JPH06505497A

JPH06505497A - 血小板凝集阻害剤として有用なフェニルアミジン誘導体類

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Publication number: JPH06505497A
Application number: JP4508751A
Authority: JP
Inventors: ガーランド，ロバート　ブルース; ミヤノ　マサテル; サブロッキ，ジェフリィ　アラン; スクレッツマン，ロリ　アン
Original assignee: ジー．デイー．サール　アンド　カンパニー
Priority date: 1991-03-06
Filing date: 1992-03-05
Publication date: 1994-06-23
Anticipated expiration: 2017-02-18
Also published as: AU662142B2; WO1992015607A3; MX9203551A; EP0574545B1; US5481021A; ES2065182T3; AU1666692A; EP0502536B1; ATE114670T1; JP3258659B2; WO1992015607A2; DK0574545T3; EP0574545A1; IE920710A1; DE69200766T2; EP0502536A1; DE69200766D1; CA2099994A1; KR100210206B1; CA2099994C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】血小板凝集阻害剤として有用な本願は、係属中である１９９１年３月６日出願の米国特許出願番号０７／６６５，１１９の一部継続出願である。

本発明は、哺乳動物の治療の分野に係り、心臓血管疾患等の哺乳動物の疾患治療用化合物に関するものである。

特に興味あるものは、血小板凝集阻害剤として作用なフェニルアミジン誘導体類の種である。

発明の背景フィブリノーゲンは、血漿の正常成分として存在する糖蛋白質である。それは血液凝固機構において、血小板凝集およびフィブリン形成に関与する。

血小板は、全血中に見出される細胞要素であり、血液凝集にも関与する。血小板に結合するフィブリノーゲンは、を液凝固機構における正常血小板機能に対して重要である。血管が損傷を受けた場合に、フィブリノーゲンに結合する血小板が凝集を開始し、血栓を形成する。フィブリノーゲンと血小板との相互作用は１．、Ｉｌｂ　／Ｉ［Ｉａとして知られている膜糖蛋白質複合体を介して起こり、このことは、血小板機能の重要な特徴である。この相互・　作用の阻害剤は、血小板血栓形成の調節において有用である。

主要な細胞外担体蛋白質であるフィブロネクチンと称される別の大分子糖蛋白質が、フィブリノーゲンおよびフィブリン、ならびにアクチン、コラーゲンおよびプロテオグリカン等の他の構造分子と相互作用することも知られている。フィブロネクチンの細胞結合領域の比較的大きい種々のポリペプチド断片が、細胞結合活性を存していることが見出されている。米国特許第４，５１７，６８６号；第４．５８９，８８１号：および第４，６６１，１１１号参照。同じ分子由来のある種の比較的短いペプチド断片が、基質に固定化された場合に該基質に対する細胞結合を促進し、あるいは可溶化または懸濁形態において結合を阻害することが見出された。米国特許第４，５７８，０７９号および第４，６１４．５１７号参照。

米国特許第４．６８３．２９１号には、フィブリノーゲンの血小板への結合について高い親和性を有する拮抗剤として設計された合成ペプチドを用いる血小板機能の阻害が開示されている。米国特許第４，８５７，５０８号は、血小板凝集阻害剤として有用性を有するテトラペプチドを開示している。

フィブリノーゲンの血小板への結合阻害剤としての他の合成ペプチドおよびそれらの使用は、Ｋｏｃｚｅｗｉａｋら、０８−５７１２　（１９８６）　；Ｇｒｉｎｓｂｅｒｇ　ら、Ｊ、Ｂｉｏｌ。

２（１９８５）；ならびにＲｕｏｓｌａｈｔｉおよびＰｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ、５ｃｉｅｎｃｅ　２３８　、　４９１−４９７　（１９８７）に開示されている。更に、その他の阻害性ペプチドは、ヨーロッパ特許出願第２７５，７４８号および第２９８．８２０号に開示されている。

米国特許第４，８７９，３１３号は、式：％式％Ｚ＝Ｈ，Ｃ０ＯＨ，ＣＯＮＨ２またはＣ１−６アルキル、Ａｒ＝それぞれ１〜３個のメトキシ基により置換されたフェニル、ピフェニルもしくはナフチル、または未置換のフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジルまたはチェニル基であり、ならびに、Ａｓｐ　＝アスパラギン酸残基である、を存する血小板凝集阻害剤として有用な化合物を開示している。

米国特許第４，９７７．１６８号は、次の構造式、Ｒｏは、水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、ベンジル基、フェニル基または４−ヒドロキシフェニル基を表し：Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルもしくはベンジル基、または低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボニルアルキル、またはヒドロキシアルキル基を表し；Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ低級アルキルまたは低級ヒドロキシアルキル基、低級アルケニルまたは低級アルキニル基を表すか、あるいはそれらが結合する窒素原子といっしょになって、モルホリノ、チオモルホリノ、未置換もしくはアルコキシカルボニルまたはカルボニル基により置換されたピロリジノ、ピペラジノ、４−（低級アルキル）ピペラジノ、４−（低級ヒドロキシ）ピペラジノ、または次の基：低級アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アミノアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシカルボニルもしくはカルボニルの一つによって置換されるかまたは未置換のピペリジノ等の飽和へテロ環式基を形成し、Ａｒは、置換されていてもよいフェニル、アルファーナフチルもしくはベーターナフチル、または置換されていてもよいピリジル、キノリニル、もしくはイソキノリニルから選択されるヘテロアリール基である、を有する化合物、ならびにそれらの異性体およびそれらの混合物および医薬的に許容される無機または有機酸との塩、を開示し、それらは抗血栓剤として有用である。これらの化合物は、アルカン酸／エステル−１−アミジノフェニルアルキルカルボニルアミノ誘導体である本発明の化合物に対比して、アリールスルホニルアミノアシルアミノフェニルアラニンアミド誘導体であることがら、本発明とは構造的に区別される。

米国特許第４．７９１．１０２号は、次の構造式、Ｒ１は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、またはベンジル基もしくは４−ヒドロキシフェニル基を表し、Ｒ２およびＲ８は、同一または異なってそれぞれ低級アルキルもしくは低級ヒドロキシアルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニル基を表すか、またはそれらが結合する窒素原子といっしょになってアルコキシカルボニルもしくはカルボニル基により置換されるかまたは未置換のモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、あるいは未置換もしくは低級アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アミノアルキル、アルコキシカルボニルまたはカルボニル基により置換されたピペラジノ、４−（低級アルキル）−ピペラジノまたはピペリジノ等の飽和ヘテ口環式基を形成し、Ａｒは、フェニル、置換されていてもよいアルファーナフチルもしくはベーターナフチル基または置換されていてもよいピリジル、キノリニル、イソキノリニルから選択される他のへテロアリール基を表す、を有する化合物を開示し、それらは血栓および抗血栓剤に対する選択的阻害剤として有用である。これらの化合物は、アルカン酸／エステル−１−アミジノフェニルアルキルカルボニルアミノ誘導体である本発明の化合物に対比して、アリールスルホニルアミノフェニルアラニンアミドであることから、本発明とは構造的に区別される。

ヨーロッパ特許出願第３７２．４８６号は、式・のＮ−アシルヘータアミノ酸誘導体およびそれらの塩を開示している。前記化合物は、血栓症、塞栓症、心筋梗塞、炎症および動脈硬化の治療における血小板凝集の阻害、ならびに転移阻害のために有用である。

ヨーロッパ特許出願第３８１，０３３Ａ１号は、次の構造式、Ｒ’−Ａ−（Ｗ）、　−Ｘ−（ＣＨ，）、−（Ｙ）ｅ−Ｂ−Ｚ−ＣＯＯＲを有するアミジノまたはグアニジノ−アリール置換アルカン酸誘導体を開示し、これらは血栓症、出血、心筋梗塞、炎症、動脈硬化および腫瘍の治療に有用である。これらの化合物は、アルカン酸／エステル−１−アミジノフェニルアルキルカルボニルアミノ誘導体である本発明の化合物に対比して、アリール酢酸／エステル２ −アミジノ／グアニジノフェニルアルキルカルボニルアミノ誘導体であることから本発明とは構造的に区別される。

ヨーロッパ特許第４４５，７９６Ａ２号は、式、Ｈ２Ｎ（ＮＨ）Ｃ−Ｘ−Ｙ−Ｃｏ−Ｚ−ＣＨ（Ｑ’）ＣＯＯＱ”Ｑｌは、水素、メチルまたはフェニルを意味し、Ｑ２は、生理学的条件下で除去され得る水素、フェニル−低級アルキルまたは低級アルキルを意味し、Ｘは、１．　４−フェニレン、２，５−もしくは３゜６ −ビリシレン、または４位のＣ原子において基Ｙに結合するｌ、４−ピペリジノイルを意味し、Ｙは、式％式％（）を有する基であって、ここにおいて、Ｑ３は、水素、メチル、フェニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−ＣＯ叶または−ＣＯＮＨ（ＣＨｚ）　＊−ＣＯＯ−低級アルキルであり、Ｑ４は、水素、メチルまたはフェニルであり、Ｚは、１，４−ビペラジニレン基、１位のＮ原子を介してＣＯ基に結合する１、４−ビベラジニレン基、または式−ＮＨＣ）Ｉ（Ｒ’）−もしくは−ＮＨＣＨ（ＣＯＲ”）−を有する基であって、ここにおいて、Ｒ１は、水素、メチル、フェニルまたは−Ｃ０〇−低級アルキルであり、Ｒ２は、アミノ基を介して結合されるα−アミノカルボン酸の残基またはそのエステルもしくはアミドの残基であるか、あるいは式−ＮＨｚＣＨ，−Ａｒ、または−ＣＯ−Ｒ’を有する基、あるいは適用可能な場合においてモノもしくはジー低級アルキル化カルバモイル基またはピロリジノイルまたはピペリジノイル基であり、Ａｒは、フェニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ−１−Ｃ０〇−低級アルキル、−０（ＣＨ２）、、−４−ＣＯＯＨ、−０（ＣＨ２）ｌ−４ −ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ　（低級アルキル）２、ピロリジノイルもしくはピペリジノイルにより置換されたフェニルである、を有する化合物を開示し、これらは、粘着蛋白質の血中血小板への結合、ならびに血中血小板の凝集および細胞−細胞粘着に対して阻害作用を有する旨が記されている。

これらの化合物は、式Ａの“Ｚ”の位置に付加的に−ＮＨＣＨ（Ｒ’）または− ＮＨＣＨ（ＣＯＲ”）−またはピペラジニレン基を有していることから、本発明とは構造的に区別される。

付加的な−ＮＨＣＨ（Ｒ’）　、または付加的な−ＮＨＣＨ（ＣＯＲ’）　マタはビペラジニレン基は、本発明においては存在しない。

本発明は、式、により表される化合物種およびそれらの医薬的に許容される塩に関し、ここにおいて、Ｒ１は、フェニル：各置換基が、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ハロ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、トリフルオロメチルおよびカルボキシルからなる群から選択される置換フェニル：１〜４個の炭素原子を有するアルキルによって置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル、カルボキシル；５または６個の環上の炭素原子を存し、該環上炭素原子の１個か窒素、酸素または硫黄で置き換えられ、かつベンゼン環に対して融合する、完全不飽和へテロモノサイクリック環構造から選択され：Ｒ１は、ヒドリド：１〜６個の炭素原子を有するアルキル：フェニル：アルキルが１〜６個の炭素原子を有し、フェニル環が１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ハロ、および１〜６個の炭素原子を有するアルコキシから選択される１個以上の置換基によって独立して置換されていてもよいフェニルアルキルであり：Ｒ１およびＰ、は、それぞれ独立してヒドリド、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロからなる群から選択され：Ｗは、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を存するアルキルであり：Ｙは、１〜６個の炭素原子を有し、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシおよびオキソから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいアルキル；２〜６個の炭素原子を存するアルケニル：２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、またはアルキルか１〜６個の炭素原子を有し、アミノか更に１〜４個の炭素原子を有するアルキルによって置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノアルキルであり。

