JPH09512022A - 酵素阻害剤としてのメチオニンスルホンおよびｓ−置換システインスルホン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はトロンビンまたはファクターＸを阻害する化合物に関する。これらの化合物はアルデヒド官能基とメチオニンスルホンまたはＳ−置換システインスルホン残基を有する。これらの化合物およびそれらの医薬組成物は異常な血栓症に特有の症状を有すると疑われる哺乳動物の血栓症の防止に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 酵素阻害剤としてのメチオニンスルホンおよび Ｓ−置換システインスルホン誘導体 関連出願 この出願は米国特許出願第０８／２２９,２９８号（１９９４年４月１８日出 願）の一部継続出願である米国特許出願第０８／２３４,８１１号（１９９４年 ４月２８日出願）の一部継続出願である。これらの特許出願の明細書(添付図面 も含む)の記載内容も本明細書の一部を成すものである。技術分野 一つの観点によれば、本発明は、トロンビンまたは因子Ｘaの有効な阻害剤で ある化合物に関する。別の観点によれば、本発明は新規なペプチドアルデヒド類 似体、該類似体の薬学的に許容され得る塩、およびこれらの化合物を含有する組 成物であって、生体外および哺乳類の生体内における血液凝固の有効な特異的阻 害剤として有用な薬学的に許容され得る組成物に関する。さらに別の観点によれ ば、本発明は異常な血栓症によって特徴づけられる哺乳類の疾患の治療剤として これらの阻害剤を使用する方法に関する。発明の背景 正常な止血は、クロットの形成過程（血液凝固）とクロットの溶解過程（線維 素溶解）の間の複雑なバランスの結果からもたらされる。血球、特異的血漿タン パク質および血管表面の間の複雑な相互作用によって、けがや止血がおこらない 限り、血液の流動性は保持される。 血液凝固は、血漿中のセリンプロテアーゼの数種の特異的酵素前駆体がタンパ ク質限定加水分解によって活性化される一連の増幅反応の完結である[ネマーソ ンおよびノッセル、Ａnn．Ｒev．Ｍed.、第３３巻、第４７９頁（１９８２年） 参照]。この一連の反応は、初期の止血栓の安定化に必要な不溶性フィブリンマ トリックスの形成をもたらす。活性化反応の相互作用と伝搬は、凝固の外因性お よび内因性経路を経ておこなわれる。これらの経路は、セリンプロテアーゼであ る因子Ｘaの形成においては、高度に相互依存的で収束的である。因子Ｘaは、血 液凝固多段階の最後から二番目の段階であって、セリンプロテアーゼトロンビン の形成段階に触媒作用をもたらす。この段階はプロトロンビナーゼ複合体のアセ ンブリーの次に起こる(該アセンブリーは因子Ｘa、非酵素的補因子Ｖa、および 付着された活性化血小板の表面または全身を循環する膜質微粒子の表面に集合し た基質プロトロンビンから成る)。 酵素前駆体である因子Ｘのその酵素的に活性な形態（因子Ｘa）へのタンパク 分解活性は、内因性または外因性の凝固経路のいずれかによっておこなわれる。 内因性経路は本質的なものと呼ばれるが、その理由は、凝固に必要な全ての要因 が血中に存在するからである[サイトウの報文「正常な止血機構」、止血障害、第 ２７頁〜第２９頁、グラン・アンド・ストラットン社発行（ラトノフおよびホル ベス編、１９８４年）参照]。この経路には、酵素前駆体セリンプロテアーゼ（ 因子IXおよびXI）および非酵素的補因子（因子VIII）が含まれる。内因性経路の 開始によって、因子ＭからXIaへの活性化がもたらされる。因子XIaは、因子IXか ら因子IXaへの活性化に触媒作用を及ぼす。因子IXaは、適当なリン脂質表面上の 活性形態の因子VIIIと共にテナーズ（tenase）複合体の形成をもたらす。この複 合体は、酵素前駆体である因子Ｘからセリンプロテアーゼ（因子Ｘa）の形成に 触媒作用を及ぼし、該因子Ｘaは次いで凝塊を形成させる。 外因性経路は非本質的なものと呼ばれるが、その理由は、因子VIIに結合して その活性化を促進する組織因子が血液外からもたらされるからである(サイトウ の前記文献参照)。この経路に含まれる主要な成分は酵素前駆体セリンプロテア ーゼ（因子VII）および膜結合タンパク質（組織因子）である。後者は、この酵 素に対して不可欠な非酵素的補因子として作用する。この経路の開始は、痕跡量 の活性化因子VII（因子VIIa）による酵素前駆体因子VIIの活性化によってもたら される自触媒現象と考えられている。この場合、両方の因子は、血管の損傷部位 の膜表 面上に新たに出現する組織因子と結合する。因子VIIa／組織因子複合体は、酵素 前駆体（因子Ｘ）からのセリンプロテアーゼ（因子Ｘa）の形成に対して直接的 に触媒作用を及ぼす。損傷組織からの止血は、外因性経路による血液凝固を開始 させる。 トロンビンの形成は、触媒性のプロトロンビナーゼ複合体のアセンブリーに従 って因子Ｘaの触媒作用を受ける[マンらの報文「ビタミンＫ依存性酵素複合体の 表面依存性反応」、Ｂlood、第７６巻、第１頁〜第１６頁（１９９０年）参照]。 この複合体は因子Ｘa、非酵素的補因子Ｖaおよび基質プロトロンビンから成り、 これらの成分は適当なリン脂質表面上で合体する。高分子複合体が効率的な触媒 作用に必要な要件を備えることにより、自然の抗凝固機構、例えば、ヘパリン− アンチトロンビンIIIで媒介される阻害等から因子Ｘaは保護される[タンテとロ ーゼンベルグの報文「ヘパリン−アンチトロンビン複合体による因子Ｘaの中和か らの保護」、Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest.、第７１巻、第１３８３頁〜第１３９１頁(１ ９８３年)参照]。さらに、プロトロンビナーゼ複合体中の因子Ｘaのキレート化 合物形成は、抗凝固効果を引き出すためにアンチトロンビンIIIも必要とする外 因性ヘパリン治療効果による阻害に対する耐性を該複合体にもたらす。 トロンビンは血栓形成の一次メディエイター（mediator）である。トロンビン は直接的に作用して、循環するフィブリノゲンから不溶性フィブリンを形成させ る。さらに、トロンビンは酵素前駆体因子XIIIを活性なトランスグルタミナーゼ 因子XIIIaに活性化し、該因子XIIIaは、増大する血栓をフィブリン線維の架橋に よって共有結合的に安定化させる作用をする[ローラントおよびコニシ、Ａrch． Ｂiochem．Ｂiohys.、第１０５巻、第５８頁（１９６４年）参照]。フィブリン 含有量の多い凝塊の形成と安定化における直接的な役割のほかに、該酵素は、脈 管系と血液中の多数の細胞成分に対して大きな生体調節効果を及ぼすことが報告 されている[シューマン、Ａnn．ＮＹ Ａcad．Ｓci,、第４０５巻、第３４９頁 （１９８６年）参照]。 トロンビンは血小板活性の最も効果的なアゴニストであると考えられており、 また、トロンビンは、血小板依存性の動脈血栓形成の基本的な病態生理学的メデ ィエイターであることが証明されている[エディトら、Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest.、第 ８４巻、第１８頁（１９８９年）参照]。トロンビンで媒介される血小板活性に よって、リガンドにより誘発される血小板間凝集がもたらされる。該血小板間凝 集は主として、付着性リガンド（例えば、フィブリノゲンおよびフィブロネクチ ン等）と血小板インテグリンレセプター（例えば、トロンビン活性を伴う活性な 立体配座を有する糖タンパク質等）との間の二価相互作用に起因する［ベルント およびフィリップス、「プレイトレッツ・イン・バイオロジー・アンド・パソロ ジー」、第４３頁〜第７４頁、エルセヴィーア／ノース・ホランド・バイオメデ ィカル・プレス（ゴードン編、１９８１年）参照]。トロンビンで活性化された 血小板は、それぞれ非酵素的補因子ＶおよびVIIIのトロンビン媒介活性を伴う完 全な活性血小板および血小板誘導微粒子の膜表面上における新たなプロトロンビ ナーゼおよびテナーゼ（因子IXa、因子VIIIaおよび因子Ｘ）の触媒性複合体のア センブリーを介してトロンビンの製造も促進する[タンスら、Ｂlood、第７７巻 、第２６４１頁（１９９１年）参照]。この正フィードバックプロセスによって 、血栓の近接部において高濃度のトロンビンが局部的に生成され、これによって 、血栓の増大と拡張が促進される[マンら、Ｂlood、第７６巻、第１頁（１９９ ０年）参照]。 プロトロンビン効果とは異なり、トロンビンは止血に対して別の観点から影響 を及ぼすことが知られている。この種の作用には、生理学的に重要な抗凝固因子 としての作用が含まれる。トロンビンの抗凝固効果は、内皮細胞膜糖タンパク質 （トロンボモジュリン）に対するトロンビンの結合によって示される。この効果 によりトロンビンの基質特異性が変化し、これによって、トロンビンは循環性タ ンパク質Ｃを認識してこれをタンパク分解的に活性化させて活性化タンパク質Ｃ （aＰＣ）を生成すると考えられている[ムスシら、Ｂiochemistry、第２７巻、 第７６９頁（１９８８年）参照]。aＰＣは、非酵素的補因子ＶaおよびVIIIaを選 択的に不活性化してそれぞれプロトロンビナーゼ触媒性複合体およびテナーゼ触 媒 性複合体によるトロンビン形成の下方調節をもたらすセリンプロテアーゼである [エスモン、Ｓcience、第２３５巻、第１３４８頁（１９８７年）参照]。トロン ボモジュリンの不存在下でのトロンビンによるタンパク質Ｃの活性化は劣る。 トロンビンはまた、血管の平滑筋細胞のような間葉起源の細胞を含む多種類の 細胞に対して有効な直接的分裂誘発因子としても知られている[ケンおよびブカ ナン、Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．ＵＳＡ、第７２巻、第１３１頁（１９７５ 年）参照]。トロンビンと血管平滑筋との直接的相互作用によって血管収縮がも たらされる[バルツら、Ｐroc．Ｓoc．Ｅxpl．Ｂiol．Ｍed.、第１８０巻、第５ １８頁（１９８５年）参照]。トロンビンは、組織プラスミノゲン活性化因子を 含む血管内皮細胞からの多数の生物活性物質の放出を誘発する直接的な分泌促進 剤としても作用する[レビンら、Ｔhromb．Ｈaemost.、第５６巻、第１１５頁（ １９８６年）参照]。血管細胞に及ぼすこれらの直接的な効果のほかに、該酵素 は、トロンビン誘発活性化を伴う血小板α−顆粒からの類種の強力な成長因子（ 例えば、血小板−誘導成長因子および表皮性成長因子等）の放出によって、血管 平滑筋細胞に対して強力な分裂誘発因子活性を間接的に誘発する[ロス、Ｎ．Ｅn gl.Ｊ．Ｍed．第３１４巻、第４０８頁（１９８６年）参照]。 多くの重要な疾患は異常な止血に関連している。冠状動脈の血管系に関しては 、確立されたアテローム性動脈硬化性プラクの破裂に起因する異常な血栓形成は 急性心筋梗塞および不安定アンギナの主要な原因である。さらに、血栓融解治療 または経皮的な経内腔的冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）による閉塞性の冠状動脈血 栓の治療には、緊急の消散を必要とする冒された血管の急性血栓症的再閉鎖を伴 う場合が多い。静脈血管系に関しては、四肢の下部または腹部領域において大手 術を受ける患者の多くは、冒された四肢への血流の低減と肺塞栓症へ導く疾病素 質をもたらす静脈血管系に形成される血栓で患っている。散在性の血管内凝固障 害は、いずれの血管系においても、敗血性ショック、特定のウイルス性感染およ び癌で患っているときにみられ、また、該凝固障害は、凝固因子の急激な消費お よび広範囲に及ぶ器官不全症へ導く血管系内での生命の危険をもたらす血栓の形 成 によって特徴づけられる。 動脈血管系における病原性血栓症は、今日の医学の分野においては、臨床上重 大な関心事となっている。西欧諸国における主要な死因の一つである急性心筋梗 塞の主要な原因は病原性血栓症である。周期的に起こる動脈血栓症は、血栓融解 剤およびＰＴＣＡによってそれそれ治療される閉塞冠状動脈の酵素的および外科 的再疎通化によってもたらされる不全症の主要な原因の一つである[「トロンボシ ス・イン・カージオバスキュラー・ディスオーダー」（フルターおよびフェアス トレーテ編、サウンダース社（Ｗ．Ｂ．Ｓaunders Co.）発行：１９９１年）の 第３２７頁に記載のロスの報文および第３８９頁に記載のガリフとウィラーソン の報文参照]。静脈血管系における血栓症の場合とは異なり、動脈血栓症は、血 液凝固多段によって形成されるフィブリンと細胞成分、特に血小板との複雑な相 互作用であって、高い確率で動脈血栓に導く相互作用の結果もたらされる。生体 内投与される臨床的な抗凝固剤として最も広く使用されているヘパリンは動脈血 栓症または再血栓症の治療または予防に対して一般的に有効であることは証明さ れていないからである[プリンスおよびヒルシュ、Ｊ．Ａm．Ｃoll．Ｃardiol.、 第６７巻、第３Ａ頁（１９９１年）参照]。 ＰＴＣＡの後で一般的に発生する予測できずに周期的に起こる血栓症的再閉塞 のほかに、この手術を受けた患者の３０〜４０％において、再疎通化血管に顕著 な再発狭窄症がみられる[カリフら、Ｊ．Ａm．Coll．Ｃardiol.、第１７巻、第 ２８頁（１９９１年）参照]。これらの患者には、新たに生じた狭窄症を治療す るためにＰＴＣＡを繰り返すか、または冠状静脈バイパスを設ける手術が必要と なる。物理的な力によって損傷を受けた血管の狭窄症は血栓症的突起によるもの ではなく、周囲の平滑筋細胞における過剰増殖性応答の結果であり、該平滑筋細 胞は経時的に、筋肉マスの増加による冒された血管の内腔径の減少をもたらす( カリフらの上記文献参照)。動脈血栓症に関しては、物理的な再疎通化に伴う血 管の再発狭窄症を予防するのに有効な薬理学的処置は現在のところ知られていな い。 安全で有効な治療用抗凝固剤の必要性から、一つの観点においては、血液凝固 段階におけるセリンプロテアーゼトロンビンの役割が注目されている。 トロンビンに対する最も好ましい天然の基質は、Ｐ３認識サブサイトにおける 非荷電アミノ酸を含むとされている。例えば、以下に示すように、トロンビンに 対して生理学的に基本的な基質であるフィブリノゲンのＡα鎖上のトロンビン開 裂サイトにはグリシン残基が含まれるが、Ｂβ鎖上の開裂サイトにはセリン残基 が含まれることが知られている： トロンビンの活性サイトに結合してフィブリノゲンのフィブリンへの変換と細 胞の活性化を阻害する非荷電残基をＰ３位に有するペプチジル誘導体が知られて いる。これらの誘導体はＰ１アミノ酸と結合したアルデヒド官能基、クロロメチ ルケトン官能基またはホウ酸官能基を有する。基質様ペプチジル誘導体、例えば 、Ｄ−フェニルアラニル−プロリル−アルギニナル(Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−al) 、Ｄ−フェニルアラニル−プロリル−アルギニン−クロロメチルケトン（Ｐ−Ｐ ＡＣＫ）およびアセチル−Ｄ−フェニルアラニル−プロリル−ボーロアルギニン （Ａc−(Ｄ−Ｐhe)−Ｐro-boroＡrg）がトロンビンの活性サイトに直接結合する ことによって該酵素を阻害することが知られている。例えば以下の文献参照： バジャスツ、Ｓymposia Ｂiologica Ｈungarica、第２５巻、第２７７頁（ １９８４年）；バジャスツら、Ｊ．Ｍed．Ｃhem.、第３３巻、第１７２９頁（１ ９９０年）；バジャスツら、Ｉnt．Ｊ．Ｐeptide Ｐrotein Ｒes.、第１２巻 、第２１７頁（１９７０年）；ケットナーおよびショー、Ｍethods Ｅnzymol. 、第８０巻、第８２６頁（１９８７年）；ケットナーら、ＥＰ２９３,８８１号 明細書（１９８８年、１２月７日発行）；ケットナーら、Ｊ．Biol．Ｃhem.、第 ２６５巻、第１８２０９頁(１９９０年)。これらの分子が、血小板を多く含む動 脈血栓症の予防において、有効な抗凝固剤であることが知られている[ケリーら 、Ｔhrom b．Ｈaemostas.、第６５巻、第７３６頁および第２５７頁（１９９１年）参照] 。トロンビンの阻害剤としてはその他のペプチジルアルデヒドが報告されている [ベイら、ヨーロッパ特許ＥＰ３６３,２８４号明細書（１９９０年４月１１日） およびバラスブラマニアンら、ヨーロッパ特許ＥＰ５２６,８７７号明細書（１ ９９３年２月１０日）参照]。 トロンビンの活性サイトの阻害剤であるが、Ｐ３認識サブサイトに非荷電アミ ノ酸を有するペプチジル化合物とは構造が異なるペプチジル化合物が知られてい る。アルガトロバン（２Ｒ,４Ｒ−４−メチル−１−[Ｎ−２−(３−メチル−１, ２,３,４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル)−Ｌ−アルギニナル]−２− ピペルジンカルボン酸とも呼ばれる）もトロンビンの活性サイトに直接結合する ので、該酵素の非ペプチジル阻害剤としては最も効果的で選択性のある化合物で あるとされている[オカモトら、Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃommun.、第１０ １巻、第４４０頁（１９８１年）参照]。アルガトロバンは、急性動脈血栓症の いくつかの実験的モデルにおいては、抗血栓症剤として有効であるとされている ［ジャングら、Ｃirculation、第８１巻、第２１９頁（１９９０年）およびＣir c．Res.、第６７巻、第１５５２頁（１９９０年）参照]。 トロンビンの阻害剤であって、該酵素の活性サイトと他のサイトに結合すると 考えられているペプチジル化合物が知られている。ヒルジンとその特定のペプチ ジル誘導体は、トロンビンの活性サイトとエキソサイトまたはエキソサイトのみ に結合することによって、フィブリノゲンからフィブリンへの変換および血小板 の活性化を阻害すると言われている[マークワルト、Ｔhromb．Ｈaemostas.、第 ６６巻、第１４１頁（１９９１年）参照]。ヒルジンは、最初はヒルの唾液腺抽 出物から単離された６５アミノ酸ポリペプチドであって、既知のトロンビン阻害 剤のうちで最も効能の高いものの一つであると言われている[マーキおよびワリ ス、Ｔhromb．Ｈaemostas.、第６４巻、第３４４頁（１９９０年）参照]。この 化合物は、相互に異なって離れたアニオン結合性エキソサイトと触媒活性サイト の両方へ結合することによって、トロンビンを阻害すると言われている[ライデ ルら、Ｓcience、第２４９巻、第２７７頁（１９９０年）参照]。ヒルジンは生 体内で有効な抗血栓症剤であるとされている[マークワルトら、Ｐharmazie、第 ４３巻、第２０２頁（１９８８年）およびケリーら、Ｂlood、第７７巻、第１頁 （１９９１年）参照]。抗血栓症的効果のほかに、ヒルジンは、アテローム性動 脈硬化症を患うウサギの大腿動脈に物理的な損傷を与えたときにもたらされる平 滑筋の増殖とこれに関連する再発狭窄症を有効に阻害すると言われている[サレ ムボックら、Ｃirculation、第８４巻、第２３２頁（１９９１年）参照]。 ヒルゲンは、ヒルジンのアニオン性カルボキシ末端から誘導されるペプチドで あると言われている。ヒルゲンは、トロンビンのアニオン結合性エキソサイトの みに結合することによって、フィブリンの形成を阻害するが、該酵素の非ブロッ ク化活性サイトに接近する小さな合成基質の触媒的代謝回転は阻害しないと言わ れている[マラガノアら、Ｊ．Ｂiol．Ｃhem.、第２６４巻、第８６９２頁（１９ ８９年）およびナスキら、Ｊ．Ｂiol．Ｃhem.、第２６５巻、第１３４８４頁（ １９９０年）参照]。Ｘ線結晶学的分析によれば、ヒルゲンによって表現される ヒルジンの領域は、トロンビンのエキソサイトに直接的に結合すると言われてい る[スクルジプクザーク−ジャンクンら、Ｔhromb．Ｈaemostas.、第６５巻、ア ブストラクト５０７、第８３０頁（１９９１年）参照]。さらに、ヒルゲンの結 合によって、特定の小さな合成基質のトロンビンによる触媒的代謝回転が促進さ れることも報告されており、このことは、酵素活性サイトにおける立体配座の変 化がエキソサイトの占有を伴うことを示す[リウら、Ｊ．Ｂiol．Ｃhem.、第２６ ６巻、第１６９７７頁（１９９１年）参照]。ヒルゲンは、トロンビンによって 仲介される血小板の凝集をブロックすると言われている[ヤクボウスキおよびマ ラガノア、Ｂlood、第７５巻、第３９９頁（１９９０年）参照]。 ヒルログ（hirulog）は、トロンビンに対して好ましい基質認識サイトに基づ くペプチド（Ｄ−フェニルアラニル−プロリル−アルギニン）にグリシン−スペ イサー領域を介して結合されたヒルゲン様配列を含む一群の合成キメラ分子はヒ ルログ（hirulog）と呼ばれている[マラガノンら、米国特許第５,１９６,４０ ４号明細書（１９９３年３月２３日）参照]。ヒルゲン様配列は、このペプチド のＣ−末端を介して該ペプチドに結合すると言われている[マラガノンら、Ｂioc hemistry、第２９巻、第７０９５頁（１９９０年）参照]。ヒルログは、フィブ リンの多い血栓症および血小板の多い血栓症のいずれの予防においても有効な抗 血栓症剤となり得ると言われている[マラガノンら、Ｔhromb．Ｈaemostas.、第 ６５巻、アブストラクト１７の第６５１頁（１９９１年）参照]。発明の要旨 本発明の一部は、インビトロおよびインビボにおいて抗血栓剤として有用な化 合物に関する。 本発明の好ましい化合物としては、式(Ｉ)で示されるペプチドアルデヒド： ［式中、 (ａ)Ｘは-Ｃ(Ｏ)-、-(Ｏ)-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ₂)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)- 、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-および-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-からなる群から選ばれる、（式中、 Ｒ'は１から約４炭素原子のアルキル、約６から約１４炭素原子のアリール、ま たは約６から約１５炭素原子のアラルキルである）； (ｂ)Ｒ₁は以下： (１)約３から約１０炭素原子のアルキル、 (２)約５から約８炭素原子の環状アルキルにて置換されている１から 約３炭素原子のアルキル、 (３)約３から約６炭素原子のアルケニル、 (４)約５から約８炭素原子の環状アルキルにて置換されている約３か ら約６炭素原子のアルケニル、 (５)約６から約１４炭素原子のアリール、 (６)Ｙ₁にて置換されている約６から約１４炭素原子のアリール、 (７)Ｙ₁とＹ₂、またはＹ₁とＹ₂とＹ₃にて置換されている約６から約 １４炭素原子のアリール、 (８)約６から約１５炭素原子のアラルキル、 (９)アリール環がＹ₁で置換されている約６から約１５炭素原子のア ラルキル、 (１０)アリール環がＹ₁とＹ₂、またはＹ₁とＹ₂とＹ₃にて置換されて いる約６から約１５炭素原子のアラルキル、 (１１)約８から約１５炭素原子のアラルケニル、 (１２)アリール環がＹ₁にて置換されている、約８から約１５炭素原 子のアラルケニル、 (１３)アリール環がＹ₁とＹ₂、またはＹ₁とＹ₂とＹ₃にて置換されて いる、約８から約１５炭素原子のアラルケニル、 (１４)１から約１２炭素原子のパーフルオロアルキル、 (１５)約６から約１４炭素原子のパーフルオロアリール、 (１６)約４から約８炭素原子のトリメチルシリルアルキル、 )-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(ＯＡ₁)-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＯＲ' )-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＮＨＲ')-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＮＲ'Ｒ")-、 -Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')- Ｓ(Ｏ₂)-ではない)、 Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 -Ｓ(Ｏ₂)-、メチレン、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(ＯＡ₁)-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ) -ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＯＲ')-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＮＨＲ')-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＮＲ 'Ｒ")-、 は-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ') -Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 れている)で示される置換された基、この場合Ｘは-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)- 、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、および、 置換されている)で示される置換された基、この場合Ｘは-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ (Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 (上記において、Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃はそれぞれ独立してブロモ、クロロ、フル オロ、-Ｚ₁、-ＯＨ、-ＯＺ₁、-ＮＨ₂、-ＮＨＺ₁、-ＮＺ₁Ｚ₂、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｚ₁ 、-Ｎ(Ｚ₁)-Ｃ(Ｏ)-Ｚ₂、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＯＺ₁、-Ｎ(Ｚ₁)-Ｃ(Ｏ)-ＯＺ₂、-ＮＨ- Ｃ(Ｏ)-ＮＨ₂、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨＺ₁、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＺ₁Ｚ₂、-Ｎ(Ｚ₁)-Ｃ( Ｏ)-ＮＨＺ₂、-Ｎ(Ｚ₁)-Ｃ(Ｏ)-ＮＺ₂Ｚ₃、-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)-ＯＺ₁、-Ｃ( Ｏ)-ＮＨＺ₁、-Ｃ(Ｏ)-ＮＺ₁Ｚ₂、-ＳＨ、-ＳＺ₁、-Ｓ(Ｏ)-Ｚ₁、-Ｓ(Ｏ₂)-Ｚ， 、-Ｓ(Ｏ₂)-ＯＨ、-Ｓ(Ｏ₂)ＯＺ₁、-Ｓ(Ｏ₂)-ＮＨ₂、-Ｓ(Ｏ₂)ＮＨＺ₁、-Ｓ(Ｏ₂ )-ＮＺ₁Ｚ₂および オロメチル、ペンタフルオロエチル、１から約１２炭素原子のアルキル、約 ６から約１４炭素原子のアリールおよび約６から約１５炭素原子のアラルキルか らなる群から選択される)である、Ｒ"は１から約４炭素原子のアルキル、約６か ら約１４炭素原子のアラルキル、約６から約１４炭素原子のアリールまたは約６ から約１５炭素原子のアラルキルである、 Ａ₁は約６から約１４炭素原子のアリール、Ｙ₁で置換されている約６から 約１４炭素原子のアリール、約６から約１５炭素原子のアラルキルまたはＹ₁で 置換されている約６から約１５炭素原子のアラルキルである) からなる群から選択される； (ｃ)Ｒ₂は以下： (式中、ｍは１、２、３、４、５または６である；ｑは０、１または２である、 およびＡｒは約６から約１４炭素原子の２価アリール基である) からなる群から選択される；そして (ｄ)ｎは１、２または３である］ およびこれらの薬学上許容される塩を含む。 ペプチジルアルギニンアルデヒドが水溶液中において平衡構造にあることは報 告されている。バジャス(Bajusz,S.)ら、ジェイ・メド・ケム(J.Med.Chem),33:1 729(1990)。これらの構造は以下の、アルギニンアルデヒド、Ａ、アルデヒド水 和物、Ｂ、および２つのアミノ環状形状(amino cyclol forms)、ＣおよびＤを含 む。本発明のペプチドアルデヒドの定義の内には、これらのすべての平衡形状を 含む。 本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物および薬学上許容される担体を含 有する医薬組成物に関する。 またさらに本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を用いて、異常血栓生 成に特徴付けられる症状を有すると考えられる哺乳動物の血栓を、該動物へ本発 明の化合物または該化合物を含有する医薬組成物を投与することによって防止す る方法提供する。定義 本発明によってここで使用する下記の用語は、特に言及しない限り、次の様に 定義される。 「アルキル」は直鎖、分枝鎖および環状基を含む飽和脂肪族基を示す。 「アルコキシ」はＲ-Ｏ-(Ｒはアルキル基である)の構造を有する基を示す。 「アルケニル」は少なくとも１の炭素-炭素二重結合を有し、直鎖、分枝鎖お よび環状基を含む不飽和炭化水素基を示す。 「アルケニルオキシ」はＲ-Ｏ-(Ｒはアルケニル基である)の構造を有する基を 示す。 「アリール」は共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基で あって、随意に置換されていてもよい炭素環式アリール基、ヘテロ環式アリール 基およびビアリール基が含まれる。 「アリールオキシ」はＲ-Ｏ-(Ｒはアリール基である)の構造を有する基を示す 。 「アラルキル」はアリール基によって置換されたアルキル基を示す。適当なア ラルキル基としては、随意に置換されていてもよいベンジル基およびピコリル基 等が含まれる。 「アラルコキシ」はＲ-Ｏ-(Ｒはアラルキル基である)の構造を有する基を示す 。 「アラルケニル」は１個のアリール基で置換されているアルケニル基を示す。 好ましいアラルケニル基には随意に置換されていてもよいスチレニル基等を含む 。 「アラルケニルオキシ」はＲ-Ｏ-(Ｒはアラルケニル基である)の構造を有する 基を示す。 「アルキレン」は２価の直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族残基を示す。 「アルキレンカルボキシ」は基-alk-ＣＯＯＨを示す(alkはアルキレンである) 。 「アルキレンアリール」は基-alk-Arを示す(alkはアルキレンであり、Ａrは２ 価アリール基である)。 「カルボキサミド」は基-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ₂を示す。 「アルキレンカルボキサミド」は基-alk-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ₂(alkはアルキレンであ る)を示す。 「アルキレンヒドロキシ」は基-alk-ＯＨ(alkはアルキレンである)を示す。 「アミノ酸」は天然および非天然のアミノ酸であってＬ-型またはＤ-型のいず れかであるものを示す。天然のアミノ酸には、アラニン(Ａｌａ)、アルギニン( Ａｒｇ)、アスパラギン(Ａｓｎ)、アスパラギン酸(Ａｓｐ)、システイン(Ｃｙｓ )、グルタミン(Ｇｌｎ)、グルタミン酸(Ｇｌｕ)、グリシン(Ｇｌｙ)、ヒスチジ ン(Ｈiｓ)、イソロイシン(Ｉｌｅ)、ロイシン(Ｌｅｕ)、リジン(Ｌｙｓ)、メチ オニン(Ｍｅｔｙ)、フェニルアラニン(Ｐｈｅ)、プロリン(Ｐｒｏ)、セリン(Ｓ ｅｒ)、トレオニン(Ｔｈｒ)、トリプトファン(Ｔｒｐ)、チロシン(Ｔｙｒ)およ びバリン(Ｖａｌ)を含む。非天然アミノ酸には例えば、アゼチジンカルボン酸、 ２-アミノアジピン酸、３-アミノアジピン酸、β-アラニン、アミノプロピオン 酸、２-アミノブチル酸、４-アミノブチル酸、６-アミノカプロイン酸、２-アミ ノヘプタン酸、２-アミノイソブチル酸、３-アミノイソブチル酸、２-アミノピ メリン酸、２,４-ジアミノイソブチル酸、デスモシン、２,２'-ジアミノピメリ ン酸、２,３-ジアミノプロピオン酸、Ｎ-エチルグリシン、Ｎ-エチルアスパラギ ン、ヒドロキシリジン、アロ-ヒドロキシリジン、３-ヒドロキシプロリン、４- ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ-イソロイシン、Ｎ-メチルグリシン 、Ｎ-メチルイソロイシン、Ｎ-メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オル ニチンおよびピペコール酸が含まれるが、これらに限定されない。 「アミノ酸残基」は-ＮＨ-ＣＨ(Ｒ)-ＣＯ-(式中、Ｒは各アミノ酸基で異なる 側鎖基を示す)で示される基である。環状アミノ酸においては、残基は (式中、ｘは１、２または３であり、それぞれアゼチジンカルボン酸、プロリン またはピペコール酸残基を示す)で示される基である。 「メチレン」は-ＣＨ₂-を示す。 「パーフルオロアルキル」は各水素原子がフッ素に置換されているアルキル基 を示す。好ましいパーフルオロアルキル基にはパーフルオロメチル(ＣＦ₃-の構 造を有する)およびパーフルオロエチル(ＣＦ₃-ＣＦ₂-の構造を有する)等が挙げ られる。 「パーフルオロアリール」は各水素がフッ素に置換されているアリール基を示 す。好ましいパーフルオロアリール基にはパーフルオロフェニル(構造は さらに、以下の略語は次の意義を有する。 「ＡＩＢＮ」は 「Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ^g-ニトロ-Ｌ-アルギニン」は下式の化合物を示す： 「Ａｌａ-ａｌ」は下式のＬ-アルギニナルを示す： 「Ａｒｇ-ｏｌ」は下式のＬ-アルギニノールを示す： 「Ａｚｔ」はＬ-２-アゼチジンンカルボン酸を示す。 「Ｂｚｌ」はベンジルを示す。 「ＢzlＳＯ₂」はベンジルスルホニルを示す。 「Ｂoc」はt-ブトキシカルボニルを示す。 「ＢＯＰ」はベンゾトリアゾル-１-イルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホ スホニウム-ヘキサフルオロホスフェートを示す。 「ブライン(Ｂrine)」は塩化ナトリウムの飽和水溶液を示す。 「ＢuＳＯ₂」は１-ブタンスルホニルを示す。 「ｄ-カンファー-ＳＯ₂」は下式のｄ-１０-カンファースルホニルを示す： 「ｌ-カンファー-ＳＯ₂」は下式の-ｌ-１０-カンファースルホニルを示す： 「ＣＤＩ」はカルボニルジイミダゾールを示す。 「ＣＨＮ₄」はテトラゾリルを示す。 「ＣhxＣＨ₂ＳＯ₂」はシクロヘキシルメタンスルホニルを示す。 「ＣhxＮＨＳＯ₂」はＮ-シクロヘキシルアミノスルホニルを示す。 「２-ＣＭＰｈＳＯ₂」は２-カルボメトキシ-１-フェニルスルホニルを示す。 「Ｃｙｓ［Ｓ-ＣＨ₃］」は下式のＳ-メチル-Ｌ-システインを示す： 「Ｃｙｓ［Ｓ(Ｏ)-ＣＨ₃］」は下式のＳ-メチル-Ｌ-システインスルホキシド を示す： 「Ｃｙｓ［Ｓ(Ｏ₂)-ＣＨ₃］」は下式のＳ-メチル-Ｌ-システインスルホンを示 す： 「Ｃｙｓ［Ｓ-ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ］」は下式のＳ-(カルボキシメチル)-Ｌ-システイ ンを示す： 「Ｃｙｓ［Ｓ(Ｏ)-ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ］」は下式のＳ-(カルボキシメチル)-Ｌ-シス テインスルホキシドを示す： 「Ｃｙｓ［Ｓ(Ｏ₂)-ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ］」は下式のＳ-(カルボキシメチル)-Ｌ-シ ステインスルホンを示す： 「Ｃｙｓ［Ｓ-ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃］」は下式のＳ-(カルボメトキシメチル)-Ｌ- システインを示す： 「Ｃｙｓ［Ｓ(Ｏ)-ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃］」は下式のＳ-(カルボメトキシメチル)- Ｌ-システインスルホキシドを示す： 「Ｃｙｓ［Ｓ(Ｏ₂)-ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃］」は下式のＳ-(カルボメトキシメチル) -Ｌ-システインスルホンを示す： 「Ｃｙｓ［(Ｓ-ＣＨ₂Ｔｚｌ］」は下式のＳ-(テトラゾル-５-イルメチル)-Ｌ- システインを示す： 「Ｃｙｓ［Ｓ(Ｏ)-ＣＨ₂Ｔｚｌ］」は下式のＳ-(テトラゾル-５-イル)-Ｌ-シ ステインメチルスルホキシドを示す： 「Ｃｙｓ［Ｓ(Ｏ₂)-ＣＨ₂Ｔｚｌ］」は下式のＳ-(テトラゾル-５-イル)-Ｌ-シ ステインメチルスルホンを示す： 「ＤＣＣ」は１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミドを示す。 「ＤＣＭ」はジクロロメタンを示す。 「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを示す。 「ＤＭＦ」はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを示す。 「ＥＤＣ」はエチル-３-(３-ジメチルアミノ)-プロピルカルボジイミド塩酸塩 を示す。 「ＨＢＴＵ」は２-(１Ｈベンゾトリアゾル-１-イル)-１，１，３，３，-テト ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート 「ＨＯＢｔ」は１-ヒドロキシベンゾトリアゾルモノヒドレートを示す。 「ＭeＯＨ」はメタノールを示す。 「Ｍｅｔ［Ｓ(Ｏ)］」は下式のＬ-メチオニンスルホキシドを示す： 「Ｍｅｔ［Ｓ(Ｏ₂)］は下式のＬ-メチオニンスルホンを示す： 「ＭｇＳＯ₄」は無水硫酸マグネシウムを示す。 「ＭｅＯＨ」はメタノールを示す。 「１-ＮｐＳＯ₂」は１-ナフチルスルホニルを示す。 「２-ＮｐＳＯ₂」は２-ナフチルスルホニルを示す。 「ＮＭＰ」はＮ-メチルピペリジンを示す。 「ＮＭＭ」は４-メチルモルホリンを示す。 「Ｐh」はフェニル基を示す。 「Ｐiｐ」はＬ-ピペコール酸を示す。 「Ｐro」はＬ-プロリンを示す。 「２-ＰrＰen」は２-プロピルペンタノイルを示す。 「ＴＢＴＵ」は２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾル-１-イル)-1,1,3,3-テトラメチル ウロニウムテトラフルオロボーレートを示す。 「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを示す。 「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を示す。 「ＴＨＦ」はテトラビトロフランを示す。図面の簡単な説明 図１は本発明の化合物を製造する際に用い得る固相試薬を調製するための方法 の反応スキームを説明する図である。この図面において、Ｂｚｌはベンジルを示 し、ｔ-Ｂｕはｔ-ブチルを示し；Ｂｏｃはｔ-ブトキシカルボニルを示す。 図２は本発明のペプチドアルデヒドを調製するための好ましい溶液相合成ルー トの反応スキームを説明する図である。この図において、Ｂｏｃはｔ-ブトキシ カルボキシルを示し、Ｅｔはエチルを示し、Ｍｅはメチルを示し、そしてＲ₁、 Ｒ₂およびＸは式(Ｉ)にて定義したものである。この図面において、(i)から(xii )は以下の反応条件、試薬および／または溶媒を示す(i)Ｎ-メチルピペリジン、 イソブチルクロロホルメート、５℃；(ii)Ｎ-メチル-Ｏ-メチルヒドロキシルア ミンハイドロクロライド、Ｎ-メチルピペリジン、５℃；(iii)リチウムアルミニ ウムハイドライド、テトラヒドロフラン、−６０℃；(iv)重硫酸カリウム、-３ ０℃；(ｖ)塩酸、エタノール；(vi)エタノール、塩化水素(ｇ)；(vii)ジメチル ホルムアミド／アセトニトリル、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、０℃；(viii)４-メチル- モルホリン；(ix)メタノール／水／酢酸、水素化触媒(例、Ｐｄ／Ｃ)；(ｘ)アセ トニトリル／水、塩酸、０℃；(xi)酢酸ナトリウム水溶液；および(xii)テトラ ヒドロフラン、ピペリジン。 図３は実施例２７の化合物、ＢｚｌＳＯ₂-Ｍｅｔ［Ｓ(Ｏ₂)-Ｐｒｏ-Ａｒｇ-ａ ｌの抗凝固作用を、クエン酸添加ラット(１)およびヒト(ｍ)血漿において、活性 化部分トロンボプラスチン時間(ＡＰＴＴ)を用いて測定したものである。化合物 濃度の増加に伴うＡＰＴＴの上昇を、コントロールのラット血漿(１９.７５秒) およびヒト(２８.３秒)血漿の時間を１と定めて相対値として示した。発明の詳細な説明 １． 好ましい化合物 本発明は、以下の式(ＩＡ)にて示されるペプチドアルデヒド化合物に関する： ［式中、 (ａ)Ｘは-Ｃ(Ｏ)-、-(Ｏ)-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ₂)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)- 、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-および-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-からなる群から選ばれる、(式中、Ｒ 'は１から約４炭素原子のアルキル、約６から約１４炭素原子のアリール、また は約６から約１５炭素原子のアラルキルである)； (ｂ)Ｒ₁は以下： (１)約３から約１０炭素原子のアルキル、 (２)約５から約８炭素原子の環状アルキルにて置換されている１から 約３炭素原子のアルキル、 (３)約３から約６炭素原子のアルケニル、 (４)約５から約８炭素原子の環状アルキルにて置換されている約３か ら約６炭素原子のアルケニル、 (５)約６から約１４炭素原子のアリール、 (６)Ｙ₁にて置換されている約６から約１４炭素原子のアリール、 (７)Ｙ₁とＹ₂、またはＹ₁とＹ₂とＹ₃にて置換されている約６から約 １４炭素原子のアリール、 (８)約６から約１５炭素原子のアラルキル、 (９)アリール環がＹ₁で置換されている約６から約１５炭素原子のア ラルキル、 (１０)アリール環がＹ₁とＹ₂、またはＹ₁とＹ₂とＹ₃にて置換されて いる約６から約１５炭素原子のアラルキル、 (１１)約８から約１５炭素原子のアラルケニル、 (１２)アリール環がＹ₁にて置換されている、約８から約１５炭素原 子のアラルケニル、 (１３)アリール環がＹ₁とＹ₂、またはＹ₁とＹ₂とＹ₃にて置換されて いる、約８から約１５炭素原子のアラルケニル、 (１４)１から約１２炭素原子のパーフルオロアルキル、 (１５)約６から約１４炭素原子のパーフルオロアリール、 (１６)約４から約８炭素原子のトリメチルシリルアルキル、 -Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(ＯＡ₁)-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ) -ＯＲ')-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＮＨＲ')-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＮＲ'Ｒ")-、 -Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')- Ｓ(Ｏ₂)-ではない)、 Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 -Ｓ(Ｏ₂)-、メチレン、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(ＯＡ₁)-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ) -ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＯＲ')-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＮＨＲ')-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＮＲ 'Ｒ")-、 Ｘは-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 れている)で示される置換された基、この場合Ｘは-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)- 、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、および、 置換されている)で示される置換された基、この場合Ｘは-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ (Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 (上記において、Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃はそれぞれ独立してブロモ、クロロ、フ ルオロ、-Ｚ₁、-ＯＨ、-ＯＺ₁、-ＮＨ₂、-ＮＨＺ₁、-ＮＺ₁Ｚ₂、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)- Ｚ₁、−Ｎ(Ｚ₁)-Ｃ(Ｏ)-Ｚ₂、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＯＺ₁、-Ｎ(Ｚ₁)-Ｃ(Ｏ)-ＯＺ₂、- ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ₂、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨＺ₁、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＺ₁Ｚ₂、-Ｎ(Ｚ₁) -Ｃ(Ｏ)-ＮＨＺ₂、-Ｎ(Ｚ₁)-Ｃ(Ｏ)-ＮＺ₂Ｚ₃、-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)-ＯＺ₁、 -Ｃ(Ｏ)-ＮＨＺ₁、-Ｃ(Ｏ)-ＮＺ₁Ｚ₂、-ＳＨ、-ＳＺ₁、-Ｓ(Ｏ)-Ｚ₁、-Ｓ(Ｏ₂)- Ｚ₁、-Ｓ(Ｏ₂)-ＯＨ、-Ｓ(Ｏ₂)ＯＺ₁、-Ｓ(Ｏ₂)-ＮＨ₂、-Ｓ(Ｏ₂)ＮＨＺ₁、-Ｓ( Ｏ₂)-ＮＺ₁Ｚ₂および オロメチル、ペンタフルオロエチル、１から約１２炭素原子のアルキル、約６か ら約１４炭素原子のアリールおよび約６から約１５炭素原子のアラルキルからな る群から選択される)である、 Ｒ"は１から約４炭素原子のアルキル、約６から約１４炭素原子のアラル キル、約６から約１４炭素原子のアリールまたは約６から約１５炭素原子の アラルキルである、 Ａ₁は約６から約１４炭素原子のアリール、Ｙ₁で置換されている約６から 約１４炭素原子のアリール、約６から約１５炭素原子のアラルキルまたはＹ₁で 置換されている約６から約１５炭素原子のアラルキルである) からなる群から選択される； (ｃ)Ｒ₂は以下： (式中、ｍは１、２、３、４、５または６である；ｑは０、１または２である、 およびＡｒは約６から約１４炭素原子の２価アリール基である) からなる群から選択される；そして (ｄ)ｎは１、２または３である］ およびこれらの薬学上許容される塩を含む。 式(ＩＡ)の化合物は、Ｐ２がＬ-２-アゼチジンカルボン酸、Ｌ-プロリンまた はＬ-ピペコール酸であるものを含む。好ましい化合物には、Ｐ２がＬ-アゼチジ ンカルボン酸またはＬ-プロリンのものを含む。特に好ましい化合物には、Ｐ２ がＬ-プロリンであるものである。 式(ＩＡ)の化合物はＰ３が：(１)硫黄原子がメチル、１から約６炭素原子の直 鎖状アルキレンまたはアルキレンアリールにて置換されているＬ-システイン(該 直鎖状アルキレンまたはアルキレンアリールは-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ'、- Ｃ(Ｏ)-ＮＨ₂、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨＲ'、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ'Ｒ"またはテトラゾル-５-イル にて置換されている(式中、Ｒ'およびＲ"は独立して１から約４炭素原子のアル キル、約６から約１４炭素原子のアリール、約６から約１５炭素原子のアラルキ ルからなる群から選択される基である))；(２)硫黄原子がメチル、１から約６炭 素原子の直鎖状アルキレンまたはアルキレンアリールにて置換されているＬ-シ ステインスルホキシド(該直鎖状アルキレンまたはアルキレンアリールは-Ｃ(Ｏ) -ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ'、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ₂、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨＲ'、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ'Ｒ"ま たはテトラゾル-５-イルにて置換されている)；(３)硫黄原子がメチル、１から 約６炭素原子の直鎖状アルキレンまたはアルキレンアリールにて置換されている Ｌ-システインスルホン(該直鎖状アルキレンまたはアルキレンアリールは-Ｃ(Ｏ ) -ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ'、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ₂、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨＲ'、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ'Ｒ"ま たはテトラゾル-５-イルにて置換されている)；(４)Ｌ-メチオニン；(５)Ｓ-メ チル基が１から約６炭素原子の直鎖状アルキレン、アルキレンアリールまたは２ 価アリールにて置換されているＬ-メチオニン(該直鎖状アルキレン、アルキレン アリールまたは２価アリールは-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ'、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ₂、 -Ｃ(Ｏ)-ＮＨＲ'、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ'Ｒ"またはテトラゾル-５-イルにて置換されて いる)；(６)Ｌ-メチオニンスルホキシド；(７)Ｓ-メチル基が１から約６炭素原 子の直鎖状アルキレン、アルキレンアリールまたは２価アリールにて置換されて いるＬ-メチオニンスルホキシド(該直鎖状アルキレン、アルキレンアリールまた は２価アリールは-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ'、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ₂、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ'Ｒ"またはテトラゾル-５-イルにて置換されている)；(８)Ｌ -メチオニンスルホンまたは；(９)Ｓ-メチル基が１から約６炭素原子の直鎖状ア ルキレン、アルキレンアリールまたは２価アリールにて置換されているＬ-メチ オニンスルホン(該直鎖状アルキレン、アルキレンアリールまたは２価アリール は-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ'、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ₂、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨＲ'、-Ｃ(Ｏ)- ＮＲ'Ｒ"またはテトラゾル-５-イルにて置換されている)であるものを含む。 好ましい化合物は、Ｐ３のアミノ酸残基が(１)硫黄原子がメチル、１から約３ 炭素原子の直鎖状アルキレンにて置換されているＬ-システイン(該直鎖状アルキ レンは-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ₃、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ₂ＣＨ₃、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ- ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃またはテトラゾル-５-イルにて置換されている)；(２)硫黄原子 がメチル、１から約３炭素原子の直鎖状アルキレンにて置換されているＬ-シス テインスルホキシド(該直鎖状アルキレンは-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ₃、- Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ₂ＣＨ₃、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃またはテトラゾル-５-イル にて置換されている)；(３)硫黄原子がメチル、１から約３炭素原子の直鎖状ア ルキレンにて置換されているＬ-システインスルホン(該直鎖状アルキレンは-Ｃ( Ｏ)-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ₃、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ₂ＣＨ₃、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ₂-ＣＨ₂ ＣＨ₃またはテトラゾル-５-イルにて置換されている)；(４)Ｌ-メチオニン；( ５)Ｓ-メチル基が１から約３炭素原子の直鎖状アルキレンにて置換さ れているＬ-メチオニン(該直鎖状アルキレンは-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ₃ 、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ₂ＣＨ₃、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃またはテトラゾル-５- イルにて置換されている)；(６)Ｌ-メチオニンスルホキシド；(７)Ｓ-メチル基 が１から約３炭素原子の直鎖状アルキレンにて置換されているＬ-メチオニンス ルホキシド(該直鎖状アルキレンは-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ₃、-Ｃ(Ｏ)- Ｏ-ＣＨ₂ＣＨ₃、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃またはテトラゾル-５-イルにて置 換されている)；(８)Ｌ-メチオニンスルホン；または(９)Ｓ-メチル基が１から 約３炭素原子の直鎖状アルキレンにて置換されているＬ-メチオニンスルホン(該 直鎖状アルキレンは-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ₃、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ₂ＣＨ₃ 、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃またはテトラゾル-５-イルにて置換されている) を含む。 また好ましい化合物は、アミノ酸残基Ｐ３が硫黄原子に結合しているアルキレ ンアリール置換基を有し、該アルキレンアリール基が-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ₂、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨＲ'または-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ'Ｒ"にて置換されて いるものを含む。特に好ましい置換アルキレンアリールは、アルキレン部分が- ＣＨ₂-または-ＣＨ₂ＣＨ₂-であり、Ａｒが２価のフェニル基であるものを含む。 特に好ましい化合物は、Ｐ３がＬ-メチオニンスルホン、Ｓ-メチル-Ｌ-システ インスルホン、Ｓ-(カルボキシメチル)-Ｌ-システインスルホン、Ｓ(カルボメト キシメチル)-Ｌ-システインスルホン、Ｓ(カルボエトキシメチル)-Ｌ-システイ ンスルホンまたはＳ-(カルボプロピルオキシメチル)-Ｌ-システインスルホンで あるものを含む。 式(ＩＡ)の化合物はＰ４がＲ₁-Ｃ(Ｏ)-、Ｒ₁-Ｓ(Ｏ₂)-、Ｒ₁-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、Ｒ₁ -ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-、またはＲ₁-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-であるものを含む。 好ましい化合物は、Ｒ₁が約３から約１０炭素原子のアルキル；約５から約８ 炭素原子の環状アルキルで置換されている１から約３炭素原子のアルキル；約６ から約１４炭素原子のアリール；Ｙ₁で置換されている約６から約１４炭素原子 のアリール；Ｙ₁およびＹ₂で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール ；約６から約１５炭素原子のアラルキル；アリール環がＹ₁で置換されている約 ６から約１５炭素原子のアラルキル；アリール環がＹ₁およびＹ₂で置換されてい る約６から約１５炭素原子のアラルキル； であるものを含む。 Ｒ₁として好ましいアルキルとしては１-プロピル、２-メチル-１-プロピル、 ２,２'-ジメチル-１-プロピル、２-プロピル、２-メチル-２-プロピル、１-ブチ ル、２-ブチル、３-ブチル、３-メチル-１-ブチル、１-ペンチル、シクロペンチ ル、１-ヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメ チル、１-ヘプチル、４-ヘプチル、オクチル、ノナニル、ドデカニル、アダマン チルまたはアダマンチルメチルを含む。好ましい環状アルキルにはシクロペンチ ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマン チル、およびアダマンチルメチルを含む。Ｒ₁として好ましいアリール基にはフ ェニル、２-カルボキシフェニル、２-カルボメトキシフェニル、２-インダニル 、２-インデニル、１-ナフチル、２-ナフチル、２-チエニル、２-ピロリルまた は２-フリルを含む。好ましいアラルキル基はベンジル、ジフェニルメチル、ビ フェニルメチル、ナフチルメチル、アルファ-フェニルメチルフェニルおよび２- フェニルエチレンを含む。特に好ましい化合物はＰ４がＲ₁-Ｓ(Ｏ₂)-またはＲ₁- Ｃ(Ｏ)-であるものを含む。 Ｐ３がＬ-メチオニンスルホンである場合、好ましい式(ＩＡ)の化合物はＰ４ がＲ₁-Ｓ(Ｏ₂)-、Ｒ₁-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、Ｒ₁-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-またはＲ₁-Ｃ(Ｏ)-であ るものを含む。 Ｐ４がＲ₁-Ｓ(Ｏ₂)-である場合、好ましい化合物はＲ₁が約３から約１０炭素 原子のアルキル、約５から約８炭素原子の環状アルキルで置換されている１から 約３炭素原子のアルキル、約６から約１４炭素原子のアリール、Ｙ₁で置換され ている約６から約１４炭素原子のアリール、Ｙ₁およびＹ₂で置換されている約６ から約１４炭素原子のアリール、約６から約１５炭素原子のアラルキル、アリー ル環がＹ₁で置換されている約６から約１５炭素原子のアラルキル、またはアリ ール環がＹ₁およびＹ₂で置換されている約６から約１５炭素原子のアラルキルで あるものを含む。特に好ましい化合物は、Ｒ₁が約６から約１４炭素原子のアリ ールであるかまたはＹ₁で置換されている約６から約１４炭素原子のアリールで あるものを含む。さらにより好ましい化合物は、Ｒ₁がフェニル、２-カルボキシ フェニル、２-カルボメトキシフェニル、１-ナフチルまたは２-ナフチルである ものを含む。 Ｐ４がＲ₁-Ｃ(Ｏ)-である場合、好ましい化合物はＲ₁が約３から約１０炭素原 子のアルキル、約５から約８炭素原子の環状アルキルで置換されている１から約 ３炭素原子のアルキル、約６から約１５炭素原子のアラルキル、アリール環がＹ₁ で置換されている約６から約１５炭素原子のアラルキル、またはアリール環が Ｙ₁およびＹ₂で置換されている約６から約１５炭素原子のアラルキルであるもの を含む。特に好ましい化合物はＲ₁が約３から１０炭素原子のアルキルであるも のである。より好ましい化合物にはＲ₁が１-ブチル、１-ヘプチルまたは４-ヘプ チルであるものを含む。 または、Ｐ３がＳ-メチル-Ｌ-システインスルホンの場合、好ましい式(ＩＡ) の化合物には、Ｐ４がＲ₁-Ｓ(Ｏ₂)-、Ｒ₁-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-またはＲ₁-Ｃ(Ｏ)-であ るものを含む。特に好ましい化合物にはＰ４がＲ₁-Ｓ(Ｏ₂)-であるものを含む。 Ｐ４がＲ₁-Ｓ(Ｏ₂)-である場合、好ましい化合物はＲ₁が約３から約１０炭素 原子のアルキル、約５から約８炭素原子の環状アルキルで置換されている１から 約３炭素原子のアルキル、約６から約１４炭素原子のアリール、Ｙ₁で置換され ている約６から約１４炭素原子のアリール、Ｙ₁およびＹ₂で置換されている約６ から約１４炭素原子のアリール、約６から約１５炭素原子のアラルキル、アリー ル環がＹ₁で置換されている約６から約１５炭素原子のアラルキル、またはアリ ール環がＹ₁およびＹ₂で置換されている約６から約１５炭素原子のアラルキルで あるものを含む。特に好ましい化合物は、Ｒ₁が約６から約１４炭素原子のアリ ールであるかまたはＹ₁で置換されている約６から約１４炭素原子のアリールで あるものを含む。さらにより好ましい化合物は、Ｒ₁がフェニル、２-カルボキシ フェニル、２-カルボメトキシフェニル、１-ナフチルまたは２-ナフチルである ものを含む。 または、Ｐ３がＳ-(カルボキシメチル)-Ｌ-システインスルホン、Ｓ-(カルボ メトキシメチル)-Ｌ-システインスルホン、Ｓ-(カルボエトキシメチル)-Ｌ-シス テインスルホンまたはＳ-(カルボプロピルオキシメチル)-Ｌ-システインスルホ ンである場合、式(ＩＡ)の好ましい化合物にはＰ４がＲ₁-Ｓ(Ｏ₂)-、Ｒ₁-ＮＨ- Ｓ(Ｏ₂)-またはＲ₁-Ｃ(Ｏ)-であるものを含む。特に好ましい化合物はＰ３がＳ- (カルボキシメチル)-Ｌ-システインスルホンまたはＬ-(カルボメトキシメチル)- Ｌ-システインスルホンであり、Ｐ４がＲ₁-Ｓ(Ｏ₂)-またはＲ₁-Ｃ(Ｏ)-である化 合物である。 Ｐ３がＳ-(カルボキシメチル)-Ｌ-システインスルホンまたはＬ-(カルボメト キシメチル)-Ｌ-システインスルホンであり、Ｐ４がＲ₁-Ｓ(Ｏ₂₎-である場合、 好ましい化合物にはＲ₁が約３から約１０炭素原子のアルキル、約５から約８炭 素原子の環状アルキルで置換されている１から約３炭素原子のアルキル、約６か ら約１４炭素原子のアリール、Ｙ₁で置換されている約６から約１４炭素原子の アリール、Ｙ₁およびＹ₂で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール、 約６から約１５炭素原子のアラルキル、アリール環がＹ₁で置換されている約６ から約１５炭素原子のアラルキルまたはアリール環がＹ₁およびＹ₂で置換されて いる約６から約１５炭素原子のアラルキルであるものを含む。特に好ましい化合 物にはＲ₁が約６から約１４炭素原子のアリールまたはＹ₁にて置換されている約 ６から約１４炭素原子のアリールである化合物である。よりさらに好ましい化合 物にはＰ３がＳ-(カルボキシメチル)-Ｌ-システインスルホンであり、Ｒ₁がフェ ニル、１-ナフチルまたは２-ナフチルである化合物を含む。よりさらに好ましい 化合物としてはまた、Ｐ３がＳ-(カルボメトキシメチル)-Ｌ-システインスルホ ンであり、Ｒ₁がフェニル、２-カルボキシフェニル、２-カルボメトキシフェニ ル、１-ナフチルまたは２-ナフチルである化合物が含まれる。 Ｐ３がＳ-(カルボキシメチル)-Ｌ-システインスルホンまたはＬ-(カルボメト キシメチル)-Ｌ-システインスルホンでありＰ４がＲ₁-Ｃ(Ｏ)-である場合、好ま しい化合物にはＲ₁が約３から約１０炭素原子のアルキル、約５から約８炭素原 子の環状アルキルで置換されている１から約３炭素原子のアルキル、約６から約 １５炭素原子のアラルキル、アリール環がＹ₁で置換されている約６から約１５ 炭素原子のアラルキル、またはアリール環がＹ₁およびＹ₂で置換されている約６ から約１５炭素原子のアラルキルであるものを含む。特に好ましい化合物には、 Ｒ₁が約３から約１０炭素原子のアルキルであるものを含む。さらに好ましい化 合物には、Ｒ₁が１-ブチル、１-ヘプチルまたは４-ヘプチルである化合物を含む 。 本発明の好ましい化合物の具体例としては、以下のものを含む： Ｐ３アミノ酸の硫黄原子に結合した置換アルキレンアリール基を有する化合物 も好ましい。特に好ましい化合物には実施例１３９および１４４の化合物が含ま れる。 ２．好ましい化合物の調製 本発明による化合物は固相法または液相法のいずれによって合成してもよい。 特定の条件下では、本明細書に記載の液相法が好ましい。 いずれの方法においても使用する多くの出発原料は化学薬品メーカー、例えば 、アルドリッチ(Ａldrich)社、シグマ(Ｓigma)社およびノバ・バイオケミカルズ (Ｎova Ｂiochemicals)社等からの市販品として容易に入手し得る。 これらの化合物の合成工程において、これらの方法において用いるアミノ酸誘 導体の官能基を保護基によって保護し、カップリング反応中における交差反応を 防止する。適当な保護基の例とこれらの用法は次の文献に記載されており、該記 載内容は本明細書の一部を成すものである。「ザ・ペプタイズ:アナリシス、シン セシス、バイオロジー」、アカデミックプレス、第３巻(グロスおよびマイエンホ ーファー編、１９８１年)および第９巻(ウデンフリエンドおよびマイエンホーフ ァー編、１９８７年)。 本発明によるペプチドアルデヒド誘導体は後述の文献に記載の方法によって合 成してもよく、あるいは、ウェッブによる米国特許第５,２８３,２９３号明細書 (１９９４年２月１日発行)および１９９１年１２月１３日付の米国特許出願第０ ７／８０７,４７４号明細書に記載されて固相合成試薬と合成法によるアミノ酸 誘導体の逐次的化学結合法によって合成してもよい(該明細書の当該開示内容も 本明細書の一部を成す)。 図１にウェッブの固相試薬の合成法を示す。この試薬は本発明による化合物を 調製するためのウェッブの固相法に用いるのに好ましいものである。この試薬の 詳細な調製法は実施例１〜７に示す。 実施例８は本発明による化合物を合成するための好ましい固相法に関する。こ の方法においては、所望の最終的化合物の構造を有するアミノ酸もしくはアミノ 酸誘導体の逐次的カップリング反応(ＢＯＰまたはＴＢＴＵとＨＯＢtを併用する )によって、保護形態の化合物を固相樹脂上で合成する。この化合物は、フッ化 水素酸／アニソールを用いる処理によって脱保護されたセミカルバゾン形態で固 相から脱離させる。この処理によって、該化合物をセミカルバゾンとして樹脂か ら脱離させると共に、Ｏ−t−ブチルおよびＮ−ニトロ保護基をアミノ酸または アミノ酸の側鎖基から脱離させて脱保護をおこなう。脱保護されたセミカルバゾ ンは、酢酸、テトラヒドロフランおよび水との混合物(pＨ１)中においてエチル アセトアセテートを用いる加水分解によって本発明による化合物に変換される。 実施例１１、１８、２１、２４、２７、４０、４３、４６、４９、５６、５９、 ６６および６９においてはこの固相合成法についてさらに説明する。 本発明によるペプチドアルデヒドは溶液相法によって合成してもよい。１つの 好ましい方法を実施例２８〜３３に示す。この方法の手順は次の通りである。 (ｉ)Ｎ−Ｂoc−Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニンをボラン−テトラヒドロフラン錯 体を用いてＮ−Ｂoc−Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニノールに変換する。(ii)Ｎ− Ｂoc−Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニノールを塩酸を用いてＮ^g−ニトロ−Ｌ−アル ギニノールに変換する。(iii)遊離のＮ−末端アミノ基を有するＮ^g−ニトロ−Ｌ −アルギニノールを、遊離のＣ−末端カルボキシル基とブロック化Ｎ−末端アミ ノ基を有する予備合成したジペプチドにカップリングさせることによってジペプ チド−Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニノールを調製し、これをカーボン担持Ｐdを用 いる水素化によってジペプチド−Ｌ−アルギニノールに変換する。(iv)ジメチル スルホキシド／トルエン中においてジペプチド−Ｌ−アルギニノールのアルコー ル部分をジクロロ酢酸とＥＤＣを用いてアルデヒドに酸化することによってジペ プチド−Ｌ−アルギニノールを本発明による化合物(ジペプチド−Ｌ−アルギニ ナール)に変換する。 ペプチドアルデヒドを調製するための別の溶液相法は米国特許出願第０８／２ ６１,３８０号明細書(１９９４年６月１７日出願:ペプチドアルキニナール類の 合成法)に記載されており、該記載内容も本明細書の一部を成すものである。 本発明によるペプチドアルデヒドを調製するための好ましい溶液相法を図２に 示し、その調製例を実施例１２３〜１４４に示す。この方法によれば、Ｎ−α− t−ブトキシカルボニル−Ｎ^g−ニトロ−アルギニンはＮ^g−ニトロ−Ｌ−アルギ ニナールエチルシクロール塩に変換される。環状アルギナールの遊離のα−アミ ノ基を、遊離のＣ−末端カルボキシル基とブロック化Ｎ−末端アミノ基を有する 予備合成したジペプチドとカップリングさせることによってジペプチド−ニトロ アルギニナールエチルエーテルを調製し、これを適当な水素化触媒(例えば、カ ーボン担持Ｐd触媒)を用いる水素化によってジペプチドシクロアルギニナールエ チルエーテルに変換する。環状アルギニナール環の加水分解によってペプチドア ルギニナール生成物が得られる。 図２に示すように、Ｎ−α−t−ブトキシカルボニル−Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アル ギニン(Ａ１)は２段階法によって対応するＮ−α−t−ブトキシカルボニル−Ｎ^g −ニトロ−アルギニン−(Ｎ−メチル,Ｎ−メトキシアミド)(Ａ１)に変換される 。溶剤(好ましくはテトラヒドロフラン)にＡ１を溶解した溶液を冷却し、Ｎ−メ チルピペリジンを添加した後、イソブチルクロロフォーメートを添加する。得ら れた混合物に、Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン遊離塩基の遊離塩基 溶液をゆっくりと添加する。この遊離塩基溶液は、溶剤(好ましくはメチレンク ロリド)中のＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドの冷却 混合物をＮ−メチルピペリジンで処理することによって予め調製しておく。全て の操作手順は窒素雰囲気下でおこなう。反応は約−５℃でおこなうのが好ましい 。薄層クロマトグラフィーによって反応が完結したことを確認した後、生成物Ａ ２ を常套法、例えば、濾過、真空濃縮およびカラムクロマトグラフィー等において 単離する。 中間体Ａ２は２段階でＮ−α−t−ブトキシカルボニル−Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−ア ルギニナールＡ３に変換される。溶剤(好ましくはテトラヒドロフラン)中のＡ２ の冷却混合物に、還元剤(好ましくは水素化リチウムアルミニウム)と溶剤の混合 物を添加する。この添加と反応は低温(好ましくは−６０℃以下)でおこなうのが 好ましい。反応の完結後、混合物を０℃まで暖め、反応の終了したことを、例え ばＴＬＣによって確認する。混合物を約−７０℃まで再び冷却した後、硫酸水素 ナトリウム溶液をゆっくりと添加する。添加中は温度を−３０℃以下に保持する 。反応終了後、反応混合物を約０℃までゆっくりと暖める。生成物Ａ３を常套法 、例えば、濾過、真空濃縮、水洗、抽出およびクロマトグラフィー等によって単 離する。 中間体Ａ３は、Ａ３のエタノール溶液を塩酸を用いて処理することによって対 応するＮ−α−t−ブトキシカルボニル−Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニナールエチ ルシクロールＡ４に変換する。この反応は通常は室温でおこなう。このエチルシ クロール生成物Ａ４は常套法、例えばカラムクロマトグラフィーおよび真空蒸発 によって単離する。 エチルシクロール中間体Ａ４は塩の形態、好ましくはトリフルオロアセテート 、より好ましくはヒドロクロリドに変換するのが好ましい。この変換は、例えば 、前者の場合にはトリフルオロ酢酸／メチルクロリドを用いておこない、後者の 場合には塩酸の飽和エタノール溶液を用いておこなう。 エチルシクロール塩Ａ５はＮ−保護ジペプチド中間体Ａ６とカップリングさせ る。適当なジペプチド中間体の調製とＦＭＯＣ−保護中間体Ａ１０の脱保護によ って、遊離のカルボニル基を有する化合物Ａ６を調製する方法を実施例１２８〜 １３６、１４０および１４１において説明する。中間体Ａ６とＡ５のカップリン グは、溶剤(好ましくはＤＭＦ／アセトニトリル)にＡ６、ＨＢＴＵおよびＨＯＢ Ｔを加えた冷却溶液(約０℃)にＡ５と４−メチルモルホリンを添加することによ っ ておこなう。この反応は室温でおこなってもよい。生成物Ａ７は常套法、例えば 、真空蒸発、水洗、抽出、乾燥およびクロマトグラフィー等によって単離する。 化合物Ａ７は適当な水素化触媒(例えば、カーボン担持Ｐd触媒)を用いる接触 水素化によってＡ８に変換させる。化合物Ａ８は常套法、例えば濾過、真空蒸発 および凍結乾燥等によって単離する。 化合物Ａ８は、アルギニナールシクロールのアルギニナールへの加水分解によ って化合物Ａ９に変換される。好ましい加水分解法としては酸の水溶液を用いる 方法が例示される。好ましい酸としては塩酸、ＨＰＦ₆、メタンスルホン酸、過 塩素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびトルエ ンスルホン酸等が例示される。加水分解反応は酢酸ナトリウム溶液の添加によっ て停止させ、生成物は常套法、好ましくは逆相ＨＰＬＣによって単離する。 ペプチドアルデヒドを溶液合成する別の方法は、例えば、次の文献に記載され ている:マッコネルらの前記文献、第８７頁および該文献の引用文献、バジャス ツら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー第３３巻、第１７２９頁 (１９９０年)、カワムラら、Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．、第１７巻、第１９０２頁 (１９６９年)、およびソメノら、Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．、第３４巻、第１７４ ８頁(１９８６年)。 本発明の別の観点によれば、本発明は式(ＩＡ)で表される化合物の薬学的に許 容される塩に関する。「薬学的に許容される塩」には、該式で表される本発明によ る化合物と有機酸または無機酸から誘導される塩類が包含される。実際上は、塩 形態の化合物の使用は塩基形態の化合物の使用となる。本発明による化合物は遊 離の塩基形態でも塩形態でも有用であり、いずれの形態の化合物も本発明の範囲 内に包含される。これらの塩類としては、酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、 酢酸またはベンゼンスルホン酸の塩およびその他の適当な酸付加塩が例示される 。 ３．好ましい化合物の選択 本発明による化合物は以下に説明するように、トロンビンもしくは因子Ｘaお よびプラスミンの阻害能によって選抜される。特定の好ましい化合物はトロンビ ンを阻害するが、プラスミンを実質的に阻害しないことによって区別される。ト ロンビンとプラスミンに関して、「実質的に阻害しない」とは、所定の化合物のプ ラスミンに対するＩＣ₅₀(またはＫi)がトロンビンに対するＩＣ₅₀(またはＫi)よ りも大きいかまたはこれと等しいことを意味する。あるいは、特定の好ましい化 合物は因子Ｘaを阻害するが、プラスミンを実質的に阻害しないことによって区 別される。因子Ｘaとプラスミンに関して、「実質的に阻害しない」とは、所定の 化合物のプラスミンに対するＩＣ₅₀(またはＫi)が因子Ｘaに対するＩＣ₅₀(また はＫi)よりも大きいかまたはこれと等しいことを意味する。 本発明による化合物を緩衝液中に溶解させて、アッセイ濃度が０〜１００μＭ の溶液を調製する。トロンビンおよびプラスミンに対するアッセイにおいては、 発色性の合成基質を、被験化合物と問題となる酵素を含有する溶液に添加し、該 酵素の残余の触媒活性を分光光度法によって測定する。同様に、因子Ｘaおよび プラスミンに対するアッセイにおいては、発色性の合成基質を被験化合物と問題 となる酵素を含有する溶液に添加し、該酵素の残余の触媒活性を分光光度法によ って測定する。本発明による化合物のＩＣ₅₀は特異的な被測定酵素によって引き 起こされる基質の代謝回転速度から決定される。ＩＣ₅₀は、基質の代謝回転速度 の５０％を阻害する被験化合物の濃度である。同様に、本発明による化合物のＫ iは、種々の濃度で測定される特異的酵素によって引き起こされる基質の代謝回 転速度から決定される。Ｋiは、基質の代謝回転速度の５０％を阻害する被験化 合物の濃度である。実施例ＡおよびＢにおいては本発明による化合物を選択する のに用いた生体外アッセイを例示的に説明する。 本発明による好ましい化合物はトロンビンアッセイにおいて０.００１〜２０ ０nＭのＩＣ₅₀(またはＫi)を有し、また、プラスミンに対するＩＣ₅₀(またはＫi )はトロンビンに対するＩＣ₅₀(またはＫi)よりも小さくないのが好ましい。トロ ンビンアッセイにおけるＩＣ₅₀(またはＫi)が０.００１〜１００nＭの化合物が より好ましい。特に好ましい化合物は、トロンビンアッセイにおけるＩＣ₅₀(ま たはＫi)が約０.００１〜２０nＭであり、(プラスミンに対するＩＣ₅₀)／(トロ ンビンに対するＩＣ₅₀)の商または(プラスミンに対するＫi)／(トロンビンに対 するＫi)の商が約２〜１００,０００、好ましくは１０〜１００,０００、より好 ましくは１００〜１００,０００である化合物である。 あるいは、本発明による好ましい化合物は、因子ＸaアッセイにおけるＩＣ₅₀( Ｋi)が０.００１〜２００nＭの化合物であり、また、プラスミンに対するＩＣ₅₀ (Ｋi)は因子Ｘaに対するＩＣ₅₀(Ｋi)よりも小さくないのが好ましい。因子Ｘaア ッセイにおけるＩＣ₅₀(Ｋi)が０.００１〜１００nＭである化合物がより好まし い。特に好ましい化合物は、因子ＸaアッセイにおけるＩＣ₅₀(Ｋi)が約０.００ １〜２０nＭであり、(プラスミンに対するＩＣ₅₀)／(因子Ｘaに対するＩＣ₅₀)の 商または(プラスミンに対するＫi)／(因子Ｘaに対するＫi)の商が約２〜１００, ０００、好ましくは１０〜１００,０００、より好ましくは１００〜１００,００ ０である化合物である。 ４．医薬組成物 他の観点から本発明は、本発明の化合物の治療有効量および薬学的に許容され る担体を含有する保存または投与のための医薬組成物を包含する。 本発明の化合物の「治療有効量」は、投与経路、被処置哺乳類の種類、および処 置する特定の哺乳類の身体的特徴等によって変化する。これらの要因および投与 量を決定する該要因との関係は、医学の分野における当業者にとっては周知であ る。用量および投与方法は、最適な効果が得られるよう調整されるが、体重、食 餌、併用する薬物および医学における当業者に認識されているその他の要因に基 づいて変化する。 本発明の化合物の「治療有効量」は所望の効果と治療上の徴候によって広い範囲 にわたる。典型的には、用量は体重１kgあたり約０.０１mgから１００mg、より 好ましくは１kgあたり０.０１mgから１０mgである。 治療用途に用いる「薬学的に許容される担体」は製薬業界においてよく知られて おり、例えば「レミングトンズ・ファーマシュウティカル・サイエンシズ」、マッ ク・パブリッシング社(Ａ．Ｒ．ジェナーロ編、１９８５年)に記載されている。 例えば、殺菌した生理的食塩水および生理的pＨを有するリン酸塩緩衝化食塩水 を用いてもよい。保存剤、安定剤、色素およびフレーバー剤を医薬組成物に添加 してもよい。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびp−ヒドロキシ安 息香酸エステルを保存剤として添加してもよい(同、第１４９頁参照)。さらに抗 酸化剤および沈澱防止剤を添加してもよい(同所参照)。 本発明の医薬組成物は経口投与用には錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤と して、直腸内投与用には坐薬として、注射投与用には無菌溶液または懸濁液とし て製剤化して使用してもよい。投与量および投与方法は最適な効能が得られるよ うに調整してればよいが、体重、食餌、同時投薬および医学の分野における当業 者が認識している他の因子によって変化する。 毎日の主薬として静脈内投与する場合等、非経口投与で投与する場合、注射し 得る医薬組成物は常套の処方で製造すればよく、溶液や懸濁液の液体、投与前に 液体中に溶液もしくは懸濁液にするのに適した固体あるいはエマルションであっ てもよい。好ましい賦形剤としては例えば水、生理的食塩水、デキストロース、 マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、 およびシステイン塩酸塩等が挙げられる。さらに所望により、注射し得る医薬組 成物には、湿潤剤およびpＨ緩衝剤等の少量の非毒性助剤を添加してもよい。所 望により、吸収強化性調製剤(たとえばリポソーム)を利用してもよい。 ５．用途および方法 上述のようにして選択される本発明による化合物は生体外および生体内におけ るトロンビンの有効な阻害剤として有用である。あるいは、上述のようにして選 択される本発明による化合物は生体外あるいは生体内における因子Ｘaの有効な 阻害剤として有用である。同様に、これらの化合物は血液凝固を防止する生体外 診断剤および異常な血栓によって特徴づけられる症状の疑いのある哺乳類の血栓 症を防止する生体内医薬として有用である。 本発明の化合物は血液採取管内で血液が凝固するのを防止するための生体外診 断剤としても有用である。静脈穿針により得られる血液を採血管内に導入する、 ストッパーを有し、管内が真空である採血管は当業者によく知られている。キャ ステン著、スペシメン・コレクション、「ラボラトリー・テスト・ハンドブック」 第２版、(レキシコンプ・インコーポレイテッド、クリーブランド)、第１６〜１ ７頁(ヤコブスら編、１９９０年)。凝血防止のための添加剤を含まない吸引式採 血管は、哺乳類の血清を血液から単離する場合に有用である。これに対して、凝 血防止添加剤(ヘパリン塩、ＥＤＴＡ塩、クエン酸塩またはシュウ酸塩等)を含有 する場合には、哺乳類の血液から血漿を単離するのに有用である。本発明の化合 物は因子Ｘaまたはトロンビンの有効な阻害剤であり、該化合物を血液採取管内 に注入すれば、該管内に吸引された哺乳類の血液の凝血を防止できる。 本発明の化合物は単独もしくは併用するか、または他の公知の凝血阻害剤と組 み合わせて採血管内で使用される。該化合物の採血管への添加量は、該採血管内 に哺乳類の血液が導入された際に、当該血液が凝固するのを防止するのに十分な 量である。採血管への該化合物の添加は、例えば、該化合物を含有する液体組成 物、固体組成物または液体組成物を凍結乾燥した固体等として、当業者によく知 られた方法で行えばよい。本発明の化合物は採血管内へ、哺乳類の血液２〜１０ mlと混合した場合の凝血を防止するのに十分な濃度になる量で添加する。典型的 には、必要な濃度は約１〜１０００nＭであり、１０〜１００nＭが好ましい。 本発明による化合物は異常な血栓によって特徴づけられる症状の疑いのある哺 乳類の血栓症の予防用医薬として有用である。 異常な血栓形成によって特徴付けられる症状は医学の分野においては周知であ り、哺乳類の動脈および静脈血管系内の両方の血栓症が含まれる。冠動脈血管系 に関しては、異常な血栓形成は急性心筋梗塞および不安定アンギナの主要な原因 となる確立されたアテローム性動脈硬化性プラグの破裂を引き起こし、並びに血 栓融解療法またはＰＴＣＡの結果もたらされる閉塞性の冠状血栓形成によって特 徴づけられる。静脈管系に関しては、異常な血栓形成は、大手術を受けた患者の 四肢の下部または腹部領域において認められる。該患者は冒された四肢への血流 の低減と肺塞栓症へ導く疾病素質を引き起こす静脈血管系に形成される血栓によ っ て特徴づけられる。異常な血栓形成はまた、敗血症ショック、特定のウイルス性 感染および癌で患っている場合に、両方の血管系においてみられる散在性の血管 内凝固障害を引き起こすが、この症状は凝固因子の急激な消費および生命の危機 をもたらす広範囲に及ぶ器官不全へとつながる微小血管内の全身性血栓形成によ って特徴づけられる。 本発明はさらに哺乳類の異常な血栓によって特徴づけられる症状の疑いのある 哺乳類の疾患の予防のために、該哺乳類へ本発明の化合物または医薬組成物を治 療有効量投与する方法も含む。 本発明による化合物または医薬組成物は通常は哺乳類、好ましくはヒトに生体 内投与される。 生体内投与する場合には、該化合物または医薬組成物を種々の方法、例えば、 非経口投与法、静脈内投与法、皮下投与法、筋肉内投与法、結腸内投与法、直腸 内投与法、鼻腔内投与法または腹腔内投与法等によって、種々の投与形態で投与 すれはよい。好ましい投与法は、非経口投与法、例えば、静脈内投与を毎日おこ なう。 本発明の方法を実施するに際しては、上記の化合物または医薬組成物を単独で 使用してもよく、あるいは併用してもよく、さらに、他の治療剤または生体内診 断剤と併用してもよい。 当業者には明らかなように、本発明による化合物または医薬組成物の治療有効 量は処置される哺乳類の年令、体重および種類、使用する化合物の種類、投与方 法、所望の治療効果および治療上の徴候によって左右される。この治療有効量を 決定するためのこれらの要因と関連性は当該分野においては周知であるので、有 効投与量、即ち、所望の効能を得るのに必要な投与量の決定法は当業者の技術的 範囲内の事項である。典型的には、化合物の投与量を比較的低い量から始め、生 体内での血栓形成を防止する所望の効能が得られる量、即ち有効投与量が得られ るまで増量して決定される。 本発明の化合物または医薬組成物の成分としての用量は、約０.０１mg／kg(体 重)〜１００mg／kg(体重)、好ましくは約０.０１〜１０mg／kg(体重)である。 本発明の理解を容易にするために、本発明を以下の実施例によって説明する。 以下の実施例は本発明に関するものであるが、本発明を限定するものではなく、 現在または将来開発される本発明の改変のうち、当業者が本明細書と請求の範囲 の記載から本発明に含有されると考えるものは本発明の範囲に入る。 実施例 実施例１ アルファ−Ｎ−t−ブトキシカルボニル−Ｎ^g−ニトロアルギニナールの調製 Ａ．方法１： 標題化合物、アルファＮ−t−ブトキシカルボニル−Ｎ^g−ニトロアルギニナー ルの以下の合成方法はＢoc−アミノ酸アルデヒト類の一般的な合成方法の１例で ある(パーテルら、バイオケム、バイオヒス、アクタ(Ｂiochem.Ｂiophys.Ａcta. )、７４８、３２１−３３０(１９８３)参照)。 乾燥ＴＨＦ２００ml中にＢoc−Ｎ^g−ニトロアルギニン１２．７g(４０ミリモ ル)およびカルボキシルジイミダゾール７．０g(ＣＤＩ；４３ミリモル)を室温で 加え、３０分間撹拌した。この反応混合物を−７８℃に冷却し、ＬiＡlＨ₄(ＴＨ Ｆ中１Ｍ)の３５mlを３０分間かけて滴下した。反応を−７８℃でさらに１時間 撹拌して行った。次いで、アセトン１８mlを加え、この混合物を迅速に１Ｎ Ｈ Ｃl ４００mlに加えた。混合物を酢酸エチル１００mlで２回抽出した。酢酸エチ ル洗浄液を合わせ、次いで水１００ml飽和ＮaＨＣＯ₃ １００mlおよび飽和ＮaＣ l １００mlでそれぞれ２回洗浄した。この溶液をＭgＳＯ₄で乾燥し泡状に濃縮し た。この粗標題化合物の重量６,３６g(２１ミリモル); 収率５２％であった。 Ｂ．方法２： フェーレンツ，ジェイ・エイおよびカストロ，ビー，シンセシス(Ｓynthesis) ，６７６(１９８３)の方法に変更を加えて合成した。 Ｎ−メチルピペリジン１１．４mlをＮ,Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩 酸塩８．４２g(９４ミリモル)を約０℃に冷却したジクロロメタンの撹拌懸濁液 中にゆっくりと加えた。この溶液を２０分間撹拌し、遊離のヒドロキシルアミン を得、次の工程で使用するために冷却した。 別のフラスコでＢoc−Ｎ^g−ニトロアルギニンの３０．０g(９４ミリモル)をＴ ＨＦ約１４００ml中で加熱することにより溶解し、次いで混合物を窒素雰囲気下 、０℃に冷却した。Ｎ−メチルピペリジン１１．４mlおよびイソブチルクロロホ ルメート１２．１４ml(９４ミリモル)を加え、この混合物を１０分間撹拌した。 上述のごとくして調製した遊離ヒドロキシルアミンを同時にすべて加え、反応混 合物を室温に加温し、次いで一夜撹拌した。 得られた沈澱物を濾過し、ＴＨＦ２００mlで洗浄した。濾液を真空条件下で約 １５０mlに濃縮した後、酢酸エチル２００mlを加え、次いでこの溶液を氷冷した 。冷却した酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸７５mlで２回、０．５Ｎ水酸化ナトリウ ム溶液７５mlで２回、塩水７５mlで１回で洗浄し、次いで有機層をＭgＳＯ₄で乾 燥した。真空濃縮によって固体状のＢoc−Ｎ^g−ニトロアルギニンＮ−メチル− Ｏ−メチルカルボキシアミド２２．７g(収率：７０％)を回収した。９：１ ジ クロロメタン／メタノール(シリカゲル)で薄層クロマトグラフィーにかけ、一つ のスポットが確認された。 フラスコを−５０℃に冷却し、窒素雰囲気下に置き、次いでＴＨＦ中１Ｎリチ ウムアルミニウムハイドライド７０ml(７０ミリモル)７０mlと乾燥ＴＨＦ５００ mlを入れた。Ｂoc−Ｎ^g−ニトロアルギニンＮ−メチル−Ｏ−メチルカルボキシ アミド６６ミリモルを含む乾燥ＴＨＦ溶液５０mlを、混合物の温度を−５０℃に 維持しながらゆっくりと加えた。冷媒を除去することによって反応混合物を０℃ にした後、−３０℃に再冷却し、その温度で２Ｎ硫酸水素カリ１００ml(０．２ モル)を撹拌下、約１０〜１５分間かけて添加した。反応混合物を次いで室温で ２時間撹拌した。沈澱物を濾過した後、濾液を真空下１００mlに濃縮した。濃縮 物を酢酸エチル８００ml中に注ぎ、次いで１Ｎ塩酸５０mlで２回、飽和炭酸水素 ナトリウム５０mlで２回、塩水５０mlで１回洗浄した。水性抽出液を合わせ、酢 酸エチル１００mlで３回抽出した。酢酸エチル洗浄液のすべてを合わせＭgＳＯ₄ で乾燥した。混合物を真空下濃縮し、標題化合物１８．５g(９５％)を得た。 実施例２ トランス−４−(アミノメチル)−シクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステ ルパラ−トルエンスルホネート塩の調製 トランス−４−(アミノメチル)−シクロヘキサンカルボン酸５０g(０．３１８ モル)、p−トルエンスルホン酸６１．７g(０．３２４モル)、ベンジルアルコー ル２５０ml(２．４モル)およびトルエン２５０mlを合わせ、撹拌した。この混合 物を２４時間還流し、生成する水をジ−ン−スターク装置を用い共沸により除去 した。５時間還流した後、透明な溶液が得られた。この溶液を室温に冷却し、反 応生成物を晶出させた。この混合物を真空で濾過し、エーテルで洗浄した後、真 空で乾燥し、１２８．１２g(収率９６％)を得た。文献: グリーンスタイン、エ ッセ・ピー．；ウイニッツ、ミルトン ケミストリー・オブ・ザ・アミノ・アシ ッド．(Ｃhemistry of the Ａmino Ａcids)第２巻(１９８６)、９４２。 ¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ)d１.０５(m,２Ｈ)、１.４３(m,２Ｈ)、１.５９(m,１Ｈ )、１.８５(m,２Ｈ)、２.０３(m,２Ｈ)、２.３３(m,１Ｈ)、２.３５(s,３Ｈ)、 ２.７５(d,２Ｈ)、５.０９(s,２Ｈ)、７.２３(d,２Ｈ)、７.３２(m,５Ｈ)、７. ６９(d,２Ｈ)。Ｍ.Ｐ．１５４−１５６℃。 実施例３ １−t−ブトキシカルボニル−セミカルバジジル−トランス−４−メチル−シ クロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルの調製 カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)３．２４g(０．０２モル)をジメチルホル ムアミド(ＤＭＦ)４５mlに窒素雰囲気下室温で溶解した。t−ブチルカーバゼイ ト２．４８g(０．０２モル)のＤＭＦ(４５ml)溶液を滴加した。次いで実施例２ の固体状ベンジルエステル８．３８g(０．０２モル)を加え、次いでトリエチル アミン(ＴＥＡ)３．０６mlを３０分間かけて滴下した。反応を窒素雰囲気下室温 で１時間撹拌しながら行った。水(１００ml)を加え、この混合物を酢酸エチル５ ０mlで３回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ ７５ml、Ｈ₂Ｏ、Ｎ aＨＣＯ₃、ＮaＣlでそれぞれ２回抽出し、ＭgＳＯ₄で乾燥した。この混合物を濾 過し、この溶液を濃縮して油状物を得た。この物質を再結晶により酢酸エチル／ ヘキサン(Ｍ.Ｐ.＝１０６−１０８℃)から再結晶することにより精製するか、あ るいは次のステップに直接使用した。 ¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)d ０.９４(m,２Ｈ)、１.４２(m,２Ｈ)、１.４５(s,９Ｈ )、１.８１(m,２Ｈ)、２.０２(m,２Ｈ)、２.２７(m,１Ｈ)、３.１７(t,２Ｈ)、 ５.０９(s,２Ｈ)、５.５１(t,１Ｈ)、６.４６(s,２Ｈ)、７.３４(m,４Ｈ)。 実施例４ １−t−ブトキシカルボニル−３−セミカルバジジル−トランス−４−メチル シクロヘキサンカルボン酸の調製 実施例３の粗Ｂoc−ベンジルエステルにメタノール(ＭｅＯＨ)２５０mlおよび 炭素上１０％パラジウム５００mg加えた。５psiで１時間ハイドロゲネータ上で 振盪した後混合物を微細な陶磁器製フィルターを通してセライトで濾過した。こ の溶液を泡状に濃縮しジクロロメタンを加え、沈澱を形成させた。この混合物を ５℃で６５時間維持した。結晶をエーテルで濾過し、粗生成物４．０gを得た。 １２．７ミリモル:収率６２％(実施例２の化合物に基づく)。 ¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ)、d ０.９６(m,２Ｈ)、１.４２(m,２Ｈ)、１.４６(s, ９Ｈ)、１.８２(m,２Ｈ)、１.９７(m,２Ｈ)、２.１８(m,１Ｈ)、３.０(t,２Ｈ) ・Ｍ.Ｐ．＝１８５−１８９℃。 実施例５ セミカルバジジル−トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸トリフル オロアセテート塩 実施例４の混合物３１５mg(１ミリモル)をトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)１０mlに ０℃で加え、得られた溶液を３０分間撹拌した。その後、この溶液をジエチルエ ーテル７５mlに滴加した。沈澱を形成させ、混合物を濾過し、ジエチルエーテル で洗浄した。粗生成物の重量は２５４mg、０．７７ミリモル、収率７７％であっ た。 ¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ)、d １.０(m,２Ｈ)、１.３８(m,２Ｈ)、１.４３(m,１ Ｈ)、１.８４(m,２Ｈ)、２.０１(m,２Ｈ)、２.２２(m,１Ｈ)、３.０４(d,２Ｈ) 。Ｍ.Ｐ．＝１５４−１５６℃。 実施例６ アルファ−Ｎ−t−ブトキシカルボニル−Ｎ^g−ニトロアルギニナール−セミカ ルバゾニル−トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸の調製 実施例５の化合物１３．７g(４１．６ミリモル)、実施例１の粗化合物１８． ０g(５９ミリモル)の水４５mlを含むエタノール１３５ml溶液を酢酸ナトリウム( ＮaＯＡc)９．４１g(６９ミリモル)で処理し、１時間還流した。この溶液を冷却 し、次いで０．１Ｎ ＨＣl に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わ せ、水で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濃縮により減量した。この 濁った混合物を５℃に１晩置き、生成物を沈澱させ、さらに濾過により単離し、 減圧で乾燥した。９．９gが得られ、使用した実施例５の化合物の量に基づいて 収率４７％であった。 ¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ)d １.０(m,２Ｈ)、１.４３(s,９Ｈ)、１.４５−２.２ ０(m,１３Ｈ)、３.０９(d,２Ｈ)、３.３０(m,２Ｈ)、４.１８(bs,１Ｈ)、７.１ ０(d,１Ｈ)。Ｍ.Ｐ．＝１６２−１６３℃。 実施例７ カルバゾーン固体相の合成 標題樹脂、固相試剤を、実施例６の化合物をメチルベンズヒドラールアミン( ＭＢＨＡ)樹脂にカップリングすることによって調製した。 ＭＢＨＡ樹脂(０．８g、０．５ミリモル アミノ基)を反応容器中に入れ、次 いでＤＣＭで１回、ＤＭＦで３回、１０％ＤＩＥＡ／ＤＭＦで２回およびＤＭＦ で４回洗浄した。各洗浄は樹脂に対し溶剤１０mlを加え、混合物を１〜２分間振 盪し、溶剤を排液することにより行った。洗浄したＭＢＨＡ樹脂を反応容器に入 れ、ＤＭＦ５mlを加えた。この混合物にＮＭＭ(０．１０２ml、１ミリモル)、Ｂ ＯＰ(４４３mg、１ミリモル)および実施例６(５００mg、１ミリモル)の化合物を 加えた。この混合物を次いで回転車上で１６時間混合した。その後、樹脂を濾別 し、ＤＭＦで３回、１０％ＤＩＥＡ／ＤＭＦで２回およびＤＭＦで３回洗浄した 。この樹脂を次いでＤＣＭで１回、メタノールで１回、ジエチルエーテルで１回 洗浄し、標題樹脂を得た。樹脂に溶剤１０mlを加え、混合物を１〜２分間振盪す ることにより、各洗浄を繰り返し、次いで溶剤を乾燥した。標題樹脂はニンヒド リンによるカップリング収率９８−９９％を示した。この収率はＭＢＨＡ出発樹 脂に基づくアミノ基のミリモル／グラムに基づいて計算した。 実施例８ 固相合成 本発明化合物は本実施例に記載したごとき固相合成法によって行ってもよい。 この合成方法は３段階−カップリング、開裂および加水分解を実施することによ り行う。 樹脂の洗浄はこの方法における一般的な工程である。従って、特に特定しない 限り洗浄は樹脂に対して特定の溶媒を５〜１０mlを加え、混合物を１〜２分振盪 し、次いで溶剤を樹脂から除くことによって行うことを意味する。 Ａ．カップリング 本方法の第１段階において特定の中間体を以下の方法に従って実施例７の樹脂 にカップリングした: １．実施例７の樹脂(０．５ｇ、α−アミノ基０．２５ミリモル)を反応容器に 入れ、ＤＣＭで３回洗浄した。 ２．樹脂のα−アミノ基を５０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液にまず５分間、次いで３ ０分間の２回浸漬することにより保護基を外した。この樹脂を次いでＤＭＦで２ 回、ＤＣＭで２回およびＤＭＦで２回洗浄した。 ３．保護基を外した樹脂をＤＩＥＡ５％を含むＤＭＦ溶液５〜１０ml中に樹脂 を７分間浸漬することにより中和した。この樹脂をＤＭＦで２回、ＤＣＭで２回 およびＤＭＦで２回洗浄した。 ４．保護基を外した樹脂をＤＭＦ ５mlと、次いでアミノ酸、アミノ酸同族体 、ペプチドまたはペプチド同族体(これは遊離のＣ末端カルボキシル基を有し、 Ｂoc基によって保護されるか、あるいはさもなくばＮ−末端アミノ基においてブ ロックされ、適当にすべての反応基において保護されている)の１．０ミリモル 、ＴＢＴＵ(０．３２１mg、１．０ミリモル)、ＨＯＢt(０．１３５mg、１．０ミ リモル)、ＮＭＭ(０．１１ml、１．０ミリモル)およびＤＭＦ ３mlと合わせ、混 合物を３時間撹拌した。ＢＯＰ(０．４４２mg、１．０ミリモル)はＴＢＴＵで置 き換えてもよい。 ５．さらにアミノ酸、アミノ酸同族体、ペプチド類またはペプチド同族体を、 続いてカップル化するべきときはステップ２−４を所望の化合物が得られるまで 繰り返す。 ６．この樹脂をＤＭＦ溶液から分離し、ＤＭＦで３回、ＤＣＭで３回、メタノ ールで３回およびジエチルエーテルで３回洗浄する。この樹脂を次いで真空で乾 燥する。 Ｂ．開裂 本方法の第２の段階においてセルカルバゾーン中間体の形で所望の化合物を樹 脂から開裂させる。工程Ａからのこの乾燥樹脂(０．５g)を反応容器に入れ、ア ニソール(０．５ml)を加える。チオクレゾール(０．１ml)をさらに本発明のある 特定の化合物の開裂のために加える。反応容器を−２０℃に冷却した後、ガス状 のフッ化水素酸(１２．０ml)を反応混合物中に撹拌しながら蒸留させる。 −２０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を−１０℃に暖め、さらに２時間 この温度で撹拌した。その後、反応混合物を０℃に暖め、フッ化水素酸を窒素流 の留去した。樹脂を次いでジエチルエーテルで２回洗浄した。 樹脂を０．１Ｍ重炭酸アンモニウム(５０ml)および水１００mlで続けて洗浄し 、両者を合わせ、ジエチルエーテルで各抽出に対して溶剤２５mlを用い３回抽出 した。この抽出した水溶液を凍結乾燥し、標題生成物の粗セミカルバゾーンを得 た。 Ｃ．加水分解 本方法の第３の工程においてセミカルバゾーン中間体を加水分解して本発明の 化合物を得る。 工程Ｂからの粗セミカルバゾーン(０．２５ミリモル)を反応容器に入れ、酢酸 ６ml、ＴＨＦ１２mlおよび水６ml(トリフルオロ酢酸でｐＨ１に調製)を加える。 撹拌開始し、エチルアセトアセテート１mlづつをセミカルバゾーンが加水分解さ れて、標題化合物となるまで１〜８時間毎に加える。反応混合物を真空下で乾燥 し、粗標題化合物を得る。 この粗標題化合物を合計３００オングストロームの孔径を有する、１０ミクロ ンサイズのゲル粒子から合成されるＣ−１８樹脂を含む逆相カラムを用いた高圧 液体クロマトグラフィーによって精製する。このカラムは濃度を変えた水−アセ トニトリル(両者ともトリフルオロ酢酸０．１％を含む)で溶出する(この濃度勾 配はアセトニトリル５％〜４０％)。このカラムフラクションを逆相Ｃ−１８カ ラムおよび上記と同じ濃度勾配システムを用いた分析用高圧液体クロマトグラフ ィ ーにより分析する。純粋な生成物を含むフラクションをプールし、次いで凍結乾 燥して標題化合物を得る。 実施例９ Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリン−ベンジルエステル塩酸塩の製造 Ａ．方法１： Ｎ−Ｂoc−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリン−Ｏ−ベンジルエステルを Ｎ−Ｂoc−Ｌ−メチオニンスルホン(１４．０g、５０．０ミリモル)のジクロロ メタン(１５０ml)溶液に０℃で、ＨＯＢt(１０．１g、７５ミリモル)、およびさ らにＤＣＣ(１１．３３g、５５．０ミリモル)加えることにより調製した。この 混合物を１０分間撹拌し、次いでプロリンベンジルエステル塩酸塩(５０．０ミ リモル、１２．０g)を加え、さらにＮＭＭ(１００ミリモル、１０．９ml)を加え た。得られた反応混合物を氷浴で撹拌し、室温に１２時間かけて戻した。混合物 を濾過し、ジシクロヘキシル尿素を除去し、酢酸エチル(３００ml)を加えた。有 機層を分液漏斗に加え、飽和重炭酸塩水溶液、塩水および次いで１Ｍ ＨＣl水溶 液で洗浄した。有機層をマグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。有機層を次い でロータリーエバポレータで真空で蒸留し、高い真空度で微量の溶剤を除去し、 白色固体２３．５gを得た(１００％)。Ｒf＝０．３４(シリカ、５:９５メタノー ル／クロロホルム)。 Ｎ−Ｂoc−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリン−Ｏ−ベンジルエステル( ２３．５g、５０ミリモル)の乾燥ジオキサン(３００ml)の溶液に４Ｍ ＨＣl／ジ オキサン溶液１００mlを加えた。この混合物を次いで室温で１時間、出発物質が 薄層クロマトグラフィー(シリカ、メタノール中１０％クロロホルム)によって確 認 されなくなるまで撹拌した。ジエチルエーテルをこの混合物に加え、標題化合物 を白色塩酸塩として沈澱させた。この混合物をブフナー漏斗上で濾過し、固体分 を高い真空度で乾燥し、標題化合物２０．１６g(１００％)を白色固体として得 た。 Ｂ．方法２: 代わりに標題化合物を以下の方法によって合成した。 Ｎ−Ｂoc−Ｌ−メチオニンスルホン(５g、２０ミリモル)の乾燥ＤＭＦ ８０ml 溶液にＬ−プロリン−Ｏ−ベンジルエステル塩酸塩(４．８g、２０ミリモル)を 加え、次いでＢＯＰ(８．９g、２０ミリモル)およびＮＭＭ(５．５ml、２０ミリ モル)を加えた。この混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチ ル６００mlに溶解し、水、１Ｍ ＨＣl水溶液、水、飽和重炭酸ソーダ水溶液およ び塩水各２００mlで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、お よび溶剤を真空下で除去し油状物を得た。 得られた油状物のジクロロメタン２０ml溶液に４Ｍ ＨＣlジオキサン溶液１ ００mlを加えた。１６時間撹拌した後、溶剤を真空で除去した。得られた油状物 をジエチルエーテルを用いて沈澱させ、濾過し、真空で乾燥して標題化合物７． ４９g(収率８６％)を白色固体として得た。標題化合物は薄層クロマトグラフィ ー分析により、Ｒf＝０．１(シリカ、１:９メタノール／ジクロロメタン)の単一 スポットを示した。 実施例１０ Ｎ−(１−ブタンスルホニル)−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリンの製造 実施例９の化合物６．０g(１２．４ミリモル)を１−ブタン−スルホニルクロ リド２．０７ml(１６ミリモル)とトリエチルアミン５．０ml(３６ミリモル)のジ クロロメタン溶液を０℃から室温で反応させた。反応混合物を飽和重炭酸塩水溶 液中に注ぎ、酢酸エチル(２×１００ml)で抽出した。有機層を塩水と１Ｍ ＨＣl 水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空 で留去し、粘稠な油状物５．７３gを得た。この油状物質を２Ｍ 水酸化カリウ ム(２０ml)およびメタノール１００mlと室温で２時間混合した。メタノールを真 空で除去し、水溶液をエーテル(２×５０ml)で洗浄し、次いで１Ｍ ＨＣlでpＨ １にした。この水溶液を次いでエチルアセテート(２×１００ml)で抽出し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で減圧し、標題化合物２．８５gを粘稠な 泡状の固体として得た。全体の収率は６０．５％であった。 実施例１１ Ｎ−(１−ブタンスルホニル)−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリン−Ｌ− アルギニナールの調製 標題化合物を実施例８と同様にして調製した。 実施例１０の化合物を実施例７の樹脂に結合させた。樹脂から保護されたセミ カルバゾーンとしての標題化合物の開裂の後、セミカルバゾーンを加水分解して 標題化合物を得た。ファスト・アトム・ボンバートメント・マス・スペクトロメ トリにより理論分子量が５３８．２であることを確認した。 実施例１２ シクロヘキシルメチルスルホネートナトリウム塩の製造 重炭酸ソーダ(３２g、３０７ミリモル)水(２００ml)溶液にシクロヘキシルメ チルブロミド(２１ml、１５０ミリモル)を加えた。この混合物を次いで加熱４８ 時間還流しながら激しく撹拌した。室温に冷却し、白色沈澱物を形成させた。こ の沈澱物をブフナー漏斗上に回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、残留するシク ロヘキシルメチルブロミドを除去した。白色板状固体高い真空条件で一晩乾燥し 、標題化合物１１．８g(３９％)を得た。これは融点４００℃以上を有していた 。 実施例１３ シクロヘキシルメチルスルホニルクロリドの製造 実施例１２の化合物(４．０g、２０ミリモル)の化合物にＰＯＣl₃(１５ml)を 加え、この混合物を１００℃で４８時間加熱した。室温に冷却し、混合物を砕氷 上に注ぎ、次いで水槽を酢酸エチル(２×１００ml)で抽出した。有機抽出層を合 わせ、重炭酸ソーダ飽和水溶液(２×５０ml)、塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸留し、標題化合物３．４６gを明るい 黄色油状物として得た。標題化合物の薄層クロマトグラフィー分析(シリカ、４: １ヘキサン／酢酸エチル)はＲf＝０．５３単一スポットを示した。 実施例１４ Ｎ−Ｂoc−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｏ−ベンジルエステルの調製 Ｎ−Ｂoc−Ｌ−メチオニンスルホン(５０g、１７０ミリモル)を予め０℃に冷 却した乾燥ＴＨＦ(５００ml)の溶液にカルボニルジイミダゾール(３４．６g、２ １４ミリモル)を少量づつ加えた。３０分後、混合物をＣＯ₂の発生が完全に止ま るまで２時間室温にあげた。この後、ベンジルアルコール(２７．６ml、２６７ ミリモル)を加え、反応物を１２時間撹拌した。 この反応混合物を次いで真空で減量した後、得られた残渣を酢酸エチル(５０ ０ml)で希釈した。有機層を次いで飽和重炭酸塩(１×１００ml)、塩水(１００ml )、次いでくえん酸飽和水溶液(１×１００ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、溶剤を真空で除去し、白色固体を得た。この白色固体をジエチル エーテル／ヘキサンの１:１混合物(３００ml)で洗浄し、ブフナー漏斗上で濾過 し、標題化合物５０．０g(９２％)を得た。標題化合物の薄層クロマトグラフィ ー分析(シリカ、３:２ヘキサン／エチルアセテート)はＲf＝０．１８の単一スポ ットを示した。 実施例１５ Ｌ−メチオニンスルホン−Ｏ−ベンジルエステル塩酸塩の製造 実施例１４の化合物(５０．０g)に４Ｍ ＨＣlのジオキサン溶液２００mlを加 えた。化合物を２時間かけて最終的に完全に溶解し、薄層クロマトグラフィーに より出発物質が観察されなかった。この溶液をみて真空下で減量し、得られた固 形物をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物５５．０g(１００％)を白色固体 状で得た。 実施例１６ Ｎ−シクロヘキシルメタンスルホニル−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｏ−ベンジ ルエステルの調製 実施例１５の化合物(４．６g、１５ミリモル)を氷浴中で０℃で冷却した乾燥 ＣＨ₃ＣＮ(３５ml)に分散させた懸濁液に実施例１３の化合物(Ｎ−シクロヘキシ ルメタンスルホニルクロリド３．４６g、１７．６ミリモル)をＣＨ₃ＣＮ(１０ml )の溶液として加え、次いでピリジン(３．８ml、４５ミリモル)を加えた。反応 物を氷浴中で１５時間ゆっくり室温に上昇させながら撹拌した。溶媒を真空下て 蒸留し残渣を得た。 残渣を酢酸エチル(２００ml)に溶解し、溶液を重炭酸塩飽和水溶液(５０ml)、 塩水(５０ml)、くえん酸飽和水溶液(５０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し た。この溶液を濾過し、減圧下で蒸留し、黄色油状物３．３gを得た。この粗生 成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物１ ．６３g(２５％)を透明な粘稠油状物質として得た。標題化合物の薄層クロマト グラフィー分析の(シリカ、３:２酢酸エチル／ヘキサン)はＲf＝０．２９を有す る単一スポットを示した。 実施例１７ Ｎ−シクロヘキシルメタンスルホニル−Ｌ−メチオニンスルホンの調製 実施例１６の化合物(１．６g、３．７ミリモル)のＣＨ₃ＯＨ(５０ml)の溶液に 炭素上１０％パラジウム２５０mgを加えた。この混合物を室温で１２時間大気条 件下で水素添加した。反応混合物をセライトのパットで濾過し、溶剤を真空で除 去し、標題化合物１．０６g(８８％)を白色固体状で得た。標題化合物の薄層ク ロマトグラフィー分析(シリカ、９:１クロロホルム／メタノール)はＲf＝０．２ の単一スポットを示した。 実施例１８ Ｎ−シクロヘキシルメタンスルホニル−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリ ン−Ｌ−アルギニナールの製造 標題化合物を実施例８に記載と同様の方法で調製した。 Ｎ−Ｂoc−Ｌ−プロリンをまず実施例７の樹脂に結合させ、次いで実施例１７ の化合物で処理した。樹脂から保護カルバゾーンとしての標題化合物を開裂した 後、このセミカルバゾーンを加水分解して標題化合物を得た。 ファスト・アトム・ポンダーンドメント・マス・スペクトロメトリーにより理 論分子量５７８．２を確認した。 実施例１９ Ｎ−(１−ナフチレンスルホニル)−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリン− Ｏ−ベンジルエステルの製造 実施例９の化合物(３g、６．９ミリモル)の乾燥アセトニトリル７０ml溶液に １−ナフチレンスルホニルクロリド(２．３g、１０．３ミリモル)を加え、次い で乾燥ピリジン(４．１ml、３４．４ミリモル)を加えた。室温で１６時間撹拌し た後、溶剤を真空下で除去し、得られた油状物質を５００ml酢酸エチルで溶解し 、水、１Ｍ ＨＣl水溶液、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩水各１０ ０mlで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶剤を真空で除 去して油状物を得た。 この油状物をシリカ(５０g)のパットで濾過し、ジクロロメタン５００mlで２ 回、次いで１:９メタノール／ジクロロメタン５００mlで３回洗浄した。適当な フラクションを真空下で濃縮し、標題化合物３．８g(収率９９％)を得た。標題 化合物の薄層クロマトグラフィー分析(シリカ、１:９メタノール／ジクロロメタ ン)はＲf＝０．５を有する単一スポットを有した。 実施例２０ Ｎ−(１−ナフチレンスルホニル)−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリンの 製造 実施例１９の化合物(３．８g、６．８ミリモル)のＴＨＦ １０mlおよびメタノ ール２５０mlの溶液に窒素雰囲気下、炭素(２ｇ)上１０％パラジウムを加えた。 この混合物を１気圧下で１６時間水素添加した。この混合物を次いで濾過し、真 空下で濃縮し、標題化合物３g(９６％収率)を白色固体状物質として得た。この 標題化合物の薄層クロマトグラフィー分析(１:９メタノール／ジクロロメタン) はＲf＝０．２を有する単一スポットを示した。 実施例２１ Ｎ−(１−ナフチレンスルホニル)−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリン− Ｌ−アルギニナールの製造 標題化合物を実施例８に記載と同様の方法により調製した。 実施例２０の化合物を実施例７の樹脂に結合した。樹脂からの保護セミカルバ ゾーンとしての標題化合物を開裂した後、セミカルバゾーンを加水分解して標題 化合物を得た。ファスト・アトム・ボンバートメント・マススペクトロメトリー は理論分子量６０８．２であることを確認した。 実施例２２ Ｎ−(２−ナフチレンスルホニル)−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリン− Ｏ−ベンジルエステルの製造 実施例９の化合物３g(６．８７８ミリモル)をアセトニトリル６９mlに加えた 。この混合物に２−ナフチレンスルホニルクロリド２．３４g(１０．３ミリモル 、１．５当量)およびピリジン４．２０g(４．１２ml、３４．４ミリモル、５当 量)を加え、混合物を１０時間撹拌した。この混合物をさらに真空で濃縮し、酢 酸エチル(５００ml)で希釈し、１Ｍ ＨＣl、水、重炭酸ソーダ水溶液、および 塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。薄 層クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中１０％メタノール)は２−ナフ チルスルホニルクロリドを示した。この混合物を次いでシリカのプラグを通して 濾過し、ジクロロメタン(１００ml)、次いで１０％メタノール／ジクロロメタン (２００ml)で溶出させた。集めたフラクションから溶媒を真空で除去し、標題化 合物３．９６gを得た。実施例２３ Ｎ−（２−ナフチレンスルホニル）−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリンの 調製 実施例２２の化合物の一部３.９６g（７.０８８mmol）を微量のＴＨＦ含有の メタノール２５０mlに溶解した。この溶液に炭素上１０％パラジウム２gを窒素 ブランケット（blanket）下で添加した。その後、この混合物を大気圧にて水素 ガス雰囲気下で１０時間撹拌した。この後、薄層クロマトグラフィー（シリカ、 ジクロロメタン中１０％メタノール）により出発原料は示されなかった。そして この溶液をナイロンフィルターで濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物３.２g（ ９６％）を得た。実施例２４ Ｎ−（２−ナフチレンスルホニル）−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリン− Ｌ−アルギニナールの調製 標記化合物を実施例８に記載の方法と同様に調製した。 実施例２３の化合物を実施例７の樹脂と結合させた。上記樹脂からの標記化合 物の保護セミカルバゾンとしての分離後、そのセミカルバゾンを加水分解して標 記化合物を得た。 高速原子衝撃質量分析により、理論分子量６０８.２を確認した。実施例２５ Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリン−Ｏ−ベンジ ルエステルの調製 実施例９の化合物（２０.０mmol、８.０８g）の０℃まで冷却した乾燥アセト ニトリル（１００ml）溶液に、アルファ−トルエンスルホニルクロライド（２０ .０mmol、３.８ｇ）を添加し、すぐにピリジン（５０.０mmol、４.２ml）を添加 した。その後、その混合物を氷浴中にて結局は室温まで温めながら１２時間撹拌 した。 上記反応混合物を減圧下で残渣になるまで濃縮した。その残渣を酢酸エチル（ ３００ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライン、１Ｍ ＨＣｌ 水溶液（１００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発さ せて、標記化合物８.８ｇ（１００％）を泡状金色固体として得た。標記化合物 の薄層クロマトグラフィー分析では、Ｒｆ＝０.３１でのシングルスポットが示 された（シリカゲル、９５：５クロロホルム／メタノール）。水素化前に、溶離 液として酢酸エチルを用いて上記固体をシリカゲル（５０g）のプラグ（plug） で濾過し、硫黄関連の不純物をできるだけ除去した。実施例２６ Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリンの調製 実施例２５の化合物（８.８g、２０mmol）のメタノール（３００ml）溶液に、 炭素上１０％パラジウム１.０gを添加した。その後、この混合物を大気圧の水素 ガス雰囲気下、室温にて１２時間撹拌しながら水素化した。その後、混合物を濾 過し、有機相を減圧下で濃縮して標記化合物８.０ｇ（１００％）を白色泡状固 体として得た。実施例２７ Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリン−Ｌ−アルギ ニナールの調製 標記化合物を実施例８に記載の方法と同様に調製した。 実施例２６の化合物を実施例７の樹脂と結合させた。上記樹脂からの標記化合 物の保護セミカルバゾンとしての分離後、そのセミカルバゾンを加水分解して標 記化合物を得た。 高速原子衝撃質量分析により、理論分子量５７２.２を確認した。実施例２８ Ｎ−Boc−Ｎ^g−ニトロ−アルギニノールの調製 Boc−Ｎ^g−ニトロ−アルギニン（３７０ｇ、１.１５mol）の−７８℃乾燥ＴＨ Ｆ６リットル中懸濁液に、ボラン・ＴＨＦ複合体１.０Ｍ（２.６リットル）をゆ っくり添加した。反応温度は６０℃を越えないよう制御した。上記の添加が完了 した後、反応物を冷凍庫中、−２０℃にて一晩中放置した。 翌日、その緑色系黄色反応混合物を−７８℃まで冷却し、無水メタノール３リ ットルでゆっくり急冷した。この急冷２時間後、この混合物を２５℃まで加温し 、さらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（３６０ｇ）を 得た。この中間体をカップリング反応でそのまま用いる。主生成物は薄層クロマ トグラフィーでは、Ｒｆ＝０．２８（シリカ、９０：１０ジクロロメタン／メタ ノール）であった。実施例２９ Ｎ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリン− Ｏ−ベンジルエステルの調製 実施例９の化合物（８８.０６ｇ、０.１７８mol）、２−プロピルペンタン酸 （３３.４５ml、０.２１３６mol）、ＢＯＰ（９４.５ｇ、０.２１３６mol）およ び乾燥ＤＭＦ ６００mlの１５℃の溶液に、ＮＭＭ（１１７ml、１.０６８mol） をゆっくり添加した。この反応混合物を２５℃までゆっくり加温し、その後一晩 中撹拌した。 翌日、上記反応混合物に水１リットルを添加し、酢酸エチル５００mlで３回抽 出した。有機抽出液を合わせて、１.０Ｎ ＨＣｌ（３−３００ml）、飽和炭酸水 素ナトリウム（３−３００ml）およびブライン（１−１００ml）で洗浄した。そ の後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で溶媒を除 去して、標記化合物８４.６ｇ（９６％）を得た。標記化合物の薄層クロマトグ ラフィー分析では、Ｒｆ＝０.３５でのシングルスポットが示された（シリカゲ ル、９５：５ジクロロメタン／メタノール）。実施例３０ Ｎ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリンの 調製 実施例２９の化合物（３７g、０.０７４９５mol）およびメタノール５００ml の溶液に、ジクロロメタンで湿潤させた炭素上１０％パラジウム３.７gを添加し た。この混合物をパール・ヒドロゲネーター（Parr Hydrogenator）中、２５psi にて７時間水素化し、その後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して標記化 合物２９.７１g（９８％）を白色固体として得た。標記化合物の薄層クロマトグ ラフィー分析では、Ｒｆ＝０.１５でのシングルスポットが示された（シリカ、 ８５：１５ジクロロメタン／メタノール）。実施例３１ Ｎ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリン− Ｎ^g−ニトロ−アルギニノールの調製 実施例２８の化合物（３４ｇ、０.１１１７mol）の０℃のメタノール５００ml 溶液に、飽和ＨＣｌ／メタノール溶液１.２リットルを添加した。３０分後、氷 浴を取り去り、反応混合物を２時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、 その結果得られた固体を、さらなる精製なしでそのまま用いた。 その結果得られた固体をアセトニトリル１リットル中で溶解した。この溶液に 、実施例３０の化合物（４９.５６ｇ、０.１２２５mol）およびＢＯＰ（５９.１ １ｇ、０.１３３７mol）を添加し、次いでＮＭＭ（７３.５ml、０.６６８mol） をゆっくり添加した。その混合物を室温にて一晩中撹拌した。この後、溶媒を減 圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供して１００：０〜９０ ：１０勾配のジクロロメタンおよびメタノールで溶出させた。採取したフラクシ ョンの溶媒を蒸発させて、白色固体として標記化合物４０.５ｇを単離した。標 記化合物の薄層クロマトグラフィー分析では、Ｒｆ＝０.３８でのシングルスポ ットが示された（シリカゲル、９５：５ジクロロメタン／メタノール）。実施例３２ Ｎ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリン− Ｌ−アルキニノールの調製 実施例３１の化合物（６g、０.０１０１mol）、酢酸３mlおよびメタノール１ ００mlの溶液に、ジクロロメタンで湿潤させた炭素上１０％パラジウム０.６gを 添加した。この混合物をパール・ヒドロゲネーター（Parr Hydrogenator）中、 ４５psiにて１６時間水素化した。この後、混合物を濾過し、有機相を減圧下で 除去して標記化合物４.７g（７７％）をガラスとして得た。標記化合物の薄層ク ロマトグラフィー分析では、Ｒｆ＝０.１７でのシングルスポットが示された（ シリカゲル、８５：１５ジクロロメタン／メタノール）。実施例３３ Ｎ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−プロリン− Ｌ−アルギニナールの調製 実施例３２の化合物（５.４ｇ、９.９mmol）、ジクロロ酢酸（４.０７ml、４ ９.５mmol）、ジメチルスルホキシド７５mlおよびトルエン７５mlの０℃の溶液 に、ＥＤＣ（１８.９３ｇ、９９mmol）をゆっくり添加した。５分後、氷浴を取 り去り、反応物を室温まで１.５時間加温した。この後、トルエンを減圧下で除 去し、その結果得られた溶液をＨＰＬＣグレードの水７５０mlで希釈し、濾過し た。その後、この溶液を、０.１％トリフルオロ酢酸含有の１００：０〜６０： ４０のＨＰＬＣグレード水／アセトニトリルからなる３０分勾配を用いるＣ−１ ８逆相カラムを用いたクロマトグラフィーに供した。フラクションを合わせて、 凍結乾燥させ、標記化合物４.４７ｇ（８３.５％）を得た。 高速原子衝撃質量分析により、理論分子量５４４.３を確認した。実施例３４ Ｓ−メチル−Ｌ−システインの調製 市販（アルドリッチ）のＬ−システインハイドロクロライドモノハイドレート （５０.０ｇ、２８４.５mmol）およびバリウムヒドロキシドオクタハイドレート （９４.２４ｇ、２９８.７mmol）の室温の水溶液１.４９リットルを、ジメチル スルフェート（３７.３２ｇ、２９５.９mmol）を４０分間かけて滴下して処理し た。さらに２時間撹拌した後、脱イオン水１００ml中に溶解させた濃硫酸（２９ .２７ｇ、２９８.７mmol）を分けて添加した。そのスラリーを濾過し、濾液を減 圧下４０℃にて７０mlまで濃縮した。その溶液を濃アンモニウムヒドロキシドで ｐＨ５〜６（ｐＨ試験紙）に調整したところ、その結果沈澱物が形成された。ス ラリー（１４０ml水性体積(aqueous volume)）をエタノール２４０mlで希釈し、 撹拌して、３℃に冷却した。白色固体を濾過し、冷２：１エタノール／水（５０ ml）で洗浄し、高減圧下、室温にて乾燥させ、標記化合物３３.３ｇ（８６.６％ 収率）を得た。実施例３５ Ｎ−Boc−Ｓ−メチル−Ｌ−システインの調製 実施例３４の化合物（１５.０ｇ、１１０mmol）を飽和炭酸水素ナトリウム（ 約１.１Ｍ）１３０ml中で懸濁させた。ジ−t−ブチルジカーボネート（２６.４ ｇ、１２１mmol）のＴＨＦ６０ml溶液を添加し、室温にて１８時間激しく撹拌し た。 反応混合物をジエチルエーテル（１００ml）で抽出した。その結果得られた水 性層を酢酸エチル（２００ml）で積層し、１Ｎ塩酸でｐＨ２（ｐＨ試験紙）に酸 性化した。その水性層を酢酸エチル（３×２００ml）でさらに抽出した。有機抽 出液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発 させて標記化合物２１.２mgを透明オイルとして得た（８１.９％粗収率）。標記 化合物の薄層クロマトグラフィー分析では、Ｒｆ＝０.５でのシングルスポット が示された（シリカ；９０：１０：２ジクロロメタン／メタノール／酢酸）。実施例３６ Ｎ−Boc−Ｓ−メチル−Ｌ−システイン−Ｌ−プロリン−Ｏ−ベンジルエステル の調製 実施例３５の化合物（１４.６４ｇ、６２.２mmol）およびＬ−プロリン−Ｏ− ベンジルエステルハイドロクロライド（１５.０４ｇ、６２.２mmol）をアセトニ トリル１３５ml中０℃にて懸濁させ、その後ＢＯＰ（２７.５１ｇ、６２.２mmol ）およびＮＭＭ（１８.９ｇ、１８６.６mmol）を添加した。３０分後氷浴を取り 去り、反応物を室温にて１８時間撹拌した。 上記反応混合物溶媒を減圧下、２５℃にて蒸発させてオイルを得、このオイル を酢酸エチル（２５０ml）で溶解した。この溶液を連続的に１Ｎ塩酸（１×５０ ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×５０ml）およびブライン（１×５０ml）で 洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。この溶液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を 得た。 粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、１：１ヘキサン ／酢酸エチルで溶出させて精製した。カラムフラクションから溶媒を減圧下で蒸 発させて、標記化合物２１.９ｇ（８３.３％収率）を非晶質固体として単離した 。標記化合物の薄層クロマトグラフィー分析では、Ｒｆ＝０.５３でのシングル スポットが示された（シリカ、３：２酢酸エチル／ヘキサン）。実施例３７ Ｎ−Boc−Ｓ−メチル−Ｌ−システインスルホン−Ｌ−プロリン−Ｏ−ベンジル エステルの調製 実施例３６の化合物（１６.１３ｇ、３８.１８mmol）を氷酢酸２００mlに溶解 し、ソジウムペルボレートテトラハイドレート(sodium perborate tetrahydrate )（２９.３７g、１９０.９mmol）を添加し、その混合物を５５℃まで加熱した。 この温度にて２.５時間後、反応溶液をブライン８００mlで希釈し、水性層を酢 酸エチル（３×２５０ml）で抽出し、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥さ せた。この溶液を濾過し、減圧下で蒸発させて、残渣を得、これを減圧下にてト ルエン（２００ml）と繰り返して共沸させて酢酸を除去した。残渣スラリーを酢 酸エチル（２００ml）中で懸濁させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて標記化 合物１７.４ｇ（１００％収率）を白色固体として得た。標記化合物の薄層クロ マトグラフィー分析では、Ｒｆ＝０.２５でのシングルスポットが示された（３ ：２酢酸エチル／ヘキサン）。実施例３８ Ｎ−（１−ブタンスルホニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システインスルホン−Ｌ−プ ロリン−Ｏ−ベンジルエステルの調製 実施例３７の化合物（２.０ｇ、４.４mmol）を４Ｎ無水塩酸／ジオキサン１２ ml中溶解し、全ての出発原料が消費されるまで室温で数時間撹拌した。その後、 この塩酸／ジオキサン溶液を減圧下で蒸発させてオイルを得た。このオイルをア セトニトリルに溶解し、減圧下で蒸発させた。これを３回行った。 オイルをアセトニトリル１７ml中に懸濁させ、氷浴温度まで冷却し、その後１ −ブタンスルホニルクロライド（０.６９ｇ、４.４mmol）およびピリジン（１. ０４ｇ、１３.２mmol）を添加した。３０分後反応物を氷浴から取り出し、室温 にて１８時間撹拌した。上記反応混合物を減圧下で蒸発させてオイルを得た。こ のオイルを酢酸エチル２００mlに溶解し、連続的に１Ｎ塩酸（１×５０ml）、飽 和炭酸水素ナトリウム（１×５０ml）およびブライン（１×５０ml）で洗浄した 。ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。 この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１：９９メタノ ール／ジクロロメタンで溶出させて精製した。カラムフラクションから溶媒を除 去して標記化合物１.２５ｇ（５９.８％収率）を固体として得た。標記化合物の 薄層クロマトグラフィー分析では、Ｒｆ＝０.５９でのシングルスポットが示さ れた（シリカ；９５：５ジクロロメタン／メタノール）。実施例３９ Ｎ−（１−ブタンスルホニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システインスルホン−Ｌ−プ ロリンの調製 実施例３８の化合物（１.５５ｇ、２.４５mmol）をＴＨＦ（５０ml）に溶解し 、炭素上１０％パラジウム０.５gを添加し、混合物を大気圧での水素ガス雰囲気 下で１８時間撹拌した。 反応混合物を濾過して触媒を濾別した後、減圧下で溶媒を除去して、その結果 得られたオイルを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解した。その後、この溶液を 酢酸エチル（１×１５０ml）で抽出し、有機層をデカントした。残りの水性層を 酢酸エチル１００mlで積層し、１Ｎ塩酸でｐＨ２（ｐＨ試験紙）まで酸性化した 。相分離後、有機層を溜めておき、その後水性層を酢酸エチル（３×１００ml） でさらに抽出した。 有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減 圧下で蒸発させて標記化合物０.７７ｇ（収率８２.９％）を泡状固体として得た 。標記化合物の薄層クロマトグラフィー分析では、Ｒｆ＝０.３でのシングルス ポットが示された（シリカ；９０：１０：２ジクロロメタン／メタノール／酢酸 ）。実施例４０ Ｎ−（１−ブタンスルホニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システインスルホン−Ｌ−プ ロリン−Ｌ−アルギニナールの調製 標記化合物を実施例８に記載の方法と同様に調製した。 実施例３９の化合物を実施例７の樹脂と結合させた。上記樹脂からの標記化合 物の保護セミカルバゾンとしての分離後、そのセミカルバゾンを加水分解して標 記化合物を得た。チオクレゾール０.１mlをアニソール−ＨＦ分離混合物にさら に添加した。 高速原子衝撃質量分析により、理論分子量５２４.２を確認した。実施例４１ Ｎ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システインスルホン−Ｌ −プロリン−Ｏ−ベンジルエステルの調製 実施例３７の化合物（３.０ｇ、４.６６mmol）を４Ｎ無水塩酸／ジオキサン１ ２ml中で溶解した。この溶液を全ての出発原料が消費されるまで室温で数時間撹 拌した。この塩酸／ジオキサン溶液を減圧下で蒸発させた。このオイルをアセト ニトリル中で溶解し、減圧下で蒸発させた。これを３回行った。 オイルをアセトニトリル２５ml中で懸濁させ、氷浴温度まで冷却し、その後２ −プロピルペンタン酸(０.９５ｇ、６.６mmol)、ＢＯＰ(２.９２ｇ、６.６mmol) およびＮＭＭ（２.０ｇ、１９.８mmol）を添加した。３０分後反応物を氷浴から 取り出し、室温にて１８時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、オ イルを酢酸エチル（２００ml）に溶解し、連続的に１Ｎ塩酸（１×５０ml）、飽 和炭酸水素ナトリウム（１×５０ml）およびブライン（１×５０ml）で洗浄した 。ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、酢酸エチルを減圧下て蒸発させて、粗生成物を得 た。 この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１.５： ９８.５メタノール／ジクロロメタンで溶出させた。カラムフラクションから溶 媒を減圧下で蒸発させて標記化合物２.０ｇ（６３.０％収率）をオイルとして得 た。標記化合物の薄層クロマトグラフィー分析では、Ｒｆ＝０.４３でのシング ルスポットが示された（シリカ；９５：５：１ジクロロメタン／メタノール／酢 酸）。実施例４２ Ｎ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システインスルホン−Ｌ −プロリンの調製 実施例４１の化合物（１.７５ｇ、３.６４mmol）をＴＨＦ（５０ml）に溶解し 、炭素上１０％パラジウム０.５gを添加し、混合物を大気圧での水素ガス雰囲気 下で１８時間撹拌した。 反応混合物を濾過して触媒を濾別した後、減圧下で溶媒を除去し、その結果得 られたオイルを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解した。その後、この溶液を酢 酸エチル（１×１５０ml）で抽出し、有機層をデカントした。残りの水性層を酢 酸エチル１００mlで積層し、１Ｎ塩酸でｐＨ２（ｐＨ試験紙）まで酸性化した。 相分離後、有機層を溜めておき、その後水性層を酢酸エチル（３×１００ml）で さらに抽出した。 有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減 圧下で蒸発させて標記化合物０.９０g（６３.１％収率）を泡状固体として得た 。標記化合物の薄層クロマトグラフィー分析では、Ｒｆ ０.３でのシングルス ポットが示された(シリカ；９０：１０：２ジクロロメタン／メタノール／酢酸) 。実施例４３ Ｎ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システインスルホン−Ｌ −プロリン−Ｌ−アルギニナールの調製 標記化合物を実施例８に記載の方法と同様に調製した。 実施例４２の化合物を実施例７の樹脂と結合させた。上記樹脂からの標記化合 物の保護セミカルバゾンとしての分離後、そのセミカルバゾンを加水分解して標 記化合物を得た。チオクレゾール０.１mlをアニソール−ＨＦ分離混合物にさら に添加した。 高速原子衝撃質量分析により、理論分子量５３０.３を確認した。実施例４４ Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システインスルホン−Ｌ −プロリン−Ｏ−ベンジルエステルの調製 実施例３７の化合物（３.０ｇ、６.６mmol）を４Ｎ無水塩酸／ジオキサン１２ ml中で溶解した。この溶液を全ての出発原料が消費されるまで室温で数時間撹拌 した。この塩酸／ジオキサン溶液を減圧下で蒸発させた。その結果得られたオイ ルをアセトニトリル中で溶解し、減圧下で蒸発させた。これを３回行った。 残りのオイルをアセトニトリル２０ml中で懸濁させ、氷浴温度まで冷却し、そ の後２−ナフタレンスルホニルクロライド（０.１.４９ｇ、６.６mmol）および ピリジン（１.５７ｇ、１９.８mmol）を添加した。３０分後反応物を氷浴から取 り出し、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をオイルになるまで減圧下で体 積減少させた。そのオイルを酢酸エチル２００mlに溶解し、連続的に１Ｎ塩酸（ １×５０ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×５０ml）およびブライン（１×５ ０ml）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、酢酸エチルを減圧下で蒸発させ て、粗生成物を得た。 この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０.８：９９.２ メタノール／ジクロロメタンで溶出させて精製し、標記化合物２.２ｇ（６０.６ ％収率）を固体として得た。標記化合物の薄層クロマトグラフィー分析では、Ｒ ｆ＝０.５０でのシングルスポットが示された（シリカ；９０：１０：２ジクロ ロメタン／メタノール／酢酸）。実施例４５ Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システインスルホン−Ｌ −プロリンの調製 実施例４４の化合物（１.９５ｇ、３.５８mmol）をＴＨＦ（５０ml）に溶解し 、炭素上１０％パラジウム０.５gを添加し、混合物を大気圧での水素ガス雰囲気 下で１８時間撹拌した。 反応混合物を濾過して触媒を濾別した後、減圧下で溶媒を除去し、その結果得 られたオイルを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解した。その後、この溶液を酢 酸エチル（１×１５０ml）で抽出し、有機層をテカントした。残りの水性層を酢 酸エチル１００mlで積層し、１Ｎ塩酸でｐＨ２（ｐＨ試験紙）まで酸性化した。 相分離後、有機層を溜めておき、その後水性層を酢酸エチル（３×１００ml）で さらに抽出した。 有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減 圧下で蒸発させて０.９５gの固体（収率５８.３％）を得た。単離された物質を 薄層クロマトグラフィーに供したところ、Ｒｆ０.３であった（シリカ、９０： １０：２ジクロロメタン／メタノール／酢酸）。実施例４６ Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システインスルホン−Ｌ −プロリン−Ｌ−アルギニナールの調製 標記化合物を実施例８に記載の方法と同様に調製した。 実施例４５の化合物を実施例７の樹脂と結合させた。上記樹脂からの標記化合 物の保護セミカルバゾンとしての分離後、そのセミカルバゾンを加水分解して標 記化合物を得た。 高速原子衝撃質量分析により、理論分子量５９４.２を確認した。実施例４７ Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システインスルホン−Ｌ −プロリン−Ｏ−ベンジルエステルの調製 実施例３７の化合物（３.０ｇ、６.６mmol）を４Ｎ無水塩酸／ジオキサン１２ ml中で溶解した。この溶液を全ての出発原料が消費されるまで室温で数時間撹拌 した。この塩酸／ジオキサン溶液を減圧下で蒸発させてオイルを得た。このオイ ルをアセトニトリル中で溶解し、減圧下で蒸発させた。これを３回行った。 残りのオイルをアセトニトリル２０ml中で懸濁させ、氷浴温度まで冷却し、そ の後１−ナフタレンスルホニルクロライド（０.１.４９ｇ、６.６mmol）および ピリジン（１.５７ｇ、１９.８mmol）を添加した。３０分後反応物を氷浴から取 り出し、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をオイルになるまで減圧下で体 積減少させた。そのオイルを酢酸エチル２００mlに溶解し、連続的に１Ｎ塩酸（ １×５０ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×５０ml）およびブライン（１×５ ０ml）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗 生成物を得た。 この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０.８：９９.２ メタノール／ジクロロメタンで溶出させて精製し、標記化合物１.６１ｇ（４５ ％収率）を固体として得た。標記化合物の薄層クロマトグラフィー分析では、Ｒ ｆ＝０.５０でのシングルスポットが示された（シリカ；９０：１０：２ジクロ ロメタン／メタノール／酢酸）。実施例４８ Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システインスルホン−Ｌ −プロリンの調製 実施例４７の化合物（１.６ｇ、２.９４mmol）をＴＨＦ（５０ml）に溶解し、 炭素上１０％パラジウム０.５gを添加し、混合物を大気圧での水素ガス雰囲気下 で１８時間撹拌した。 反応混合物を濾過して触媒を濾別した後、減圧下で溶媒を除去し、その結果得 られたオイルを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解した。その後、この溶液を酢 酸エチル（１×１５０ml）で抽出し、有機層をデカントした。残りの水性層を酢 酸エチル１００mlで積層し、１Ｎ塩酸でｐＨ２（ｐＨ試験紙）まで酸性化した。 相分離後、有機層を溜めておき、その後水性層を酢酸エチル（３×１００ml）で さらに抽出した。 有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減 圧下で蒸発させて標記化合物１.０７g（８０％収率）を得た。標記化合物の薄層 クロマトグラフィー分析では、Ｒｆ＝０.３でのシングルスポットが示された（ シリカ；９０：１０：２ジクロロメタン／メタノール／酢酸）。実施例 ４９ Ｎ-（1-ナフタレンスルホニル）-Ｓ-メチル-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-プロリ ン-Ｌ-アルギニナルの調製 標題化合物を実施例８に記載したと同じ方法で調製した。 実施例４８の化合物〔Ｎ-（1-ナフタレンスルホニル）-Ｓ-メチル-Ｌ-システ インスルホン-Ｌ-プロリン〕を実施例７の樹脂に取り付けた。セミカルバゾン保 護形態である標題化合物を樹脂から切り離したのち、セミカルバゾンを加水分解 して標題化合物を得た。０.１ｍＬのチオクレゾールをアニソール−ＨＦで切り 離した混合物に加えた。 高速原子衝撃質量分析法により理論分子量である５９４.２を確認した。実施例 ５０ Ｓ-（ｔ−ブチルアセテート）-Ｌ-システインの調製 市販（アルドリッチ社製）のＬ-システインハイドロクロライドモノハイドレ ート（６０.０ｇ、３４１.７ミリモル）と水酸化ナトリウム（２７.３３ｇ、６ ８３.４ミリモル）の水溶液３６０ｍＬを、室温で、１３０ｍＬのジオキサン中 にｔ-ブチルブロモアセテート（７２.３ｇ、３７０.６ミリモル）を含む溶液で ３０分間以上処理した。反応を１８時間撹拌して行い、その間に濃厚な沈殿が生 成した。固体を濾別し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、高真空下 ４０℃で乾燥し、８２.５ｇの標題化合物（無機塩を吸蔵して粗収率１０３.８％ ）を得た。実施例 ５１ Ｎ-Ｂｏｃ-Ｓ-（ｔ−ブチルアセテート）-Ｌ-システインの調製 実施例５０の化合物（８２.５ｇ、３４１.７ミリモル）および重炭酸ナトリウ ム（３３.９６ｇ、４０４ミリモル）を脱イオン水６００ｍＬ中に懸濁した。３ ５０ｍＬのジオキサン中にジ-ｔ-ブチルジカーボネート（８０.８８ｇ、３７０ ミリモル）を含む溶液を加えて、スラリーを１８時間撹拌した。 スラリーをジエチルエーテルで抽出した（２×１００ｍＬ）。酢酸エチル（２ ００ｍＬ）を加えてスラリーを２層に分離し、１Ｎの塩酸でｐＨ２（ｐＨ試験紙 使用）の酸性にした。生成した有機層を保存し、残った水層を更に酢酸エチルで 抽出した（２×２００ｍＬ）。有機層抽出物を合体してブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄で乾燥して、溶媒を真空下で蒸発して８４.３ｇの標題化合物を透明油状物 として得た（収率７４.６％）。標題化合物を薄層クロマトグラフィー（シリカ ゲル；９０：１０：２のジクロロメタン／メタノール／酢酸）で分析したところ 、Ｒｆ＝０.５５の単一スポットを示した。実施例 ５２ Ｎ-Ｂｏｃ-Ｓ−（ｔ−ブチルアセテート）-Ｌ-システイン-Ｌ-プロリン-Ｏ-ベン ジ ルエステルの調製 実施例５１の化合物（３１.８９ｇ、９５.０６ミリモル）とＬ-プロリン-Ｏ- ベンジルエステルハイドロクロライド（２２.９８ｇ、９５.０６ミリモル）を１ ４０ｍＬのアセトニトリルと１２０ｍＬのＤＭＦ中に０℃で懸濁し、次いでＢＯ Ｐ（４２.０ｇ、９５.０６ミリモル）とＮＭＭ（２８.８４ｇ、２８５.１８ミリ モル）を加えた。３０分後に氷浴を取り除き、反応物を室温で１８時間撹拌した 。反応混合物を減圧下２５℃で体積を減じて、油状物を得た。油を酢酸エチル（ ２５０ｍＬ）に溶解し、次いで１Ｎ塩酸（１×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウ ム（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機 層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で蒸発して粗生成物を得た。 粗生成物を、溶離剤として５５：４５のヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリ カゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状の標題化合物２７. ９１ｇ（収率５７.９％）を得た。標題化合物を薄層クロマトグラフィー（シリ カ；３：２酢酸エチル／ヘキサン）で分析したところＲｆ＝０.６５の単一スポ ットを示した。実施例 ５３ Ｎ-Ｂｏｃ-Ｓ-（ｔ−ブチルアセテート）-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-プロリン- Ｏ-ベンジルエステルの調製 実施例５２の化合物（２７.９ｇ、５５.０７ミリモル）を３００ｍＬの氷酢酸 に溶解し、過硼酸ナトリウム４水和物（４２.３６ｇ、２７５.３５ミリモル）を 加えて、混合物を５５℃に加熱した。この温度に２.５時間置いた後、反応混合 物を１リットルのブラインで希釈して、水層を酢酸エチルで抽出し（４×２５０ ｍＬ）、有機の抽出物を合わせてＭｇＳＯ₄で乾燥した。この溶液を濾過し、真 空下で蒸発したのち、トルエン（２００ｍＬ）と真空下で繰り返し共沸して酢酸 を除去した。残ったスラリーを酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、濾過し、濾 液を蒸発して２９.７ｇの標題化合物を白色固体として得た（収率１００％）。 標題化合物を薄層クロマトグラフィー（シリカ；３：２酢酸エチル／ヘキサン） で分析したところＲｆ＝０.６０の単一スポットを示した。実施例 ５４ Ｎ-ベンジルスルホニル-Ｓ（ｔ−ブチルアセテート）-Ｌ-システインスルホン- Ｌ-プロリン-Ｏ-ベンジルエステルの調製 モレキュラーシーブで乾燥した酢酸エチル１０５ｍＬ中に溶解した実施例５３ の化合物（５.０ｇ、９.２８ミリモル）の溶液を調製した。これに（アセチルク ロライドとメタノールから生じたままの）５.７Ｎの無水塩酸／酢酸エチル２６ ｍＬを加えた。この混合物を、出発物質のすべてが消費されるまで室温で数時間 撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、得られた油状物をアセトニトリルに溶解 してこれを真空蒸発させた。これを３回行った。 残留油状物を３５ｍＬのアセトニトリルに懸濁させ、氷浴温度に冷却して、そ れからベンジルスルホニルクロライド（２.１２ｇ、１１.１４ミリモル）および ピリジン（２.９３ｇ、３７.１２ミリモル）を加えた。３０分後反応物を氷浴か ら取り出し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下において体積減少さ せ油状物とした。油を２００ｍＬの酢酸エチル中に入れて１Ｎ塩酸（１×５０ｍ Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ） で連続して洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、有機層を真空下で蒸発させて粗 生成物を得た。 粗生成物を、溶離剤として３：２のヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲ ル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体の標題化合物２.８５ｇ （収率５１.８％）を得た。標題化合物を薄層クロマトグラフィー（シリカ；３ ：２酢酸エチル／ヘキサン）で分析したところＲｆ＝０.３０の単一スポットを 示した。実施例 ５５ Ｎ-ベンジルスルホニル-Ｓ−（ｔ−ブチルアセテート）-Ｌ-システインスルホン -Ｌ-プロリンの調製 実施例５４の化合物（３.８５ｇ、４.８１ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に 溶解し、炭素に担持した１０％パラジウム０.５ｇを加えて、混合物を大気圧下 の水素ガス雰囲気中で１８時間撹拌した。 反応混合物から触媒を濾過して除去した後、真空下で溶媒を除去し、得られた 油状物を飽和重炭素ナトリウム中に入れた。次にこの溶液を酢酸エチル（１×１ ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を傾斜法で取り除いた。残った水層に１００ｍＬの 酢酸エチルを加えて層を形成し、１Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性にした（ｐＨ試験紙を 使用）。層分離させた後、有機層を保存し、水層は更に酢酸エチル（３×１００ ｍＬ）で抽出した。 有機層抽出物を一緒にしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して 、真空下で蒸発させて標題化合物２.１ｇ（収率８６.９％）を気泡を有する固体 として得た。標題化合物を薄層クロマトグラフィー（シリカ；９０：１０：２ジ クロロメタン／メタノール／酢酸）で分析したところＲｆ＝０.３５の単一スポ ットを示した。実施例 ５６ Ｎ-ベンジルスルホニル-Ｓ（カルボキシメチル）-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-プ ロリン-Ｌ-アルギニナルの調製 標題化合物を実施例８に記載したと同じ方法で処理して調製した。 実施例５５の化合物を実施例７の樹脂に取り付けた。保護形態セミカルバゾン としての標題化合物を樹脂から切り放し、セミカルバゾンを加水分解して標題化 合物を得た。 高速原子衝撃質量分析法により理論分子量６０２を確認した。実施例 ５７ Ｎ-（２−プロピルペンタノイル）-Ｓ-（ｔ−ブチルアセテート）-Ｌ-システイ ンスルホン-Ｌ-プロリン-Ｏ-ベンジルエステルの調製 モレキュラーシーブで乾燥した酢酸エチル１０５ｍＬ中に溶解した実施例５３ の化合物（５.０ｇ、９.２８ミリモル）の溶液を調製した。これに（アセチルク ロライドとメタノールから生じたままの）５.７Ｎの無水塩酸／酢酸エチル２６ ｍＬを加えた。この混合物を、出発物質のすべてが消費されるまで室温で数時間 撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、得られた油状物をアセトニトリルに溶解 してこれを真空蒸発させた。これを３回行った。 残留油状物を３５ｍＬのアセトニトリルに懸濁させ、氷浴温度に冷却して、そ れから２-プロピルペンタン酸（１.６０ｇ、１１.４ミリモル）、ＢＯＰ（４.１ ０ｇ、９.２８ミリモル）およびＮＭＭ（３.７５ｇ、３７.１ミリモル）を加え た。３０分後反応物を氷浴から取り出し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物 を真空下において体積減少させ油状物とした。油を２００ｍＬの酢酸エチル中に 入れて１Ｎ塩酸（１×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×５０ｍＬ）およ びブライン（１×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、有 機層を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。 粗生成物を、溶離剤として３：２のヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲ ル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体の標題化合物１.８１ｇ （収率３４.５％）を得た。標題化合物を薄層クロマトグラフィー（シリカ；３ ：２酢酸エチル／ヘキサン）で分析したところＲｆ＝０.５０の単一スポットを 示した。実施例 ５８ Ｎ-（２−プロピルペンタノイル）-Ｓ-（ｔ−ブチルアセテート）-L-システイン スルホン-Ｌ-プロリンの調製 実施例５７の化合物（１.８１ｇ、３.２ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶 解し、炭素に担持した１０％パラジウム０.５ｇを加えて、混合物を大気圧下の 水素ガス雰囲気中で１８時間撹拌した。 反応混合物から触媒を濾過して除去した後、真空下で溶媒を除去し、得られた 油状物を飽和重炭素ナトリウム中に入れた。次にこの溶液を酢酸エチル（１×１ ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を傾斜法で取り除いた。残った水層に１００ｍＬの 酢酸エチルを加えて層を形成し、１Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性にした（ｐＨ試験紙を 使用）。層分離させた後、有機層を保存し、水層は更に酢酸エチル（３×１００ ｍＬ）で抽出した。 有機層抽出物を一緒にしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して 、真空下で蒸発させて標題化合物１.３０ｇ（収率８５.６％）を気泡を有する固 体として得た。標題化合物を薄層クロマトグラフィー（シリカ；９０：１０：２ ジクロロメタン／メタノール／酢酸）で分析したところＲｆ＝０.３５の単一ス ポットを示した。実施例 ５９ Ｎ-（２-プロピルペンタノイル）-Ｓ-（カルボキシメチル）-Ｌ-システインスル ホン-Ｌ-プロリン-Ｌ-アルギニナルの調製 標題化合物を実施例８に記載したと同様にして調製した。 実施例５８の化合物を実施例７の樹脂に取り付けた。保護セミカルバゾンとし ての標題化合物を樹脂から切り離し、セミカルバゾンを加水分解して標題化合物 を得た。 高速原子衝撃質量分析法により理論分子量５７４を確認した。実施例 ６０ Ｓ-（メチルアセテート）-Ｌ-システインの調製 市販（アルドリッチ社製）のＬ-システインハイドロクロライドモノハイドレ ート（２５.０ｇ、１４０ミリモル）と水酸化ナトリウム（１１.２ｇ、２８０ミ リモル）の水溶液７０ｍＬを、室温で、７０ｍＬのジオキサン中にメチルブロモ アセテート（２５.７ｇ、１６８ミリモル）を含む溶液で３０分間以上処理した 。１８時間撹拌した後、溶液をジエチルエーテルで抽出（２×５０ｍＬ）し、３ ５℃の真空下で蒸発させて、固体状の標題化合物を得た。これを精製しないで次 の反応に用いた。実施例 ６１ Ｎ-Ｂｏｃ-Ｓ-（メチルアセテート）-Ｌ-システインの調製 実施例６０の化合物（２７.０ｇ、１４０ミリモル）を飽和重炭酸ナトリウム の１５５ｍＬ（約１.１モル）中に懸濁した。７５ｍＬのