RU2024549C1 - Производные глицина или их физиологически приемлемые соли, обладающие способностью тормозить связывание фибриногена у фибриногенного рецептора тромбоцитов - Google Patents

Производные глицина или их физиологически приемлемые соли, обладающие способностью тормозить связывание фибриногена у фибриногенного рецептора тромбоцитов

Info

Publication number
RU2024549C1
RU2024549C1 SU904743250A SU4743250A RU2024549C1 RU 2024549 C1 RU2024549 C1 RU 2024549C1 SU 904743250 A SU904743250 A SU 904743250A SU 4743250 A SU4743250 A SU 4743250A RU 2024549 C1 RU2024549 C1 RU 2024549C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
asp
otbu
gly
alanyl
group
Prior art date
Application number
SU904743250A
Other languages
English (en)
Inventor
Алиг Лео
Еденхофер Албрехт
Мюллер Марсел
Чечиак Арнолд
Уеллер Томас
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Application granted granted Critical
Publication of RU2024549C1 publication Critical patent/RU2024549C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Назначение: в биохимии и медицинской химии благодаря способности тормозить связывание фибриногенного рецептора. Сущность изобретения: производные глицина общей формулы 1: R-CONH-CH2CONHCH(R′)CH2COOH , где R-группа формулы -CH(NHRa)-(CH2)1-6NH-Rb (R - 1) (T)m-C6H4·CH2NH2 (R - 2) (T)m-C6H4(NH)nC(NH)-L (R - 3) или n = 0 или
Figure 00000001
, Ra -водород, -COOC1-C4 -алкил, Z, -COC5H4N3 , -SO2 -нафтил или -COCH2H(Y)CH2CH2NH-Y y-водород, Вос или Z, Rb -группа формулы -C(NH)(CH2)0-3CH3 или
Figure 00000002
или же, если Ra -группа формулы -COC6H4N3, -SO2 -нафтил или -COCH2N(Y)CH2CH2NHY , то Rb -аминогруппа, где n - число 1 или 0, L-аминогруппа или же, если n - 1, то L - также -(CH2)0-3-CH3 Т - группа формулы -CH2-(O)n, n = 1 или, -CH(Rd)-CH2 или -CH2CO- , причем одна из содержащихся в Т-группе карбонильных групп может существовать в виде кеталя Rd -водород или NHRa или R′=H или COR0, R0- -NH0C1-4 алкил -NH(CH2)1-4-C0H4Hal, -NHC0H4COOH или радикал, связанный через аминогруппу α -аминокарбоновой кислоты или их физиологически приемлемые соли. Реагент 1: соединения вышеназванной общей формулы с защищенными аминогруппами: Phe, Ala - t-бутилоксикарбонильной, Asp, Val - ot-бутильной, Arg-бензилоксикарбонильной, Ala-бензильной. Реагент 2: деблокирующий. Полученные соединения малотоксичны и обладают высокой способностью ингибировать связывание фибриногена. 1 табл.

Description

Изобретение относится к производным глицина или их физиологически приемлемым солям - новым биологически активным соединениям, обладающим способностью тормозить связывание фибриногена у фибриногенного рецептора тромбоцитов.
Близкими структурными аналогами являются глицинсодержащие производные 4-амидинофенилаланинов.
Однако известные соединения являются ингибиторами сериновых протеаз и не обладают свойством ингибировать связывание белков, таких как фибриноген, на соответствующие рецепторы на поверхности клеток.
Цель изобретения - поиск новых соединений в ряду производных глицина, обладающих способностью тормозить связывание фибриногена у фибриногенного рецептора кровяных телец.
Цель достигается описываемыми производными глицина общей формулы I:
R-CONH-CH2-CONH-CH(R')-CH2COOH где R - группа формулы
-CH(NH-Ra)-(CH2)1-6-NH-Rb (R - 1)
-(T)m-C6H4-CH2NH2 (R - 2)
-(T)m-C6H4-(NH)n-C(NH)-L (R - 3),
-(T)
Figure 00000005
NC(NH)NH2 (R - 4) где m , n = 0, 1 Ra водород, -COO-C1-4-алкил, Z, -COC6H4N3 -SO2-нафтил или -COCH2N(Y)CH2CH2NHY Y = водород, Вос или Z Rc - группа формулы - C(NH) (CH2)0-3CH3 или
Figure 00000006
Figure 00000007
или, если Ra - группа формулы: -COC6H4N3, -SO2-нафтил, -COCH2N(Y)CH2CH2NHY, то Rb - амидиногруппа n = число 1 или 0 L = аминогруппа или, если n = 1, то L -(CH2)0-3CH3 Т = группа формулы -(СН2) (О)n, n = 1 или 0 -СН(Rd)CH2- или -СН2СО-, причем одна из содержащихся в Т-группе карбонильных групп может существовать в виде кеталя
Rd - водород или NHRa
R1 - водород или CORo
Ro - -NH C1-4-алкил,
-NH(CH2)1-4 C2H4Hal, -NH C6H4COOH или радикал связанной через аминогруппу
α -аминокарбоновой кислоты, или их физиологически приемлемые соли, обладающие способностью тормозить связывание фибриногена у фибриногенного рецептора тромбоцитов.
В следующих примерах описано получение соединений формулы I.
П р и м е р 1. А) Раствор 55 мг (3-(п-аминофенил)-ДL-аланил)-Gly Asp (OtBu)Ser (tBu)OtBu - гидроиодида выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре под аргоном, в смеси 10 мл метиленхлорида и 5 мл трифторуксусной кислоты. После выпаривания растворителя получают 43 мг (86%) (3-)п-амидинофенил)-ДL-аланил)-GlyAspSerOH трифторацетата (2 : 3). Температура плавления 223-224оС из уксусного эфира (изопропилового эфира).
В) Исходный эфир приготавливают следующим образом:
а) охлажденный до 0оС раствор 1,95 г HSer(tBu) - OtBu - тозилата в ДМФ доводят до рН 8 посредством добавления N-метилморфолина. К нему добавляют раствор 2,1 г Z-Asp(OtBu)OSU в 160 мл ДМФ. После этого смесь в течение 1 ч при 0оС перемешивают под аргоном и в течение ночи выдерживают в холодильнике. Оставшийся после испарения растворителя остаток помещают в этилацетат и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, 1,0%-ным раствором бисульфата калия и снова водой, затем высушивается, фильтруется и упаривается. Получают 2,09 г (80%) Z-Asp(OtBu)-Ser(tBu)OtBu температура плавления 79-80оС из этилацетата /н-гексана;
б) 1,9 г - Asp(OtBu)Ser(tBu)OtBu гидрируют в 100 мл метанола в присутствии 0,1 г катализатора, 10% Pd/C. После поглощения теоретического количества водорода фильтруют и выпаривают досуха. Хроматография на силикагеле с метиленхлоридом (MeOH (98 : 2) дает 1,28 г (91%).
H Asp (OtBu)Ser(tBu)OtBu, MS : 389 (M + H)+
c) аналогично тому, как это описано в пункте а, из Z-Gly OSU и HAsp(OtBu) Ser(tBu)OtBu получают Z-Gly-Asp(OtBu) Ser(tBu)OtBu, выход - 86%
[ α]D - 6,9о (с 0,9 МеОН);
д) аналогично тому, как это описано в пункте б, посредством гидрогенолиза ZGly-Asp(OtBu)Ser(tBu)(OtBu) получают HGLy Asp(OtBu)Ser(tBu)(OtBu) выход 75%, MS : 446 (М + Н)+;
е) к раствору 200 мг N-Z-3-(п-цианофенил)аланина и 294 мг
HGly - Asp (OtBu)-Ser(tBu)OtBu в 10 мл ДМФ добавляют под аргоном 67 мг N-метилморфолина и 250 мг HВТУ и выдерживают смесь в течение ночи. Полученное затем после упаривания растворителя масло растворяют в этилацетате, раствор промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле уксусным эфиром. Получают 160 мг соединения
(N-Z-3-(п-цианофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu) -OtBu (1 : 1 смесь эпимеров). Температура плавления 117-119оС из эфира/н-гексана.
f) раствор 362 мг соединения, полученного по пункту е, в 40 мл пиридина и 3 мл триэтиламина после насыщения его H2S, выдерживают в течение 2 дней, после чего он вымешивается в воде и экстрагируется этилацетатом. Продукт хроматографируют на силикагеле метиленхлоридом/метанолом. Получают 270 мг соединения (N-Z-3-(п-тиокарбоксамидофенил)-ДL-аланил)-Gly- Asp(OtBu)-Ser(tBu)OtBu (смесь эпимеров (1 : 1) MS : 786 (M +H+);
д) тиоамид, полученный в предыдущей стадии, растворяют в 30 мл ацетона, смешивают с 0,6 мл метилиодида и в течение 3 ч, нагревают под флегмой. После фильтрации и сгущения продукт осаждают добавлением эфира. Получают 181 мг (57% ) (N-Z-3-(п-метилтиокарбоксимидофенил)-ДL-аланил)- Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-OtBu-гидроиодида (смесь эпимеров 1 : 1), температура плавления 136-138оС;
h) раствор 180 мг иодила (полученного на предыдущей стадии) в 30мл МеОН смешивают с 37 мг ацетата аммония и нагревают при 60оС в течение 5 ч. После охлаждения и фильтрации продукт осаждают эфиром. Получают 89 мг (51%) (N-Z-3-(п-амидонофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp(OtBu) -Ser (tBu)-OtBu-гидроиодида (смесь эпимеров 1 : 1), температура плавления 150оС (разл.), из уксусного эфира /г-гексана.
i) аналогично тому, как это описано в пункте б, при гидрогенолизе продукта, полученного согласно пункта h, получают (3-)п-амидинофенил)-ДL-аланил) -Gly-Asp- (OtBu)-Ser(tBu)-OtBu-гидроиодида (смесь эпимеров 1 : 1), температура плавления 163-164оС уксусного эфира/н-гексана, выход 70%.
П р и м е р 2. А) аналогично тому, как это описано в примере 1А, при использовании (N-Вос-3)п-амидинофенил)-ДL-аланил) Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu-гидроиодидацетата (1 : 1) получают (3-(п-амидинофенил)ДL-аланил)-Gly-Asp-Val-OH -трифторацетат (1 : 1), температура плавления 174оС (разл.) из метанола/уксусного эфира, выход: 75%.
В) исходный материал может быть получен следующим образом:
а) при конденсации Z-Asp(OtBu)-OH и HValOtBu получают Z-Asp(OtBu)-ValOtBu, температура плавления 75оС (н-гексан), выход 93%;
б) посредством гидрогенолиза продукта, полученного на ступени а, получают H-Asp(OtBu)-ValOtBu, температура плавления 71оС, выход 93%;
в) посредством сочетания Z-GlyOSU и H-Asp(OtBu)-ValOtBu получают Z-Gly Asp(OtBu)-Val-OtBu, температура плавления 132оС (уксусный эфир), выход 87%;
д) посредством гидрогенолиза продукта, полученного на стадии с, получают H-Gly-Asp(OtBu)-ValOtBu выход 87%, [ α]D - 33,2оС (С 0,6 МеОН);
е) посредством сочетания рац. N-Вос-3-(п-цианофенил) аланина и H-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu получают соединение (N-Вос-3-)п-цианофенил)-ДL-аланил)-Gly- Asp(OtBu)-Val(OtBu), температура плавления 140-145оС, из уксусного эфира/изопропилового эфира, выход 66%;
f) аналогично тому, как описано в примере 1В, f, д, h, из предыдущего соединения, через (N-Вос-3-(п-тиокарбокса- мидофенил)ДL-аланил)-Gly-Asp(OtBu)-Val- OtBu (смесь эпимеров 1 : 1), выход 96%, MS : 708 (M+H)+ и через (N-Вос-3-(п-метилтиокарбоксамидофенил)-ДL-аланил)-Gly -Asp(OtBu)-Val-OtBu-гидроиодид (смесь эпимеров (1 : 1), температура плавления 100оС (разл. ), выход 82% , получают (N-Вос-3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp(OtBu)- -Val-OtBu-гидроиодид-ацетат (смесь эпимеров 1 : 1), температура плавления 154-156оС (разл.) (уксусный эфир), выход 89%.
П р и м е р 3. А) 95 мг (N-Вос-3-(п-гуанидинофенил)-L-аланил) Gly-Asp-(OtBu)-Val-OtBu растворяют в 10 мл этилацетата и смешивают с 5 мл 2,5 Н HСl. После 4 ч перемешивания при комнатной температуре фильтруют и осадок промывают уксусным эфиром. Получают 44 мг (53%) 3-(п-гуанидинофенил)-L-аланил)-Gly-Asp-Val-OH -пента-гидрохлорида, температура плавления 215оС (разл.) из диоксана.
В) Исходный материал может быть получен следующим образом:
а) посредством конденсации N-Вос-3-(п-нитрофенил)-1-аланина и HGly-Asp(OtVu)-ValOtBu получают (N-Вос-3-(п-нитро- фенил)-L-аланил)-Gly-Asp(OtBu)-ValOtBu температура плавления 106оС (н-гексан), выход 72%;
б) раствор 890 мг продукта, полученного на ступени а, в течение 3 ч гидрируют в 15 мл метанола в присутствии катализатора Pd/C. После фильтрования и упаривания растворителя оставшуюся пену хроматографируют на силикагеле смесью: этилацетат-метанолом (95 : 5) и кристаллизуют из изопропилового эфира. Получают 670 мг (79% ) соединения (N-Вос-3-(п-аминофенил)-L-аланил)-Gly-Asp(OtBu)-ValOtBu, температура плавления 110-112оС;
с) раствор 200 мг продукта, полученного на ступени б, и 60 мг 3,5-диметил-N-нитро-IH-пиразол-I-карбоксамидина в 3 мл этанола нагревают в течение 24 ч с образованием флегмы. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле метиленхлоридом/метанолом (98 : 2). После перекристаллизации из этилацетата /н-гексана получают 148 мг (66%) (N-Вос-3-(п-нитрогуанидино)фенил)-L-аланил)-Gly -Asp(OtBu)-ValOtBu, температура плавления 141-143оС;
д) раствор 118 мг соединения, полученного на предыдущей стадии в 3 мл уксусной кислоты, гидрируют в присутствии катализатора Pd/C (30 мг) в течение 3 дней. После удаления растворителя фильтрат хроматографируют на силикагеле смесью этилацетата и метанола (99 : 1). Получают 59 мг (54%) (N-Вос-3-(п-гуанидинофенил)-L-аланил)-Gly -Asp(OtBu)-ValOtBu MS : 706 (M+H)+.
П р и м е р 4. А) Аналогично тому, как это описано в примере 3А, посредством гидролиза (N-Вос-3-)N-аминонофенил)-ДL-аланил) Gly-Asp-(OtBu)-изобутиламид-гидроиодида получают (3-(п-амидино- фенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp изобутиламид-гидрохлорид (смесь эпимеров 1 : 1), температура плавления 195-198оС (разл.) из диоксана: выход количественный.
В) исходный материал может быть получен следующим образом:
а) к приготовленной при -10оС смеси 5,12 г Z-Asp(OtBu)-OH-гидрата, 1,65 мл N-метилморфолина и 2 мл изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 15 мл ТГФ по каплям добавляют 5,5 г изобутиламина, растворенного в 5 мл ТГФ. Через 3 ч освобожденный от растворителя остаток помещают в этилацетат (бикарбонат натрия 5%) и органическую фазу промывают водой. После высушивания, упаривания растворителя и хроматографии полученного масла на силикагеле этилацетатом получают 4,53 г (80%) Z-Asp(OtBu)-изобутиламида, температура плавления 69-70оС из н-гексана;
б) посредством гидрогенолиза продукта, полученного на стадии а, получают Н-Asp(OtBu)-изобутиламид, выход 97%, MS : 189, 171;
с) посредством связывания Z-Gly-OH c продуктом, полученным на стадии б, получают Z-Gly-Asp(OtBu)-изобутиламид, выход 87%, MS : 436 (M+H)+;
д) посредством гидрогенолиза продукта, полученного на предварительной ступени, получают H-Gly-Asp(OtBu) изобутиламид, выход 42%, MS : 302 (М+Н)+;
е) посредством связывания рац. N-Вос-3-(п-цианофенил) аланина и H-Gly-Asp(OtBu)-изобутиламида получают (N-Вос-3-(п- цианофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp(OtBu)-изо- бутиламид (смесь эпимеров 1 : 1), температура плавления 117-119оС (уксусный эфир/н-гексан), выход 27%;
f) аналогично тому, что описано в примере 1В, f, д, через (N-Вос-3-(п-тиокарбоксамидофенил)-ДL-аланил)-Gly -Asp(OtBu)-изобу-тиламид (смесь эпимеров 1 : 1) и через (N-Вос-3-(п-метилтиокарбоксимидофенил)-ДL-аланил)-Gly -Asp(OtBu)-изобутиламид-гид-роиодид (смесь эпимеров 1 : 1), температура плавления 145-147оС (разл.), выход 72%, получают соединение (N-Вос-3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp(OtBu) -изобутил- амид-гидроиодид (смесь эпимеров 1 : 1), температура плавления 175-178оС, выход 60%.
П р и м е р 5. А) Аналогично тому, как это описано в примере 1А, получают, используя (N-Z-3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил) Gly-Asp-(OtBu)-изобутиламид, соединение (N-Z-3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp -изобутиламидтрифтора- цетат (смесь эпимеров 1 : 1), температура плавления 141-143оС (эфир), выход 91%.
В) Исходный материал может быть получен следующим образом:
а) посредством сочетания рац. N-Z-3- (п-цианофенил)аланина и H-Gly-Asp(OtBu)-изобутиламида получают (N-Z-3-(п-цианофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp(OtBu)-изобутила -мид (смесь эпимеров 1 : 1), температура плавления 121-123оС (этилацетат /н-гексан), выход 91%;
б) аналогично тому, как это описано в примере 1В f, д, h, через (N-Z-3-(п-тиокарбоксамидофенил)-ДL-аланил)-Gly -Asp(OtBu)- изобюутиламид (смесь эпимеров 1 : 1) и через (N-Z-3-(п-метилтиокарбоксимидофенил)-ДL-аланил)-Gly -Asp(OtBu) изобутиламид-гидроиодид (смесь эпимеров 1 : 1) получают (N-Z-3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp(OBut) -изобутиламид-гидро- иодид (смесь эпимеров 1 : 1), температура плавления 160-163оС, выход 37%.
П р и м е р 6. Раствор 400 мг HArg-Gly-Asp-ValOH и 143 мг пиридин. HBr и 15 мл ДМФ прибавляют к 435 мг Z-(Aeg)Z-OSU. При помощи N-метилморфолина реакционную смесь доводят до рН 8,5 в течение ночи перемешивают и упаривают. Остаток растворяют в 0,3 н. уксусной кислоте и затем хроматографируют 0,2 н. уксусной кислотой на полисахаридной смоле (Сефадекс G-10). Одинаковые фракции объединяют и лиофилизуют. Водный раствор лиофилизата хроматографируют на полистирольной смоле в ацетатной форме (Довекс 44). Элюат лиофилизируют. Получают 143 мг Z-Aeg(Z)-Arg-Gly-Asp-ValOH MS 814 (M+H)+.
