JP2000159759A

JP2000159759A - ３−イソクロマノン誘導体を製造する方法

Info

Publication number: JP2000159759A
Application number: JP33687098A
Authority: JP
Inventors: Kenji Hirai; 憲次平井; Atsushi Uchida; 淳内田; Hideki Nanami; 秀記名波; Naohito Tanizawa; 尚人谷澤
Original assignee: Ihara Nikkei Chemical Industry Co Ltd; Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Ihara Nikkei Chemical Industry Co Ltd; Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1998-11-27
Filing date: 1998-11-27
Publication date: 2000-06-13
Anticipated expiration: 2018-11-27
Also published as: JP4374407B2

Abstract

(57)【要約】【課題】医農薬等の製造中間体として有用な３−イソク
ロマノン誘導体(II)の簡便な製造方法を提供する。【解決手段】パラジウム錯体を含む触媒系及びハロゲン
化水素捕捉剤の存在下にα,α'-ジクロロ-o-キシレン誘
導体(I)を一酸化炭素及び水と反応させる際に、アルカ
リ金属臭化物存在下に芳香族系溶媒と水系溶媒の二層系
溶媒中で反応を行うことを特徴とする３−イソクロマノ
ン誘導体(II)の製造方法。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医農薬等の製造中
間体として有用な３−イソクロマノン誘導体(II)をα,
α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体(I)から製造する方法に
関し、特に該α,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体(I)を
一段階で目的とする３−イソクロマノン誘導体(II)に変
換する方法に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】３−イソクロマノン誘
導体(II)の中でも、農薬や医薬をはじめとする各種化合
物の中間体として広く使用されている３−イソクロマノ
ンの製造方法としては、(1)o-ブロモメチルベンジルア
ルコールをパラジウム触媒で一酸化炭素と反応させる方
法(J. Am. Chem. Soc. 1980, 4193) 、(2)2-インダノン
を溶媒中で、メタクロロ過安息香酸などの過酸化物を用
いてバイヤー−ビリガー反応により酸化する方法(Synth
esis, 1981, 818) 、(3)式-1に示すように、α-メトキ
シ-α'-シアノ-o-キシレンを硫酸を使用して環化させる
方法(J. Chem. Soc., 1954, 2819)、(4)式-2に示すよう
に、o-エトキシカルボニルフェニル酢酸エチルをジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドを使用して環化し、更に酸
化する方法(Tetrahedron Letters, 1973, 2359)、(5)式
-3に示すように、o-メチルベンジルアルコールをブチル
リチウム及び二酸化炭素により環化させる方法(Tetrahe
dron Letters, 1983,1233)、(6)式-4に示すように、パ
ラジウム錯体やコバルト化合物等の金属触媒及び水酸化
カルシウムあるいは水酸化ナトリウム等のハロゲン化水
素捕捉剤の存在下、α,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体
と一酸化炭素及び水とをアルコール系溶媒中で反応させ
る方法(WO97/00850)等を使用して３−イソクロマノン誘
導体が製造されている。

【０００３】

【化３】

【０００４】

【化４】

【０００５】

【化５】

【０００６】

【化６】

【０００７】しかし(1)〜(5)の方法では、出発物質を純
粋に得ることが困難であるため、その精製から合成工程
を開始する必要ある。このため工程数が多くなりコスト
的にも収率的にも不利で、いずれの方法も有用な工業的
製法とは成り得ていない。(6)の方法では、α,α'-ジク
ロロ-o-キシレン誘導体から一段階で目的とする３−イ
ソクロマノン誘導体を得ることができる。ただ、反応速
度が遅く製造効率が低い点や、また反応には、例えば大
量のアルコール系溶媒を有機溶媒として用いるため、反
応の容積効率や生成物の単離操作の点で、３−イソクロ
マノン誘導体の工業的製造方法としては必ずしも満足で
きるものではない。また、(7)置換フェニル酢酸のクロ
ロメチル化による方法(J. Chem. Soc. 1927, 178)も知
られているが、この方法は収率が低く、工業的製法とし
ては有利な方法とは言えない。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは従来法の欠
点を克服すべく鋭意検討を重ねた結果、パラジウム錯体
を含む触媒及びハロゲン化水素捕捉剤の存在下に、工業
的に安価に入手できるα,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導
体(I)を一酸化炭素及び水とを反応させて３−イソクロ
マノン誘導体(II)を製造する方法において、アルカリ金
属臭化物存在下に芳香族系溶媒と水系溶媒の二層系溶媒
中で反応を行うことにより、該３−イソクロマノン誘導
体(II)を効率よく製造できることを見出し、本発明を完
成させるに至った。

【０００９】

【発明の実施の形態】すなわち本発明は、パラジウム錯
体を含む触媒系及びハロゲン化水素捕捉剤の存在下、一
般式(I)

【００１０】

【化７】

【００１１】（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ
₁〜Ｃ₄アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基を表し、ｎ
は１〜４の整数を表す。但し、ｎが２〜４の整数の時、
Ｘは同一でも異なってもよい。）で示されるα,α'-ジ
クロロ-o-キシレン誘導体と一酸化炭素及び水とを反応
させて、一般式(II)

【００１２】

【化８】

【００１３】（式中、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表
す。）で示される３−イソクロマノン誘導体を製造する
方法において、アルカリ金属臭化物存在下に芳香族系溶
媒と水系溶媒の二層系溶媒中で反応を行うことを特徴と
する、該３−イソクロマノン誘導体(II)を製造する方法
に関するものである。

【００１４】本発明で原料として使用するα,α'-ジク
ロロ-o-キシレン誘導体は、安価な有機化合物であるo-
キシレン類の光塩素化反応により得られ、蒸留精製によ
り安価に工業的に高純度で大量に入手し得る。

【００１５】一般式(I)及び(II)において、Ｘで表され
るハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子あるい
は臭素原子を例示することができる。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
基としては直鎖状または分岐鎖状アルキル基を例示で
き、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基
等を例示することができる。また、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ
基としては、直鎖状または分岐鎖状アルコキシ基を例示
でき、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオ
キシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソ
ブチルオキシ基、sec-ブチルオキシ基、tert-ブチルオ
キシ基等を例示することができる。

【００１６】本発明の製造方法において使用するパラジ
ウム錯体を含む触媒系とは、パラジウム錯体と必要に応
じて使用される支持配位子から構成される触媒系を意味
するものである。

【００１７】パラジウム錯体を含む触媒系を構成するパ
ラジウム錯体としては、塩化パラジウム、臭化パラジウ
ム、ヨウ化パラジウム、ジヒドロテトラクロロパラジウ
ム、ナトリウムテトラクロロパラデート、カリウムテト
ラクロロパラデート、カリウムテトラブロモパラデー
ト、ジカルボニルジクロロ二パラジウム、酢酸パラジウ
ム、トリフルオロ酢酸パラジウム、ジ酢酸ビス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム、硝酸パラジウム、ビス
(アセチルアセトナト)パラジウム、ジクロロビス(アセ
トニトリル)パラジウム、ジクロロビス(ベンゾニトリ
ル)パラジウム、ジブロモビス(ベンゾニトリル)パラジ
ウム、ジヨードビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ジク
ロロビス(トリメチルホスフィン)パラジウム、ジブロモ
ビス(トリメチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス
(トリエチルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(ト
リエチルホスフィン)パラジウム、ジヨードビス(トリエ
チルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリプロピ
ルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリイソプロ
ピルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリイソプ
ロピルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリブチ
ルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリ-o-トリルホ
スフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリ-o-メトキシ
フェニルホスフィン)パラジウム、ビス[{3-(ナトリウム
スルホナト)フェニル}ジフェニルホスフィン]ジクロロ
パラジウム、ジクロロビス(ジメチルフェニルホスフィ
ン)パラジウム、ジクロロビス(ジエチルフェニルホスフ
ィン)パラジウム、ジブロモビス(ジエチルフェニルホス
フィン)パラジウム、ジクロロビス(ジブチルフェニルホ
スフィン)パラジウム、ジクロロビス{トリス(ジメチル
アミノ)ホスフィン}パラジウム、ジアセタトビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロ{1,2-ビス
(ジフェニルホスフィノ)エタン}パラジウム、ジクロロ
ビス(亜リン酸トリフェニル)パラジウム、ジクロロビス
(亜リン酸トリメチル)パラジウム、ジクロロ(1,5-シク
ロオクタジエン)パラジウム、ジクロロ(ノルボルナジエ
ン)パラジウム又はジクロロビス(η3-アリル)二パラジ
ウム等のパラジウム(II)錯体、あるいは、トリストリフ
ェニルホスフェインパラジウム、テトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム、ビス(ジブチルフェニルホス
フィン)パラジウム、ビス(トリブチルホスフィン)パラ
ジウム、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウ
ム、テトラキス(亜リン酸トリフェニル)パラジウム、カ
ルボニルトリス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、
ビス{1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン}パラジウ
ム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム又はトリ
ス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム等のパラジウ
ム(0)錯体を例示することができる。

【００１８】パラジウム錯体としては、塩化パラジウ
ム、臭化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス
(アセトニトリル)パラジウム、ジクロロビス(ベンゾニ
トリル)パラジウム、ジブロモビス(ベンゾニトリル)パ
ラジウム、ジクロロビス(トリメチルホスフィン)パラジ
ウム、ジブロモビス(トリメチルホスフィン)パラジウ
ム、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム、
ジクロロビス(トリブチルホスフィン)パラジウム、ジク
ロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジブロ
モビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロ
ビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム、ジクロロ
(1,5-シクロオクタジエン)パラジウム、ジクロロ(ノル
ボルナジエン)パラジウム又はジクロロビス(η3-アリ
ル)二パラジウム、トリストリフェニルホスフェインパ
ラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ム、カルボニルトリス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム又はト
リス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム等のパラジ
ウム錯体が触媒活性が高い点で好ましい。

【００１９】トリフェニルホスフィンや1,5-シクロオク
タジエン等を支持配位子として有するパラジウム錯体を
使用する場合、支持配位子をあらかじめパラジウムに配
位あるいは酸化的付加させた錯体を用いてもよいが、例
えば塩化パラジウムに必要量の配位子を加えて反応系中
でパラジウム錯体を調製しても構わない。パラジウム錯
体の使用量は、原料基質であるα,α'-ジクロロ-o-キシ
レン誘導体(I)に対して0.01〜10モル％、好ましくは0.0
3 〜5モル％用いることにより収率よく目的物を得るこ
とができる。

【００２０】パラジウム錯体を含む触媒系を構成する支
持配位子としてはホスフィン配位子が好ましく、トリメ
チルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリエチルホ
スフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピル
ホスフィン、トリブチルホスフィン、ジメチルフェニル
ホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、ジブチルフ
ェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ト
リフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、ト
リ-o-メトキシフェニルホスフィン、{3-(ナトリウムス
ルホナト)フェニル}ジフェニルホスフィン、1,2-ビス
(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-ビス(ジフェニル
ホスフィノ)プロパン、1,4-ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)ブタン、トリス(ジメチルアミノ)ホスフィン、亜リ
ン酸トリフェニル等のホスフィン配位子を例示すること
ができる。中でも、トリフェニルホスフィン、トリ-o-
トリルホスフィン、トリ-o-メトキシフェニルホスフィ
ン等のトリアリールホスフィンが収率が良い点で好まし
い。

【００２１】ホスフィン化合物の使用量は、パラジウム
錯体を含む触媒系を構成するホスフィン配位子中のリン
原子とパラジウム錯体中のパラジウム金属の比(P/Pd)が
１〜６の範囲にある場合、さらに好ましくは、P/Pd比が
３〜５である場合に収率よく目的物を得ることができ
る。

【００２２】本発明の製造方法では、ハロゲン化水素捕
捉剤として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸
カリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物
あるいはカルボン酸塩を使用することができる。中でも
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢
酸カリウムが目的物の収率がよい点で好ましい。ハロゲ
ン化水素捕捉剤はα,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体
(I)に対して1〜10等量用いる。

【００２３】本製造方法においては、アルカリ金属臭化
物存在下に反応を実施することが必須である。アルカリ
金属臭化物としては、臭化リチウム、臭化ナトリウム、
臭化カリウム等を例示することができる。アルカリ金属
臭化物は、基質に対して0.1〜10mol％用いることによ
り、反応の進行を促進し、かつ目的物の収率を向上させ
る点で好ましい。

