NO900839L - Glycinderivater. - Google Patents
Glycinderivater.Info
- Publication number
- NO900839L NO900839L NO90900839A NO900839A NO900839L NO 900839 L NO900839 L NO 900839L NO 90900839 A NO90900839 A NO 90900839A NO 900839 A NO900839 A NO 900839A NO 900839 L NO900839 L NO 900839L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- asp
- gly
- group
- formula
- val
- Prior art date
Links
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- -1 amino, amidino Chemical group 0.000 claims abstract description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims abstract description 14
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 claims abstract 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JQPFYXFVUKHERX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-cyclohexen-1-one Natural products OC1=CCCCC1=O JQPFYXFVUKHERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-dione Chemical compound O=C1CCCCC1=O OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N amino(imino)methanesulfonic acid Chemical compound NC(=N)S(O)(=O)=O AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 3
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 37
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 36
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 30
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 30
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 23
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 9
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 9
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- XYXYXSKSTZAEJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XYXYXSKSTZAEJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 7
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 5
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 5
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 5
- MDNRBNZIOBQHHK-KWBADKCTSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MDNRBNZIOBQHHK-KWBADKCTSA-N 0.000 description 4
- RMBLTLXJGNILPG-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-(4-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 RMBLTLXJGNILPG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- HLSLRFBLVZUVIE-LBPRGKRZSA-N (2s)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HLSLRFBLVZUVIE-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHIGOXBTMPLABF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyanophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(C#N)C=C1 RHIGOXBTMPLABF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSCWXNZWFZXKEH-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WSCWXNZWFZXKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical group C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- IIHIJFJSXPDTNO-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopentanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC1 IIHIJFJSXPDTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJFKGZZCMREBQH-UHFFFAOYSA-N methyl ethanimidate Chemical compound COC(C)=N SJFKGZZCMREBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007280 thionation reaction Methods 0.000 description 3
- YWLICOCXPNQJPC-KRWDZBQOSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)ON1C(CCC1=O)=O)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YWLICOCXPNQJPC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- LJCWRJYVPJJTMB-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O LJCWRJYVPJJTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJGOCBAHPWALBX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 BJGOCBAHPWALBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJQYMUPERFRTJO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-n'-nitropyrazole-1-carboximidamide Chemical compound CC=1C=C(C)N(C(N)=N[N+]([O-])=O)N=1 YJQYMUPERFRTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNUNCDMQGBUGDV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyanophenyl)-3-oxopropanoic acid;ethene Chemical group C=C.OC(=O)CC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 PNUNCDMQGBUGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBQADBXCNQPHHY-NSHDSACASA-N 33305-77-0 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XBQADBXCNQPHHY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLDLJCVCUQXHJU-AWEZNQCLSA-N 4-o-tert-butyl 1-o-methyl (2s)-2-[[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]butanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QLDLJCVCUQXHJU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- CWARULQNYJKOMP-LURJTMIESA-N 4-o-tert-butyl 1-o-methyl (2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OC(C)(C)C CWARULQNYJKOMP-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- AXSMMRXFKAKZBA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-aminobenzoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.NC1=CC=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AXSMMRXFKAKZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEBXRQONNWEETE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 WEBXRQONNWEETE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLFJWXRWIQYOC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(F)C=C1 CKLFJWXRWIQYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FURFBEMWMQZGOF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-carbamimidoylpiperidin-4-yl)propanoic acid Chemical compound NC(=N)N1CCC(CCC(O)=O)CC1 FURFBEMWMQZGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPWZDAPPQRAAF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyanophenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(=O)O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 HNPWZDAPPQRAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBLTLXJGNILPG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 RMBLTLXJGNILPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYQMCCWFNSFGV-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ium-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)CCC1CCNCC1 AUYQMCCWFNSFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUMSBOKRGDETHL-AWEZNQCLSA-N 4-o-tert-butyl 1-o-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanedioate Chemical compound N([C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)ON1C(CCC1=O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JUMSBOKRGDETHL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031272 Calcineurin B homologous protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241001510512 Chlamydia phage 2 Species 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000006869 Halone Species 0.000 description 1
- 101000777239 Homo sapiens Calcineurin B homologous protein 2 Proteins 0.000 description 1
- ZAVVTMULLYNMOH-UHFFFAOYSA-N I.C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC Chemical compound I.C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC ZAVVTMULLYNMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- OMCWXFSQPKBREP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydroiodide Chemical compound I.CC(O)=O OMCWXFSQPKBREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010089975 arginyl-glycyl-aspartyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANAKGLHGKIVHLU-UHFFFAOYSA-N azanium;ethanol;acetate Chemical compound [NH4+].CCO.CC([O-])=O ANAKGLHGKIVHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAOPOOMCXJPWPK-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-aminobenzoate Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DAOPOOMCXJPWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229920006026 co-polymeric resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ITKQVWKZLCNILF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-cyanophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ITKQVWKZLCNILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- OPUJUITUYWGUEP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1(N)CCCC1 OPUJUITUYWGUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye glycinderivater, fremgangsmåter til deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder slike glycinderivater, samt anvendelsen av glycinderivatene ved fremstilling av farmasøytiske preparater.
De nye glycinderivater er forbindelser med formel
hvori R er en gruppe med formelen eller
og
Ra er hydrogen, -COO-C1_4-alkyl, Z, -COC6H5,
-CO<C>6H4N3, -S02C6H5, -S02-naftyl eller -COCH2N(Y)-CH2CH2NH-Y, Y er hydrogen, Boe eller Z, R<b>er en gruppe med formelen -C(NH)(CH2)0_3<->CH3
eller
eller, hvis Ra er en gruppe
med formelen -COC6H4N3, -S02C6H5, S02-naftyl eller
-COCH2N(Y)-CH2CH2NH-Y, også amidino ,
R<c>er hydrogen eller amidino,
n er tallet 1 eller 0
L er amino, eller hvis n er tallet 1, også -(CH2)0-3-CH3 , T er en gruppe med formelen -CH2-(0)ieller0~»"CH=CH-, -CH(R<d>)-CH2- eller -CH2CO-, hvorunder en karbonylgruppe i gruppen T også kan foreligge som ketal ,
Rd er hydrogen eller -NH-Ra,
R' er hydrogen eller -CO-R°,
R° er amino, -NH-C1_4-alkyl, -NH(CH2)1_4<-C>6<H>5, -NH(CH2)i_4-C6H4-Hal, -NH-C6H4-COOH, -NH-CgH4-COO-C1_4-alkyl eller resten av en a-amino-karboksylsyre som er bundet gjennom aminogruppen,
samt hydrater eller solvater og fysiologisk anvendelige salter derav.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse betyr Me
metyl, Bzl benzyl, tBu t-buty, Hal ett av 4 halogen Boe t-butoksykarbonyl, Z benzyloksykarbonyl, Ac acetyl, Su succinimid, Fmoc 9H-fluoren-9-ylmetoksykarobnyl, Arg L-arginyl, Orn L-ornityl, Val L-valyl, Phe L-fenylalanyl, Leu L-leucyl, Ile L-isoleucyl, Lys lysyl, Ser L-seryl, Thr L-threonyl, Gly glycyl, Ala L-alanyl, Asp L-a-aspartyl, Aeg N-(2-aminoetyl)glycyl, Nal(l) 3-(1-naftyl)-L-alanyl.
Eksempler på a-aminokarboksylsyrer som er bundet gjennom aminogruppen er Val, Phe, Leu, Ile, Ser, Thr, Nal(l), N-isopropyl-Gly, P-cykloheksyl-ala og cykloleucin.
Forbindelsene med formel I kan være solvatiserte, spesielt hydratiserte. Hydratiseringen kan skje i forbindelse med fremstillingsprosessen eller etter hvert opptre som folge av de hygroskopiske egenskapene til en først vannfri forbindelse med formel I.
Eksempler på fysiologisk anvendelige salter av forbindelser med formel I er salter med fysiologisk fordragelige mineralsyrer, såsom saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer såsom metansulfonsyre, eddiksrye, triflureddiksyre, sitronsyre, fumarsyre, ravsyre eller salicylsyre. Forbindelsene med formel I kan også danne salter med fysiologisk fordragelige baser. Eksempler på slike salter er alkalimetall-, jordalkali-metall-, ammonium- og alkylammoniumsalter, såsom Na-, K-, Ca-eller trimetylammoniumsaltet. Forbindelser med formel I som inneholder en amino, amidino- eller guanidinogruppe kan foreligge i form av zwitterioner.
Forbindelsene med formel I som inneholder ett eller flere asymmetriske C-atomer kan foreligge som enantiomerer, som diastereomerer eller som blandinger derav, f.eks. som racemater.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvori R-CO- er gruppen Aeg-Arg-, Z-Aeg(Z)-Arg-, 2-naftyl-S02-Arg-, o-azidobenzoyl-Arg-, N<2->Boc-N<6->(1-iminoetyl)-Lys-,N<2->Boc-N<5->
(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-3a,7a-dihydroksy-lH-benzimidazol-2-yl)-orn-, p-(aminometyl)-hydrocinnamoyl, p-amidinohydrocinnamoyl, 3-(p-amidinofenyl eller p-guanidinofenyl)-alanyl, N-Z- eller N-Boc-3-(p-amidinofenyl)alanyl, N-Boc-3-(p-guanidinofenyl)alanyl, p-amidinofenoksyacetyl eller p-amidinofenacetyl.
Videre foretrekkes forbindelsene med formel I, hvori R' er hydrogen, -CO-Val-OH, -CO-Ser-OH, -CO-Phe-OH, l-karboksy-2-(1-naftyl)etylidenkarbamoyl, -CO-Ile-OH, karboksyfenylkarbamoyl, isobutylkarbamoyl eller p-fluorfenetylkarbamoyl.
Særlig foretrukne er følgende forbindelser: [3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH, Z-Aeg(Z)-Arg-Gly-Asp-Val-OH,
Aeg-Arg-Gly-Asp-Val-OH,
Aeg-Arg-Gly-Asp-Ser-OH,
N-Aeg-Arg-Gly-Asp-Nal(1)-0H,
Aeg-Arg-Gly-Asp-Ile-OH,
[N<2->Boc-N<6->(l-iminoetyl)-L-lysyl]-Gly-Asp-Val-OH, N-[(o-azidobenzoyl)-Arg-Gly-Asp]-antranilsyre,
N<2->Boc-N<5->(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-3a,7a-dihydroksy-lH-benzimidazol-2-yl)-L-ornityl]-Gly-Asp-Val-OH,
[N-Boc-3-(p-guanidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH, [3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp-Nal(1)-OH, [N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH, (p-amidinohydrocinnamoyl)-Gly-Asp-Nal(1)-OH, [3-(p-amidinofenyl)-D-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH, (p-aminometylhydrocinnamoyl)-Gly-Asp-Val-OH, (p-amidinohydrocinnamoyl)Gly-Asp-Val-OH,
[3-(p-amidinofenyl)-L-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH, (p-amidinofenoksy)acetyl-Gly-Asp-Val-OH og
(p-amidinofenyl)acetyl-Gly-Asp-Val-OH.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan man fremstille på i og for seg kjent måte ved at man
a) i en forbindelse med formel
hvori R<2>er en gruppe med formelen
hvori R<5>er en beskyttet guanidinogruppe eller en gruppe
-NH-R<b>,
r<6>er en besksyttet amino- eller guanidinogruppe eller en gruppe -NH-R<C>,
R<7>eventuelt beskyttet amidino eller guanidino,
R<3>hydrogen eller en lett spaltbar estergruppe,
R<4>har samme betydning som R' eller er en gruppe -COR<8>, hvori R<8>er en lett spaltbar cx-aminokarboksylsyreester som er bundet gjennom aminogruppen,
hvorunder, hvis R<3>er hydrogen ogR<4>har den samme betydning som R', R<2>i det minste bør inneholde en beskyttet guanidino-, amino- eller amidinogruppeR<5>, R<6>hhv. R<7>,
og Ra,R<b>,R<c>,R' og TL har den ovennevnte betydning, spalter de(n) tilstedeværende estergruppe(r) og én eller flere tilstedeværende beskyttede amino-, amidino- eller guanidino-grupper eller
b) omsetter et amin med formelen
med et reagens som innfører gruppen -COC6H5, -SO2C5H5, -S02-naftyl eller -COCH2N(Y)-CH2CH2NH-Y, hvori R' og Y har ovennevnte betydning, eller c) omsetter et amin med formelen hvori R<9>er -COO-C1_4-alkyl, Z, -COC6H5, -COC6H4<N>3, -S02C6H5, -S02-naftyl eller -COCH2N(Y')-CH2CH2NH-Y',
hvori Y' er Boe eller Z, og R' har ovennevnte betydning, med et reagens som innfører gruppen -C(NH)(CH2)0-3. eller
d) omsetter et guanidinderivat med formelen
hvori R' og R<9>har ovennevnte betydning,
med 1,2-cykloheksandion, eller
e) i et amin med formel IV eller et sådant med formel
hvori L er en gruppe -CH2(0)^ eller 0~ >"CH=CH- eller
-CH(NH-R<9>)-CH2- og R' og R<9>har ovennevnte betydning, omvandler aminogruppen i en guanidinogruppe eller
f) hydrogenerer et nitril med formelen
til amin,
g) om ønsket omvandler en reaktiv substituent i gruppen R av en forbindelse med formel I funksjonelt, og h) om ønsket overfører en forbindelse med formel I i et salt eller et salt av en forbindelse med formel I i den fri forbindelse med formel I.
Eksempler på beskyttede amino-, amidino- og guanidinobeskyttelsesgrupper er -NH-Z og -NH-Boc, -C(NH)NH-Z; -NHC(NH)NH-N02, -NHC(N-Boc)-NH-Boc og -NHC(N-Z)-NH-Z. Eksempler på lett spaltbare estergrupper COOR<3>er metoksy-, t-butoksy- og benzyloksykarbonyl. Eksempler på en rest R<8>er -Val-OtBu,
-Val-OBzl og -Ser(tBu)-OtBu.
Avspaltningene lar seg utføre ifølge fremgangsmåtevariant a) på i og for seg kjent måte. Således kan man spalte estergrupper såsom t-butoksykarbonyl med en syre såsom maursyre,
trifluoreddiksrye (TFA) eller saltsyre, i et løsningsmiddel såsom metylenklorid, tetrahydrofuran (THF) eller etylacetat ved en temperatur opptil ca. 4 0°C, fortrinnsvis mellom ca. 0°C og romtemperatur. Derved avspaltes samtidig amino-, guanidino-eller amidinobeskyttelsesgrupper i substituenten R<2>såsom Boe. På denne måte kan man fjerne også forbindelser med formel II fra bæreren oppnådd ved fastfasesyntese, f.eks. en styren-1% divinylbenzen-harpiks som inneholder p-benzyloksybenzylalkohol-rester.
Estergrupper såsom metoksykarbonyl kan man forsåpe. med en base såsom et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natronlut i et løsningsmiddel, såsom aceton ved en temperatur opptil ca. 4 0°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Benzylestere kan spaltes ved hydrogenering i nærvær av en edelmetallkatalyastor såsom palladium på karbon (Pd/C) i et løsningsmiddel såsom metanol, etanol, maursyre eller eddiksyre, ved en temperatur opptil ca. 40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Derunder avspaltes samtidig amino- eller amidinobeskyttelsesgrupper i gruppen R<2>såsom Z, hhv. guanidinobeskyttelsesgrupper såsom N02og Z.
Varianten b) kan man likeledes utføre på i og for seg kjent måte. For innføring av gruppen -COC6H4N3kan man omsette en forbindelse med formel III med pyridinhydroklorid i nærvær av en base, såsom N-etyldiisopropylamin (DIPEA) og av 1,1,3,3-tetrametyl-2-[4-okso-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-yl]uroniumheksa-fluorfosfat (HOBTU) i et løsningsmiddel såsom DMF. For innføring av en gruppe -S02-naftyl kan en forbindelse med formel III f.eks., med naftalin-2-sulfonylklorid og en base, såsom NaHC03, blandes i et løsningsmiddel såsom aceton og vann. For innføring av en gruppe -COCH2N(Y)-CH2CH2NH-Y kan man
omsette en forbindelse med formel III f..eks. med Z-Aeg(Z)-OSu i nærvær av en base såsom pyridinhydroklorid i et løsningsmiddel såsom DMF. Hensiktsmessig lar disse reaksjoner seg gjennomføre ved en temperatur opptil ca. 4 0°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Eksempler på reagenser som innfører en gruppe
-C(NH)-(CH2)0_3-CH3er etere med formelen MeOC(NH)-(CH2)o-3"CH3f.eks. metylacetimidat. Reaksjonen ifølge fremgangsmåtevariant
c) kan man f.eks. utføre med klorhydratet av en slik eter i nærvær av en base såsom natriumhydroksyd i et løsningsmiddel
såsom vann ved en temperatur opptil ca. 40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Omsetningen ifølge variant d) kan man utføre i en natriumboratbuffer under en inert atmosfære såsom argon ved en temperatur opptil ca. 40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
For gjennomføring av variant e) kan man omsette aminet med formel VI i et løsningsmiddel såsom vann med en base, f.eks. kaliumkarbonat, og aminoiminometansulfonsyre ved en temperatur opptil ca. 4 0°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. ^
For utførelse av variant f) kan man hydrogenere nitrilet med formel VII i en alkoholisk, f.eks. en metanolisk ammoniakk-løsning i nærvær av en katalysator såsom Raney-nikkel ved en temperatur opptil ca. 4 0°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
De funksjonelle omvandlinger ifølge variant g) lar seg likeledes utføre etter vanlige metoder. Således kan man fra en beskyttet gruppe R-CO- såsom Z-Aeg(Z)-Arg eller N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-D,L-alanyl avspalte beskyttelsesgruppene, f.eks. som forut beskrevet i forbindelse med variant a).
En primær aminogruppe i en substituent R kan man overføre
i -NH-Boc-gruppen, f.eks. ved hjelp av Di-t-butyldikarbonat i et løsningsmiddel såsom DMF i nærvær av en base såsom trietylamin ved en temperatur opptil ca. 40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Forbindelsene med formel II er nye og likeledes gjenstand for oppfinnelsen. Deres fremstilling kan foregå utfra kjente forbindelser etter metoder som er kjente og vanlige for en fagmann. Således kan amidinene med formel II hvori R<2>er en gruppe - (T) ^ ener 0"C6H4~C (NH) NH2 fremstilles ut fra de tilsvarende nitriler med formel
over de tilsvarende tioamider og S-metyliminoestere. F.eks. lar man nitrilet VIII reagere med hydrogensulfid og trietylamin i pyridin og omsetter det erholdte tioamid med metyljodid i aceton og deretter med ammoniumacetat i metanol. Et guanidinderivat med formel II, hvori R<2>er en gruppe med formel - (T) 1 ener 0-C6H4-NHC (NH) NH2 kan man fremstille ut fra den tilsvarende nitroforbindelse med formelen
gjennom det tilsvarende primære amin og det tilsvarende guanidinderivat som er beskyttet gjennom nitro. Således kan man hydrogenere nitroforbindelsen IX i nærvær av Pd/C til primært amin, omsette sistnevnte med 3 ,5-dimetyl-N-nitro-lH-pyrazol-l-karboksamidin i etanol og avspalte nitrogruppen ved hydrogenering i nærvær av Pd/C i eddiksyre.
Ved fastfasesyntese kan forbindelsene med formel II som er bundet på en bærer fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man blande en suspensjon av en bærer bestående av en styren-divinylbenzen-harpiks som inneholder p-benzyloksy-benzylalkohol-rest i DMF med N-(9H-fluoren-9-ylmetoksykarbonyl)-3-(l-naftyl)-L-alanin, deretter med 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (HBTU), 4-dimetyl-aminopyridin og DIPEA. De fri hydroksygrupper kan man acetylere med eddiksyreanhydrid i nærvær av DIPEA i DMF. Deretter kan man f.eks etter reaksjonsforskriften som angitt i eksempel 10 koble de enkelte beskyttede aminosyrer såsom Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH , Fmoc-Arg-OH.HCl og Boc-Aeg(Boe)-Osu etter hverandre til en forbindelse med formelen
Boc-Aeg(Boe)-Arg-Gly-Asp(OBut)-Nal(1)-O-bærer.
Syrer med formelen III såsom H-Arg-Gly-Asp-Val-OH og H-Arg-Gly-Asp-Ser-OH er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning av en tilsvarende ester med formelen
med Z-Arg(Z2)-OSu spaltning av estergruppen og fjerning av argininbeskyttelsesgrupper som er tilstede i det således erholdte produkt ved katalytisk hydrogenering i metanol i nærvær av Pd/C.
Et amin med formel IV, f.eks. et hvori R' er gruppen
-CO-Val-OH og R<9>en gruppe -COO-C1_4-alkyl, lar seg fremstille ut fra den tilsvarende diester, feks. H-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl gjennom lysinderivatet Boc-Lys(Z)-Gly-Asp(O-Bzl)-Val-OBzl.
Således kan man omsette den nevnte diester med Boc-Lys(Z)-OSu i
DMF i nærvær av N-metylmorfolin og hydrogenere det erholdte lysinderivat til det tilsvarende amin med formel IV, Boe-Lys-Gly- r Asp-Val-OH katalytisk.
Et guanidinderivat V, f.eks. et sådant hvoriR<9>er en
gruppe -COO-Ci_4-alkyl, kan man fremstile ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med formel III med Di-t-butyldikarbonat i nærvær av pyridinhydrobromid i vandig dioksan.
Et amin med formel VI, f.eks. Boc-D,L-Phe(p-NH2)-Gly-Asp-Val-OH lar seg fremstille ut fra en tilsvarende diester, f.eks. H-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl.TFA gjennom nitroforbindelsen Boc-D,L-Phe(p-N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl. Således kan man blande den nevnte diester med Boc-D,L-Phe(p-N02)-OH i DMF i nærvær av HBTU
og DIPEA og hydrogenere den erholdte nitroforbindelse katalytisk til det ønskede amin.
Et nitril VII, f.eks. et sådant hvori R' er gruppen
-CO-Val-OH, lar seg fremstille ved kobling av en tilsvarende diester, f.eks. H-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu og et tilsvarende
nitril såsom p-cyanhydrokanelsyre til p-cyanhydrocinnamoyl-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu og acidolyse av sistnevnte.
Et nitril med formel VIII, f.eks. et sådant hvoriR<4>er gruppen -CO-Ser(tBu)-OtBu, lar seg fremstille ved kobling av en tilsvarende diester, f.eks. H-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-OtBu, med rac-Z-(p-cyanofenyl)alanin i DMF under argon i nærvær av N-metylmorfolin og HBTU.
Analogt kan man koble en diester såsom H-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu med Boc-Phe(4-N02)-OH til den tilsvarende nitroforbindelse IX, f.eks. [N-Boc-3-(p-nitrofenyl)-L-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu.
En forbindelse med formel X, f.eks. N-[H-Gly-Asp(OtBu)]-antranilsyre kan man fremstille ved kobling av Z-Asp(OtBu)-OH
og antranilsyrebenzylester.tosylat i DMF med 1,1,3,3-tetrametyl-2-[4-okso-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-yl]uronium-tetrafluorborat (TOBTU) og DIPEA, avspaltning av Z-gruppen fra den erholdte ester, kobling av den erholdte forbindelse, N-[H-Asp(OtBu)]-antranilsyre, med Z-Gly-OSu og hydrogenolyse av Z-gruppen fra det erholdte produkt.
En utgangsdiester såsom H-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl.TFA lar seg fremstille ved kobling av Boc-Asp(OBzl)-OH med H-Val-OBzl.tosylat i nærvær av N-metylmorfolin og klormaursyreisobutylester i DMF, acidolyse av det erholdte Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl med TFA, kobling av det erholdte H-Asp(OBzl)-Val-OBzl.TFA med Boc-Gly-OSu og N-metylmorfolin i etylalcetat og etterfølgende hydrolyse.
En diester såsom H-Gly-Asp(OtBu)-Nal(1)-OMe, kan man fremstille ved kobling av Z-Gly-OH med H-Asp(OtBu)-OMe forsåpning av det erholdte Z-Gly-Asp(OtBu)-OMe med natriumhydroksyd i aceton, kobling av det erholdte Z-Gly-Asp(OtBu)-OH med H-Nal(l)-OMe og hydrogenolyse av det erholdte Z-Gly-Asp(OtBu)-Nal(1)-OMe.
En diester såsom H-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu lar seg fremstille ved kondensasjon av Z-Asp(OtBu)-OH og H-Val-OtBu til Z-Asp(OtBu)-Val-OtBu hydrogenolyse av sistnevnte, kobling av det erholdte H-Asp(OtBu)-Val-OtBu med Z-Gly-OSu til Z-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu og hydrogenolyse av sistnevnte.
Glycinderivatene med formel I, deres solvater og deres salter hemmer både bindingen av fibrinogen, fibronektin og av
Willebrand-faktoren til fibrinogenreseptoren til blodplater (glykorotein Ilb/IIIa) samt bindingen av dette og videre adhesive proteiner såsom vitronektin, kollagen og laminin, til de tilsvarende reseptorer på overflaten av forskjellige celletyper. De nevnte forbindelser påvirker dermed celle-celle-og celle-matrise-vekselvirkninger. De forhindrer spesielt dannelsen av blodplatetromber og kan anvendes ved bekjempelse hhv. forebyggelse av sykdommer såsom trombose, hjerneslag, hjerteinfarkt, betennelse og arteriosklerose. Videre har disse forbindelser en virkning på tumorceller, idet de hemmer deres metastase. Således kan det også anvendes som antitumormidler.
Hemmingen av fibrinogenbindingen til fibrinogenreseptoren, glykoprotein Ilb/IIIa, kan påvises som folger:
Glykorotein Ilb/IIIa utvinnes fra Triton X-100 ekstrakter fra menneskers blodplater og renses ved Lectin-affinintets-kromatografi (Analytical Biochemistry 151, 1985, 169-177) og kromatografi på en Arg-Gly-Asp-Ser-affinitetssøyle (Science 231, 1986, 1559-62). Det derved erholdte reseptorprotein bindes til mikrotiterplater. Den spesifikke bindingen av fibrinogen til den immobiliserte reseptor bestemmes ved hjelp av et ELISA-system ("enzyme-linked immunosorbent assay"). De etterfølgende IC50-verdier tilsvarer den konsentrasjon av forsøkssubstansen som kreves for å hemme bindingen av fibrinogen til den immobiliserte reseptor med 50%:
Forbindelsene med formel I har en liten toksisitet.
Således har produktet fra eksempel 2 en LD5npå 600 mg/kg intravenøst til mus.
Som innledningsvis nevnt er legemidler som inneholder et glycinderivat med formel I, et solvat derav eller et salt derav, likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse, videre også en fremgangsmåte for fremstilling av slike legemidler som erkarakterisert vedat man bringer én eller flere av de nevnte forbindelser og om ønsket ett eller flere andre terapeutisk verdifulle stoffer i en galenisk administreringsform. Lege-midlene kan gis enteralt, f.eks. i form av tabletter, lakk-tabletter, drageer, hard- og mykgelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, eller rektalt, f.eks. i form av suppositorier, eller som spray. Administreringen kan imidlertid også skje parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger. For fremstilling av tabletter, lakktabletter•, drageer og hardgelatinkapsler kan virkestoffet blandes med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske eksipienter. Som slike eksipienter kan man for tabletter, drageer og hardgelatinkapsler f.eks. anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter. Egnet for mykgelatinkapsler er eksipienter som f.eks. vegetabilske oljer, voks, fett, halvt faste og flytende polyoler; avhengig av virkestoffets beskaffenhet er det dog overhodet ikke nødvendig med eksipienter ved mykgelatinkapsler. For fremstilling av løsninger og sirups er egnede eksipienter f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker og glukose, for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerol og vegetabilske oljer egnet, og for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, voks, fett og halvt faste eller flytende polyoler egnet. De farma-søytiske preparater kan dertil også inneholde konserverings- midler, løsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, aromatiserings-midler, salter for endring av det osmotiske trykk, bufre, overtrekksmidler eller antioksidanter.
For bekjempelsen hhv. forebyggingen av de forut nevnte sykdommer kan virkestoffets dosering variere innenfor brede grenser og må naturligvis i hvert enkelt tilfelle tilpasses de individuelle omstendigheter. Generelt skulle ved oral eller parenteral administrering en dose på ca. 0,1 til 20 mg/kg, fortrinnsvis på ca. 0,5 til 4 mg/kg pr. dag være passende for voksne, hvorunder imidlertid den nettopp ovenfor angitte grense også kan overskrides når dette skulle vise seg nødvendig.
Eksempel 1
A) En løsning av 55 mg [3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-OtBu-hydrojodid oppbevares i en blanding av 10 ml metylenklorid og 5 ml trifluoreddiksyre under argon 2 timer ved romtemperatur. Etter fordampning av løsningsmidlet får man 43 mg (86%) [3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp-Ser-OH-trifluoracetat (2:3), smp. 223-224°C fra eddikester/isopropyleter.
B) Utgangsesteren kan fremstilles som følger:
a) En løsning avkjølt til 0°C av 1,95 g H-Ser(tBu)-OtBu-tosylat i DMF bringes ved tilsetning av N-metylmorfolin på pH
8. Hertil settes en løsning av 2,1 g Z-Asp(OtBu)-OSu i 160 ml
DMF. Under argon røres 1 time ved 0°C og man oppbevarer natten over i kjøleskap. Resten som blir tilbake etter fordampning av løsningsmidlet opptas i eddikester og vaskes med mettet natrium-bikarbonatløsning, vann, 10%-ig kaliumhydrogensulfatløsning og vann, tørkes, filtreres og inndampes. Man får 2,09 g (80%) Z-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-OtBu, smp. 79-80°C fra eddikester/n-heksan.
b) 1,9 g Z-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-OtBu hydrogeneres i 100 ml metanol i nærvær av 0,1 g Pd/C 10%. Etter opptak av den
teoretiske mengde hydrogen filtreres og inndampes til tørrhet.
Kromatografi på kiselgel med metylenklorid/MeOH (98:2) gir
1,28 g (91%) H-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-OtBu, MS: 389 (M+H)<+>.
c) Analogt som beskrevet i a) får man fra Z-Gly-OSu og H-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-OtBu Z-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-OtBu , utbytte:
86%, [a]D-6,9° (c 0,9, MeOH).
d) Analogt som beskrevet i b) får man ved hydrogenolyse av Z-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-OtBu H-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-OtBu,
utbytte: 75%, MS: 446 (M+H)<+>.
e) Til en løsning av 200 mg rac N-Z-3-(p-cyanofenyl)-alanin (Pharmazie 40, 1985, 305) og 294 mg H-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-
OtBu i 10 ml DMF setter man under argon 67 mg N-metylmorfolin
og 250 mg HBTU og oppbevarer blandingen natten over. Oljen man får etter fordampning av løsningsmidlet oppløses i eddikester, løsningen vaskes med 5% natriumbikarbonatløsning og vann,
tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med eddikester. Man får 160 mg [N-Z-3-(p-cyanofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-OtBu (1:1 blanding av epimerer), smp. 117-119°C fra eter/n-heksan. f) En løsning av 362 mg av produktet fra e) i 40 ml pyridin og3ml trietylamin oppbevares 2 dager etter metning med H2S,
røres deretter inn i vann og ekstraheres med eddikester.
Produktet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol.
Man får 270 mg [N-Z-3-(p-tiokarboksamidofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp (OtBu) -Ser (tBu) -OtBu (epimerblanding 1:1), MS: 786 (M+H)<+>. g) Tioamidet fra fortrinnet oppløses i 30 ml aceton, blandes med 0,6 ml metyljodid og oppvarmes 3 timer under tilbakeløp.
Etter filtrering og inndampning utfelles produktet ved tilsetning
av eter. Man får 181 mg (57%) [N-Z-3-(p-metyltiokarboksimido-fenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-OtBu-hydrojodid (epimerblanding 1:1), smp. 136-138°C.
h) En løsning av 180 mg av jodidet fra fortrinnet i 30 ml MeOH blandes med 3 6 mg ammoniumacetat og oppvarmes 5 timer ved
60°C. Etter avkjøling og filtrering utfelles produktet med eter. Man får 89 mg (51%) [N-Z-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-OtBu-hydrojodid (1:1 epimerblanding), smp. 150°C (spaltning) fra eddikekster/n-heksan.
i) På analog måte som beskrevet under b) får man ved hydro-genolysen av produktet fra h) [3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-OtBu-hydrojodid (1:1 epimerblanding), smp. 163-164°C fra eddikester/n-heksan, utbytte: 70%.
Eksempel 2
A) Analogt som beskrevet i eksempel IA får man ved anendelse av [N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu-hydrojodid-acetat (1:1) [3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH-trifluoracetat (1:2), smp. 174°C (spaltn.) fra metanol/- eddikester, utbytte: 75%.
B) Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) Ved kondensasjon av Z-Asp(OtBu)-OH og H-Val-0tBu får man Z-Asp(OtBu)-Val-OtBu, smp. 75°C (n-heksan), utbytte: 93%. b) Ved hydrogenolyse av produktet 'fra a)-får man H-Asp(OtBu)-Val-OtBu, smp. 71°C (n-heksan), utbytte:93%. c) Ved kobling av Z-Gly-Osu og H-Asp(OtBu)Val-OtBu får man Z-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu, smp. 132°C (eddikester), utbytte: 87%. d) Ved hydrogenolyse av produktet fra c) får man H-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu, utbytte: 87% av teoretisk, [a]<D>-33,2°C
c 0,6, MeOH).
e) Ved kobling av rac N-Boc-3-(p-cyanofenyl)alanin (fransk åpenlegningsskrift 2593 814) og H-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu får
man[N-Boc-3-(p-cyanofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu, smp. 140-145°C fra eddikester/isopropyleter, utbytte: 66%.
f) Analogt med eksempel IB) f), g), h) får man fra forutnevnte forbindelse gjennom [N-boc-3-(p-tiokarboksamidofenyl)-DL-alanyl ] -Gly-Asp (OtBu) -Val-OtBu (epimerblanding 1:1), utbytte: 96%, MS: 708 (M+H)<+>
og gjennom [N-Boc-3-(p-metyltiokarboksimidofenyl)-DL-alanyl ] -Gly-Asp (OtBu) -Val-OtBu-hydrojodid (epimerblanding 1:1), smp. 100°C (spaltn.), utbytte: 82%
[N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu-hydrojodid-acetat (epimerblanding 1:1), smp. 154-156°C (spaltn.) (eddikester), utbytte: 89%.
Eksempel 3
A) 95 mg [N-Boc-3-(p-guanidinofenyl)-L-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu oppløses i 10 ml eddikester og blandes med 5 ml 2.5N HC1 i eddikester. Etter 4 timers røring ved romtemperatur filtreres og fellingen vaskes med eddikester. Man får 44 mg (53%) [3-(p-guanidinofenyl)-L-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH-penta-hydroklorid, smp. 215°C (spaltning) fra dioksan.
B) Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) ' Ved kondensasjon av N-Boc-3-(p-nitrofenyl)-L-alanin og H-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu får man [N-Boc-3-(p-nitrofenyl)-L-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu, smp. 106°C (n-heksan).
Utbytte: 72%.
b) En løsning av 890 mg av produktet fra a) i 15 ml metanol hydrogeneres 3 timer i nærvær av 200 mg 10% Pd/C. Skummet som
blir tilbake etter filtrering og fordampning av løsningsmidlet, kromatograferes på kiselgel med eddikester-metanol (95:5) og krystalliseres fra isopropyleter. Man får 670 mg (79%) [N-Boc-3-(p-aminofenyl)-L-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu, smp. 110-112°C.
c) En løsning av 200 mg av produktet fra b) og 60mg 3,5-dimetyl-N-nitro-lH-pyrazol-l-karboksamidin i 3 ml etanol
oppvarmes 24timer under tilbakeløp. Løsningsmidlet fordampes
og resten kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (98:2). Etter omkrystallisering fra eddikester/n-heksan får man 148 mg (66%) [N-Boc-3-[p-(3-nitroguanidin)fenyl]-L-alanyl]-Gly-Asp (OtBu) -Val-OtBu , smp. 141-143°C.
d) En løsning av 118 mg av forløperen i 3 ml eddiksyre hydrogeneres 3 dager i nærvær av 30 mg Pd/C. Etter fjerning av
løsningsmidlet kromatograferes filtratet på kiselgel med eddikester/metanol (99:1). Man får 59 mg (54%) [N-Boc-3-(p-guanidinofenyl)-L-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu, MS: 706 (M+H)<+>.
Eksempel 4
A) Analogt som beskrevet i eksempel 3A får man ved sur hydrolyse av [N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-isobutylamid-hydrojodid, [3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp-isobutylamid-hydroklorid (epimerblanding 1:1), smp. 195-198°C (spaltning) fra dioksan, utbytte: kvantitativ.
B) Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) Til en ved -10°C fremstilt blanding av 5,12 g Z-Asp(OtBu)-OH-hydrat, 1,65 ml N-metylmorfolin og 2 ml klormaursyreisobutylester i 15 ml THF dryppes 5,5 g isobutylamin1 oppløst i 5 ml THF. Etter 3 timer befris for løsningsmiddel, resten opptas i eddikester/natriumbikarbonat 5%, og den organiske fasen vaskes nøytral med vann. Etter tørking, inndamping av løsningsmidlet og kromatografi av den oppnådde olje på kiselgel med eddikester får man 4,53 g (80%) Z-Asp(OtBu)-isobutylamid, smp. 69-70°C fra n-heksan. b) Ved hydrogenolyse av produktet fra a) får man H-Asp(OtBu)-isobutylamid, utbytte: 97%, MS: 189, 171. c) Ved kobling av Z-Gly-OH med produktet fra b) får man Z-Gly-Asp(OtBu)-isobutylamid, utbytte: 87%, MS: 436 (M+H)<+>. d) Ved hydrogenolyse av forløperen får man H-Gly-Asp(OtBu)-isobutylamid, utbytte: 42%, MS: 302 (M+H)<+>. e) Ved kobling av rac N-Boc-3-(p-cyanofenyl)alanin og H-Gly-Asp(OtBu)-isobutylamid får man [N-Boc-3-(p-cyanofenyl)-DL-alanyl ] -Gly-Asp (OtBu) -isobutylamid (1:1 blanding av epimerer), smp. 117-119°C (eddikester/n-heksan), utbytte: 27%. f) Analogt eksempellBf)g)h) får man gjennom [N-Boc-3-)p-tiokarboksamidofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-isobutylamid
(epimerblanding 1:1), og gjennom [N-Boc-3-(p-metyltiokarboks-imidofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-isobutylamid-hydrojodid (epimerblanding 1:1), smp. 145-147°C (spaltning), utbytte: 72%.
[N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-isobutylamid-hydrojodid (epimerblanding 1:1), smp. 175-178°C, utbytte: 60%.
Eksempel 5
A) Analogt med eksempel 1 A) får man ved anvendelse av [N-Z-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-isobutylamid [N-Z-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp-isobutylamid-trifluoracetat (epimerblanding 1:1), smp. 141-143°C (eter), utbytte:91%.
B) ; Utgangsmaterialet kan fremstilles på -følgende måte:
a) Ved kobling av rac N-Z-3-(p-cyanofenyl)alanin og H-Gly-Asp(OtBu)-isobutylamid får man [N-Z-3-(p-cyanofenyl)-DL-alanyl ] -Gly-Asp (OtBu) -isobutylamid (epimerblanding 1:1), smp. 121-123°C (eddikester/n-heksan), utbytte: 91%. b) Analogt eksempel lB)f)g)h) får man gjennom [N-Z-3-(p-tiokarboksamidofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-isobutylamid
(epimemrblanding 1:1), og gjennom [N-Z-3-(p-metyltiokarboks-imidofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-isobutylamid-hydrojodid (epimerblanding 1:1) [N-Z-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp (OtBu) -isobutylamid-hydroj odid (epimerblanding 1:1), smp. 160-163°C, utbytte: 37%.
Eksempel 6
En løsning av 400 mg H-Arg-Gly-Asp-Val-OH (Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 82, 1985, 8057) og 143 mg pyridin.HBr i 15 ml DMF blandes med 435 mg Z-Aeg(Z)-OSu. Med N-metylmorfolin innstilles reaksjonsblandingen på pH 8,5, røres natten over og inndampes deretter. Resten oppløses i 0,2N eddiksyre og kromatograferes på en polysakkaridharpiks (Sephadex G-10) med 0.2N eddiksyre. De enhetlige fraksjoner slås sammen og frysetørkes. En vandig løsning av det frysetørkede produkt kromatograferes på en polystyrenharpiks i acetatform (Dowex 44). Eluatet frysetørkes. Man får 143 mg Z-Aeg(Z)Arg-Gly-Asp-Val-OH; MS: 814 (M+H)<+>.
Eksempel 7
Analogt eksempel lBb) hydrogeneres en løsning av 12 0 mg Z-Aeg(Z)-Arg-Gly-Asp-Val-OH (eksempel 6) i 20 ml 0,IN eddiksyre i nærvær av Pd/C. Katalysatoren frafiltreres og filtratet frysetørkes. Man får 72 mg Aeg-Arg-Gly-Asp-Val-OH.acetat (1:1); MS: 546 (M+H)<+>.
Eksempel 8
En løsning av 216 mg H-Arg-Gly-Asp-Ser-OH (US-patent nr. 4578079) i 5 ml DMF og' 5 ml H20 blandes med 242 mg Z-Aeg(Z)-OSu og 0,11 ml N-metylmorfolin. Reaksjonsblandingen røres 18 timer og innstilles så på pH 5,3 med eddiksyre. Reaksjonsblandingen ekstraheres med eddikester. Den vandige fasen blandes med Pd/C og hydrogeneres 2 timer. Katalysatoren frafiltreres og filtratet frysetørkes. Det frysetørkede produkt oppløses i 0.2N eddiksyre og kromatograferes på en polysakkaridharpiks (Sephadex G 25S) med 0,2N eddiksyre. De forenede enhetlige fraksjoner frysetørkes. Man får 150 mg Aeg-Arg-Gly-Asp-Ser-OH.acetat x (1:2), MS: 534 (M+H)<+.>
Eksempel 9
En løsning av 237,5 mg H-Arg-Gly-Asp-Val-OH i 5 ml aceton og 5 ml H20 blandes etter hverandre med 226 mg naftalin-2-\sulfonylklorid og 168 mg NaHC03. Etter 2 timer røring surgjøres med eddiksyre og acetonet destilleres av. Den vandige resten kromatograferes på Sephadex G-2 5S med 0,2N eddiksyre. De sammenslåtte enhetlige fraksjoner frysetørkes. Man får 172 mg (2-naftylsulfonyl)-Arg-Gly-Asp-Val-OH; MS: 636 (M+H)<+>.
Eksempel 10
En oppslemming av 3 g av en bærer bestående av en styren-1% divinylbenzen-harpiks inneholdende p-benzyloksybenzylalkohol-rester i 30 ml DMF blandes i rekkefølge med 0,6 g Fmoc-Nal(l)-OH (europeisk patentsøknad 128762), 523 mg HBTU, 16,8 mg 4-dimetylaminopyridin og 0,24 ml DIPEA. Reaksjonsblandingen rystes 24 timer, deretter frafiltreres harpiksen og vaskes med DMF. De fri hydroksygrupper acetyleres med 1,13 ml eddiksyreanhydrid, 2,05 ml N-etyldiisopropylamin i 30 ml DMF i 30 min..
I den følgende forskrift er en syntesesyklus beskrevet: 30 ml løsningsmiddel benyttes i hvert trinn. FmocAsp(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Arg(HCl)-OH kobles etter forskriften ovenfor. BocAeg(Boe)-OSu innføres i peptidkjeden. Etter avsluttet syntese tørkes og halveres peptidharpiksen. Den oppslemmes i 10 ml TFA/5ml CH2C12og ristes i 90 min..
Harpiksen frafiltreres og filtratet inndampes. Resten fryse-tørkes fraH20. Det frysetørkede produkt kromatograferes på en Sephadex G-25S i 0,2N eddiksyre. De sammenslåtte enhetlige fraksjoner frysetørkes. Det frysetørkede produkt kromatograferes på Dowex 44. Eluatet frysetørkes. Man får 49 mg N-Aeg-Arg-Gly-Asp-Nal(1)-OH.acetat (1:1), MS: 644 (M+H)<+>.
Eksempel 11
Analogt eksempel 10 får man ut fra 1,05 g Fmoc-Ile-OH
73,5 mg Aeg-Arg-Gly-Asp-Ile-OH.TFA (1:1), MS: 560 (M+H)<+>.
Eksempel 12
A) En løsning av 230 mg Boc-Lys(Z)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl i
10 ml metanol hydrogeneres i nærvær av Pd/C. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes. Resten oppløses i 2 ml H20, innstilles på pH 9,5 med 2N NaOH og blandes med 109 mg metylacetimidat.HCl. pH-verdien innstilles igjen på 9,5. Etter 90 minutters røring surgjøres reaksjonsblandingen med IN HC1
til pH 4 og kromatograferes på Sephadex G-25S med 0,2N eddiksyre. De enhetlige fraksjoner slås sammen og frysetørkes. Man får
72 mg [N<2->Boc-N<6->(l-iminoetyl)-L-lysyl]-Gly-Asp-Val-OH, MS: 559
(M+H)<+>.
B) Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
En løsning av 583 mg H-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl (eksempel 15Bb) og 477,5 mg Boc-Lys(Z)-OSu i 10 ml DMF innstilles på
pH 8,5 med N-metylmorfolin. Etter 18 timers røring inndampes og resten fordeles mellom eddikester og vann. Den organiske fasen vaskes med mettet NaHC03-løsning,• 5% KHSO4/10% K2S04-løsning og mettet NaCl-løsning, tørkes og filtreres. Filtratet inndampes og resten krystalliseres fra eter. Man får 385 mg Boc-Lys(Z)-Gly-Asp(OBzl)-Vall-OBzl, smp. 95-101oC.
Eksempel 13
A) 370 mg o-[Z-Arg(Z2)-Gly-Asp(OtBu)-NH]-benzosyre oppløses i 50 ml metanol og hydrogeneres i nærvær av Pd/C. Filtratet fra katalysatoren inndampes i vakuum, resten oppløses i 50 ml DMF
og blandes med 46 mg pyridin.HCl og 0,07 ml DIPEA. I 100 ml DMF plasseres 203 mg HOBTU, og løsningen ovenfor dryppes til under argon. Etter 20 timer røring tilsettes ytterligere 101,5 mg HOBTU og 0,035 ml DIPEA. Reaksjonsblandingen røres 18timer og inndampes. Resten oppløses i metanol/vann og kromatograferes på Dowex 44. Eluatet inndampes, resten oppløses i 20 ml TFA og inndampes etter 30 min.. Etter
kromatografi på en kjemisk modifisert kiselgel (Lichrosorb RP18) med 0,1% TFA-etanol får man 102 mg N-[(o-azidobenzoyl)Arg-Gly-Asp]-antranilsyre-trifluoracetat (1:1), MS: 611 (M+H)<+>.
B) Utgangssyren fremstilles som folger:
a) En losning av 1,6 g Z-Asp(OtBu)-OH og 2 g antranilsyre-benzylester-tosylat i 10 ml DMF blandes med 1,92 g TOBTU og 1,78 ml DIPEA. Etter 20 timer røring fordeles reaksjonsblandingen mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen vaskes med 5%-ig KHSO4/10% K2S04-løsning, vann, mettet NaHC03-løsning, vann og mettet NaCl-løsning og tørkes over Na2S04. Tørkemidlet frafiltreres og filtratet inndampes. Etter krystallisering fra etanol får man 0,75 g N-[Z-Asp(OtBu)]-antranilsyre, smp. 123-124°C. b) Analogt eksempel 7 får man ved hydrogenering av produktet fra a) 401 mg N-[H-Asp(OtBu)]-antranilsyre. c) En oppslemming av 401 mg av produktet fra b) i 10 ml DMF blandes med 612 mg Z-Gly-Osu. Med N-metylmorfolin innstilles reaksjonsblandingen på pH 8,5 og røres 4 timer. Reaksjons-løsningen blandes med 0,52- ml dietylaminoetylamin, røres10min. og fordeles så mellom eddikester og 5% KHS04/10% K2S04-løsning. Den organiske fasen vaskes med mettet koksaltløsning og tørkes. Etter filtrering inndampes filtratet. Resten løses i metanol og hydrogeneres i nærvær av Pd/C. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes. Resten oppløses i 10 ml DMF, blandes med 673 mg Z-Arg(Z2)-OSu og innstilles på pH 8,5 med N-metylmorfolin. Eter 18 timers røring utfelles produktet ved å helles inn i 5% KHSO4/10% K2S04-løsning. Ved kromatografi på kiselgel med metylenklorid/metanol får man etter omkrystallisering fra etanol 410 mg o-[Z-Arg(Z2)-Gly-Asp(OtBu)-NH]-benzosyre, smp. 102-103°C.
Eksempel 14
A) En løsning av 109 mg Boc-Arg-Gly-Asp-Val-OH i 3 ml 0.2M natriumboratbuffer (pH 9) blandes med 55,5 mg 1,2-cykloheksandion og røres så 24 timer under argon. Reaksjonsløsningen surgjøres med eddiksyre til pH 4 og kromatograferes på Sephadex G-25S med 0,2N eddiksyre. De enhetlige fraksjoner slås sammen og fryse-tørkes. Man får46mg[N<2->Boc-N<5->(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-3a,7a-dihydroksy-lH-benzimidzol-2-yl)-L-ornityl]-Gly-Asp-Val-OH, MS: 658 (M+H)<+>. B) For fremstilling av utgangssyren blandes en løsning av 1 g H-Arg-Gly-Asp-Val-OH og 340 mg pyridin.HBr i 15 ml dioksan og 15 ml H20 etter hverandre med 480 mg Di-t-butyldikarbonat og 0,59 g NaHC03. Etter 18 timer røring inndampes reaksjonsblandingen. Resten renses på en porøs styren-divinylbenzen-kopolymer-harpiks (MCI-Gel CHP2 0P) med vann/etanol. De sammenslåtte enhetlige fraksjoner inndampes og frysetørkes fra vann. Man får 2 60 mg Boc-Arg-Gly-Asp-Val-OH, MS: 54 6 (M+H)<+>.
Eksempel 15
A) En løsning av 275,5 mg N-Boc-3-(p-aminofenyl)-DL-alanyl-Gly-Asp-Val-OH i 3 ml vann blandes etter hverandre med 138 mg K2CO3og 124 mg aminoiminometansulfonsyre. Etter 18 timer røring surgjøres rekasjonsblandingen med iseddik og kromatograferes på Sephadex G-25S med 0.2N eddiksyre. De enhetlige fraksjoner, slås sammen og frysetørkes. Man. får 205. mg [N-Boc-3-(p-guanidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH-kaliumsalt (1:1) , MS: 632 (M+H)<+.>
B) Utgangsmatmerialet fremstilles som følger:
a) En løsning avkjølt til -20°C av 32,3 g Boc-Asp(OBzl)-OH i 150 ml DMF blandes med 11 ml N-metylmorfolin og 13,07 ml
klormaursyreisobutylester. Den oppnådde suspensjon røres ved
-15°C og blandes med en suspensjon avkjølt til -20°C av 37,95 g H-Val-OBzl.tosylat og 11 ml N-metylmorfolin i 150 ml DMF. Reakjsonsblandingen røres 10 min. under -10°C og 2 timer ved romtemperatur, filtreres og' filtratet inndampes. Resten oppløses i etylacetet og vaskes med 5%-ig KHSO4/10%-ig K2S04-løsning, vann, mettet NaHC03-løsning, vann og mettet NaCl-løsning og tørkes. Den organiske fasen inndampes. Man får
52,9 g Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl. 10,24 g derav oppløses i 30 ml TFA og inndampes deretter. Resten krystalliseres fra etylacetat/heksan. Man får 8,3 g H-Asp(OBzl)-Val-OBzl.TFA (1:1),
smp. 147-148°C.
b) En løsning av 4,2 g H-Asp(OBzl)-Val-OBzl.TFA i 50 ml etylacetat blandes etterhverandre med 2,72 g Boc-Gly-OSu og
0,88 ml N-metylmorfolin og røres så 72 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen fordeles mellom etylacetat og vann, og den organiske fasen vaskes med 5% KHS04/10% K2S04-løsning, vann,
mettet NaHC03-løsning, vann og mettet NaCl-løsning. Etter tørking inndampes. Resten oppløses i 30 ml trifluoreddiksyre, holdes 2 0 min. ved 2 0°C og inndampes"så. Etter krystallisering fra etylacetat/heksan får man 3,5 g H-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl,
TFA (1:1), smp. 150-151°C.
c) En løsning av 1,08 g rac N-Boc-3-(4-nitrofenyl)-alanin og 2,04 g H-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl.TFA i 15 ml DMF blandes etter
hverandre med 1,4 g HBTU og 1,2 3 ml N-etyldiisopropylamin.
Etter 3 timer røring fordeles reaksjonsblandingen mellom
etylacetat og vann. Satsen opparbeides som beskrevet under b),
og man får etter krystallisering fra etylacetat/heksan1,8g N-Boc-3-(4-nitrofenyl)-DL-alanyl-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl,■ smp.-155-157°C.
d) En løsning av 1,5 g N-Boc-3-(4-nitrofenyl)-DL-alanyl-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl i 50 ml 90%-ig iseddik hydrogeneres i nærvær
av 10% Pd/C. Filtratet fra katalysatoren frysetørkes fra vann.
Man får 910 mg N-Boc-3-(4-aminofenyl)-DL-alanyl-Gly-Asp-Val-OH,
MS: 552 (M+H)<+>.
Eksempel 16
A) Analogt eksempel IA) får man ved acidolyse av [N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Nal(1)-OH [3-(p-amidino-fenyl ) -DL-alanyl ] -Gly-Asp-Nal ( 1) -OH . TFA (1:2) (1:1 epimer-
blanding) , smp. 170°C (spaltn.) (etanol/eddikester).
B) Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
a) Analogt eksempel 1 B)a) får man ved kobling av Z-Gly-OH og H-Asp(OtBu)-OMe Z-Gly-Asp(OtBu)-OMe, smp. 92-95°C (heksan),
utbytte: 89% av teoretisk.
b) En løsning av 27,0 g av forløperen i 200 ml aceton tildryppes under kjøling 70 ml IN NaOH og røringen fortsetter i 2 timer. Etter tilsetning av 10%-ig vandig sitronsyre innstilles pH på 4 og løsningsmidlet avdampes, hvorved råproduktet faller ut. Etter omkrystallisering fra eter/heksan får man 19,04 g Z-Gly-Asp(OtBu)-OH, Smp. 101-104°C, utbytte: 70%. c) Analogt eksempel 1 B)a) får man ved kobling av forløperen med H-Nal(l)-0Me Z-Gly-Asp(OtBu)-Nal(1)-OMe, Smp. 59°C (heksan),
utbytte: 34%.
d) Analogt eksempel 1 B)b) får man ved hydrogenolyse av forløperen H-Gly-Asp(OtBu)-Nal(1)-OMe, smp. 67-68°C (heksan),
utbytte: 72%.
e) Analogt eksempel IB)e) får man ved kobling av N-Boc-3-(p-cyanofenyl)-DL-alanin med forløperen [N-Boc-3-(p-cyanofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Nal(1)-OMe (epimer), utbytte: kvantitativt, MS: 730 (M+H) + . • , f) Analogt eksempel 1 B)f) får man ved tionering av forløperen [N-Boc-3-[p-(tiokarbamoyl)fenyl]-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Nal(l)-OMe (epimer), smp. 110-112°C, utbytte: 75%. g) Analogt eksempel 1 B)g) får man ved metylering av forløperen [N-Boc-3-[p-[(metyltio)formimidoyl]fenyl]-DL-alanyl]-Gly-Asp (OtBu)-Nal(1)-OMe-hydrojodid (epimer), smp. 128-130°C
(eter), utbytte: 64%.
h) Analogt med eksempel 1 B)h) får man ved omsetning av forløperen med NH4OAc [N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Nal(1)-OMe-hydrojodid (epimer), smp. 139-141°C (eter), utbytte: 70%.
i) Som beskrevet i avsnitt b) får man fra forløperen [N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Nal(1)-OH (epimer), smp. 206°C (eddikester), utbytte: 97%.
Eksempel 17
Til en løsning av 70 mg [3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH-trifluoracetat (1:2) (1:1 blanding av epimer)
(eksempel 2) i 0,6 ml DMF settes ved romtemperatur under gassing med argon 30 mg trietyalmin og 24 mg Di-t-butyldikarbonat, og blandingen røres 75 min.. Etter tilsetning av eddiksyre til pH 4 fordampes til tørrhet, og resten bringes til krystallisasjon med eddikester. Etter omkrystallisering fra metanol/eddikester får man [N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl ] -Gly-Asp-Val-OH (1:1 epimer), utbytte: 63%.
Eksempel 18
A) Analogt eksemel IA får man ved anvendelse av [N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-p-fluorfenetylamid-hydrojodid (1:1 epimer) 3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl-Gly-Asp-p-fluorfenetylamid-trifluoracetat (5:8) (epimer), smp. 192-195°C (etanol/eddikester), utbytte: 61%.
B) Utgangsesteren fermstilles som"følger:-
a) Analogt eksempel 1 B)e) ved kobling av Z-Gly-Asp(OtBu)-OH (eksempel 16 B)b)) og 4-fluorfenetylamin med HBTU får man Z-Gly-Asp(OtBu)-p-fluorfenetylamid, MS: 502 (M+H)<+>. b) Analogt eksempel 1 B)b) ved katalytisk hydrogenolyse av forløperen får man H-Gly-Asp(OtBu)-p-fluorfenetylamid, MS: 368
(M+H)<+>.
c) Analogt eksempel 1 B)e) får man ved kobling av rac N-Boc-3-(p-cyanofenyl)alanin med forløperen [N-Boc-3-(p-cyanofenyl)-DL-alanyl ] -Gly-Asp (OtBu) -p-f luorf enetylamid (1:1 epimer), MS: 662 (M+Na<+>). d) Analogt eksempel 1 B)f) får man ved omsetning av forløperen med H2S [N-Boc-3-[p-(tiokarbamoyl)fenyl]-DL-alanyl]-Gly-Asp (OtBu) -p-f luorf enetylamid (1:1 epimer), MS: 674 (M+H)<+>. e) Analogt eksemel 1 B)g) får man ved omsetning av forløperen med MeJ [N-Boc-3-[p-(metyltioformimidoyl)fenyl]-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-p-fluorfenetylamid-hydrojodid (1:1 epimer), smp. 134-136°C (spaltn.) (eter). f) Analogt eksempel 1 B)h) får man ved omsetning av forløperen med ammoniumacetat [N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-DL-alalnyl]-Gly-Asp (OtBu)-p-fluorfenetylamid-hydrojodid (1:1 epimer), smp. 90-92°C (spaltn.) fra eter.
Eksempel 19
A) Analogt eksempel IA) får man ved anvendelse av (p-amidinohydrocinnamoyl) -Gly-Asp(OtBu)-Nal(1)-OH (p-amidinohydrocinnamoyl) -Gly-Asp-Nal(1)-OH-trifluroacetat (1:1), smp. 196-199°C (etanol/eter), utbytte: 48%.
B) Utgangsesteren fremstilles som følger:
a) Analogt eksempel 1 B)e) -får man ved kobling' av 3-(p-cyanofenyl)propionsyre og H-Gly-Asp(OtBu)-Nal(1)-OMe (eksempel 16 B)d)) (p-cyanohydrocinnamoyl)-Gly-Asp(OtBu)-Nal(1)-OMe, smp. 112-113°C (CH2Cl2/heksan). b) Analogt med eksempel 1 B)f)g)h) får man ved omsetning av forløperen i rekkefølge med H2S, MeJ og ammoniumacetat (p-amidinohydrocinnamoyl)-Gly-Asp(OtBu)-Nal(1)-OMe-hydrojodid,
smp. 140-142°C (eter).
c) Analogt med eksempel 16 B)b) får man ved alkalisk forsåpning av forløperen (p-amidinohydrocinnamoyl)-Gly-Asp(OtBu)-Nal(1)-
OH, smp. 236-237°C (vann).
Eksempel 20
Analogt eksemel IA) får man ved anvendelse av [N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-D-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu-hydrojodid [3-(p-amidinofenyl)-D-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH-trifluoracetat (1:2) , smp. 128°C (spaltn.) (eter), utbytte: kvantitativt.
Eksempel 21
A) Analogt eksempel 16 B)b) får man ved forsåpning av [N-[[N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)]-p-amino]benzo-syremetylester-hydrojodid (epimer 1:1) [N-[[N-Boc-3-(p-amidino-fenyl) -DL-alanyl]-Gly-Asp]-p-amino]benzosyre (1:1 epimer),
smp. 205-206°C (metanol), utbytte: 48%.
B) Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
a) Analogt eksempel IB)a) får man ved kobling av Z-Gly-Asp(0tBu)-0H og p-aminobenzosyrebenzylester [N-[Z-Gly-Asp(OtBu)]-p-amino]benzosyrebenzylester, utbytte: 32%, MS: 590 (M+H)<+>. b) Analogt eksempel 1 B)b) får man ved hydrogenolyse av forløperen [N-[Gly-Asp(OtBu)]-p-amino]benzosyre, smp. 160°C
(spaltn.) fra metanol/AcOEt.
c) Fra forløperen får man ved metylering med diazometan [N-[Gly-Asp(OtBu)]-p-amino]benzosyremetylester, smp. 78-82°C
(heksan), utbytte: 77%.
d) Analogt eksempel 1 B)e) får man ved kobling av rac N-Boc-3-(4-cyanofenyl)alanin og forløperen [N-[[N-Boc-3-(p-cyanofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)]-p-amino]benzosyremetylester (1:1 blanding av epimerer), smp. 108°C (eddikester/heksan, utbytte: 51%. e) Analogt eksempel 1 B)f)g) får man fra forløperen ved tionering og metylering [N-[[N-Boc-3-[p-(metyltioformimidoyl)-fenyl]-DL-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)]-p-amino]benzosyremetylester-hydrojodid (epimer 1:1), smp. 150-151°C (eter), utbytte: 77%. f) Analogt eksempel 1 B)h) får man fra forløperen ved ammonolyse [N-[[N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp (OtBu) ] -p-amino] benzosyremetylester-hydrojodid (epimer 1:1), smp. 179-181°C (spaltn.) (eter), utbytte: 79%.
Eksempel 22
Analogt eksempel IA) får man ved hydrolyse av produktet
fra eksempel 21 [N-[[3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp]-p-amino]benzosyre (epimer 1:1), smp. 214-216°C (MeOH), utbytte: 78% .
Eksempel 23
A) En løsning av 180 mg (p-cyanohydrocinnamoyl)-Gly-Asp-Val-
OH i en blanding av 10 ml metanol/kons. vandig ammoniakkløsning (2:1) hydrogeneres i nærvær av 18 0 mg Raney-nikkel. Etter 20 timer filtreres katalysatoren fra og filtratet inndampes til tørrhet. Resten renses på en ionebytterharpiks i H+<->form og bringes til krystallisering med heksan. Man får (p-aminometyl-hydrocinnamoyl)-Gly-Asp-Val-OH, smp. 175°C (spalt.), utbytte: 25%. B) Utgangsnitrilet, smp. 132-134°C (eddikester/heksan) fremstilles analogt med eksempel IA) (utbytte 69%) ved acidolyse av (p-cyanohydrocinnamoyl)-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu (eksemepl 24 B)a) .