П р и м е р 7. Аналогично тому, как это описано в примере 1В, б, раствор 120 мг Z-Aeg(Z)-ArgGly-Asp-ValOH (пример 6) в 20 мл 0,1 н. уксусной кислоты гидрируют в присутствии катализатора Pd/C. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат лиофилизируют. Получают 72 мг соединения Aeg-Arg-Gly-Asp-ValOH ацетат (1 : 1), MS : 546 (М+Н)+.
П р и м е р 8. К раствору 216 мг HArg-Gly-Asp-Ser-OH в 5 мл ДМФ и 5 мл Н2О прибавляют 242 мг Z-Aeg-(Z)-OSU и 0,11 мл N-метилморфолина. Реакционную смесь в течение 18 ч перемешивают и затем при помощи уксусной кислоты доводят до рН 5,3. Затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Водную фазу смешивают с катализатором Pd/C и гидрируют в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат лиофилизируют. Лиофилизат растворяют в 0,2 н. уксусной кислоте и хроматографируют на колонке из полисахаридной смолы (сефадекс G 25 S) 0,2 Н уксусной кислотой. Объединенные однородные фракции лиофилизируют. Получают 150 мг Aeg-Arg-Gly-Asp-SerOH ацетата (1 : 2), MS : 534 (M+H)+.
П р и м е р 9. Раствор 237,5 мг H-Arg-Gly-Asp-ValOH в 5 мл ацетона и 5 мл воды последовательно обрабатывают с 226 мг нафталин-2-сульфонхлорида и 168 мг бикарбоната натрия NaHCO3. После 2 ч перемешивания подкисляют уксусной кислотой и отгоняют ацетон. Водный остаток хроматографируют 0,2 н. уксусной кислотой на колонке Сефадекс G-25 S. Объединенные однородные фракции лиофилизируют. Получают 172 мг (2-нафтилсульфонил)-Arg-Gly-Asp-ValOH MS : 636 (M+H)+.
П р и м е р 10. Суспензия 3 г основы (носителя), состоящей из содержащей остаток п-бензилоксибензилового спирта стирол - 1% дивинилбензолсмолы, в 30 мл ДМФ последовательно смешивают с 0,6 г Fmoc-Nal(I)OH, 523 мг НВТУ, 16,8 мг 4-диметиламинопиридина и 0,24 мл ДIРЕА. Реакционную смесь в течение 24 ч встряхивают, в заключение смолу отфильтровывают и промывают ДМФ. Свободные гидроксильные группы в течение 30 мин ацетилируются в 30 мл ДМФ в присутствии 1,13 мл ангидрида уксусной кислоты и 2,02 мл N-этилди-изопропиламина. Далее описан весь цикл синтеза.
Протокол синтеза: Ступень Реагенты Время 1 ДМФ 2 х 1 мин 2 20% пипери-
дин/ДМФ 1 х 7 мин 3 ДМФ 5 х 1 мин 4 2,5
Fmoc-аминокис-
лота/ДМФ
+ 2,5 Аео. НВТУ
+ 2,5 Аео.-N этил-
диизопропиламин 1 х 90 мин 5 ДМФ 3 х 1 мин 6 Изопропиловый
спирт 2 х 1 мин
На каждой ступени синтеза используется 30 мл растворителя. Fmoc-Asp(OtBu)OH. FmocGlyOH. FmocArg(HCl)OH связывается согласно приведенному выше протоколу. Boc-Arg (Boc)OSU вводят в пептидную цепь. После окончания синтеза пептидную смолу высушивают. Ее суспендируют в 10 мл TFA/5 мл СН2Cl2 и 1 мл Н2О и встряхивают в течение 90 мин. Смолу затем отфильтровывают, фильтрат упаривают. Осадок лиофилизируют из воды. Лиофилизат хроматографируют 0,2 н. уксусной кислотой на колонке с сефадексом C-25S. Объединенные однородные фракции лиофилизируют. Лиофилизат, в свою очередь, хроматографируют на Довекс 44. Элюат лиофилизируют. Получают 49 мл NAeg-Arg-Gly-Asp-Nal(I)OH ацетата (1 : 1), M S : 644, (М+Н)+.
П р и м е р 11. Аналогично тому, как это описано в примере 10, исходя из 1,05 г Fmoc-NeOH получают 73,5 мг соединения Aeg-Arg-Gly-Asp-DIe-OH. TFA (1 : 1), M S : 560 (M+H)+.
П р и м е р 12. А) раствор 230 мг Вос-Lys (Z) Gly-Asp(OBzl)ValOBzl в 10 мл метанола гидрируют в присутствии катализатора Pd/C. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают. Остаток растворяют в 2 мл воды, при помощи 2 н. NaOH доводят до рН 9,5 и смешивают с 109 мг метилацетимидат НСl. Значение рН снова доводят до 9,5. После перемешивания в течение 90 мин реакционную смесь при помощи 1 н. HCl подкисляют до рН 4 и хроматографируют 0,2 н. уксусной кислотой на колонке Сефадекс G-25S. Однородные фракции объединяют и лиофилизируют. Получают 72 мг (N2-Boc-N6-(1-иминоэтил)-L-лизил)-Gly-Asp -ValOH MS : 559 (M+H)+.
В) Исходный материал может быть получен следующим образом: раствор 583 мг HGly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (пример 15В, б) и 477,5 мг Вос-Lys(Z)-OSU в 10 мл ДМФ при помощи N-метилморфолина доводят до рН 8,5. После 18 ч перемешивания он сгущается, остаток помещают в уксусный эфир и воду. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, 5%-ным KHSO4.10%-ным K2SO4-раствором и насыщенным NaCl-раствором, затем сушат и фильтруют. Фильтрат сгущают, остаток кристаллизуют из эфира. Получают 385 мг BocLys(Z)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl, темп. плавления 95-101оС.
П р и м е р 13. А) 370 мг о-(Z-Arg-(Z2)-Gly-Asp(OtBu)-NH)-бензойной кислоты растворяют в 50 мл метанола и гидрируют в присутствии катализатора Pd/C. Фильтрат от катализатора сгущают в вакууме, остаток растворяют в 50 мл ДМФ и смешивают с 46 мг пиридин. HCl и 0,07 мл ДIРЕА. 203 мг НОВТУ готовят в 100 мл ДМФ, вышеназванный раствор прибавляют по каплям в среде аргона. После перемешивания в течение 20 ч добавляют еще 101,5 мг НОВТУ и 0,035 мл ДIРЕА. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 18 ч и упаривают. Остаток растворяют в смеси метанол-вода и хроматографируют на колонке Довекс 44. Элюат упаривают ("сгущаются"), остаток растворяют в 20 мл TFA и после 30 мин сгущают. После хроматографии раствором 0,1% TFA-этанол на химически модифицированном силикагле (Лихросорб RP 18) получают 103 мг трифторацетата N-(о-азидобензоил-Arg-Gly-Asp)-антраниловая кислота (1) МS : 611 (M+H)+.
В) исходная кислота может быть приготовлена следующим образом:
а) раствор 1,6 г Z-Asp(OtBu)-OH в 2 мг толилата бензилового эфира антраниловой кислоты в 10 мл ДМФ смешивают с 1,92 г ТОВТУ и 1,78 мл ДIРЕА. После перемешивания в течение 20 ч реакционную смесь разделяют по фазам этилацетат и воду. Органическую фазу промывают раствором 5% KHSO4/ 10% K2SO4, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, опять водой и насыщенным NaCl-раствором, после чего сушат посредством Na2SO4. Осушитель отфильтровывают и фильтрат сгущают. После кристаллизации из этанола получают 0,75 г N-(Z-Asp(OtBu) антраниловой кислоты, темп.плавления 123-124оС.
б) аналогично тому, как описано в примере 7, посредством гидрирования продукта, полученного на стадии а, получают 401 мг N(H-Asp(OtBu)-антраниловой кислоты.
с) к суспензии 401 мг продукта, полученного на стадии б, в 10 мл ДМФ добавляют 612 мг Z-Gly-OSU. При помощи N-метилморфолина реакционную смесь доводят до рН 8,5 и в течение 4 ч перемешивают. Затем реакционный раствор обрабатывают с 0,52 мл диэтиламиноэтиламина, перемешивают в течение 10 мин и потом помещают в уксусный эфир и 5% KHSO4 / 10% K2SO4-раствор. Органическую фазу промывают насыщенным раствором поваренной соли и высушивают. После фильтрации фильтрат сгущают. Остаток растворяют в метаноле и гидрируют в присутствии Pd/C. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают. Остаток растворяют в 10 мл ДМФ, смешивают с 673 мг Z-Arg(Z2)OSU и при помощи N-метилморфолина доводят до рН 8,5. После перемешивания в течение 18 ч продукт осаждают посредством вливания в раствор 5% KHSO4 / 10% K2SO4. При помощи хроматографии смесью метиленхлорид/метанол на силикагеле, после перекристаллизации из этанола получают 410 мг O-(Z-Arg-(Z2)-Gly-Asp(OtBu)-NH)-бензойной кислоты, температура плавления 102-103оС.
П р и м е р 14. А) К раствору 109 мг Вос Arg-Gly-Asp-ValOH в 3 мл 0,2 М бората натрия - буфера (рН 9) добавляют 55,5 мг 1,2-циклогександиона, после чего смесь перемешивают под аргоном в течение 24 ч. Реакционный раствор подкисляют уксусной кислотой до рН 4 и хроматографируют 0,2 н. уксусной кислотой на колонке Сефадекс G-25S. Однородные фракции объединяют и лиофилизируют. Получают 46 мг (N2-Boc-N5) (3а, 4,5,6,7,7а-гексагидро -3а,7а-дигидрокси-IH-бензимидазол-2-ил)L-орнитил),Gly -Asp-ValOH, MS : 658 (M+H)+.
В) Для приготовления исходной кислоты к раствору 1 г H-Arg-Gly-Asp-Val-OH и 340 мг пиридин. HBr в 15 мл диоксана и 15 мл воды последовательно прибавляют 480 мг ди-трет-бутилдикарбоната и 0,59 г NaHCO3. После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь упаривают (в вакууме). Остаток очищают смесью вода/этанол на пористой стиролдивинилбензолсополимерной смоле (MCl-Gel СНР20Р). Объединенные однородные фракции упаривают и лиофилизируют из воды. Получают 260 мг Boc-Arg-Gly-Asp-ValOH MS : 546 (M+H)+.
П р и м е р 15. А) к раствору 275,5 мг N-Boc-3-(п-аминофенил)-L-аланил-Gly-Asp-ValOH в 3 мл воды последовательно прибавляют 138 мг K2CO3 и 124 мг аминоиминометансульфоновой кислоты. После 18 ч перемешивания реакционную смесь подкисляют ледяной уксусной кислотой и хроматографируют 0,2 н. уксусной кислотой на колонке Сефадекс G-25S. Объединенные однородные фракции лиофилизируют. Получают 205 мг (N-Boc-3-(п-гуанидинофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp-ValOH-соль калия (1 : 1), MS : 632 (M+H)+.
В) Исходный материал может быть приготовлен следующим образом:
а) К охлажденному до -20оС раствору 32,3 мг Вос-Asp(OBzl)-OH в 150 мл ДМФ прибавляют 11 мл N-метилморфолина и 13,07 изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Полученную суспензию перемешивают при -15оС и смешивают с охлажденной до -20оС суспензией 37,95 г H-Val-OBzl тозилата и 11 мл N-метилморфолина в 150 мл ДМФ. Реакционную смесь в течение 10 мин перемешивают при температуре ниже -10оС и в течение 2 ч - при комнатной температуре, затем фильтруют, фильтрат упаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 5% -м KHSO4 / 10%-ным K2SO4 - раствором, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором поваренной соли и высушивают. Органическую фазу упаривают. Получают 52,9 мг Вос-Asp(OBzl)-Val-OBzl. Из него 10,24 г растворяют в 30 мл TFA и затем упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси эталацетатгексан. Получают 8,3 г H-Asp-(OBzl)-Val-OBzl. TFA (1 : 1), темп. плавления 147-148оС;
б) к раствору 4,2 г H-Asp(OBzl)-Val-OBzl TFA в 50 мл этилацетата последовательно добавляют 2,72 г Вос-Gly-OSU и 0,88 мл N-метилморфолина, после чего смесь в течение 72 ч перемешивают при 20оС. Реакционную смесь затем обрабатывают этилацетатом и водой и органическую фазу отделяют и промывают 5%-ным KHSO4 / 10%-м K2SO4, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным NaCl-раствором. После сушки упаривают. Остаток растворяют в 30 мл трифторуксусной кислоты, выдерживают в течение 20 мин при 20оС и затем упаривают. После кристаллизации из смеси этилацетат/ гексан получают 3,5 г HGly-Asp(OBzl)-Val-OBzl. TFA (1 : 1), темп. плавления 150-151оС.
с) к раствору 1,08 г N-Boc-3-(4-нитрофенил)-аланина и 2,04 г HGly-Asp-(OBzl)-Val-OBzl TFA в 15 мл ДМФ последовательно добавляют 1,4 г НВТ и 1,23 мл N-этилдиизопропиламина. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь помещают в этилацетат и воду. Состав обрабатывают так, как это описано в пункте б, и после перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан получают 1,8 г N-Boc-3-(4-нитрофенил)-ДL-аланил-Gly-Asp(OBzl), темпе- ратура плавления 155-157оС.
д) раствор 1,5 г N-Boc-3-(4-нитрофенил)-ДL-аланил-Gly-Asp-(OBzl) -Val-OBzl в 50 мл 90%-ной ледяной уксусной кислоты гидрируют в присутствии 10% Pd/C. Фильтрат от катализатора лиофилизируют из воды. Получают 910 мг N-Boc-3-(4-аминофенил)-ДL-аланил-Gly-Asp-ValOH MS : 552 (M+H)+.
П р и м е р 16. А) аналогично тому, как это описано в примере 1А, посредством ацидолиза (N-Вос-3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил) - Gly-Asp(OZB)-Nal(I)-OH получают соединение 3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp-Nal(I)OH) TFA (1 : 2) (смесь эпимеров 1 : 1), температура плавления 170оС (разл.) (этанол/уксусный эфир).
В) исходный материал может быть приготовлен следующим образом:
а) аналогично тому, как это описано в примере 1В, а, посредством связывания Z-GlyOH и HAsp(OtBu)OMe получают Z-Gly-Asp(OtBu)OMe температура плавления 92-95оС (гексан), выход 89% от теоретич.
б) к раствору 27,0 г продукта, полученного на предыдущей стадии в 200 мл ацетона при охлаждении прикапывают 70 мл 1 н. NaOH, в течение 2 ч смесь перемешивают. Посредством добавления 10% -ного водного раствора лимонной кислоты рН смеси устанавливается на 4, растворитель выпаривают, при этом выпадает искомый сырой продукт. После перекристаллизации из смеси эфир/гексан получают 19,04 г Z-Gly-Asp(OtBu)-OH, температура плавления 101-104оС, выход 70%;
с) аналогично тому, как это описано в примере 1В, а, посредством сочетания продукта предыдущей ступени с H Nal(I)OMe получают Z-Gly-Asp(OtBu) Nal(I)OMe, температура плавления 59оС (гексан), выход 34%;
д) аналогично тому, как это описано в примере 1В, б, посредством гидрогенолиза продукта, полученного на предыдущей ступени, получают H-Gly-Asp(OtBu)-Nal(I)OMe, температура плавления 67-68оС (гексан), выход 72%;
е) аналогично тому, как это описано в примере 1В, е, посредством конденсации N-Вос-3-(п-цианофенил)-ДL-аланина с продуктом, полученным на предыдущей ступени, получают (N-Вос-3-(п-цинофенил)-ДL-аланил)-Nal(I)OMe (эпимеры), выход количественный, MS : 730 (M+H)+;
f) аналогично тому, как это описано в примере 1В, f, посредством тионирования продукта, полученного на предыдущей ступени, получают (N-Вос-3-(п-тиокарбамо- ил)фенил)-ДL-аланил) Gly-Asp(OtBu)-Nal(I)OMe (эпимеры), температура плавления 110-112оС, выход 75%;
д) аналогично тому, как это описано в примере 1В, д, посредством метилирования продукта, полученного на предыдущей ступени, получают (N-Вос-3-(п-метилтио)формимидоилфенил)-ДL-аланил)-Gly -Asp(OtBu)-Nal(I)OMe-гидроиодид (эпимеры), температура плавления 128-130оС (эфир), выход 64%;
h) аналогично тому, как это описано в примере 1В, h, посредством реакции продукта, полученного на предыдущей ступени, с NH4OAc получают (N-Вос-3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp(OtBu) -Nal(I)-OMe-гидроиодид (эпимеры), температура плавления 139-141оС (эфир), выход 70%;
i) аналогично тому, как это описано в пункте б, из продукта, полученного на предыдущей ступени получают (N-Вос-3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил)-Gly -Asp(OtBu)Nal(I)OH (эпимеры), температура плавления 206оС (уксусный эфир), выход 97%.
П р и м е р 17. К раствору 70 мг [3-(п-амидинофенил-ДL-аланил]-Gly-Asp-Val-OH -трифторацетата (1 : 2) (смесь эпимеров 1 : 1) (пример 2) в 0,6 мл ДМФ при комнатной температуре, при газации аргоном добавляют 30 мг триэтиламина и 24 мг ди-трет-бутилкарбоната, смесь перемешивают в течение 75 мин. После добавления уксусной кислоты до установления рН смесь упаривают и остаток вносят в уксусный эфир для кристаллизации. После перекристаллизации из смеси метанол/уксусный эфир получают соединение [N-Вос-3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил]-Gly-Asp-ValOH (смесь эпимеров 1 : 1), выход 63%.
П р и м е р 18.
А) аналогично тому, как это описано в примере 1А, при использовании (N-Вос-3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp(OtBu) - п-фторфенэтиламид-гидроиодида (1 : 1 эпимеры) получают 3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил-Gly-Asp-n -фторфенэтиламидтрифторацетат (5 : 8 эпимеры), температура плавления 192-195оС, выходж 61%.
В) исходный эфир может быть приготовлен следующим образом:
а) аналогично тому, как это описано в примере 1В, е, посредством связывания Z-Gly-Asp(OtBu)OH (пример 16В, б) и 4-фторфенэтиламина с НВТ получают Z-Gly-Asp(OtBu)п-фторфенэтиламид, MS : 502 (M+H)+,
б) аналогично тому, как это описано в примере 1В, б, посредством каталитического гидрогенолиза продукта, полученного на предыдущей ступени, получают H-Gly-Asp(OtBu)п-фторфенэтиламид, MS : 368 (M+H)+;
с) аналогично тому, как это описано в примере 1В, е, посредством связывания рац. N-Вос-3-(п-цианофенил)аланина с продуктом предыдущей ступени получают (N-Вос-3-(п-цианофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp (OtBu)п-фторфенэтиламид (1 : 1 эпимеры), MS : 662 (M+IIa)+;
д) аналогично тому, как это описано в примере 1В, f, посредством реакции продукта, полученного на предыдущей ступени, с Н2S получают (N-Вос-3-(тиокарбамоил)фенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp(OtBu)-п -фторфенэтиламид (1 : 1 эпимеры), MS : 674 (M+H)+.
е) аналогично тому, как это описано в примере 1В, д, посредством реакции продукта, полученного на предыдущей ступени, с MeI получают (N-Вос-3-(п-метилтиоформимидоил)-фенил)-ДL-аланил)-Gly -Asp(OtBu)-п-фторфенэтиламид-гидроиодид (1 : 1) (эпимеры), температура плавления 134-136оС (разл.) (эфир);
f) аналогично тому, как это описано в примере 1В, h, посредством реакции продукта, полученного на предыдущей ступени, с ацетатом аммония получают (N-Вос-3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp(OtBu)-п -фторфенэтиламид-гидроиодид (1 : 1 эпимеры), температура плавления 90-92оС (разл.) из эфира.
П р и м е р 19. А) аналогично тому, как это описано в примере 1А, при использовании (п-амидиногидроциннамил)-Gly-Asp(OtBu)-Nal(I)-OH получают (п-амидиногидроциннамил)-Gly-Asp-Nal(I)-OH-трифторацетат (1 : 1), температура плавления 196-199оС (этанол) (эфир), выход 48%.
В) исходный материал может быть приготовлен следующим образом:
а) аналогично тому, как это описано в примере 1В, е, посредством связывания 3-(п-цианофенил)пропионовой кислоты и H-Gly-Asp(OtBu)-Nal(I)-OMe (пример 16В, д)) получают (п-цианогидроциннамоил)-Gly-Asp(OtBu)-Nal(I)OMe, температура плавления 112-113оС (СН2Cl2/гексан);
б) аналогично тому, как это описано в примере 1В, f, д, h, посредством реакции продукта, полученного на предыдущей ступени с) последовательно, Н2 MeI и ацетатом аммония получают (п-амидиногидроциннамоил) -Gly-Asp(OtBu)-Nal(I)-OMe гидроиодид, температура плавления 140-142оС (эфир);
с) аналогично тому, как это описано в примере 16В, б, посредством щелочного омыления продукта, полученного на предыдущей ступени, получают (п-амидиногидроциннамоил) -Gly-Asp-(OtBu)-Nal(I)-OН, температура плавления 236-237оС (вода).
П р и м е р 20. Аналогично тому, как это описано в примере 1А, при использовании (N-Вос-3-(п-амидинофенил)-Д-аланил)-Gly-Asp(OtBu)-Val -OtBu гидроиодида получают (3-(п-амидинофенил)-Д-аланил)-Gly-Asp-Val-OH трифторацетат (1 : 2), температура плавления 128оС (разл.) (эфир) - выход - количественный.
П р и м е р 21. А) аналогично тому, как это описано в примере 16В, б, посредством омыления (N-(N-Вос-3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил) Gly-Asp(OtBu)-п-амино)бензойная кислота-метиловый эфир - гидроиодида (эпимеры 1 : 1) получают (N-(N-Вос-3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp-п-амино) бензойную кислоту (1 : 1 эпимеры), температура плавления 205-206оС, (метанол), выход 48%.
В) Исходный материал может быть приготовлен следующим образом:
а) аналогично тому, как это описано в примере 1В, а, посредством связывания Z-Gly-Asp(OtBu)OH и бензилового эфира п-аминобензойной кислоты получают бензиловый эфир (N-(Z-Gly-Asp(OtBu)-п-амино)бензойной кислоты, выход 32%, MS : 590 (M+H)+;
б) аналогично тому, как это описано в примере 1В, б, посредством гидрогенолиза продукта, полученного на предыдущей ступени, получают (N-Gly-Asp(otBu)-п-амино) бензойную кислоту, температура плавления 160оС (разл.) из смеси метанол/AcOEt;
с) исходя из продукта, полученного на предыдущей ступени, посредством метилирования диазометаном получают метиловый эфир N-(Gly-Asp(OtBu)-п-амино) бензойной кислоты, температура плавления 78-82оС (гексан), выход 77%;
д) аналогично тому, как это описано в примере 1В, е, посредством связывания рац. N-Вос-3-(4-цианофенил)аланина и продукта, полученного на предыдущей ступени, получают метиловый эфир (N-((N-Вос-3-(п-цианофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp(OtBu)-п -амино)бензойной кислоты (смесь эпимеров 1 : 1), температура плавления 108оС (уксусный эфир/ гексан), выход 51%;
е) аналогично тому, как это описано в примере 1В, f, д, посредством тионирования и метилирования продукта, полученного на предыдущей ступени, получают метиловый эфир (N-((N-Вос-3-(п-метилтиоформимидоил)фенил)-ДL-аланил) Gly-Asp(OtBu)-п-амино)бензойной кислоты - гидроиодид (эпимеры 1 : 1), температура плавления 150-151оС (эфир), выход 77%;
f) аналогично тому, как это описано в примере 1В, h, исходя из продукта, полученного на предыдущей ступени, посредством аммонолиза его получают метиловый эфир (N-((N-3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил)- Gly-Asp(OtBu)-п-амино)бензойной кислоты гидроиодид (эпимеры 1 : 1), температура плавления 179-181оС (разл.) (эфир), выход 79%.
П р и м е р 22. Аналогично тому, как это описано в примере 1А, посредством гидролиза продукта, полученного согласно примеру 21, получают (N-((3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил)-Gly-Asp-п-амино) бензойную кислоту (эпимеры 1 : 1), температура плавления 214-216оС (метанол), выход 78%.
П р и м е р 23. А) раствор 180 мг (п-цианогидроциннамоил)-Gly-Asp-Val-OH в смеси 10 мл метанола/концентрированного водного раствора аммиака (2 : 1) гидрируют в присутствии 180 мг никеля Ренея. По истечении 20 ч раствор отфильтровывают от катализатора и досуха упаривают. Остаток очищают на ионообменной смоле в Н+-форме и затем помещают в гексан для кристаллизации. Получают (п-аминометилгидроциннамоил)-Gly-Asp(OtBu)-Val-OH, темп. плавления 175оС (разл.), выход 25%.
В) исходный нитрил готовят аналогично тому, как это описано в примере 1А, посредством ацидолиза (п-цианогидроциннамоил)-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu (пример 24В, а), температура плавления 132-134оС (уксусный эфир / гексан), выход 69%.
П р и м е р 24. А) аналогично тому, как это описано в примере 19А, исходя из (п-амидиногидроциннамоил)-Gly-Asp(OtBu)- Val-OtBu-гидроиодида получают (п-амидиногидроциннамоил) Gly-Asp-ValOH трифторацетат (1 : 1,1), температура плавления 141-143оС (эфир), выход количественный.
В) исходный эфир может быть приготовлен следующим образом:
а) аналогично тому, как это описано в примере 1В, е, посредством связывания п-цианогидрокоричной кислоты с H-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu (пример 2В, д) (получают (п-цианогидроциннамоил) Gly-Asp(OtBu)-Val OtBu, температура плавления 132-134оС (AcOEt/гексан), выход 87%;
б) аналогично тому, как это описано в примере 1В, f, посредством тионирования продукта, полученного на предыдущей ступени, получают N-(тиокарбамоил)гидроциннамоил-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu - температура плавления 70-73оС (гексан), выход 72%;
с) аналогично тому, как это описано в примере 1В, д, посредством метилирования продукта, полученного на предыдущей ступени, получают п(метилтио)формимидоил)гидроциннамоил-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu-гид- роиодид, температура плавления 55-60оС, (эфир-гексан), выход 94%;
д) аналогично тому, как это описано в примере 1В, h, посредством аммонолиза продукта, полученного на предыдущей ступени, получают (п-амидиногидроциннамоил)-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu -гидроиодид, температура плавления 116-120оС (гексан), выход 90%.
П р и м е р 25. Аналогично тому, как это описано в примере 1А, исходя из (N-Вос-3-(п-амидинофенил)-ДL-аланил)-Gly -Asp(OtBu)- Val-OtBu-гидроиодида получают (3-(п-амидинофенил)-L-аланил)-Gly-Asp-Val-OH-три- фторацетат (2 : 3), температура плавления 164-166оС (EtOH/AeOEt), выход 75%.
П р и м е р 26. А) аналогично тому, как это описано в примере 1А, посредством ацидолиза ((п-амидинофенокси)ацетил-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu -гидроиодида при помощи TFA получают (п-амидинофенокси)-ацетил-Gly-Asp-ValOH трифторацетат, температура плавления 140оС (уксусный эфир) гексан), выход 67%.
В) исходный эфир может быть приготовлен следующим образом:
а) аналогично тому, как это описано в примере 1В, е посредством связывания п-цианофеноксиуксусной кислоты и H-Gly- Asp(OtBu)-Val-OtBu получают (п-(цианофенокси)ацетил)-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu, температура плавления 55оС (уксусный эфир/гексан), выход 81%;
б) аналогично тому, как это описано в примере 1В, f, д, посредством реакции продукта, полученного на предыдущей стадии, с H2S получают (п-(тиокарбамоил)феноксиацетил) - Gly, выход 80%, MS : 595 (M+H)+;
с) аналогично тому, как это описано в примере 1В, посредством реакции продукта, полученного на предыдущей стадии с метилиодидом получают (п-(метилтио)формимидоил)-фенокси-ацетил-Gly-Asp(OtBu) -Val-OtBu-гидроиодид, выход 83%, MS : 609 (М+Н)+;
д) аналогично тому, как это описано в примере 1В h, посредством реакции продукта, полученного на предыдущей ступени, с ацетатом аммония получают п-(Амидинофенокси)ацетил-Gly-Asp(OtBu)-Val -гидроиодид, температура плавления 102-106оС (уксусный эфир/гексан), выход 84%.
