DK172073B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af estere samt carbonater til brug ved fremgangsmåden - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af estere samt carbonater til brug ved fremgangsmåden Download PDF

Info

Publication number
DK172073B1
DK172073B1 DK558985A DK558985A DK172073B1 DK 172073 B1 DK172073 B1 DK 172073B1 DK 558985 A DK558985 A DK 558985A DK 558985 A DK558985 A DK 558985A DK 172073 B1 DK172073 B1 DK 172073B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
process according
substituted
atoms
acid
Prior art date
Application number
DK558985A
Other languages
English (en)
Other versions
DK558985A (da
DK558985D0 (da
Inventor
Gerard Barcelo
Bertrand Castro
Mahmoud Jaouadi
Jean Martinez
Jean-Pierre Senet
Gerard Sennyey
Original Assignee
Poudres & Explosifs Ste Nale
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Poudres & Explosifs Ste Nale filed Critical Poudres & Explosifs Ste Nale
Publication of DK558985D0 publication Critical patent/DK558985D0/da
Publication of DK558985A publication Critical patent/DK558985A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172073B1 publication Critical patent/DK172073B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/10—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using coupling agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

DK 172073 B1
Opfindelsen angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af aktive estere af carboxylsyrer. Den angår ligeledes hidtil ukendte α-chlorcarbonater, som benyttes ved denne fremgangsmåde.
5 De aktive estere af carboxylsyrer er meget efterspurgte, navnlig ved peptidsyntese. Således er N-beskyttede esterificerede aminosyrer stabile produkter, som kan opbevares og bringes i handelen. Man behøver derefter blot at omsætte dem med en aminoforbindelse til dannelse af peptidbindingen.
10 De forskellige typer af aktive estere er vel beskrevet i litteraturen (Houben Weyl Vol. 15 2. del eller Specialist Periodical Reports "Amino-acids Peptides and Protein" Vol. 1-14).
Blandt de mest gængse kan nævnes de substituerede arylestere såsom 2,4,5-trichlorphenyl-esterne og hydroxyaminesteme såsom N-succinimidylesteme.
15
Disse aktive estere kan ligeledes benyttes til kobling af biologisk aktive molekyler på proteiner eller faste eller flydende bærere (tysk patentansøgning nr. 2631656 og europæisk patentansøgning nr. 2677).
20 De er endvidere nyttige til podning af aminosyrer på biologisk aktive molekyler (europæisk patentansøgning nr. 10297).
Et vist antal fremgangsmåder er allerede foreslået til deres fremstilling (Tetrahedron 36 2409 1980)).
25
Den mest benyttede består i at kondensere syren og hydroxylforbindelsen i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid som dehydratiseringsmiddel, men udbytterne er variable, og der dannes som biprodukt dicyclohexylurinstof, som er meget vanskeligt at eliminere helt, og N-acyl-urinstoffer (Chem. Ber. 100,16 (1967)).
30
Ifølge en anden fremgangsmåde omsætter man hydroxylforbindelsen med et blandet anhydrid, som er dannet ud fra den syre, som skal esterificeres, og et carboxylsyrechlorid, et carbonsyre-chlorid eller et phosphorsyrechlorid. Der kræves da normalt to trin. Syrechlorideme er lidet behagelige at arbejde med, og de er ofte giftige.
Det er også muligt at opnå de aktive estere ved omsætning af syren med et symmetrisk carbo-nat, som dannes ud fra hydroxylforbindelsen. Men man mister da et ækvivalent af den hydro- 35 2 DK 172073 B1 xylerede forbindelse, som ofte er et kostbart stof, og som er vanskeligt at eliminere fra reaktionsblandingen samt at genvinde.
Man har også i tilfælde af 2,4-dinitrophenolforbindelsen foreslået at erstatte den hydroxylerede 5 forbindelse med fluoridet, som reagerer med natriumsaltet af syren. Men denne fremgangsmåde er meget specifik.
Visse forfattere har foreslået mere komplicerede reaktionsdeltagere såsom 2-halogenpyridini-umsaltene eller en kombination bestående af triphenylphosphin og diethylazodicarboxylat.
10
Det meget store antal fremgangsmåder, som er foreslået i litteraturen til opnåelse af disse aktive estere, viser, at ingen af fremgangsmåderne er helt tilfredsstillende, og at man på grund af disse forbindelsers interesse stadig søger en bedre løsning.
15 Igennem den foreliggende opfindelse anvises en fremgangsmåde, som indfrier forventningerne.
Ifølge opfindelsen går man frem som angivet i krav 1's kendetegnende del.
20 Reaktionsskemaet er følgende: R1-0-C-0-CH-R2 + YCOOH -> R1-0-C-Y + R2CHO + HCI + C02
II I II
o ci o 25
Denne reaktion er overraskende, thi det er kendt, at α-halogenerede carbonater reagerer med syre til dannelse af carbonatestere efter skemaet:
R
30 | R-O-C-O-CH-R + YCOOH -* R-O-C-O-CH-O-COY + Cl
II I II
o ci o 35 Denne reaktion er navnlig beskrevet i fransk patentskrift nr. 2,201,870 og europæisk patentskrift nr. 82404, og den er meget nyttig til forbedring af effektiviteten af visse lægemidler.
Reaktionsmekanismen ifølge opfindelsen er helt anderledes, og takket være den foreliggende opfindelse har man erkendt de betingelser, som tillader opnåelsen af de aktive estere.
40 3 DK 172073 B1
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan benyttes på et meget stort antal simple eller komplekse syrer, aliphatiske, cycloaliphatiske heterocykliske syrer, som kan være mættede eller umættede, samt på aromatiske syrer. Som eksempler kan nævnes eddikesyre, acrylsyre, thio-phencarboxylsyre og benzoesyre.
5
Fremgangsmåden er særlig interessant til esterificering af N-beskyttede naturlige eller syntetiske aminosyrer.
Hvis syrerne har særlige reaktionsdygtige grupper, er det fordelagtigt at beskytte dem, men det 10 er normalt ikke nødvendigt.
α-halogencarbonaterne ifølge opfindelsen har formlen R1-0-C-0-CH-R2 15 || | O Cl hvorR1 og R2 hårde i krav 1 angivne betydninger.
20 α-chlorcarbonaterne ifølge opfindelsen er normalt krystallinske og stabile ved stuetemperatur, og de er kun lidt. giftige eller ugiftige.
Deres fremstillingsmåde er anført nedenfor.
25 En af deres anvendelser er fremstillingen af aktive estere som beskrevet ovenfor.
Man benytter normalt ved denne anvendelse et ækvivalent carbonat til en ækvivalent syre, men man er ikke bundet til dette forhold.
30 Carbonatet og syren bringes til at reagere i et indifferent opløsningsmiddel. Dette opløsningsmiddel vælges normalt blandt cykliske eller ikke-cykliske ethere såsom tetrahydrofuran eller dioxan, estere såsom ethylacetat, nitriler såsom acetonitril, alkoholer som fx isopropanol, amider såsom dimethylformamid og ketoner såsom acetone. Tetrahydrofuran er velegnet.
35 Tilstedeværelsen af et fikseringsmiddel for hydrogenhalogen idsyren er nødvendig til eliminering af den syre, som dannes ved reaktionen. Alle kendte midler kan benyttes. Normalt vil man benytte en uorganisk base, fx kaliumcarbonat eller en organisk base som fx en tertiær amin.
4 DK 172073 B1
Blandt de foretrukne baser kan nævnes N-methylmorpholin og triethylamin.
Man benytter normalt en ækvivalent base for hvert ækvivalent syre, men et overskud af base er ikke ubekvemt.
5
Reaktionstemperaturen ligger normalt mellem -20°C og 100°C. Den vælges i afhængighed af det benyttede carbonats reaktionsdygtighed. Temperaturen ligger normalt på 20-30°C.
Reaktionstiden varierer fra nogle minutter til nogle timer. Normalt er 2 timer nok til opnåelse af 10 gode resultater. Et simpelt middel til konstatering af afslutningen af reaktionen er en iagttagelse af ophøret af kulsyreudvikling.
Den opnåede esterificerede syre renses ved klassiske og enkle metoder. Reaktionens biprodukter, som er chlorhydratet af den benyttede base og aldehydet, elimineres let, fx ved 15 vaskning med vand. Derefter får man ved fordampning af opløsningsmidlet et produkt med allerede stor renhed, som kan omkrystalliseres af et passende opløsningsmiddel. Udbyttet er udmærket.
Den førnævnte fremgangsmåde til fremstilling af α-chlorcarbonateme består i at omsætte den 20 hydroxylerede forbindelse med formlen R1OH, hvor R1 har samme betydning som ovenfor, med et α-chlorchlorformiat med formlen
R2-CH-0-C-CI
I II
25 Cl O
hvor R2 har samme betydning som ovenfor, i et indifferent opløsningsmiddel ved en temperatur mellem -20°C og 100°C i nærværelse af en organisk eller uorganisk base.
30 Reaktionen er som følger:
R1-OH + CI-C-O-CH-R2 -► R1-O-C-O-CH-R2 + HCI
II I II I
o ci o Cl 35
De hydroxylerede forbindelser og de α-chlorerede forbindelser, der benyttes som udgangsstoffer, går som regel i handelen eller fremstilles efter kendte metoder. Fx fremstilles a-chlor-chlorformiaterne ved chlorering af tilsvarende chlorformiater eller som beskrevet i de franske patentansøgninger nr. 2,482,587 og 2,532,933 og europæisk patentansøgning nr. 108,547.
5 DK 172073 B1
Som organisk eller uorganisk base benytter man en base, der vides at fiksere hydrogenchlorid.
Man benytter fortrinsvis pyridin eller triethylamin.
Man foretrækker at sætte basen til reaktionsblandingen og ligeledes at tilsætte den gradvis.
5
Man benytter fortrinsvis en støkiometrisk mængde af basen og af reaktionsdeltageme, men man kan benytte et overskud af alkohol.
Der benyttes et eller flere opløsningsmidler, som er indifferente over for reaktionsdeltageme.
10 Man vælger fortrinsvis α-chlorerede opløsningsmidler, fx dichlormethan, dichlorethan, cykliske eller ikke-cykliske ethere, ketoner såsom acetone eller butanon-2, nitriler, estere og aliphatiske eller aromatiske carbonhydrider.
Når man omsætter visse hydroxylerede forbindelser såsom phenoleme, foretrækkes det at 15 vælge et opløsningsmiddelpar, hvori phenolen er kun let opløselig, og hvor chlorhydratet af basen er uopløseligt. En blanding af benzen og petroleumsether er velegnet.
Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis mellem -10X og 40eC.
20 Efter afsluttet indføring af reaktionsdeltageme bringer man normalt blandingens temperatur på stuetemperatur.. Reaktionstiden ligger ofte mellem nogle minutter og nogle timer.
Det opnåede carbonat isoleres let ved kendte metoder. Fx vaskes blandingen med isvand eller med surt natriumsulfat, eller man filtrerer på silicagel, hvorefter opløsningsmidlet eller -midler-25 ne afdampes. De normalt opnåede krystaller kan omnkrystalliseres på kendt måde.
Det er således muligt at fremstille hidtil ukendte carbonater på simpel måde uden særlige installationer. Disse hidtil ukendte carbonater kan takket være deres originale struktur benyttes på meget forskellige måder.
30
Anvendelsen til esterificering af syrer, som omfattes af opfindelsen, er meget interessant. De aktive estere af syrer fås således uden store vanskeligheder og uden racemisering under anvendelse af let opnåelige og let håndterbare reaktionsdeltagere på simpel måde. Biprodukterne fra reaktionen, nemlig chlorhydratet af den benyttede base og aldehydet, elimineres let.
35 Udbyttet er godt, og produkterne har en høj renhedsgrad.
Nedenstående eksempler 11-55 og 58-59 illustrerer opfindelsen.
6 DK 172073 B1
Eksempel 1-10:
Syntese af α-chlorerede carbonater
Man fremstiller carbonaterne efter en eller flere af følgende metoder. Resultaterne er sammenfattet i tabel 1.
5
Metode A
Man sætter på en gang 12,35 g (0,05 mil) 1,2,2,2-tetrachlorethylchlorformiat til en opløsning af 5,75 g (0,05 mol) N-hydroxysuccinimid i dichlormethan (50 ml). Man afkøler til 0°C og tilsætter dråbevis 4 g (0,05 mol) pyridin. Ved afsluttet tilsætning lader man genantage stuetemperatur, 10 og man omrører 3 timer. Derpå tilsætter man langsomt 20 ml isvand, og man fraskiller den organiske fase, som man vasker så mange gange med 20 ml isvand, som kræves til opnåelse af en ikke længere sur pH-værdi (normalt 3-4 gange). Man tørrer den organiske fase på magnesiumsulfat, inddamper og får et hvidt fast stof, som man krystalliserer af petroleumsether.
Der fås 13,5 g (udbyttet R = 83%) af det forventede carbonat. Man kan udelade denne omkry-15 stallisation. Udbyttet er da 94%, og produktet har tilfredsstillende renhed.
Metode B
Man arbejder som i metode A, idet man erstatter pyridinet med triethylamin. Man omsætter 1 time ved 0°C og derefter 1 time ved stuetemperatur. Den organiske fase vaskes her hurtigt 20 med en mættet opløsning af NaHSO^ Efter inddampning krystalliseres N-hydroxysuccinimid-carbonatet af ethyleter (R = 83%).
Metode C
Man sætter 27 g (0,11 mol) 1,2,2,2-tetrachlorethylchlorformiat til en suspension af 18,4 g (0,1 25 mol) 2,4-dinitrophenol i 150 ml benzen og 150 ml petroleumsether. Man afkøler til 0°C og tilsætter 11 g (0,11 mol) triethylamin dråbevis under opretholdelse af voldsom omrøring. Man omrører 4 timer ved 20°C, og derefter filtrerer man på silicagel. Man afdamper opløsningsmidlerne og får 26 g (R = 66%) hvide krystaller efter vaskning med lidt petroleumsether.
7 DK 172073 B1 ·' S in
O «. O
rH kO O
** VO rH
H
^ (N ,k H **· »k ·% 2 ·· r~ ·' ΙΛ u O in ko rr LO oo O O Ν' Ν' kO — k£) N< ·' tu -»lo - »· co ·> ·· ·· - ·· o) - in ··. m · o
CO Ν’ ' in ·' CN ' kl) tD CN kO 00 O CN O t"- ' Γ' O
>1 Γ' ro (\J H O O CN O' O CN (0 CN ' ^ kf CN '
r—t -Ν' ro - ko * * * ρ * cn kD
<3 H <J ' I—I CL> >—I «-H U «-Η +) CJ kO OUcn C5 Ή Ν' H rH Γ—I fr, <0 x u .. x o · as as ·· h as · h p +> s — -no -po— -ρ υ ·« +> cj fe ·'·'(!) LO ·* ·* 0) * Ν' (u CO ... m 0) ·· O Q) —
-p O O< £ >' ΙΛ rH kO C ·' H kfl c .»O) OrHC·«. O 00 C ·' CN
c o m οι in » ko m σ ^ ko « O’ ^* · co ' σ r~ o ' σ ko h 0) - · jj in n - - aj *oa)f^o » t" cd cn «inøcN- S kø m n » n* k£> η ρ ' køvop'ko vo ρ » p' m P - N·
0) (N IN o H CN Η O) O CN 0)0 CN 0)0 CN 0)OCN
H JO rH ,Q rH JO rH rH £} rH .Q
w u æ u u o — b oo'-aso u α ^ æ ou — astn ή o o m o o i ko o σι o o K E O' 00 t" 00 00
Η ϋ rH rH rH rH rH
cn cn cn cn tn cn cn 7n In g S m co g as a σι vo n· r~ 'O1 in n- r~ IS H Q, ' ' ' v κ * * *.
CNkD kor^kor^p' ko o
Cn
P * II II
ojgU'kS'oOrH cn o m Øj r-c go o o r- ao o m cn aoo rH rH « ‘in in rH «'00
w Of £? O rH rH O
i cn U) Qi I c c
«-Η O *H
nJ -H C H ti ^ 1 || +J -P cn <u ocnprHp o cn ρ +i cn ns -s rø jhEcdshO) ρέω ω >,cnrH>o +) 3 λ λ Λ -p3æ i O i P-Ha-P OJOJ p-P+l 0)0)+) u Ή «rHOS arHQJOJO) arHO) <
PI
W -P +) >10) <#> +) dp cn
ra iS4-1 con Ν' CNorOOO) 00 rH
-S cocoko m p po o σ < o Η 0 +> Q) aj Ό < m p; < < ,¾
S
•h'1 i cn i ] cn j 1 m · f°
O 1 rH I H rH I
u ' O : U U H
H Hl H \Η r§ o } ° ;! ° ! o ! o 1 \=j yj Vol! \j v0 £ / Γ / i ! / i / ° I s i J , ί ...
^MfilXli^ni XX
A_y i kJ !! TS; iijjj * i I Ή I ^ rj I .
• ..... rH' I U 'I rH I fri M u 1 I I O ' 1 Ή CN CO ·ς)> m
W
8 DK 172073 B1
rH CN CO 2 <? O
CO CTi CPI ^ CN H
- - * *
ΓΟ CN CD ΓΟ CO CO
·«. cn ·» ^ 1-1 t. — ro
Zr' Z n· ^ 20 z ·-
in ® o un^c^ o oo o O
dj ·- rH ·* o * cn - - ·- ·> co - to ro » o ·* c? - r- r- ή r- -d« - r- » >ι cn ή ro Ή o cn cn O ro ro rH co cn ro cn t—c * o »ro in ' - · »h ro cd rH u ‘ Ή O ·· ro rHCJcN ro O '
C rH >0· rH I- ro rH rH CO
id a o ·· as o ·· as a u ·· u p z ^ +j 2 — II -UZ 4-> z — ftj ·» ... <u .* .* dj o ·» ro φ co ·»·«.<!) o p r-roC’-co o m c * o æ too c »h o co c »o C OOCNOW* tj 01 ON * rH ro *· &i cn - (O CO tJ"t ' αι * » id ^ o » ·* cd o co h to ^ cn - * ai co ό S o in Μ "ί Γ-'Γ'Ρ^σ + rHtd'SH·»·^ r> to n »h <D η CN dl ri CN CN 0) η ro o) η ro ro a> ro
rH Λ Ή Λ rH + rH XI rH Λ H
« ao'-au uO'-'au s uu'-au uo — au
rH O in O O O O
1 σ σ σ r~ σ σ aa Γ' r-· r~ r» r* r~
Ht) rH rH rH rHrH rH
ΐ d S ω "co 5 S "cn *cn «5555 "S1 ^ "cn as CO ro O co cO rH "d> " ^ S a Λ cn ro C' co o co co n o ø o co co o cn ^ o oo 2 rH Ol * * ** « - » - **·- *·»»* co > co co co o t" cn t"· oo i-' æ co cd h cn
Cn
Ih a II II
cd - u cn i il i ft h go α, o σ o. ri cn σι i in co S h h a » co S o cn cn a o in h in r~ oo
ΟΙ II α O H to CO rHrH a~rHCO td··^ rHrH
2 O rH rH rH rH
i cn cn σ i c ti
rH O -H
cd -rH c rH I I II CN II
+J+Jcnaj ocniH o«sh ή o « μ — cn id & Ό pscd ρ a cd U k s m • >1 οι Η ό p 3 A D 3 i cn d 3 i
cn M-HCk-H d) CD P CDCD-P B CDCD-P
P «ΜΟΒ ft H (J ft H 0) U ft ri dl
M O <4H
^ I
4-1 >i cd σ co σ σ co rHXSPr^ co r- co æ Ό
0 J
w ffl o
P ID
< (DO U U Κι m < 64 S rT rHm /-\ V= i V i Q / , I { (a·* > £ / / / J \ , I ifI °\ ! V >° Φ Φ -ivO-o
CM CN 1 I
.CL. _. .. „ Q
cn X co r~ co σ o
W rH
9 DK 172073 B1
Eksempel 11: N-succinimidyl-N-(tert.-butyloxycarbonyl)-L-alaninat
Man opløser 0,95 g (5 mmol) N-(tert.-butyloxycarbonyl)-L-alanin og 0,66 ml (5,5 mmol) N-methylmorpholin i 6 ml THF, og man tilsætter på én gang 1,8 g (5,5 mmol) N-succinimidyl-5 1,2,2,2-tetrachlorethylcarbonat. Man omrører 2 timer ved 20eC. Man tilsætter ca. 25 ml ethylacetat, og man vasker hurtigt den organiske fase med 1N HCI og derefter med en kalium-bicarbonatopløsning og endelig 2 gange med vand. Man tørrer over magnesiumsulfat og inddamper. Man krystalliserer resten af en blanding af ethylacetat og petroleumsether og får 1,25 g (R = 87%) hvide krystaller. Ved inddampning af moderludene og krystallisation får man 10 yderligere 0,1 g, som bringer udbyttet op på 94%.
SMP = 158°C, ap°= -50,7 (c = 2, dioxan).
Eksempel 12:
Fremstilling af N-succinimidyl-Na-(tert.-butyloxycarbonyl)-N8-(benzyloxycarbonyl)· 15 L-lysinat
Man sætter 1,64 g (5 mmol) N-succinimidyl-1,2,2,2-tetrachlorethylcarbonat til en opløsning af 1,9 g (5 mmol) Na-BOC-Ns-Z-lysin og 0,7 ml (5 mmol) triethylamin i 15 ml THF. Man omrører ved stuetemperatur i 2 timer. Derpå tilsætter man 20 ml ethylacetat, og man vasker den organiske fase med 0,5N citronsyreopløsning og derefter 3 gange med en 5%'s natriumbicarbonat-20 opløsning og endelig med en mættet natriumchloridopløsning. Man tørrer over natriumsulfat og inddamper til tørhed. Der fås 2,03 g (R = 85%) hvide krystaller.
F = 110°C, <*Q0= -21,51 (c = 2, dioxan).
Analyse: C^sHgl^Og 0,5 H2O 25 beregnet: C = 56,79 H = 6,79 N = 8,64 fundet: C = 56,32 H = 6,44 N = 8,77
Eksempel 13-29:
Man fremstiller,andre N-succinimidylestere som i eksempel 11 eller 12. Alle resultaterne er 30 sammenfattet i tabel 2.
10 DK 172073 B1 ‘H —ICNi—Ir—IrHHCNi—Ir4i—ICNCNCNi—IHH I I | 0) 1¾ I-1 αι Ό -s
Ό G
•H id a — x η ω — — c: —
O' G G ifl GGGGCC-rlGCCGG
G id <d x rdrdididididOididrdrdid H X X O X X X X X X ΛΧΧΧΧ G 00 -H ΟΟΟΟΟΟιΟ-ΡΟΟΟΟ
M -ri -Η Ό -ri ·ι4 -Η ·ι4 ·Η *H - <D -.4 -.4 -ri -H
Ό ΌΌ 'ΟΌΌΌΌ'αοΒΌ'Ο'ΟΌ iH CN — a - -
O CN CM CN CNCNr4CNCNCNLOr4CNCNCNCN
- CO 1 O CM + ^ o r-ι i" ro lo 'd* co o ίο n cm <n - - - - - 'CD ~ o CTirHo r^mcMCMOi3'CMPcri>or~^,in CM P ^ CN CN CO LO r4 CN CN LO O COlOr-l 0 III i i i i i i i i i i i i
CO
I—I
Oj i-IOCNCDiOlOOrOCOr'i-l'd'CriroOCNI II
SU CO*—IlOCOCMCOCOlOCMi—I I O ^ CM o o
Ui O r—j i—I I—I i—I i—I i—I i—I i—I r—r rH CN i—I i—I ι-H 4-Ϊ
r—I -rH
i—I U
1 I
-P <U >4 U
>i - -p 3 —t i i—i cm ^a* 'sj· r-cncncNiii/-i'd,cT>iii o Λ o 4-> +J dP r~- co co r- r- colo^lo coo'io .-4 Ό P -ri (0 W D H U Oi « o ω
Eh lo
Ml r-, CO
3 O' G G C GGGCCGrdGGGGC
G cd rd id cdidcdcdididXcd cd cd cd cd * Q -H-' XXX XXXXXXOXXXXX in M C H 000 ΟΟΟΟΟΟ-ΡΟΟΟΟΟ S tn αι Ή -Η Ή -ι4 -Η ·Η -ι4 -Η Ή Ό *H -Η -H *r1 -H ·—> H & Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ti Ό Ό Ό Ό Ό cm S ·—I T3 cn —
H a-H - - ' ------------ LO
U OB CM CN CM CNCNi—ICNCNCNOCN CNCNCNCN r4 D ' CO O r4 CN CO CO i-4
I " > LO CO ^ft^i—li—IcOOCOfO CM Ol O' CN O
jjj O o rH σ» M Q LD CN rH ΓΟ LO *H CN CN LT) COLOrH Q)
·· O III I I I I I I + + I I I I -H
cn ε Q>
i3 U
a ooot^cMiocor-io^tcoi i o· ro o cn cn t-- —- H SU LOiH'd'COCMCOOO'd'CNO 0<CMCTlOOf0 O' 1110 I—Ir-Ir-Il—II—II—IrHr—llHr—I 1—II—I I—Ir—Ir—I COD' cn cn ι-i
i-4 O
< “ >4 E-ι i οι u 4 # O' ro d >1 'd’LOr4r4CMCMr'CTlCMr4 00 l0COC0r^<NOr~O00 £! ru σΐοοσισισιοοιοοσιιρ^οΟΓ-αοσίΓ-Γ-σίΟι-ια Ό +j σi .-i - o D co lo d co o Λ t n p 14 >4 o 4-> tn >i αι Λ >n o tu
>i U W E4 EH MS
J I I
Λ '—' /—- -—- · II
I i—I r4 i-4 r—I Ej i—I
NNNN rd G) O tl· >i ω idr^<D>ir40PaPcQ«ffl« 4 £ n i o u HNj£r4(dw>ij4C)MOOO < a a u s
>1 «C~aU>aE-iE-'S'-'~-'^~rdOP I
tn i—i p <u i i i · g o iiiiiiiiiiiii<as s tu c y u g «2 Λ •h yyuyuyuyyyyyyiiiooo 3 ε ooooooooooooo s s s · o
<! cnmcncnincnincnininincncQNisiisiaaai-oEC
i-4 CM
tn M i-4cNc0^flOcOr^OOCT'Oi-4CMcO'JiOcOO'COCTll*4
w i-4r4 .—li—1 1—li—li—li—li—ICMCNCMCMCMCMCMCM CM CM O
Pi 11 DK 172073 B1
Eksempel 30:
Fremstilling af N-succinimidyl-N-(tert.-butyloxycarbonylH—phenyl-alaninat
Til en opløsning af 1,33 g (5 mmol) af BOC-L-phenylalanin i 6 ml THF sætter man 0,8 g vandfrit kaliumcarbonat og 1,8 g 1,2,2,2-tetrachlorethyl-N-succinimidylcarbonat. Man omrører 2 5 timer ved 20°C og behandler som i eksempel 11. Der fås 1,15 g (R = 63%) BOC-L-PheOSU.
SMP = 135eC.
Hvis man benytter 1 ml mættet vandig kaliumcarbonatopløsning i stedet for vandfrit kaliumcarbonat, får man 1,3 g (R = 72%) af ovenstående ester.
10
Eksempel 31:
Fremstilling af N-succinimidyl-N-(tert.-butyloxycarbonyl)glycinat
Man arbejder som i eksempel 11, idet man erstatter THF med acetonitril. Ud fra 1,76 g BOC-glycin får man i ,2 g (R = 77%) BOC-Gly-OSu.
15 SMP = 158°C.
SMP (litteratur = 168°C.
Eksempel 32:
Fremstilling af N-succinimidyl-N-(tert.-butyloxycarbonyl)-L-phenylalaninat 20 Til en opløsning af 1,33 g (5 mmol) af BOC-L-phenylalanin i 60 ml THF sætter man 0,6 ml N-methylmorpholin og 1,11 g (5 mmol) 1-chlorethyl-N-succinimidylcarbonat. Man omrører 16 timer ved 20eC og behandler som i eksempel 11. Der fås 1,40 g (R = 77%) BOC-L-Phe-OSu.
SMP = 143°C, α£°= -16,6 (c = 2,2, dioxan).
25 Eksempel 33:
Fremstilling af 2-chlorphenylchlormethyl-N-(tert.-butyloxycarbonyl)-L-alaninat
Til en opløsning af 0,95 g (5 mmol) af BOC-L-alanin og 0,66 ml N-methylmorpholin i 6 ml THF sætter man 2,0 g 2-chlorphenylchlormethyl-N-succinimidylcarbonat. Man omrører 1 time og 30 minutter ved 20°C og behandler som i eksempel 11. Der fås 1,25 g (R = 90%) BOC-L-Ala-30 OSu.
SMP = 158-159°C, a£°= -49,5 (C = 2, dioxan).
Eksempel 34-42:
Fremstilling af 2,4,5-trichlorphenylestere 35 Disse estere fremstilles som i eksempel 11 eller 12 ud fra 1,2,2,2-tetrachlorethyl-2,4,5-trichlor-phenylcarbonat. Resultaterne er samlet i tabel 3.
12 DK 172073 B1
Ή ι—I ι—I CN rH ι—I CO | CN
<U
« i—) .-.
<U 0) Ό — p t3 tu >i •h p — in a >t -η ω tn tn o
O' tu c -H
C .¾ «3 Ό •P P ·Η X| ^ —. fl C 3 Ό +J h Cn 0)
in +J Ό tu S S
S <0 (U s Q Q
p P in a <u - ' O -P tN tN CN CN ΓΟ -P — I I —'I — — I --
* *H
o ή m m ^
O 'i' in 00 P lO
cn Q rr ro ro -sr cn O i III i 0» SU cn r- i oo tn p m i co cno oo r- o σι tn o m
^ '—I i—I i—I
W
En ω i i ω -M tun
P EP » -P 3 ro ID I O 10 p in I O
Εχ λ tu u u df . ιχ oo io oo r~ 2 Ό u -H id
W O P P
ta
CM
« — I
Q I P tU
P in i ^ o —· —. y, s tn tu ccc c p æ
U C Æ — d <tj id td τ) P
M P — -HtU ΧΛΧ — '-Χ T0 Ex cS C h "du o -P 0 a EP O tu in E-ι in tu T3 >i p cu p s S p
i -0.¾ tutn OS-dODO
m iH Ό m - CM p » - ^ OB CN tN CN CN CN CN CN ΓΟ
CN
0 t" CO
— m co m p o o ro ·*ί ro o ro p ro tn co cn O p CN Q ^ ro P ro -d1 ro
O I + I I I I + I
P
w tu — ffl cNiaot^tnomPco io a co cn o σ tn o p ιο io r-> < S u i—i p 3 1—i n r- coo ac h >
Eh — cn
P
~ cn — 1 r- ro -P <#> io « r- >i cnocoointncNr' ro tnoo·^·
Xitu r-iDiniDoor-cNr- r~ p o ό P — · a D p - — a o 3 u cm p • r-ι — 3 tn +J u w · >i tn tn os
U Ή —* >i i—1 OCtU
EB P p I W O X!
(U N N · P U
P idPr-.«-^PPCQ P · d
So PNCMONtUCUO >i B ® · tn <(B2 — — S W — E-t dl B d
0 CD P JS cd (U
C I — — I I I I I I UPS
1 88888888S8 mmpmcQmramwffl
rH CN CO
tn mh j«; 'tmior-oocnop cn tu
H rorororororo'^f·'^ <d> 0J
13 DK 172073 B1
Eksempel 43:
Fremstilling af pentachlorphenyl-N-tert.-butyloxycarbonyl-L-alaninat
Man går frem som i eksempel 12. Ud fra 0,84 g (5 mmol) BOC-L-alanin og 2,27 g (5 mmol) pentachlorphenyl-1,2,2,2-tetrachlorethylcarbonat får man 2,06 g (R = 94%) hvide krystaller 5 (omkrystallisationsopløsningsmiddel: ethylacetat og hexan).
SMP = 170*0, ap°= -24,47 (c = 1, CHCI3) litteratur: SMP = 166°C, oip0= -22,2 (c = 5,1, CHCI3).
Eksempel 44: 10 Fremstilling af pentachlorphenyl-N-tert.-butyloxycarbonyl-NE-benzyloxycarbonyl-L-lysinat
Man går frem som i eksempel 12. Ud fra 1,9 g Na-BOC-Ne-Z-L-lysin får man 2,4 g (R = 77%) Na-BOC-Ne-Z-L-lysin-OPCP.
SMP = 142°C, otp0 = -16,7 (c = 1, CHCI3) 15 litteratur: SMP = 141 °C, α^° = -15,0 (c = 4,99, CHCI3).
Eksempel 45:
Fremstilling af 4-nitrophenyl-N-tert.-butyloxycarbonyl-L-phenylalaninat
Man opløser 0,73 g (2,75 mmol) BOC-L-phenylalanin og 0,3 ml N-methylmorpholin i 6 ml THF 20 og tilsætter 87 g (2,5 mmol) 1,2,2,2-tetrachlorethyl-4-nitrophenylcartx)nat. Man omrører 1 time ved stuetemperatur. Derpå tilsætter man 15 ml ethylacetat, og man vasker med 1N saltsyre og derefter med en mættet natriumchloridopløsning. Man tørrer over magnesiumsulfat. Man inddamper til tørhed og krystalliserer af 75%'s ethanol. Der fås 0,6 g (R = 62%) hvide krystaller.
SMP = 118eC, <xp°= -20,9 (C = 2, DMF) 25 litteratur: SMP = 132eC, ap°= -21 (c = 2, DMF).
Eksempel 46:
Fremstilling af 2,4-dinitrophenyl-N-tert.-butyloxycarbonyl-L-alaninat
Man går frem som i forrige eksempel. Ud fra 0,945 g (5 mmol) N-BOC-L-alanin får man 1,45 g 30 (R=82%) N-B0C-L-Ala-0-2,4-DNP, som krystalliseres af 95%'s ethanol.
SMP = 95-96°C , cx£°= -51,5 (c = 0,2, DMF).
Eksempel 47-54:
Fremstilling af pentafluorphenylestere 35 Man går frem som i eksempel 11. Resultaterne er samlet i tabel 4.
14 DK 172073 B1
m I
Q) I I—C I—C '—( I—C >—i r—I i—( «
H
0) Ό Ό
•H
S ^
ty Ή C Ή c c c C
c cd cd cd cd cd cd cd
•Η X X X X X X X
C o oooooo
tO ·Η -Η *H ·Η ·Η Ή *H
©. Ό Ό Ό >o Ό Ό Ό
I—C
η A - '
3 0 Ή i—IrHr-Hi—|p-HrH
cd
HU O
<u — cn σ *3· moo 4-> * * - - -
+JO i—I - LO 00 ro CO CN O
M CN Q ro CN M O CN CN O
cJ O I I I I I I I
§ w
EH
W I
3 o c c c c c a g >i G cd rd cd cd id (0 cd X xxxxxx
H C H O OOOOOO
rn CO Cd Μ , Μ M -H M -H -H
A -SO Ό 03¾¾¾¾¾ g ί Ό o a -h " »>.»»»»
D OS M i—t t-H r-t ι-H H nH
c3 — I ^ ^ ^ —
A
< U CO
'— LD O CO CN 00 O
W O LO M CO CN O O
A in Q ro M ro m cn lo
0 I I I I I I I
1 U
tu n o o i3 -M3 ro o CN ^ M M O Ή +J+JA oo co .-i o lo .-i oo m W -H cd S >H M 3 c-0 n co Æ ffl c EH Φ A ΙΟΟΓΝηίΟΜΟΜ S U oocomlolomi-^m COO M m3 Æ
•P OP
>1 O-OLO^COMMO
JO <U OOCOOOOOOO
¾ JJ M
O
ro Γ- σι r-f
<d Cd >1 <d M O ft P rH
n μ m .c cd p n tu cn >i <OA>AE-'SO'=r tn η ή
0 I I I I I I I A
1 8888888' § < m«cnfacDfflmcsif£ i-1 tn 4-i M r'-ooooMCNro'd'td CO ^^^010101010¾ DK 172073 B1 15
Eksempel 55:
Fremstilling af pentafluorphenyl-N-(tert.-butyloxycarbonyI)-L-phenylalaninat
Man går frem som i eksempel 48, men idet man varierer reaktionsopløsningsmidlet. De opnåede resultater fremgår af følgende tabel: 5 —
Opløsningsmiddel__Udbytte SMP °C__<*p THF 86 112 -16,9
Dioxan 86 113 -16,4
Ethylacetat 83 112 -15,4 DMF_ 65 107 -14,2
Eksempel 56 og 57
Disse eksempler illustrerer anvendelsen af de aktive estere af aminosyrer til syntesen af di- og 10 tripeptider.
56:
Fremstilling af ethyl-N-BOC-L-phenylalanylglycinat (BOC-Phe-Gly-OEt)
Til en opløsning af 0,86 g (2 mmol) pentafluorphenyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-L-phenylalaninat 15 fremstillet ifølge eksempel 48 i 10 ml dioxan sætter man på samme tid 0,28 g (2,2 mmol) ethylglycinat (chlorhydrat) og 0,31 g (3 mmol) triethylamin. Man omrører 1 time ved stuetemperatur. Man fortynder med 10 ml ethylacetat, og man vasker med 0,1N saltsyre, med kali-umbicarbonatopløsning og med natriumchloridopløsning. Man tørrer over magnesiumsulfat og afdamper. Man optager i en blanding af ethylacetat og hexan (4:6) og filtrerer på silicagel.
20 Efter afdampning får man 0,53 g (R = 76%) BOC-Phe-Gly-OEt.
SMP = 89eC, (Xp°= -4,8 (c = 5,0, EtOH) litteratur: SMP = 89.5°C, a£°= -4,2 (c = 5,0, EtOH) (J. Amer. Chem. Soc. 82, 4596 (1960)).
25 57:
Fremstilling af ethyl-N-benzyloxycarbonyl-prolinyl-glycyl-glycinat Z-Pro-GlyOH -> Z-Pro-Gly-OPFP -> Z-Pro-.GIy-Gly*OEt Man sætter 1,4 g (3,6 mmol) 1,2,2,2-tetrachlorethylpentafluorphenylcarbonat til en opløsning af 1,07 g (3,6 mmol) N-benzyloxycarbonyl-prolinyl-glycin og 0,4 ml N-methylmorpholin i 5 ml 30 dioxan. Man omrører 1 time ved 20°C og behandler som i eksempel 55. Der fås 0,82 g (R = 45%) Z-Pro-Gly-OPFP, a.p®= -36,8 (c = 1, dioxan).
16 DK 172073 B1
Man opløser disse 0,8 g i 10 ml dioxan, og man tilsætter på samme tid 0,23 g (1,8 mmol) chlorhydrat af ethylglycinat og 0,25 g triethylamin. Man arbejder derefter som i eksempel 55.
Der fås 0,55 g (R = 94%) Z-Pro-Gly-Gly-OEt.
20 SMP = 95-96°C, <Xq = -21,4 (c = 1, EtOH), som man omkrystalliserer af en blanding af 5 ethylacetat og hexan.
SMP = 117-118°C, a£°= -24,6 (c=1, EtOH), SMP (litteratur) = 120°C, oip0 (liteeratur) = -26 (c = 1, EtOH).
Eksempel 58: 10 Fremstilling af N-succinimidyl-2,2-dimethylacrylat
Til 0,5 g 2,2-dimethylacrylsyre i 15 ml THF sætter man 1,63 g 1,2,2,2-tetrachlorethyl-N-succin-imidylcarbonat og 0,7 ml triethylamin. Blandingen omrøres 2 timer ved 20°C, og man vasker med en natriumchloridopløsning. Man tørrer over magnesiumsulfat og afdamper opløsningsmidlet. Der fås 0,6 g (R = 56%) af den forventede ester, NMR: (CDCI3, TMS): 2,05 (s, 15 CH3), 2,2 (s, CH3), 2,8 (s, CH2CH2), 5,9 (m, H-C=).
Eksempel 59:
Fremstilling af N-succinimidyl-2-thiophencarboxylat
Man arbejder som i forrige eksempel. Ud fra 0,64 g 2-thiophencarboxylsyre fås 0,62 g (R = 20 51 %) af den forventede ester.
SMP = 140-142°C
NMR: 1H (CDCI3, TMS): 2,8 (CH2CH2), 7,0-7,2 (m, H-C=), 7,6 (m, H-C=), 7,8 (m, H-C=).

Claims (11)

17 DK 172073 B1
1. Fremgangsmåde til fremstilling af aktive estere, kendetegnet ved, at en carboxylsyre med formlen Y-COOH, hvor Y er resten af en N-beskyttet aminosyre, af en mættet eller 5 umættet C-j_g-carboxylsyre, af en mættet eller umættet 5- eller 6-leddet heterocyklisk syre, hvori heteroatomeme vælges blandt svovl og nitrogen, eller af en aromatisk carbonhydridsyre med 6 ringatomer, i nærværelse af et hydrogenchloridbindende middel omsættes med et carbonat med formlen
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R·) betegner N-succinimidyl, 2,4,5-trichlorphenyl, pentachlor- eller pentafluorphenyl, 4-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl eller N- 35 phthalimidyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at det hydrogenchloridbindende middel er en organisk eller uorganisk base. 18 DK 172073 B1
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at basen er en tertiær amin.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den tertiære amin er triethyl-amin eller N-methylmorpholin. 5
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at forbindelserne omsættes i et indifferent opløsningsmiddel, som vælges blandt åbenkædede eller cykliske ethere, estere, ni-triler, alkoholer, amider og ketoner.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet ertetrahy- drofuran.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1-7, kendetegnet ved, at reaktionstemperaturen er mellem -20°C og 100°C. 15
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at reaktionstemperaturen er mellem 20 og 30°C. 10. α-chlorerede carbonater, kendetegnet ved, at de har formlen 20 R-j-O-C-O - CH - R2 II I o Cl hvor
25 R·] betegner en gruppe med formlen /3 -N 30 \ R4 hvor R3 og R4, som er ens eller forskellige, er carbonhydridgrupper, som kan indeholde car-bonatomer dobbeltbundet til et oxygenatom, og som sammen med nitrogenatomet danner en 35 mættet eller umættet nitrogenholdig heterocyklisk ring med indtil 5 carbonatomer i ringen, som kan være kondenseret med en phenylring, eller en benzotriazolgruppe, og R2 betegner en aliphatisk Ci-5-gruppe, som er usubstitueret eller substitueret med et eller flere halogenatomer, eller en phenylgruppe substitueret med et eller flere chloratomer, 19 DK 172073 B1 eller hvor R-| betegner en phenylgruppe, som er usubstitueret eller substitueret med halogenatomer og/eller nitrogrupper, og 1¾ betegner en gruppe -CCI3 eller en phenylgruppe substitueret med et eller flere chloratomer.
10 R·) - O - C - O - CH - R2 II I o Cl hvor
15 R-| betegner en gruppe med formlen Λ -N 20 \ R4 hvor R3 og R4, som er ens eller forskellige, er carbonhydridgrupper, som kan indeholde car-bonatomer dobbeltbundet til et oxygenatom, og som sammen med nitrogenatomet danner en mættet eller umættet nitrogenholdig heterocyklisk ring med indtil 5 carbonatomer i ringen, som 25 kan være kondenseret med en phenylring, eller en benzotriazolgruppe, og R2 betegner en aliphatisk Ci-5-gruppe, som er usubstitueret eller substitueret med et eller flere halogenatomer, eller en phenylgruppe substitueret med et eller flere chloratomer, eller hvor R-j betegner en phenylgruppe, som er usubstitueret eller substitueret med halogen-30 atomer og/eller nitrogrupper, og R2 betegner en gruppe -CCI3 eller en phenylgruppe substitueret med et eller flere chloratomer.
11. Carbonater ifølge krav 10, kendetegnet ved, at R-j er N-succinimidyl, 2,4,5-tri- chlorphenyl, pentachlor- eller pentafluorphenyl, 4-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl eller N-phthal- imidyl. 10
DK558985A 1984-12-04 1985-12-03 Fremgangsmåde til fremstilling af estere samt carbonater til brug ved fremgangsmåden DK172073B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8418433 1984-12-04
FR8418433A FR2574075B1 (fr) 1984-12-04 1984-12-04 Procede de synthese d'esters actifs d'acides carboxyliques, nouveaux carbonates alpha-halogenes utiles pour cette synthese et leur mode d'obtention

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK558985D0 DK558985D0 (da) 1985-12-03
DK558985A DK558985A (da) 1986-06-05
DK172073B1 true DK172073B1 (da) 1997-10-13

Family

ID=9310194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK558985A DK172073B1 (da) 1984-12-04 1985-12-03 Fremgangsmåde til fremstilling af estere samt carbonater til brug ved fremgangsmåden

Country Status (10)

Country Link
US (2) US4782164A (da)
EP (1) EP0185578B1 (da)
JP (2) JPH0643344B2 (da)
CS (1) CS270423B2 (da)
DE (1) DE3580010D1 (da)
DK (1) DK172073B1 (da)
FR (1) FR2574075B1 (da)
HU (2) HU208300B (da)
IL (1) IL77100A (da)
SU (1) SU1493102A3 (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5202454A (en) * 1986-07-11 1993-04-13 Societe Nationale Des Poudres Et Explosifs Process for the manufacture of 1-bromoalkyl hydrocarbyl carbonates
US4942248A (en) * 1988-12-01 1990-07-17 Ppg Industries, Inc. Tertiary-alkyl esters of 1H-benzotriazole-1-carboxylic acids
US5324844A (en) * 1989-04-19 1994-06-28 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
DE69033192T3 (de) * 1989-04-19 2004-05-19 Enzon, Inc. Aktive karbonate von polyalkylenoxyden zur modifizierung von polypeptiden
US5122614A (en) * 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
FR2703046B1 (fr) * 1993-03-26 1995-05-05 Poudres & Explosifs Ste Nale Procédé de préparation d'oxalates et d'halogénoglyoxalates alpha- monohalogénés et nouveaux oxalates et halogénoglyoxalates alpha-monohalogénés .
CN103787948A (zh) * 2014-01-14 2014-05-14 常州吉恩化工有限公司 一种n-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法
CN115322355B (zh) * 2022-07-28 2024-03-19 大连理工大学 一类叔丁氧羰基功能化碳酸酯单体、叔丁氧羰基功能化聚碳酸酯及制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US30752A (en) * 1860-11-27 Hot-air furnace
US3134802A (en) * 1959-07-29 1964-05-26 Monsanto Co 2-benzyl-4-chlorophenyl hydrocarbyl carbonates
US3218346A (en) * 1963-05-08 1965-11-16 Monsanto Co Haloalkyl tetrahalophenyl carbonates
NL150771C (da) * 1967-04-20
US3835175A (en) * 1971-03-15 1974-09-10 Research Corp 9-fluorenylmethanol haloformates, carbonates and thiocarbonates
GB1516404A (en) 1975-04-22 1978-07-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbonic acid esters and the preparation thereof
DE2537129C3 (de) * 1975-08-20 1978-05-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Reaktive unsymmetrische, einen Digoxin- bzw. Digitoxinrest enthaltende Dicarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Testreagentien
DE2631656C2 (de) * 1976-07-14 1983-02-10 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung eines Hydroxysuccinimidoester-Derivats zur Bindung von biologisch aktiven Proteinen aneinander und/oder an flüssige oder feste Trägerstoffe
EP0002677B1 (en) * 1977-12-02 1982-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Glucosamine-peptide derivatives and their pharmaceutical compositions
ZA795508B (en) * 1978-10-23 1981-05-27 Schering Corp Derivatives of polyene macrolide antibiotics containing an amino sugar moiety, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
FR2482587A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de synthese de chloroformiates a-chlores et nouveaux chloroformiates a-chlores
CA1191153A (en) * 1981-12-21 1985-07-30 Conrad P. Dorn Forms of diflunisal and related compounds
US4508657A (en) * 1982-01-19 1985-04-02 Research Corporation Peptide synthesis and amino acid blocking agents
FR2559764B1 (fr) * 1984-02-16 1988-01-29 Poudres & Explosifs Ste Nale Nouveaux carbonates a-chlores, leur procede de fabrication et leur application a la protection des fonctions amine des amino-acides
US4916230A (en) * 1984-07-02 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing novel N-(acyloxy-alkoxy)carbonyl derivatives useful as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
FR2573756B1 (fr) * 1984-11-23 1987-01-16 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de preparation des carbonates de bromo-1 ethyle et d'hydrocarbyle et nouveaux carbonates de bromo-1 ethyle et d'hydrocarbyle

Also Published As

Publication number Publication date
SU1493102A3 (ru) 1989-07-07
JPH06340603A (ja) 1994-12-13
JPH0643344B2 (ja) 1994-06-08
IL77100A (en) 1990-06-10
CS853385A2 (en) 1989-11-14
US4782164A (en) 1988-11-01
JPS61137841A (ja) 1986-06-25
EP0185578A1 (fr) 1986-06-25
HU902993D0 (en) 1990-09-28
HUT39411A (en) 1986-09-29
DK558985A (da) 1986-06-05
FR2574075B1 (fr) 1987-09-18
FR2574075A1 (fr) 1986-06-06
IL77100A0 (en) 1986-04-29
DE3580010D1 (de) 1990-11-08
US4891430A (en) 1990-01-02
DK558985D0 (da) 1985-12-03
CS270423B2 (en) 1990-06-13
HU200985B (en) 1990-09-28
JPH0751553B2 (ja) 1995-06-05
HU208300B (en) 1993-09-28
EP0185578B1 (fr) 1990-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gibbons et al. Lipidic peptides, I. Synthesis, resolution and structural elucidation of lipidic amino acids and their homo‐and hetero‐oligomers
RU2024549C1 (ru) Производные глицина или их физиологически приемлемые соли, обладающие способностью тормозить связывание фибриногена у фибриногенного рецептора тромбоцитов
DK172073B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af estere samt carbonater til brug ved fremgangsmåden
WO2018126523A1 (zh) 脯组环二肽的合成方法
RU2715233C2 (ru) Способ получения производных азотистого иприта
Ghazy et al. Synthesis, structure-activity relationships, cocrystallization and cellular characterization of novel smHDAC8 inhibitors for the treatment of schistosomiasis
Nair et al. Formation of a pseudo-β-hairpin motif utilizing the Ant–Pro reverse turn: consequences of stereochemical reordering
JP4023554B2 (ja) アミノスルホン酸の誘導体、プソイドペプチドの合成における同誘導体の利用、およびその製造法
Cheah et al. Facile ring-opening of N-acylisatins for the development of novel peptidomimetics
Narendra et al. An efficient one-pot access to trithiocarbonate-tethered peptidomimetics
Prasad et al. 2, 2′-dithiobisbenzamides derived from α-, β-and γ-amino acids possessing anti-HIV activities: synthesis and structure–activity relationship
Thutewohl et al. Solid-phase synthesis of a pepticinnamin E library
CN106800589A (zh) 一类环肽类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
PL184205B1 (pl) Nowe Nalfa-2-(4-nitrofenylosulfonylo)etoksykarbonyloaminokwasy i sposób wytwarzania nowych Nalfa-2-(4-nitrofenylosulfonylo) etoksykarbonyloaminokwasów
Robertson et al. Synthesis and antibacterial activity of C2-symmetric binaphthyl scaffolded amino acid derivatives
US3891692A (en) N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids
Palakurthy et al. Synthesis of O-benzyl hydroxamates employing the sulfonate esters of N-hydroxybenzotriazole
RU2377236C2 (ru) Способ получения соединений, обладающих апф ингибиторной активностью
ES2219187B1 (es) Inhibidores de calpaina.
Ekström et al. Semisynthetic penicillins
KR930006195B1 (ko) 부텐산 아미드, 이들의 염, 이들을 함유하는 제약학적 조성물 및 이들의 제조방법
Voss et al. Efficient synthesis of enantiomerically pure (S)-δ-azaproline starting from (R)-α-hydroxy-γ-butyrolactone via the Mitsunobu reaction
Matsumoto et al. Syntheses and Biological Activities of α-Isocyanoacetic Acid Derivatives (Commemoration Issue Dedicated to Professor Yuzo Inouye on the Occasion of his Retirement)
JPH078855B2 (ja) スルホニウム化合物
Stewart Glycolamide esters of N-acylamino acids and peptides

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired