JP3258659B2 - 血小板凝集阻害剤として有用なフェニルアミジン誘導体類 - Google Patents

血小板凝集阻害剤として有用なフェニルアミジン誘導体類

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本願は、係属中である1991年３月６日出願の米国特許
出願番号07/665,119の一部継続出願である。
本発明は、哺乳動物の治療の分野に係り、心臓血管疾
患等の哺乳動物の疾患治療用化合物に関するものであ
る。特に興味あるものは、血小板凝集阻害剤として有用
なフェニルアミジン誘導体類の種である。
発明の背景 フィブリノーゲンは、血漿の正常成分として存在する
糖蛋白質である。それは血液凝固機構において、血小板
凝集およびフィブリン形成に関与する。
血小板は、全血中に見出される細胞要素であり、血液
凝集にも関与する。血小板に結合するフィブリノーゲン
は、血液凝固機構における正常血小板機能に対して重要
である。血管が損傷を受けた場合に、フィブリノーゲン
に結合する血小板が凝集を開始し、血栓を形成する。フ
ィブリノーゲンと血小板との相互作用は、gpII b/III a
として知られている膜糖蛋白質複合体を介して起こり、
このことは、血小板機能の重要な特徴である。この相互
作用の阻害剤は、血小板血栓形成の調節において有用で
ある。
主要な細胞外担体蛋白質であるフィブロネクチンと称
される別の大分子糖蛋白質が、フィブリノーゲンおよび
フィブリン、ならびにアクチン、コラーゲンおよびプロ
テオグリカン等の他の構造分子と相互作用することも知
られている。フィブロネクチンの細胞結合領域の比較的
大きい種々のポリペプチド断片が、細胞結合活性を有し
ていることが見出されている。米国特許第4,517,686
号；第4,589,881号；および4,661,111号参照。同じ分子
由来のある種の比較的短いペプチド断片が、基質に固定
化された場合に該基質に対する細胞結合を促進し、ある
いは可溶化または懸濁形態において結合を阻害すること
が見出された。米国特許第4,578,079号および第4,614,5
17号参照。
米国特許第4,683,291号には、フィブリノーゲンの血
小板への結合について高い親和性を有する拮抗剤として
設計された合成ペプチドを用いる血小板機能の阻害が開
示されている。米国特許第4,857,508号は、血小板凝集
阻害剤として有用性を有するテトラペプチドを開示して
いる。
フィブリノーゲンの血小板への結合阻害剤としての他
の合成ペプチドおよびそれらの使用は、Koczewiakら、B
iochem.23,1767−1774（1984）;Plowら、Proc.Natl.Aca
d.Sci.82,8057−8061（1985）;Ruggeriら、前記文献83,
5708−5712（1986）;Grinsbergら、J.Biol.Chem.260
（７）,3931−3936（1985）;Haverstickら、Blood 66
（４）,946−952（1985）；ならびにRuoslahtiおよびPi
erschbacher,Science 238,491−497（1987）に開示され
ている。更に、その他の阻害性ペプチドは、ヨーロッパ
特許出願第275,748号および第298,820号に開示されてい
る。
米国特許第4,879,313号は、式： 式中、 ｘ＝６〜10、 ｙ＝０〜４、 Ｚ＝H,COOH,CONH2またはC1-6アルキル、 Ar＝それぞれ１〜３個のメトキシ基により置換された
フェニル、ビフェニルもしくはナフチル、または未置換
のフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジルまたはチ
エニル基であり、ならびに、 Asp＝アスパラギン酸残基である、 を有する血小板凝集阻害剤として有用な化合物を開示し
ている。
米国特許第4,977,168号は、次の構造式、 式中、 R1は、水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキ
ル基、ベンジル基、フェニル基または４−ヒドロキシフ
ェニル基を表し； R2は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ルもしくはベンジル基、または低級アルコキシカルボニ
ルアルキル、低級カルボニルアルキル、またはヒドロキ
シアルキル基を表し； R3およびR4は、同一または異なって、それぞれ低級ア
ルキルまたは低級ヒドロキシアルキル基、低級アルケニ
ルまたは低級アルキニル基を表すか、あるいはそれらが
結合する窒素原子といっしょになって、モルホリノ、チ
オモルホリノ、未置換もしくはアルコキシカルボニルま
たはカルボニル基により置換されたピロリジノ、ピペラ
ジノ、４−（低級アルキル）ピペラジノ、４−（低級ヒ
ドロキシ）ピペラジノ、または次の基：低級アルキル、
ベンジル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミ
ノ、低級アミノアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキ
シカルボニルもしくはカルボニルの一つによって置換さ
れるかまたは未置換のピペリジノ等の飽和ヘテロ環式基
を形成し、 Arは、置換されていてもよいフェニル、アルファ−ナ
フチルもしくはベータ−ナフチル、または置換されてい
てもよいピリジル、キノリニル、もしくはイソキノリニ
ルから選択されるヘテロアリール基である、 を有する化合物、ならびにそれらの異性体およびそれら
の混合物および医薬的に許容される無機または有機酸と
の塩、 を開示し、それらは抗血栓剤として有用である。これら
の化合物は、アルカン酸／エステル−１−アミジノフェ
ニルアルキルカルボニルアミノ誘導体である本発明の化
合物に対比して、アリールスルホニルアミノアシルアミ
ノフェニルアラニンアミド誘導体であることから、本発
明とは構造的に区別される。
米国特許第4,791,102号は、次の構造式、 式中、 R1は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、また
はベンジル基もしくは４−ヒドロキシフェニル基を表
し、 R2およびR3は、同一または異なってそれぞれ低級アル
キルもしくは低級ヒドロキシアルキル、低級アルケニル
もしくは低級アルキニル基を表すか、またはそれらが結
合する窒素原子といっしょになってアルコキシカルボニ
ルもしくはカルボニル基により置換されるかまたは未置
換のモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、あるい
は未置換もしくは低級アルキル、ベンジル、ヒドロキ
シ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アミノアル
キル、アルコキシカルボニルまたはカルボニル基により
置換されたピペラジノ、４−（低級アルキル）−ピペラ
ジノまたはピペリジノ等の飽和ヘテロ環式基を形成し、 Arは、フェニル、置換されていてもよいアルファ−ナ
フチルもしくはベータ−ナフチル基または置換されてい
てもよいピリジル、キノリニル、イソキノリニルから選
択される他のヘテロアリール基を表す、 を有する化合物を開示し、それらは血栓および抗血栓剤
に対する選択的阻害剤として有用である。これらの化合
物は、アルカン酸／エステル−１−アミジノフェニルア
ルキルカルボニルアミノ誘導体である本発明の化合物に
対比して、アリールスルホニルアミノフェニルアラニン
アミドであることから、本発明とは構造的に区別され
る。
ヨーロッパ特許出願第372,486号は、式： のＮ−アシルベータアミノ酸誘導体およびそれらの塩を
開示している。前記化合物は、血栓症、塞栓症、心筋梗
塞、炎症および動脈硬化の治療における血小板凝集の阻
害、ならびに転移阻害のために有用である。
ヨーロッパ特許出願第381,033A1号は、次の構造式、 R1−Ａ−(W)ａ−Ｘ−(CH2)ｂ−(Y)ｃ−Ｂ−Ｚ−COOR を有するアミジノまたはグアニジノ−アリール置換アル
カン酸誘導体を開示し、これらは血栓症、出血、心筋梗
塞、炎症、動脈硬化および腫瘍の治療に有用である。こ
れらの化合物は、アルカン酸／エステル−１−アミジノ
フェニルアルキルカルボニルアミノ誘導体である本発明
の化合物に対比して、アリール酢酸／エステル２−アミ
ジノ／グアニジノフェニルアルキルカルボニルアミノ誘
導体であることから本発明とは構造的に区別される。
ヨーロッパ特許第445,796A2号は、式、 H2N（NH）Ｃ−Ｘ−Ｙ−CO−Ｚ−CH（Q1）COOQ2 （式Ａ） 式中、 Q1は、水素、メチルまたはフェニルを意味し、 Q2は、生理学的条件下で除去され得る水素、フェニル
−低級アルキルまたは低級アルキルを意味し、 Ｘは、1,4−フェニレン、2,5−もしくは3,6−ピリジ
レン、または４位のＣ原子において基Ｙに結合する1,4
−ピペリジニレンを意味し、 Ｙは、式 −（CH2）0-2−CONHCH（Q2）（CH2）1-3 （Y1） を有する基であって、ここにおいて、 Q3は、水素、メチル、フェニル、−COOH、−COO−低
級アルキル、−CONH（CH2）２−COOHまたは−CONH（C
H2）２−COO−低級アルキルであり、 Q4は、水素、メチルまたはフェニルであり、 Ｚは、1,4−ピペラジニレン基、１位のＮ原子を介し
てCO基に結合する1,4−ピペラジニレン基、または式−N
HCH（R1）−もしくは−NHCH（COR2）− を有する基であって、ここにおいて、 R1は、水素、メチル、フェニルまたは−COO−低級ア
ルキルであり、 R2は、アミノ基を介して結合されるα−アミノカルボ
ン酸の残基またはそのエステルもしくはアミドの残基で
あるか、あるいは式−NH2CH2−Ar、または−CO−R2を有
する基、あるいは適用可能な場合においてモノもしくは
ジ−低級アルキル化カルバモイル基またはピロリジノイ
ルまたはピペリジノイル基であり、 Arは、フェニルまたは低級アルキル、低級アルコキ
シ、−COOH−、−COO−低級アルキル、−Ｏ（CH2）1-4
−COOH、−Ｏ（CH2）1-4−COO−低級アルキル、−CON
H2、−CONH−低級アルキル、−CON（低級アルキ
ル）２、ピロリジノイルもしくはピペリジノイルにより
置換されたフェニルである、 を有する化合物を開示し、これらは、粘着蛋白質の血中
血小板への結合、ならびに血中血小板の凝集および細胞
−細胞粘着に対して阻害作用を有する旨が記されてい
る。これらの化合物は、式Ａの“Z"の位置に付加的に−
NHCH（R1）または−NHCH（COR2）−またはピペラジニレ
ン基を有していることから、本発明とは構造的に区別さ
れる。付加的な−NHCH（R1）、または付加的な−NHCH
（COR2）またはピペラジニレン基は、本発明においては
存在しない。
本発明の要約 本発明は、式： により表される化合物種およびそれらの医薬的に許容さ
れる塩に関し、 ここにおいて、 R1は、フェニル；各置換基が、１〜６個の炭素原子を
有するアルキル、ハロ、１〜６個の炭素原子を有するア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびカル
ボキシルからなる群から選択される置換フェニル;1〜４
個の炭素原子を有するアルキルによって置換されていて
もよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル；カルボキ
シル;5または６個の環上の炭素原子を有し、該環上炭素
原子の１個が窒素、酸素または硫黄で置き換えられ、か
つベンゼン環に対して融合する、完全不飽和ヘテロモノ
サイクリック環構造から選択され； R2は、ヒドリド;1〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル；フェニル；アルキルが１〜６個の炭素原子を有し、
フェニル環が１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ハ
ロ、および１〜６個の炭素原子を有するアルコキシから
選択される１個以上の置換基によって独立して置換され
ていてもよいフェニルアルキルであり； R3およびR4は、それぞれ独立してヒドリド、１〜６個
の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の
炭素原子を有するアルコキシおよびハロからなる群から
選択され； Ｗは、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルであり； Ｙは、１〜６個の炭素原子を有し、１〜６個の炭素原
子を有するアルキル、ヒドロキシおよびオキソから独立
して選択される１個以上の置換基によって置換されてい
てもよいアルキル;2〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル;2〜６個の炭素原子を有するアルキニル、またはアル
キルが１〜６個の炭素原子を有し、アミノが更に１〜４
個の炭素原子を有するアルキルによって置換されていて
もよいアルキルカルボニルアミノアルキルであり； Ｚは、ヒドリド、カルボキシル、１〜６個の炭素原子
を有するアルコキシカルボニルまたは１〜６個の炭素原
子を有するアルキルカルボキシルであり；ならびに ｍは、０〜４の定数である。
本発明は、更に式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関す
る。このような化合物および組成物は、血小板凝集阻害
剤として有用性を有する。また本発明は、治療を要する
哺乳動物における血小板凝集方法に関するものである。
本発明の好ましい実施形態は、式、 を有する化合物およびその医薬的に許容される塩であ
り、 ここにおいて、 R1は、フェニルまたは各置換基が、１〜６個の炭素原
子を有するアルキル、ハロ、１〜６個の炭素原子を有す
るアルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび
カルボニルからなる群から選択され得る置換フェニルか
ら選択され； R2は、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルであり； R3およびR4は、それぞれ独立してヒドリド、１〜６個
の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の
炭素原子を有するアルコキシおよびハロからなる群から
選択され； Ｗは、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルであり； Ｙは、１〜６個の炭素原子を有し、１〜６個の炭素原
子を有するアルキル、ヒドロキシおよびオキソから独立
して選択される１個以上の置換基によって置換されてい
てもよいアルキル;2〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル；または２〜６個の炭素原子を有するアルキニルであ
り； Ｚは、ヒドリド、カルボキシルまたは１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシカルボニルであり；および ｍは、０〜４の整数である。
この実施態様を例示するのは、以下の化合物である： Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステル； Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｌ−フェニルアラニンジエチルエステル； Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｌ−フェニルアラニンアセテート； Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔３−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソ−４−ペンチニル〕−Ｌ−α−アスパ
ルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソ−4E−ペンテニル〕−Ｌ−α−アスパ
ルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソ−4Z−ペンテニル〕−Ｌ−α−アスパ
ルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−1,4−ジオキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチ
ル〕−Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔６−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−４−ヒドロキシ−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α
−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔６−〔３−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソ−5Z−ヘキセニル〕−Ｌ−α−アスパ
ルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソブチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−フェニルアラニン； Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｌ−フェニルアラニンモノハイドロクロライド； 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
−１−オキソペンチル〕アミノ−４−オキソ−４−
〔（２−フェニルエチルアミノ〕ブタン酸アセテート； 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔〔２−（４−
メトキシフェニル）エチル〕アミノ−４−オキソブタン
酸； および Ｎ−〔Ｎ−〔６−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｌ−フェニルアラニン。
本発明の別の好ましい実施態様は、式： を有する化合物またはその医薬的に許容される塩であ
り、 ここにおいて、 R1は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであっ
て、該アルキルは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
によって置換されていてもよく； R2は、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルであり； R3およびR4は、ヒドリド、１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する
アルコキシおよびハロからなる群からそれぞれ独立して
選択され； Ｗは、ヒドリドまたは１〜６個の酸素原子を有するア
ルキルであり； Ｙは、１〜６個の炭素原子を有し、１〜６個の炭素原
子を有するアルキル、ヒドロキシおよびオキソから独立
して選択される１個以上の置換基によって置換されてい
てもよいアルキル;2〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル；または２〜６個の炭素原子を有するアルキニルであ
り； Ｚは、ヒドリド、カルボキシルまたは１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシカルボニルであり；および ｍは、０〜４の整数である。
この実施例を例示するものは、以下の化合物である： 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−メチル
プロピル）アミノ〕−４−オキソブタン酸； および Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｌ−バリン。
本発明の更に好ましい実施態様は、式 を有する化合物またはその医薬的に許容される塩であ
り、 ここにおいて、 R1は、カルボキシルであり、 R2は、ヒドリド;1〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル；フェニル；アルキルが１〜６個の炭素原子を有し、
フェニル環が１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ハ
ロ、および１〜６個の炭素原子を有するアルコキシから
選択される１個以上の置換基によって独立して置換され
ていてもよいフェニルアルキルであり、 R3およびR4は、それぞれ独立してヒドリド、１〜６個
の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の
炭素原子を有するアルコキシおよびハロからなる群から
選択され、 Ｗは、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルであり、 Ｙは、１〜６個の炭素原子を有し、１〜６個の炭素原
子を有するアルキル、ヒドロキシおよびオキソから独立
して選択される１個以上の置換基によって置換されてい
てもよいアルキル;2〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル、または２〜６個の炭素原子を有するアルキニルであ
り、 Ｚは、ヒドリド、カルボキシルまたは１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシカルボニルであり、ならびに ｍは、０〜４の整数である。
この実施態様の例は、以下の化合物である： 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−カルボ
キシエチル）（フェニルメチル）アミノ〕−４−オキソ
ブタン酸； 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−カルボ
キシエチル）（２−フェニルエチル）アミノ〕−４−オ
キソブタン酸； 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−カルボ
キシエチル）〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕
アミノ〕−４−オキソブタン酸； および 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−カルボ
キシエチル）（２−メチルプロピル）アミノ〕−４−オ
キソブタン酸。
ここで使用される“ヒドリド”なる用語は、単一の水
素原子（Ｈ）を示している。このヒドリド基は、例えば
酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成してもよく、
また別の例として２個のヒドリド基が炭素原子に結合し
て−CH2−基を形成してもよい。
ここにおいて単独で、あるいは“フェニルアルキル”
および“アルキルカルボニル”等の他の用語と共に使用
される“アルキル”なる用語は、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。
そのような基の例は、メチル、エチル、プロピル、１−
メチルエチル、ブチル、２−メチルプロピル、１−メチ
ルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、３−メ
チルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、
2,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、ヘキ
シルおよび４−メチルペンチルである。
ここで使用される“アルコキシ”なる用語は、それぞ
れ１〜６個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖また
は分枝鎖の酸素−含有基を意味する。そのような基の例
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、１−
メチルエトキシ、２−メチルプロポキシ、１−メチルプ
ロポキシ、1,1−ジメチルエトキシ、ペンテニルオキ
シ、３−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エ
チルプロポキシ、2,2−ジメチルプロポキシ、1,1−ジメ
チルプロポキシ、ヘキシルオキシおよび４−メチルペン
トキシである。
ここで使用される“アルケニル”なる用語は、２〜６
個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素
二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味
し、炭素−炭素二重結合は、該アルケニル部分において
cisまたはtrans幾何のいずれかを有していてもよい。そ
のような基の例は、ニテニル、プロペニル、ブテニル、
イソブテニル、ペンテニル、３−メチル−１−ブテニ
ル、２−メチル−２−ブテニル、2,3−ジメチル−２−
ブテニルおよびヘキセニルである。
ここで使用される“アルキニル”なる用語は、２〜６
個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素
三重結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基で
ある。そのような基の例は、エチニル、プロピニル、ブ
チニル、ペンチニルおよびヘキシニルである。
ここで使用される“ハロ”なる用語は、ハロゲン原子
を意味する。そのような原子の例は、クロロ（Cl）、フ
ルオロ（Ｆ）、ブロモ（Br）およびヨート（Ｉ）であ
る。
ここで使用される“アルコキシカルボニル”なる用語
は、式中Ｒがアルキル基を表す式、 ROCO− の基を表す。そのような基の例は、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロパンオキシカルボニル、
ペンタンオキシカルボニルおよびヘキセニルオキシカル
ボニルである。
ここで使用される“アルキルカルボキシル”なる用語
は、式中Ｒがアルキル基を表す式、 RCOO− の基を表す。そのような基の例は、メチルカルボキシル
およびエチルカルボキシルである。
ここで使用される“アルキルカルボニルアミノアルキ
ル”なる用語は、式中Ｒがアルキル基を表す式、 RCONHR の基を表す。基RCONHRのアミノ部分は、更に１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基により置換されていてもよ
い。
ここで使用される“ヘテロモノサイクリック”なる用
語は、５または６個の環上の炭素原子を有し、該環上炭
素原子の１個が窒素、酸素または硫黄で置き換えられ、
かつ前記ヘテロモノサイクリック構造は未置換のベンゼ
ン環に融合する完全不飽和未置換の炭化水素基を意味す
る。そのような基の例は、インドリル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチオフェニルおよびクロメニルである。ベン
ゼン環に融合するヘテロモノサイクリック構造の、式Ｉ
により表される分子の残る部分に対する結合は、該ヘテ
ロモノサイクリック構造の環上炭素原子を介してもよ
い。
ここで使用される“フェニル”なる用語は、環の炭素
原子の１個の水素原子が除去されたモノサイクリックア
レーンを示す。
ここで使用される“フェニルアルキル”なる用語は、
アルキル基により置換されたフェニル基を意味する。フ
ェニルアルキル基の式Ｉにより表される分子の残る部分
への結合は、フェニルアルキル基のアルキル部分を介し
ている。
式Ｉのくさび形結合（Ｖ）は、異性体のＬおよびＤ配
置を区別し、そのキラル中心におけるＬ配置を示してい
る。Ｌ配置は、別にＳ配置とも称される。
ここにおける化合物は、式Ｉに示されるようにキラル
中心についてＬ配置を有しているが、式Ｉの化合物にお
いては他の異性体も存在し得、そのような別の異性体も
包含されることを意味している。互変異性形態も、その
ような異性体の医薬的に許容される塩類および互変異性
体と共に包含される。
ここにおける構造および式では、芳香族環の結合を横
切って描かれる結合は、該芳香族環上の利用可能ないず
れの原子に対するものであり得る。
“医薬的に許容される塩”なる用語は、式Ｉの化合物
を陰イオンが一般にヒトの消費に適したものと考えられ
る酸と接触させることによって調製される塩をさす。医
薬的に許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸
塩、および酒石酸塩を含む。これらの全ての塩類は、例
えば適当な酸を式Ｉの対応する化合物と反応させること
による慣用の手段で調製されてよい。
式Ｉの化合物は、液相ペプチド合成に類似する方法
〔The Peptides:分析・合成・生物学（E.GrossおよびJ.