П р и м е р 27. А) аналогично тому, как это описано в примере 1А, используя (п-амидинофенил)ацетил-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu- гидроиодид, получают (п-амидинофенил)ацетил-Gly-Asp-ValOH-трифторацетат 5 : 4, температура плавления 175-178оС (ацетонитрил/метанол), выход 53%.
В) исходный эфир может быть приготовлен следующим образом:
а) аналогично тому, как это описано в примере 1В, е, посредством сочетания п+цианофенилуксусной кислоты с HGly-Asp(OtBu)-Val-OtBu (пример 2В, д) получают (п-цианофенил)ацетил-Gly-Asp(OtBu)-ValOtBu, температура плавления 111оС (уксусный эфир/гексан);
б) аналогично тому, как это описано в примере 1В, f, д, h, посредством реакции продукта, полученного на предыдущей ступени, с H2S метилтиодидом и ацетатом аммония получают (п-амидинофенил) ацетил-Gly-Asp(OtBu)-Val OtBu MS : 562 (M+H)+.
П р и м е р 28. А) 216 мг N-(N-(N-(бензилоксикарбонил)-3-(п-(N-(бензилоксикарбо- нил)амидино)фенил)-ДL-аланил)глицил) β-аланинбензилового эфира и 72 мг 5% Pd/C в течение 28 ч перемешивают в 4,3 мл смеси этанол/уксусная кислота (19 : 1) под водородом. Продукт хроматографируют на силикагеле смесью метанол/уксусная кислота (9 : 1). Очищенные фракции упаривают, остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте, фильтруют, нейтрализуют разбавленным аммиаком, опять фильтруют и фильтрат снова упаривают. Остаток вносят в метанол, фильтруют, фильтрат примешивают к эфиру. Выпавший осадок центрифугируют, промывают эфиром и высушивают. Получают 28 мг N-(N-(3-(п-амидинофенил)-ДL-аланилглицил)- β -аланиндигидрохлорид, MS : 336 (27, M+H)
В) для приготовления исходного эфира N-(бензилоксикарбонил)-3-(п-цианофенил)-ДL-аланин и N-глицин- β -аланин-бензиловый эфир - трифторацетат связывают с образованием N-(N-(N-(бензилоксикарбонил)-3-(п-цианофенил)-ДL -аланил)глицил)- β -аланин-бензилового эфира, температура плавления 134-135оС. Исходя из него, используя сероводород и триэтиламин в пиридине, получают N-(N-(-N-(-бензилоксикарбонил)-3-(п-(тиокарбамоил)фенил) -ДL- аланил)глицил- β -аланин-бензиловый эфир, температура плавления 150-151оС. Реакция с метилиодидом в ацетоне, затем с ацетатом аммония в метаноле и выдерживание с бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты и триэтиламином в THF дают N-(N-(N-(бензилоксикарбонил)-3-(п-(N-(бензилоксикарбо- нил)амидино)фенил)-ДL-аланил)глицил- β -аланил-бензиловый эфир, MS : 694 (100, М+Н).
П р и м е р 29. Аналогично тому, как описано в примере 1, исходя из 178 мг N-(N-(N-(п-Амидинофенокси)ацетил)глицил)-3- трет-бутокси-L-аланил)-3-фенил-L-аланин-трет-бутилового эфира гидроиодида, посредством выдерживания его с трифторуксусной кислотой в метиленхлориде, получают 91 мг трифторацетата N-(N-(N-(п-амидинофенокси)ацетил)-глицил)-L- β -аспартил)-3-фенил-L-аланина, температура плавления 175-179оС.
Исходный материал может быть приготовлен следующим образом:
а) аналогично тому, как это описано в примере 1В, а, посредством связывания 7,0 г Z-Asp(OtBu)-OSU с 4,72 г Phe-OtBu ˙HCl, после обработки, хроматографии на силикагеле (уксусный эфир) и перекристаллизации получают 7,1 г трет-бутилового эфира N-(N)бензилокси)карбонил)-3-(трет-бутокси- карбонил)-L-аланил)-3-фенил-L-аланина, температура плавления 94-95оС;
б) после каталитического гидрирования продукта, полученного на предыдущей ступени (10,3 г), в этаноле в присутствии 10% Pd/C при комнатной температуре и нормальном давлении, после хроматографии на силикагеле уксусным эфиром получают 5,94 г H-Asp(OtBu)-Phe-OtBu [ α] D = +9,16o (c = 0,6, CH3OH);
с) аналогично тому, как это описано в примере 1В, а, посредством реакции 4 г H-Asp(OtBu)-Phe-OtBu 3,43 г Z-Gly-OSU, после хроматографии на силикагеле уксусным эфиром получают 3,9 г N-(N-((бензилокси)карбонил)глицил)-3-(трет -бутоксикарбо- нил)-L- α -аспартил)-3-фенил-L-аланин-трет-бутиловый эфир;
д) аналогично тому, как это описано в примере 1, посредством гидрогенолиза продукта, полученного на предыдущей стадии (2,19 г), после хроматографии (CH2Cl2/CH2OH 9 : 1) и перекристаллизации получают 909 мг трет-бутилового эфира N-(N-глицил-3-(трет-бутоксикарбонил)-L- α] -аспартил-3-фенил-L-аланина, температура плавления 99-100оС;
е) аналогично тому, как это описано в примере 1В, е, посредством связывания 675 мг продукта, полученного на предыдущей ступени, с 266 мг п-цианофеноксиуксусной кислоты, после хроматографии на силикагеле (уксусный эфир) и перекристаллизации получают 687 мг трет-бутилового эфира N-(3-(трет-бутоксикарбонил)-N-(N-(п -цианофенокси)ацетил)глицил)-L-аланил)-3-фенил-L-аланина, температура плавления 83-85оС (уксусный эфир/гексан);
г) аналогично тому, как это описано в примере 1В, f, посредством реакции продукта, полученного на предыдущей ступени (650 мг), с сероводородом, после хроматографии (уксусный эфир) и кристаллизации получают 405 мг трет-бутилового эфира N-3-(трет-бутоксикарбонил)-N-(N-((п-тиокарба- моил)фенокси)ацетил)глицил)-L-аланил)-3-фенил-L-аланина, температура плавления 83-86оС (гексан);
о) аналогично тому, как это описано в примере 1В, д, посредством метилирования продукта, полученного на предыдущей ступени (390 мг), получают 375 мг соединения -N(3-(трет-бутоксикарбонил)-N-(N-((n-(1-ме- тилтио)формимидоил)фенокси)ацетил)гли- цил)-L-аланил)-3-фенил-L-аланин-трет-бути- ловый эфир - гидроиодид, температура плавления 162оС (уксусный эфир/метанол);
п) аналогично тому, как это описано в примере 1В, h, посредством реакции 358 мг продукта, полученного на предыдущей ступени, с ацетатом аммония получают 267 мг соединения N-(N-(N-((п-Амидинофенокси)ацетил)глицил)-3-трет-бутокси -L-аланил)-3-фенил-L-аланин-трет-бутиловый эфир - гидроиодид, температура разложения 76оС (уксусный эфир/гексан).
П р и м е р 30. Обработка 140 мг N-(N-(N-((2-(п-амидинофенил)-1,3-диоксолан-2-ил) ацетил)глицил)-3-(трет-бутоксикарбонил)- L-аланил)-3-фенил-L-аланин-трет-бутилово- го эфира-гидроиодида трифторуксусной кислотой в метиленхлориде дает 158 мг соединения N-(N-(N-((2-п-амидинофенил)-1,3-диоксалан-3 -ил)ацетил)глицил)-L- α -аспартил)-3-фенил-L-аланин-трифторацетат (1 : 1). Часть полученного продукта очищают посредством хроматографии (RP-18, элюирование водой, затем смесью вода/ацетонитрил 2 : 1) и перекристаллизации, причем получают продукт с температурой плавления 242-245оС.
Исходный материал может быть приготовлен следующим образом:
а) смесь 8 г 4-цианобензоилуксусной кислоты - этилового эфира, 80 мл этиленгликоля, 0,3 п-толуолсульфоновой кислоты и 250 мл толуола кипятят с водоотделителем. После окончания реакции растворитель удаляют, остаток помещают в метиленхлорид и 0,1 н. раствор едкого натра. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. После хроматографии (силикагель, гексан/уксусный эфир 1 : 1) получают 4,4 г бесцветного масла, которое растворяют в 30 мл этанола. При охлаждении на ледяной бане прикапывают 15 мл раствора 1 н. едкого натра и, в заключение, оставляют полученную смесь на 6 ч при комнатной температуре. После удаления этанола водную фазу экстрагируют уксусным эфиром и нейтрализуют 1 н. соляной кислотой. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,3 г этиленкеталя 4-цианобензоилуксусной кислоты, температура плавления 151-152оС;
б) аналогично тому, как это описано в примере 1В, е, посредством связывания 256 мг этиленкеталя 4-цианобензоилуксусной кислоты и 449 мг H-Gly-Asp(OtBu)-Phe-OtBu (пример 29, д), после хроматографии и перекристаллизации получают 390 мг соединения N-(3-трет-бутоксикарбонил)-N-(N-((2-(п-цианофенил)-1,3 -диоксолан-2-ил)аце-тил)глицил)-L-аланил)-3-фенил-L -аланил- трет-бутиловый эфир, температура плавления 81-82оС (гексан);
с) аналогично тому, как это описано в примере 1В, f, посредством реакции продукта, полученного на предыдущей ступени (360 мг), с сероводородом получают 323 мг трет-бутилового эфира N-(3-трет-бутоксикарбонил)-N-(N-((1-(п -тиокарбамоил)фенил)-1,3-диоксолан-2-ил)ацетил)глицил)-L -ала-нил)-3-фенил-L-аланина, температура плавления 96-98оС (гексан);
д) аналогично тому, как это описано в примере 1В, д, посредством метилирования 280 мг продукта, полученного на предыдущей ступени, получают 324 мг соединения N-(3-(трет-бутоксикарбонил)-N-(N-((2-(п-)1 -метилтио)формимидоил)фенил)-1,3-диоксо- лан-2-ил)ацетил)глицил)-L-аланин)-3-фенил - L-аланин-трет-бутиловый эфир - гидроиодид (1 : 1), температура плавления 110-112оС (ацетон/диэтиловый эфир);
е) аналогично тому, как это описано в примере 1В, h, посредством аммонолиза 250 мг продукта, полученного на предыдущей ступени, получают 200 мг соединения N-(N-(N-((2-(п-амидинофенил)-1,3-диоксолан- 2-ил)ацетил)-глицил)-3-трет-бутоксикарбо-нил)-L -аланил)-3-фенил-L-аланин-трет-бути- ловый эфир - гидроиодид (1 : 1), температура плавления 129-130оС.
