JP2004123736A - 光学活性(r)−ヒダントイン誘導体 - Google Patents
光学活性(r)−ヒダントイン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004123736A JP2004123736A JP2003316598A JP2003316598A JP2004123736A JP 2004123736 A JP2004123736 A JP 2004123736A JP 2003316598 A JP2003316598 A JP 2003316598A JP 2003316598 A JP2003316598 A JP 2003316598A JP 2004123736 A JP2004123736 A JP 2004123736A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- methylhydantoin
- renal failure
- optically active
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- UPSFNXFLBMJUQW-GSVOUGTGSA-N CN([C@@H](C(N1)=O)O)C1=O Chemical compound CN([C@@H](C(N1)=O)O)C1=O UPSFNXFLBMJUQW-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UPSFNXFLBMJUQW-VKHMYHEASA-N CN([C@H](C(N1)=O)O)C1=O Chemical compound CN([C@H](C(N1)=O)O)C1=O UPSFNXFLBMJUQW-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【解決手段】本発明(R)−(+)−5−ヒドロキシ−1−メチルヒダントインは、優れた腎不全進展抑制作用を有する光学活性体である。本発明化合物(R)−(+)−5−ヒドロキシ−1−メチルヒダントインはその対掌体であるS体と比べて、腎不全モデル動物に投与した場合、血中クレアチニン増加を有意に抑制し、クレアチニン・クリアランスを改善する優れた腎不全進展抑制作用を有し、高活性の腎不全用剤として有用性が高いものである。
Description
さらに疾患の種類や患者に応じて、その治療に最適な上記以外の剤型、シロップ剤、坐剤、吸入剤、エアゾール剤、点眼剤、外用剤(軟膏剤、ゲル剤、貼付剤など)等に製剤化することができる。
(1)(R)−(+)−5−ヒドロキシ−1−メチルヒダントインおよびその薬学的に許容される塩。
(2)上記(1)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腎不全用剤。
(3)腎不全の治療又は予防剤である上記(2)記載の腎不全用剤。
(4)急性腎不全の治療又は予防剤である上記(3)記載の腎不全用剤。
(5)慢性腎不全の治療又は予防剤である上記(3)記載の腎不全用剤。
(6)腎不全進展抑制剤である上記(2)記載の腎不全用剤。
(7)経口剤である上記(2)記載の腎不全用剤。
(8)錠剤である上記(2)記載の腎不全用剤。
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
融点はMP−21型融点測定器(ヤマト)で測定し、補正はしていない。旋光度(〔α〕D)は10cmのセルを用い、日本分光のDIP−140型旋光計で測定した。1H−NMRは、Bruker社のAM−400Wb型核磁気共鳴装置で測定し、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準に用いた。1H−NMRによるエナンチオマーの分析は5−ヒドロキシ−1−メチルヒダントイン(5mg)を含む重アセトン(6mL)溶液にシフト試薬[Eu(tfc)3、30mg]を加えることによって行った。赤外吸収スペクトル(IR)はFT−200型フーリエ変換赤外分光光度計(堀場)を使用し、KBr法で測定した。元素分折はCHN Corder MT−5型元素分析装置(ヤナコ)で測定した。
Dean−Starkの水分離装置を付けたフラスコ中で(±)−5−ヒドロキシ−1−メチルヒダントイン(106.8g,0.82mol)、(S)−1−フェニルエタノール(25.0g,0.21mol)及びp−トルエンスルホン酸(1.0g)の混合物をベンゼン(2.5L)に懸濁し、水分が完全に出なくなるまで48時間加熱還流した。不溶物を濾去した後、ベンゼン溶液を希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮すると二つのジアステレオマー(5R,1’S)−1−メチル−5−(1’−フェニルエトキシ)ヒダントイン(3a)及び(5S,1’S)−1−メチル−5−(1’−フェニルエトキシ)ヒダントイン(3b)の2.5:1混合物(40.0g)が無色の油状物として得られた。この混合物をシリカゲル(6L)を用い、ベンゼン/酢酸エチル(1:1)を溶出液としたカラムクロマトグラフィーで分離するとジアステレオマー3a(17.0g)及び3b(4.0g)の粗結晶が得られた。各粗結晶を酢酸エチル/石油エーテルから再結晶して、ジアステレオマー3a(15.5g,32%)及び3b(2.5g,5%)を白色結晶として得た。
(1)1−メチルヒダントイン(114g,1.0mol)を1,2−ジクロルエタン(600mL)に懸濁し、油浴上95乃至100℃に加熱した。攪拌しながら臭素(57mL,1.1mol)を6時間かけて滴下し、臭素の色が消えて(約1時間)からさらに1時間加熱攪拌した。減圧濃縮して得られる固形物を1,2−ジクロルエタンから再結晶し、第3結晶まで合わせてイミニウム塩(1−メチルヒダントイン−5−エニウム ブロミド;166.8g,86%)が白色結晶として得られた。
融点:73−74℃、〔α〕24 D:+159.9°(c1,CHCl3)、Rf:0.48、1H−NMR(CDCl3):δ 1.54(d,3H,J=6.5Hz,CH3),2.74(s,3H,CH3−N),4.68(s,1H,N−CH−C=O),5.10(q,1H,J=6.5Hz,CH7),7.31−7.41(m,5H,arom.H),8.68(s,1H,NH)、IR:νmax KBr(cm-1)3250,2966,1794,1778,1724,1705,1446,1350,1315,1111,1097,1066,756,694,559、元素分析(C12H14N2O3):計算値;C,61.53%、H,6.02%、N,11.96%;実測値;C,61.42%、H,6.15%、N,11.86%
融点:106−107.5℃、〔α〕24 D:+148.9°(c1,CHCl3)、Rf:0.42、1H−NMR(CDCl3):δ 1.55(d,3H,J=6.5Hz,CH3),2.68(s,3H,CH3−N),4.78(q,1H,J=6.5Hz,―CH),5.04(s,1H,N−CH−C=O),7.28−7.38(m,5H,arom.H),8.07(s,1H,NH)、IR:νmax KBr(cm-1)3265,2977,1797,1776,1728,1705,1444,1321,1306,1095,1036,762,698,530、元素分析(C12H14N2O3):計算値;C,61.53%、H,6.02%、N,11.96%;実測値;C,61.34%、H,6.09%、N,11.90%
融点:73−74℃、〔α〕24 D:−155.2°(c1,CHCl3)、Rf:0.48、1H−NMR(CDCl3):δ 1.54(d,3H,J=6.5Hz,CH3),2.74(s,3H,CH3−N),4.68(s,1H,N−CH−C=O),5.10(q,1H,J=6.5Hz,CH),7.31−7.41(m,5H,arom.H),8.15(s,1H,NH)、IR:νmax KBr(cm-1)3251,2966,1794,1778,1724,1705,1446,1350,1315,1111,1097,1066,756,694,559、元素分析(C12H14N2O3):計算値;C,61.53%、H,6.02%、N,11.96%;実測値;C,61.36%、H,6.12%、N,11.94%
融点:101−102℃、〔α〕24 D:−148.7°(c1,CHCl3)、Rf:0.42、1H−NMR(CDCl3):δ 1.55(d,3H,J=6.5Hz,CH3),2.67(s,3H,CH3−N),4.77(q,1H,J=6.5Hz,CH),5.04(s,1H,N−CH−C=O),7.27−7.37(m,5H,arom.H),8.63(s,1H,NH)、IR:νmax KBr(cm-1)3261,2977,1797,1776,1730,1705,1444,1321,1306,1095,1036,762,700,530、元素分析(C12H14N2O3):計算値;C,61.53%、H,6.02%、N,11.96%;実測値;C,61.45%、H,6.05%、N,12.00%
融点:146.5−149.5℃、〔α〕24 D:+8.9°(c1,MeOH)
1H−NMR(DMSO−d6):δ 2.74(s,3H,CH3),4.96(d,1H,J=8.8Hz,CH),6.86(d,1H,J=8.8Hz,OH),10.74(s,1H,NH)、IR:νmax KBr(cm-1)3396,3174,3082,2750,1790,1741,1452,1109、元素分析(C4H6N2O3):計算値;C,36.93%、H,4.65%、N,21.53%;実測値;C,37.27%、H,4.72%、N,21.43%
融点:147.0−149.5℃、〔α〕24 D:−9.0°(c1,MeOH)、1H−NMR(DMSO−d6):δ 2.74(s,3H,CH3),4.96(d,1H,J=8.8Hz,CH),6.86(d,1H,J=8.8Hz,OH),10.74(s,1H,NH)、IR:νmax KBr(cm-1)3396,3182,3076,2750,1738,1454,1109、元素分析(C4H6N2O3):計算値;C,36.93%、H,4.65%、N,21.53%;実測値;C,36.95%、H,4.63%、N,21.37%
融点:147.0−149.0℃、〔α〕24 D:―8.9°(c1,MeOH)、1H−NMR(DMSO−d6):δ 2.74(s,3H,CH3),4.96(d,1H,J=8.8Hz,CH),6.86(d,1H,J=8.8Hz,OH),10.75(s,1H,NH)、IR:νmax KBr(cm-1)3402,3182,3076,2750,1734,1450,1107、元素分析(C4H6N2O3):計算値;C,36.93%、H,4.65%、N,21.53%;実測値;C,36.99%、H,4.55%、N,21.59%
以上得られた5−ヒドロキシ−1−メチルヒダントイン光学活性体の光学純度は以下の2種の方法で検定した。
(1)シフト試薬を用いるプロトン核磁気共鳴(1H−NMR)法
(±)−5−ヒドロキシ−1−メチルヒダントインをシフト試薬トリス[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチリデン)−d−カンホラト]ユーロピウム(III)[Eu(tfc)3](1:6重量比)と共に重アセトン中で1H−NMRスペクトルを測定すると、5位のメチン基のシグナル(ダブレット)は互いに2本づつに分離した。また、5位の水酸基のシグナル(ダブレット)は一部重なり、見かけ上トリプレットを示した。しかし、同じ条件下での(S)−(−)−及び(R)−(+)−5−ヒドロキシ−1−メチルヒダントインの1H−NMRスペクトルは対応する位置にタブレットを示すのみであった。このことは上記の(S)−(−)−及び(R)−(+)−5−ヒドロキシ−1−メチルヒダントインがラセミ化することなく単離されたことを示している。また、これらのシグナル強度比から(S)−(−)−及び(R)−(+)−5−ヒドロキシ−1−メチルヒダントインの光学純度(enantiomeric excess,e.e.)は99.5%e.e.以上と結論した。
(S)−1−フェニルエチルカルバメートを化学結合させたアミロースでシリカゲルを被覆した固定相を充填したキラルカラム(キラルパックAS、ダイセル化学工業)を用いて(±)−5−ヒドロキシ−1−メチルヒダントインの直接光学分割に成功した。即ち、キラルパックASカラムを用い、エタノールを添加したヘキサンを移動相として(±)−5−ヒドロキシ−1−メチルヒダントインを分析した結果、エナンチオマーの良好な分離が認められた。さらに、0.1%の酢酸を添加しカラム温度を室温から0℃に下げることによりほぼ完全な分離が達成できた。
(1)光学異性体の腎不全進展抑制作用
8週齢のウイスター系雄性ラットにアデニンを経口投与して腎不全モデル動物を作製した(腎と透析、1991年、臨時増刊号、440〜445頁及びNephron、44巻、1986年、230〜234頁等を参照)。アデニン(200mg/kg)を連日投与することによって、腎機能の指標となる血中クレアチニン値は徐々に上昇し、投与前の0.44±0.02mg/dLから約3週間後には4.12±0.53mg/dLに上昇した。また、クレアチニン・クリアランス(mL/kg/hr)の値は、315.3±13.8から25.7±4.4に低下し、腎機能は10分の1程度に低下した。
Claims (2)
- (R)−(+)−5−ヒドロキシ−1−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよびその薬学的に許容される塩。
- (R)−(+)−5−ヒドロキシ−1−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腎不全用剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003316598A JP2004123736A (ja) | 2002-09-11 | 2003-09-09 | 光学活性(r)−ヒダントイン誘導体 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002265957 | 2002-09-11 | ||
JP2003316598A JP2004123736A (ja) | 2002-09-11 | 2003-09-09 | 光学活性(r)−ヒダントイン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004123736A true JP2004123736A (ja) | 2004-04-22 |
Family
ID=32301580
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003316598A Pending JP2004123736A (ja) | 2002-09-11 | 2003-09-09 | 光学活性(r)−ヒダントイン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2004123736A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7569701B2 (en) | 2002-04-10 | 2009-08-04 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of 5-hydroxy-1-methylimidazolidin-2,4-dione |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0372463A (ja) * | 1989-08-09 | 1991-03-27 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 腎機能改善剤 |
JPH04273835A (ja) * | 1991-02-28 | 1992-09-30 | Tokyo Kasei Kogyo Kk | 光学活性アルコールの製造法 |
JP2001163806A (ja) * | 1999-09-29 | 2001-06-19 | Daicel Chem Ind Ltd | 光学異性体分離剤 |
JP2002241316A (ja) * | 2001-02-19 | 2002-08-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | 菊酸アルキルエステルの光学分割法 |
-
2003
- 2003-09-09 JP JP2003316598A patent/JP2004123736A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0372463A (ja) * | 1989-08-09 | 1991-03-27 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 腎機能改善剤 |
JPH04273835A (ja) * | 1991-02-28 | 1992-09-30 | Tokyo Kasei Kogyo Kk | 光学活性アルコールの製造法 |
JP2001163806A (ja) * | 1999-09-29 | 2001-06-19 | Daicel Chem Ind Ltd | 光学異性体分離剤 |
JP2002241316A (ja) * | 2001-02-19 | 2002-08-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | 菊酸アルキルエステルの光学分割法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7569701B2 (en) | 2002-04-10 | 2009-08-04 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of 5-hydroxy-1-methylimidazolidin-2,4-dione |
US7858806B2 (en) | 2002-04-10 | 2010-12-28 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2118317C1 (ru) | (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрил и его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на его основе, способ получения промежуточного соединения и способ получения целевого соединения | |
RU2332416C2 (ru) | Производные имидазола, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве периферически-селективных ингибиторов дофамин-бета-гидролазы и промежуточные соединения | |
US10308604B2 (en) | Method for producing pyrrole derivative, and intermediate thereof | |
EP0040591A1 (fr) | Dérivés de pyridoxine, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation en thérapeutique | |
JP5186108B2 (ja) | ピタバスタチンカルシウム塩の結晶 | |
EP0308340B1 (fr) | Procédé de synthèse d'alpha amino acides N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides | |
EP0167459B1 (fr) | 2-amino oxazolines et leur procédé d'obtention | |
US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
RU2676332C1 (ru) | Способ получения 3-замещённых сложных эфиров (индол-1-ил)-уксусной кислоты | |
SU1635899A3 (ru) | Способ получени 3-[(1Н-имидазол-4-ил)метил]-2-оксибензолметанолов | |
JP2008545006A (ja) | Ace阻害剤の合成方法 | |
US20060241163A1 (en) | Optically active (S)-hydantoin derivative | |
JP2004123736A (ja) | 光学活性(r)−ヒダントイン誘導体 | |
JP2004123735A (ja) | 光学活性(s)−ヒダントイン誘導体 | |
CA2363284C (fr) | Procede de synthese de derives n-(mercaptoacyl)-amino-acides a partir d'acides acryliques alpha-subtitues | |
JP3122953B2 (ja) | グリシド酸誘導体の分割法 | |
JP4150081B2 (ja) | 2―イミダゾリン―5―オンの調製用中間体 | |
US20060241162A1 (en) | Optically active (R)-hydantoin derivative | |
EP2486019A1 (fr) | Procede de synthese de la 2-thiohistidine et analogues | |
EP1354876A1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril | |
EP0151052B1 (fr) | Aminoéthylimidazole, composition pharmaceutique en contenant et procédé de préparation | |
RU2339631C1 (ru) | Способ получения эзомепразола | |
JP3563480B2 (ja) | 光学活性体の製造方法、並びに光学活性なスルホニウム化合物 | |
JPWO2004065368A1 (ja) | トランドラプリル合成中間体の製造方法 | |
AU730250B2 (en) | Preparation of enantiomerically pure biarylketocarboxylic acids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060907 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100122 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20100303 |
|
A521 | Written amendment |
Effective date: 20100303 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101130 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110405 |