Meienhofer編）Vol.1−５、Academic Press,New York参
照）〕と標準的合成法の組合せによって調製されてよ
い。一般的合順序は、スキームＡに概略が示されてい
る。アミド結合は、例えば1,3−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（DCC）等の標準的カップリング試薬を使用
して調製された。シアノ基は、ほぼ定量的収率をもっ
て、チオイミデートを介してアミジンに変換される。チ
オイミデートは、該シアノ化合物を最初に硫化水素（H2
S）にて処理し、続いてヨウ化メチルにてアルキル化す
ることにより形成される。次いで、チオイミデートの酢
酸アンモニウム処理は、塩（HI）としてアミジンを生じ
る。最終化合物は、逆相高速液体クロマトグラフィ〔Hi
gh Performance Liquid Chromatography,Protein and P
eptide Chemistry（F.Lottspeich,A.Henscher,K.P.Hupe
編）Walter DeGruyter,New York,1981参照〕による精製
にて得られる。
Ｙが、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル、アル
キニル、アルキル、アルキルカルボニル、またはアルキ
ルヒドロキシである場合のスキームＡのベンゾニトリル
酸は、次のようにして調製され得る：ハロベンゾニトリ
ル（R3,R4＝Ｈ）を、パラジウム（Ｏ）に基づくカップ
リング反応を使用してオメガアルケンまたはアルキン酸
と結合させる〔“Heck Reaction"−Palladium Reagents
in Organic Synthesis（Richard F.Heck）,Academic P
ress,New York,1985参照〕。パラジウムカップリング反
応のための好ましい条件は、アルキン酸およびアルケン
酸カップリング成分について異なっている。アルキン酸
カップリング成分に対する好ましい条件は、Ｙ置換基に
依存する。Ｙが２〜４個の炭素原子を有するアルキニル
の場合には、パラジウムカップリング反応に対する好ま
しい条件は、触媒としてテトラキス（トリフェニルホス
フィン）−パラジウム（Ｏ）を、また溶媒としてピペリ
ジンを使用するものである〔スキームB:関連する条件
は:H.A.DieckおよびF.R.Heck,J.Organometallic Chem.2
59−263（1975）参照〕。Ｙが２〜４個の炭素原子を有
するアルケニルの場合には、アルケン酸カップリング成
分に対する好ましい条件は、JefferyおよびLarockの相
移動条件を使用する〔スキームＢ、T.Jeffery,J.Chem.S
oc.Chem.Commun.1287−89（1984）;R.C.Larock,Tetrahe
dron Lett.2603−2606（1989）参照〕。これらの条件
〔相移動試薬−テトラブチルアンモニウム塩、触媒−酢
酸パラジウム（II）、塩基−酢酸カリウム、溶媒−ジメ
チルホルムアミド〕は、結合オレフィンの良好な収率を
与える極て温和な条件である。Ｙがアルキルである場合
の化合物は、炭酸カルシウム上のパラジウムを用いる二
重結合の選択的接触還元により得られた。興味深いこと
に、JefferyおよびLarockの相移動条件をアルキン酸カ
ップリング成分について使用した場合に、エノール−ラ
クトンが良好な収率をもって単離された（スキーム
Ｃ）。該エノール−ラクトンは、アセトニトリル中で還
流させることによってジペプチドまたはジペプチド類似
物に直接に結合され、Ｙがアルキルカルボニルおよびア
ルキルヒドロキシの誘導体を与える（還元後、スキーム
Ｃ）。必要なオメガアルケン酸は、商業的に入手可能で
あるか、あるいはオメガアルケノールの酸化により合成
され得る〔E.J.CoreyおよびG.Schmidt,Tetrahedron Let
t.399（1979）〕。必要なオメガアルキン酸は、商業的
に入手可能であるか、あるいはオメガハロアルカン酸お
よびリチウムアセチリドから合成され得る〔W.J.DeJarl
ais,E.A.Emken,Synthetic Commun.653（1980）;J.Coss
y,J.P.Pete,Tetrahedron Lett.573（1986）〕。
（シアノフェニル）アルケン酸単位の調製のための別
法が、２種の反応成分としてシアノベンズアルデヒドお
よびオメガ置換（カルボキシアルキル）トリフェニルホ
スホニウムブロマイドを用いる標準的Wittig反応（Witt
ig Reaction−Reaction−Recent Review−B.E.Maryanof
f,A.B.Reitz,Chem.Rev.863−927（1989）〕を使用して
採用し得る（スキームＤ）〔関連する条件について:J.A
m.Chem.Soc.,397（1970）；同文献6831および7185（197
0）参照〕。
R3,R4がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、またはア
ルコキシである置換基は、Ｙ＝アルキルである場合に環
のハロゲン化のために臭素、ヨウ素または塩素を使用し
て（スキームＥ）、ベンゾニトリルの段階で（例えば、
スキームＫの化合物４）、導入され得る。アルキル基
は、低温度のリチウム・ハロゲン交換および引続く適当
なアルデヒドを用いるクエンチングにより導入され得る
（W.E.Parham,C.K.Bradsher,Acct.Chem.Res.300（198
2）参照〕。得られるアルコールは、スキームＥに示さ
れるように、水素添加分解によってR3,R4＝アルキルに
変換され得る〔Reduction in Organic Chemistry（M.Hu
dlicky編）、John Wiley ＆ Sons,New York,1984〕。
R3,R4＝ヒドロキシまたはアルコキシである置換基は、
低温度のリチウム・ハロゲン交換および引続く親電子性
ビス（トリメチルシリル）パーオキサイド〔（TMSO）２
−スキームＥ）M.TaddeiおよびA.Ricci,Synthesis 633
−635（1986）〕を用いたクエンチングにより導入され
得、これはシリルエーテルを与える。該シリルエーテル
は、塩酸を用いた処理によりR3,R4＝OHに変換され得る
〔M.TaddeiおよびA.Ricciの前出文献〕。R3,R4＝ORは、
R3,R4＝OHである誘導体を、弱塩基（K2CO3）および適当
なハロゲン化アルキルで処理することにより形成され得
〔R8−Hal、２当量:C.F.H.AllenおよびJ.W.Gates,Jr.,O
rganic Syntheses Coll.Vol.3,140（1955）〕、これは
エステルをも形成するであろう。該エステルは、該エー
テルの存在下、１当量の水酸化ナトリウムで選択的に切
断され得る（スキームＥ）。
Ｙ＝カルボニルアルキルである更なる化合物は、出発
物質化合物４について以下の置換を用いてベンゾニトリ
ルの段階で導入され得る（スキームＫ）：その合成がス
キームＦに示されているケト酸が、化合物４に代えて用
いられるであろう。商業的に入手可能なベータケトエス
テルが、ビス（2,4−ペンタンジオナト）ニッケル（I
I）、Ni（acac）２およびメチルアクリレートにより処
理され、スキームＦに示される付加物が与えられ得る
〔J.H.Nelson,P.N.Howells,G.C.DeLullo,G.L.Landenお
よびR.A.Henry,J.Org.Chem.1246−1249（1980）〕。該
メチルエステルは、切断され得、またベータケト酸は、
所定の条件下で脱カルボキシル化され得る〔塩化リチウ
ム−ジメチルスルホキシド、LiCl−DMSO,A.B.Holmes,C.
Swithenbank,S.F.Williams,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.2
65（1986）〕。
Ｙ＝アルキルカルボニルアミノアルキルである化合物
は、出発物質化合物４について以下の置換を用いてベン
ゾニトリルの段階で導入され得る（スキームＫ）：その
合成がスキームＧに示されているベンゾニトリルアルキ
ルカルボニルアミノアルキルが、化合物４に代えて用い
られるであろう。オメガベンゾニトリルアルカン酸は、
商業的に入手可能であるか、またはそれらの調製が文献
により既知である（例えば４−シアノヒドロケイ皮酸−
Schultz,E.M.の米国特許第3,860,639号参照）。カップ
リングに使用されるアミノ酸は、商業的に入手可能であ
るか（例えば、グリシン、サルコシン、ベータアラニ
ン）、または還元的アミノ化によりオメガアミノ酸から
容易に合成され得る。
R2＝アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであ
る化合物、スキームＨにおける一般的方法に従って調製
され得る。適当な第２アミンは、購入可能であるか、ま
たは第１アミンおよびtert−ブチルアクリレートのMich
ael反応〔Advanced Organic Chemistry（J.March編）、
John Wiley ＆ Sons,New York,1985〕により、もしくは
適当な第１アミンおよびアルデヒドを用いる還元的アミ
ノ化〔Reductions in Organic Chemistry（M.Hudlicky
編）John Wiley ＆ Sons,New York 1985〕により容易に
合成され得る。
Ｚ＝アルキルカルボニルである化合物は、商業的に入
手可能なアミノ酸をArndt−Eistert反応を用いて同族体
化するか〔MeirおよびZeller,Angew.Chem.Int.Ed.Eng.3
2−43（1975）;M.Rodriguezら、Tetrahedron Lett.5153
（1990）;W.J.Greenlee,J.Med.Chem.434（1985）および
それらの参考文献〕、あるいは同族体化アミノ酸の別の
既知の合成法〔例えば、フェニルアラニンは、フェニル
アラニンから得られる活性化アジリジンにマロン酸陰イ
オンを付加することにより同族体化される−Tseng,C.
C.,Terashima,S.,およびYamada,S.−I.Chem.Pharm.Bul
l.29−40（1977）〕を使用して調製され得る。
ベンズアミジンがナフチルアミジンに置き換えられた
化合物は、スキームＫの出発物質４について、スキーム
ＩまたはＪのシアノナフチル酸に置き換えることにより
調製され得る。６−シアノ−２−ナフトールは、６−ブ
ロモ−２−ナフトールから調製され得る〔T.Aoyamaら、
Chem.Pharm.Bull.1458−71（1985）〕。スキームＪにお
いて、ナフチルトリフレートは、Ｎ−フェニルトリフル
オロメタンスルホンアミドおよびトリエチルアミンを用
いて調製された〔J.B.Hendrickson;R.Bergeron,Tetrahe
dron Lett.4607−10（1973）〕。ナフチルトリフレート
は、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）
−パラジウム（Ｏ）また溶媒としてアセトニトリル−ト
リエチルアミンを使用して、tert−ブチルアクリレート
に結合された〔関連する条件は:H.A.DieckおよびF.R.He
ck,J.Organometallic Chem.259−263（1975）参照〕。
抗血栓剤９の特異的合成が、スキームＫに示されてい
る。化合物番号は、例１の化合物番号に対応している。
例２−27は、各例に述べられている特定の変更をもっ
て、スキームＡに記述される一般的方法において例１の
方法を使用して調製された。例２−27は、更に本発明の
化合物の性質を例示するものである。これらの化合物
は、それらを調製するための開示方法にて限定されない
ものと理解されるであろう。
最終生成物は、対応するカルボン酸誘導体を、例２の
方法において酸触媒のもとに適切なアルコールで処理す
ることにより、アルキルエステル（Ｗ＝１〜６個の炭素
原子を有するアルキル）に変換され得る。
上記スキームにおいて、R7は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル、またR8は１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルである。
この発明は、血小板凝集阻害方法、および更に特定的
にはそのような阻害を達成するために式Ｉの化合物を投
与することを含む治療方法にも関するものである。
血小板凝集の阻害のために、式Ｉの化合物は、慣用の
非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよび
ベヒクルを含む投与単位剤型において、経口的、非経口
的、または吸入スプレーによりあるいは直腸的に投与さ
れてよい。ここで使用される非経口的なる用語は、例え
ば皮下的、静脈内、筋肉内、胸骨内、輸液技術または腹
腔内的を含む。
本発明の化合物は、任意の適当な経路により、好まし
くはその経路に適用される医薬組成物の形態で、所望の
治療に有効な投与量をもって投与されてよい。症状を防
止し、または進行を抑えるために必要な本発明の化合物
の治療的有効投与量は、当業者によれば容易に確認され
るであろう。
従って、本発明は１種以上の本発明の化合物を、１種
以上の非毒性の医薬的に許容される担体および／または
希釈剤および／またはアジュバント（ここにおいて“担
体”物質として選択的に引用される）ならびに所望によ
り他の活性成分と共に含む新規な医薬組成物の１種を提
供するものである。
本発明の化合物および／または組成物を用いる症状の
医療のための投与療法は、患者の型、年齢、体重、性お
よび症状；症状の重篤度合；投与経路；ならびに使用す
る特定の化合物を含む種々の因子に基づく。従って、投
与療法は広範囲に変化し得る。１日に体重１キログラム
あたり、約0.01mg〜約150mgの程度の投与水準が、上記
症状の治療において有用である（１日に患者あたり約10
mg〜約10500mg）。経口投与のためには、約0.01〜150mg
/kg体重、特には約１〜30mg/kg体重の１日投与量が適当
であろう。注射による投与のための好ましい１日投与量
は、約0.01〜50mg/kg体重であろう。
経口投与のためには、該医薬組成物は例えば錠剤、カ
プセル、懸濁液または液剤の形態であってよい。該医薬
組成物は、好ましくは特定の量の活性成分を含む投与単
位形態をもって調製される。そのような投与単位の例
は、錠剤またはカプセルである。これらは、例えば約１
〜250mg、好ましくは約25〜150mgの活性成分を含んでよ
い。哺乳動物に対する好適な１日投与量は、患者の症状
および他の因子に依存して広範囲に変化してよい。
該活性成分は、例えば食塩水、デキストロースまたは
水が好適な担体として使用される組成物として、注射に
より投与されてもよい。好適な１日投与量は、治療すべ
き症状に依存する複数回投与において１日あたりに注射
され、典型的には約0.01〜50mg/kg体重であろう。
投与のために、本発明の化合物は、示される投与経路
に適当な１種以上のアジュバントと通常は組合わされ
る。該化合物は、ラクトース、ショ糖、デンプン粉、ア
ルカン酸のセルロースエステル類、セルロースアルキル
エステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナト
リウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシア、アル
ギン酸ナトリウムポリビニルピロリドン、および／また
はポリビニルアルコールとあらかじめ混合され、投与に
都合よく打錠またはカプセル化されてよい。別法とし
て、該化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナ
ツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、
および／または種々の緩衝液溶液中に溶解されてよい。
他のアジュバントおよび投与様式は、医薬品技術におい
て広く知られている。
該医薬組成物は、顆粒、粉末または座剤等の固体形態
に仕上げてもよく、また液剤、懸濁液またはエマルジョ
ン等の液体形態に仕上げてもよい。該医薬組成物は、滅
菌等の慣用の医薬品操作に付されてもよく、および／ま
たは保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の慣
用の医薬用アジュバントを含んでもよい。
以下の例は、本発明を更に例示することを意図するも
ので、その精神または範囲において発明を限定すること
を意図するものではない。例においては、別途示されな
い限り、温度をセ氏温度で表す。
例 １ A. ５−（ｐ−シアノフェニル）−４−ペンテン酸（ス
キームＫの化合物３）の調製 テトラブチルアンモニウムクロライド（水和物、17.8
g）を、ベンゼンとの共沸により乾燥させた（Dean−Sta
rk装置を備えた250mLの丸底フラスコ）。ベンゼンを減
圧下で除去し、無水テトラブチルアンモニウムクロライ
ド（17.0g、61.2mmol）を得た。このフラスコに、アル
ゴン下で、トリフェニルホスフィン（820mg、3.13mmo
l）、酢酸パラジウム（703mg、3.13mmol）、４−ブロモ
ベンゾニトリル（16.9g、92.8mmol）、酢酸カリウム（3
6.8g、375mmol）および100mLの脱気した無水ジメチルホ
ルムアミド（アルゴンを10分間バブリングして脱気し、
モレキュラシーブで乾燥）を加えた。次いで、４−ペン
テン酸（6.27g、62.6mmol）および脱気無水DMF（35mL）
の溶液を、急速に撹拌される反応混合物に23℃にて添加
した。23℃にて21時間後、該反応混合物を炭酸ナトリウ
ム溶液（３％、400mL）にゆっくり注入し、酢酸エチル
（500mL）にて抽出した。水性層を脱色用炭素で処理
し、ろ過を行なった。次いで該水性層を、10％HClを用
いてpH2に酸性化し、これにより標記化合物を白色固体
（6.82g、54％）として得た。上記の操作は、標記化合
物を、複雑な操作なしに次の工程に取込むに充分な純度
をもって与えた。分析用試料は、試料を更にフラッシク
ロマトグラフィ（酢酸エチル：メチレンクロライド：酢
酸、1:4:0.05）および酢酸エチルからの再結晶（２回）
による精製にかけて得られた。得られた生成物は、以下
の性質を有していた:m.p.154−156℃。C12H11NO2につい
ての元素分析、 理論値:C,71.63;H,5.51;N,6.96. 実験値:C,71.50;H,5.54;N,6.80. B. ５−（ｐ−シアノフェニル）ペンタン酸（スキーム
Ｋの化合物４）の調製 90mLのメタノール中のＡ節の生成物1.47g（7.32mmo
l）の溶液を、20mgの５％Pd/CO3により5psiの水素にて
1.2時間水素添加した。ろ過による触媒の除去および減
圧下での溶媒留去後、残渣をエーテル、次いでヘキサン
を用いて粉砕し、標記化合物を白色固体として得た。得
られた生成物は、以下の性質を有する:m.p.101−102
℃。C12H13NO2についての元素分析、 理論値:C,70.92;H,6.45;N,6.89. 実験値:C,70.71;H,6.56;N,6.87. C. ５−（ｐ−シアノフェニル）ペンタノイル−（Ｓ）
−アスパルチル（Ｏ−ｔ−ブチル）−（Ｓ）−フェニル
アラニン（Ｏ−ｔ−ブチル）（スキームＫの化合物６）
の調製 30mLのメチレンクロライド中のＢ節の生成物650mg
（3.20mmol）の溶液に、23℃において727mg（3.52mmo
l）のN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、直ちに続
けて1.26g（3.20mmol）のAsp（Ｏ−ｔ−ブチル）−Phe
（Ｏ−ｔ−ブチル）を加えた。該混合物をアルゴン雰囲
気下で20時間撹拌した。エーテル（100mL）により希釈
後、固体をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮し
た。該残渣を酢酸エチル（300mL）に溶解させ、KHSO
4（1N、１×80mL）、飽和KHCO3（１×80mL）、食塩水
（１×80mL）により洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。フ
ラッシュクロマトグラフィ（１リットルの酢酸エチル：
ヘキサン3:7、引続いて1.5リットルの酢酸エチル：ヘキ
サン1:1の勾配）による精製は、1.48g（80％）の標記化
合物を油状物として与えた。
D. Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−アミノイミノメチル〕フェ
ニル−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｌ−フェニルアラニン酢酸塩（スキームＫの化合物1
0）の調製 ピリジン：トリエチルアミン（12mL:1.2mL）中のＣ節
の生成物740mg（1.28mmol）の溶液を通して硫化水素を2
3℃にて３分間バブリングした。密栓フラスコ中に23℃
にて24時間置いた後、該反応混合物を窒素の定常流下で
濃縮した。残渣を酢酸エチル（200mL）で希釈し、KHSO4
（2N、２×50mL）、食塩水（１×50mL）にて洗浄し、乾
燥させた（Na2SO4）。減圧下での濃縮は、チオアミド
（スキームＫの化合物７）の定量的収率を与えた。
チオアミド（スキームＫの化合物７）（690mg、1.13m
mol）を、アセトン：ヨウ化メタン（14mL:1mL）の溶液
に溶解させた。該反応混合物を、還流に達するまで25分
間加温した。減圧下での濃縮は、スキームＫの化合物８
の定量的収率をHI塩として与えた。
メタノール（10mL）中のスキームＫの化合物８（705m
g、1.13mmol）および酢酸アンモニウム（130mg、1.69mm
ol）の溶液を、還流を達するまでに3.5時間加温した。2
3℃まで冷却後、該反応混合物をフード内にて窒素の定
常流下で濃縮し、これはスキームＫの化合物９の定量的
収率を与えた。
スキームＫの化合物９（390mg、0.656mmol）、トリフ
ルオロ酢酸（9mL）、および水（1mL）の混合物を23℃に
て１時間撹拌し、次いで緩かな窒素流下、一夜で蒸発さ
せた。生成物を、10％メタノール／水・0.5％酢酸から1
00％メタノールまでの線形勾配にて流速3mL/分（40分
間）を使用して、逆相Ｃ−18官能化シリカゲルカラム
（1.9cm×15cm）上で精製し、標記化合物（スキームＫ
の化合物10）を与えた。生成物を、H NMR、C NMRおよび
高速原子衝撃質量分析（MH+＝483）により確認した。
得られた生成物は、以下の性質を有していた： C25H30N4O6＋1.0H2Oおよび0.8酢酸についての元素分
析： 理論値:C,58.24;H,6.47;N,10.21. 実験値:C,58.37;H,6.17;N,10.36. 例 ２ Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−
１−オキソペンチル〕−Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニン ジメチルエステルの調製 例１、Ｄ節の化合物を、痕跡量の硫酸を含む純メタノ
ール中にてエステル化して標記の化合物を得、これを例
１、Ｄ節の方法にて精製した。該生成物は、C NMR（CD3
CO2D）デルタ24.4,29.5,34.5,34.6,35.2,36.5,49.0,51.
2,51.5,53.4,124.8,126.3,127.3,127.9,128.6,128.7,13
5.5,149.2,166.5,170.9,171.2,174.5,176.6;および高速
原子衝撃質量分析（MH+＝511）により確認された。
例 ３ Ｎ−〔６−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−
１−オキソヘキシル〕−Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンの調製 例１の方法において以下の修飾をもって標記化合物を
調製した:6−（ｐ−シアノフェニル）−５−ヘキセン酸
を、以下の方法を使用して商業的に入手可能な出発材料
から標準的Wittig化学を用いて調製した：−カリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の0.66M溶
液231mL、152.5mmol）を、500mLの乾燥THF中の４−（カ
ルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド
の懸濁液に窒素雰囲気下で23℃にて滴々加えた。23℃に
て１時間後、該反応物を−70℃まで冷却し、50mLの乾燥
THF中の４−シアノベンズアルデヒド（10.0g、76.3mmo
l）を20分間で添加した。該反応物を23℃まで昇温さ
せ、20時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をエー
テル（500mL）中に溶解させ、水（300mL）および炭酸ナ
トリウム水溶液（300mL、５％）により洗浄した。合せ
た水性層をpH1に酸性化し、エーテル（２×300mL）によ
り抽出し、乾燥させた（Na2SO4）。減圧下にて濃縮後、
粗生成物を、塩基として炭酸カリウム（2.5当量）を用
い、ジメチルホルムアミド中のヨウ化メタン（２当量）
を用いる処理にてエステル化した。濃縮後、残渣を酢酸
エチル（300mL）に溶解させ、水（２×100mL）、食塩水
（100mL）により洗浄し、乾燥させた。濃縮後、残渣を
フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン、
1:1）により精製した。精製物の小部分（2.2mmol）を例
１（Ｂ節）の条件を用いて還元し、これはメチル６−
（ｐ−シアノフェニル）−ヘキサノエートを与えた。該
メチルエステル（2.6mmol）を、メタノール中において
水酸化ナトリウム水溶液（1N、1.1当量）を用いて23℃
にて20時間で切断した。濃縮後、該残渣を水（50mL）に
溶解させ、HCL（1N）を用いてpH2に酸性化し、エーテル
（２×200mL）にて抽出し、水（１×100mL）、次いで食
塩水（１×100mL）にて洗浄し、乾燥させた。減圧下で
の濃縮は、６−（ｐ−シアノフェニル）−ヘキサン酸を
白色固体として与えた:m.p.61−62℃。この出発物質を
例1B節の生成物に代えて、例1C節の方法において使用
し、前記置き換えをもって例１の方法における一連の反
応完了後、標記化合物を得た。最終生成物は、C NMR（C
D3CO2D）デルタ26.2,29.1,29.2,31.3,36.1,36.3,36.4,4
9.2,49.3,126.2,127.7,128.9,129.4,130.1,130.4,138.
5,151.0,167.3,176.7,177.1,178,178、により確認され
た。
C26H32N4O6・0.3H2Oについての元素分析： 理論値:C,62.21;H,6.55;N,11.16. 実験値:C,62.27;H,6.48;N,11.03. 例 ４ 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−オキソ−４−
〔（２−フェニルエチル）アミノ〕ブタン酸の調製 例1C節においてスキームＫの化合物５についてAsp
（Ｏ−ｔ−but）−２−フェネチルアミドに置き換え、
例１の方法にて標記化合物を得た。該生成物を、C NMR
（CD3CO2D）デルタ、24.9,30.0,34.9,35.0,35.9,40.9,4
9.8,125.2,126.3,127.9,128.4,128.6,129.3,138.7,149.
7,166.3,171.7,174.9,175.4;高速原子衝撃質量分析（MH
+＝439）により確認した。
例 ５ Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔３−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｌ−フェニルアラニンの調製 標記化合物を、例1A節における以下の変更をもって例
１の方法で調製した:4−ブロモベンゾニトリルを３−ブ
ロモベンゾニトリルに置き換え、50℃にて反応させた。
最終生成物を、C NMR（CD3CO2D）デルタ24.8,29.9,34.
7,35.1,35.6,36.8,49.5,53.8,125.2,126.8,127.6,128.
4,129.2,134.3,136.2,143.9,166.7,171.6,174.6,174.8,
175.4;高速原子衝撃質量分析（MH+＝483）により確認し
た。
例 ６ 3S〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−
１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔〔２−４−（メ
トキシフェニル）エチル〕アミノ〕−４−オキソブタン
酸の調製 標記化合物を、例1C節においてスキームＫの化合物５
をAsp（Ｏ−ｔ−ブチル）−２−（ｐ−メトキシフェニ
ル）エチルアミドに置き換え、例１の方法で調製した。
生成物を、C NMR（CD3CO2D）デルタ25.6,30.7,34.6,35.
7,35.8,36.3,41.7,50.24,53.7,55.1,114.5,127.2,128.
5,129.9,130.2,131.4,132.2,150.4,167.2,172.5,176.4,
176.6; 高速原子衝撃質量分析（MH+＝469）により確認した。
例 ７ 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−メチル
プロピル）アミノ〕−４−オキソブタン酸の調製 標記化合物を、例1C節においてスキームＫの化合物５
をAsp（Ｏ−ｔ−ブチル）−イソブチルアミドに置き換
え、例１の方法で調製した。生成物を、C NMR（CD3CO
2D）デルタ19.9,25.6,28.8,30.7,35.8,35.9,36.6,47.6,
50.6,125.9,128.6,130.0,150.5,167.5,172.5,175.5,17
6.1;高速原子衝撃質量分析（MH+＝391）により確認し
た。
例 ８ 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔〔２−（1H−
インドール−３−イル）エチル〕アミノ〕−４−オキソ
ブタン酸の調製 標記化合物を、例1C節においてスキームＫの化合物５
をAsp（Ｏ−ｔ−ブチル）−２−（３−インドリル）エ
チルアミドに置き換え、例１の方法で調製した。生成物
を、C NMR（CD3CO2D）デルタ24.5,24.9,29.9,35.0,35.
1,35.6,40.2,49.7,111.2,111.7,118.2,118.8,121.5,12
2.4,125.1,127.3,127.8,129.2,136.6,149.7,166.3,171.
5,174.9,175.4;高速原子衝撃質量分析（MH+＝478）によ
り確認した。
例 ９ Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−
１−オキソペンチル〕−Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ
−バリンの調製 標記化合物を、例1C節においてスキームＫの化合物５
をAsp（Ｏ−ｔ−ブチル）−Val（Ｏ−ｔ−ブチルに置き
換え、例１の方法で調製した。生成物を、C NMR（CD3CO
2D）デルタ16.6,18.0,24.8,29.8,30.2,34.8,34.9,35.4,
49.4,57.5,125.0,127.7,129.1,149.5,167.1,172.1,174.
9,175.0,175.5;高速原子衝撃質量分析（MH+＝435）によ
り確認した。
例10 Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−
１−オキソ−４−ペンチル〕−Ｎ−Ｌ−α−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンの調製 標記化合物を、以下の修飾をもって例１の方法で調製
した:5−（ｐ−シアノフェニル）−４−ペンチル酸を以
下の方法を使用して調製した。４−ペンチル酸（2.15
g、22mmol）、４−ブロモベンゾニトリル（3.64g、20mm
ol）およびピペリジン（40mL）の溶液を、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（240m
g、0.2mmol）の添加に先立って窒素を５分間バブリング
することにより脱気した。反応容器を封止し、80℃に1.
5時間加温した。23℃に冷却後、該反応混合物を酢酸エ
チル（200mL）にて希釈し、ろ過し、減圧下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチル（300mL）で希釈し、５％HCl（２
×100mL）にて洗浄し、水（１×100mL）にて洗浄し、３
％炭酸ナトリウム（２×200mL）により抽出した。塩基
性水性層を脱色用活性炭で処理し、ろ過し、pH＝２に酸
性化した。得られた固体をろ過し、水にて洗浄し、乾燥
させ、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：メチ
レンクロライド：酢酸1:9:0.005の勾配）および分画再
結晶（メチレンクロライド−エーテル）により精製し
て、５−（ｐ−シアノフェニル）−４−ペンチル酸を白
色固体、m.p.149−152℃として得た。標記化合物を以下
の修飾をもって例１の方法で調製した：スキームＫの化
合物４を５−（ｐ−シアノフェニル）−４−ペンチニル
酸に置き換える。生成物を、C NMR（DMSO−D6）デルタ1
6.5,34.8,37.9,52.1,56.5,80.5,94.5,126.8,128.6,128.
7,128.8,128.9,130.3,132.4,139.0,166.2,171.0,171.1,
174.1,176.2.により確認した。
C25H26N4O6・0.5H2Oについての元素分析： 理論値:C,61.59;H,5.58;N,11.49. 実験値:C,61.63;H,5.73;N,11.50. 例11 Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−
１−オキソ−4E−ペンテニル〕−Ｎ−Ｌ−α−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンの調製 標記化合物を、以下の修飾をもって例１の方法で調製
した：再結晶したスキームＫの化合物３を使用し、例１
のＢ節を省略した。生成物を、C NMR（CD3CO2D）デルタ
27.9,33.8,35.0,36.0,48.7,53.2,124.8,125.7,125.8,12
7.2,127.4,128.3,128.4,132.0,135.4,142.5,165.5,170.
6,173.6,173.9,174.1:により確認した。
生成物を含むクロマトグラフィ画分の濃縮時に形成さ
れた結晶を集め、水にて洗浄し、乾燥させた（80℃、0.
1mm）。M.P.215−218℃ C25H28N4O6についての元素分
析： 理論値:C,62.49;H,5.87;N,11.66. 実験値:C,62.71;H,6.07;N,11.55. 例12 Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｌ−フェニルアラニン ジエチルエステルの調製 例１、Ｄ節の最終生成物を、気体HClにて飽和させた
純エタノールにより20時間処理してエステル化させた。
減圧下で濃縮後、標記化合物を例1D節の方法で精製して
得た。生成物を、C NMR（CD3OD）デルタ13.6,16.9,25.
2,29.5,34.8,35.1,35.4,37.1,50.3,53.7,61.0,61.3,12
3.9,126.7,127.8,128.1,128.9,129.0,135.5,149.1,165.
6,169.6,170.5,170.6,176.1.により確認した。
例13 Ｎ−〔Ｎ−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソブチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−フェニルアラニンの調製 A. ４−（ｐ−シアノフェニル）ブタン酸の調製 Ａの化合物を、以下の修飾をもって例１の方法で調製
した： ５−（ｐ−シアノフェニル）ペンタン酸を４−（ｐ−
シアノフェニル）ブタン酸に置き換えた。
４−（ｐ−シアノフェニル）ブタン酸を以下のように
して調製した:3−ブテン−１−オール（3.03g、42.0mmo
l）、４−ブロモベンゾニトリル（7.27g、39.9mmol）、
トリエチルアミン（6.05g、59.9mmol）、トリ−ｏ−ト
リルホスフィン（0.841g、2.77mmol）、酢酸パラジウム
（0.224g、1mmol）およびアセトニトリル（40mL）の混
合物を、テフロン封止バイアル中にて80℃で20時間加熱
した。23℃に冷却後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、
Na2CO3（５％、300mL）により希釈し、酢酸エチル（２
×300mL）にて抽出し、食塩水（１×100mL）により洗浄
し、乾燥させた（Na2SO4）。減圧下で濃縮後、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン1:
1）にて精製して4.06g（58.7％）の４−（ｐ−シアノフ
ェニル）−３−ブテン−１−オールを得た。該生成物
を、例1Bの条件を使用して二重結合を還元することによ
り４−（ｐ−シアノフェニル）ブタン−１−オールに変
換した。該４−（ｐ−シアノフェニル）ブタン−１−オ
ール（1.49g、8.51mmol）を、アセトン（30mL）中の8N
Jones試薬（4mL）を用いて10℃にて10分間処理すること
により、４−（ｐ−シアノフェニル）ブタン酸に酸化し
た。該反応物を、イソプロパノール（5mL）を用いてク
エンチし、減圧下で濃縮し、H2O（80mL）により希釈
し、酢酸エチル（２×200mL）で抽出し、KHCO2（２×25
0mL）により洗浄した。水性層をHCl（1N）により酸性化
し、エーテル（２×400mL）にて抽出し、乾燥させた（N
a2SO4）。減圧下で濃縮して1.07g（消費された出発物質
に基づいて78％）の４−（ｐ−シアノフェニル）ブタン
酸を得た。
B. Ｎ−〔Ｎ−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕−１−オキソブチル〕−Ｌ−α−アスパルチ
ル〕−Ｌ−フェニルアラニンの調製 ４−（ｐ−シアノフェニル）ブタン酸（1.07g、5.27m
mol）、ジメチルホルムアミド（10mL）、およびピリジ
ン（2mL）の溶液に、N,N′−ジスクシンイミジルカルボ
ネート（1.35g、5.26mmol）および４−ジメチルアミノ
ピリジン（64.4mg、0.527mmol）をアルゴン雰囲気下に2
3℃にて加えた。４時間後、Asp（Ｏ−ｔ−ブチル）−Ph
（Ｏ−ｔ−ブチル）（2.06g、5.27mmol）を加え、次い
で直ちにN,N′−ジイソプロピルエチルアミン（0.680
g、5.26mmol）を加えた。23℃にて20時間後、該反応混
合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（250mL）
に溶解させ、KHSO4（1N、100mL）にて洗浄し、食塩水
（１×100mL）にて洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。減
圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（酢
酸エチル：ヘキサン、2:3）により精製して1.70g（56
％）の結合生成物を得た。標記化合物を、例1Dの条件に
従ってベンゾニトリルをベンズアミジンに変換し、次い
で例1Dと同様に脱保護することにより調製した。最終生
成物を、C NMR（CD3OD）デルタ26.8,34.7,34.8,35.4,3
7.0,50.0,53.8,125.8,126.6,127.8,128.2,129.2,129.4,
136.8,149.2,166.6,171.5,172.6,173.0,174.3.により確
認した。
例14 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−カルボ
キシエチル）（２−メチルプロピル）アミノ〕−４−オ
キソブタン酸の調製 A. 3S−〔〔５−〔４−シアノフェニル〕−１−オキソ
ペンチル〕−Ｌ−アスパラギン酸−β−ｔ−ブチルエス
テルの調製 ５−（ｐ−シアノフェニル）ペンタン酸（2.50g、12.