Eksempel 24
A) Analogt eksempel 19A) får man fra (p-amidinohydrocinnamoyl)-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu-hydrojodid (p-amidinohydrocinnamoyl)-Gly-Asp-Val-OH.trifluoracetat (1:1,1), smp. 141-143°C (eter), utbytte: kvantitativt.
B) Utgangsesteren fremstilles som følger:
a) Analogt med eksempel 1 B)e) får man ved kobling av p-cyanohydrokanelsyre med H-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu (eksemel 2 B)d)) (p-cyanohydrocinnamoyl)-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu, smp. 132-134°C (AcOEt/heksan), utbytte: 87%. b) Analogt med eksempel lBf) får man ved tionering av forløperen p-(tiokarbamoyl)hydrocinnamoyl-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu , smp. 70-73°C (heksan), utbytte: 72%. c) Analogt med eksempellBg) får man ved metylering av forløperen p-[(metyltio)formimidoyl]hydrocinnamoyl-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu-hydrojodid, smp. 55-60°C eter/heksan), utbytte: 94%. d) Analogt med eksempel lBh) får man ved ammonolyse av forløperen (p-amidinohydrocinnamoyl)-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu-hydrojodid, smp. 116-120°C (heksan), utbytte: 90%.
Eksempel 5
Analogt eksempel IA) får man fra [N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-L-alanyl]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu-hydrojodid [3-(p-amidinofenyl)-L-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH-trifluoracetat (2:3), smp. 164-166°C (EtOH/AcOEt), utbytte: 75%.
Eksempel 2 6
A) Analogt eksempel IA) får man ved acidolyse av •[(p-amidino-fenoksy)acetyl]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu-hydrojodid med TFA (p-amidinofenoksy)acetyl-Gly-Asp-Val-OH-trifluoracetat, smp.140°C (eddikester/heksan), utbytte: 67%.
B) Utgangsesteren kan fremstilles som følger:
a) Analogt eksempel 1 B)e) får man ved kobling av p-cyanofenoksyeddiksyre og H-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu [p-(cyanofenoksy)-acetyl]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu, smp. 55°C (eddikester/heksan), utbytte: 81%. b) Analogt eksempel 1 B)f) får man ved omsetning av forløperen med H2S [p-(tiokarbamoyl)fenoksyacetyl]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu,
utbytte: 80% av teoretisk, MS: 595 (M+H)<+>.
c) Analogt eksempel 1 B)g) får man ved omsetning av forløperen med metyljodid p-[(metyltio)formimidoyl]-fenoksyacetyl-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu-hydrojodid, utbytte: 83%, MS: 609 (M+H)<+.>d) Analogt eksempel1B)h) får man ved omsetning av forløperen med ammoniumacetat [(p-amidinofenoksy)acetyl]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu-hydrojodid, smp. 102-106°C (eddikester/heksan), utbytte: 83%.
Eksempel 27
A) Analogt eksempelIA) får man ved anvendelse av (p-amidino-fenyl) acetyl-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu-hydrojoid (p-amidinofenyl)-acetyl-Gly-Asp-Val-OH-trifluoracetat (5:4), smp. 175-178°C (acetonitril/metanol), utbytte: 53%.
B) Utgangsesteren kan fremstilles som følger:
a) Analogt eksempel 1 B)e) får man ved kobling av p-cyano-fenyleddiksyre (J. Chem. Soc. 1941, 744) og H-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu (eksempel 2 B)d)) (p-cyanofenyl)acetyl-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu, sm. 111°C (eddikester/heksan). b) Analogt med eksempel 1 B)f)g)h) får man: ved .omsetning- av forløperen med H2S, MeJ og ammoniumacetat (p-amidinofenyl)acetyl-Gly-Asp (OtBu) -Val-OtBu , MS: 562 (M+H)<+>.
Eksempel 28
A) 216 mg N-[N-[N-(benzyloksykarbonyl)-3-[p-[N-(benzyloksykarbonyl(amidino]fenyl]-DL-alanyl]glycyl]-3-alaninbenzylester og 72 mg 5% Pd/C røres i4,3 ml etanol/eddiksyre (19:1) 28 timer under hydrogen. Produktet kromatograferes med metanol/eddiksyre (9:1) på kiselgel. De rene fraksjoner inndampes, resten oppløses i fortynnet saltsyre, filtreres, nøytraliseres med fortynnet ammoniakk, filtreres og filtratet inndampes. Resten opptas i metanol, filtreres og filtratet blandes med eter. Fellingen sentrifugeres fra, vaskes med eter og tørkes. Man får 28 mg N-[N-[3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-glycyl]-P-alanindihydroklorid, MS: 336 (27, M+H). B) For fremstilling av utgangsesteren kobles N-(benzyloksykarbonyl)-3-(p-cyanofenyl)-DL-alanin og N-glycyl-P-alanin-benzylestertrifluoracetat til N-[N-[N-(benzyloksykarbonyl)-3-(p-cyanofenyl)-DL-alanyl]glycyl]-P-alaninbenzylester, smp. 134-135°C. Derav får man med hydrogensulfid og trietylamin i pyridin N-[N-[N-(benzyloksykarbonyl)-3-[p-(tiokarbamoyl)fenyl]-DL-alanyl]glycyl]-e-alaninbenzylester, smp. 150-151°C. Omsetning med metyljodid i aceton, etterfølgende omsetning med ammoniumacetat i metanol og behandling med klormaursyrebenzyl-ester og trietylamin i THF gir N-[N-[N-(benzyloksykarbonyl)-3-[p- [N- (benzyloksykarbonyl) amidino] f enyl ] -DL-alanyl ] glycyl ]- e>-alaninbenzylester, MS: 694 (100, M+H).
Eksempel 29
Fra 178 mg N-[N-[N-[(p-amidinofenoksy)acetyl]glycyl]-3-t-butoksy-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin t-butylesterhydrojodid får man etter behandling med trifluoreddiksyre i metylenklorid som beskrevet i eksempel 1 91 mg av trifluoraetatet av N-[N-[N-[(p-amidinof enoksy) acetyl ] glycyl ] -L-cx-aspartyl ] - 3-f enyl-L-alanin, smp. 175-179°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) Ved kobling av 7,0 g Z-Asp(OtBu)-O-Su med 4,72 g Phe-O-tBu.HCl på den måten som er beskrevet i eksempel IB)a) isolerer
man etter opparbeiding, kromatografi på kiselgel (eddikester)
og omkrystallisering 7,1 g N-[N-[(benzyloksy)karbonyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester, smp. 94-95°C.
b) Etter katalytisk hydrogenering av fortrinnet (10,3 g) i etanol i nærvær av 10% Pd/C ved romtemperatur og normaltrykk får
man etter kromatografi på kiselgel med eddikester 5,94 g H-Asp(OtBu)-Phe-O-tBu, [a]<D>= +9,16° (c = 0,6, CH3OH).
c) Som forklart i eksempel IB)a) får man fra omsetningen av4g H-Asp(OtBu)-Phe-O-tBu med 3,43 g Z-Glyl-Osu etter kromatografi på kiselgel med eddikester 3,9 g N-[N-[N-[(benzyloksy)-
karbonyl]glycyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-lanin-t-butylester. d) Analogt med eksempel 1 får man etter hydrogenolyse av forløperen (2,19 g) etter kromatografi (CH2C12/CH30H 9:1) og omkrystallisering 909 mg N-[N-glycyl-3-(t-butoksykarbonyl)-L-a-aspartyl ]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester, smp. 99-100°C.. e) Analogt med eksempel lB)e) får man ved kobling av 675 mg av forlølperen med 2 66 mg p-cyanofenoksyeddiksyre etter kromatografi på kiselgel (eddikester) og omkrystallisering 687 mg N-[3-(t-butoksykarbonyl)-N-[N-[(p-cyanofenoksy)acetyl]-glycyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester, smp. 83-85°C (eddikester/heksan). f) Analogt med eksempel IB)f) isolerer man etter omsetning av forløperen (650 mg) med H2S etter kromatografi (eddikester) og krystallisering 405 mg N-[3-(t-butoksykarbonyl)-N-[N-[[(p-tiokarbamoyl)fenoksy]acetyl]glycyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester , smp. 83-86°C (heksan). g) Fra 390 mg av forløperen får man etter metylering ifølge eksempel lB)g) 375 mg N-[3-(t-butoksykarbonyl)*»N-[N-[[[p-(1-(metyltio)formimidoyl]fenoksy]acetyl]glycyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester-hydrojodid, smp. 162°C (eddikester/- metanol). h) Omsetningen av 358 mg av materialet fra fortrinnet med ammoniumacetat analogt med eksempel lB)h) gir 267 mg N-[N-[N-[(p-amidinofenoksy)acetyl]glycyl]-3-t-butoksy-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester-hydrojodid, spaltningspunkt 76°C (eddikester/heksan).
Eksempel 30
Behandlingen av 140 mg N-[N-[N-[[2-(p-amidinofenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]acetyl]glycyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester-hydrojodid med trifluoreddiksyre i metylenklorid gir 158 mg N-[N-[N-[[2-(p-amidinofenyl)-1,3- dioksolan-2-yl]acetyl]glycyl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin-trifluoracetat (1:1). En del av dette materialet renses ved kromatografi (RP-18; eluering med vann, deretter vann/aceto-nitril 2:1) og omkrystallisering, hvorved et produkt med smp. 242-245°C oppnås.
Utgangsmatmerialet kan fremstilles som følger:
a) En blanding av 8 g 4-cyanobenzoyleddiksyre-etylester,
80 ml etylenglykol, 0,3 g p-toluensulfonsyre og 250 ml toluen
kokes med vannutskiller. Etter avlsuttet reaksjon fjernes løsningsmidlet og resten fordeles i metylenklorid/O,IN natronlut. De organiske ekstraktene tørkes, filtreres og inndampes. Etter kromatografi (kiselgel; heksan/eddikester 1:1) får man 4,4 g av en fargeløs olje, som løses i 30 ml etanol. Man drypper 15 ml IN natronlut til under isbadkjøling og lar deretter stå 6 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av etanolen ekstraheres den vandige fasen med eddikester og nøytraliseres med IN saltsyre.
De utfelte krystaller frafiltereres, vaskes med vann og tørkes.
Man får 2,3 g 4-cyanobenzoyleddiksyre-etylenketal, smp. 151-
152°C.
b) Analogt eksempellB)e) får man ved kobling av 256 mg4-cyanobenzoyleddiksyre-etylenketal og 449 mg H-Gly-Asp (OtBu) - <
Phe-OtBu (eksempel 29d) etter kromatografi og omkrystallisering
390 mg N-[3-(t-butoksykarbonyl)-N-[N-[[2-(p-cyanofenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]acetyl]glycyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester, smp. 81-82°C (heksan).
c) Produktet fra fortrinnet (360 mg) omsettes som beskrevet i eksempel IB)f) med H2S til 323 mg N-[3-(t-butoksykarbonyl)-N-[N-[[2-[p-(tiokarbamoyl)fenyl]-1,3-dioksolan-2-yl]acetyl]glycyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester, smp. 96-98°C (heksan). d) Metyleringen av 280 mg av produktet fra fortrinnet utføres som i eksempel lB)g) og gir 324 mg N-[3-(t-butoksykarbonyl)-N-[N-[[2-[p-[1-(metyltio)formimidoyl]fenyl]-1,3-dioksolan-2-yl]acetyl]glycyl]-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester-hydrojodid (1:1), smp. 110-112°C (aceton/dietyleter). e) Ammonolysen av 250 mg av produktet fra fortrinnet analogt eksempel lB)h) gir 200mg N-[N-[N-[[2-(p-amidinofenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]acetyl]glycyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester-hydrojodid (1:1), smp. 129-130°C.
Eksempel 31
En løsning av 100 mg N-[N-[N-[[2-(p-amidinofenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]acetyl]glycyl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin-trifluoracetat i 10ml trifluoreddiksyre/vann 9:1 lar man stå natten over ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet, kromatografi av resten (RP-18; eluering med vann-vann/acetonitril 1:1) og omkrystallisering får man 33 mg N-[N-[N-[(p-amidino-benzoyl)acetyl]glycyl]-L-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin-trifluoracetat (1:1), smp. 225-230°C (saltning).
Eksempel 32
Fra 50 mg N-[N-[N-[3-(l-amidino-4-piperidinyl)propionyl]-glycyl]-3-t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester får man analogt med eksempel IA) etter omkrystallisering 32 mg N-[N-[N-[3-(l-amidino-4-piperidinyl)propionyl]-glycyl]-L-a-aspartyl]-3-fenyl-L-alanin-trifluoracetat (1:1),
smp. 146-148°C (eter; spaltn.).
-'Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: ■ a) Til en løsning av 553 mg S-metyl-isotioureasulfat i 3,2 ml 2N natronlut setter man ved 2°C 500 mg 4-piperidinpropionsyre.
Etter henstand natten over ved romtemperatur frafiltreres de utfelte krystaller, vaskes med vann, aceton og eter og tørkes.
Man får 600 mg l-amidino-4-piperidinpropionsyre, smp. over 275°C. b) Analogt med eksempel lB)e) får man ved kobling av 1,6 g 1-amidino-4-piperidinopropionsyre med 1,8 g H-Gly-Asp(OtBu)-Phe-OtBu i nærvær av 928 mg pyridiniumhydroklorid 2,1 g N-[N-[N-[3-(l-amidino-4-piperidinyl)propionyl]glycyl]-3-t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-3-fenyl-L-alanin-t-butylester, smp. 104-106°C (diisopropyleter; spaltn.).
Eksempel 33
Analogt med eksempel IA) får man fra 17 mg l-[[N-[N-(p-amidinohydrocinnamoyl)glycyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-amino]cyklopentankarboksylsyre etter krystallisering 15 mg 1-[ [N- [N- (p-amidinohydrocinnamoyl) glycyl] -L-a-aspartyl] amino] - cyklopentankarbokskylsyre-trifluoracetat (1:1), smp. 136-138°C (eter, spaltn.).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) Analogt med eksempellB)e) får man fra 761 mg Z-Gly-Asp(OtBu)-OH (eksempel 16) og 359 mg 1-aminocyklopentan-karboksylsyremetylester-hydroklorid i tetrahydrofuran etter kromatografi på kiselgel med eddikester 920 mg N-[N-benzyloksy-karbonylglycyl]-3-[[1-(metoksykarbonyl)cyklopentyl]karbamoyl]-3-alanin-t-butylester, MS (FAB): 506 (M+l)<+>. b) Ved hydrogenolyse analogt eksempel lB)b) får man fra 880 mg av produktet fra fortrinnet 620 mg 1-[[3-(t-butoksykarbonyl )-N-glycyl-L-alanyl]amino]cyklopentankarboksylsyre-metylester, MS (FAB): 372 (M+l)<+>. c) Analogt eksempel lB)e) får man ved kobling av 310 mg 3-(p-cyanofenyl)propionsyre og 600 mg av produktet' fra fortrinnet
etter kromatografisk rensing (kiselgel; eddikester-»eddikester/- metanol 9:1) 635 mg1-[[3-(t-butoksyarbonyl)-N-[N-(p-cyanohydro-cinnamoyl )glycyl]-L-alanyl]amino]cyklopentankarboksylsyre-metylester, MS: 54 6 (M+NH4)<+.>
d) Analogt med eksemplene lBf)g)h) får man gjennom etter hverandre følgende omsetning av 600 mg av produktet fra
fortrinnet med H2S, Mel og ammoniumacetat 279 mg l-[[N-[N-(p-amidinohydrocinnamoyl)glycyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]-amino]cyklopentankarboksylsyremetylester-hydrojodid, smp. 98°C (spaltning), MS (FAB): 546 (M+l)<+.>
e) Den alkaliske hydrolyse av 157 mg av produktet fra fortrinnet som beskrevet i eksempel 16B)b) gir 24 mg 1-[[N-[N-
(p-amidinohydrocinnamoyl)glycyl]-3-(t-butoksykarbonyl)-L-alanyl]amino]cyklopentankarboksylsyre, smp. 163-164°C.
Eksempel 34
En løsning av 275,5 mg N-Boc-3-(4-aminofenyl)-DL-alanyl-Gly-Asp-Val-OH (eksempel 15B)d) i 3 ml H20 innstilles på pH 9,5 med IN NaOH. Denne løsningen blandes med 219 mg metylacetimidat.HCl, og pH-verdien innstilles igjen på 9,5 med IN HC1. Etter 2 timers røring surgjøres reaksjonsblandingen med IN HC1 til pH 4 og kromatograferes på en Sephadex G-25S søyle i 0.2N eddiksyre. Hovedfraksjonen frysetørkes og renses på Lichrosorb RP18 med 0.05M ammoniumacetat-etanol. Den enhetlige fraksjonen frysetørkes fra vann. Man får 25 mg [3-[p-(acetimidoylamino)-fenyl]-N-(t-butoksykarbonyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH, MS: 593
(M+H)<+>.
Eksempel A
En forbindelse med formel I kan anvendes på i og for seg kjent måte som virkestoff for fremstilling av tabletter med følgende sammensetning:
Eksempel B
En forbindelse med formel I kan anvendes på i og for seg kjent måte som virkestoff for fremstilling av kapsler med følgende sammensetning:
Claims (10)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av glycinderivater med formelen
hvori R er en gruppe med formelen
eller
og
Ra betyr hydrogen, -COO-C1 _4 -alkyl, Z, -COC6 H5 ,
-CO <C> 6H4 N3 , -S <0>2 C6 H5 , -S02 -naftyl eller
-COCH2 N(Y)-CH2 CH2 NH-Y,
Y betyr hydrogen, Boe eller Z, !-RD betvr en <q> ruDce med formelen -C(NHMCHt ) n_T-CHi
eller
eller, hvis Ra er en gruppe
med formelen -COC6 H4 N3 , -S02 CgH5 , S02 -naftyl eller
-COCH2 N(Y)-CH2 CH2 NH-Y, også amidino,
R<c> er hydrogen eller amidino,
n er tallet1 eller 0
L er amino, eller hvis n er tallet 1, også -(CH2 )0 -3 -CH3 , T er en gruppe med formelen -CH2 -( <0> )i eller 0~»~ CH=CH-» - CH(R <d> )-CH2 - eller -CH2 CO-, hvorunder en karbonylgruppe i gruppen T kan foreligge som ketal,
Rd er hydrogen eller -NH-Ra,
R' er hydrogen eller -CO-R°,
R° betyr amino, -NH-CH1 _4-alkyl, -N H(CH2 )1_4 <-C>6<H>5 ,
-NH(CH2 )1 _4 -C6 H4 -Hal, -NH-C6 H4 -COOH,
-NH-C6 H4 -COO-C1 _4 -alkyl eller resten av en cx-amino-
karboksylsyre som er bundet gjennom aminogruppen,
samt av hydrater eller solvater og fysiologisk anvendelige salter derav,
karakterisert ved at mana) i en forbindelse med formelen
hvoriR<2> betyr en gruppe med formelen
eller
hvoriR<5> er en beskyttet guanidinogruppe eller en gruppe
-NH-R <b> ,
R<6> en besksyttet amino- eller guanidinogruppe eller en gruppe -NH-R <C> ,
R <7> eventuelt beskyttet amidino eller guanidino,
R<3> hydrogen eller en lett spaltbar estergruppe,
R <4> har samme betydning som R' eller er en gruppe -COR <8> , hvori R <8> er en lett spaltbar a-aminokarboksylsyreester som er bundet gjennom aminogruppen,
hvorunder, hvis R <3> er hydrogen og R <4> har den samme betydning som R', R <2> i det minste skal inneholde en beskyttet guanidino-, amino- eller amidinogruppeR ^,R ^ hhv.R<7> , og ikke skal være en gruppe med formelen R-4,
og Ra,R<b> ,R<c> ,R ' og T har den ovenfor angitte betydning, spalter de(n) tilstedeværende estergruppe(r) og én eller flere tilstedeværende beskyttede amino-, amidino- eller guanidino-grupper, ellerb) omsetter et amin med formelen
med et reagens som innfører gruppen -COC6 H5 , -COC6H4N3 ,
-S <0> 2C6 H5 , -S02 _naftyl eller -COCH2 N(Y)-
-CH2 CH2 NH-Y, hvori R' og Y har ovennevnte betydning, eller c) omsetter et amin med formelen
hvoriR 9 er -COO-C1 _4 -alkyl, Z, -COC6 H5 ,
-S02 C6 H5 , -S02 -naftyl eller -COCH2 N(Y')-
-CH2CH2NH-Y', hvori Y' er Boe eller Z,
og R' har ovennevnte betydning,
med et reagens som innfører gruppen -C(NH)(CH2 )0 -3» eller d) omsetter et guanidinderivat med formelen
hvori R' og R <9> har ovennevnte betydning,
med 1,2-cykloheksandion, ellere) i et amin med formel IV eller et sådant med formel
hvori L er en gruppe - CK2( 0) 1 eller0~» -CH=CH- eller-CH(NH-R <9> )-CH2 -, og R' og R <9> har ovennevnte betydning, omvandler aminogruppen i en guanidinogruppe eller f) hydrogenerer et nitril med formelen
til amin,
g) om ønsket forvandler reaktive substitenter i gruppen R i en forbindelse med formel I funksjonelt, og
h) om ønsket overfører en forbindelse med formel I i et salt eller et salt av en forbindelse med formel I i den fri forbindelse med formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R ér en gruppe med formelen R-l, R-2 eller R-3, L amino, T en gruppe med formelen
-CH2 -( <0> )1 eller 0"« -CH=CH- eller -CH(R<d> )-C H2 - og Ra, Y, R <b> ,
R<c> , Rd ogR ' har samme betydning som i krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R er en gruppe med formel R-l, spesielt sådanne hvori R-CO- er gruppen Aeg-Arg-, Z-Aeg(Z)-Arg-, 2-naftyl-S02 -Arg-, o-azidobenzoyl-Arg-, N <2-> Boc-N <6-> (1 -iminoety)-Lys- eller N <2-> Boc-N <5-> (3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-3a,7a-dihydroksy-lH-benzimidazol-2-yl)-Orn-, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R er en gruppe R-2, spesielt sådanne hvori R-CO- er gruppen p-(aminometyl)hydro-cinnamoyl,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R er en gruppe R-3, spesielt sådanne hvori R-CO- er gruppen p-amidinohydrocinnamoyl, 3-(p-amidinofenyl eller p-guanidinofenyl)alanyl, N-Z- eller N-Boc-3-(p-amidinofenyl)alanyl, N-Boc-3-(p-guanidinofenyl)alanyl, p-amidinofenoksyacetyl, p-amidinofenacetyl, 2-[(p-amidinofenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]acetyl, (p-amidinobenzoyl)acetyl eller N-Boc-3-(p-acetimidoylaminofenyl)alanyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R er en gruppe med formel R-4, spesielt slike hvori R-CO- er gruppen 3-(l-amidino-4-piperidinyl)propionyl,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-4 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R' er hydrogen,
-CO-Val-OH, -CO-Ser-OH, -CO-Phe-OH, l-karboksy-2-(1-naftyl)etyl-idenkarbamoyl, -CO-Ile-OH, karboksyfenylkarbamoyl, isobutylkarbamoyl, p-fluorfenetylkarbamoyl eller karboksycyklopentan-karbamoyl,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av forbindelser fra den følgende gruppe:
[3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH, Z-Aeg(Z)-Arg-Gly-Asp-Val-OH,
Aeg-Arg-Gly-Asp-Val-OH,
Aeg-Arg-Gly-Asp-Ser-OH,
N-Aeg-Arg-Gly-Asp-Nal(1)-OH,
Aeg-Arg-Gly-Asp-Ile-OH,
[N<2-> Boc-N <6-> (1-iminoetyl)-L-lysyl]-Gly-Asp-Val-OH, N-[(o-azidobenzoyl)-Arg-Gly-Asp]-antranilsyre, N2-Boc-N5-(3a,4 ,5,6,7,7a-heksahydro-3a,7a-dihydroksy-lH-benzimidazol-2-yl)-L-ornityl]-Gly-Asp-Val-OH,
[N-Boc-3-(p-guanidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH, [3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp-Nal(1)-OH, [N-Boc-3-(p-amidinofenyl)-DL-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH, (p-amidinohydrocinnamoyl)-Gly-Asp-Nal(1)-OH, [3-(p-amidinofenyl)-D-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH, (p-aminometylhydrocinnamoyl)-Gly-Asp-Val-OH, (p-amidinohydrocinnamoyl)-Gly-Asp-Val-OH,, [3-(p-amidinofenyl)-L-alanyl]-Gly-Asp-Val-OH,
(p-amidinofenoksy)acetyl-Gly-Asp-Val-OH og
(p-amidinofenyl)acetyl-Gly-Asp-Val-OH,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, . karakterisert ved at man
a) utfører avspaltningen av beskyttelsesgrupper med en syre, med en base eller med hydrogenering i nærvær av en edelmetall-katalysator, alltid i et løsningsmiddel, ved en temperatur mellom ca. 0°C og 40°C, eller
b) omsetter et amin med formel III med pyridinhydroklorid i nærvær av en base og av 1,1, 3,3-tetrametyl-2-[4-okso-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-yl]uroniumheksafluorfosfat eller med naftalin-2-sulfonylklorid og en base, eller med Z-Aeg(Z)-O-Su i nærvær av en base, alltid i et løsningsmiddel, ved en temperatur opptil ca. 40°C, eller
c) omsetter et amin med formel IV med en eter med formel MeOC(NH)(CH2 )o -3 CH3 * nærvær av en base i et løsningsmiddel ved en temperatur opptil ca. 40°C, eller
d) omsetter et guanidinderivat med formel V med 1,2-cykloheksandion i en natriumboratbuffer under en inert atmosfære ved en temperatur opptil ca. 40°C,
e) omsetter et amin med formel VI i et løsningsmiddel med en base og aminoimminometansulfonsyre ved en temperatur opptil ca. 40°C, eller
f) hydrogenerer et nitril med formel VII katalytisk i en alkoholisk ammoniakkløsning, eller
g) avspalter beskyttelsesgruppene fra en beskyttet gruppe R-CO-, eller omsetter en primær aminogruppe med Di-t-butyldikarbonat i et løsningsmiddel i nærvær av en base ved en temperatur opptil ca. 4 0°C.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge ett av kravene 1-8 ved fremstilling av legemidler for behandling eller profylakse av sykdommer som er forårsaket ved bindingen av adhesive proteiner til blodplater, samt gjennom blodplateaggregeringen og celle-celle-adhesjonen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH66989 | 1989-02-23 | ||
| CH426589 | 1989-11-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO900839D0 NO900839D0 (no) | 1990-02-22 |
| NO900839L true NO900839L (no) | 1990-08-24 |
Family
ID=25685313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO90900839A NO900839L (no) | 1989-02-23 | 1990-02-22 | Glycinderivater. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663297A (no) |
| EP (1) | EP0384362B1 (no) |
| JP (1) | JPH0662672B2 (no) |
| AT (1) | ATE187737T1 (no) |
| AU (1) | AU633872B2 (no) |
| CA (1) | CA2008116C (no) |
| CZ (1) | CZ282730B6 (no) |
| DE (1) | DE59010889D1 (no) |
| DZ (1) | DZ1396A1 (no) |
| ES (1) | ES2141079T3 (no) |
| FI (1) | FI900864A0 (no) |
| HU (1) | HUT52784A (no) |
| IL (1) | IL93422A (no) |
| MC (1) | MC2097A1 (no) |
| NO (1) | NO900839L (no) |
| NZ (1) | NZ232591A (no) |
| PT (1) | PT93245B (no) |
| RU (1) | RU2024549C1 (no) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5053393A (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-01 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor |
| NZ235564A (en) * | 1989-10-13 | 1993-10-26 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical compositions |
| GB9007751D0 (en) * | 1990-04-05 | 1990-06-06 | Ciba Geigy Ag | Novel platelet-aggregation inhibitors |
| IL99537A (en) * | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them |
| IL99538A0 (en) * | 1990-09-27 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| US5264420A (en) * | 1990-09-27 | 1993-11-23 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US5629287A (en) * | 1991-01-18 | 1997-05-13 | University College London | Depot formulations |
| US5610148A (en) * | 1991-01-18 | 1997-03-11 | University College London | Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment |
| JP3258659B2 (ja) * | 1991-03-06 | 2002-02-18 | ジー．デイー．サール アンド カンパニー | 血小板凝集阻害剤として有用なフェニルアミジン誘導体類 |
| US5321034A (en) * | 1991-05-07 | 1994-06-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| HUT68769A (en) * | 1991-05-07 | 1995-07-28 | Merck & Co Inc | FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE |
| DE69213546T2 (de) * | 1991-05-13 | 1997-02-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Neue Peptid-Verbindungen und Verfahren zur Herstellung davon |
| US5674863A (en) * | 1991-10-18 | 1997-10-07 | Genentech, Inc. | Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor |
| US5250679A (en) * | 1991-10-18 | 1993-10-05 | Genentech, Inc. | Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor |
| US5272158A (en) * | 1991-10-29 | 1993-12-21 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5389631A (en) * | 1991-10-29 | 1995-02-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5227490A (en) * | 1992-02-21 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5206373A (en) * | 1992-02-28 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists |
| US5358956A (en) * | 1992-10-14 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| EP0664792B1 (en) * | 1992-10-14 | 2000-01-05 | Merck & Co. Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5340798A (en) * | 1992-10-14 | 1994-08-23 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| EP0667773A4 (en) * | 1992-10-14 | 1996-09-25 | Merck & Co Inc | FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS. |
| CA2150550A1 (en) * | 1992-12-01 | 1994-06-09 | Melissa S. Egbertson | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5753659A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-19 | Zeneca Limited | Heterocyclic compouds |
| NZ262942A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-27 | Zeneca Ltd | Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions |
| US5750754A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-12 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| US5652242A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| SK120895A3 (en) * | 1993-03-29 | 1996-06-05 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives, process for preparing the same and intermediate products in this process and pharmaceutical compositions containing them |
| US5441952A (en) * | 1993-04-05 | 1995-08-15 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5334596A (en) * | 1993-05-11 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5463011A (en) * | 1993-06-28 | 1995-10-31 | Zeneca Limited | Acid derivatives |
| GB9313285D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Acid derivatives |
| GB9313268D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| ES2169080T3 (es) * | 1993-07-01 | 2002-07-01 | Merck Patent Gmbh | Inhibidor de la agregacion de plaquetas estimulada por colageno. |
| US5397791A (en) * | 1993-08-09 | 1995-03-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5821241A (en) * | 1994-02-22 | 1998-10-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US6077813A (en) | 1994-05-04 | 2000-06-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aromatic thiocarboxylic acid amides and their use as herbicides |
| USRE39263E1 (en) * | 1994-05-04 | 2006-09-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aromatic thiocarboxylic acid amides and their use as herbicides |
| US6387880B1 (en) | 1994-10-24 | 2002-05-14 | G.D. Searle & Co. | Transdermal N-[N-[5-[4-(aminoiminomethly)phenyl]-1-oxopentyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalainine or its esters and their pharmaceutically acceptable salts |
| US5719144A (en) * | 1995-02-22 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5811398A (en) * | 1995-04-11 | 1998-09-22 | G. D. Searle & Co. | Platelet aggregation inhibitors containing C-terminal aminergic side chain amino acid residues |
| US5789421A (en) * | 1995-10-26 | 1998-08-04 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist |
| CA2242877A1 (en) * | 1996-01-16 | 1997-07-24 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
| US5952306A (en) * | 1996-01-16 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
| US5780480A (en) * | 1996-02-28 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5889023A (en) * | 1996-05-10 | 1999-03-30 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist |
| WO1999019294A1 (en) * | 1997-05-14 | 1999-04-22 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Legal/Patents | Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides |
| US6221888B1 (en) * | 1997-05-29 | 2001-04-24 | Merck & Co., Inc. | Sulfonamides as cell adhesion inhibitors |
| WO1998053818A1 (en) * | 1997-05-29 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Sulfonamides as cell adhesion inhibitors |
| US6294549B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-09-25 | Merck & Co., Inc. | Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect |
| IL135553A0 (en) * | 1997-10-10 | 2001-05-20 | Aventis Pharm Prod Inc | Process for the preparation of azacycloalkyalkanoyl pseudotetrapeptides |
| JP4523153B2 (ja) | 1998-03-19 | 2010-08-11 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 易溶性薬物の二層性放出制御送達システムおよび方法 |
| EP0987274A1 (en) | 1998-09-15 | 2000-03-22 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Factor VIIa Inhibitors |
| CN1346282A (zh) | 1998-12-23 | 2002-04-24 | G.D.西尔公司 | 在肿瘤的治疗中使用环加氧酶－2－抑制剂与一种或多种抗肿瘤剂作为联合治疗的方法 |
| RU2016125229A (ru) | 2010-07-09 | 2018-12-04 | БиЭйчВи ФАРМА, ИНК. | Комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения, в том числе для ремоглифлозина |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4055636A (en) * | 1974-11-08 | 1977-10-25 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CA1102316A (en) * | 1975-12-09 | 1981-06-02 | Shosuke Okamoto | N su2 xx-arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4578079A (en) * | 1982-08-04 | 1986-03-25 | La Jolla Cancer Research Foundation | Tetrapeptide |
| US4683291A (en) * | 1985-10-28 | 1987-07-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Platelet binding inhibitors |
| ES2052595T3 (es) * | 1986-12-15 | 1994-07-16 | Inst Nat Sante Rech Med | Nuevos derivados peptidicos y su aplicacion en especial en terapeutica. |
| US4857508A (en) * | 1987-12-03 | 1989-08-15 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor peptide derivatives |
| US5039805A (en) * | 1988-12-08 | 1991-08-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives |
| US5061693A (en) * | 1989-07-28 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
-
1990
- 1990-01-19 CA CA002008116A patent/CA2008116C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-09 HU HU90735A patent/HUT52784A/hu unknown
- 1990-02-15 CZ CS90745A patent/CZ282730B6/cs unknown
- 1990-02-16 IL IL9342290A patent/IL93422A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-16 MC MC902109A patent/MC2097A1/xx unknown
- 1990-02-19 NZ NZ232591A patent/NZ232591A/xx unknown
- 1990-02-19 EP EP90103167A patent/EP0384362B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-19 ES ES90103167T patent/ES2141079T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-19 AT AT90103167T patent/ATE187737T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-19 DE DE59010889T patent/DE59010889D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-19 AU AU49940/90A patent/AU633872B2/en not_active Ceased
- 1990-02-21 FI FI900864A patent/FI900864A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-02-21 DZ DZ900030A patent/DZ1396A1/fr active
- 1990-02-22 NO NO90900839A patent/NO900839L/no unknown
- 1990-02-22 RU SU904743250A patent/RU2024549C1/ru active
- 1990-02-22 PT PT93245A patent/PT93245B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-02-23 JP JP2044275A patent/JPH0662672B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-30 US US08/454,453 patent/US5663297A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU900735D0 (en) | 1990-04-28 |
| EP0384362A3 (de) | 1992-03-18 |
| CA2008116A1 (en) | 1990-08-23 |
| FI900864A0 (fi) | 1990-02-21 |
| CA2008116C (en) | 2001-11-20 |
| PT93245A (pt) | 1990-08-31 |
| ATE187737T1 (de) | 2000-01-15 |
| PT93245B (pt) | 1996-01-31 |
| EP0384362A2 (de) | 1990-08-29 |
| AU633872B2 (en) | 1993-02-11 |
| JPH02264795A (ja) | 1990-10-29 |
| IL93422A0 (en) | 1990-11-29 |
| ES2141079T3 (es) | 2000-03-16 |
| MC2097A1 (fr) | 1991-02-15 |
| DE59010889D1 (de) | 2000-01-20 |
| AU4994090A (en) | 1990-09-20 |
| NZ232591A (en) | 1992-11-25 |
| RU2024549C1 (ru) | 1994-12-15 |
| JPH0662672B2 (ja) | 1994-08-17 |
| NO900839D0 (no) | 1990-02-22 |
| CS9000745A2 (en) | 1991-08-13 |
| HUT52784A (en) | 1990-08-28 |
| IL93422A (en) | 1994-11-28 |
| DZ1396A1 (fr) | 2004-09-13 |
| EP0384362B1 (de) | 1999-12-15 |
| CZ282730B6 (cs) | 1997-09-17 |
| US5663297A (en) | 1997-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO900839L (no) | Glycinderivater. | |
| CA2004127C (en) | Novel aminobenzoates | |
| KR100362338B1 (ko) | 단백질:파르네실트랜스퍼라아제의치환디-및트리펩티드억제제 | |
| US5571792A (en) | Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase | |
| EP0221019B1 (en) | Peptides | |
| IE910778A1 (en) | Acetic acid derivatives | |
| IE60128B1 (en) | Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments | |
| JPH0146507B2 (no) | ||
| RU2106356C1 (ru) | Псевдопептиды или их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция | |
| CN1359390B (zh) | 因子Ⅶa抑制剂 | |
| EP0723552B1 (en) | Oligopeptides derived from c-reactive protein fragments | |
| FR2567524A1 (fr) | Procede de synthese de la somatocrinine en phase liquide et peptides intermediaires | |
| HU220756B1 (hu) | Tioacilező reagensként alkalmazható benzimidazolszármazékok és eljárás azok előállítására | |
| NO148924B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av immunpotensierende peptider | |
| JPH08505860A (ja) | 置換されたアミノ化合物、その製造方法及びこれを血小板凝集の阻害物質として使用する方法 | |
| US6358928B1 (en) | Peptidyl sulfonyl imidazolides as selective inhibitors of serine proteases | |
| US6342481B1 (en) | Oligopeptides derived from C-reactive protein fragments | |
| JPH047360B2 (no) | ||
| HRP930498A2 (en) | Glycine derivatives | |
| KR840000054B1 (ko) | 티모신 α₁의 제조방법 | |
| Yamamoto et al. | Synthesis and NMR Studies of RGDSPASS-Containing Cystine Peptides. | |
| JPH05279390A (ja) | エンドセリン拮抗性環状ペンタペプチド | |
| Taylor | Synthesis of a pentapeptide sequence related to both the basic pancreatic trypsin inhibitor (BPTI) and the enkephalins | |
| JPH06228192A (ja) | 持続性エンドセリン拮抗剤 |