П р и м е р 31. Раствор 100 мг соединение N-(N-(N-((2-(п-амидинофенил)1,3-диоксолан-2 -ил)ацетил)глицил)-L- α -аспартил)- 3-фенил-L-аланин-трифторацетат в 10 мл смеси трифторуксусная кислота/вода (9 : 1) оставляют на ночь при комнатной температуре. После удаления растворителя, хроматографии остатка (RP-18, элюирование водой, смесью вода / ацетонитрил 1 : 1) и перекристаллизации получают 33 мг соединения N-(N-(N-(п-амидинобензоил)ацетил)глицил)-L-аспартил)-3 -фенил-L-аланин-трифторацетат (1 : 1), температура плавления 225-230оС (разложение).
П р и м е р 32. Аналогично тому, как это описано в примере 1А, исходя из 50 мг N-(N-(N-(3-1-амидино-4-пиперидинил)пропионил) глицил)-3-трет-бутоксикарбонил-L-аланил)-3-фенил-L -аланин-трет-бутилового эфира, после перекристаллизации получают 32 мг соединения N-(N-(N-(3-(1-амидино-4-пиперидинил)пропионил)глицил)-L- α -аспартил)-3-фенил-L-аланин-трифторацетат 1 : 1), температура плавления 146-148оС (эфир, разложение). Исходный материал может быть приготовлен следующим образом:
а) к раствору 553 мг S-метил-изотиокарбамидсульфата в 3,2 мл 2н. раствора едкого натра при 2оС добавляют 500 мг 4-пиперидинпропионовой кислоты. После выдерживания реакционной смеси в течение ночи при комнатной температуре, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, ацетатом и эфиром и высушивают. Получают 600 мг 1-амидино-4-пиперидинипропионовой кислоты, температура плавления выше 275оС;
б) аналогично тому, как это описано в примере 1В, е, посредством связывания 1,6 г 1-амидино-4-пиперидинпропионовой кислоты с 1,8 г H-Gly-Asp(OtBu)-Phe-OtBu в присутствии 928 мг гидрохлорида пиридиния получают 2,1 г трет-бутилового эфира N-(N-(N-(3-(1-амидино-4-пиперидинил)про-пионил)глицил)-3 -трет-бутоксикарбонил-L-аланил)-3-фенил-L-аланина, температура плавления 104-106оС (диизопропиловый эфир, разложение).
П р и м е р 33. Аналогично тому, как это описано в примере 1А, исходя из 17 мг 1-((N-(N-(п-амидиногидроциннамоил)глицил)-3 -(трет-бутоксикарбонил)-L-аланил)амино)- циклопентанкарбоновой кислоты, после кристаллизации получают 15 мг соединения 1-((N-(N-(п-амидиногидроциннамоил)гли- цил)-1- α -аспартил)-амино)-циклопентанкарбоновая кислота - трифторацетат (1 : 1), температура плавления 136-138оС (эфир, разложение). Исходный материал может быть приготовлен следующим образом:
а) аналогично тому, как это описано в примере 1В, е, исходя из 761 мг Z-Gly-Asp(OtBu)-OH (пример 16) и 359 мг соединения 1-аминоциклопентанкарбоновая кислота - метиловый эфир - гидрохлорид в тетрагидрофуране, после хроматографии на силикагеле уксусным эфиром, получают 920 мл третбутилового эфира N-(N-бензилоксикарбонилглицил)-3-((1-метоксикарбо- нил)-циклопентил)карбамоил)- α -аланина, MS (FAB), 506 (M+I)+;
б) аналогично тому, как это описано в примере 1В, б, посредством гидрогенолиза 880 мг продукта, полученного на предыдущей ступени, получают 620 метилового эфира 1-((3-(трет-бутоксикарбонил)-N-глицил-L- аланил)амино)циклопентанкарбоновой кислоты, MS (FOB) : 372 (M+I)+;
с) аналогично тому, как это описано в примере 1В, е, посредством связывания 310 мг 3-(п-цианофенил)пропионовой кислоты и 600 мг продукта, полученного на предыдущей ступени, после хроматографической очистки (силикагель, уксусный эфир - уксусный эфир/метанол 9 : 1) получают 635 мг метилового эфира 1-((3-(трет-бутоксикарбонил)-N-(N-(п -цианогидроциннамил)глицил)-L -аланил)амино)циклопентанкарбоновой кислоты, MS : 546 (M+NH4)+;
д) аналогично тому, как это описано в примере 1В f, д, h, посредством последовательной реакции 600 мг продукта, полученного на предыдущей ступени, с сероводородом, метилиодидом и ацетатом аммония получают 279 мг соединения метиловый эфир 1-((N-(N-(п-амидиногидроциннамил)глицил)-3-(трет -бутоксикарбонил)-L -аланил)амино)циклопентанкарбоновой кислоты - гидроиодид, температура плавления 98оС (разложение), MS (FAB) : 546 (M+I)+;
е) аналогично тому, как это описано в примере 16В, б, посредством щелочного гидролиза 157 мг продукта, полученного на предыдущей ступени, получают 24 мг 1-((N-(N-(п-амидиногидроциннамил)глицил)-3- (трет-бутоксикарбонил)-L-аланил)амино)ци- клопентанкарбоновой кислоты, температура плавления 163-164оС.
П р и м е р 34. Раствор 275,5 мг N-Вос-3-(4-аминофенил)-ДL-аланил-Gly-Asp-ValOH (пример 15В, д)) в 3 мл воды при помощи 1 н. NaOH доводят до рН 9,5. Этот раствор смешивают с 219 мг метилацетамидат ˙HCl, значение рН снова устанавливают на 9,5 при помощи 1 н. HCl. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь подкисляют 1 н. HCl до рН 4 и хроматографируют 0,2 н. уксусной кислотой на колонке Сефадекс G-25. Главную фракцию лиофилизируют и очищают на колонке Лихросорб RP 18 смесью 0,05 М ацетат аммония - этанол. Однородные фракции лиофилизируют из воды. Получают 25 мг (3-(п-(ацетимидоиламино)фенил)-N-(трет-бутоксикарбонил) -ДL-аланил)-Gly-Asp-ValOH, MS : 593 (M+H)+.
Производные глицина формулы I и их соли тормозят связывание фибриногенов, фибронектина и Виллебрандфактора у фибриногенного рецептора кровяных телец (гликопротеин IIo/IIIa), а также связывание их и других адгезивных протеинов, таких как витронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток. Упомянутые соединения оказывают, тем самым, влияние на клетка - клетка и клетка - матрица - взаимодействие. Они препятствуют особенно возникновению тромбов кровяных частиц и могут применяться для борьбы или преодоления таких болезней как тромбозы, сотрясение мозга, сердечный инфаркт, воспаление и артериосклероз. Далее эти соединения обладают эффектом по отношению к опухолевым клеткам, так как они тормозят образование метастазов. Благодаря этому они могут также применяться в качестве противоопухолевого средства.
Торможение при связывании фибриногенов у фибриногенных рецепторов, гликопротеина IIb/IIIa может быть продемонстрировано следующим образом.
Гликопротеин IIb/IIIa получают из тритона Х-100 из экстракта кровяных телец крови человека и очищаются посредством лектина-афинной хроматографии и хроматографии на Arg-Gly-Asp-Ser афинной колонке.
Полученный таким образом рецепторный протеин связывается с микротитровой пластиной. Специфическое связывание фибриногена у иммобилизованного рецептора определяется с помощью EI IS A-системы.
Нижеследующие IC50-значения соответствуют той концентрации тест-вещества, которое используется для того, чтобы затормозить на 50% связывание фибриногена у иммобилизованного рецептора (см. таблицу).
Описываемые соединения обладают очень низкой токсичностью. Так продукт примера 2 имеет ЛД5 = 600 мг/кг при внутривенном введении мышам.
Проведенные испытания показали, что описываемые соединения малотоксичны и обладают способностью тормозить связывание фибриногена у фибриногенного рецептора кровяных телец.