3mmol）、ジメチルホルムアミド（10mL）およびピリジ
ン（2mL）の溶液に、N,N′−ジスクシンイミジルカルボ
ネート（3.15g、12.3mmol）および４−ジメチルアミノ
ピリジン（34mg、0.278mmol）を、23℃にてアルゴン雰
囲気下で加えた。４時間後、Ｌ−アスパラギン酸−β−
ｔ−ブチルエステル（2.33g、12.3mmol）を添加し、更
に直ちにN,N′−ジイソプロピルエチルアミン（2.15m
L、12.3mmol）を加えた。23℃にて20時間後、該反応混
合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（250mL）
に溶解し、KHSO4（1N、100mL）にて洗浄し、食塩水（１
×100mL）にて洗浄し、乾燥させた。減圧下で濃縮後、
酢酸エチル：ヘキサン（1:1）により破砕して4.3g（93
％）の標記化合物を得た。
B. 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−カ
ルボキシエチル）（２−メチルプロピル）アミノ〕−４
−オキサブタン酸の調製 3S−〔〔５−〔４−シアノフェニル〕−１−オキソペ
ンチル〕−Ｌ−アスパラギン酸−β−ｔ−ブチルエステ
ル（1.01g、2.70mmol）、ジメチルホルムアミド（10m
L）、およびピリジン（2mL）の溶液に、N,N′−ジスク
シンイミジルカルボネート（0.685g、2.67mmol）および
４−ジメチルアミノピリジン（0.030g、0.245mmol）
を、アルゴン雰囲気下、23℃にて加えた。４時間後、Ｎ
−〔２−カルボ−ｔ−ブトキシエチル〕Ｎ′−（２−メ
チルプロピル）アミン（0.545g、2.71mmol）を加え、更
に直ちにN,N′−ジイソプロピルエチルアミン（0.480m
L、2.7mmol）を加えた。23℃にて20時間後、反応混合物
を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（250mL）に溶
解し、KHSO4（1N、100mL）により洗浄し、食塩水（１×
100mL）により洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。減圧下
で濃縮後、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：
ヘキサン、1:1）により精製して結合生成物（1.00g、67
％）を得た。標記化合物を、例1Dの条件に従ってベンゾ
ニトリルをベンズアミジンに変換し、引続いて例1Dのよ
うにして脱保護することにより調製した。最終生成物
を、C NMR（CD3OH）デルタ19.3,19.4,25.3,26.8,28.1,3
0.4,31.7,33.2,35.6,36.3,36.7,43.5,44.0,46.4,46.5,5
3.1,55.7,126.1,128.0,129.4,149.8,167.1,171.0,171.
1,172.9,173.8,174.3,174.5.により確認した。
C23H34N4O6プラス1.5CF3CO2Hについての元素分析： 理論値:C,49.33;H,5.57,N;8.85. 実験値:C,49.32;H,5.64,N;8.83. 例15 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−カルボ
キシエチル）（フェニルメチル）アミノ〕−４−オキソ
ブタン酸の調製 標記化合物を、方法14BにおいてＮ−〔２−カルボ−
ｔ−ブトキシエチル〕Ｎ′−（２−メチルプロピル）ア
ミンをＮ−〔２−カルボ−ｔ−ブトキシエチル〕−Ｎ′
−ベンジルアミンに置き換え、例14の方法にて調製し
た。生成物をC NMR（CD3CO2D）（アミド回転異性体）デ
ルタ24.9,29.8,31.3,32.4,34.8,36.3,42.8,43.1,46.1,4
6.3,48.7,52.1,125.1,127.1,127.3,127.8,128.6,128.7,
129.1,136.8,137.0,149.1,166.7,172.5,174.9;高速原子
衝撃質量分析（MH+）＝497により確認した。C26H32N4O6
プラス1CF3CO2HおよびH2Oについての元素分析： 理論値:C,53.50;H,5.61;N,8.91. 実験値:C,53.46;H,6.07;N,8.76. 例16 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−カルボ
キシエチル）〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕
アミノ−４−オキソブタン酸の調製 標記化合物を、方法14BにおいてＮ−〔２−カルボ−
ｔ−ブトキシエチル〕Ｎ′−〔２−（メチルプロピル）
アミンをＮ−〔２−カルボ−ｔ−ブトキシエチル〕Ｎ′
−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕アミンに置
き換え、例14の方法で調製した。生成物を、C NMR（CD3
OD）（アミド回転異性体）デルタ25.4,30.5,32.2,32.7,
33.5,34.5,35.4,36.5,43.4,44.3,46.4,50.8,54.8,114.
1,125.5,128.1,129.6,130.0,130.2,130.6,149.9,158.8,
166.8,171.8,172.9,173.6,174.4,174.5により確認し
た。C28H36N4O7プラス1.0CF3CO2Hおよび0.5H2Oについて
の元素分析： 理論値:C,54.29;H,5.77;N,8.44. 実験値:C,54.26;H,5.78;N,8.24. 例17 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−カルボ
キシエチル）（２−フェニルエチル）アミノ〕−４−オ
キソブタン酸の調製 標記化合物を、方法14BにおいてＮ−〔２−カルボ−
ｔ−ブトキシエチル〕−Ｎ′−（２−メチルプロピル）
アミンをＮ−〔２−カルボ−ｔ−ブトキシエチル〕Ｎ′
−２−（フェニル）エチルアミンに置き換え、例14の方
法で調製した。生成物を、C NMR（CD3CO2D）（アミド回
転異性体）デルタ22.3,27.2,28.7,29.3,30.5,33.7,34.
1,34.5,40.6,41.5,43.4,45.8,46.1,48.4,122.8,123.9,1
24.1,125.3,125.8,126.0,126.1,126.3,135.6,136.4,14
7.3,164.6,169.5,172.3,172.6,174.2により確認した。
C27H24N4O6プラス1.0CF3CO2Hおよび1.0H2Oについての元
素分析： 理論値:C,54.20;H,5.80;N,8.72. 実験値:C,53.89;H,5.85;N,8.94. 例18 Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンの調製 標記化合物を、方法14BにおいてＮ−〔２−カルボ−
ｔ−ブトキシエチル〕−Ｎ′−（２−メチルプロピル）
アミンをＮ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンに置き換
え、例14の方法で調製した。生成物を、Ｃ NMR（CD3O
D）（アミド回転異性体）デルタ24.8,24.9,29.9,30.0,3
2.8,33.0,34.0,34.1,34.9,35.5,35.7,35.8,45.6,46.0,4
6.2,59.9,63.4,125.5,126.2,126.3,126.4,126.6,127.6,
128.1,128.6,128.7,129.1,137.2,137.5,149.5,166.9,17
1.6,171.7,172.3,173.5,174.0により確認した。
C26H32N4O6プラス1.0CF3CO2Hおよび1.0H2Oについての元
素分析： 理論値:C,53.50;H,5.61;N,8.91. 実験値:C,53.75;H,5.45;N,8.89. 例19 Ｒ−〔〔〔〔2S−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−３−カルボキシ
−１−オキソプロピル〕アミノ〕ベンゼンペンタン酸の
調製 標記化合物を、方法14BにおいてＮ−〔２−カルボ−
５−ブトキシエチル〕−Ｎ′−（２−メチル）プロピル
アミンをＲ−４−アミノ−５−フェニルペンタン酸に置
き換え、例14の方法で調製した。生成物を、Ｃ NMR（D
MSO−D6）デルタ25.4,29.7,30.1,30.8,31.2,35.5,35.6,
37.1,50.4,126.4,126.8,128.9,129.7,130.0,139.5,149.
7,166.7,171.1,172.5,172.8,175.1.により確認した。
C27H34N4O6プラス1.25CF3CO2Hおよび1.0H2Oについての
元素分析： 理論値:C,52.87;H,5.45;N,8.36. 実験値:C,53.14;H,5.71;N,8.25. 例20 Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−1,4−ジオキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチ
ル〕−Ｌ−フェニルアラニンの調製 A. 50mLのアセトニトリル中のテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（100mg、0.09mmo
l）、トリエチルアミン（1.45g、14.3mmol）の溶液に、
４−ブロモベンゾニトリル（1.82g、10mmol）および４
−ペンチル酸（1.0g、10.2mmol）を加えた。該反応混合
物を82℃まで４時間加温し、続いて23℃まで冷却した。
減圧下で濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
（勾配−１リットルのヘキサン酢酸エチル（4:1）、引
続いてヘキサン：酢酸エチル、1:1）により精製してエ
ノールラクトン（1.48g、74％）を得た。
C12H9NO2についての元素分析： 理論値:C,72.35;H,4.55;N,7.03. 実験値:C,72.18;H,4.61;N,7.04. B. エノールラクトン（287mg、1.43mmol）、Asp（Ｏ−
ｔ−ブチル）−Phe（Ｏ−ｔ−ブチル）（565mg、1.43mm
ol）およびアセトニトリル（15mL）の混合物を82℃に40
時間加温し、続いて23℃まで冷却した。減圧下で濃縮
後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢
酸エチル、1:1）により精製してアミド（748mg、88.4
％）を得た。
C. 標記の化合物を、例1Dの条件に従って、ベンゾニト
リルをベンズアミジンに変換し、続いて例1Dのようにし
て脱保護することにより調製した。最終生成物を、Ｃ
NMR（DMSO−d6）28.9,36.6,37.1,48.3,49.8,54.6,125.
8,127.0,127.6,127.7,129.4,130.1,138.1,140.7,165.9,
169.9,171.0,172.6,174.1,206.2.により確認した。
C25H28N4O7プラスH2Oについての元素分析： 理論値:C,58.36;H,5.88;N,10.89. 実験値:C,58.69;H,5.90;N,10.79. 例21 Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−４−ヒドロキシ−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α
−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンの調製 例20Bの生成物（622mg、105mmol）のケトン基を、イ
ソプロパノール（5mL）中でNaBH4（65.0mg、1.72mmol）
を用いて23℃において２時間処理することによりアルコ
ールに還元した。該反応を５％HCl（5mL）の添加により
停止し、続いて23℃にて１時間攪拌した。該反応混合物
を酢酸エチル（150mL）により希釈し、水（50mL）およ
び食塩水（50mL）にて洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。
減圧下で濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
（酢酸エチル：ヘキサン3:2から酢酸エチル100％までの
勾配）によりアルコール（152mg）を得た。
標記化合物を、例1Dの条件に従って、ベンゾニトリル
をベンズアミジンに変換し、続いて例1Dようにして脱保
護することにより調製した。最終生成物をＣ NMR（CD3
OD）デルタ27.2,29.3,35.9,37.9,38.7,42.9,50.7,54.1,
55.4,82.2,127.8,127.9,128.9,129.4,130.1,130.2,131.
4,138.7,145.3,168.4,170.1,173.2,174.8,179.6.により
確認した。
例22 Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソ−4Z−ペンテニル〕−Ｌ−α−アスパ
ルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンの調製 50mLのTHF中の、例10のＮ−〔５−（ｐ−シアノフェ
ニル）−１−オキソ−４−ペンチニル〕−Ｎ−Ｌ−α−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン（267mg、0.46mmo
l）の溶液を、キノリン処理５％Pd/CaCO3により5psi水
素にて50分間で水素添加した。ろ過による触媒の除去お
よび減圧下での溶媒の蒸発後、残渣をエーテル（200m
L）により希釈し、KHSO4（1N、２×50mL）にて洗浄し、
乾燥させた（Na2SO4）。減圧下で濃縮後、残渣をフラッ
シュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル7:3）に
より精製してシスアルケン（232mg、87％）を得た。
標記化合物を、例1Dの条件に従って、ベンゾニトリル
をベンズアミジンに変換し、続いて例1Dのようにして脱
保護することにより調製した。最終生成物をＣ NMR
（（CD3CO2D）デルタ27.1,37.8,38.4,40.1,52.8,56.7,1
28.3,129.4,130.4,130.9,131.0,131.8,132.0,135.8,13
9.2,145.7,168.9,174.6,176.9,177.6.により確認した。
C25H28N4O6プラス0.5H2Oおよび0.3HOAcについての元素
分析： 理論値:C,60.58;H,6.00;N,11.04. 実験値:C,60.55;H,5.91;N,10.97. 例23 Ｎ−〔Ｎ−〔６−〔３−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソ−5Z−ヘキセニル〕−Ｌ−α−アスパ
ルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンの調製 標記化合物を、以下の修飾をもって例１の方法で調製
した:6−（ｍ−シアノフェニル）−５−（Ｚ）−ヘキセ
ン酸を、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドをナ
トリウムビス（トリメチルシリル）アミドに置き換え、
かつ４−シアノベンズアルデヒドを３−シアノベンズア
ルデヒドに置き換えて、例３の方法に従い標準的Wittig
化学を使用して調製した。６−（ｍ−シアノフェニル）
−５−（Ｚ）−ヘキセン酸を、フラッシュクロマトグラ
フィ（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸8:2:0.005）および
分画結晶（エーテル−ヘキサン）による精製の後に得た
〔この工程の後に、ＥおよびＺ異性体を調製規模で分離
することができる〕。
例1Cの還元工程の省略した。最終生成物をＣ NMR（D
MSO−d6）デルタ25.1,27.6,34.5,37.0,37.1,49.9,54.7,
125.8,125.9,127.4,127.5,127.7,128.1,128.7,128.9,12
9.2,129.4,133.2,134.1,137.7,138.2,166.1,170.2,171.
9,172.8,174.6.により確認した。
C26H30N4O6についての元素分析： 理論値:C,63.15;H,6.11;N,11.33. 実験値:C,62.95;H,6.11;N,11.21. 例24 Ｎ−〔Ｎ−〔６−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｌ−フェニルアラニンの調製 標記化合物を、例1Cの還元工程を省略しなかった点を
除いて例23と同様に調製した。生成物を、Ｃ NMR（CD3
CO2D）デルタ26.2,29.2,31.6,36.1,36.5,37.0,38.1,50.
8,55.3,126.4,127.9,128.9,129.1,129.5,130.5,135.4,1
37.5,145.4,167.8,172.8,176.0,176.1,176.7.により確
認した。
C26H32N4O6プラス0.25H2Oについての元素分析： 理論値:C,62.32;H,6.54;N,11.18. 実験値:C,62.32;H,6.87;N,11.13. 例25 Ｎ−〔Ｎ−〔２−〔〔３−〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル〕−１−オキソプロピル〕メチルアミノ〕
−１−オキソエチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−
フェニルアラニンの調製 標記化合物を、Ｃ NMR（CD3OD）（アミド回転異性
体）デルタ31.6,31.7,34.4,34.9,35.3,36.3,36.5,37.4,
38.0,51.0,51.2,52.2,53.3,55.0,55.2,126.9,127.7,12
8.8,129.0,129.4,130.3,130.5,137.9,138.2,149.7,168.
0,172.5,173.9,174.0,174.3,174.9.により確認した。
C26H31O7プラス0.6CF3CO2Hおよび1.0H2Oについての元素
分析： 理論値:C,53.38;H,5.53;N,11.44. 実験値:C,53.47;H,5.29;N,11.34. 例26 Ｎ−〔Ｎ−〔２−〔〔６−（アミノイミノメチル）−２
−ナフタレニル〕オキシ〕−１−オキソエチル〕−Ｌ−
α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンの調製 標記化合物を、以下の修飾をもって例１の方法で調製
した：例１のＣ節において５−（ｐ−シアノフェニル）
ペンタン酸を２−〔〔６−（シアノ）−２−ナフタレニ
ル〕オキシ〕酢酸に置き換えた。
C26H26N4O7プラス0.25CF3CO2Hおよび0.5H2Oについての
元素分析： 理論値:C,58.51;H,5.05;N,10.30. 実験値:C,58.52;H,5.04;N,10.15. 例27 Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔６−（アミノイミノメチル）−２−
ナフタレニル〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−α−アス
パルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンの調製 標記化合物を、以下の修飾をもって例１の方法で調製
した：例１のＣ節において５−（ｐ−シアノフェニル）
ペンタン酸を３−〔６−（シアノ）−２−ナフタレニ
ル〕プロピオン酸に置き換えた。
C27H28N4O6プラス0.25H2Oについての元素分析： 理論値:C,63.71;H,5.64;N,11.01. 実験値:C,63.58;H,5.74;N,10.87. 例28 本発明の代表的化合物の血小板レセプタ結合アフィニ
ティおよび凝集阻害能力は、以下に示すアッセイによっ
て例示され得る。
PRPにおけるインビトロ血小板凝集 採血に先立って、健康な雄または雌イヌを８時間前か
ら絶食させ；次いで30mlの全血を蝶形針および3mlの0.1
29M緩衝クエン酸ナトリウム（3.8％）を含んだ30ccのプ
ラスチックシリンジを使用して採取した。該シリンジ
を、血液がクエン酸塩と混合させて吸引されるように注
意深く回転させた。血小板−富有血漿（PRP）を、975×
ｇにて室温で3.17分間遠心し、遠心分離機が制動なしに
停止するように惰性で回転させることにより調製した。
PRPをプラスチックピペットを用いて血液から取出し、
プラスチックで封止される50mlのコーニング円錐状滅菌
遠心チューブに入れ、これを室温に置いた。血小板欠乏
血漿（PPP）を、残る血液を2000×ｇにて室温で15分間
遠心し、遠心分離機が制動なしに停止するように惰性で
回転させることにより調製した。PRPを、PPPを用いて２
−３×108個血小板/mlとなるよう調節した。400μｌのP
RP調製物、および50μｌの試験化合物または食塩水を、
BioData凝集測定装置（BioData、Horsham、PA）中で37
℃にて１分間プレインキュベートした。50μｌのアデノ
シン５′ジホスフェート（ADP）（最終濃度50μｍ）を
キュベットに加え、凝集を１分間監視した。全ての化合
物について２個１組みで試験した。結果を以下のように
計算した： 対照の百分率＝〔（化合物について最大OD−初期OD）割
る（対照食塩水について最大OD−初期OD）〕×100。阻
害％＝100−（対照の百分率）。
試験化合物およびそれらのメジアン阻害濃度 （IC50）を、表Ａに記録した。IC50を（化合物が50％
阻害を示す場合）、投与量応答曲線の線形回帰により計
算した。本発明の代表的化合物についてのアッセイ結果
を表Ａに示してある。
フィブリノーゲン結合アッセイ フィブリノーゲン結合は、基本的にはPlowらのBlood7
0,110−115（1987）に記述されているようにして行なわ
れた。簡略には、２週間前から抗血小板薬を与えられて
いないヒト由来の血液を、1/10体積のCCD緩衝溶液（100
mMクエン酸ナトリウム、136mMグルコース、pH6.5）中に
採取した。該血液を1000×ｇにて３分間遠心分離し、血
小板富有血漿をプラスチックピペットにてプラスチック
チューブに移し、水上に置いた。15分間後に、1/2体積
の氷冷CCD緩衝溶液を加え、該試料を２℃にて900×ｇで
10分間遠心分離した。上澄をデカントし、血水板ペレッ
トを元の体積の1/2の氷冷修飾Tyrode緩衝溶液（137mM
NaCl、2.6mM KCl、12mM NaHCO3、5.5mMグルコース、1
5mM HEPES、0.5％BSA、pH7.4）におだやかに再懸濁し
た。37℃にて30分間インキュベート後、血小板の係数を
修飾Tyrode緩衝溶液にて４×108血小板/mlに調節した。
試験試料（最終濃度＝１×108血小板/ml）に、順次:ADP
（10μＭ）、CaCl2（2mM）、試験化合物、および125I−
フィブリノーゲン（0.3μＭ）を、200μｌの体積での最
終濃度を与えるように添加した。該試料を37℃にて40分
間インキュベートし、50μｌの分別量を20％ショ糖溶液
（400μｌ）を通して8,000×ｇにて遠心分離した。該チ
ューブを急速冷凍し、血水板ペレットを含むチップを切
断し、ガンマシンチレーション係数により結合125I−フ
ィブリノーゲンについてアッセイした。特異的結合を、
各試験について全結合量から60倍の過剰量の非標識フィ
ブリノーゲンの存在下における125I−フィブリノーゲン
結合量を差引くことより決定した。試験化合物の能力
（IC50）を、125I−フィブリノーゲン結合の50％を阻害
するために要する化合物濃度として決定した。
ビボ外におけるコラーゲン誘導凝集の本発明化合物によ
る阻害 目的−このアッセイの目的は、イヌに静脈内的または
経口的に投与した場合のビボ外における（ex vivo）コ
ラーゲン誘導血小板凝集に対する抗血小板化合物の効果
を測定することである。
処置前（対照）血液試料を、非麻酔または麻酔したイ
ヌ（ビーグル）から抜き取り、血小板富有血漿（PRP）
を調製するために遠心分離にかけた。コラーゲンに対す
る凝集性応答を、凝集測定装置で測定し、対照として使
用した。化合物を消化管内的（カプセルまたは胃チュー
ブにより）、あるいは静脈内的に投与した。化合物投与
後、血液試料をあらかじめ定めた間隔をおいて採取し、
PRPを調製し、コラーゲンに対する凝集を測定した。化
合物の凝集阻害を、化合物投与後の凝集応答を処置前応
答と比較することにより決定した。この研究を、最大で
24時間または血小板凝集が対照水準に戻るまで継続し
た。（７時間後においても凝集が阻害される場合には、
血液試料を翌朝採取して試験した。）活性持続時間を、
化合物投与後に血小板凝集が阻害される時間により測定
した。本発明の代表的化合物についてのアッセイ結果
を、表Ａに示してある。
Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェ
ニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチ
ル〕−Ｌ−フェニルアラニンを、イヌの静脈内輸液モデ
ルにおいて試験し、ED50は、0.32μg/kg/分であった。
表Ａにおいて“NT"は“試験せず”を意味している。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 209/20 Ｃ０７Ｄ 209/20 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 ミヤノ マサテル アメリカ合衆国60062 イリノイ州ノー スブルック，バレイ ロード 2139 (72)発明者 サブロッキ，ジェフリィ アラン アメリカ合衆国60076 イリノイ州スコ ーキー，オールド オーチャード ロー ド 10108，アパートメント ２エイ (72)発明者 スクレッツマン，ロリ アン アメリカ合衆国60018 イリノイ州デス プレインズ，リンカーン ドライブ 9122，アパートメント ２ディー (56)参考文献 特開 平２−264795（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C C07D A61K ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式、 ここにおいて、 R1は、フェニル；各置換基が、１〜６個の炭素原子を有
    するアルキル、ハロ、１〜６個の炭素原子を有するアル
    コキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびカルボ
    キシルからなる群から選択される置換フェニル;1〜４個
    の炭素原子を有するアルキルによって置換されていても
    よい１〜６個の炭素原子を有するアルキル；カルボキシ
    ル；ならびに５または６個の環炭素原子を有し、該環炭
    素原子の１個が窒素、酸素または硫黄で置き換えられ、
    かつベンゼン環に対して縮合する、完全不飽和ヘテロモ
    ノサイクリック環構造から選択され； R2は、水素原子;1〜６個の炭素原子を有するアルキル；
    フェニル；アルキルが１〜６個の炭素原子を有し、フェ
    ニル環が１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ハロ、
    および１〜６個の炭素原子を有するアルコキシから選択
    される１個以上の置換基によって独立して置換されてい
    てもよいフェニルアルキルであり； R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、１〜６個の
    炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭
    素原子を有するアルコキシおよびハロからなる群から選
    択され； Ｗは、水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアル
    キルであり； Ｙは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルで、１〜６
    個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシおよびオキ
    ソから独立して選択される１個以上の置換基によって置
    換されていてもよいアルキル;2〜６個の炭素原子を有す
    るアルケニル;2〜６個の炭素原子を有するアルキニル、
    またはアルキルが１〜６個の炭素原子を有し、アミノが
    更に１〜４個の炭素原子を有するアルキルによって置換
    されていてもよいアルキルカルボニルアミノアルキルで
    あり； Ｚは、水素原子、カルボキシル、１〜６個の炭素原子を
    有するアルコキシカルボニルまたは１〜６個の炭素原子
    を有するアルキルカルボキシルであり；ならびに ｍは、０〜４の整数である、 を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. 【請求項２】式、 ここにおいて、 R1は、フェニルまたは各置換基が１〜６個の炭素原子を
    有するアルキル、ハロ、１〜６個の炭素原子を有するア
    ルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびカル
    ボキシルからなる群から選択され得る置換フェニルから
    選択され； R2は、水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアル
    キルであり； R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、１〜６個の
    炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭
    素原子を有するアルコキシおよびハロからなる群から選
    択され； Ｗは、水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアル
    キルであり； Ｙは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルで、１〜６
    個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシおよびオキ
    ソから独立して選択される１個以上の置換基によって置
    換されていてもよいアルキル;2〜６個の炭素原子を有す
    るアルケニル；または２〜６個の炭素原子を有するアル
    キニルであり； Ｚは、水素原子、カルボキシルまたは１〜６個の炭素原
    子を有するアルコキシカルボニルであり；および ｍは、０〜４の整数である、 を有する請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医
    薬的に許容される塩。
  3. 【請求項３】Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−ア
    スパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン、ジメチルエステ
    ル、または Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
    −Ｌ−フェニルアラニン、ジエチルエステルである請求
    の範囲第２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｚがカルボキシルである請求の範囲第２項
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−ア
    スパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
    −Ｌ−フェニルアラニンアセテート、 Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔３−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
    −Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−１−オキソ−４−ペンチニル〕−Ｌ−α−アスパ
    ルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−１−オキソ−4E−ペンテニル〕−Ｌ−α−アスパ
    ルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−１−オキソ−4Z−ペンテニル〕−Ｌ−α−アスパ
    ルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
    −Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−1,4−ジオキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチ
    ル〕−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−〔Ｎ−〔６−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
    −Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−４−ヒドロキシ−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α
    −アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−〔Ｎ−〔６−〔３−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−１−オキソ−5Z−ヘキセニル〕−Ｌ−α−アスパ
    ルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−〔Ｎ−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−１−オキソブチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−
    Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
    −Ｌ−フェニルアラニン、モノハイドロクロライド、お
    よび Ｎ−〔Ｎ−〔６−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
    −Ｌ−フェニルアラニンから選ばれる請求の範囲第４項
    に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｚが水素原子である請求の範囲第２項に記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチ
    ル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−
    オキソ−４−〔（２−フェニルエチル）アミノ〕ブタン
    酸、酢酸塩、または 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
    −１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔〔２−（４−
    メトキシフェニル）エチル〕アミノ〕−４−オキソブタ
    ン酸である請求の範囲第６項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】式、 ここにおいて、 R1は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、該
    アルキルは１〜４個の炭素原子を有するアルキルによっ
    て置換されていてもよく； R2は、水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアル
    キルであり； R3およびR4は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有する
    アルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するア
    ルコキシおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選
    択され； Ｗは、水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアル
    キルであり； Ｙは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルで、１〜６
    個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシおよびオキ
    ソから独立して選択される１個以上の置換基によって置
    換されていてもよいアルキル;2〜６個の炭素原子を有す
    るアルケニル；または２〜６個の炭素原子を有するアル
    キニルであり； Ｚは、水素原子、カルボキシルまたは１〜６個の炭素原
    子を有するアルコキシカルボニルであり；および ｍは、０〜４の整数である、 を有する請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医
    薬的に許容される塩。
  9. 【請求項９】3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチ
    ル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−
    〔（２−メチルプロピル）アミノ〕−４−オキソブタン
    酸、または Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕
    −Ｌ−バリンである請求の範囲第８項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】式、 ここにおいて、 R1は、カルボキシルであり； R2は、水素原子;1〜６個の炭素原子を有するアルキル；
    フェニル；アルキルが１〜６個の炭素原子を有し、フェ
    ニル環が１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ハロ、
    および１〜６個の炭素原子を有するアルコキシから選択
    される１個以上の置換基によって独立して置換されてい
    てもよいフェニルアルキルであり； R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、１〜６個の
    炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭
    素原子を有するアルコキシおよびハロからなる群から選
    択され； Ｗは、水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアル
    キルであり； Ｙは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルで、１〜６
    個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシおよびオキ
    ソから独立して選択される１個以上の置換基によって置
    換されていてもよいアルキル;2〜６個の炭素原子を有す
    るアルケニル、または２〜６個の炭素原子を有するアル
    キニルであり； Ｚは、水素原子、カルボキシルまたは１〜６個の炭素原
    子を有するアルコキシカルボニルであり；ならびに ｍは、０〜４の整数である、 を有する請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医
    薬的に許容される塩。
  11. 【請求項１１】3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチ
    ル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−
    〔（２−カルボキシエチル）（フェニルメチル）アミ
    ノ〕−４−オキソブタン酸、 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
    −１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−カルボ
    キシエチル）（２−フェニルエチル）アミノ〕−４−オ
    キソブタン酸、 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
    −１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−カルボ
    キシエチル）〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕
    アミノ〕−４−オキソブタン酸、または 3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
    −１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−カルボ
    キシエチル）（２−メチルプロピル）アミノ〕−４−オ
    キソブタン酸である請求の範囲第10項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】3S−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチ
    ル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−
    〔〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕アミ
    ノ〕−４−オキソブタン酸、 Ｎ−〔Ｎ−〔２−〔〔３−〔４−（アミノイミノメチ
    ル）フェニル〕−１−オキソプロピル〕メチルアミノ〕
    −１−オキソエチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−
    フェニルアラニン、または Ｒ−〔〔〔〔2S−〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−３−カルボキシ
    −１−オキソプロピル〕アミノ〕ベンゼンペンタン酸で
    ある請求の範囲第１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｎ−〔Ｎ−〔２−〔〔６−（アミノイミ
    ノメチル）−２−ナフタレニル〕オキシ〕−１−オキソ
    エチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラ
    ニン、または Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔６−（アミノイミノメチル）−２−
    ナフタレニル〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−α−アス
    パルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである化合物。
  14. 【請求項１４】請求の範囲第１項に記載の化合物の少な
    くとも１種類の有効量を、１種以上の非毒性の医薬的に
    許容される担体と共に含んでなる血小板凝集阻害医薬組
    成物。
  15. 【請求項１５】該化合物が、式、 ここにおいて、 R1は、フェニルまたは各置換基が１〜６個の炭素原子を
    有するアルキル、ハロ、１〜６個の炭素原子を有するア
    ルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびカル
    ボキシルからなる群から選択され得る置換フェニルから
    選択され； R2は、水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアル
    キルであり； R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、１〜６個の
    炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭
    素原子を有するアルコキシおよびハロからなる群から選
    択され； Ｗは、水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアル
    キルであり； Ｙは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルで、１〜６
    個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシおよびオキ
    ソから独立して選択される１個以上の置換基によって置
    換されていてもよいアルキル;2〜６個の炭素原子を有す
    るアルケニル；または２〜６個の炭素原子を有するアル
    キニルであり； Ｚは、水素原子、カルボキシルまたは１〜６個の炭素原
    子を有するアルコキシカルボニルであり；および ｍは、０〜４の整数である、 を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である
    請求の範囲第14項に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】化合物が、Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（ア
    ミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕
    −Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−
    １−オキソ−４−ペンチニル〕−Ｎ−Ｌ−α−アスパル
    チル−Ｌ−フェニルアラニン、または Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル−１
    −オキソ−4E−ペンテニル〕−Ｎ−Ｌ−α−アスパルチ
    ル−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第15項に記
    載の医薬組成物。
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