Ｚは、ヒドリド、カルボキシル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルカルボキシルであり：ならびにｍは、０〜４の整数である。

本発明は、更に式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。このような化合物および組成物は、血小板凝集阻害剤として有用性を有する。また本発明は、治療を要する哺乳動物における血小板凝集方法に関するものである。

本発明の好ましい実施形態は、式、を有する化合物およびその医薬的に許容される塩であり、ここにおいて、Ｒ１は、フェニルまたは各置換基か、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ハロ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびカルボニルからなる群から選択され得る置換フェニルから選択され；Ｒ２は、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり。

Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してヒドリド、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロからなる群から選択され：Ｗは、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルてあり：Ｙは、１〜６個の炭素原子を有し、１〜６個の炭素原子を存するアルキル、ヒドロキシおよびオキソから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいアルキル：２〜６個の炭素原子を有するアルケニル；または２〜６個の炭素原子を有するアルキニルてあり。

Ｚは、ヒドリド、カルボキシルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルであり：およびｍは、０〜４の整数である。

この実施態様を例示するものは、以下の化合物である：Ｎ−（Ｎ−（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−才キソペンチル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステル；Ｎ− （Ｎ−（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル） −Ｌ−α−アスノ々ルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンジエチルエステル；Ｎ−（Ｎ−（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−才キソペンチル）− Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン；Ｎ−（Ｎ−（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソペンチル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンアセテート；Ｎ−（Ｎ−（５−（３−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソペンチル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン；Ｎ−（Ｎ−Ｃ５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソー４− ペンチニル）−Ｌ−α−アスパルチル）−Ｌ−フェニルアラニン：Ｎ　−（Ｎ　−（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソー４Ｅ−ペンテニル〕〜Ｌ−α−アスパルチル）−Ｌ−フェニルアラニン；Ｎ−（Ｎ−［５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル］−１−オキソー４２ −ペンテニル）−Ｌ−α−アスパルチル）−Ｌ−フェニルアラニン：Ｎ−（Ｎ−１：５−　（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソペンチル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｎ−メチルーＬ−フェニルアラニン：Ｎ− （Ｎ−（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１，４−ジオキソペンチル）−Ｌ−α−アスパル：　チル）−Ｌ−フェニルアラニン：Ｎ−（Ｎ−（６−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン：Ｎ−（Ｎ−（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−４−ヒドロキシー１−オキソペンチル）−Ｌ−α−アスパルチル）−Ｌ−フェニルアラニン：Ｎ− （Ｎ−（６−（３−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソ−５Ｚ−へキセニル）−Ｌ−α−アスパルチル）−Ｌ−フェニルアラニン；Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕〜ｌ−オキツブチル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン：Ｎ−（Ｎ−（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソペンチル）−Ｌ−α−アスノ（ルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンモノノ１イドロクロライド；３Ｓ−（（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソベンチルコアミノ−４−オキソ−４−〔（２−フェニルエチルアミノコブタン酸アセテート。

３Ｓ−（（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソペンチルコアミノ）−４−（Ｃ２−（４−メトキシフェニル）エチルコアミノ−４−オキソＮ−（Ｎ−（６−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−α−アスノくルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン。

本発明の別の好ましい実施態様は、式：を有する化合物またはその医薬的に許容される塩であり、ここにおいて、Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、該アルキルは１〜４個の炭素原子を有するアルキルによって置換されていてもよく：Ｒ２は、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり：Ｒ３およびＲ４は、ヒドリド、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選択され：Ｗは、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり。

Ｙは、１〜６個の炭素原子を有し、１〜６個の炭素原子を存するアルキル、ヒドロキシおよびオキソから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいアルキル；２〜６個の炭素原子を有するアルケニル；または２〜６個の炭素原子を有するアルキニルであり；Ｚは、ヒドリド、カルボキシルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルであり；およびｍは、０〜４の整数である。

この実施例を例示するものは、以下の化合物である＝３３−（［５−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−オキソペンチル〕アミノ）−４−（（２− メチルプロピル）アミン〕−４−オキツブタン酸：およびＮ−（Ｎ−（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソペンチル）−Ｌ−α−アスノクルチル〕本発明の更に好ましい実施態様は、式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩であり、ここにおいて、Ｒ１は、カルボキシルであり、Ｒ２は、ヒドリド：１〜６個の炭素原子を有するアルキル；フェニル：アルキルが１〜６個の炭素原子を有し、フェニル環が１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ハロ、および１〜６個の炭素原子を有するアルコキシから選択される１個以上の置換基によって独立して置換されていてもよいフェニルアルキルであり、Ｒ８およびＲ４は、それぞれ独立してヒドリド、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を存するアルコキシおよびハロからなる群から選択され、Ｗは、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｙは、１〜６個の炭素原子を有し、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシおよびオキソから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいアルキル；２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、または２〜６個の炭素原子を有するアルキニルであり、Ｚは、ヒドリド、カルボキシルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルであり、ならびにｍは、０〜４の整数である。

この実施態様の例は、以下の化合物である。

３Ｓ−（（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニルゴー１−オキソペンチル〕アミノ）−４−（（２−カルボキシエチル）（フェニルメチル）アミノコ−４ −オキソブタン酸；３Ｓ−（（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソペンチル〕アミノ）−４−（（２−カルボキシエチル）（２−フェニルエチル）アミノコ −４−オキツブタン酸。

３Ｓ−Ｃ（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソペンチルコアミノ〕−４−（、Ｃ２−カルホキジエチル）（２−（４−メトキシフェニル）エチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸；および３Ｓ−（（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソペンチルコアミノ）−４−（（２−カルボキシエチル）（２−メチルプロピル）アミノコ −４−オキソブタン酸。

ここで使用される“ヒドリド”なる用語は、単一の水素原子（Ｈ）を示している。このヒドリド基は、例えば酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成してもよく、また別の例として２個のヒドリド基か炭素原子に結合して−ＣＨ，−基を形成してもよい。

ここにおいて単独で、あるいは“フェニルアルキル”および“アルキルカルボニル”等の他の用語と共に使用される“アルキル”なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。

そのような基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｌ−メチルエチル、ブチル、２−メチルプロピル、■−メチルプロピル、ｌ、ｌ−ジメチルエチル、ペンチル、３−メチルブチル、１−メチルブチル、ｌ−エチルプロピル、２．２−ジメチルプロピル、１．ｌ−ジメチルプロピル、ヘキシルおよび４−メチルペンチルである。

ここで使用される“アルコキシ”なる用語は、それぞれ１〜６個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分岐鎖の酸素−含有基を意味する。そのような基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｌ−メチルエトキシ、２ −メチルプロポキシ、ｌ−メチルプロポキシ、Ｉ、１−ジメチルエトキシ、ペンテニルオキシ、３−メチルブトキシ、■−メチルブトキシ、ｌ−エチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１．　１−ジメチルプロポキシ、ヘキシルオキシおよび４−メチルペントキシである。

ここで使用される“アルケニル”なる用語は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、炭素−炭素二重結合は、該アルケニル部分においてｃｉｓまたはｔｒａｎｓ幾何のいずれを有していてもよい。そのよ・　うな基の例は、エチニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２ −メチル−２−ブテニル、２．３−ジメチル−２−ブテニルおよびヘキセニルである。

ここで使用される“アルキニル”なる用語は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基である。そのような基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルである。

ここで使用される“ハロ”なる用語は、ハロゲン原子を意味する。そのような原子の例は、クロロ（ＣＩ）　、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（１）である。

ここで使用される“アルコキシカルボニル”なる用語は、式中Ｒかアルキル基を表す式、ＯＣＯ− の基を表す。そのような基の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロパンオキシカルボニル、ペンタンオキシカルボニルおよびヘキセニルオキシカルボニルである。

ここで使用される“アルキルカルボキシル”なる用語は、式中Ｒがアルキル基を表す式、ＣＯＯ− の基を表す。そのような基の例は、メチルカルボキシルおよびエチルカルボキシルである。

ここで使用される“アルキルカルボニルアミノアルキル”なる用語は、式中Ｒがアルキル基を表す式、ＲＣＯＮＨＲの基を表す。基ＲＣＯＮＨＲのアミノ部分は、更に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基により置換されていてもよい。

ここで使用される“ヘテロモノサイクリック”なる用語は、５または６個の環上の炭素原子を有し、該環上炭素原子の１個が窒素、酸素または硫黄で置き換えられ、かつ前記へテロモノサイクリック構造は未置換のベンゼン環に融合する完全不飽和未置換の炭化水素基を意味する。そのような基の例は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルおよびクロメニルである。ベンゼン環に融合するヘテロモノサイクリック構造の、式■により表される分子の残る部分に対する結合は、該ヘテロモノサイクリック構造の環上炭素原子を介してもよい。

ここで使用される“フェニル”なる用語は、環の炭素原子の１個の水素原子か除去されたモノサイクリックアレーンを示す。

ここで使用される“フェニルアルキル”なる用語は、アルキル基により置換されたフェニル基を意味する。フェニルアルキル基の式Ｉにより表される分子の残る部分への結合は、フェニルアルキル基のアルキル部分を介している。

式Ｉのくさび形結合（Ｖ）は、異性体のしおよびＤ配置を区別し、そのキシル中心におけるし配置を示している。Ｌ配置は、別にＳ配置とも称される。

ここにおける化合物は、式Ｉに示されるようにキシル中心についてＬ配置を有しているが、式Ｉの化合物においては他の異性体も存在し得、そのような別の異性体も包含されることを意味している。互変異性形態も、そのような異性体の医薬的に許容される塩類および互変異性体と共に包含される。

ここにおける構造および式では、芳香族環の結合を横切って描かれる結合は、該芳香族環上の利用可能ないずれの原子に対するものであり得る。

“医薬的に許容される塩”なる用語は、式Ｉの化合物を陰イオンか一般にヒトの消費に適したものと考えられる酸と接触させることによって調製される塩をさす。医薬的に許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コノ１り酸塩、および酒石酸塩を含む。これらの全ての塩類は、例えば適当な酸を式Ｉの対応する化合物と反応させることによる慣用の手段で調製されてよい。

式Ｉの化合物は、液相ペプチド合成に類似する方法（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：分析・合成・生物学（Ｅ、　ＧｒｏｓｓおよびＪ、　Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編）　Ｖｏｌ、　１−５、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　ＮｅｗＹｏｒｋ参照）〕と標準的合成法の組合せによって調製されてよい。一般的合順序は、スキームＡに概略か示されている。アミド結合は、例えば１．３−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の標準的カップリング試薬を使用して調製された。

シアノ基は、はぼ定量的収率をもって、チオイミデートを介してアミジンに変換される。

チオイミデートは、該シアノ化合物を最初に硫化水素（Ｈ，Ｓ）にて処理し、続いてヨウ化メチルにてアルキル化することにより形成される。次いで、チオイミデートの酢酸アンモニウム処理は、塩（ＨＩ）としてアミジンを生じる。最終化合物は、逆相高速液体クロマトグラフィＣＨｉｇｈ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　Ｌｉｑｕｉｄ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、　Ｐｒｏｔｅｉｎａｎｄ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｆ、　Ｌｏｔｔｓｐｅｉｃｈ、　Ａ、　Ｈｅｎ５ｃｈｅｒ。

Ｋ、　Ｐ、　Ｈｕｐｅ編）　Ｗａｉｔｅｒ　ＤｅＧｒｕｙｔｅｒ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、ｌ　９８１参照〕による精製にて得られる。

Ｙが、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル、アルキニル、アルキル、アルキルカルボニル、またはアルキルヒドロキシである場合のスキームＡのベンゾニトリル酸は、次のようにして調製され得る：ハロベンゾニトリル（Ｒ３，Ｒ，＝Ｈ）を、パラジウム（０）に基づくカップリング反応を使用してオメガアルケンまたはアルキン酸と結合させる（　”Ｈｅｃｋ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　”　−Ｐａｌｌａｄｉｕｍ　Ｒｅａｇｅｎｔｓｉｎ　Ｏｒｇａ旧ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｆ、　Ｈｅｃｋ）、　ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８５参照〕。パラジウムカップリング反応のための好ましい条件は、アルキン酸およびアルケン酸カップリング成分について異なっている。アルキン酸カップリング成分に対する好ましい条件は、Ｙ置換基に依存する。Ｙが２〜４個の炭素原子を有するアルキニルの場合には、パラジウムカップリング反応に対する好ましい条件は、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン） −パラジウム（０）を、また溶媒としてピペリジンを使用するものである〔スキームＢ・関連する条件は：　Ｈ，Ａ、　ＤｉｅｃｋおよびＦ、　Ｒ，Ｈｅｃｋ、　Ｊ。

Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、２５９−２６３　（１９７５）参照〕。Ｙか２〜４個の炭素原子を有するアルケニルの場合には、アルケン酸カップリング成分に対する好ましい条件は、ＪｅｆｆｅｒｙおよびＬａｒｏｃｋの相移動条件を使用する〔スキームＢ、　Ｔ、　Ｊｅｆｆｅｒｙ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍｕｎ、　１２８７−８９（１９８４）；Ｒ，Ｃ，ＬａｒｏｃｋＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　２６０３−２６０６　（１９８９）参照〕。これらの条件〔相移動試薬−テトラブチルアンモニウム塩、触媒−酢酸パラジウム（ＩＤ、塩基−酢酸カリウム、溶媒−ジメチルホルムアミド〕は、結合オレフィンの良好な収率を与える極で温和な条件である。Ｙがアルキルである場合の化合物は、炭酸カルシウム上のパラジウムを用いる二重結合の選択的接触還元により得られた。興味深いことに、ＪｅｆｆｅｒｙおよびＬａｒｏｃｋの相移動条件をアルキン酸カップリング成分について使用した場合に、エノール−ラクトンが良好な収率をもって単離された（スキームＣ）。該エノール−ラクトンは、アセトニトリル中で還流させることによってジペプチドまたはジペプチド類似物に直接に結合され、Ｙがアルキルカルボニルおよびアルキルヒドロキシの誘導体を与える（還元後、スキームＣ）。必要なオメガアルケン酸は、商業的に入手可能であるか、あるいはオメガアミノールの酸化により合成され得る（Ｅ、　Ｊ、　ＣｏｒｅｙおよびＧ。

Ｓｃｈｍｉｄｔ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、３９９　（１９７９）　）。

必要なオメガアルキン酸は、商業的に入手可能であるか、あるいはオメガハロアルカン酸およびリチウムアセチリドから合成され得る（Ｗ、　Ｊ、　ＤｅＪａｒｌａｉｓ、　Ｅ、　Ａ、　Ｅｍｋｅｎ。

５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎ、６５３　（１９８０）　；Ｊ、Ｃｏ５５ｙ、　Ｊ。

Ｐ、　Ｐｅｔｅ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　５７３　（１９８６）　）。

（シアノフェニル）アルケン酸単位の調製のための別法か、２種の反応成分としてシアノベンズアルデヒドおよびオメガ置換（カルボキシアルキル）トリフェニルホスホニウムブロマイドを用いる標準的Ｗｉｔｔｉｇ反応（Ｗｉｔｔｉｇ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ−Ｒｅｃｅｎｔ　Ｒｅｖｉｅｗ−Ｂ、　Ｅ、　Ｍａｒｙａｎｏｆｆ、　Ａ。

Ｂ、Ｒｅ１ｔｚ、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｖ、８６３−９２７　（１９８９）　）　を使用して採用し得る（スキームＤ）（関連する条件について：Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、３９７　（１９７０）　；同文献６８３１および７１８５　（１９７０）参照〕。

Ｒ３，Ｒ４かハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシである置換基は、Ｙ＝アルキルである場合に環のハロゲン化のために臭素、ヨウ素または塩素を使用して（スキームＥ）、ベンゾニトリルの段階で（例えば、スキームにの化合物工）、導入され得る。アルキル基は、低温度のリチウム・ハロゲン交換および引続く適当なアルデヒドを用いるクエンチングにより導入され得る（Ｗ。

Ｅ、Ｐａｒｈａｍ、Ｃ，Ｋ、Ｂｒａｄｓｈｅｒ、Ａｃｃｔ、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｓ、３００（１９８２）参照〕。得られるアルコールは、スキームＥに示されるように、水素添加分解によってＲ，、Ｒ，＝アルキルに変換され得る（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍ、　Ｈｕｄｌｉｃｋｙ編）　、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　ＮｅｗＹｏｒｋ、１９８４　）　ｏ　Ｒｓ、Ｒ４−ヒドロキシまたはアルコキシである置換基は、低温度のリチウム・ハロゲン交換および引続く親電子性ビス（トリメチルシリル）パーオキサイド（（ＴＭＳＯ）ｚ−スキームＥ）　Ｍ、　ＴａｄｄｅｉおよびＡ、　Ｒｉｃｃｉ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　６３３−６３５　（１９８６）〕を用いたクエンチングにより導入され得、これはシリルエーテルを与える。該シリルエーテルは、塩酸を用いた処理によりＲ，、Ｒ，＝ＯＨに変換され得るＣＭ。

ＴａｄｄｅｉおよびＡ、　Ｒｉｃｃｉの前出文献）　。Ｒ，、Ｒ４＝ＯＲは、Ｒ３ＴＲ，＝ＯＨである誘導体を、弱塩基（Ｋ２ＣＯ３）および適当なハロゲン化アルキルで処理することにより形成され得（Ｒｓ−Ｈａ　ｌ、２当量：　Ｃ，Ｆ、　Ｈ，Ａｌ１ｅｎおよびＪ、　Ｗ、　Ｇａｔｅｓ。

Ｊｒ、、Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ　Ｃｏ１１．　Ｖｏｌ、３　、１　４　０　（１９５５）〕、これはエステルをも形成するであろう。該エステルは、該エーテルの存在下、１当量の水酸化ナトリウムで選択的に切断され得る（スキームＥ）。

Ｙ−カルボニルアルキルである更なる化合物は、出発物質化合物４について以下の置換を用いてベンゾニトリルの段階で導入され得る（スキームＫ）：その合成かスキームＦに示されているケト酸か、化合物４に代えて用いられるであろう。

商業的に入手可能なベータケトエステルが、ビス（２，４−ペンタンジオナト）ニッケル（［１）　、Ｎ１（ａｃａｃ）２およびメチルアクリレートにより処理され、スキームＦに示される付加物が与えられ得る（Ｊ、　Ｈ，Ｎｅ１ｓｏｎ、　Ｐ、　Ｎ、　Ｈｏｗｅｌｌｓ、　Ｇ、　Ｃ，ＤｅＬｕｌｌｏ、　Ｇ。

Ｌ、　ＬａｎｄｅｎおよびＲ，Ａ、　Ｈｅｎｒｙ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、１２４６−１２４９　（１９８０））。該メチルエステルは、切断され得、またベータケト酸は、所定の条件下で脱カルボキシル化され得る〔塩化リチウム− ジメチルスルホキシド、ＬｉＣＩ−ＤＭＳＯ，Ａ、Ｂ、Ｈｏｌｍｅｓ、Ｃ，５ｗ１ｔｈｅｎｂａｎｋ、Ｓ。

Ｆ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、２６５（１９８６））。

Ｙ＝アルキルカルボニルアミノアルキルである化合物は、出発物質化合物工について以下の置換を用いてベンゾニトリルの段階で導入され得る（スキームＫ）：その合成かスキームＧに示されているヘンジニトリルアルキル力ルポニルアミノアルキルが、化合物４に代えて用いられるであろう。オメガベンゾニトリルアルカン酸は、商業的に入手可能であるか、またはそれらの調製が文献により既知である（例えば４−シアノヒドロケイ皮酸−３ｃｈｕｌｔｚ、　Ｅ、　Ｍ、の米国特許第３．８６０，６３９号参照）。

カップリングに使用されるアミノ酸は、商業的に入手可能であるか（例えば、グリシン、サルコシン、ベータアラニン）、または還元的アミノ化によりオメガアミノ酸から容易に合成され得る。

Ｒ，＝アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである化合物は、スキームＨにおける一般的方法に従って調製され得る。適当な第２アミンは、購入可能であるか、または第１アミンおよびｔｅｒｔ−ブチルアクリレートのＭｉｃｈａｅ１反応（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（Ｊ、Ｍａｒｃｈ編）　、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８５　）により、もしくは適当な第１アミンおよびアルデヒドを用いる還元的アミノ化（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（Ｍ。

Ｈｕｄｌｉｃｋｙ編）　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８５　）により容易に合成され得る。

Ｚ＝アルキルカルボニルである化合物は、商業的に入手可能なアミノ酸をＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ反応を用いて同族体化するか（ＭｅｉｒおよびＺｅｌｌｅｒ、　Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、［ｎｔ、　ＩＥｄ。

Ｅｎｇ、３２−４３　（１９７５）　；Ｍ、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、５１５３　（１９９０）　；Ｗ、　Ｊ。

Ｇｒｅｅｎｌｅｅ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、４３４　（１９８５）およびそれらの参考文献〕、あるいは同族体化アミノ酸の別の既知の合成法〔例えば、フェニルアラニンは、フェニルアラニンから得られる活性化アジリジンにマロン酸陰イオンを付加することにより同族体化されるーＴｓｅｎｇ、　Ｃ，Ｃ，。

Ｔｅｒａｓｈｉｍａ、　Ｓ、、およびＹａｍａｄａ、　Ｓ、−［、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、２９−４０　（１９７７）　）を使用して調製され得る。

ベンズアミジンかナフチルアミジンに置き換えられた化合物は、スキームにの出発物質４について、スキーム■またはＪのシアノナフチル酸に置き換えることにより調製され得る。６−ジアツー２−ナフトールは、６−ブロモ−２−ナフトールから調製され得る（Ｔ、　Ａｏｙａｍａら、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、ｌ　４５８−７１　（１９８５）　）　。

スキームＪにおいて、ナフチルトリフレートは、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドおよびトリエチルアミンを用いて調製された（Ｊ、　Ｂ、　Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ　；Ｒ，Ｂｅｒｇｅｒｏｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、４　６　０　７　−　１　０　（１９７３）〕。ナフチルトリフレートは、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）また溶媒としてアセトニトリル−トリエチルアミンを使用して、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートに結合された〔関連する条件は：　Ｈ，Ａ、　ＤｉｅｃｋおよびＦ、　Ｒ，Ｈｅｃｋ、　Ｊ。

Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、　２５９−２６３　（１９７５）参る。化合物番号は、例１の化合物番号に対応している。

例２−２７は、各個に述べられている特定の変更をもって、スキームＡに記述される一般的方法において例１の方法を使用して調製された。例２−２７は、更に本発明の化合物の性質を例示するものである。これらの化合物は、それらを調製するための開示方法にて限定されないものと理解されるであろう。

最終生成物は、対応するカルボン酸誘導体を、例２の方法において酸触媒のもとに適切なアルコールで処理することにより、アルキルエステル（Ｗ＝１〜６個の炭素原子を有するアルキル）に変換され得る。

スキームＡスキームＡ（続き）スキームＢｎ＝０−４の整数スキームＣｎ＝０−４の整数スキームＥ上記スキームにおいて、Ｒ７は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、またＲ８は１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。

スキームＦスキームＧｐ＝Ｉ−４の整数スキームＨスキームＩｐ＝１−４の整数スキームＪスキームＩくスキームＫ　（続き）この発明は、血小板凝集阻害方法、および更に特定的にはそのような阻害を達成するために式Ｉの化合物を投与することを含む治療方法にも関するものである。

血小板凝集の阻害のために、式Ｉの化合物は、慣用の非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルを含む投与単位剤型において、経口的、非経口的、または吸入スプレーによりあるいは直腸的に投与されてよい。ここで使用される非経口的なる用語は、例えば皮下的、静脈内、筋肉内、胸骨内、輸液技術または腹腔内的を含む。

本発明の化合物は、任意の適当な経路により、好ましくはその経路に適用される医薬組成物の形態で、所望の治療に有効な投与量をもって投与されてよい。症状を防止し、または進行を抑えるために必要な本発明の化合物の治療的有効投与量は、当業者によれば容易に確認されるであろう。

従って、本発明は１種以上の本発明の化合物を、１種以上の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（ここにおいて “担体”物質として選択的に引用される）ならびに所望により他の活性成分と共に含む新規な医薬組成物の１種を提供するものである。

本発明の化合物および／または組成物を用いる症状の治療のための投与療法は、患者の型、年齢、体重、性および症状：症状の重篤度合；投与経路；ならびに使用する特定の化合物を含む種々の因子に基づく。従って、投与療法は広範囲に変化し得る。１日に体重１キログラムあたり、約０．０１ｍｇ〜約１５０ｍｇの程度の投与水準が、上記症状の治療において有用である（１日に患者あたり約１０ｍｇ〜約１０５１０５Ｏ０゜経口投与のためには、約０、０１−１５０ｍｇ／ｋｇ体重、特には約１〜３０　ｍｇ／　ｋｇ体重の１日投与量が適当であろう。注射による投与のための好ましい１日投与量は、約０．Ｏ１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であろう。

経口投与のためには、該医薬組成物は例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の形態であってよい。該医薬組成物は、好ましくは特定の量の活性成分を含む投与単位形態をもって調製される。そのような投与単位の例は、錠剤またはカプセルである。これらは、例えば約１〜２５０ｍｇ、好ましくは約２５〜１５０ｍｇの活性成分を含んでよい。哺乳動物に対する好適な１日投与量は、患者の症状および他の因子に依存して広範囲に変化してよい。

該活性成分は、例えば食塩水、デキストロースまたは水が好適な担体として使用される組成物として、注射により投与されてもよい。好適な１日投与量は、治療すべき症状に依存する複数回投与において１日あたりに注射され、典型的には約０．Ｏ１〜ｓｏｍｇ／ｋｇ体重であろう。

投与のために、本発明の化合物は、示される投与経路に適当な１種以上のアジュバントと通常は組合わされる。

該化合物は、ラクトース、ショ糖、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウムポリヒニルビロリドン、および／またはポリビニルアルコールとあらかじめ混合され、投与に都合よく打錠またはカプセル化されてよい。別法として、該化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液溶液中に溶解されてよい。他のアジュバントおよび投与様式は、医薬品技術において広く知られている。

該医薬組成物は、顆粒、粉末または座剤等の固体形態に仕上げてもよく、また液剤、懸濁液またはエマルジョン等の液体形態に仕上げてもよい。該医薬組成物は、滅菌等の慣用の医薬品操作に付されてもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の慣用の医薬用アジュバントを含んでもよい。

以下の例は、本発明を更に例示することを意図するもので、その精神または範囲において発明を限定することを意図するものではない。例においては、別途示されない限り、温度をセ氏温度で表す。

（スキームにの化合物３）の調製テトラブチルアンモニウムクロライド（水和物、１７゜８ｇ）を、ベンゼンとの共沸により乾燥させた（　Ｄｅａｎ　−３ｔａｒｋ装置を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコ）。ベンゼンを減圧下で除去し、無水テトラブチルアンモニウムクロライド（１７，０ｇ、６１．２　ｍｍｏｌ）を得た。このフラスコに、アルゴン下で、トリフェニルホスフィン（８２０ｍｇ、　３．１３　＋ｎｍｏｌ）　、酢酸パラジウム（７０３ｍｇ、　３．１３ｍｍｏｌ）　、４−ブロモベンゾニトリル（１６，９ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）　、酢酸カリウム（３６，８ｇ、３７５　ｍｍｏｌ）および１００ｍＬの脱気した無水ジメチルホルムアミド（アルゴンを１０分間バブリングして脱気し、モレキュラシーブで乾燥）を加えた。次いで、４−ペンテン酸（６，２７ｇ。

６２、６　ｍｍｏｌ）および脱気無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）の溶液を、急速に撹拌される反応混合物に２３°Ｃにて添加した。２３°Ｃにて２１時間後、該反応混合物を炭酸ナトリウム溶液（３％、４００ｍ１）にゆっくり注入し、酢酸エチル（５００ｍＬ）にて抽出した。水性層を脱色用炭素で処理し、ろ過を行なった。

次いで該水性層を、１０％ＨＣＩを用いてｐＨ２に酸性化し、これにより標記化合物を白色固体（６，８２ｇ、５４％）として得た。上記の操作は、標記化合物を、複雑な操作なしに次の工程に取込むに充分な純度をもって与えた。分析用試料は、試料を更にフラッジクロマトグラフィ（酢酸エチル：メチレンクロライド −酢酸、１：４：０．０５）および酢酸エチルからの再結晶（２回）による精製にかけて得られた。得られた生成物は、以下の性質を有していた：ｍ、ｐ、１５４−１５６”ＣＯＣｌ２Ｈ１ｌＮＯ２についての元素分析、理論値：Ｃ，７１，６３、Ｈ，５，５＋　、Ｎ、　６．９６゜実験値：Ｃ，７１，５０、Ｈ，５，５４、Ｎ、　６．８０゜９０ｍＬのメタノール中のＡ節の生成物１．４７ｇ（７，３２ｍｍｏ１）の溶液を、２００ｍｇの５％Ｐｄ／ＣＯ＊により５ｐｓｌの水素にて１．２時間水素添加した。ろ過による触媒の除去および減圧下での溶媒留去後、残渣をエーテル、次いでヘキサンを用いて粉砕し、標記化合物を白色固体として得た。得られた生成物は、以下の性質を有する二ｍ、ｐ、１０１−１０２° ＣｏＣ＋ｄ（＋５ＮＯｔについての元素分析、理論値：　Ｃ，７０，９２、Ｈ，６，４５、Ｎ、　６．８９゜実験値：Ｃ，７０，７１、Ｈ，６，５６；Ｎ＋　６．８７゜３０ｍＬのメチレンクロライド中のＢ節の生成物６５０ｍｇ　（３，２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２３°Ｃにおいて７２７ｍｇ（３，５２ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド、直ちに続けて１．２６　ｇ　（３，２０ｍｍｏｌ）のＡｓｐ（０−ｔ−ブチル）−Ｐｈｅ（０−ｔ−ブチル）を加えた。該混合物をアルゴン雰囲気下で２０時間撹拌した。エーテル（１００ｍＬ）により希釈後、固体をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル（３００ｏ＋Ｌ）に溶解させ、ＫＨＳＯ，（ＩＮ、１ｘ８０ｍＬ）、飽和ＫＨＣＯｓ　（Ｉ　Ｘ　８０ｍＬ）　、食塩水（ＩＸ８０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させた（ＮａｔＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィ（１リツトルの酢酸エチル：ヘキサン３ニア、引続いて１．５リツトルの酢酸エチル：ヘキサンｌ：ｌの勾配）による精製は、１．４８ｇ（８ｏ％）の標記化合物を油状物として与えた。

ル）−Ｌ−フェニルアラニン酢酸塩（スキームにの化合物１０）の調製ピリジン：トリエチルアミン（１２ｍＬ：　１．２ｍＬ）中の０節の生成物７４０　ｍｇ　（１，２８ｍｍｏｌ）の溶液を通して硫化水素を２３℃にて３分間バブリングした。密栓フラスコ中に２３°Ｃにて２４時時間−た後、該反応混合物を窒素の定常流下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ＫＨＳＯ４（２Ｎ、　２　Ｘ　５０ｍＬ）　、食塩水（１ｘ５０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ＊５Ｏ４）　Ｏ減圧下での濃縮は、チオアミド（スキームにの化合物７）の定量的収率を与えた。

チオアミド（スキームにの化合物７）（６９０ｍｇ、１゜１３　ｍｍｏｌ）を、アセトン：ヨウ化メタン（１４ｍＬ：１ｍＬ）の溶液に溶解させた。該反応混合物を、還流に達するまで２５分間加温した。減圧下での濃縮は、スキームにの化合物８の定量的収率をＩＩ塩として与えた。

メタノール（１’　ＯｍＬ）中のスキームにの化合物８（７０５ｍｇ、１．１３　ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１３０ｍｇ、　１．６９　ｍｍｏｌ）の溶液を、還流を達するまでに３．５時間加温した。２３℃まで冷却後、該反応混合物をフード内にて窒素の定常流下で濃縮し、これはスキームにの化合物９の定量的収率を与えた。

スキームにの化合物９　（３９０ｍｇ、　０．６５６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（９ｍＬ）、および水（１ｍＬ＞の混合物を２３℃にて１時間撹拌し、次いで緩かな窒素流下、−夜で蒸発させた。生成物を、１０％メタノール／水・０゜５％酢酸から１００％メタノールまでの線形勾配にて流速３　ｍＬ／分（４０分間）を使用して、逆相Ｃ−１８官能化シリカゲルカラム（１，９ｃｍｘ　ｌ　５　ｃｍ）上で精製し、標記化合物（スキームにの化合物１０）を与えた。生成物を、ＨＮＭＲ、ＣＮＭＲおよび高速原子衝撃質量分析（Ｍｌ（”＝４８３）により確認した。

得られた生成物は、以下の性質を有していた：Ｃ□Ｈ１゜Ｎ、０＠＋　１．　ＯＨ２Ｏおよび０．８酢酸についての元素分析：理論値：Ｃ，５８，２４，Ｈ，６，４７，Ｎ、１０．２１゜実験値：Ｃ，５８，３７；Ｈ，６，１７、Ｎ、１０．３６゜Ｎ−（５−Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−Ｉ−才キソペンチル）−Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−し−フェニルアラニン　ジメチルエステルの調製例１．Ｄ節の化合物を、痕跡量の硫酸を含む純メタノール中にてエステル化して標記の化合物を得、これを例１ＳＤ節の方法にて精製した。該生成物は、ＣＮＭＲ（ＣＤｓＣＯ□Ｄ）デルタ２４．４．２９．５．３４．５．３４．６．３５．２．３６．５゜４９．０．５１．２．５１．５．５３．４．１２４．８．１２６．３．１２７．３．１２７．９゜１２８．６．１２８．７．１３５．５．１４９．２．１６６．５．１７０．９．１７１．２．１７４．５．１７６．６；および高速原子衝撃質量分析（ＭＨ”　＝　５１１）により確認された。

例　３Ｎ−（６−（４−（アミノイミノメチル）フェニルゴー１−才キソヘキシル）− Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ例１の方法において以下の修飾をもって標記化合物を調製した：６−（ｐ−シアノフェニル）−５−ヘキセン酸を、以下の方法を使用して商業的に入手可能な出発材料から標準的Ｗｉｔｔｉｇ化学を用いて調製したニーカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の０．６６Ｍ溶液２３１ｍＬ、１５２．５ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の４−（カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロマイドの懸濁液に窒素雰囲気下で２３°Ｃにて滴々加えた。２３°Ｃにて１時間後、該反応物を一７０″Ｃまで冷却し、５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の４−シアノベンズアルデヒド（１０，０ｇ、７６．３　ｍｍｏｌ）を２０分間で添加した。該反応物を２３℃まで昇温させ、２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をエーテル（５００ｍＬ）中に溶解させ、水（３００ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ、５％）により洗浄した。合せた水性層をｐＨ１に酸性化し、エーテル（２Ｘ３００ｍＬ）により抽出し、乾燥させた（Ｎａ＊５Ｏ４）。減圧下にて濃縮後、粗生成物を、塩基として炭酸カリウム（２，５当量）を用い、ジメチルホルムアミド中のヨウ化メタン（２当量）を用いる処理にてエステル化した。濃縮後、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解させ、水（２Ｘ１００ｍい、食塩水（１００ｍＬ）により洗浄し、乾燥させた。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチルニヘキサン、１：１）により精製した。精製物の小部分（２，２ｍｍｏｌ）を例１　（Ｂ節）の条件を用いて還元し、これはメチル６−（ｐ−シアノフェニル）−ヘキサノエートを与えた。該メチルエステル（２，６ｍｍｏｌ）を、メタノール中において水酸化ナトリウム水溶液（ＩＮ、１．１当量）を用いて２３°Ｃにて２０時間で切断した。濃縮後、該残渣を水（５０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣＬ（ＩＮ）を用いてｐＨ２に酸性化し、エーテル（２ｘ２００ｍＬ）にて抽出し、水（ｌｘｌｏｏｍＬ）、次いで食塩水（ｌＸｌｏｏｍＬ）にて洗浄し、乾燥させた。減圧下での濃縮は、６−（ｐ−シアノフェニル）−ヘキサン酸を白色固体として与えた：ｍ、ｐ、６１−６２°Ｃ０この出発物質を例１８節の生成物に代えて、例ＩＣ節の方法において使用し、前記置き換えをもって例１の方法における一連の反応完了後、標記化合物を得た。最終生成物は、ＣＮＭＲ（ＣＤ２ＣＯ□ Ｄ）デルタ２６．２゜２９．１．２９．２．３１．３．３６．１．３６．３．３６．４．４９．２．４９．３．１２６．２．１２７．７．１２８．９．１２９．４．１３０．１．１３０．４．１３８．５．１５１゜０、１６７．３．１７６．７．１７７．１．１７８．１７８、により確認された。

Ｃ２＠Ｈ２□Ｎ４０．・０．３Ｈ□０についての元素分析：理論値：Ｃ，６２，２１、Ｈ，６，５５：Ｎ、１，１．１６゜実験値：Ｃ，６２，２７、Ｈ，６，４８；Ｎ、１１．０３゜例　４３Ｓ−（（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−オキソ−４−〔（２−フェニルエチル）アミノコブタン酸の調製例ＩＣ節においてスキームにの化合物５についてＡｓｐ（０−ｔ　−ｂｕｔ　）　−２−フェネチルアミドに置き換え、例１の方法にて標記化合物を得た。該生成物を、ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＣＯ，Ｄ）デルタ、２４．９．３０．０．３４．９．３５．０．３５．９．４０゜９、４９．８．１２５．２．１２６．３．１２７．９．１２８．４．１２８．６．１２９．３゜１３８．７．１４９．７．１６６．３．１７１．７．１７４．９．１７５．４．高速原子衝撃質量分析（ＭＨ”＝４３９）により確認した。

例　５Ｎ−（Ｎ−（５−［３−（アミノイミノメチル）フェニル−１−オキソペンチル］−Ｌ−α−アスパルチル〕−標記化合物を、例ＩＡ節における以下の変更をもって例１の方法で調製した：４−ブロモベンゾニトリルを３−ブロモベンゾニトリルに置き換え、５０°Ｃにて反応させた。最終生成物を、ＣＮＭＲ（ＣＤ２ＣＯ，口）デルタ２４．８．２９．９゜３４．７．３５．１．３５．６．３６．８．４９．５．５３．８．１２５．２．１２６．８゜１２７．６．１２Ｂ、４．１２９．２．１３４．３．１３６．２．１４３．９．１６６．７゜１７１．６．１７４．６．１７４．８．１７５．４゜高速原子衝撃質量分析（ＭＨ”　＝４８３）により確認した。

標記化合物を、例ＩＣ節においてスキームにの化合物５をＡｓｐ（０−ｔ−ブチル）−２−（ｐ−メトキシフェニル）エチルアミドに置き換え、例１の方法で調製した。

生成物を、ＣＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０２Ｄ）デルタ２５．６．３０．７．３４．６．３５゜７、３５．８．３６．３．旧、７．５０．２４．５３．７．５５．１．１１４．５．１２７゜２、１２８．５．１２９．９．１３０．２．１３１．４．１３２．２．１５０．４．１６７．２゜１７２．５．１７６．４．１７６．６　；高速原子衝撃質量分析（！ｉｉＨ”　＝４６９）により確認した。

標記化合物を、例ＩＣ節においてスキームにの化合物５をＡｓｐ（０−ｔ−ブチル）−イソブチルアミドに置き換え、例１の方法で調製した。生成物を、ＣＮＭＲ（ＣＤＩＣＤ２Ｄ）デルタ１９．９．２５．６．２８．８．３０．７．３５．８．３５．９゜３６．６．４７．６．５０．６．１２５．９．１２８．６．１３０．０．１５０．５．１６７゜５、１７２．５．１７５．５．１７６．１；高速原子衝撃質量分析（ＭＨ”＝３９１）により確認した。

例　８標記化合物を、例ＩＣ節においてスキームにの化合物５をＡｓｐ（０−ｔ−ブチル）−２−（３−インドリル）エチルアミドに置き換え、例１の方法で調製した。生成物を、ＣＮＭＲ（ＣＤ２ＣＯ□Ｄ）デルタ２４．５．２４．９．２９．９．３５．０゜３５．１．３５．６．４０．２．４９．７．１１１．２．１１１．７．１１８．２．１１８．８゜１２１．５．１２２．４．１２５．１．１２７．３．１２７．８．１２９．２．１３６．６゜１４９．７．１６６．３．１７１．５．１７４．９．１７５．４　；高速原子衝撃質量分析（ＭＨ”＝４７８）により確認した。

標記化合物を、例ＩＣ節においてスキームにの化合物５をＡＳｐ（０−ｔ−ブチル）−Ｖａｔ（０−ｔ−ブチルに置き換え、例１の方法で調製した。生成物を、ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＣＯ，Ｄ）デルタ！６．６．１８．０．２４．８．２９．８．３０．２．３４．８゜３４．９．３５．４．４９．４．５７．５．１２５．０．１２７．７．１２９．１．１４９゜５、１６７．１．１７２．１．１７４．９．１７５．０．１７５．５；高速原子衝撃質量分析（ＭＨ”＝４３５）により確認した。

標記化合物を、以下の修飾をもって例１の方法で調製した：５−（ｐ−シアノフェニル）−４−ペンチン酸を以下の方法を使用して調製した。４−ペンチン酸（２，１５ｇ、２２１１１１１１０１）　、４−ブロモベンゾニトリル（３，６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４０ｍＬ）の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、（０）　（２４’Ｏｍｇ、０．２　ｍｍｏｌ）の添加に先立って窒素を５分間バブリングすることにより脱気した。反応容器を封止し、８０°Ｃに１．５時間加温した。２３℃に冷却後、該反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）にて希釈し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣＩ　（２ｘ　１００ｍＬ）にて洗浄し、水（ｌｘｌｏｏｍＬ）にて洗浄し、３％炭酸ナトリウム（２Ｘ２００ｍＬ）により抽出した。塩基性水性層を脱色用活性炭で処理し、ろ過し、ｐｌ＝２に酸性化した。得られた固体をろ過し、水にて洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：メチレンクロライド：酢酸　１：９：０．００５の勾配）および分画再結晶（メチレンクロライド−エーテル）により精製して、５−（ｐ −シアノフェニル）−４−ペンチン酸を白色固体、ｍ、ｐ、１４９−１５２°Ｃとして得た。標記化合物を以下の修飾をもって例１の方法で調製した：スキームにの化合物４を５−（ｐ−シアノフェニル）−４−ペンチン酸に置き換える。生成物を、ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−０６）デルタ１６．５゜３４．８．３７．９．５２．１．５６．５．８０．５．９４．５．１２６．８．１２８．６゜１２８．７，１２８．８．１２８．９．１３０．３．１３２．４．１３９．０．１６６．２゜１７１．０．　１７１．１．１７４．１．１７６．２　、　により確認した。

ＣｚｓＨｔｓＮ＜Ｏｓ・０．５　Ｈ２Ｏについての元素分析：理論値：Ｃ，６１，５９、Ｈ，５，５８、Ｎ、１１．４９゜実験値：Ｃ，６１，６３、Ｈ，５，７３、Ｎ、１１．５０゜例１１Ｎ−（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−ルチルーＬ−フェニルアラニンの調製標記化合物を、以下の修飾をもって例１の方法で調製した：再結晶したスキームにの化合物３を使用し、例１のＢ節を省略した。生成物を、ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＣＯ，Ｄ）デルタ２７．９．３３．８．３５．０．３６．０．４８．７．５３．２．１２４．８．１２５．７゜１２５、８．１２７．２．１２７．４．１２８．３．１２８．４．１３２．０．１３５．４゜１４２．５．１６５．５．１７０．６．１７３．６．１７３．９．１７４．１：により確認した。

生成物を含むクロマトグラフィ画分の濃縮時に形成された結晶を集め、水にて洗浄し、乾燥させた（８０’Ｃ１０，１ｍｍ）、Ｍ、Ｐ、２１５−２１８°ＣＣ１６Ｈ２１Ｎ４０＠　ニラ’ｖ’ての元素分析：理論値：Ｃ，６２，４９；Ｈ，５，８７；Ｎ、１１．６６゜実験値：Ｃ，６２，７１、Ｈ，６，０７，Ｎ、１１．５５゜例１２Ｎ−（Ｎ−（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソペンチル）−り一α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニン　ジエチルエステルの調製例１、Ｄ節の最終生成物を、気体ＨＣＩにて飽和させた純エタノールにより２０時間処理してエステル化させた。

減圧下で濃縮後、標記化合物を例ＩＤ節の方法で精製して得た。生成物を、ＣＮＭＲ（ＣＤ２０Ｄ）デル９１３．６．１６．９゜２５．２．２９．５．３４．８．３５．１．３５．４．３７．１．５０．３．５３．７゜６１．０．６１．３．１２３．９．１２６．７．１２７．８．１２８．１．１２８．９．１２９゜０、１３５．５．１４９．１．１６５．６．１６９．６．１７０．５．１７０．６．１７６．１゜により確認した。

例１３Ｎ−［Ｎ−（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルゴー１−オキソブチル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−ＩＥＡ、　４−（ｐ−シアノフェニル）ブタン酸の調製Ａの化合物を、以下の修飾をもって例１の方法で調製した：５−（ｐ−シアノフェニル）ペンタン酸を４−（ｐ−シアノフェニル）ブタン酸に置き換えた。

４−（ｐ−シアノフェニル）ブタン酸を以下のようにして調製した：　３−ブテン−１−オール（３，０３ｇ。

４２、０　ｍｍｏｌ）　、４−ブロモベンゾニトリル（７，２７ｇ。

３９、９　ｍｍｏｌ）　、）リエチルアミン（６，０５ｇ、　５９．９ｍ［ｌ１ｏｌ）、トリー〇−トリルホスフィン（０，８４１ｇ、　２゜７７ｍｍｏｌ）　、酢酸パラジウム（０，２２４ｇｌｌ　ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物を、テフロン封止バイアル中にて８０°Ｃで２０時間加熱した。

２３°Ｃに冷却後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｎａ２ＳＯａ　（５％、３００ｍＬ）　ニより希釈し、酢酸エチル（２Ｘ３００ｍＬ）にて抽出し、食塩水（ＩＸｌｏｏｍＬ）により洗浄し、乾燥させた（ＮａｚＳＯａ）。減圧下で濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：へキサン　ｌ：１）にて精製して４．０６ｇ（５８，７％）の４−（ｐ−シアノフェニル）−３−ブテン −１−オールを得た。該生成物を、例ＩＢの条件を使用して二重結合を還元することにより４−（ｐ−シアノフェニル）ブタン−１−オールに変換した。該４− （ｐ−シアノフェニル）ブタン−１−オール（１，４９ｇ、　８．５１　ｍｍｏｌ）を、アセトン（３０ｍＬ）中の８　Ｎ　Ｊｏｎｅｓ試薬（４ｍＬ）を用いて１０″Ｃにて１０分間処理することにより、４−（ｐ−シアノフェニル）ブタン酸に酸化した。該反応物を、イソプロパツール（５ｍＬ）を用いてクエンチし、減圧下で濃縮し、Ｈ，０（８０ｍｌ）により希釈し、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ＫＨＣＯｓ　（２Ｘ　２５０ｍＬ）により洗浄した。水性層をＨＣＩ　（ＩＮ）により酸性化し、エーテル（２×４００ｍＬ）にて抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯａ）。減圧下で濃縮して１．０７ｇ（消費された出発物質に基づいて７８％）の４−（ｐ−シアノフェニル）ブタン酸を得た。

