JPH11505260A

JPH11505260A - 低分子量２環式尿素型トロンビン阻害剤

Info

Publication number: JPH11505260A
Application number: JP8535221A
Authority: JP
Inventors: ジマイオ，ジョン; ダブリュ．ジラード，ジョン; シッジキ，エム．アルシャド; バカン，ブノワ; マリアンドハーティ，アンネット; ジョンエドマンズ，ジェレミィ
Original assignee: バイオケムファーマインコーポレイテッド
Priority date: 1995-05-22
Filing date: 1996-05-22
Publication date: 1999-05-18
Also published as: CA2218816A1; EP0846120A1; GB9510264D0; WO1996037497A1; AU5682596A; ZA964090B

Abstract

(57)【要約】本発明は、次式（Ｉ）：（式中、Ｘ，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₆，Ｒ₇およびＲ₈は明細書で定義された意味を表す）で表される酵素トロンビンの複素環式阻害剤、その製法およびそれらの薬剤組成物に関する。また、本発明は上記化合物および組成物を、抗凝固剤として、および血栓障害、例えば、心筋梗塞または脳梗塞等の急性虚血症例の原因となる静脈血栓症、肺塞栓症および動脈血栓症の処置および予防のための薬剤として使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】低分子量２環式尿素型トロンビン阻害剤発明の分野本発明は、トロンビン障害（血栓障害，thrombotic disorders）の治療のために有用な化合物、そしてより詳細には、酵素トロンビンの新規な複素環式阻害剤に関するものである。背景血管壁の上の過度の血栓形成は、経済的に発達した社会における主要な死因である急性の心臓血管の疾患状態を突然引き起こす。止血に関与しているフィブリノーゲン、プロテアーゼおよび細胞レセプターのような血漿蛋白質は、正常な血液の流れと供給を効果的に減少させる血栓または血餅の形成に寄与することにより、急性および慢性の冠状動脈疾患並びに大脳動脈疾患において役割を果たす重要な要因として現れた。高血圧症のような主要な病理学的状態から生じている血管の異常、アテローム性動脈硬化症患者のプラークまたは裸にされた内皮の破裂は、応答して外傷部位を修復するのに役立つ生化学的カスケードを活性化する。トロンビンは、凝固カスケードの中の重要な調節酵素である；トロンビンは、正と負両方のフィードバック調節剤として、多数の役割を果たす。しかしながら、病理学的状態において、前者は、トロンビン産生のために必要とされるコファクターの触媒的活性化、並びにフィブリン架橋および安定化のために必要なＸIII因子の活性化を介して、拡大される。止血に対する直接効果に加えて、トロンビンは、動脈血栓症の病因を支持し且つ拡大する多様な細胞型に対する直接効果を示す。酵素は、更にトロンボチックサイクル（血栓形成サイクル）を伝達する凝集および放出物質（例えばADP TXA₂ NE）を生じさせる血小板の最も強い活性剤である。フィブリン・メッシュの中の血小板は、白色血栓の主要な骨組みを含む。トロンビンも、血管収縮薬物質の放出、および免疫細胞の付着のための部位になる付着分子の転座を引き起こす内皮細胞に対して直接効果を示す。加えて、酵素は、平滑筋細胞のマイトジェネシスおよび線維芽細胞の増殖を引き起こす。この解析から、トロンビン活性の阻害は、実行可能な治療の試みを、血栓症に関連する増殖性の症状の減衰の方向に向かわせることに影響を及ぼすことは明白である。哺乳類におけるトロンビン活性のための主要な内因性中和因子は、抗トロンビンIII（ATIII），酵素に対して低い親和性を有する循環性血漿マクログロブリンである。ヘパリンは、触媒作用を通してATIII ／トロンビン結合を増強することにより、静脈血栓における臨床的有効性を示す。しかしながら、ヘパリンは、凝固カスケードにおける他のプロテアーゼの阻害に対する触媒作用も引き起こし、そして、血小板に依存する血栓症におけるヘパリンの有効性は、血栓に結合した酵素の応答困難性に起因して、大きく低減されまたは取り消される。血小板減少症、骨粗鬆症およびトリグリセリデミア（中性脂肪血症，triglyceridemi a）のような副作用は、ヘパリンでの延長された治療に続いて観察された。ヒル〔ヒリド・メディシナル(hirido medicinalis)〕の腺分泌液から誘導されるヒルジン(Hirudin)は、トロンビン活性に対する高分子量の天然の抗凝固性のタンパク質阻害剤の一つである〔マークワードエフ．(Markwardt F.)，心臓血管薬プレビュー(Cardiovascular Drug Peviews)，10，211，1992〕。ヒルジンは、実験的および臨床的血栓症において有効性を示した生物薬(biopharmaceutical )である。治療薬としてのヒルジンの使用に対する潜在的な欠点は、特にトロンビンに対するその非常に強固な結合特性を考慮すると、おそらく抗原性であり、そして中和の効果的な方法の欠如である。トロンビンに対する非常に高い親和性は独特であり、そして触媒部位並びに酵素に対する遠位の「アニオン結合エクソサイト(anion binding exosite)」を用いる同時相互作用に影響される。トロンビン活性は、ヒルログ(hirulog)〔マラガノア，ジェイ．エム．（Marag anore,J.M.）ほか，生物化学(Biochemistry)，29，7095，1990〕またはヒルトニン(hirutonin)ペプチド〔ジマイオ，ジェイ．(DiMaio,J.)，J.Med．Chem.，35， 3331，1992〕のような、ヒルジン様の分子によっても消失され得る。トロンビン活性は、トロンビンの触媒部位をフィブリノーゲンと争い、それによって、前記タンパク質またはトロンビン受容体のようなその他のタンパク質基質の蛋白質分解を阻害する低分子量化合物によっても阻害され得る。酵素阻害化合物を設計するための通常の戦略は、その酵素の自然の基質の一次のおよび二次構造における本来の特異性を模倣することに置かれている。それ故、ブロムバック(Blomback)ほかは、蛋白質加水分解を受けやすい領域を含むフィブリノーゲンＡα鎖の部分的配列にならって作られたトロンビン阻害剤を最初に設計した〔ブロムバック(Blomback)ほか,J.Clin.Lab.Invest.,24,59 1969〕。フィブリノーゲンの前記領域は、少なくともフェニルアラニンで始まっている残基を含む： ↑容易に切断される結合この領域内のアミノ酸の系統的な置換は、トロンビン上のP₃-P₂-P₁局所結合部位内の相互作用に対応するペプチド(D)-Phe-Pro-Arg によって例証されるトリペプチジル阻害性配列（tripeptidyl inhibitory sequence）の最適化を導いた〔バジュエス，(Bajusz S.)ほか，ペプチド(Peptides)：化学構造および生物学( Chemistry Structure and Biology)：プロシーデイングズオブザフォースアメリカンペプチドシンポジウム(Proceedings of the Fourth American Peptide Symposium)、ウォルターアール．(Walter R.)，マインホファージェイ．(Meienhofer J.)編，アンアルボーサイエンスパブリッシャーズインコーポレーテッド(Ann Arbor Science Publishers Inc.)，ミシガン州アンアルボー，1975，pp．603〕。バジュ(Bajusz)ほかは、(D)Phe-Pro-Arg-(CO)H(GYKI-14166）および(D)MePhe- Pro-Arg-(COH(GYKI-14766)のような関連した化合物も報告した〔ペプチド−合成（Peptides-Synthesis），構造および機能（Structure and Function）：プロシーディングズオブザフォースアメリカンペプチドシンポジウム(Pro ceedings of the Fourth American Peptide Symposium)、リッチ，ディー．エッチ(Rich,D.H.)およびグロス，イー．(Gross,E.)編，ピアスケミカルカンパニー(Pierce ChemicalCompany)，1981，pp．417〕。これらのトリペプチジルアルデヒドは、試験管内および生体内の両方における有効なトロンビン阻害剤である。GYKI-14166およびGYKI-14766の両方の場合、アルデヒド基は、ヘミアセタール中間物を生成するトロンビンの触媒的Ser₁₉₅残基に対するその化学反応性の観点から、阻害活性に強く寄与すると考えられる。トロンビン阻害活性の分野における関連した仕事は、トリペプチド(D)Phe-Pro -Arg により見出された基礎的な認識結合モチーフを開発し、そして推定的な容易に切断される結合（すなわちP₁-P₁'）に対応する位置に種々の官能性または反応性基を導入した。アメリカ合衆国特許第4318904 の明細書において、ショウ(Shaw)は、Ser₁₉₅およびHis₅₇に対して反応性があるクロロメチルケトン（ＰＰＡＣＫ）を報告している。これらの二つの残基は、トロンビンの触媒作用の三つ組の部分を含む〔ボード，ダブリュ(Bode,W)ほか，BMBO Journal 8，3467，1989〕。 (D)Phe-Pro-Arg一般モチーフを有するトロンビン阻害剤の他の例は、硼素の酸 (boronic acids)またはボロネート(boronates)のようなCOOH−末端ボロアルギニン(boroarginine)変種を含むものである〔ケットナー，シー．(Kettner,C.)ほか，J.Biol.Chem.，268 ，4734，1993〕。このモチーフのまた別の同種のものは、ホスホネートを含むもの〔ワング，シー−エルジェイ．（Wang,C-LJ.），テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron L etter s),33，7667，1992）およびα−ケトエステルを含むもの〔イワノビッチ，イー．ジェイ．(Iwanowicz，E.J.)ほか，バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ(Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett ers)，12，1607，1992〕である。ニーセス，ビー．（Neises,B.）ほかは、トリクロロメチルケトン・トロンビン阻害剤（MDL-73756 ）に関して記載し、そしてアッテンバーガー，ジェイ．エム．（Attenburger,J.M）ほかは、関連したジフルオロアルキルアミドケトンを報告した〔テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters),32，7255，1991）。マラガノア(Maraganore)ほか〔ヨーロッパ0333356; WO 91/02750; U.S．5,196 ,404 〕は、 D-Phe-Pro- 部分を含む一連のトロンビン阻害剤を開示し、そして、前記の好ましい構造がトロンビンの活性部位に隣接した溝内の穴にうまく嵌まると仮定している。これらの阻害剤の変種は、D-Phe-Pro 部分に構築された本質的に線状または環状のペプチドである。特許および特許願の別の系列には、α−ケトアミドおよびペプチド・アルデヒド類似体を使用することによって、血栓症に対して効果的な阻害剤を開発する試みが記載されている（EP 0333356; WO 93/15756; WO 93/22344; WO 94/08941; W O 94/17817）。また他のものは、抗血栓剤としてのペプチド、ペプチド誘導体、ペプチド性アルコールまたは環状ペプチドに彼らの注意を集中させた（WO 93/22344，EP 0276 014; EP 0341607; EP 0291982）。他のものは、前記と同一の目的を達成するためにアミジン・スルホン酸部分を調べ（U.S．4,781,866）、そしてまた他のものは、パラまたはメタ置換フェニルアラニン誘導体を調べた（WO 92/08709; WO 92 /6549）。一連の三菱の特許および特許願には、抗血栓剤として使用するために明らかに有効なアルジニンアミド化合物が開示されている。これらの文献中に記載された化学構造は、アルギニンアミド化合物上の側鎖基の変異体を示す（U.S．4,173,6 30; U.S. 4,097,591; CA 1,131,621; U.S. 4,096,255; U.S. 4,046,876; U.S. 4,097,472; CA 2114153）。カナダ特許願第2,076,311 号および第2,055,850 号の各明細書には、細胞凝集に関して阻害効果を示す環状イミノ誘導体が開示されている。上で引用された例の多くは、塩基性の側鎖がトロンビン中のＰ₁特異性切片のベースに位置したカルボキシレート基と相互作用することが必要とされる、アルギニル単位からなる少なくとも線状で非環式のトリペプチドモチーフを保持することに集約される。二つの隣接する疎水性基は、Ｐ₃−Ｐ₂部位が設けられた酵素表面上の隣接する疎水性の切片内の好都合なファンデルワールス相互作用を通して、更なる結合を提供する。従って、本発明の目的は、標的酵素であるトロンビンに対して阻害活性を示すトロンビン阻害剤を提供することである。発明の要約本発明は、次式Ｉ：（式中、ＸはＣＨ−Ｒ₅、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂およびＮＲ₉から選択され、式中Ｒ₅は水素原子、場合により１または２個の異原子で中断された炭素原子数１ないし６のアルキル基；炭素原子数６ないし１６のアリール基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基または複素環式環または疎水性基を表し；Ｒ₂はＨ、ＮＨ₂および場合により炭素原子数６のアリール基、６員の複素環または炭素原子数３ないし７のシクロアルキル環で置換された炭素原子数１ないし６のアルキル基から選択され；Ｒ₃およびＲ₄は独立して、Ｈ；ＮＲ₆Ｒ₇；場合により炭素原子数１ないし６のアルキル基で置換された炭素原子数６ないし１６のアリール基または炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基；場合により１またはそれ以上の異原子またはカルボニル基により中断され、かつ、場合によりＯＨ、ＳＨ、ＮＲ₆Ｒ₇または場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数１ないし６のアルキル基で置換された炭素原子数６ないし１６のアリール基、複素環または炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし１６のアルキル基；アミノ酸側鎖；および疎水性基から選択され；Ｒ₆は極性アミノ酸残基、アルギニル部分または場合によりアミノ酸、ペプチドまたは複素環で置換されたそれらの類似体もしくは誘導体を表し；Ｒ₇およびＲ₈は独立して水素原子または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；ｍは０と２の間の整数を表し；そしてｎは０と２の間の整数を表す）で表される、トロンビン阻害活性を示す新規化合物を提供する。本発明のもう一つの面によれば、式（Ｉ）で表される化合物と薬学的に許容され得る担体、希釈剤または助剤とを組み合わせて含有する薬剤組成物が提供される。別のもう一つの面において、式（Ｉ）で表される化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物における血栓障害の処置または予防のための方法が提供される。発明の詳細な説明本発明は酵素トロンビンを阻害する化合物に関するものである。これらの分子は、次式（Ｉ）：〔式中、Ｘ，Ｒ₁ないしＲ₈，ｍおよびｎは前記において定義されたものと同じ意味を表す〕で表される複素二環部分を特徴とする。後記本文中で使用される用語“疎水性基”（ＨＧ）は、水に対する親和性を欠くか、または水を置換する何れかの基を表わす。疎水性基は、（例えば、アシル基を形成するために）、所望によりカルボニル基により置換された炭素原子数１ないし２０のアルキル基、炭素原子数２ないし２０のアルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基）または炭素原子数２ないし２０のアルキニル基（例えば、プロパルギル基）；炭素原子数６ないし１６のアリール基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、炭素原子数６ないし２０のアルアルキル基、炭素原子数１ないし２０のアルキル基により置換された炭素原子数６ないし２０のシクロアルキル基〔ここで、脂肪族部分は所望によりカルボニル基により置換され（例えば、アシル基を形成するために）、そして環部分は所望により炭素原子数１ないし６のアルキル基、例えばメチル基、エチル基または第三ブチル基により置換されている〕；或いは疎水性アミノ酸側鎖基を包含するが、しかし、これらに限定されない。好ましい疎水性基はシクロヘキシル基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニルメチル基、フェネチル基及びパラ−第三ブチル−フェネチルメチル基を包含する。用語“アルギニル部分”は、アルギニンアミノ酸残基或いはその同族体または誘導体を表す。例えば、天然残基の同族基または誘導基は、α炭素原子からの長鎖または短鎖メチレン鎖（例えば、エチレン基またはブチレン基）；水素結合供与基または受容基（例えば、アミノ基、アミジノ基またはメトキシ基）によるグアニジノ基の置換基；束縛基（例えば、アリール基、シクロアルキル基または複素環基）によるメチレン鎖の置換基；末端カルボキシル基の脱離基（例えば、デス−カルボキシ基）またはヒドロキシル基の脱離基（例えば、アルデヒド基）；或いはこれらの組み合わせを含んでよい。用語“アルキル基”は、特定の炭素原子の総数を有する直線状または分岐状、飽和または不飽和鎖を表す。用語“芳香族”または“アリール”は、ＯＨ基，ＳＨ基，アミノ基（例えば、ＮＲ₆Ｒ₇基），ハロゲン原子または炭素原子数１ないし６のアルキル基により所望により一または二置換された、６ないし１６個の炭素原子からなる不飽和炭素環（類）を表す。芳香族環は、ベンゼン環、ナフタレン環、フェナントレン環及びアントラセン環を包含する。好ましい芳香族環は、ベンゼン環およびアントラセン環である。用語“シクロアルキル基”は、ＯＨ基，ＳＨ基，アミノ基（例えば、ＮＲ₆Ｒ₇ 基），ハロゲン原子または炭素原子数１ないし６のアルキル基により所望により一または二置換された、３ないし７個の炭素原子からなる炭素環基を表す。シクロアルキル基は通常飽和されているが、しかし部分的に不飽和であってもよく、そしてシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基を包含する。好ましいシクロアルキル基はシクロヘキシル基である。用語“アルアルキル基”は、アルキル基を介して結合したアリール部分からなる置換基（例えば、ベンジル基，フェネチル基）を表す〔アリール部分とアルキル鎖との炭素原子の合計は特定された如くである〕。前記基の前記アリールおよび前記鎖部分は、ＯＨ基，ＳＨ基，アミノ基（例えば、ＮＲ₆Ｒ₇基），ハロゲン原子または炭素原子数１ないし６のアルキル基により所望により一または二置換されている。後記本文中で使用される用語“ヘテロ原子”は、特記しない限り、酸素原子、窒素原子または硫黄原子（Ｏ，ＮまたはＳ）並びにスルホキシル基またはスルホニル基を表す。一またはそれより多くのヘテロ原子により中断されたアルキル基鎖は、前記鎖の炭素原子が好適な原子価を有するヘテロ原子により置換されていることを意味すると理解されたい。好ましくは、アルキル基鎖は０ないし４個のヘテロ原子により中断されており、そして２個の隣接する炭素原子は両方とも置換されていない。用語“複素環”は、Ｎ原子，Ｏ原子およびＳ原子から選択された１個またはそれより多くの（例えば、１〜４個）ヘテロ原子を含む飽和または不飽和、一または多環状（例えば、二環状）環を表す。複素環は、ＯＨ基，ＳＨ基，アミノ基（例えば、ＮＲ₆Ｒ₇基），ハロゲン原子，ＣＦ₃基，オキソ基または炭素原子数１ないし６のアルキル基により所望により一または二置換されていると理解されたい。適する一環状複素環の例は、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、ピランおよびチオフェンを包含するが、しかし、これらに限定されない。適する二環状複素環の例は、インドール、キノリン、イソキノリン、プリンおよびカルバゾールを包含するが、しかし、これらに限定されない。用語“疎水性アミノ酸”は、α炭素原子に結合したアルキル基又はアリール基を持つアミノ酸残基を表す。それ故、α炭素原子に結合したその様な基を持たないグリシンは、疎水性アミノ酸ではない。アルキル基又はアリール基は置換されてよいが、但し、置換基または置換基類は前記アミノ酸の全ての疎水的性質を減少させない。疎水性アミノ酸の例は、天然アミノ酸残基、例えば、アラニン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン；および非天然アミノ酸残基、例えば、ディー．シー．ロバーツ(D.C. Roberts)およびエフ．ヴェラッシオ(F．Vellaccio)による“ ザペプチド(The Peptides)”，vol.5，1983年，アカデミック出版(Academic P ress)，第６章に記載されたものを包含する。適する非天然アミノ酸は、シクロヘキシルアラニンおよび１−アミノシクロヘキサンカルボン酸を包含する。 “アミノ酸側鎖”は、アミノ基に対してα位の炭素原子に結合した置換基を意味する。例えば、アミノ酸アラニンの側鎖はメチル基であり、他方、ベンジル基はフェニルアラニンの側鎖基である。好ましくは、ｘはＣＨ−Ｒ₅基，Ｓ原子又はＯ原子であり、Ｒ₅は好ましくはＨ原子または炭素原子数１ないし４のアルキル基であり、そして最も好ましくはＨ原子である。最も好ましくは、ｘはＳ原子である。好ましくは、Ｒ₂はＨ原子、メチル基またはエチル基である。最も好ましくは、Ｒ₂はＨ原子である。好ましくは、Ｒ₃またはＲ₄の一つはカルボキシル基または、所望により他の炭素環基と融合した５または６員の飽和または不飽和炭素環のような疎水性基であり、そして他の基はＨ原子、所望によりＮＲ₆Ｒ₇基またはカルボキシル基により置換された炭素原子数１ないし１６のアルキル基である。カルボキシル基または疎水性基は、所望により一つまたはそれより多く（例えば、１〜４）のヘテロ原子、カルボニル基またはスルホニル基（ＳＯ₂）で中断された炭素原子数１ないし１６のアルキル基のようなスペーサーに結合していてよい。より好ましくは、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つは、所望によりヘテロ原子またはカルボニル基により中断された炭素原子数１ないし１６のアルキル基に結合した、所望により置換された芳香族環、例えばフェニル環、シクロヘキシル環、インドール環、チエニル環、キノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、ナフチル環またはベンゾジオキソランであり、そして他の基はＨ原子、カルボキシメチル基またはカルボキシエチル基である。所望の芳香族環置換基はＯＨ基、カルボキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキル基およびハロゲン原子を包含する。他のより好ましい態様において、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つは、所望によりカルボニル基により中断された炭素原子数１ないし４のアルキル基を介して結合した、所望により置換されたフェニル基またはシクロヘキシル基であり、そして他の基はＨ原子、カルボキシメチル基またはカルボキシエチル基である。より好ましい態様において、Ｒ₃はベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基またはシクロヘキシルメチル基であり、そしてＲ₄はＨ原子である。好ましくは、Ｒ₇及びＲ₈は互いに独立して、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。より好ましくは、Ｒ₇及びＲ₈は水素原子またはメチル基を表す。最も好ましくは、Ｒ₇及びＲ₈は共に水素原子を表す。好ましくは、ｍは０または１を表す。より好ましくは、ｍは０を表す。好ましくは、ｎは０または１を表す。より好ましくは、ｎは０を表す。好ましい態様において、Ｒ₆は次式ＶＩａないしＶＩｄ：（式中、Ｒ₁₁は水素原子または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；Ｋは直接結合または−ＮＨ−を表し；Ｇは炭素原子数１ないし４のアルコキシ基；シアノ基；−ＮＨ₂；−ＣＨ₂−ＮＨ₂；−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂；−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂；−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂；シアノ基、−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、 −ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂または−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂で置換された炭素原子数６のシクロアルキル基またはアリール基；または場合によりシアノ基、−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）− ＮＨ₂または−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂で置換された５または６員の飽和または不飽和複素環を表し；Ｕはシアノ基、−ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂または−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂を表し；Ｐは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または次式：の２価の基を表し；Ｊは場合によりＯＨ、ＮＨ₂および炭素原子数１ないし６のアルキルで置換され、そして場合によりＯ，ＳおよびＮから選択される異原子により中断された炭素原子数１ないし６のアルキレン基を表し；ｎは０または１を表し；そしてＴはＨ、ＯＨ、アミノ基、ペプチド鎖、炭素原子数１ないし１６のアルキル基、炭素原子数１ないし１６のアルコキシ基、炭素原子数６ないし２０のアルアルキル基、または場合により置換された複素環を表す）で表される基の１つを表す。好ましくは、Ｒ₁₁はＨ原子またはメチル基を表し、そして最も好ましくはＨ原子を表す。好ましくは、Ｋは結合を表す。好ましくは、Ｇは３〜７個の炭素原子からなるメチレン鎖を介して結合した− ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂または０〜３個の炭素原子からなるメチレン鎖を介して結合した−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂により置換されたフェニル基を表す。より好ましくは、Ｇは３個の炭素原子からなるメチレン鎖を介して結合した−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂を表す。好ましくは、Ｐは−Ｃ（Ｏ）−を表す。好ましくは、Ｊは−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、及びｎがＯを表す場合には結合から選択される。最も好ましくは、Ｊは結合を表し、そしてｎは０を表す。本発明の特に好ましい態様において、Ｒ₆はBiooeg．Med．Chem.,1995，３：11 45に記載された方法に基づいて製造された下記のアミノ酸誘導体から選択される：〔式中、ｎ＝１〜６，ｎ１＝１〜２，ｎ２＝０〜７であり、そしてＴは上記において定義されたものと同じ意味を表す〕。好ましい態様において、Ｔは１ないし４個のアミノ酸残基からなる長さのペプチドであり、そして好ましくはフィブリノーゲンのＡもしくはＢ鎖またはそのフラグメントもしくは誘導体である。別の好ましい態様において、Ｔは以下の群：〔式中、Ｘ₅、Ｘ₁₀、Ｘ₁₁およびＸ₁₂は互いに独立してＮおよびＣ−Ｘ₇（式中Ｘ₇は水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基または炭素原子数５ないし８のアリール基を表す）からなる群から選択され；Ｘ₆およびＸ₁₃は互いに独立してＣ，Ｏ，Ｎ，Ｓ，Ｎ−Ｘ₇、またはＣＨ−Ｘ₇ からなる群から選択され；Ｒ’は水素原子、場合によりカルボキシル置換された炭素原子数１ないし１６のアルキル基、カルボキシル基、−炭素原子数０ないし１６のアルキル−ＣＯ₂ −炭素原子数１ないし１６のアルキル基、炭素原子数６ないし２０のアルアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、アリール基または芳香族複素環を表す〕から選択される複素環を表す。好ましくは、Ｔは以下の群：（式中Ｒ’は上記において定義されたものと同じ意味を表す）からなる基から選択される。より好ましくは、Ｔは以下の群：（式中Ｒ’は上記において定義されたものと同じ意味を表す）からなる基から選択される。より好ましくは、Ｔは以下の群：（式中Ｒ’は上記において定義されたものと同じ意味を表す）からなる基から選択される。最も好ましくは、Ｔは以下の基：（式中Ｒ’は水素原子または炭素原子数１ないし４のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基を表し、そして最も好ましくは、Ｒ ’は水素原子を表す）である。本発明のより好ましい態様は、次式ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ及びＶ：（式中、Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₆，Ｒ₇及びＲ₈は上記態様のうちの何れかにおいて定義されたものと同じ意味を表す）で表される化合物により表される。式（Ｉ）ないし（Ｖ）で表される化合物は、置換基に応じて、一つ又はそれより多くの不斉中心を含み得、それ故、多数の異なる異性体，光学異性体（例えば、エナンチオマー）およびラセミ体混合物を包含するそれらの混合物の形態で存在することは、当業者には明らかであろう。全てのこのような異性体，エナンチオマーおよびラセミ体混合物を包含するそれらの混合物は、本発明の範疇に含まれる。本発明の好ましい化合物は下記の化合物を包含する：６：（３Ｓ）−６−ベンジル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［５，１− ｂ］チアゾール−３−カルボン酸［１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル） −４−グアニジノ−ブチル］−アミド７：（Ｓ）−６−ベンジル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−３−カルボン酸（４−グアニジノ−１−（ベンゾチオゾール−２ −カルボニル）−ブチル）−アミド８：６−（パラ−第三ブチル−フェニルメチル）−５−オキサ−ヘキサヒドロ− イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸［１−（ベンゾチアゾール −２−カルボニル）−４−グアニジノ−ブチル］−アミド９：６−（３−フェニル−プロプ−２−エニル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ− イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸［１−（ベンゾチアゾール −２−カルボニル）−４−グアニジノ−ブチル］−アミド１０：６−（シクロヘキシルメチル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸［１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−４−グアニジノープチル］−アミド１１：６−（２−トリフルオロメチルキノリン−７−イル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル）−アミド１２ａ：（３Ｓ，９Ｓ）−６−フェニルプロピル−５−オキソ−ヘキサヒドロ− チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−３−カルボン酸（４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル）−アミド１２ｂ：（３Ｓ，９Ｓ）−６−フェニルプロピル−５−オキソ−ヘキサヒドロ− チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−３−カルボン酸（４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−プチル）−アミド１２ｃ：（３Ｓ，９Ｒ）−６−フェニルプロピル−５− オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−３−カルボン酸（４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル）−アミド１２ｄ：（３Ｓ，９Ｒ）−６−フェニルプロピル−５−オキソ−ヘキサヒドロ− チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−３−カルボン酸（４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル）−アミド１３ａ：（３Ｓ，９Ｓ）−６−ベンジル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−３−カルボン酸（４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル）−アミド（ＨＰＬＣに対して速く動く異性体）１３ｂ：（３Ｓ，９Ｓ）−６−ベンジル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−３−カルボン酸（４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル）−アミド（ＨＰＬＣに対して遅く動く異性体）１３ｃ：（３Ｓ，９Ｒ）−６−ベンジル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−３−カルボン酸（４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル）−アミド（ＨＰＬＣに対して速く動く異性体）１３ｄ：（３Ｓ，９Ｒ）−６−ベンジル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−３−カルボン酸（４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル）−アミド（ＨＰＬＣに対して遅く動く異性体）１３ｂ：（３Ｓ，９Ｓ）−６−ベンジル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−３−カルボン酸（４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル）−アミド（ＨＰＬＣに対して遅く動く異性体）１３ｃ：（３Ｓ，９Ｒ）−６−ベンジル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−３−カルボン酸（４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル）−アミド（ＨＰＬＣに対して速く動く異性体）１３ｄ：（３Ｓ，９Ｒ）−６−ベンジル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−３−カルボン酸（４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル）−アミド（ＨＰＬＣに対して遅く動く異性体）本発明の化合物は更に、トロンビンの触媒活性を阻害するその能力を特徴とし、この事は、下記の分析により示すことができる。本発明の化合物は、０ないし１００μＭの濃度範囲の溶液を得るためにそれらを緩衝液に溶解することにより、分析のために製造され得る。分析において、与えられた化合物に対する阻害解離定数Ｋ₁を決定するために、トロンビンの色原体のまたは蛍光体の基剤が試験化合物およびトロンビンを含む溶液に添加されるであろう；この結果、酵素の触媒活性は分光測光法で決定されるであろう。この種の分析は、当業者に周知である。したがって、本発明の化合物は、トロンビンの活性により媒介される血栓症の治療および／または予防に使用され得る。そのような血栓症は、静脈血栓症、肺動脈塞栓症、動脈血栓症、心筋梗塞および脳梗塞を包含する。発明の治療または予防法は、哺乳類、より特別にはヒト、に本発明の化合物の有効量を投与することからなる。“有効”により、特有の徴候、すなわち、血流（開通性），血餅の大きさまたは密度に対して確立された因子により測定されるような前記症状の厳しさを軽減または低減するために充分な化合物の量が意味される。本発明の化合物は、体内または、体外のシャントにおいて使用される管材料内で見出されたような、異質なトロンボゲン表面との接触賦活の場合のように体外で、抗凝血物質として使用され得る。発明の化合物は、そのような導管の表面を覆うために使用されてもよい。前記目的のために、発明の化合物は、等張性の生理食塩水中に再溶解される凍結乾燥された粉末として得られ、そして血液凝固を阻止された状態に血液を維持するために充分な量添加される。本発明の治療薬は、単独でまたは医薬的に許容される担体，希釈剤または助剤と組み合わせて施薬されてよい。各々の担体，希釈剤または助剤の比率は、前記化合物の溶解度および化学的性質、施薬経路および標準的な医薬実務により決定される。例えば、前記化合物は非経口的に注射されてよい；注射は、筋肉内に，静脈内にまたは皮下に行われる。非経口的施薬のために、前記化合物は、溶液を等張性にするために他の溶質、例えば、充分な生理食塩水またはグルコースを含んでいる無菌液の形態で使用されてよい。前記化合物は、タブレット，カプセル、または澱粉，ラクトース，白砂糖および同種のもののような適当な賦形剤を含む粒剤の形態で経口的に施薬されてよい。前記化合物は、各有効成分が砂糖またはコーンシロップ，香味剤および染料と混合され、次いで前記混合物を固体の形態に加圧成形するために適するようにするために充分に脱水されたトローチまたはロゼンジの形態で、舌下的に施薬されてもよい。前記化合物は、着色剤および／または香味剤を含み得る溶液の形態で経口的に施薬されてもよい。医師は、最も適切な本治療薬の施薬量を決定するであろう。施薬量は、施薬形態および選択された特定の化合物によって変化し得る。加えて、施薬量は治療下にある特定の患者によって変化し得る。非経口的施薬のために、典型的な施薬量は、一日当り約０．１ないし５００ｍｇ／ｋｇ体重、そして好ましくは、一日当り約０．５ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重である。前記組成物が経口的に施薬される場合、非経口的に与えられたより少ない量で生じる効果と同じ効果を生じさせるために、より多くの有効成分が典型的に要求されるであろう。本発明の化合物を製造するために、特定の出発物質および／または含まれる中間体に応じて、種々の方法を用いてよい。幾つかの合成経路（このうちの一つは以下に概説される）を経由して、前記化合物の連続的な製造が可能である。（式中、Ｐｇは窒素保護基を表し；Ｒ₂₀は炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；そしてｘ、ｎ、ｍ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₇とＲ₈は上述と同じに定義される。）スキーム１に記載した工程は下記のように簡単に記述できる：工程１：式（Ｘ）のアルキルアミノアルコールのアミノ官能基を、適当なアミノ保護基で保護する。反応性官能基の既知の多数の保護基と適当な保護と脱保護のプロトコールは、「Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓＩｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１）に見出してもよい。特定の合成スキームで使用するための適当な保護基は、他の反応性基の存在と脱離のために要求される反応条件を含んだ多くの要因に依存する。次いで保護されたアミノアルキルアルコールは、適当な酸化剤例えば、不活性溶媒例えばジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）のようなものの中のＮ −メチルモルホリンオキシド（ＮＭＯ）と一緒のテトラプロピルアンモニウム過ルテネート（ＴＲＰＡ）の触媒量のような酸化剤を使用する酸化に処されて、式 (XI)の保護されたアミノアルキルアルデヒドになる。工程２式(XI)の保護されたアミノアルキルアルデヒドを、ジクロロメタンのような不活性溶媒中の炭酸カリウムのような適当な塩基を使用して式(XII)のアミノ酸アルキルエステルとカップリングさせて式(XIII)の環状中間体を得る。工程３式(XIII)の環状中間体のアミノ保護基は、適当な条件下で除去され、次いで得られた化合物を、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中のホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールのような内部環閉鎖に適している試薬と接触させて、式(XIV)の二環式中間体を得る。工程４式(XIV)の二環式中間体のエステル官能基(-Ｃ(Ｏ)Ｏ-Ｒ₂₀)を、ＬｉＯＨのような適当な試薬を使用して加水分解に処して遊離カルボン酸を得る。次いで、得られた化合物をジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中のＢＯＰのようなペプチドカップリング試薬を使用してＲ₆Ｈにカップリングし、式(XV)のカップリングした二環式化合物を得る。ペプチド結合形成のため適当な条件は、ペプチド化学技術では周知である。例えば、下記を参照：ＢｏｄａｎｓｚｋｙＭ．著、ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｔｏｋｙｏ１９８４；及びＧｒｏｓｓＥ．とＭａｉｅｎｈｏｆｅｒＪ．編，ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１．（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９７９。ＸがＳを表す場合の特別の実施態様では、下記のスキーム２に従ってもよい：本発明の化合物は、それらの合成の間及び／又はそれらの製造の後で、当業技術者により周知の標準的方法により精製されてもよい。一つの好ましい精製技術は、シリカゲルクロマトグラフィーである。特にフラッシュクロマトグラフィー技術が使用されてよい。しかし、ＨＰＬＣを含む他のクロマトグラフィー法も、化合物の精製のために使用されてもよい。結晶化も生成物を精製するのに使用されてもよく、適当な有機溶媒を使用する洗浄工程であってもよい。式(I)の化合物が単一の異性体として所望される場合、それは、最終生成物の分割により又は異性体的に純粋な出発物質又は他の便利な中間体からの立体特異的合成のいずれかにより得られ得る。最終生成物又はそれらのための中間体又は出発物質の分割は、当業技術で知られている適当な方法により達成され得る：例えば下記を参照、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ著、“ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ”，（ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ，１９６２），及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著，“ＴａｂｌｅｓｏｆＲｅｓｏｌｖｉｎｇＡｇｅｎｔｓ”，。最終化合物の分割は、キラルなＨＰＬＣ技術を使用しても実施できる。本発明を更に理解し易いように、下記の限定を意図しない、トロンビン阻害物質の実施例を記述する。下記の実施例は勿論、当業技術の範囲内に入るものであり又はここに記載されている本発明の範囲内に入ると考えられる本発明、今知られている変更又は将来出て来る変更を特に限定するように意図されているもではない。本発明の好ましい化合物は、有機合成と生有機合成の当業者に知られている常用の製造段階と回収方法を使用して、使用され得るが、他方、各々の化合物の全てにわたる合成のための新規の独特の組合せも提供するものである。合成に含まれる中間体のための好ましい合成ルート並びに本発明の得られた抗トロンビン化合物を下記する。実施例１乾燥ベンゼン（３０ｍＬ）と乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２.０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ヨード−アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２.６８ｇ，７.５ミリモル（ｍｍｏｌ））（J.Org.Chem.1992，57,3397 -3404）の溶液を亜鉛−銅カップル（０.９０ｇ）を入れた窒素放流した丸底フラスコへ添加した。得られた混合物を出発物質が残存しなくなるまで（ＴＬＣで判定）窒素下超音波処理した。ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムジクロリド（０.３５ｇ，０.４０ミリモル）、次いで４−ヨードベンゾニトリル（１.７２ｇ，７.５ミリモル）を添加した。生成した混合物を窒素雰囲気下加熱しながら攪拌し、放冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、そしてその混合物をろ過して分液ロートに入れた。塩酸（５０ｍＬ；０.１Ｎ）に次ぐ蒸留水（３×５０ｍＬ）による洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄上での乾燥、ろ過そして減圧下の濃縮により粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル・グラジエント）をして精製化合物を得た。乾燥ベンゼン（３０ｍＬ）と乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２.０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ヨード−アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２.６８ｇ，７.５ミリモル（ｍｍｏｌ））（J.Org.Chem.1992，57.3397 -3404）の溶液を亜鉛−銅カップル（０.９０ｇ）を入れた窒素放流した丸底フラスコへ添加した。得られた混合物を出発物質が残存しなくなるまで（ＴＬＣで判定）窒素下超音波処理した。ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムジクロリド（０.３５ｇ，０.４０ミリモル）、次いで３−ヨードベンゾニトリル（１.７２ｇ，７.５ミリモル）を添加した。生成した混合物を窒素雰囲気下加熱しながら攪拌し、放冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、そしてその混合物をろ過して分液ロートに入れた。塩酸（５０ｍＬ；０.１Ｎ）に次ぐ蒸留水（３×５０ｍＬ）による洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄上での乾燥、ろ過そして減圧下の濃縮により粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル− 酢酸エチル・グラジエント）をして精製化合物を得た。乾燥ベンゼン（３０ｍＬ）と乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２.０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ヨード−アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２.６８ｇ，７.５ミリモル（ｍｍｏｌ））（J.Org.Chem.1992，57,3397 -3404）の溶液を亜鉛−銅カップル（０.９０ｇ）を入れた窒素放流した丸底フラスコへ添加した。得られた混合物を出発物質が残存しなくなるまで（ＴＬＣで判定）窒素下超音波処理した。ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムジクロリド（０.３５ｇ，０.４０ミリモル）、次いで２−ヨードベンゾニトリル（１.７２ｇ，７.５ミリモル）を添加した。生成した混合物を窒素雰囲気下加熱しながら攪拌し、放冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、そしてその混合物をろ過して分液ロートに入れた。塩酸（５０ｍＬ；０.１Ｎ）に次ぐ蒸留水（３×５０ｍＬ）による洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄上での乾燥、ろ過そして減圧下の濃縮により粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル− 酢酸エチル・グラジエント）をして精製化合物を得た。乾燥エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−パラ− シアノ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.３３ｇ，４.０ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.４１６ｇ，６.０ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１.０２ｍＬ，６.０ミリモル）を添加した。混合物を還流し次いで冷却した。沈澱物をろ過し、冷エタノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下濃縮しそして次の段階で直接に使用した。半固体を酢酸（２０ｍＬ）と乾燥エタノール（４０ｍＬ）の混合物中で暖めながら懸濁した。次いで、Ｐｄ／Ｃ触媒（０.３０ｇ，１０％Ｐｄ）を添加しそして暖めながら水素を泡立ちさせて通過させた。ＴＬＣで判定して出発物質が検出できなくなるまで、水素化を連続した。触媒をろ過により除き、溶液を減圧下濃縮し（５０ｍＬに）、ＨＣｌ（５０ｍＬ，１Ｎ）を添加し、次に混合物をもう一度減圧下５０ｍＬまで濃縮した。溶液を一晩冷却し表記の化合物を得た。乾燥エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−メタ− シアノ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.３３ｇ，４.０ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.４１６ｇ，６.０ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１.０２ｍＬ，６.０ミリモル）を添加した。混合物を還流し次いで冷却した。沈澱物をろ過し、冷エタノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下濃縮しそして次の段階で直接に使用した。半固体を酢酸（２０ｍＬ）と乾燥エタノール（４０ｍＬ）の混合物中で暖めながら懸濁した。次いで、Ｐｄ／Ｃ触媒（０.３０ｇ，１０％Ｐｄ）を添加しそして暖めながら水素を泡立ちさせて通過させた。ＴＬＣで判定して出発物質が検出できなくなるまで、水素化を連続した。触媒をろ過により除き、溶液を減圧下濃縮し（５０ｍＬに）、ＨＣｌ（５０ｍＬ，１Ｎ）を添加し、次に混合物をもう一度減圧下５０ｍＬまで濃縮した。溶液を一晩冷却し表記の化合物を得た。乾燥エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−プチルオキシカルボニル−オルト −シアノ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.３３ｇ，４.０ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.４１６ｇ，６.０ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１.０２ｍＬ，６.０ミリモル）を添加した。混合物を還流し次いで冷却した。沈澱物をろ過し、冷エタノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下濃縮しそして次の段階で直接に使用した。半固体を酢酸（２０ｍＬ）と乾燥エタノール（４０ｍＬ）の混合物中で暖めながら懸濁した。次いで、Ｐｄ／Ｃ触媒（０.３０ｇ，１０％Ｐｄ）を添加しそして暖めながら水素を泡立ちさせて通過させた。ＴＬＣで判定して出発物質が検出できなくなるまで、水素化を連続した。触媒をろ過により除き、溶液を減圧下濃縮し（５０ｍＬに）、ＨＣｌ（５０ｍＬ，１Ｎ）を添加し、次に混合物をもう一度減圧下５０ｍＬまで濃縮した。溶液を一晩冷却し表記の化合物を得た。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチアゾール（１.２８ｇ，１５.０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.９ｍＬ，１３.９ミリモル）を− ７８℃で滴下して添加し次いでその溶液を攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−パラ−アミジノ−フェニルアラニン −Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.１５ｇ，３.３ミリモル）を滴下して添加しそして生成した混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製しそして減圧下濃縮した。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチアゾール（１.２８ｇ，１５.０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.９ｍＬ，１３.９ミリモル）を− ７８℃で滴下して添加し次いでその溶液を攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−メタ−アミジノ−フェニルアラニン −Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.１５ｇ，３.３ミリモル）を滴下して添加しそして生成した混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製しそして減圧下濃縮した。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチアゾール（１.２８ｇ，１５.０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.９ｍＬ，１３.９ミリモル）を− ７８℃で滴下して添加し次いでその溶液を攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−プチルオキシカルボニル−オルト−アミジノ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.１５ｇ，３.３ミリモル）を滴下して添加しそして生成した混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製しそして減圧下濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−パラ−シアノ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.３３ｇ，４.０ミリモル）をアンモニアで飽和したエタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、次いで海綿ラネーニッケル（１００ｍｇ）を添加した。溶液を水素下（４０ｐｓｉ）室温で振動した。その溶液をセライトを通してろ過し、そして減圧下濃縮して透明な残留分を得た。残留分を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、そして１ＮＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、次いで食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−メタ−シアノ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.３３ｇ，４.０ミリモル）をアンモニアで飽和したエタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、次いで海綿ラネーニッケル（１００ｍｇ）を添加した。溶液を水素下（４０ｐｓｉ）室温で振動した。その溶液をセライトを通してろ過し、そして減圧下濃縮して透明な残留分を得た。残留分を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、そして１ＮＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、次いで食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−オルト−シアノ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.３３ｇ，４.０ミリモル）をアンモニアで飽和したエタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、次いで海綿ラネーニッケル（１００ｍｇ）を添加した。溶液を水素下（４０ｐｓｉ）室温で振動した。その溶液をセライトを通してろ過し、そして減圧下濃縮して透明な残留分を得た。残留分を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、そして１ＮＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、次いで食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−パラ−アミノメチル−フェニルアラニン −Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下攪拌しながら溶解した。溶液を冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（１.１４ｇ，３.２ミリモル）とＨｇＣｌ₂(０.９５ｇ，３.５ミリモル)を添加した。溶液を減圧下濃縮し、残った残留分を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−グラジエント）をして、精製化合物を得た。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−メタ−アミノメチル−フェニルアラニン −Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下攪拌しながら溶解した。溶液を冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（１.１４ｇ，３.２ミリモル）とＨｇＣｌ₂(０.９５ｇ，３.５ミリモル）を添加した。溶液を減圧下濃縮し、残った残留分を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−グラジエント）をして、精製化合物を得た。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−オルト−アミノメチル−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下攪拌しながら溶解した。溶液を冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（１.１４ｇ，３.２ミリモル）とＨｇＣｌ₂(０.９５ｇ，３.５ミリモル)を添加した。溶液を減圧下濃縮し、残った残留分を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−グラジエント）をして、精製化合物を得た。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチアゾール（１.２８ｇ，１５.０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.９ｍＬ，１３.９ミリモル）を− ７８℃で滴下して添加し次いでその溶液を攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の保護されたアミノ酸（１.３６ｇ，３.３ミリモル）を滴下して添加しそして生成した混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製しそして減圧下濃縮した。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチアゾール（１.２８ｇ，１５.０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.９ｍＬ，１３.９ミリモル）を− ７８℃で滴下して添加し、そして溶液を攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の保護されたアミノ酸（１.３６ｇ，３.３ミリモル）を滴下して添加し、得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、そして減圧下濃縮した。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチアゾール（１.２８ｇ，１５.０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.９ｍＬ，１３.９ミリモル）を− ７８℃で滴下して添加し、そして溶液を攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の保護されたアミノ酸（１.３６ｇ，３.３ミリモル）を滴下して添加し、得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、そして減圧下濃縮した。乾燥ベンゼン（３０ｍＬ）中の第三ブチルオキシカルボニル−ヨード−アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２.６８ｇ，７.５ミリモル）の溶液（J．Org．Ch em．1992，57，3397-3404）および乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２.０ｍＬ）を、乾燥窒素を通し、亜鉛−銅カップル（０.９０ｇ）を入れた丸底フラスコに添加した。得られた混合物を、出発物質が残留しなくなるまで（ＴＬＣにより判断されるように）、窒素下で超音波処理した。ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）二塩化パラジウム（０.３５ｇ，０.４０ミリモル）、続いて２−ヨードベンゾニトリル（１.７２ｇ，７.５ミリモル）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で加熱しながら攪拌し、冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、そして混合物を分液ロート中に濾過した。ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ；０.１Ｎ）、蒸留Ｈ₂Ｏ（３×５０ｍＬ）で連続的な洗浄を行い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル（軽油／酢酸エチルグラジエント）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製化合物を得た。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチアゾール（１.２８ｇ，１５.０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.９ｍＬ，１３.９ミリモル）を− ７８℃で滴下して添加し、そして溶液を攪拌した。次いで、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアミノ酸−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.０７ｇ，３.３ミリモル）を滴下して添加し、そして得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、そして減圧下濃縮した。乾燥ベンゼン（３０ｍＬ）中の第三ブチルオキシカルボニル−ヨード−アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２.６８ｇ，７.５ミリモル）の溶液（J．Org．Ch em．1992，57，3397-3404）および乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２.０ｍＬ）を、乾燥窒素を通し、亜鉛−銅カップル（０.９０ｇ）を入れた丸底フラスコに添加した。得られた混合物を、出発物質が残留しなくなるまで（ＴＬＣにより判断されるように）、窒素下で超音波処理した。ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）二塩化パラジウム（０.３５ｇ，０.４０ミリモル）、続いて２−ヨードベンゾニトリル（１.７２ｇ，７.５ミリモル）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で加熱しながら攪拌し、冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、そして混合物を分液ロート中に濾過した。ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ；０.１Ｎ）、蒸留Ｈ₂Ｏ（３×５０ｍＬ）で連続的な洗浄を行い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル（軽油／酢酸エチルグラジエント）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製化合物を得た。乾燥エタノール（２０ｍＬ）中の第三ブチルオキシカルボニル−（４−シアノ）３−ピリジルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.３４ｇ，４.０ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ヒドロキシルアミン塩化水素（０.４１６ｇ，６.０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１.０２ｍＬ，６.０ミリモル）を添加した。混合物を還流し、次いで冷却した。沈澱物をろ過し、冷エタノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下濃縮し、そして次の工程で直接使用した。その半固体を酢酸（２０ｍＬ）および乾燥エタノール（４０ｍＬ）の混合物中に加温しながら懸濁した。引続き、Ｐｄ／Ｃ触媒（０.３０ｇ，１０％Ｐｄ）を添加し、そして加温しながら水素を混合物中に吹き込んだ。水素添加を出発物質がＴＬＣにより判断されるように検出され得なくなるまで継続した。触媒をろ過により除去し、そして溶液を減圧下で濃縮し（５０ｍＬ）、ＨＣｌ（５０ｍＬ，１Ｎ）を添加し、そして混合物を再度５０ｍＬまで濃縮した。溶液を一晩冷却して表題化合物を得た。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチアゾール（１.２８ｇ，１５.０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.９ｍＬ，１３.９ミリモル）を− ７８℃で滴下して添加し、そして溶液を攪拌した。次いで、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアミノ酸−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.１６ｇ，３.３ミリモル）を滴下して添加し、そして得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、そして減圧下濃縮した。第三ブチルオキシカルボニル−３−（４−ピリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（４.５０ｇ，１４.４ミリモル）を酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてＰｔＯ₂（１００ｍｇ）を添加した。溶液を気体発生が終了するまでＨ₂下で震盪した。その溶液をセライトを通してろ過し、そして減圧下濃縮して第三ブチルオキシカルボニル−３−（４−ピペリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミドを得た。残留分を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、１ＮＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮して、表題化合物を得た。第三ブチルオキシカルボニル−３−（３−ピリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（４.５０ｇ，１４.４ミリモル）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、そしてｐｔＯ₂（１００ｍｇ）を添加した。溶液を気体発生が終了するまでＨ₂下で震盪した。その溶液をセライトを通してろ過し、そして減圧下濃縮して第三ブチルオキシカルボニル−３−（３ −ピペリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミドを得た。残留分を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、１ＮＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮して、表題化合物を得た。第三ブチルオキシカルボニル−３−（２−ピリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（４.５０ｇ，１４.４ミリモル）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、そしてｐｔＯ₂（１００ｍｇ）を添加した。溶液を気体発生が終了するまでＨ₂下で震盪した。その溶液をセライトを通してろ過し、そして減圧下濃縮して第三ブチルオキシカルボニル−３−（２−ピペリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミドを得た。残留分を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、１ＮＮａＯＨ（２ ×５０ｍＬ）、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮して、表題化合物を得た。第三ブチルオキシカルボニル−３−（４−ピペリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下攪拌しながら溶解した。溶液を冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（１.１４ｇ，３.２ミリモル）およびＨｇＣｌ₂（０.９５ｇ，３.５ミリモル）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチルグラジエント）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。第三ブチルオキシカルボニル−３−（３−ピペリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下攪拌しながら溶解した。溶液を冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（１.１４ｇ，３. ２ミリモル）およびＨｇＣｌ₂（０.９５ｇ，３.５ミリモル）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチルグラジエント）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。第三ブチルオキシカルボニル−３−（２−ピペリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下攪拌しながら溶解した。溶液を冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（１.１４ｇ，３.２ミリモル）およびＨｇＣｌ₂（０.９５ｇ，３.５ミリモル）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチルグラジエント）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。無水ＴＨＦ中のチアゾール（１.２３ｇ，１４.４ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.４ｍＬ，１３.４ミリモル）を−７８℃で滴下して添加し、そして溶液を攪拌した。無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のグアニジル化４−ピペリジルアラニン誘導体（２.００ｇ，３.２ミリモル）を滴下して添加し、そして得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮した。無水ＴＨＦ中のチアゾール（１.２３ｇ，１４.４ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.４ｍＬ，１３.４ミリモル）を−７８℃で攪拌しながら滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のグアニジル化３−ピペリジルアラニン誘導体（２.００ｇ，３.２ミリモル）を滴下して添加し、そして得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮した。無水ＴＨＦ中のチアゾール（１.２３ｇ，１４.４ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.４ｍＬ，１３.４ミリモル）を−７８℃で攪拌しながら滴下して添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のグアニジル化２−ピペリジルアラニン誘導体（２.００ｇ，３.２ミリモル）を滴下して添加し、そして得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ ×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮した。第三ブチルオキシカルボニル−パラ−ニトロ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１３.８８ｇ，３９.３ミリモル）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＰｔＯ₂（１００ｍｇ）を添加した。溶液を気体発生が終了するまでＨ₂ 下で震盪した。その溶液をセライトを通してろ過し、減圧下濃縮して、Ｈ₂Ｏ（１５０ｍＬ）中に採取し、そして凍結乾燥した。その半固体を酢酸エチル（３５０ｍＬ）中に溶解し、１ＮＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）および食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮して、表題化合物を得た。第三ブチルオキシカルボニル−メタ−ニトロ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１３.８８ｇ，３９.３ミリモル）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＰｔＯ₂（１００ｍｇ）を添加した。溶液を気体発生が終了するまでＨ₂ 下で震盪した。その溶液をセライトを通してろ過し、減圧下濃縮して、Ｈ₂Ｏ（１５０ｍＬ）中に採取し、そして凍結乾燥した。その半固体を酢酸エチル（３５０ｍＬ）中に溶解し、１ＮＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）および食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮して、表題化合物を得た。第三ブチルオキシカルボニル−オルト−ニトロ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ− ジメチルアミド（１３.８８ｇ，３９.３ミリモル）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＰｔＯ₂（１００ｍｇ）を添加した。溶液を気体発生が終了するまでＨ₂下で震盪した。その溶液をセライトを通してろ過し、減圧下濃縮して、Ｈ₂Ｏ（１５０ｍＬ）中に採取し、そして凍結乾燥した。その半固体を酢酸エチル（３５０ｍＬ）中に溶解し、１ＮＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）および食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮して、表題化合物を得た。１．第三ブチルオキシカルボニル−３−（シス／トランス−４−アミノシクロヘキシル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.０ミリモル）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびＴＨＦ〔６０ｍＬ，（１：１）〕中に攪拌しながら溶解した。溶液を冷却し、そしてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（０.４３ｍＬ，３.０ミリモル）の溶液を滴下して添加した。過剰量の固体炭酸水素ナトリウムを添加し、ＴＨＦを減圧下で除去し、そして残留する水相を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に注ぎ、そして十分に混合した。その水相を廃棄し、そして残りの溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、４Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、および食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮した。半固形物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィーを行った。２．無水ＴＨＦ中のチアゾール（１.１６ｇ，１３.７ミリモル）の溶液に、ｎ− ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.０ｍＬ，１２.８ミリモル）を−７８℃で滴下して添加し、そして溶液を攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上記保護されたアミノ酸アミド（１.４１ｇ，３.０ミリモル）を滴下して添加し、そして得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、そして減圧下濃縮した。１．第三ブチルオキシカルボニル−３−（シス／トランス−３−アミノシクロヘキシル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.０ミリモル）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびＴＨＦ〔６０ｍＬ，（１：１）〕中に攪拌しながら溶解した。溶液を冷却し、そしてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（０.４３ｍＬ，３.０ミリモル）の溶液を滴下して添加した。過剰量の固体炭酸水素ナトリウムを添加し、ＴＨＦを減圧下で除去し、そして残留する水相を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に注ぎ、そして十分に混合した。その水相を廃棄し、そして残りの溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、４Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、および食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮した。半固形物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィーを行った。２．無水ＴＨＦ中のチアゾール（１.１６ｇ，１３.７ミリモル）の溶液に、ｎ− ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.０ｍＬ，１２.８ミリモル）を−７８℃で滴下して添加し、そして溶液を攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上記保護されたアミノ酸アミド（１.４１ｇ，３.０ミリモル）を滴下して添加し、そして得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、そして減圧下濃縮した。１．第三ブチルオキシカルボニル−３−（シス／トランス−２−アミノシクロヘキシル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.０ミリモル）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびＴＨＦ〔６０ｍＬ，（１：１）〕中に攪拌しながら溶解した。溶液を冷却し、そしてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（０.４３ｍＬ，３.０ミリモル）の溶液を滴下して添加した。過剰量の固体炭酸水素ナトリウムを添加し、ＴＨＦを減圧下で除去し、そして残留する水相を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に注ぎ、そして十分に混合した。その水相を廃棄し、そして残りの溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、４Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、および食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮した。半固形物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィーを行った。２．無水ＴＨＦ中のチアゾール（１.１６ｇ，１３.７ミリモル）の溶液に、ｎ− ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.０ｍＬ，１２.８ミリモル）を−７８℃で滴下して添加し、そして溶液を攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上記保護されたアミノ酸アミド（１.４１ｇ，３.０ミリモル）を滴下して添加し、そして得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、そして減圧下濃縮した。１．第三ブチルオキシカルボニル−３−（シス／トランス−４−アミノシクロヘキシル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２.０ｇ，６.１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に攪拌しながら窒素下で溶解した。溶液を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（２ .１８ｇ，６.１ミリモル）およびＨｇＣｌ₂（１.８１ｇ，６.７ミリモル）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチルグラジエント）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製物を得た。２．無水ＴＨＦ中のチアゾール（２.３２ｇ，２７.３ミリモル）の溶液に、ｎ− ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，１５.９ｍＬ，２５.４ミリモル）を−７８℃で滴下して添加し、そして溶液を攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上記グアニジル化アミノ酸（３.８８ｇ，６.１ミリモル）を滴下して添加し、そして得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、そして減圧下濃縮した。１．第三プチルオキシカルボニル−３−（シス／トランス−３−アミノシクロヘキシル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２.０ｇ，６.１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に攪拌しながら窒素下で溶解した。溶液を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（２.１８ｇ，６.１ミリモル）およびＨｇＣｌ₂（１.８１ｇ，６.７ミリモル）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチルグラジエント）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製物を得た。２．無水ＴＨＦ中のチアゾール（２.３２ｇ，２７.３ミリモル）の溶液に、ｎ− ＢｕＬｉ（１．６Ｍ／ヘキサン，１５.９ｍＬ，２５.４ミリモル）を−７８℃で滴下して添加し、そして溶液を攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上記グアニジル化アミノ酸アミド（３.８８ｇ，６.１ミリモル）を滴下して添加し、そして得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、そして減圧下濃縮した。１．第三ブチルオキシカルボニル−３−（シス／トランス−２−アミノシクロヘキシル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２.０ｇ，６.１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に攪拌しながら窒素下で溶解した。溶液を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（２ .１８ｇ，６.１ミリモル）およびＨｇＣｌ₂（１.８１ｇ，６.７ミリモル）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチルグラジエント）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製物を得た。２．無水ＴＨＦ中のチアゾール（２.３２ｇ，２７.３ミリモル）の溶液に、ｎ− ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，１５.９ｍＬ，２５.４ミリモル）を−７８℃で滴下して添加し、そして溶液を攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上記グアニジル化アミノ酸アミド（３.８８ｇ，６.１ミリモル）を滴下して添加し、そして得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、そして減圧下濃縮した。実施例２化合物＃６の合成工程１ジ−第三ブチルジカーボネート一当量（5.56g、25.0mmol）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂(75 ml)中のＮ−ベンジルエタノールアミン（1）（3.92g 、26.0mmol）の溶液に添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、Ｎ−Ｂｏｃ保護されたアミン（2）（6.61g、100%）を得た。工程２テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ）（67mg、4.23mmol ）を、ジクロロメタン（10ml）中のアルコール（2）（608mg、4.23mmol）および粉末化４Å モレキュラーシーブ（Ｍ．Ｓ．）（1.5g）の良く撹拌された混合物に添加した。２０分間攪拌した後、混合物をセライト^TMを通してろ過した。溶媒を蒸発させ、黒色油を得、その後シリカゲル（酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）30%、ヘキサン70%）で精製し、無色油としてアルデヒド（3）（410mg、68%）を得た。工程３ジクロロメタン（10ml）中のアルデヒド（3）（387mg、1.82mmol）、システインエチルエステル塩酸塩（370mg、1.99mmol）、炭酸カリウム（1.2g）および硫酸マグネシウム（1.2g）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。生じた混合物をその後飽和ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液（30ml）中に移し、そしてジクロロメタン（３×30ml）を用いて抽出した。結合された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を蒸発させ、油を得、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ20%、ヘキサン80%）で精製し、チオアミン（4）（439mg、70%）をジアステレオ異性体の混合物として得た。工程４ジオキサン（15ml、60mmol）中の４．０ＭＨＣｌを、チオアミン（4）（367 mg 、1.07mmol）およびエチルメチルスルフィド（1ml ）の混合物に添加する。生じた溶液を３時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、脱保護されたアミン粗生成物を異性体の混合物として得る。脱保護されたアミン粗生成物を、ＴＨＦ（15ml）およびジイソプロピルエチルアミン（0.7ml）中で可溶化する。トリホスゲン（400 mg、1.34mmol）を溶液に添加し、そして生じた混合物を室温で一晩攪拌する。混合物をその後ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液中（30ml）に移し、そしてジクロロメタン（３×30ml）を用いて抽出する。結合された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を蒸発させ、油を得、シリカゲルで精製し、化合物（5）を得る。工程５単離された尿素（5a）を、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ一当量を用いてＴＨＦおよびＨ₂Ｏの１：１混合物中で加水分解する。混合物を室温で１時間攪拌し、そして生じた溶液を１０％クエン酸中に注ぎ入れ、そしてジクロロメタンを用いて抽出し、カルボン酸粗生成物を得る。カルボン酸粗生成物を、ジイソプロピルエチルアミンの存在においてカップリング剤としてＢＯＰを使用してＤＭＦ中でベンゾチアゾールケトアルギニンと結合させる。ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、固形物を得、シリカゲルで精製し、保護されたアミドを得る。ＣＢＺ保護基をＢＢｒ₃を用いてジクロロメタン中で室温で除去し、最後に二環式ベンゾチアゾールケトアルギニン阻害剤（6）を得る。実施例３化合物７の合成式（7）で表される尿素を、二環式ベンゾチアゾールケトアルギニン阻害剤（6 ）についてと同様な方法であって、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（1）がＮ− ベンジル−３−アミノプロパノールによって置換されていることの違いを伴う方法に従って製造する。実施例４化合物１３ａおよび１３ｂの合成ＣＨ₂Ｃｌ₂（100ml）中のアミン（5.32g、0.032mol）の溶液を、（ＢＯＣ）₂ Ｏ（7.10g、0.038mol）を用いて処理した。溶液を室温で２４時間攪拌し、溶媒の蒸発後、保護されたアミン粗生成物（8.25g、97%）を得、さらなる精製無しに次の工程に使用した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（100ml）中のアミン（5.18g、0.0195mol）に、粉末化４ÅＭ．Ｓ．（12.6g）を添加し、そしてＮＭＯ（4.21g、0.0359mol）およびＴＰＡＰ（341mg、0.972mmol）を用いて処理した。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後セライトの経路でろ過した。シリカゲル（20% ＥｔＯＡｃ／80 % ヘキサン）で精製し、アルデヒド（2.76g、54%）を得る。ＣＨ₂Ｃｌ₂（75ml）中のアルデヒド（2.76g、0.0105mol）、Ｌ−システインエチルエステル・ＨＣｌ（2.91g、15.7mmol）、炭酸カリウム（9g）および硫酸マグネシウム（9g）の混合物を、室温で１７時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ₃₍ _s) （200ml ）中に注ぎ入れ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×200ml）を用いて抽出した。結合された有機相を乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。油をシリカゲル（20% ＥｔＯＡｃ／80% ヘキサン）で精製し、チオアミナール（3.54g、86%）を得る。ＥｔＳＭｅ（4ml）中に溶解させた保護されたアミン（1.87g、0.0047mol）を、ジオキサン（50ml）中の４．０ＭＨＣｌを用いて処理し、そして７５分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（200ml）中に注ぎ入れ、そしてさらなるＮａＨＣＯ₃20g を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×200ml）を用いて抽出し、そして結合された有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。揮発性物質を蒸発させ、脱保護されたアミン粗生成物（1.35g、97%）を得た。アミン粗生成物（1.23g、4.17mmol）をＴＨＦ（15m l）中に溶解させ、そして水（15ml）中のＮａ₂ＣＯ₃（885mg）の溶液、および続いてトリホスゲン（408mg、1.37mmol）の溶液を用いて引き続いて処理した。混合物を室温で１９時間攪拌し、その後水（60ml）中に注ぎ入れ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（４×60ml）を用いて抽出した。結合された有機相をＨＣｌ５％（200ml）、ＮａＨＣＯ_3(s)（200ml）を用いて洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。シリカゲルで精製し、尿素Ａ（568mg、42%）および尿素Ｂ（470mg、34%）を得た。角度位置（angular position）での立体化学は任意に割り当てた。ＴＨＦ（10ml）中のエステル（517mg、1.61mmol）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（ 74mg、1.8mmol）を用いて水（10ml）中で処理した。溶液を室温で６０分間攪拌し、その後５％ＨＣｌ（50ml）中に注ぎ入れ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（４×70ml）を用いて抽出し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、カルボン酸粗生成物（418mg、89%）を得た。ＴＨＦ（10ml）中のエステル（432mg、1.35mmol）の溶液をＬｉＯＨ−Ｈ₂Ｏ（ 161.6mg、3.85mmol）を用いてＨ₂Ｏ（10ml）中で処理した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨＣｌ５％（50ml）中に注ぎ入れ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂ （４×70ml）を用いて抽出し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣を得、シリカゲル（1%ＡｃＯＨ、99% ＡｃＯＥｔ）で精製し、純粋なカルボン酸（12 5mg、32%）を得た。ＤＭＦ（3ml）中の酸（310mg、1.06mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（1ml）、アルギニン（277mg、0.601mmol）およびＤＭＦ（2ml）中のＢＯＰ（355mg、0.841mmo l）の溶液を添加した。溶液を室温で２０時間攪拌し、その後水（130ml）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×30ml）を用いて抽出した。結合された有機相をクエン酸１０％（90ml）、ＮａＨＣＯ₃(s)（90ml）およびその後ブラインを用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。発泡体を精製し、アミド（190mg、63%）を得た。アミドをＣＨ₂Ｃｌ₂（10ml）中に溶解させ、そして−７８℃でＢＣｌ₃ １Ｍ（2.8ml）を用いて処理した。溶液を室温で２時間攪拌し、そして乾燥メタノール（3.0ml）を用いて−７８℃でクエンチした。溶液を室温で１時間攪拌し、その後揮発性物質を蒸発させた。ＨＰＬＣによって精製し、純粋な化合物Ａ（ 59.8mg、高速移動（fast moving）成分、一つの純粋な異性体）およびＢ（37.4mg、低速移動（slow moving）成分、一つの純粋な異性体）を得た。^*立体化学は任意に割り当てた。同様な方法において、化合物１３ｃおよび１３ｄを製造した。実施例５化合物１２ａおよび１２ｂの合成無水エタノール（25ml）中のアミン（5.0g、66.0mmol）の溶液に、蒸留ベンズアルデヒド（9.0mL g、68mmol）を添加した。溶液を室温で１０分間攪拌し、そしてＰｔＯ₂（80mg）を添加した。混合物を６０ｐｓｉで８時間室温で加水分解した。混合物をセライトでろ過し、揮発性物質を除去した。油粗生成物の一部（ 5.92g、30.6mmol）をＤＣＭ中に溶解させ、そして（ＢＯＣ）₂Ｏ（6.8g）を用いて処理した。溶液を１５時間室温で攪拌した。真空下で揮発性物質を除去し、そしてシリカゲル（ＥｔＯＡｃ30% ／ヘキサン70%）で精製し、保護されたアミン（6.40g、71%）を得た。ＤＣＭ（200ml）中のアルコール（6.21g、21.1mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム（2.6g）および粉末化Ｍ．Ｓ．４Å（7.0g）を引き続いて添加した。混合物を０℃に冷却し、その後ＰＣＣ（6.9g、32mmol）を添加した。混合物を０℃で４５分間、その後室温で１時間攪拌した。混合物をフロリジルを通してろ過し、そして数回ＤＣＭを用いて洗浄した。溶媒を蒸発させ、油を得、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ２０% ／ヘキサン８０%）で精製し、アルデヒド（2.85g、46%）を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂（75ml）中のアルデヒド（2.71g、9.30mmol）、Ｌ−システインエチルエステル・ＨＣｌ（2.91g、15.7mmol）、炭酸カリウム（9g）および硫酸マグネシウム（9g）の混合物を、室温で１７時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ₃₍ _s) （200ml）中に注ぎ入れ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×200ml）を用いて抽出した。結合された有機相を乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。油をシリカゲル（20% ＥｔＯＡｃ／80%ヘキサン）で精製し、チオアミナール（3.62g、92%）を得た。ＥｔＳＭｅ（4ml）中に溶解された保護されたアミン（3.2g）を、ジオキサン（50ml）中の４．０ＭＨＣｌを用いて処理し、そして７５分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（200ml）中に注ぎ入れ、そしてさらなるＮａＨＣＯ₃ 20g を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×200ml）を用いて抽出し、そして結合された有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。揮発性物質を蒸発させ、脱保護されたアミン粗生成物（1.35g、97%）を得た。アミン粗生成物（1.23g、4.17mmol）をＴＨＦ（15ml）中に溶解させ、そして水（15ml）中のＮａ₂ＣＯ₃（885mg）の溶液、および続いてトリホスゲン（408mg、1.37mmol）の溶液を用いて引き続いて処理した。混合物を室温で１９時間攪拌し、その後水（60ml）中に注ぎ入れ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（４×60ml）を用いて抽出した。結合され有機相をＨＣｌ５％（200ml）、ＮａＨＣＯ_3(s)（200ml）を用いて洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ50%、ヘキサン50%）で精製し、尿素Ａ（ 745mg、27%）および尿素Ｂ（457mg、17%）を得た。角度位置での立体化学は任意に割り当てた。ＴＨＦ（10ml）中のエステル（698mg）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（74mg、1.8m mol）を用いて水（10ml）中で処理した。溶液を室温で６０分間攪拌し、その後５％ＨＣｌ（50ml）中に注ぎ入れ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（４×70ml）を用いて抽出し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、カルボン酸粗生成物（614 mg、96%）を得た。ＴＨＦ（10ml）中のエステル（418mg）の溶液をＬｉＯＨ−Ｈ₂Ｏ（161.6mg、3 .85mmol）を用いてＨ₂Ｏ（10ml）中で処理した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨＣｌ５％（50ml）中に注ぎ入れ、そしてＣＨ₂ Ｃｌ₂（４×70ml）を用いて抽出し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、残渣を得、シリカゲル（1%ＡｃＯＨ、99% ＡｃＯＥｔ）で精製し、純粋なカルボン酸（221mg、57%）を得た。ＤＭＦ（3ml）中の酸（208mg、0.647mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（1ml）、アルギニン（277mg、0.601mmol）およびＤＭＦ（2ml）中のＢＯＰ（355mg、0.841mmo l）の溶液を添加した。溶液を室温で２０時間攪拌し、その後水（130ml）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×30ml）を用いて抽出した。結合された有機相をクエン酸１０％（90ml）、ＮａＨＣＯ₃(s)（90ml）およびその後ブラインを用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。発泡体を精製し、アミド（190mg、63%）を得た。アミドをＣＨ₂Ｃｌ₂（10ml）中に溶解させ、そして−７８℃でＢＣｌ₃ １Ｍ（2.8ml）を用いて処理した。溶液を室温で２時間攪拌し、そして乾燥メタノール（3.0ml）を用いて−７８℃でクエンチした。溶液を室温で１時間攪拌し、その後揮発性物質を蒸発させた。ＨＰＬＣによって精製し、純粋な化合物Ａ（62mg、高速移動成分、一つの純粋な異性体）およびＢ（44.4mg、低速移動成分、一つの純粋な異性体）を得た。^* 立体化学は任意に割り当てた。同様な方法において、化合物１２ｃおよび１２ｄを製造した。実施例６トロンビン親和力トロンビンについての阻害剤の親和力を、（DiMaio et al，J．Bio．Chem.，1 990，265:21698 ）において記載された方法に従って測定した。ヒトトロンビンのアミド分解活性の阻害を、蛍光物質としてＴｏｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ− ＡＭＣを使用して、０．１ＭＮａＣ１および０．１％ポリ（エチレングリコール）８０００を含有する５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（37℃でpH7.52）中でかつ（Szewczuk et al.，Biochemistry，1992，31:9132）において記載された方法に従って室温で蛍光法的に測定した。トロンビンによる基質の加水分解はＶａｒｉａｎ−Ｃａｒｙ２０００^TMスペクトロフォトメーターで蛍光モード（λ_ex＝383nm、λ_em＝455nm）において、またはＨｉｔａｃｔｉＦ２０００^TM蛍光スペクトロフォトメーターを使用して測定し、また蛍光強度はＡＭＣを使用して測定した。反応は、基質および阻害剤と共にトロンビンを混合した後、３分以内に定常状態に達した。その後定常状態速度を数分間測定した。本発明の化合物をまた、基質を添加する前に２０分間室温でトロンビンと共に前保温した。定常状態は３分以内に達成され、数分間測定した。競争的阻害の動力学的データ（基質および阻害剤の様々な濃度での定常状態速度）は、Segel（1975）によって記載された方法を使用して分析した。非線形回帰プログラム、ＩＭＳＬライブラリーにおけるＲＮＬＩＮ（IMSL，1987）、ＭＩＮＰＡＣＫライブラリーにおけるＬＭＤＥＲ（More et al.，1980）またはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ^TM Ｅｘｃｅｌｌ^TMを、動力学的パラメータ（Ｋ_m、Ｖ_maxおよびＫ_i）を算定するために使用した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ジラード，ジョンダブリュ. カナダ国エイチ９エックス２エス１ケベックベーデュルフェウエストチェスター 710 (72)発明者シッジキ，エム．アルシャドカナダ国エイチ４アール２シー４ケベックサンローレンチメンブールバール 117−2700 (72)発明者バカン，ブノワカナダ国エイチ１ズィー１イー９ケベックモントリオールシャンドレ 2008 (72)発明者ドハーティ，アンネットマリアンアメリカ合衆国ミシガン 48103 アンアルボールチューリップトリーコート 106 (72)発明者エドマンズ，ジェレミィジョンアメリカ合衆国ミシガン 48197 イプシランチビーチドライブ 3957

Claims

【特許請求の範囲】１．次式（Ｉ）：（式中、ＸはＣＨ−Ｒ₅、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂およびＮＲ₉から選択され、式中Ｒ₅ は水素原子、場合により１または２個の異原子で中断された炭素原子数１ないし６のアルキル基；炭素原子数６ないし１６のアリール基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基または複素環式環または疎水性基を表し；Ｒ₂はＨ、ＮＨ₂および場合により炭素原子数６のアリール基、６員の複素環または炭素原子数３ないし７のシクロアルキル環で置換された炭素原子数１ないし６のアルキル基から選択され；Ｒ₈およびＲ₄は独立して、Ｈ；ＮＲ₆Ｒ₇；場合により炭素原子数１ないし６のアルキル基で置換された炭素原子数６ないし１６のアリール基または炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基；場合により１またはそれ以上の異原子またはカルボニル基により中断され、かつ、場合によりＯＨ、ＳＨ、ＮＲ₆Ｒ₇または場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数１ないし６のアルキル基で置換された炭素原子数６ないし１６のアリール基、複素環または炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし１６のアルキル基；アミノ酸側鎖；および疎水性基から選択され；Ｒ₆は極性アミノ酸残基、アルギニル部分または場合によりアミノ酸、ペプチドまたは複素環で置換されたそれらの類似体もしくは誘導体を表し；Ｒ₇およびＲ₈は独立して水素原子または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；ｍは０と２の間の整数を表し；そしてｎは０と２の間の整数を表す）で表される化合物。２．Ｒ₆が次式ＶＩａないしＶＩｄ：（式中、Ｒ₁₁は水素原子または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；Ｋは直接結合または−ＮＨ−を表し；Ｇは炭素原子数１ないし４のアルコキシ基；シアノ基；−ＮＨ₂；−ＣＨ₂ −ＮＨ₂；−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂；−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂；−ＣＨ₂−ＮＨ− Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂；シアノ基、−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂ 、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂または−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂で置換された炭素原子数６のシクロアルキル基またはアリール基；または場合によりシアノ基、−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ） −ＮＨ₂または−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂で置換された５または６員の飽和または不飽和複素環を表し；Ｕはシアノ基、−ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂または−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ） −ＮＨ₂を表し；Ｐは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または次式：の２価の基を表し；Ｊは場合によりＯＨ、ＮＨ₂および炭素原子数１ないし６のアルキルで置換され、そして場合によりＯ，ＳおよびＮから選択される異原子により中断された炭素原子数１ないし６のアルキレン基を表し；ｎは０または１を表し；そしてＴはＨ、ＯＨ、アミノ基、ペプチド鎖、炭素原子数１ないし１６のアルキル基、炭素原子数１ないし１６のアルコキシ基、炭素原子数６ないし２０のアルアルキル基、または場合により置換された複素環を表す）で表される基の１つを表す請求項１記載の化合物。３．Ｔが以下の群：〔式中、Ｘ₅、Ｘ₁₀、Ｘ₁₁およびＸ₁₂は互いに独立してＮおよびＣ−Ｘ₇（式中Ｘ₇ は水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基または炭素原子数５ないし８のアリール基を表す）からなる群から選択され；Ｘ₆およびＸ₁₃は互いに独立してＣ，Ｏ，Ｎ，Ｓ，Ｎ−Ｘ₇およびＣＨ−Ｘ₇ からなる群から選択され；そしてＲ’は水素原子、場合によりカルボキシル置換された炭素原子数１ないし１６のアルキル基、カルボキシル基、−炭素原子数０ないし１６のアルキル−ＣＯ₂−炭素原子数１ないし１６のアルキル基、炭素原子数６ないし２０のアルアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、アリール基または芳香族複素環を表す〕から選択される複素環を表す請求項２記載の化合物。４．Ｔが以下の群：（式中Ｒ’は水素原子、場合によりカルボキシル置換された炭素原子数１ないし１６のアルキル基、カルボキシル基、−炭素原子数０ないし１６のアルキル−ＣＯ₂−炭素原子数１ないし１６のアルキル基、炭素原子数６ないし２０のアルアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、アリール基または芳香族複素環を表す）から選択される請求項３記載の化合物。５．Ｔが以下の基：（式中Ｒ’は水素原子、場合によりカルボキシル置換された炭素原子数１ないし１６のアルキル基、カルボキシル基、−炭素原子数０ないし１６のアルキル −ＣＯ₂−炭素原子数１ないし１６のアルキル基、炭素原子数６ないし２０のアルアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、アリール基または芳香族複素環を表す）から選択される請求項４記載の化合物。６．Ｒ₃およびＲ₄の一方が、場合によりカルボニル基に中断された炭素原子数１ないし２０のアルキル基、炭素原子数２ないし２０のアルケニル基または炭素原子数２ないし２０のアルキニル基、炭素原子数６ないし１６のアリール基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、炭素原子数６ないし２０のアルアルキル基、炭素原子数６ないし２０のシクロアルキル置換された炭素原子数１ないし２０のアルキル基、ここで脂肪族部分は場合によりカルボニル基により中断され、そして環部分は場合により炭素原子数１ないし６のアルキル基で置換されており；および疎水性アミノ酸側鎖から選択される疎水性基を表す請求項１記載の化合物。７．Ｒ₄がＨを表す請求項１記載の化合物。８．Ｒ₃がＨを表す請求項１記載の化合物。９．Ｒ₂がＨを表す請求項１記載の化合物。１０．ＸがＳを表し、ｍが０を表し、そしてｎが１を表す請求項９記載の化合物。１１．ＸがＳを表し、ｍが０を表し、そしてｎが０を表す請求項９記載の化合物。１２．ｍが１を表し、そしてｎが０を表す請求項９記載の化合物。１３．ｍが１を表し、そしてｎが１を表す請求項９記載の化合物。１４．６−ベンジル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ〔５，１−ｂ〕チアゾール−３−カルボン酸〔１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−４−グアニジノ−ブチル〕−アミド；６−ベンジル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−３−カルボン酸（４−グアニジノ−１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−ブチル〕−アミド；６−（パラ−ｔＢｕ−フェニルメチル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ〔５，１−ｂ〕チアゾール−３−カルボン酸〔１−（ベンゾチアゾール−２ −カルボニル）−４−グアニジノ−ブチル〕−アミド；６−（３−フェニル−プロペ−２−エニル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ− イミダゾ〔５，１−ｂ〕チアゾール−３−カルボン酸〔１−（ベンゾチアゾール −２−カルボニル）−４−グアニジノ−ブチル〕−アミド；６−（シクロヘキシルメチル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ〔５，１−ｂ〕チアゾール−３−カルボン酸〔１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−４−グアニジノ−ブチル〕−アミド；６−（２−トリフルオロメチルキノリニ−７−イル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−３−カルボン酸（４−グアニジノ −１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル〕−アミド；６−フェニルプロピル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−３−カルボン酸（４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル）−アミド；および６−ベンジル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−３−カルボン酸（４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル〕−アミドから選択される請求項１記載の化合物。１５．請求項１記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物における血栓障害の処置または予防のための方法。１６．前記血栓障害が静脈血栓症である請求項１５記載の方法。１７．前記血栓障害が肺塞栓症である請求項１５記載の方法。１８．前記血栓障害が動脈血栓症である請求項１５記載の方法。１９．前記血栓障害が心筋梗塞である請求項１５記載の方法。２０．前記血栓障害が脳梗塞である請求項１５記載の方法。