【００２４】本製造方法では、反応を芳香族系溶媒と水
系溶媒の二層系で実施することが収率が良い点で好まし
い。芳香族系溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、メシチレン、エチルベンゼン、クメン、アニソー
ル、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ジクロロベン
ゼン等を例示することができる。中でも、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン又はジ
クロロベンゼンが、安価に入手でき、水に対する分配係
数が小さく、さらに目的物の収率が高い点で好ましい。

【００２５】水系溶媒としては、水単独あるいは水とイ
ソプロピルアルコール、sec-ブチルアルコール、tert-
ブチルアルコール、tert-アミルアルコール等の２級あ
るいは３級アルコール系溶媒との混合系を例示すること
ができ、アルコール系溶媒としては、tert-ブチルアル
コール又はtert-アミルアルコール等の３級アルコール
が収率及び選択性が良い点で好ましい。

【００２６】芳香族系溶媒と水系溶媒の二層溶媒系で実
施する本製造方法においては、相間移動触媒を使用する
ことにより、さらに反応を円滑に進行させることもでき
る。相間移動触媒としては、アルキルスルホン酸塩、ア
ルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスル
ホン酸塩、アルキル硫酸塩、アルキルリン酸塩、アルキ
ルエーテルリン酸塩などの陰イオン界面活性剤、あるい
は脂肪族四級アンモニウム塩、芳香族四級アンモニウム
塩、複素環四級アンモニウム塩等の陽イオン界面活性
剤、さらには両性界面活性剤や非イオン性界面活性剤を
用いることができる。中でも汎用されているアルキルス
ルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル
硫酸塩、四級アンモニウム塩が入手が容易である点で好
ましい。

【００２７】スルホン酸塩や硫酸塩としては、1-ブタン
スルホン酸ナトリウム、1-ペンタンスルホン酸ナトリウ
ム、1-ヘキサンスルホン酸ナトリウム、1-ヘプタンスル
ホン酸ナトリウム、1-オクタンスルホン酸ナトリウム、
1-ノナンスルホン酸ナトリウム、1-デカンスルホン酸ナ
トリウム、1-ウンデカンスルホン酸ナトリウム、1-ドデ
カンスルホン酸ナトリウム、1-トリデカンスルホン酸ナ
トリウム、4-オクチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、
ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、1-ナフタレン
スルホン酸ナトリウム、2-ナフタレンスルホン酸ナトリ
ウム、1,5-ジイソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリ
ウム、1,5-ジ(sec-ブチル)ナフタレンスルホン酸ナトリ
ウム、ドデシル硫酸ナトリウム、トリデシル硫酸ナトリ
ウム、7-エチル-2-メチルウンデシル硫酸ナトリウム、
ポリオキシエチレン(ノニルフェニル)エーテル硫酸ナト
リウム、さらにはこれらのカリウム塩等を例示すること
ができる。

【００２８】また、４級アンモニウム塩としては、塩化
テトラメチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニ
ウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ホウフッ化テ
トラメチルアンモニウム、過塩素酸テトラメチルアンモ
ニウム、ホウフッ化テトラメチルアンモニウム、p-トル
エンスルホン酸テトラメチルアンモニウム、塩化テトラ
エチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、
ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ホウフッ化テトラエ
チルアンモニウム、過塩素酸テトラエチルアンモニウ
ム、ホウフッ化テトラエチルアンモニウム、p-トルエン
スルホン酸テトラエチルアンモニウム、トリフルオロメ
タンスルホン酸テトラエチルアンモニウム、塩化テトラ
プロピルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウ
ム、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブ
チルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨ
ウ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルア
ンモニウム、ホウフッ化テトラブチルアンモニウム、過
塩素酸テトラブチルアンモニウム、硫酸テトラブチルア
ンモニウム、パラトルエンスルホン酸テトラブチルアン
モニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、臭化テト
ラペンチルアンモニウム、ヨウ化テトラペンチルアンモ
ニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、臭化テトラ
ヘキシルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキシルアンモニ
ウム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、臭化テトラヘ
プチルアンモニウム、ヨウ化テトラヘプチルアンモニウ
ム、臭化テトラオクチルアンモニウム、ヨウ化テトラオ
クチルアンモニウム、塩化テトラフェニルアンモニウ
ム、臭化テトラフェニルアンモニウム、ヨウ化テトラフ
ェニルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニ
ウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベン
ジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチル
アンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、
ヨウ化エチルトリプロピルアンモニウム、塩化フェニル
トリメチルアンモニウム、臭化フェニルトリメチルアン
モニウム、塩化フェニルトリエチルアンモニウム、臭化
ドデシルベンジルジメチルアンモニウム、臭化セチルト
リエチルアンモニウム、臭化ヘキサデカピリジニウム、
水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリ
メチルアンモニウム等を例示することができる。

【００２９】相間移動触媒の使用量は特に制限はない
が、出発物質に対して0.1 〜3重量％用いることによ
り、収率よく３−イソクロマノン誘導体(II)を製造する
ことができる。本発明の製造方法は、室温〜100℃の範
囲の温度で行なうことができ、反応が円滑に進行し、か
つ触媒が失活しない程度の30〜70℃の加熱下で実施する
ことが望ましい。

【００３０】

【実施例】以下に本発明を実施例及び参考例によりさら
に詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を限定す
るものではない。

【００３１】参考例−１

【００３２】

【化９】

【００３３】撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭
素導入管を備えた丸底フラスコ(100cc)に、トリフェニ
ルホスフィン(0.52g, 2.0mmol)、ジクロロビス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(0.70g, 1.0mmol)及び水
酸化カルシウム(7.65g, 0.10mol)を加えた。フラスコ内
を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換
した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌
した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(8.75g,
50mmol)のトルエン(30mL)溶液を添加し、10分間同条件
下で撹拌した。次いで、水(10mL)を添加し、同条件下で
さらに4時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、濃
塩酸(20mL)とトルエン(20mL)を加え充分攪拌した後、ト
ルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(機種:
SHIMADZUGC17A; カラム:HR-1[0.25mmφ x 50m]; カラ
ム温度; 150℃; インジェクター温度; 200℃; 検知器温
度; 200℃; キャリアーガス: He; FID: H₂[50kPa]/Air
[50kPa])で分析した結果、３−イソクロマノンが2.3％
(面積比)生成していることを確認した。

【００３４】参考例−２撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備
えた丸底フラスコ(200cc)に、tert-ブチルアルコール(1
00mL)、トリフェニルホスフィン(0.54g, 1.92mmol)、ジ
クロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.60
g, 0.8mmol)及び水酸化カルシウム(13.4g, 0.18mol)を
加えた。フラスコ内を50℃に維持し、フラスコ内を十分
に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下
で15分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-
o-キシレン(18.7g, 107mmol)のtert-ブチルアルコール
(67mL)溶液を添加し、10分間同条件下で撹拌した。次い
で、水(11mL)を添加し、同条件下でさらに9時間撹拌し
た。反応溶液を室温まで冷却した後、濾過し、得られた
固形物を4Ｎ塩酸(80mL)に溶解させた。不溶性の固体を
濾別した後、トルエン(50mL x 3)で抽出した。トルエン
層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL x 2)
及び1Ｎ塩酸(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下に濃縮するこ
とにより、３−イソクロマノン(6.78g, 収率42.9％)を
得た。

【００３５】実施例−１

【００３６】

【化１０】

【００３７】撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭
素導入管を備えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチル
アルコール(40mL)、トリフェニルホスフィン(0.52g, 2.
0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0.70g, 1.0mmol)、水酸化カルシウム(7.65g, 0.10
mol)及び臭化カリウム(1.2g, 10.1mmol)を加えた。フラ
スコ内を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素
で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激し
く撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン
(8.75g, 50mmol)のトルエン(30mL)溶液を添加し、10分
間同条件下で撹拌した。次いで、水(10mL)を添加し、同
条件下でさらに4時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷
却し、濃塩酸(20mL)とトルエン(20mL)を加え充分攪拌し
た後、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィ
ー(同条件)で分析を行い、目的とする３−イソクロマノ
ンが86.4％(面積比)生成していることを確認した。

【００３８】実施例−２撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備
えた丸底フラスコ(3000cc)に、tert-ブチルアルコール
(700mL)、トリフェニルホスフィン(10.49g, 40mmol)、
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(14.
03g, 20mmol)、水酸化カルシウム(148.18g, 2.0mol)及
び臭化カリウム(11.9g, 0.1mol)を加えた。フラスコ内
を50℃に維持し、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激
しく撹拌した。フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換し
た後、α,α'-ジクロロ-o-キシレン(175.1g, 1.0mol)の
トルエン(500mL)溶液を添加し、15分間同条件下で撹拌
した。次いで、反応溶液に水(100mL)を加え、1時間後に
50mL、さらに30分後に50mLの水を添加し、さらに2.5時
間撹拌した。最初の水を加えてから4時間反応させた
後、少量の反応混合物を採取し、農塩酸を加え充分攪拌
した後、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフ
ィー(同条件)で分析した結果、３−イソクロマノンが9
3.2％(面積比)の収率で生成していることを確認した。
室温まで冷却した全ての反応溶液を濾過し、得られた固
形物をトルエンで洗浄した。この固形物を濃塩酸(200m
L)及び飽和食塩水(200mL)の混合溶液に加え、析出した
沈殿物を瀘別した。瀘液にトルエン(1.0L)を加え水層を
分離し、有機層を0.1N水酸化ナトリウム水溶液(10mLx3)
及び0.1N塩酸(10mLx5)で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。乾燥剤を瀘別後、瀘液を減圧下
に濃縮することにより、粗３−イソクロマノン(118.9g,
収率70.3％, 純度80.3％)を得た。

【００３９】実施例−３撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備
えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(2
0mL)、トリフェニルホスフィン(0.26g, 1.0mmol)、ジク
ロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g,
0.5mmol)、水酸化リチウム(6.30g, 0.15mol)及び臭化カ
リウム(0.24g, 2mmol)を加えた。フラスコ内を50℃に維
持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常
圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌した。反応
溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(8.75g, 50mmol)の
トルエン(15mL)溶液を添加し、15分間同条件下で撹拌し
た。次いで、反応溶液に水(10mL)を添加し4時間撹拌
後、トルエン(15mL)及び水(20mL)を加え、さらに2時間
撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、濃塩酸(20mL)と
トルエン(20mL)を加え充分攪拌した後、トルエン層をキ
ャピラリーガスクロマトグラフィー(同条件)で分析した
結果、３−イソクロマノンが91.0％(面積比)生成してい
ることを確認した。

【００４０】実施例−４撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備
えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(2
0mL: 15％含水)、トリフェニルホスフィン(0.26g, 1.0m
mol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(0.35g, 0.5mmol)、酢酸ナトリウム(16.4g, 0.2mol)
及び臭化カリウム(0.24g, 2.0mmol)を加えた。フラスコ
内を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置
換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹
拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(8.75
g, 50mmol)のトルエン(15mL)溶液を添加し、10分間同条
件下で撹拌した。次いで、反応溶液に水(35mL)を添加し
4時間撹拌した。少量の反応液を採取し、濃塩酸を加え
酸性にし、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラ
フィー(同条件)で反応溶液を分析したところ、３−イソ
クロマノンが93.7％(面積比)で生成していることを確認
した。反応溶液を室温まで冷却後、10N水酸化ナトリウ
ム水溶液(20mL)を加え有機層を分離した。アルカリ性水
層に、少量の氷を加えて冷却し、濃塩酸を加えてpH4に
調整した後、トルエン(10mLx3)で洗浄した。次いで、水
層にさらに濃塩酸を加えてpH1に調整した後、トルエン
(20mLx3)で抽出し、有機層を合せ、乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去することにより、３−イソクロマノン(4.0
9g, 収率55.2％)を得た。

【００４１】実施例−５撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備
えた丸底フラスコ(200cc)に、臭化カリウム(0.476g, 4.
0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0.703g, 1.0mmol)及びトルエン(20mL)を加えた。
フラスコ内を40℃に維持し、十分に一酸化炭素で置換し
た後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で30分間激しく撹拌し
た。反応溶液に、撹拌しながら、酢酸ナトリウム(32.8
g, 0.4mol)を加え、次いで、α,α'-ジクロロ-o-キシレ
ン(17.5g, 0.1mol)のトルエン(30mL)溶液を10分間で滴
下した。次いで、反応溶液に40℃で、水(70mL)を2時間かけ
て滴下し、さらに同条件下で6時間撹拌した。反応溶液を2
0℃以下に冷却した後、濃塩酸(15mL)を加え、pHを1以下
とした。析出した不純物を濾過により除去し、得られた
濾液のトルエン層を高速液体クロマトグラフィー（カラ
ム：YMC-PackODS-AM Aー312；カラム温度：40℃；溶離
液：アセトニトリル-0.05％リン酸水溶液(60:40)；流
量：1mL/min.；検出器：ＵＶ254nm）により分析したと
ころ、３−イソクロマノンが62.3％(絶対検量線法)の収
率で生成していることを確認した。次に得られた濾液
に、20℃以下で、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(80mL)を
加え、pHを13以上のアルカリ性とし、有機層を分離し
た。アルカリ性水層に、20℃以下で、濃塩酸(20mL)を加
え、pHを1以下の酸性とし、トルエン(100mL)で抽出し
た。トルエン層を乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する
ことにより、３−イソクロマノン(8.79g, 収率59.4％)
を得た。このものの純度は、高速液体クロマトグラフィ
ー(同条件)により95.2％(絶対検量線法)であることを確
認した。

【００４２】実施例−６撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備
えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(1
0mL)、トリフェニルホスフィン(0.26g, 1.0mmol)、ジク
ロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g,
0.5mmol)、酢酸ナトリウム(16.40g, 0.2mol)及び臭化カ
リウム(0.24g, 2.0mmol)を加えた。フラスコ内を55℃に
維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、
常圧の一酸化炭素雰囲気下で10分間激しく撹拌した。反
応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(8.75g, 50mmol)
のトルエン(30mL)溶液を添加し、10分間同条件下で撹拌
した後、水(30mL)を加え1時間撹拌した。次いで、反応
混合物に水酸化ナトリウム(4.0g, 0.1mol)を水(5mL)溶
液を30分間かけて滴加し、さらに水(10mL)を加えた後、
2.5時間撹拌した。少量の反応溶液を採取し、濃塩酸を
加えて充分に攪拌し、トルエン層をキャピラリーガスク
ロマトグラフィー(同条件)で分析したところ、３−イソ
クロマノンが94.1％(面積比)生成していることを確認し
た。反応溶液を室温まで冷却した後、10N水酸化ナトリ
ウム水溶液(10mL)を加え有機層を分離した。アルカリ性
水層に少量の氷を加えて冷却し、濃塩酸を加えてpH4に
調整した後、トルエン(10mLx3)で洗浄した。次いで水層
に濃塩酸を加えてpH1に調整した後、トルエン(20mLx3)
で抽出し、有機層を合せ、乾燥した後、減圧下に溶媒を
留去することにより、３−イソクロマノン(4.16g, 収率
56.2％)を得た。

【００４３】実施例−７撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備
えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(2
0mL)、トリフェニルホスフィン(0.26g, 1.0mmol)、ジク
ロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g,
0.5mmol)、酢酸ナトリウム(16.4g, 0.2mol)及び臭化カ
リウム(0.24g, 2.0mmol)を加えた。フラスコ内を50℃に
維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、
常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌した。反
応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(17.50g, 0.1mol)
のトルエン(15mL)溶液を添加し、15分間同条件下で撹拌
した。次いで、反応溶液に水(35mL)を添加し、さらに同
条件下で11時間撹拌した。少量の反応溶液を採取し、濃
塩酸を加えて充分に攪拌し、トルエン層をキャピラリー
ガスクロマトグラフィー(同条件)で分析したところ、
α,α'-ジクロロ-o-キシレンが55.4％(面積比)残存し
(転化率44.6％)、３−イソクロマノンが41.0％(面積比)
生成していることを確認した。反応溶液を室温まで冷却
し、10N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え有機層を
分離した。得られたアルカリ性水層に少量の氷を加えて
冷却し、濃塩酸を加えてpH4に調整した後、トルエン(10
mLx3)で洗浄した。次いで水層に濃塩酸を加えてpH1に調
整した後、トルエン(20mLx3)で抽出し、有機層を合せ、
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去することにより、３−
イソクロマノン(6.66g, 収率45.0％; 転化収率:100％)
を得た。

【００４４】実施例−８撹拌機、温度計及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラ
スコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(20mL)、トリフ
ェニルホスフィン(0.26g, 1.0mmol)、ジクロロビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g, 0.5mmol)及
び臭化カリウム(0.24g, 2.0mmol)を加えた。フラスコ内
を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換
した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で10分間激しく撹拌
した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(17.50g,
0.1mol)のトルエン(10mL)溶液を添加し、10分間同条件
下で撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム(8.0g, 0.2mo
l)を水(20mL)溶液をシリンジポンプを用いて3.5時間か
けて添加し、同条件下で2.5時間撹拌した。少量の反応
溶液を採取し、濃塩酸を加えて充分に攪拌し、トルエン
層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(同条件)で分
析したところ、α,α'-ジクロロ-o-キシレンが45.0％
(面積比)残存し(転化率55.0％)、３−イソクロマノンが
49.3％(面積比)生成していることが確認された。反応溶
液を室温まで冷却し、10N水酸化ナトリウム水溶液(20m
L)を加え有機層を分離した。得られたアルカリ性水層に
少量の氷を加えて冷却し、濃塩酸を加えてpH4に調整し
た後、トルエン(10mLx3)で洗浄した。次いで水層に濃塩
酸を加えてpH1に調整した後、トルエン(20mLx3)で抽出
し、有機層を合せ、乾燥した後、減圧下に溶媒を留去す
ることにより、３−イソクロマノン(6.36g, 収率42.9
％; 転化収率: 78.1％)を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者谷澤尚人静岡県清水市草薙1320−９Ｆターム(参考） 4C062 GG08 4H039 CA42 CD20 CG20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】パラジウム錯体を含む触媒系及びハロゲ
ン化水素捕捉剤の存在下、一般式(I) 【化１】（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル基又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基を表し、ｎは１〜４の整
数を表す。但し、ｎが２〜４の整数の時、Ｘは同一でも
異なってもよい。）で示されるα,α'-ジクロロ-o-キシ
レン誘導体と一酸化炭素及び水とを反応させて、一般式
(II) 【化２】（式中、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示され
る３−イソクロマノン誘導体を製造する方法において、
アルカリ金属臭化物存在下に芳香族系溶媒と水系溶媒の
二層系溶媒中で反応を行うことを特徴とする、前記一般
式(II)で示される３−イソクロマノン誘導体を製造する
方法。
【請求項２】アルカリ金属臭化物が、臭化リチウム、
臭化カリウム又は臭化ナトリウムである請求項１に記載
の方法。
【請求項３】芳香族系溶媒がベンゼン、トルエン、キ
シレン、メシチレン、クロロベンゼン又はジクロロベン
ゼンである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】水系溶媒が水又は水とtert-ブチルアル
コールもしくはtert-アミルアルコールとの混合溶媒で
ある請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】パラジウム錯体を含む触媒系を構成する
パラジウム錯体が、塩化パラジウム、臭化パラジウム、
酢酸パラジウム、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジ
ウム、ジブロモビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ジク
ロロビス(アセトニトリル)パラジウム、ジクロロビス
(トリメチルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(ト
リメチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリエ
チルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリブチル
ホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム、ジクロロビス(トリ-o-トリルホス
フィン)パラジウム、ジクロロ(1,5-シクロオクタジエ
ン)パラジウム、ジクロロ(ノルボルナジエン)パラジウ
ム又はジクロロビス(η³-アリル)二パラジウムで示され
るパラジウム(II)錯体あるいは、トリストリフェニルホ
スフェインパラジウム、テトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム、カルボニル(トリストリフェニルホス
フィン)パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パ
ラジウム又はトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジ
ウムで示されるパラジウム(0)錯体であり、パラジウム
錯体を含む触媒系を構成する支持配位子が、トリフェニ
ルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-o-メト
キシフェニルホスフィンから選ばれるホスフィン配位子
である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】パラジウム錯体を含む触媒系を構成する
ホスフィン配位子中のリン原子とパラジウム錯体中のパ
ラジウム金属の比(P/Pd)が、１〜６である請求項５に記
載の方法。
【請求項７】ハロゲン化水素捕捉剤が、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムか
ら選ばれるものである請求項１〜６のいずれかに記載の
方法。
【請求項８】 30〜70℃の反応温度で実施することを特
徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。