Ｂ、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキツブチル）−Ｌ−α−アスパルチル）−Ｌ−フェニルアラニンの調製４−（ｐ−シアノフェニル）ブタン酸（１，０７ｇ、　５゜２７ｍｍｏｌ）　、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、およびピリジン（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ、Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート（ｌ、３５ｇ、５．２６　ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６４，４ｍｇ、　０．５２７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に２３°Ｃにて加えた。４時間後、Ａｓｐ（０−ｔ−ブチル）− Ｐｈ（０−ｔ−ブチル）　（２，０６ｇ。

５、２７　ｍｍｏｌ）を加え、次いで直ちにＮ、Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０，６８０ｇ、５．２６　ｍｍｏｌ）を加えた。２３°Ｃにて２０時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解させ、ＫＨＳＯ３（ｌ　Ｎ、１００　ｍＬ）にて洗浄し、食塩水（ｌ×１００ｍＬ）にて洗浄し、乾燥させた（ＮａｉＳＯｎ）。減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン、２：３）＋：より精製して１．７０ｇ（５６％）の結合生成物を得た。標記化合物を、例ＩＤの条件に従ってベンゾニトリルをベンズアミジンに変換し、次いで例ＩＤと同様に脱保護することにより調製した。最終生成物を、ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）デルタ２６．８．３４．７．３４．８゜３５．４．３７．０．５０．０．５３．８．１２５．８．１２６．６．１２７．８．１２８．２゜１２９．２．１２９．４．１３６．８．１４９．２．１６６．６．１７１．５．１７２．６゜１７３．０．１７４．３．により確認した。

Ａ、　３Ｓ−（（５−（４−シアノフェニル）−１−オキソペンチル）−Ｌ−アスパラギン酸−β−ｔ−ブチルエステルの調製５−（ｐ−シアノフェニル）ペンタン酸（２，５０ｇ、１２、３　ｍｍｏｌ）　、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ、Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート（３，１５ｇ、Ｉ　２．３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３４ｍｇ、　０．２７８ｍｍｏｌ）を、２３ °Ｃにてアルゴン雰囲気下で加えた。４時間後、Ｌ−アスパラギン酸−β−ｔ− ブチルエステル（２，３３ｇ１１２、３　ｍｍｏｌ）を添加し、更に直ちにＮ、Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２，１５ｍＬ、１２．３　ｍｍｏｌ）を加えた。

２３℃にて２０時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、ＫＨＳＯ３（ＩＮ、１００ｍＬ）にて洗浄し、食塩水（ＩＸｌｏｏｍＬ）にて洗浄し、乾燥させた。減圧下で濃縮後、酢酸エチル：へキサン（１：　Ｉ）により破砕して４．３ｇ（９３％）の標記化合物を得た。

Ｂ、　３Ｓ−（（５−（４−アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソペンチルコアミノ）−４−（（２−カルボキシエチル）（２−メチルプロピル）アミノコ−４−オキサブタン酸の調製３Ｓ−（（５−（４−シアノフェニル）−１−オキソペンチル）−Ｌ−アスパラギン酸−β−ｔ−ブチルエステル（１，０１ｇ、２．７０　ｍｍｏｌ）　、ジメチルホルムアミド（ｌｏｍＬ）、およびピリジン（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ。

Ｎ′−ジスクシンイミジルカルボネート（０，６８５ｇ。

２、６７　ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０，０３０ｇ、０．２４５　ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、２３℃にて加えた。４時間後、Ｎ− 〔２−カルボ−ｔ−ブトキシエチル）Ｎ’　−（２−メチルプロピル）アミン（０，５４５ｇ、　２．７１　ｍｍｏｌ）を加え、更に直ちにＮ。

Ｎ′−ジイソプロピルエチルアミン（０，４８０ｍＬ、　２．７＋＋＋＋ｎｏｌ）を加えた。２３°Ｃにて２０時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、ＫＨ３Ｏａ　（Ｉ　Ｎ、１００　ｍＬ）により洗浄し、食塩水（ＩＸｌｏｏｍＬ）により洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２Ｓ０４）。減圧下で濃縮後、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：へキサン、ｌ：１）により精製して結合生成物（１，ＯＯｇ、６７％）を得た。標記化合物を、例ＩＤの条件に従ってベンゾニトリルをベンズアミジンに変換し、引続いて例１Ｄのようにして脱保護することにより調製した。最終生成物を、ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＨ）デルタ１９．３．１９．４．２５．３．２６．８．２８．１．３０．４．３１．７．３３．２゜３５．３．３６．６，３６．７，４３．５．　４４．０．　４６．４．　４６．５．　５３．１．　５５．７゜１２６．１．　１２８．０．　１２９．４．　１４９．８．　１６７．１．　１７１．０．　１７１．１゜１７２．９．１７３．８．１７４．３．１７４．５．により確認した。

Ｃｚ−Ｈｔ４Ｎ４０ｓプラス１．５　ＣＦ、ＣＯ□Ｈについての元素分析：理論値：　Ｃ，４９，３３、Ｈ，５，５７、Ｎ、　８．８５゜実験値：　Ｃ，４９，３２、Ｈ，５，６４、Ｎ、　８．８３゜標記化合物を、方法１４ＢにおいてＮ− 〔２−カルポーｔ−ブトキシエチル）Ｎ’　−（２−メチルプロピル）アミンをＮ−（２−カルポーｔ−ブトキシエチル〕−Ｎ′−ベンジルアミンに置き換え、例１４の方法にて調製した。生成物をＣＮＭＲ（ＣＤ２ＣＯ□Ｄ）　（アミド回転異性体）デルタ２４．９．２９．８．３１．３．３２．４．３４．８．３６．３．４２．８゜４３．１．４６．１．４６．３．４８．７．５２．１．１２５．１．１２７．１．１２７．３゜１２７．８．１２８．６．１２８．７．１２９．１．１３６．８．１３７．０．１４９．１゜１６６．７．１７２．５．１７４．９　、高速原子衝撃質量分析（Ｍｌ”　）＝４９７により確認した。ＣｚＪａ！ＮｎＯｓプラスＩ　ＣＦ２Ｃ０，ＨおよびＨ，Ｏについての元素分析：理論値：　Ｃ，５３，５０、Ｈ，５，６１、Ｎ、　８．９１゜実験値：　Ｃ，５３，４６、Ｈ，６，０７、Ｎ、　８．７６゜標記化合物を、方法１４ＢにおいてＮ−（２−カルボ−１−ブトキシエチル）Ｎ’　−（２−（メチルプロピル）アミンをＮ−〔２−カルボ−ｔ−ブトキシエチル〕Ｎ’　−（２−（４−メトキシフェニル）エチル〕アミンに置き換え、例１４の方法で調製した。生成物を、ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　（アミド回転異性体）デルタ２５：４．３０．５゜３２．２．３２．７．３３．５．３４．５．３５．４．３６．５．４３．４．４４．３゜４６．４．　５０．８．　５４．８．　１１４．１．　１１４．３．　１２５．５．　１２８．１゜１２９．６．　１３０．０．　１３０．２．　１３０．６．　１４９．９．　１５８．８．　１６６．８゜１７１．８．１７２．９．１７３．６．　１７４．４．１７４．５により確認した。

Ｃ＊、Ｈｓ＊ＮａＯ□プラス１．　ＯＣＦｓＣＯＪおよび０．５　Ｈ２Ｏについての元素分析：理論値：Ｃ，５４，２９、Ｈ，５，７７；Ｎ、８．４４゜実験値：Ｃ，５４，２６、Ｈ，５，７８；Ｎ、　８．２４゜−オキツブタン酸の調製標記化合物を、方法１４ＢにおいてＮ−〔２−カルボ−ｔ−ブトキシエチル］　 −Ｎ’　−（２−メチルプロピル）アミンをＮ−〔２−カルポーｔ−ブトキシエチル〕Ｎ’　−２−（フェニル）エチルアミンに置き換え、例Ｉ４の方法で調製した。生成物を、ＣＮＭＲ（ＣＤ２ＣＯ，Ｄ）　（アミド回転異性体）デルタ２２．３．２７．２．２８．７．２９．３．３０．５゜３３．７．　３４．１．　３４．５．　４０．６．　４１．５．　４３．４．　４５．８．　４６．１゜４８．４．　１２２．８．　１２３．９．　１２４．１．　１２５．３．　１２５．８．　１２６．０゜１２６．１．　１２６．３．　１３５．６．　１３６．４．　１４７．３．　１６４．６．　１６９．５゜１７２．３．１７２．６．１７４．２により確認した。

ＣｚＪ２４ＮａＯ−プラス１．０　ＣＦ、Ｃ０２Ｈおよび１．０８２０についての元素分析：理論値：Ｃ，５４，２０、Ｈ，５，８０；Ｎ、８．７２゜実験値：Ｃ，５３，８９；Ｈ，５，８５；Ｎ、　８．９４゜ル）−１−オキソペンチル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｎ−メチルーＬ−フェニルアラニンの調製標記化合物を、方法１４ＢにおいてＮ−〔２−カルボ−ｔ−ブトキシエチル）−Ｎ’　−（２−メチルプロピル）アミンをＮ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンに置き換え、例１４の方法で調製した。生成物を、ＣＮＭＲＣＣＤｓ　０Ｄ）（アミド回転異性体）デルタ２４．８．２４．９゜２９．９．３０．０．３２．８．３３．０．３４．０．３４．１．３４．９．３５．５゜３５．７．３５．８．４５．６．４６．０．４６．２．５９．９．６３．４．１２５．５゜１２６．２．　１２６．３．　１２６．４．　１２６．６．　１２７．６．　１２Ｂ、１．　１２８．６゜１２８．７，１２９．１．　１３７．２．　１３７．５．　１４９．５．　１６６．９．　１７１．６゜１７１．７．１７２．３．１７３．５．１７４．０により確認した。

Ｃ！−Ｈｓ２Ｎ　４０　ｇプラスｔ、ｏＣＦｓ　Ｃｏｔ　Ｈおよび１．ＯＨ，０についての元素分析二理論値：Ｃ，５３，５０，Ｈ，５，６１；Ｎ、８．９１゜実験値：　Ｃ，５３，７５；Ｈ，５，４５、Ｎ、　８．８９゜例１９Ｒ−（（（（２Ｓ−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソペンチル〕アミノ〕−３−カルボキシ−Ｉ−オキソブロビル〕アミノ〕ベンゼンペンタン酸標記化合物を、方法１４ＢにおいてＮ−〔２−カルボ−５−ブトキシエチル）−Ｎ’　−（２−メチル）プロピルアミンをＲ−４−アミノ−５−フェニルペンタン酸に置き換え、例１４の方法で調製した。生成物を、ＣＮＭ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−Ｄ　＊　）デルタ２５．４．２９．７．３０．１．３０．８゜３１．２．３５．５．３５．６．３７．１．５０．４．１２６．４．１２６．８．１２８．９゜１２９．７．１３０．０．１３９．５．１４９．７．１６６．７．１７１．１．１７２．５゜１７２．８．１７５．１．により確認した。

Ｃ２７Ｈ３４Ｎ　４０−プラス１．２５ＣＦｉ　Ｃｏ、Ｈおよび１、ｏＨｚｏについての元素分析：理論値：　Ｃ，５２，８７、Ｈ，５，４５；Ｎ、　８．３６゜実験値：Ｃ，５３，１４，Ｈ，５，７１，Ｎ、８．２５゜例２ＯＮ−（Ｎ−（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１，４−ジオキソペンチル）−Ｌ−α−アスパルチル）−Ｌ−フェニルアラニンの調製Ａ、５０ｍＬのアセトニトリル中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（１００ｍｇ、　０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１，４５ｇ、１４．３　ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモベンゾニトリル（１，８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４−ペンチン酸（１，０ｇ、　１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を８２°Ｃまで４時間加温し、続いて２３°Ｃまで冷却した。減圧下で濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（勾配−１リツトルのヘキサン酢酸エチル（４：　１）　、引続いてヘキサン：酢酸エチル、１；１）により精製してエノールラクトン（１，４８ｇ、７４％）を得た。

ＣＩ２Ｈｓ　Ｎ　Ｏｘについての元素分析：理論値：Ｃ，７２，３５、Ｈ，４，５５、Ｎ、７．０３゜実験値：　Ｃ，，７２，ｌ　８　、Ｈ，４，６１；Ｎ、　７．０４゜１３、エノールラクトン（２８７＋ｎｇ１１．４３ｍｍｏｌ）　、Ａｓｐ（０−ｔ−ブチル）−Ｐｈｅ（０−ｔ−ブチル）（５６５ｍｇ、　１．４３　ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物を８２°Ｃに４０時間加温し、続いて２３°Ｃまで冷却した。減圧下で濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、ｌ　：　１）により精製してアミド（７４８ｍｇ、　８８．４％）を得た。

Ｃ１標記の化合物を、例ＩＤの条件に従って、ベンゾニトリルをベンズアミジンに変換し、続いて例ＩＤのようにして脱保護することにより調製した。最終生成物を、ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）２８．９．３６．６．３７．１．４８．３゜４９．８．５４．６．１２５．８．１２７．０．１２７．６．１２７．７．１２９．４゜１３０．１．１３８．１．１４０．７．１６５．９．１６９．９．１７１．０．１７２．６゜１７４、１．２０６．２．により確認した。

Ｃ，、Ｈ２，Ｎ、Ｏ□プラスＨ２０についての元素分析：理論値：　Ｃ，５８，３６、Ｈ，５，８８；Ｎ、１０．８９゜実験値：Ｃ，５８，６９；Ｈ，５，９０；Ｎ、１０．７９゜例２０Ｂの生成物（６２２ｍｇ、１０５ｍｍｏｌ）のケトン基を、イソプロパツール（５ｍＬ）中でＮａＢＨ４（６５，０ｍｇ。

１、７２　ｍｍｏｌ）を用いて２３°Ｃにおいて２時間処理することによりアルコールに還元した。該反応を５％ＨＣＩ（５ｍＬ）の添加により停止し、続いて２３°Ｃにて１時間攪拌した。該反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）により希釈し、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥させた（ＮａｌＳＯ４）。減圧下で濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン３：２から酢酸エチル１００％までの勾配）によりアルコール（１５２ｍｇ）を得た。

標記化合物を、例ＩＤの条件に従って、ベンゾニトリルをベンズアミジンに変換し、続いて例ＩＤのようにして脱保護することにより調製した。最終生成物をＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）デルタ２７．２．２９．３．３５．９．３７．９゜３８．７．４２．９．５０．７．５４．１．５５．４．８２．２．１２７．８．１２７．９゜１２８．９．１２９．４．１３０．１．１３０．２．１３１．４．１３８．７．１４５．３゜１６８．４．１７０．１，１７３．２．１７４．８．１７９．６．により確認した。

Ｎ−（Ｎ−（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソ−４２ −ペンテニル）−Ｌ−α−アス５０ｍＬのＴＨＦ中の、例１０のＮ−（５−（ｐ −シアノフェニル）−１−オキソ−４−ペンチニル）　−Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン（２６７ｍｇ。

Ｑ、　４５　ｍｍｏｌ）の溶液を、キノリン処理５％Ｐｄ／　ｃａｃｏｌにより５ｐｓｉ水素にて５０分間で水素添加した。ろ過による触媒の除去および減圧下での溶媒の蒸発後、残渣をエーテル（２００ｍＬ）により希釈し、ＫＨＳＯ４（ＩＮ、２×５０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル７．３）により精製してシスアルケン（２３２ｍｇ、　８７％）を得た。

標記化合物を、例１Ｄの条件に従って、ベンゾニトリルをベンズアミジンに変換し、続いて例ＩＤのようにして脱保護することにより調製した。最終生成物をＣＮＭＲ（ＣＤ、Ｃｏ、Ｄ）デルタ２７．１．３７．８．３８．４．４０．１゜５２．８．５６．７．１２８．３．１２９．４．１３０．４．１３０．９．１３１．０゜１３１．８’、１３２．０．　１３５．８．　１３９．２．　１４５．７．　１６８．９．　１７４．６゜１７６、９．１７７、６．により確認した。

Ｃ２１１Ｈ２−Ｎ　４０　ｓプラス０．５Ｈ２０および０．３　ＨＯＡｃについての元素分析：理論値：Ｃ＋　６０．５８　、Ｈ，６，００；Ｎ、１１．０４゜実験値：Ｃ，６０，５５、Ｈ，５，９１；Ｎ、１０．９７゜標記化合物を、以下の修飾をもって例１の方法で調製した：６−（ｍ−シアノフェニル）−５−（Ｚ）−ヘキセン酸を、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドをナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドに置き換え、かつ４−シアノベンズアルデヒドを３−シアノベンズアルデヒドに置き換えて、例３の方法に従い標準的Ｗｉｔｔｉｇ化学を使用して調製した。６−（ｍ−シアノフェニル）−５−（Ｚ）−ヘキセン酸を、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸８：２：０．００５）および分画結晶（エーテル−ヘキサン）による精製の後に得た〔この工程の後に、ＥおよびＺ異性体を調製規模で分離することができる〕。

例ＩＣの還元工程を省略した。最終生成物をＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ　）デルタ２５．１．２７．６．３４．５．３７．０゜３７、ｌ、４９．９．５４．７．１２５．８．１２５．９．１２７．４．１２７．５゜１２７．７．１２８．１．１２８．７．１２８．９．１２９．２．１２９．４．１３３．２゜１３４．１．１３７．７．１３８．２．１６６．１．１７０．２．１７１．９．１７２．８゜１７４、６．により確認した。

Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、０．についての元素分析：理論値：Ｃ，６３，１５；Ｈ，６，１１、Ｎ、１１．３３゜実験値：Ｃ，６２，９５；Ｈ，６，１１；Ｎ、１１．２１゜例２４Ｎ−（Ｎ−（６−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソヘキシル）−Ｌ−α−アスパルチル〕標記化合物を、例ＩＣの還元工程を省略しなかった点を除いて例２３と同様に調製した。生成物を、ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＣＯ□Ｄ）デルタ２６．２．２９．２．３１．６．３６．１゜３６．５．３７．０．３８．１．５０．８．５５．３．１２６．４．１２７．９．１２８．９゜１２９．１．　１２９．５．　１３０．５．　１３５．４．　１３７．５．　１４５．４．　１６７．８゜１７２．８．１７６．０．１７６．１．１７６．７．により確認した。

ＣｚｓＨ２２Ｎ　４０　ｍプラス０．２５Ｈ２０についての元素分析：理論値：Ｃ，６２，３２：Ｈ＋　６．５４　、Ｎ、１１．１８゜実験値：Ｃ，６２，３２、Ｈ，６，８７：Ｎ、１１．１３゜標記化合物を、ＣＮＭＲ（ＣＤ、０Ｄ）（アミド回転異性体）デルタ３１．６．３１．７．３４．４．３４．９．３５．３．３６．３゜３６．５．３７．４．３８．０．５１．０．５１．２．５２．２．５３．３．５５．０゜５５．２．１２６．９．１２７．７．１２８．８．１２９．０．１２９．４．１３０．３゜１３０．５．１３７．９．１３８．２．１４９．７．１６８．０．１７２．５．１７３．９゜＋７４．０．１７４．３．１７４．９．により確認した。

Ｃ２＠Ｈ３，ＮＢ　Ｏ□プラス０．６ＣＦ３　ＣＯ２Ｈおよび１．０Ｈ２０についての元素分析：理論値：Ｃ，５３，３８、Ｈ，５，５３；Ｎ、１１．４４゜実験値：Ｃ＋　５３．４７　、Ｈ，５，２９；Ｎ、１１．３４゜標記化合物を、以下の修飾をもって例１の方法で調製した８例１のＣ節において５−（ｐ−シアノフェニル）ペンタン酸を２−　（（６−（シアノ）−２−ナフタレニル〕オキシ〕酢酸に置き換えた。

Ｃ２−Ｈ２−Ｎ　４０　ｉプラス０．２５ＣＦ２　ＣＯ２Ｈおよび０．５Ｈ２０についての元素分析：理論値：Ｃ，５８，５１、Ｈ，５，０５、Ｎ、１０．３０゜実験値：Ｃ，５８，５２；Ｈ，５，０４；Ｎ、１０．１５゜標記化合物を、以下の修飾をもって例１の方法で調製した：例１のＣ節において５−（ｐ−シアノフェニル）ペンタン酸を３−　（６−（シアノ）−２−ナフタレニル〕プロピオン酸に置き換えた。

０２□Ｈｚ−Ｎ　４０　ｍプラス０．２５Ｈ２０についての元素分析：理論値：Ｃ，６３，７１，Ｈ，５，６４；Ｎ、１１．０１゜実験値：　Ｃ，６３，５８；Ｈ，５，７４；Ｎ、１０．８７゜例２８本発明の代表的化合物の血小板レセプタ結合アフィニティおよび凝集阻害能力は、以下に示すアッセイによって例示され得る。

ＰＰＰにおけるインビトロ血小板凝集採血に先立って、健康な雄または雌イヌを８時間前から絶食させ；次いて３０ｍ１の全血を蝶形針および３ｍｌの０．１２９Ｍ緩衝クエン酸ナトリウム（３，８％）を含んだ３０ｃｃのプラスチックシリンジを使用して採取した。該シリンジを、血液かクエン酸塩と混合させて吸引されるように注意深く回転させた。血小板−富有血漿（ＰＰＰ　）を、９７５Ｘｇにて室温で３．１７分間遠心し、遠心分離機が制動なしに停止するように惰性で回転させることにより調製した。ＰＲＰをプラスチックピペットを用いて血液から取出し、プラスチックで封止される５０ｍ１のコーニング円錐状滅菌遠心チューブに入れ、これを室温に置いた。血小板欠乏血漿（ＰＰＰ）を、残る血液を２０００×ｇにて室温で１５分間遠心し、遠心分離機が制動なしに停止するように惰性で回転させることにより調製した。ＰＲＰを、ＰＰＰを用いて１３Ｘ１０＠個血小板／ｍｌとなるよう調節した。

４００μｌのＰＲＰ調製物、および５０μｍの試験化合物または食塩水を、ＢｉｏＤａｔａ凝集測定装置（Ｂｉｏ’Ｄａｔａ　、　Ｈｏｒｓｈａｍ　、　Ｐ　Ａ）中で３７℃にて１分間ブレインキュベートした。５０μｍのアデノシン５′ジホスフエート（ＡＤＰ）（最終濃度５０μｍ）をキュベツトに加え、凝集を１分間監視した。全ての化合物について２個１組みで試験した。結果を以下のように計算した：対照の百分率二〔（化合物について最大ＯＤ−初期ＯＤ）割る（対照食塩水について最大ＯＤ−初期０Ｄ））ｘｉｏｏ。阻害％＝１００−（対照の百分率）。

試験化合物およびそれらのメジアン阻害濃度（ＩＣ６゜）を、表Ａに記録した。

ＩＣ，。を（化合物が５０％阻害を示す場合）、投与量応答曲線の線形回帰により計算した。本発明の代表的化合物についてのアッセイ結果を表Ａに示しである。

フィブリノーゲン結合アッセイフィブリノーゲン結合は、基本的にはＰｌｏｗらのＢｌｏｏｄ７０．１１０−１１５　（１９８７）に記述されているようにして行なわれた。簡略には、２週間前から抗血小板薬を与えられていないヒト由来の血液を、１／１０体積のＣＣＤ緩衝溶液（１００ｍＭクエン酸ナトリウム、１３６ｍＭグルコース、ｐＨ６，５）中に採取した。該血液を１０００×ｇにて３分間遠心分離し、血小板富有血漿をプラスチックピペットにてプラスチックチューブに移し、氷上に置いた。１５分間後に、ｌ／２体積の氷冷ＣＣＤ緩衝溶液を加え、該試料を２°Ｃにて９００Ｘｇで１０分間遠心分離した。上澄をデカントし、血水板ペレットを元の体積の１／２の氷冷修飾Ｔｙｒｏｄｅ緩衝溶液（１３７ｍＭＮａＣｌ、２．６ｍＭ　ＫＣＩ　、１２ｍＭ　ＮａＨＣＯｚ、５．５　ｍＭグルコース、１５　ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　、　０．５％ＢＳＡ、ｐＨ７，４）におだやかに再懸濁した。３７°Ｃにて３０分間インキュベート後、血小板の係数を修飾ＴｙｒＯｄｅ緩衝溶液にて４ＸｌＯ’血小板／ｍｌに調節した。試験試料（最終濃度＝ＩＸ１０”血小板／ｍｌ）に、順次：　ＡＤ　Ｐ　（１０μＭ）　、ＣａＣ１ｇ　（２ｍＭ）　、試験化合物、および１！６Ｉ−フィブリノーゲン（０，３μＭ）を、２００μｌの体積での最終濃度を与えるように添加した。該試料を３７℃にて４０分間インキュベートし、５０μｌの分別量を２０％ショ糖溶液（４００μｌ）を通して８，０００Ｘｇにて遠心分離した。該チューブを急速冷凍し、血水板ベレットを含むチップを切断し、ガンマシンチレーション係数により結合＋ｔＪ−フィブリノーゲンについてアッセイした。特異的結合を、各試験について全結合量から６０倍の過剰量の非標識フィブリノーゲンの存在下における　＋２６１−フィブリノーゲン結合量を差引くことより決定した。試験化合物の能力（ＩＣＡＯ）を、　１２Ｓ１−フィブリノーゲン結合の５０％を阻害するために要する化合物濃度として決定した。

目的−このアッセイの目的は、イヌに静脈内的または経口的に投与した場合のビボ外における（ｅｘ　ｖｉｖｏ　）コラーゲン誘導血小板凝集に対する抗血小板化合物の効果を測定することである。

処置前（対照）血液試料を、非麻酔または麻酔したイヌ（ビーグル）から抜き取り、血小板富有血漿（ＰＰＰ）を調製するために遠心分離にかけた。コラーゲンに対する凝集性応答を、凝集測定装置で測定し、対照として使用した。化合物を消化管内的（カプセルまたは胃チューブにより）、あるいは静脈内的に投与した。化合物投与後、血液試料をあらかじめ定めた間隔をおいて採取し、ＰＲＰを調製し、コラーゲンに対する凝集を測定した。

化合物の凝集阻害を、化合物投与後の凝集応答を処置前応答と比較することにより決定した。この研究を、最大で２４時間または血小板凝集が対照水準に戻るまで継続した。（７時間後においても凝集が阻害される場合には、血液試料を翌朝採取して試験した。）活性持続時間を、化合物投与後に血小板凝集が阻害される時間により測定した。本発明の代表的化合物についてのアッセイ結果を、表Ａに示しである。

Ｎ−（Ｎ−（５−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキソペンチル）−Ｌ−α−アスパルチル）−Ｌ−フェニルアラニンを、イヌの静脈内輸液モデルにおいて試験し、Ｅ　Ｄ　ｓ。は、０．３２μｇ／ｋＦｔ／分であ表Ａにおいて“ＮＴ”は“試験せず“を意味している。

国際調査報告国際調査報告ＵＳ　９２０１５３１Ｓ＾　５Ｂ８８４フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２０９／２０　９２８４−４ＣＣＯ７Ｋ　５１０６　Ｚ　８３１８−４Ｈ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＳＩ（７２）発明者　ミャノ　マサチルアメリカ合衆国６００６２　イリノイ州ノースプルツク、バレイ　ロード　２１３９（７２）発明者　サブ口ツキ、ジェフリイ　アランアメリカ合衆国６００７６　イリノイ州スコーギー、オールド　オーチャード　ロード１０１０８　、アパートメント　２エイ（７２）発明者　スクレッツマン、ロリ　アンアメリカ合衆国６００１８　イリノイ州デスプレインズ、リンカーン　ドライブ９１２２　、アパートメント　２ディ−

Claims

【特許請求の範囲】

１．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉここにおいて、Ｒ１は、フェニル；各置換基が、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ハロ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、トリフルオロメチルおよびカルボキシルからなる群から選択される置換フエニル；１〜４個の炭素原子を有するアルキルによって置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル：カルボキシル：ならびに５または６個の環上炭素原子を有し、該環上炭素原子の１個が窒素、酸素または硫黄で置き換えられ、かつベンゼン環に対して融合する、完全不飽和ヘテロモノサイクリック環構造から選択され；Ｒ２は、ヒドリド；１〜６個の炭素原子を有するアルキル；フェニル：アルキルが１〜６個の炭素原子を有し、フェニル環が１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ハロ、および１〜６個の炭素原子を有するアルコキシから選択される１個以上の置換基によって独立して置換されていてもよいフェニルアルキルであり：Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してヒドリド、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロからなる群から選択され；Ｗは、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｙは、１〜６個の炭素原子を有し、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシおよびオキソから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいアルキル；２〜６個の炭素原子を有するアルケニル；２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、またはアルキルが１〜６個の炭素原子を有し、アミノが更に１〜４個の炭素原子を有するアルキルによって置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノアルキルであり；Ｚは、ヒドリド、カルボキシル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルカルボキシルであり；ならびにｍは、０〜４の整数である、を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
２．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉここにおいて、Ｒ１は、フェニルまたは各置換基が１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ハロ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびカルボニルからなる群から選択され得る置換フェニルから選択され；Ｒ２は、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してヒドリド、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロからなる群から選択され；Ｗは、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｙは、１〜６個の炭素原子を有し、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシおよびオキソから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいアルキル；２〜６個の炭素原子を有するアルケニル；または２〜６個の炭素原子を有するアルキニルであり；Ｚは、ヒドリド、カルボキシルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルであり；およびｍは、０〜４の整数である、を有する請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
３．Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステルである請求の範囲第２項に記載の化合物。
４．Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンジエチルエステルである請求の範囲第２項に記載の化合物。
５．Ｚがカルボキシルである請求の範囲第２項に記載の化合物。
６．Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第５項に記載の化合物。
７．Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンアセテートである請求の範囲第５項に記載の化合物。
８．Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔３−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第５項に記載の化合物。
９．Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソ− ４−ペンチニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第５項に記載の化合物。
１０．Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソ −４Ｅ−ペンテニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第５項に記載の化合物。
１１．Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソ −４Ｚ−ペンテニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第５項に記載の化合物。
１２．Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第５項に記載の化合物。
１３．Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１，４−ジオキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第５項に記載の化合物。
１４．Ｎ−〔Ｎ−〔６−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第５項に記載の化合物。
１５．Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−４−ヒドロキシ−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第５項に記載の化合物。
１６．Ｎ−〔Ｎ−〔６−〔３−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソ −５Ｚ−ヘキセニル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第５項に記載の化合物。
１７．Ｎ−〔Ｎ−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソブチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第５項に記載の化合物。
１８．Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンモノハイドロクロライドである請求の範囲第５項に記載の化合物。
１９．Ｎ−〔Ｎ−〔６−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第５項に記載の化合物。
２０．Ｚがヒドリドである請求の範囲第２項に記載の化合物。
２１．３Ｓ−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−オキソ−４−〔（２−フェニルエチル）アミノ〕ブタン酸、酢酸塩である請求の範囲第２０項に記載の化合物。
２２．３Ｓ−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔〔２−（４−メトキシフェニルエチル）アミノ〕−４ −オキソブタン酸である請求の範囲第２０項に記載の化合物。
２３．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉここにおいて、Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、該アルキルは１〜４個の炭素原子を有するアルキルによって置換されていてもよく；Ｒ２は、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、ヒドリド、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選択され；Ｗは、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｙは、１〜６個の炭素原子を有し、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシおよびオキソから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいアルキル；２〜６個の炭素原子を有するアルケニル；または２〜６個の炭素原子を有するアルキニルであり；Ｚは、ヒドリド、カルボキシルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルであり；およびｍは、０〜４の整数である、を有する請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
２４．３Ｓ−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−メチルプロピル）アミノ〕−４−オキソブタン酸である請求の範囲第２３項に記載の化合物。
２５．Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−バリンである請求の範囲第２３項に記載の化合物。
２６．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉここにおいて、Ｒ１は、カルボキシルであり；Ｒ２は、ヒドリド；１〜６個の炭素原子を有するアルキル；フェニル；アルキルが１〜６個の炭素原子を有し、フェニル環が１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ハロ、および１〜６個の炭素原子を有するアルコキシから選択される１個以上の置換基によって独立して置換されていてもよいフェニルアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してヒドリド、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロからなる群から選択され；Ｗは、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｙは、１〜６個の炭素原子を有し、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシおよびオキソから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいアルキル；２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、または２〜６個の炭素原子を有するアルキニルであり；Ｚは、ヒドリド、カルボキシルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルであり；ならびにｍは、０〜４の整数である、を有する請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
２７．３Ｓ−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−カルボキシエチル）（フェニルメチル）アミノ〕−４−オキソブタン酸である請求の範囲第２６項に記載の化合物。
２８．３Ｓ−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−カルボキシエチル）（２−フェニルエチル）アミノ〕−４−オキソブタン酸である請求の範囲第２６項に記載の方法。
２９．３Ｓ−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−カルボキシエチル）〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸である請求の範囲第２６項に記載の方法。
３０．３Ｓ−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔（２−カルボキシエチル）（２−メチルプロピル）アミノ〕−４−オキソブタン酸である請求の範囲第２６項に記載の化合物。
３１．３Ｓ−〔〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−４−〔〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３２．Ｎ−〔Ｎ−〔２−〔〔３−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１ −オキソプロピル〕メチルアミノ〕−１−オキソエチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
３３．Ｒ−〔〔〔〔２Ｓ−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−３−カルボキシ−１−オキソプロピル〕アミノ〕ベンゼンペンタン酸である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３４．Ｎ−〔Ｎ−〔２−〔〔６−（アミノイミノメチル）−２−ナフタレニル〕オキシ〕−１−オキソエチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである化合物。
３５．Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔６−（アミノイミノメチル）−２−ナフタレニル〕− １−オキソプロピル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである化合物。
３６．請求の範囲第１項に記載の化合物の少なくとも１種類の有効量を、１種以上の非毒性の医薬的に許容される担体と共に含んでなる血小板凝集阻害に有用な医薬組成物。
３７．該化合物が、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉここにおいて、Ｒ１は、フェニルまたは各置換基が１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ハロ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびカルボニルからなる群から選択され得る置換フェニルから選択され；Ｒ２は、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してヒドリド、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロからなる群から選択され；Ｗは、ヒドリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｙは、１〜６個の炭素原子を有し、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシおよびオキソから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいアルキル；２〜６個の炭素原子を有するアルケニル；または２〜６個の炭素原子を有するアルキニルであり；Ｚは、ヒドリド、カルボキシルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルであり：およびｍは、０〜４の整数である、を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第３６項に記載の医薬組成物。
３８．化合物が、Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル−１ −オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第３７項に記載の医薬組成物。
３９．化合物が、Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−オキソ−４−ペンチニル〕−Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第３７項に記載の医薬組成物。
４０．化合物が、Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル−１−オキソ−４Ｅ−ペンテニル〕−Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第３７項に記載の医薬組成物。
４１．請求の範囲第１項に記載の化合物の少なくとも１種類の治療的有効投与量を、必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる血小板凝集阻害のための哺乳動物の治療方法。
４２．前記化合物が、Ｎ−〔Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル −１−オキソペンチル〕−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第４１項に記載の方法。
４３．前記化合物が、Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１ −オキソ−４−ペンチニル〕−Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第４１項に記載の方法。
４４．前記化合物が、Ｎ−〔５−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１ −オキソ−４Ｅ−ペンテニル〕−Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンである請求の範囲第４１項に記載の方法。