であろう。一回拍出量のこのグリベンクラミド仲介増加は、（１）静脈のキャパシタンスを増大させ、静脈の復帰を増強し、そして前負荷を改善する静脈収縮効果、（２）直接的変力効果又は（３）冠状灌流、従って心臓の収縮性を回復させると予想される拡張期血圧の上昇を表しているかもしれない。図２Ａ〜２Ｃの説明：ＨＳに罹った、麻酔されている子ブタにおける平均動脈血圧（ＭＡＰ）（図２Ａ）、心係数（ＣＩ）（図２Ｂ）及び全身血管抵抗指数（ＳＶＲＩ）（図２Ｃ）に対するグリベンクラミドの効果。釣り合った容量の放血ＲＬ（ＨＳ＋Ｇ＋ＲＬ）を持つＤＭＳＯ（１００ｍｇ／ｍＬ）中１０ｍｇ／ｋｇのグリベンクラミド−対−釣り合った容量の放血ＲＬ（ＨＳ＋ＲＬ）を持つ０．１ｍｇ／ｋｇのＤＭＳＯ。ＳＳ＋Ｇはｔ＝４５分において１０ｍｇ／ｋｇのグリベンクラミドを受けたシャム−ショックに罹った子ブタを表し、ＳＳ＋ＤＭＳＯはｔ＝４５分においてＤＭＳＯを受けたシャム−ショックに罹った子ブタを表す。データは平均値±ＳＥＭを表す。^*ｐ＜０．０５及び^**ｐ＜０．０１はＨＳに罹った子ブタの治療例（ＲＬとグリベンクラミド−対−ＲＬ単独）間の有意差を示す。＋ｐ＜０．０５はグリベンクラミドを受けているシャム−ショックに罹った子ブタのｔ＝６０分における基線に対する差を示す。実施例３この実施例（図３Ａ〜３Ｃ）は、出血性ショックに罹った麻酔されている子ブタの局所的血行力学状態に対するグリベンクラミドの効果を例証するものである。蘇生液にグリベンクラミドを加えると、ＲＬ単独では腎血流量（ＲＢＦ）と門脈血流量（ＰＢＦ）に一時的増加しかもたらされなかったのに対して（図３Ａ〜３Ｂ）、ＲＢＦ（図３Ａ）とＰＢＦ（図３Ｂ）のショック前レベルまでの持続的回復がもたらされた。グリベンクラミドとＲＬとによる蘇生治療は、ＲＬの単独注入を行った後では観察されない、腸間膜血管抵抗指数（ＭＶＲＩ）に、大きいがしかし一時的な増加を引き起こした（図３Ｃ）。シャム−ショックに罹った対照子ブタのグリベンクラミドによる治療も、ＭＶＲＩに、大きいがしかし一時的な増加を引き起こした（図３Ｃ）。総合すると、これらのデータは、ＨＳにおいてＫ_ATPチャンネルを遮断することでもたらされるＣＩの改善は、付随して起こるＲＢＦとＰＢＦの上昇と釣り合っていたことを示している。グリベンクラミドの非存在下では、低容量の液体注入単独による治療は局所的な血液流量を一時的、部分的に回復させるに過ぎなかった。グリベンクラミドを受けている子ブタのＭＶＲＩには、この薬剤の投与直後に短時間の増加が観察されたことを除けば、変化がなかった。これらのデータは、腎臓及び腸間膜の漕流は出血性ショックのグリベンクラミド治療中に解決されないことを示唆している。図３Ａ〜３Ｃの説明：ＨＳに罹った、麻酔されている子ブタの腎血流量（ＲＢＦ）（図３Ａ）、門脈血流量（ＰＢＦ）（図３Ｂ）及び腸間膜血管抵抗指数（ＭＶＲＩ）（図３Ｃ）に対するグリベンクラミドの効果。釣り合った容量の放血ＲＬ（ＨＳ＋Ｇ＋ＲＬ）を持つＤＭＳＯ（１００ｍｇ／ｍＬ）中１０ｍｇ／ｋｇのグリベンクラミド−対−釣り合った容量の放血ＲＬ（ＨＳ＋ＲＬ）を持つ０．１ｍｇ／ｋｇのＤＭＳＯ。ＳＳ＋Ｇはｔ＝４５分において１０ｍｇ／ｋｇのグリベンクラミドを受けているシャム−ショックに罹った子ブタを表し、ＳＳ＋ＤＭＳＯはｔ＝４５分においてＤＭＳＯを受けているシャム−ショックに罹った子ブタを表す。データは平均値±ＳＥＭを表す。^*ｐ＜０．０５はＨＳに罹った子ブタの治療例（ＲＬとグリベンクラミド−対−ＲＬ単独）間の有意差を示す。＋ｐ＜０．０５はグリベンクラミド−対−ＤＭＳＯを受けているシャム−ショックに罹った子ブタ間の有意差を示す（図３Ａ及び３Ｂ）。＋＋ｐ＜０．０１＋ｐ＜０．０５はグリベンクラミド−対−ＤＭＳＯを受けているシャム−ショックに罹った子ブタ間の有意差を示す（図３Ｃ）。実施例４この実施例（図４Ａ〜４Ｂ）は、出血性ショックに罹った麻酔されている子ブタの門脈静脈ｐＨ（図４Ａ）と門脈静脈のオキシヘモグロビン濃度（図４Ｂ）に対するグリベンクラミドの効果を例証するものである。門脈静脈のｐＨは、ＲＬとグリベンクラミドによる蘇生治療の後に、ｔ＝２１０分において部分的に回復した（図４Ａ）。これに対して、出血性ショックに罹った子ブタに対するＲＬ単独の注入は門脈静脈ｐＨの主要な低下を防止しなかった（図４Ａ）。シャム−ショックに罹った子ブタでは、グリベンクラミドに門脈静脈のｐＨに対する効果はなかった（図４Ａ）。グリベンクラミドの存在下又は非存在下でのＲＬによる蘇生治療には、門脈静脈の［オキシＨｂ］に対する効果はなかった（図４Ｂ）。これに対して、グリベンクラミド治療はシャム−ショックに罹った子ブタで門脈の［オキシＨｂ］を一時的に降下させた（図４Ａ〜４Ｂ）。図４Ａ〜４Ｂの説明：ＨＳに罹った麻酔されている子ブタの門脈静脈ｐＨ（図４Ａ）及び門脈静脈のオキシヘモグロビン濃度（図４Ｂ）に対するグリベンクラミドの効果。釣り合った容量の放血ＲＬ（ＨＳ＋Ｇ＋ＲＬ）を持つＤＭＳＯ（１００ｍｇ／ｍＬ）中１０ｍｇ／ｋｇのグリベンクラミド−対−釣り合った容量の放血ＲＬ（ＨＳ＋ＲＬ）を持つ０．１ｍｇ／ｋｇのＤＭＳＯ。ＳＳ＋Ｇはｔ＝４５分において１０ｍｇ／ｋｇのグリベンクラミドを受けているシャム−ショックに罹った子ブタを表し、ＳＳ＋ＤＭＳＯはｔ＝４５分においてＤＭＳＯを受けているシャム−ショックに罹った子ブタを表す。データは平均値±ＳＥＭを表す。^* ｐ＜０．０５はＨＳに罹った子ブタの治療例（ＲＬとグリベンクラミド−対− ＲＬ単独）間の有意差を示す。図４Ａにおいて、＋ｐ＜０．０５はグリベンクラミド−対−ＤＭＳＯを受けているシャム−ショックに罹った子ブタ間の有意差を示す；図４Ｂにおいて、＋ｐ＜０．０５はグリベンクラミド−対−ＤＭＳＯを受けているシャム−ショックに罹った子ブタ間のｔ＝９０分−対−ｔ＝０分における有意差を示す。実施例５この実施例（図５Ａ〜５Ｂ）は、出血性ショックに罹った麻酔されている子ブタの門脈静脈ＰＣＯ₂と回腸圧力のＰＣＯ₂（ＴＰＣＯ₂）に対するグリベンクラミドの効果を例証するものである。グリベンクラミドを蘇生液に加えると、門脈静脈ＰＣＯ₂とＴＰＣＯ₂がショック前のレベルまで持続的に低下せしめられた（図５Ａ〜５Ｂ）。これに対して、出血性ショックに罹った子ブタに対するＲＬの単独注入は門脈静脈ＰＣＯ₂とＴＰＣＯ₂とに有意の増大をもたらした（図５Ａ〜５Ｂ）。シャム−ショックに罹った子ブタでは、グリベンクラミドの注入に門脈静脈ＰＣＯ₂とＴＰＣＯ₂に対する効果はなかった（図５Ａ〜５Ｂ）。図５Ａ〜５Ｂの説明：ＨＳに罹った、麻酔されている子ブタの門脈静脈ＰＣＯ₂ （図５Ａ）及びＴＰＣＯ₂（図５Ｂ）に対するグリベンクラミドの効果。釣り合った容量の放血ＲＬ（ＨＳ＋Ｇ＋ＲＬ）を持つＤＭＳＯ（１００ｍｇ／ｍＬ）中１０ｍｇ／ｋｇのグリベンクラミド−対−釣り合った容量の放血ＲＬ（ＨＳ＋ＲＬ）を持つ０．１ｍｇ／ｋｇのＤＭＳＯ。ＳＳ＋Ｇはｔ＝４５分において１０ｍｇ／ｋｇのグリベンクラミドを受けているシャム−ショックに罹った子ブタを表し、ＳＳ＋ＤＭＳＯはｔ＝４５分においてＤＭＳＯを受けているシャム−ショックに罹った子ブタを表す。データは平均値±ＳＥＭを表す。^*ｐ＜０．０５はＨＳに罹った子ブタの治療例（ＲＬとグリベンクラミド−対−ＲＬ単独）間の有意差を示す；＋ｐ＜０．０５はグリベンクラミド−対−ＤＭＳＯを受けているシャム−ショックに罹った子ブタ間の有意差を示す。実施例６この実施例（図６Ａ及び６Ｂ、並びに表１及び２）は、出血性ショックに罹った麻酔されている子ブタの酸素輸送性と組織の代謝に対するグリベンクラミドの効果を例証するものである。組織の高エネルギーホスフェートを定量するために、（前記の“実験の設計”の項で説明したようにして得た）組織試料を、氷浴中に浸漬されたガラス管に入っている１ｍＬの冷たい０．６Ｍ過塩素酸中で均質化した。これら試料を０．９ｍＬの１．０Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝１２）で中和し、沈殿した蛋白質を除去するために１０分間遠心分離し（１，５００ｇ）、そして０．２ｍのゲルマンアクロディスク・シリンジフィルター（Gelm an Acrodisc syringe filter）を通して濾過した。上澄み液を、ＡＴＰ及びＡＴＰ中間代謝物について、ウォータースウィスプ自動注入器（Waters Wisp auto injector）を備えたベックマン（Beckman）モデル２３１ＨＰＬＣ装置を用いて、［マンファク（Munfakh）達がJournal of Surgical Research、1991、51:447- 456“晶質心停止法による肥大心筋層の保護”において記載しているように）検定した。ＡＴＰ、ＡＤＰ及びＡＭＰを定量するために、上記試料の既知少量をワットマン（Whatman）ＳＡＸ−１０イオン交換カラムで、脱イオン水中０．１６ＭのＫＨ₂ＰＯ₄と０．１ＭのＫＣｌより成る移動相（ｐＨ＝６．５）を流量１．５ｍＬ／分で用いて分析した。ＡＴＰ中間代謝物はＵＶ吸収分光測光法で検出し、その量を外部標準を用いて定めた。試料の蛋白質含有量はローリー法（Lowrym ethod）で検定した［ローリー（Lowry）達のJ.Biochem、1951、193:265-275“フォリン−フェノール試薬による蛋白質の測定”］。グリベンクラミドの蘇生液に対する添加には、門脈静脈の酸素含有量及び内蔵の酸素抽出に対する効果はなかった（表１）。シャム−ショックに罹った子ブタのグリベンクラミドによる治療は門脈静脈の酸素含有量を一時的に減少させ、また内蔵の酸素抽出を増加させた。内蔵の酸素消費は４つの群全てにおいて同等であった。グリベンクラミドの蘇生液に対する添加は動脈及び門脈静脈の［ラクテート］の回復を遅らせたが、これに対してショックに罹った子ブタのＲＬ単独による治療は動脈及び門脈静脈の［ラクテート］を一様に増加させた（表２）。出血性ショックは腎臓のＡＴＰ及びＡＤＰ含有量を減少させたが、回腸粘膜のそれらは減少せしめられなかった（図６Ａ及び６Ｂ）。グリベンクラミドによる治療に回腸粘膜の［ＡＴＰ］、［ＡＤＰ］、［ＡＭＰ］及びエネルギー負荷に対する効果はなかったが（図６Ａ）、その治療で腎皮質の［ＡＴＰ］と［ＡＤＰ］が改善された（図６Ｂ）（ｐ＜０．０５）。総合すると、実施例５及び６に与えられたデータは、リンゲルス−ラクテートとグリベンクラミドとによる治療は腎皮質［ＡＴＰ］、回腸粘膜ｐＣＯ₂及び血清ラクテートに関してリンゲルス−ラクテート単独より更に顕著な治療上の利益をもたらした。図６の説明：出血性ショックに罹った子ブタの回腸粘膜及び腎臓のＡＴＰ、ＡＤＰ及びＡＭＰ含有量に対するグリベンクラミド治療の効果。試料はショック開始後２１０分に採取した。データは平均値±ＳＥＭを表す。値はｎモル／ｍｇ- 蛋白質で表される。腎臓では出血性ショックでＡＴＰとＡＤＰ含有量に有意の減少があったが、回腸粘膜ではなかった（ｐ＜０．０５）。^*ｐ＜０．０５は群２と群１との間の有意差を示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年６月１８日（１９９８．６．１８）【補正内容】補正された用紙第３頁、第３ａ頁及び第４頁の翻訳文：原翻訳文第２頁２行〜第３頁１３行（それ故、大量の・・・組み合わせがある。）と差し替えるそれ故、大量の蘇生液を必要としない出血性ショックの治療法があれば、それは極めて有益であろう。加えて、薬物治療の手法を用いる在来の蘇生法は、通常、例えばノルエピネフリンのような、効力が１時間以内に急速に失われ、しかして臨床上の有用性が限られるカテコールアミン類を必要とする。従って、効力を短時間では失わない出血性ショックの治療用組成物とその治療法があれば、それは極めて望ましいだろう。デディチェン（Dedichen）達のT．Norske Laegerforen、第９５巻、第３２号、１９７５年、１８２５−１８３０頁及びハルジャマエ（Haljamae）達の出血性ショックの治療におけるクロルプロマジンの使用が開示される。クロルプロマジンは、インシュリンの分泌とタイプII糖尿病の治療に関連してＫ_ATPチャ J.Pharmacology、第１９８巻、１９９１年、１０１−１０４頁に開示されるように、公知のＫ_ATPチャンネル阻害剤である。発明の要約本発明は、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療するための薬理学的に許容できる組成物に関する。この組成物は、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療するに足る十分な量で存在するＫ_ATP阻害剤及び薬理学的に許容できるキャリアを含む。本発明は、また、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療する方法にも向けられている。この方法は、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療するに足る十分な量のＫ_ATPチャンネル阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。上記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤はスルホニル尿素類、グアニジン類、フェノチアジン類、イミダゾリン類、ＴＭＢ−８（８−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）オクチル −３，４，５−トリメトキシベンゾエート、２，３−ブタンジオンモノオキシム、ジソピラミド、グリキドン（gliquidon）、ＡＭＰ−ＮＰＰ、フレカイニド（fle cainide）、ＭＳ−５５１及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる。本発明のもう１つの好ましい態様において、Ｋ_ATPチャンネル阻害剤はスルホニル尿素化合物である。スルホニル尿素化合物を使用する場合、そのスルホニル尿素は、好ましくは、グリベンクラミド、トラザミド、アセトヘキサミド、トルブタミド又はそれらの組み合わせであることができる。好ましくは、本発明の組成物は非経口投与用に処方され、また本発明の方法はＫ_ATPチャンネル阻害剤を非経口投与することを含む。溶媒のようなキャリアを使用する場合、キャリアはリンゲルス−ラクテート（Ringers-Lactate）、塩化ナトリウム溶液、赤血球、全血、血漿、晶質溶液、コロイド溶液、ブドウ糖、アルブミン、エタノール、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド、水又はそれらに類するもの及びそれらの組み合わせであるのが適当である。本発明の１つの好ましい態様では、キャリアはブドウ糖を１０％（重量／容量）含むリンゲルス −ラクテートである。更に、Ｋ_ATPチャンネル阻害剤がキャリアと組み合わされている場合、その阻害剤は本発明組成物の約０．０１％（重量／容量）〜約１０％（重量／容量）に相当するのが好ましい。このカリウムＡＴＰチャンネル阻害剤は、これを多数の他の成分の内の任意のものと組み合わせるのが有利である。そのような成分の例に、酸化防止剤、鎮静薬、麻酔薬、カテコールアミン類、抗生物質、グルココルチコイド類、ヒスタミン受容体遮断薬、カルシウム、静菌剤、遊離ラジカル生成性酵素の阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、懸濁剤、安定剤、着色剤（color）、色素、防腐剤又はそれらの組み合わせがある。補正された用紙第８頁の翻訳文：原翻訳文第５頁４〜２４行（この方法は、・・・工程を含む。）と差し替えるこの方法は、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療するに足る十分な量のＫ_ATP チャンネル阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。上記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤はスルホニル尿素類、グアニジン類、フェノチアジン類、イミダゾリン類、ＴＭＢ−８（８−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）オクチル −３，４，５−トリメトキシベンゾエート、２，３−ブタンジオンモノオキシム、ジソピラミド、グリキドン、ＡＭＰ−ＮＰＰ（５’−アデニリルイミドジホスフェート）、フレカイニド、ＭＳ−５５１（［１，３−ジメチル−６−（２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ］エチルアミノ）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン・ＨＣｌ）及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる。本発明のもう１つの好ましい態様において、Ｋ_ATPチャンネル阻害剤はスルホニル尿素化合物である。スルホニル尿素化合物を使用する場合、そのスルホニル尿素は、好ましくは、グリベンクラミド、トラザミド、アセトヘキサミド、トルブタミド又はそれらの組み合わせであることができる。Ｋ_ATPチャンネル阻害剤の製剤処方物に静脈内投与に適したものがある。この処方物は、適切である場合は、個別投薬単位として提供するのが好都合であり、また調剤技術分野で周知の方法の任意のもので調製することもできる。斯かる調剤法は、全て、当該活性化合物を、必要とされる液体キャリア若しくは微細化固体キャリア又はその両者と合体させ、そして、必要ならば、その生成物を次いで目的処方物に付形する工程を含む。補正された用紙第３７〜４３頁の翻訳文：原翻訳文第２５〜２８頁（請求の範囲）と差し替える請求の範囲１．Ｋ_ATPチャンネル阻害剤及び薬理学的に許容できるキャリアを含んで成り、該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤は哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療するに足る十分な量で存在し、そして該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤はスルホニル尿素類、グアニジン類、フェノチアジン類、イミダゾリン類、ＴＭＢ−８（８−Ｎ，Ｎ− ジエチルアミノ）オクチル−３，４，５−トリメトキシベンゾエート、２，３− ブタンジオンモノオキシム、ジソピラミド、グリキドン、ＡＭＰ−ＮＰＰ、フレカイニド、ＭＳ−５５１及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療するための薬理学的に許容できる組成物（原請求の範囲第１項に相当；補正を含む）。（原請求の範囲第２項は削除）２．前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤がスルホニル尿素類である、請求の範囲第１項で請求される組成物（原請求の範囲第３項に相当；補正を含む）。３．前記スルホニル尿素類がグリベンクラミド、トラザミド、アセトヘキサミド、トルブタミド及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる、請求の範囲第２項で請求される組成物（原請求の範囲第４項に相当；補正を含む）。４．前記スルホニル尿素類がグリベンクラミド、トラザミド及び両者の組み合わせより成る群から選ばれる、請求の範囲第２項で請求される組成物（原請求の範囲第５項に相当；補正を含む）。５．非経口投与用に処方されている、請求の範囲第１〜４項のいずれかで請求される組成物（原請求の第６項に相当；補正を含む）。６．前記キャリアがリンゲルス−ラクテート、塩化ナトリウム溶液、赤血球、全血、血漿、晶質溶液、コロイド溶液、ブドウ糖、アルブミン、エタノール、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド、水及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる、請求の範囲第５項で請求される組成物（原請求の範囲第７項に相当；補正を含む）。７．前記キャリアがブドウ糖を１０％（重量／容量）含むリンゲルス−ラクテートから成る、請求の範囲第５項で請求される組成物（原請求の範囲第８項に相当；補正を含む）。８．前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤が前記組成物の約０．０１％（重量／容量）〜約１０％（重量／容量）に相当する、請求の範囲第７項で請求される組成物（原請求の範囲第９項に相当；補正を含む）。９．酸化防止剤、鎮静薬、麻酔薬、カテコールアミン類、抗生物質、グルココルチコイド類、ヒスタミン受容体遮断薬、カルシウム、静菌剤、遊離ラジカル生成性酵素の阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、懸濁剤、安定剤、着色剤、色素、防腐剤及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる成分を更に含んでいる、請求の範囲第５〜８項のいずれか１項で請求される組成物（原請求の範囲第１０項に相当；補正を含む）。１０．約５ｍｇ／日〜約１７．５ｇ／日の用量の前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を投与すべく処方されている、請求の範囲第１〜９項のいずれかで請求される組成物（原請求の範囲第１１項に相当；補正を含む）。１１．約５ｍｇ／日〜約１０ｇ／日の用量の前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を投与すべく処方されている、請求の範囲第１〜１０項のいずれかで請求される組成物（原請求の範囲第１２項に相当；補正を含む）。１２．約２００ｍｇ／日〜約５ｇ／日の用量の前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を投与すべく処方されている、請求の範囲第１〜１１項で請求される組成物（原請求の範囲第１３項に相当；補正を含む）。１３．全身性血行力学状態、局所性血行力学状態、組織の代謝及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる、失血により悪影響を受けるパラメーターを改善するための、請求の範囲第１〜１２項のいずれかで請求される組成物（原請求の範囲第１４項に相当；補正を含む）。１４．哺乳動物にその出血性ショックを抑制又は治療するに足る十分な量のＫ_ATP チャンネル阻害剤を投与する工程を含んで成り、該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤がスルホニル尿素類、グアニジン類、フェノチアジン類、イミダゾリン類、ＴＭＢ−８（８−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）オクチル−３，４，５−トリメトキシベンゾエート２，３−ブタンジオンモノオキシム、ジソピラミド、グリキドン、クロルプロマジン、ＡＭＰ−ＮＰＰ、フレカイニド、ＭＳ−５５１及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療する方法（原請求の範囲第１５項に相当；補正を含む）。（原請求の範囲第１６項は削除）１５．前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤がスルホニル尿素類又はその誘導体である、請求の範囲第１４項の方法（原請求の範囲第１７項に相当；補正を含む）。１６．前記スルホニル尿素類がグリベンクラミド、トラザミド、アセトヘキサミド、トルブタミド及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる、請求の範囲第１５項の方法（原請求の範囲第１８項に相当；補正を含む）。１７．前記スルホニル尿素類がグリベンクラミド、トラザミド及び両者の組み合わせより成る群から選ばれる、請求の範囲第１５項の方法（原請求の範囲第１９項に相当；補正を含む）。１８．前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を非経口投与する、請求の範囲第１４項の方法（原請求の範囲第２０項に相当；補正を含む）。１９．前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を薬理学的に許容できるキャリア中に与え、ここで該キャリアはリンゲルス−ラクテート、塩化ナトリウム溶液、赤血球、全血、血漿、晶質溶液、コロイド溶液、ブドウ糖、アルブミン、エタノール、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド、水及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる、請求の範囲第１８項の方法（原請求の範囲第２１項に相当；補正を含む）。２０．前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を薬理学的に許容できるキャリア中に与え、それにより組成物を形成し、ここで該キャリアはブドウ糖を１０％（重量／容量）含むリンゲルス−ラクテートから成る、請求の範囲第１８項の方法（原請求の範囲第２２項に相当；補正を含む）。２１．前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤が前記組成物の約０．０１％（重量／容量）〜約１０％（重量／容量）に相当する、請求の範囲第２０項の方法（原請求の範囲第２３項に相当；補正を含む）。２２．前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を酸化防止剤、鎮静薬、麻酔薬、カテコールアミン類、抗生物質、グルココルチコイド類、ヒスタミン受容体遮断薬、カルシウム、静菌剤、遊離ラジカル生成性酵素の阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、懸濁剤、安定剤、着色剤、色素、防腐剤及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる他の成分と組み合わせて投与する、請求の範囲第１８項の方法（原請求の範囲第２４項に相当；補正を含む）。２３．前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を約５ｍｇ／日〜約１７．５ｇ／日の用量で投与する、請求の範囲第１４項の方法（原請求の範囲第２５項に相当；補正を含む）。２４．前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を約５ｍｇ／日〜約１０ｇ／日の用量で投与する、請求の範囲第１４項の方法（原請求の範囲第２６項に相当；補正を含む）。２５．前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を約２００ｍｇ／日〜約５ｇ／日の用量で投与する、請求の範囲第１４項の方法（原請求の範囲第２７項に相当；補正を含む）。２６．前記Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を、全身性血行力学状態、局所性血行力学状態、組織の代謝及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる、失血により悪影響を受けるパラメーターを改善するに足る十分な量で投与する、請求の範囲第１４項の方法（原請求の範囲第２８項に相当；補正を含む）。２７．前記哺乳動物に蘇生液を投与する工程を更に含む、請求の範囲第１４項の方法（原請求の範囲第２９項に相当；補正を含む）。２８．前記蘇生液をリンゲルス−ラクテート、塩化ナトリウム溶液、赤血球、全血、血漿、晶質溶液、コロイド溶液、ブドウ糖、アルブミン、エタノール、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド、水及びそれらの組み合わせより成る群から選ぶ、請求の範囲第２７項の方法（原請求の範囲第３０項に相当；補正を含む）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4164 Ａ６１Ｋ 31/415 ６０６ 31/4402 31/44 ６０１ 31/445 31/445 31/4704 31/47 ６０１ 31/513 31/505 ６０２ 31/5415 31/54 ６０２ 31/7076 31/70 ６２０ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．次の：Ｋ_ATPチャンネル阻害剤；及び薬理学的に許容できるキャリアを含んで成り、該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤は哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療するに足る十分な量で存在している、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療するするための薬理学的に許容できる組成物。２．該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤がスルホニル尿素類、グアニジン類、フェノチアジン類、イミダゾリン類、ＴＭＢ−８（８−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）オクチル−３，４，５−トリメトキシベンゾエート、２，３−ブタンジオンモノオキシム、ジソピラミド、グリキドン、クロルプロマジン、ＡＭＰ−ＮＰＰ、フレカイニド、ＭＳ−５５１及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる、請求の範囲第１項の組成物。３．該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤がスルホニル尿素類である、請求の範囲第１項の組成物。４．該スルホニル尿素類がグリベンクラミド、トラザミド、アセトヘキサミド、トルブタミド及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる、請求の範囲第３項の組成物。５．該スルホニル尿素類がグリベンクラミド、トラザミド及び両者の組み合わせより成る群から選ばれる、請求の範囲第３項の組成物。６．非経口投与用に処方されている、請求の範囲第１項の組成物。７．該キャリアがリンゲルス−ラクテート、塩化ナトリウム溶液、赤血球、全血、血漿、晶質溶液、コロイド溶液、ブドウ糖、アルブミン、エタノール、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド、水及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる、請求の範囲第６項の組成物。８．該キャリアがブドウ糖を１０％（重量／容量）含むリンゲルス−ラクテートから成る、請求の範囲第６項の組成物。９．該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤が該組成物の約０．０１％（重量／容量）〜約１０％（重量／容量）に相当する、請求の範囲第８項の組成物。１０．酸化防止剤、鎮静薬、麻酔薬、カテコールアミン類、抗生物質、グルココルチコイド類、ヒスタミン受容体遮断薬、カルシウム、静菌剤、遊離ラジカル生成性酵素の阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、懸濁剤、安定剤、着色剤、色素、防腐剤及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる成分を更に含んでいる、請求の範囲第６項の組成物。１１．約５ｍｇ／日〜約１７．５ｇ／日の用量の該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を投与すべく処方されている、請求の範囲第１項の組成物。１２．約５ｍｇ／日〜約１０ｇ／日の用量の該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を投与すべく処方されている、請求の範囲第１項の組成物。１３．約２００ｍｇ／日〜約５ｇ／日の用量の該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を投与すべく処方されている、請求の範囲第１項の組成物。１４．全身性血行力学状態、局所性血行力学状態、組織の代謝及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる、失血により悪影響を受けるパラメーターを改善するための、請求の範囲第１項の組成物。１５．哺乳動物にその出血性ショックを抑制又は治療するに足る十分な量のＫ_ATP チャンネル阻害剤を投与する工程を含んで成る、哺乳動物の出血性ショックを抑制又は治療する方法。１６．該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤がスルホニル尿素類、グアニジン類、フェノチアジン類、イミダゾリン類、ＴＭＢ−８（８−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）オクチル−３，４，５−トリメトキシベンゾエート、２，３−ブタンジオンモノオキシム、ジソピラミド、グリキドン、クロルプロマジン、ＡＭＰ−ＮＰＰ、フレカイニド、ＭＳ−５５１及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる、請求の範囲第１５項の方法。１７．該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤がスルホニル尿素類又はその誘導体である、請求の範囲第１５項の方法。１８．該スルホニル尿素類がグリベンクラミド、トラザミド、アセトヘキサミド、トルブタミド及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる、請求の範囲第１７項の方法。１９．該スルホニル尿素類がグリベンクラミド、トラザミド及び両者の組み合わせより成る群から選ばれる、請求の範囲第１７項の方法。２０．該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を非経口投与する、請求の範囲第１５項の方法。２１．該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を薬理学的に許容できるキャリア中に与え、ここで該キャリアはリンゲルス−ラクテート、塩化ナトリウム溶液、赤血球、全血、血漿、晶質溶液、コロイド溶液、ブドウ糖、アルブミン、エタノール、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド、水及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる、請求の範囲第２０項の方法。２２．該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を薬理学的に許容できるキャリア中に与え、それにより組成物を形成し、ここで該キャリアはブドウ糖を１０％（重量／容量）含むリンゲルス−ラクテートから成る、請求の範囲第２０項の方法。２３．該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤が該組成物の約０．０１％（重量／容量）〜約１０％（重量／容量）に相当する、請求の範囲第２２項の方法。２４．該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を酸化防止剤、鎮静薬、麻酔薬、カテコールアミン類、抗生物質、グルココルチコイド類、ヒスタミン受容体遮断薬、カルシウム、静菌剤、遊離ラジカル生成性酵素の阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、懸濁剤、安定剤、着色剤、色素、防腐剤及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる他の成分と組み合わせて投与する、請求の範囲第２０項の方法。２５．該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を約５ｍｇ／日〜約１７．５ｇ／日の用量で投与する、請求の範囲第１５項の方法。２６．該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を約５ｍｇ／日〜約１０ｇ／日の用量で投与する、請求の範囲第１５項の方法。２７．該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を約２００ｍｇ／日〜約５ｇ／日の用量で投与する、請求の範囲第１５項の方法。２８．該Ｋ_ATPチャンネル阻害剤を、全身性血行力学状態、局所性血行力学状態、組織の代謝及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる、失血により悪影響を受けるパラメーターを改善するに足る十分な量で投与する、請求の範囲第１５項の方法。２９．該哺乳動物に蘇生液を投与する工程を更に含む、請求の範囲第１５項の方法。３０．該蘇生液をリンゲルス−ラクテート、塩化ナトリウム溶液、赤血球、全血、血漿、晶質溶液、コロイド溶液、ブドウ糖、アルブミン、エタノール、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシド、水及びそれらの組み合わせより成る群から選ぶ、請求の範囲第２９項の方法。