Claims (1)

  1. Производные глицина общей формулы
    R - CONH - CH2 - CONH - CH (R1) - CH2COOH,
    где R - группа формулы
    -(CH) - (NH - Ra) - (CH2)1-6 - NH - Rb ( R - 1)
    - (T)m - C6H4 - CH2NH2 (R - 2)
    - (T)m - C6H4 - (NH)n - C ( NH) - L (R - 3)
    -(T)
    Figure 00000008
    NC(NH)NH2 (R-4)
    где m, n = 0,1,
    Ra - водород, COO-C1 - C4-алкил, Z, -COC6H4N3, - SO2-нафтил или -COCH2N(Y)=CH2CH2NH-Y,
    Y - водород, Вос или Z;
    Rc - группа формулы -C(NH)(CH2)o-3-CH3 или
    Figure 00000009
    Figure 00000010

    или, если Ra - группа формулы COC6H4N3, -SO2-нафтил или -COCH2N(Y)= CH2CH2NH-Y, то Rb - амидиногруппа;
    n = 1 или 0;
    L - аминогруппа или, если n = 1, то L - -(CH2)0-3-CH3;
    T - группа формулы -CH2-(O)n, n = 0 или 1; -CH(Rd)-CH2- или -CH2CO-, причем одна из содержащихся в T-группе карбонильных групп может существовать в виде кеталя;
    Rd - водород или -NH-Ra;
    R1 - водород или -CO-R0;
    R0 - -NH-C1 - C4-алкил, -NH(CH2)1-4-C6H4-Hal, -NH-C6H4 - COOH или радикал, связанный через аминогруппу α -аминокарбоновой кислоты,
    или их физиологически приемлемые соли, обладающие способностью тормозить связывание фибриногена у фибриногенного рецептора тромбоцитов.
    Приоритет по признакам:
    23.02.89 при R - (R - 1), (R - 2) и (R - 3), причем в (R - 3) L = NH2;
    29.11.89 при R - (R - 3), причем L = -(CH2)0-3-CH3, (R - 4) при T = -CH2CO-, причем содержащаяся в T-группе карбонильная группа может существовать как кеталь.
SU904743250A 1989-02-23 1990-02-22 Производные глицина или их физиологически приемлемые соли, обладающие способностью тормозить связывание фибриногена у фибриногенного рецептора тромбоцитов RU2024549C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH669/89 1989-02-23
CH66989 1989-02-23
CH426589 1989-11-29
CH4265/89 1989-11-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2024549C1 true RU2024549C1 (ru) 1994-12-15

Family

ID=25685313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904743250A RU2024549C1 (ru) 1989-02-23 1990-02-22 Производные глицина или их физиологически приемлемые соли, обладающие способностью тормозить связывание фибриногена у фибриногенного рецептора тромбоцитов

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5663297A (ru)
EP (1) EP0384362B1 (ru)
JP (1) JPH0662672B2 (ru)
AT (1) ATE187737T1 (ru)
AU (1) AU633872B2 (ru)
CA (1) CA2008116C (ru)
CZ (1) CZ282730B6 (ru)
DE (1) DE59010889D1 (ru)
DZ (1) DZ1396A1 (ru)
ES (1) ES2141079T3 (ru)
FI (1) FI900864A0 (ru)
HU (1) HUT52784A (ru)
IL (1) IL93422A (ru)
MC (1) MC2097A1 (ru)
NO (1) NO900839L (ru)
NZ (1) NZ232591A (ru)
PT (1) PT93245B (ru)
RU (1) RU2024549C1 (ru)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
NZ235564A (en) * 1989-10-13 1993-10-26 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical compositions
GB9007751D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Ciba Geigy Ag Novel platelet-aggregation inhibitors
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
NZ239876A (en) * 1990-09-27 1993-12-23 Merck & Co Inc Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof.
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
US5629287A (en) * 1991-01-18 1997-05-13 University College London Depot formulations
US5610148A (en) * 1991-01-18 1997-03-11 University College London Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment
US5481021A (en) * 1991-03-06 1996-01-02 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
WO1992019595A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DK0513675T3 (da) * 1991-05-13 1996-09-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Hidtil ukendt peptidforbindelse samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5674863A (en) * 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5272158A (en) * 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5206373A (en) * 1992-02-28 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1994008577A1 (en) * 1992-10-14 1994-04-28 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE69327536T2 (de) * 1992-10-14 2000-07-06 Merck & Co Inc Fibrinogenrezeptor-antagonisten
WO1994012181A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
DK0691959T3 (da) * 1993-03-29 1999-04-26 Zeneca Ltd Heterocykliske derivater som blodpladeaggregations-inhibitorer
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
ZW4194A1 (en) * 1993-03-29 1994-12-21 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
EP0662088B1 (en) * 1993-07-01 2001-12-12 MERCK PATENT GmbH Inhibitor of collagen-stimulated platelet aggregation
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
USRE39263E1 (en) * 1994-05-04 2006-09-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aromatic thiocarboxylic acid amides and their use as herbicides
WO1995030661A1 (de) 1994-05-04 1995-11-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte aromatische thiocarbonsäureamide und ihre verwendung als herbizide
US6387880B1 (en) 1994-10-24 2002-05-14 G.D. Searle & Co. Transdermal N-[N-[5-[4-(aminoiminomethly)phenyl]-1-oxopentyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalainine or its esters and their pharmaceutically acceptable salts
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5811398A (en) * 1995-04-11 1998-09-22 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors containing C-terminal aminergic side chain amino acid residues
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
AU713676B2 (en) * 1996-01-16 1999-12-09 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5889023A (en) * 1996-05-10 1999-03-30 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
WO1999019294A1 (en) * 1997-05-14 1999-04-22 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Legal/Patents Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides
US6221888B1 (en) * 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
WO1998053818A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
US6294549B1 (en) 1997-07-23 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect
AP1057A (en) * 1997-10-10 2002-04-08 Aventis Pharmaceuticals Products Inc Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides.
EA003101B1 (ru) 1998-03-19 2002-12-26 Бристол-Майерз Сквибб Компани Двухфазная система доставки с регулируемым высвобождением для фармацевтических средств с высокой растворимостью и способ лечения диабета с помощью этой системы
EP0987274A1 (en) 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors
PL350291A1 (en) 1998-12-23 2002-12-02 Searle & Co Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
MX342120B (es) 2010-07-09 2016-09-14 William Owen Wilkison Combinación de sistema de liberación prolongada/inmediata para productos farmacéuticos de vida media corta como el remogliflozin.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4055636A (en) * 1974-11-08 1977-10-25 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
CA1102316A (en) * 1975-12-09 1981-06-02 Shosuke Okamoto N su2 xx-arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4578079A (en) * 1982-08-04 1986-03-25 La Jolla Cancer Research Foundation Tetrapeptide
US4683291A (en) * 1985-10-28 1987-07-28 Scripps Clinic And Research Foundation Platelet binding inhibitors
ES2052595T3 (es) * 1986-12-15 1994-07-16 Inst Nat Sante Rech Med Nuevos derivados peptidicos y su aplicacion en especial en terapeutica.
US4857508A (en) * 1987-12-03 1989-08-15 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor peptide derivatives
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5061693A (en) * 1989-07-28 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H. Vieweg, G.Wagner "Synthesis of N alfa -tosyl-4 amidinophenylalanine derivatives withtwo C-terminally, inserted amino acids as poten fial ihibitors of serine proteinases" Pharmazie 1984, 39(2), 92-6. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO900839L (no) 1990-08-24
EP0384362A3 (de) 1992-03-18
NZ232591A (en) 1992-11-25
FI900864A0 (fi) 1990-02-21
JPH0662672B2 (ja) 1994-08-17
IL93422A (en) 1994-11-28
CZ282730B6 (cs) 1997-09-17
MC2097A1 (fr) 1991-02-15
AU4994090A (en) 1990-09-20
HU900735D0 (en) 1990-04-28
CA2008116A1 (en) 1990-08-23
DZ1396A1 (fr) 2004-09-13
PT93245A (pt) 1990-08-31
PT93245B (pt) 1996-01-31
HUT52784A (en) 1990-08-28
CA2008116C (en) 2001-11-20
US5663297A (en) 1997-09-02
EP0384362B1 (de) 1999-12-15
IL93422A0 (en) 1990-11-29
DE59010889D1 (de) 2000-01-20
AU633872B2 (en) 1993-02-11
EP0384362A2 (de) 1990-08-29
ES2141079T3 (es) 2000-03-16
CS9000745A2 (en) 1991-08-13
ATE187737T1 (de) 2000-01-15
NO900839D0 (no) 1990-02-22
JPH02264795A (ja) 1990-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2024549C1 (ru) Производные глицина или их физиологически приемлемые соли, обладающие способностью тормозить связывание фибриногена у фибриногенного рецептора тромбоцитов
CA2004127C (en) Novel aminobenzoates
JP2735298B2 (ja) 新規な血小板凝集阻害剤
US5053392A (en) Novel arginine, glycine, aspartic acid derivatives as platelet-aggregation inhibitors
US5086069A (en) Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
CA1258948A (en) Hydroxy substituted peptide compounds
IE60128B1 (en) Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments
CA2238175A1 (en) D-amino acid derived inhibitors of cysteine and serine proteases
US5354738A (en) Platelet aggregation inhibitors
RU2106356C1 (ru) Псевдопептиды или их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция
US5550159A (en) Peptide mimics useful as platelet aggregation inhibitors
US3891692A (en) N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids
US5763408A (en) Amino acid derivatives and application thereof
US3948971A (en) N-protected-α-amino acid compounds
JPH047360B2 (ru)
EP0835265B1 (en) Platelet aggregation inhibitors containing c-terminal aminergic side chain amino acid residues
Taylor Synthesis of a pentapeptide sequence related to both the basic pancreatic trypsin inhibitor (BPTI) and the enkephalins
HRP930498A2 (en) Glycine derivatives