JPH04145023A - ヒダントイン誘導体を有効成分とする循環器系疾患の予防及び治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は循環器系疾患の予防および治療剤として有用な
ヒダントイン誘導体を有効成分とする循環器系疾患の予
防および治療剤に係る。

（従来の技術） 糖尿病性網膜症など各種の糖尿病合併症の予防および治
療に有効であることがすでに知られて′おり（特願平１
−２４２３０１号）、その作用機序については、アルド
ース還元酵素阻害作用によるものと考えられている。

糖尿病患者は循環器系疾患の危険因子を併せ待っている
ことが多く　［“糖尿病性血管合併症治療と管理のてび
き”第１版、（１９８７年）、医歯薬出版、　　　“Ｂ
ｒ、　１ｌｅｄ、　Ｊ、”第２９４巻、第１４４３頁（
１９８７年）及び“Ｎ、　Ｅｎｇｌ、　１ｌｅｄ、”第
３１３巻、第１６１７頁（１９８７年）］、糖尿病と循
環器系疾患の、両者に対して有効な薬剤の開発が望まれ
ているが、未だ成功した例は知られていない。なお、ヒ
ダントイン系化合物はわずかに抗不整脈作用が知られて
はいるが（特開昭６Ｏ−１５８１９０）本発明のような
血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、降圧作用、血流増
加作用等を合わせ持つ循環器系作用については報告され
ていない。

（発明が解決しようとする課題） 本発明者らは、この糖尿病合併症の予防および治療薬と
して有用であるヒダントイン誘導体について、他の薬効
について研究を重ね、循環器系疾患の予防および治療に
有効であることを見出し本発明を完成した。従って本発
明の目的は、新規な循環器系疾患の予防および治療剤を
提供することである。

（課題を解決するための手段及び作用）本発明によれば
、−散大 ［式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はア
ルコキシ基を意味し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を意味
し、Ｚは基−ＮＨ−Ｒ，（Ｒ＋は水素原子、アルキル基
、アルケニル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチ
ル基、置換ナフチル基、ピリジル基、フリル基又はチエ
ニル基を意味する）又は基　−０Ｒ２（Ｒ２は水素原子
、アルキル基、フェニル基、又は置換フェニル基を意味
する）を意味する。］ にて示されるラセミ体又は光学活性体のヒダントイン誘
導体および薬理学的に許容し得る塩により、上記の発明
目的が達成される。

即ち、上記の一般式［Ｉ］にて示される化合物及びその
塩は循環器系に作用してその疾患の予防乃至治療する効
果を示し且つ毒性の極めて低いことが確認されたからで
ある。

一般式［Ｉ］にて示されるヒダントイン誘導体おいて、
ハロゲン原子としては弗素、塩素、臭素及びよう素があ
るが、弗素が殊に好ましい。アルキル基とは直鎖状、枝
鎖状又は環状アルキル基を意味し、直鎖状アルキル基と
しては炭素数１−１０のアルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等を例示することがで
き、枝鎖状アルキル基としては、例えばイソプロピル、
イソブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル等を例示することがで
き、環状アルキル基としては炭素数３以上のもの、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル等例
示することができる。アルコキシ基としてはメトキシ、
エトキシ等例示することができる。

アルケニル基としては例えばアリル等を挙げることがで
きる。置換フェニル基及び置換ナフチル基の置換基とし
ては弗素、塩素、臭素等のハロゲン原子、メトキシ、エ
トキシ等のアルコキシ基を挙げることができ、これらの
置換基の数は１以上であることができる。

より好適な化合物は次の通りである。

Ｃ２３，４５’）−６−フルオロ−２′、５ジオキソス
ピロ［クロマン−４，４゛−イミダゾリジン］−２−カ
ルボヒドラジド。

Ｃ２８，４Ｓ）−６−フルオロ−２−，５−ジオキソス
ピロ［クロマン−４，４−−イミダゾリジン］−２−（
Ｎ′−メチル）カルボヒドラジド６ （２８，４，５′）−６−フルオロ−２−，５−ジオキ
ソスピロ［タロマン−４，４′−イミダゾリジン］−２
−（Ｎ”−エチル）カルボヒドラジド。

（２Ｓ、　　４　ｓ）　−６−フルオ０−２−、５″ジ
オキソスピロ［タロマン−４，４−−イミダゾリジン］
−２−（Ｎ−−フェニル）カルボヒドラジド。

Ｃ２３，４５’）−６−フルオロ−２−，５−ジオキソ
スピロ［クロマン−４，４−−イミダゾリジン］　−２
−（Ｎ−−４−タロロフェニル）カルボヒドラジド、　
　　（２５，４，５’）−６−フルオロ−２−５′−ジ
オキソスピロＵクロマン−４゜４−−イミダゾリジン］
−２−（Ｎ＝−４−フルオロフェニル）カルボヒドラジ
ド。

Ｃ２３，４８）−６−フルオロ−２−，５−ジオキソス
ピロ［クロマン−４，４−−イミダゾリジン］−２−（
Ｎ−−４−エトキシフェニル）カルボヒドラジド。

Ｃ２３，４，５′）−６−フルオロ−２−，５−ジオキ
ソスピロ［クロマン−４，４−イミダゾリジン］　−２
−（Ｎ”−１−ナフチル）カルボヒドラジド。

（２Ｓ、　　４．５’）　−，６−フルｔｏ−２−、５
ジオキソスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジン
］−２−ヒドロキサム酸 本発明の化合物は、前述した一般式［Ｉ］にて示される
化合物の溶媒和物、水和物及び塩を包含する。

本発明による化合物の塩とは、医薬として許容され得る
塩を意味し、具体的には、ナトリウム、リチウム、カリ
ウム、マグネシウム、アンモニウムまたは第４級アンモ
ニウム塩、ジエチルアミン、及びジェタノールアミンの
ような薬理学的に許容しうる無機及び有機塩基塩を挙げ
ることができる。

これらの塩は、例えば−散大［Ｉ］にて示される化合物
を塩基で処理することにより容易に得ることが出来る。

尚、本発明による化合物はその構造上２個の不斉炭素原
子を有しており、従って２種の立体異性体及びそれらの
光学異性体が存在し得るが、本発明による化合物には、
これらがいずれも包含されることに留意されたい。

一般式［Ｉ］にて示されるヒダントイン誘導体は、特願
平１−２４２３０１に記載の方法により製造することが
できる。

（発明の効果） 本発明によるヒダントイン誘導体は、経口投与に際して
の毒性が極めて低く且つ血小板凝集抑制作用、血管拡張
作用、降圧作用、血流増加作用等を有し、循環器疾患の
改善剤として有用である。

従って、本発明化合物は、例えば脳梗塞、脳血栓、−過
性脳虚血心筋梗塞、冠動脈血栓症、動脈硬化、狭心症な
どの、血栓症、高血圧疾患、脳血管疾患及び心機能疾患
の治療、緩和、予防に用いることができる。

（医薬とする場合の剤型及び投与量） 本発明による化合物又はその塩を有効成分として製剤化
する場合の剤型に格別な制限はなく、従って錠剤、火剤
、カプセル剤、散剤、顆粒剤ｓニー１ｉｊｒ’−剤のよ
うな固形製剤となすことも、溶液、懸濁液、乳剤のよう
な液状製剤となすこともでき、これらは常法により行う
ことができる。固形製剤となす場合にはデンプン、乳糖
、グルコース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、アラビアゴム等の賦形剤を用いることができ、必
要であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色剤等を用いる
ことができる。液状製剤となす場合には安定剤、溶解補
助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を用いるこ
とができる。

本発明による化合物またはその塩を循環器疾患に使用す
る場合は、経口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下
、静脈内等）により投与される。

投与量は、その種類、剤型、疾患の程度、患者の年齢な
どのファクターに依存し特に限定されないが、通常成人
に対し約０．１〜２０００ｍｇ／日程度、殊に約１〜５
００ｍｇ　／日程度が適当である。

次に、本発明に使用される化合物は表１に示される化合
物が好適である。

表　　１ 化合物番号　　　　化合初老 Ｉ　　　　　Ｃ２５，４５）−６−フルオロ−２−５′
−ジオキソスピロ［クロマン−４゜４−−イミダゾリジ
ン］−２−カルボヒドラジド。

２　　　　　Ｃ２８，４，５”）−６−フルオロ−２′
５′−ジオキソスピロ［クロマン−４゜４−−イミダゾ
リジン］　−２−（Ｎ−メチル）カルボヒドラジド。

３　　　　　（２５，４５７）−６−フルオロ−２′５
−−ジオキソスピロ［クロマン−４゜４′−イミダゾリ
ジン］−２−（Ｎ− フェニル）カルボヒドラジド。

４　　　　　（２５，４，５’）−６−フルオロ−２−
５−一ジオキソスピロ［クロマン−４゜４′−イミダプ
リジンコ　−２−（Ｎ−４−クロロフェニル）カルボヒ
ドラジド。

５　　　　　Ｃ２３，４ｆ）−６−フルオロ−２−５′
−ジオキソスピロ［クロマン−４゜４−−イミダプリジ
ン］−２−（Ｎ− ４−メトキシフェニル）カルボヒドラジド。

６　　　　　Ｃ２８，４，５’）−６−フルオロ−２′
５−−ジオキソスピロ［クロマン−４゜４−−イミダゾ
リジン］−２−（Ｎ− １−ナフチル）カルボヒドラジド。

７　　　　　（２Ｓ、　　４　ｓ′）−６−７／ｌ、オ
ロー２−５′−ジオキソスピロ［クロマン−４゜４−一
イミダゾリジン］−２−ヒドロキサム酸 次に、本発明に使用されるヒダントイン誘導体が循環器
系作用を有し、循環器系疾患の予防及び治療剤として有
用であることを実施例を挙げて更にｒ、細に説明する。

実施例 試験例　１ （ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける血小板凝集抑制作用）軽い
エーテル麻酔下にてラットの下行大動脈より採取した血
液にクエン酸（３，８％クエン酸ナトリウム）を１７１
０容添加し、４℃、１５００ｒｐｍで１０分間遠心し、
上清を多血小板血漿（ＰＲＰ；ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｉ
ｃｈ　ｐｌａｓｍａ）として採取し、残渣を４℃、３０
００ｒｐｍで１０分間遠心し、上清を乏しい血小板血漿
（ＰＰＰ　；ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｐｏｏｒ　ｐｌａｓｍ
ａ）として採取した。ＰＮＰキュベツトにスターラーバ
ーを入れＰＮＰを２６７μｌ入れ、又ＰＰＰキュベツト
にＰＰＰを３００μｍ以上入れ、ＰＰＰを測光部に入れ
透過度を１００％に設定し、ＰＮＰ測光部に入れ透過度
を０％に設定し、１分間のブレインキュベーションの後
、被検物質を３μｌ添加し、その１分後に凝集惹起物質
（コラーゲン）を３０μｌ添加した。対照（ｃｏｎｔｒ
ｏｌ）群にはジメチルスルホキサイドを被検物質添加時
に３μｌ添加した。凝集惹起物質添加後変化した透過度
の最大値を読み取り、血小板凝集率（％）とした。また
、対照を１００％としての抑制率を求め、５０％抑制濃
度（ＩＣ５０）を算出した。

結果は表２に示す通りであり、本発明による化合物は優
れた血小板凝集抑制作用を示すことが判明した。

表　　２ 被検化合物　　　　　　　ＩＣ９゜（Ｍ）化合物　３　
　　　　　１．４Ｘ１０−’化合物　４　　　　　　１
．８Ｘ１０’化合物　５　　　　　　２．６Ｘ１０−’
化合物　６　　　　　　２．３Ｘ１０−’Ｉｎｄｏｍｅ
ｔｈａｃｉｎ　　　　　　６．　８　Ｘ　１０　’Ａｓ
ｐｉｒｉｎ　　　　　　　　２．　　Ｉ　Ｘ　１０−４
試験例　２ （モルモット摘出大動脈に対する作用）［実験方法］ Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（体重３００〜５００ｇ）
を頭部打撲によって気絶させた後に背位に固定し、胸部
大動脈を摘出し、幅２ｍｍ程度、長さ２５ｍｍ程度のる
い旋状標本を作成した。この標本を約１ｇの負荷でマグ
ヌス管内に約１ｇの負荷で懸吊垂下させ、上端を絹糸に
よりＦＤ−ピックアップに接続してその等尺性張力変化
をレコーダーで記録する。

尚、マグヌス管内には下記の組成を有するＫｒｅｂｓｆ
ｌｅｎｓｅｌｅｉｔ液を１０ｍ１入れ、３７℃に保持す
るとともに９５％０□−５％ＣＯ，ガスを通気した。

Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液の組成（ｍｌ）Ｎａ
Ｃ１；　　１１８　　　ＫＣＩ　　；　　４．７ＣａＣ
１２；２．５５　　Ｍｇ５Ｏａ　　；１，１８ＫＨ２Ｐ
Ｏ４；１．１８ ＮａＨＣＯｓ　　；　２４．８８ グルコース　：１１．１ 尚、実験の開始に先立ち６０〜９０分間放置し、その間
もＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を２０〜３０分間
毎に交換した。レコーダーに記録される張力が安定した
後に、最終濃度が２．５Ｘ１０−２ＭとなるようにＫＣ
Ｉを添加し、或いは最終濃度が１０−６ｇ／１ｍｌとな
るようにノルエピネフリン（Ｎ、　Ｅ、　）を添加し、
標本の収縮が一定になった後に被検物質を１０−８〜１
０−６Ｍ濃度から次第に累積的に上昇するように添加し
て反応を観察した。最後にパパベリンを最終濃度が２Ｘ
　１０−５ｇ／ｍｌとなるように添加し、その弛緩反応
も観察記録した。　尚、Ｅｌまたはノルエピネフリン添
加後の安定時を弛緩率１００％として、各濃度の反応の
相対値を算出し、データ解析のために５０％弛緩率（Ｉ
Ｃ６゜）として算出した。結果は下記の表３に示す通り
であった。

表　　３ 被検化合物　　　　　　Ｉ　Ｃ５０（Ｍ）ＫＣ１収縮　
　Ｎ、　　Ｅ、収縮 化合物　１　　９−　５Ｘ１０−’　　２ｘｌＯ−６化
合物　２　　　　　　＞１０−３　　＞１０−３化合物
　３　　３．ｏｘ：ｔｏ−５８ｘｌＯ−７化合物　４　
　　　　　＞１０−３　　＞１０”−’化合物　５　　
５．０Ｘ１０−６３Ｘ１０″″５化合物　７　　　　　
　＞１０−’　　　＞１０−’Ｃ１ｎｅｐａｚｉｄｅ　
　　２．　　ＯＸ　１０−３１　Ｘ　１０−’試験例　
３ （モルモット摘出心臓に対する作用） Ｈａｒｔ　ｌ　ｅｙ系モルモット（体重３００〜４００
ｇ）を頭部打撲により気絶させた後に背位固定し、心臓
の摘出を行った。Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液（
組成にライては薬効薬理試験例２参照）が収容され且つ
９５％０□−５％ＣＯ２ガスの通気されたビーカー内に
摘出した心臓を入れて付着している血液を洗浄し、次い
で標本作製用ガラス容器に移した。この容器にもＫｒｅ
ｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を予め満たしておき且つ標
本の作製中にも上記の混合ガスを通気し続けた。

標本の作成は、先ず、左右の心房を左右心耳の中央から
房室間溝に沿って心室筋から切り離した。

ａ）右心房標本 摘出した右心房を、９５％０□−５％ＣＯ２ガスが通気
され且ツＫｒｅｂｓ−ｆｌｅｎｓｅｌｅｉｔ液１００１
１が収容され、且つ液温が３２±１℃に保たれたマグヌ
ス管内に張力０．２〜０．３ｇとなるように懸吊垂下さ
せ、標本の収縮をＦＤ−ピックアップを介してレコーダ
ーにより記録した。尚、同時に拍動を瞬時心拍計ユニッ
トに入力し、計数記録した。

ｂ）左心房標本 摘出した左心房を、９５％　０２−５鬼ＣＯ２ガスが通
気され且ツＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液３０ｏ＋
１が収容され、液温が３２±１℃に保たれたマグヌス管
内に両心耳を介してセルフインで固定し、約０．２５ｇ
の制止張力となるように懸吊垂下させた。上記のセルフ
インに付属させた白金双極電極を心房に接触させ、電気
刺激装置およびアイソレーターにより導いた周期Ｉ　Ｈ
ｚ、持続２ｍ５ｅｃ、ＩＯＶの矩形波により刺激を与え
て心房を作動させ、該心房の動きを絹糸を介してＦＤ−
ピックアップに接続させレコーダーにより記録した。

本発明による化合物及び対照化合物が示す右心房に対す
る作用（心拍数を計測）及び左心房に対する作用（心収
縮力を計測）は、下記の表４に示す通りである。

表　　４ 被検化合物　　　心拍数　　　　　心収縮力１０５（Ｍ
）　１０”（ｍｌ）　　１０５（ｍｌ）　１０−’（ｍ
ｌ）化合物３−−−＋ 化合物４　　−　　　　＋　　　　　−＋化合物５−−
−＋ 化合物６　　−　　　　＋　　　　　−＋Ａ　　　　　
＋＋　　　＋＋　　　　十＋　　　＋＋Ｂ　　　　　十
＋　　　＋＋　　　　　　　　＋表４中において Ａニプロプラノロール（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）Ｂ：
インエンプロジル（Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ）＋＋：２０
％以上抑制　　十二１０％〜２０％−二影響認められず 抑制 製剤例　１ 下記の諸成分を配合し、常法により打錠して、経口投与
用錠剤１０００錠を製造した。これらの各錠剤は１錠当
り活性成分を５０ｏｇ宛含有している。

成　　　分 配 活性成分（製造例１ｂ） クエン酸ナトリウム アルギニン ポリビニルピロリドン ステアリン酸マグネシウム 八 口 量（ｇ） 特許 ｍＭＡ　　株式会社三和化学研究所

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はア
   ルコキシ基を意味し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を意味
   し、Ｚは基−ＮＨ−Ｒ＿１（Ｒ＿１は水素原子、アルキ
   ル基、アルケニル基、フェニル基、置換フェニル基、ナ
   フチル基、置換ナフチル基、ピリジル基、フリル基又は
   チエニル基を意味する）又は基−ＯＲ＿２（Ｒ＿２は水
   素原子、アルキル基、フェニル基、又は置換フェニル基
   を意味する）を意味する。］ にて示される、ラセミ体又は光学活性体のヒダントイン
   誘導体および薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする
   循環器系疾患の予防及び治療剤。
2. （２）有効成分が ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２′，５′−ジオ
   キソスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］−
   ２−カルボヒドラジド。 ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２′，５′−ジオ
   キソスピロ［クロマン−４、４′−イミダゾリジン］−
   ２−（Ｎ′−メチル）カルボヒドラジド。 ｃ）（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２′，５′−ジオ
   キソスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］−
   ２−（Ｎ′−フェニル）カルボヒドラジド。 ｄ）（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２′，５′−ジオ
   キソスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］−
   ２−（Ｎ′−４−クロロフェニル）カルボヒドラジド。 ｅ）（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２′，５′−ジオ
   キソスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］−
   ２−（Ｎ′−４−メトキシフェニル）カルボヒドラジド
   。 ｆ）（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２′，５′−ジオ
   キソスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジン−２
   −（Ｎ′−１−ナフチル）カルボヒドラジド。 ｇ）（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２′，５′−ジオ
   キソスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］−
   ２−ヒドロキサム酸 及びこれらの薬理学的に許容し得る塩から選択されたも
   のであることを特徴とする、請求項第１項記載の循環器
   系疾患の予防及び治療剤。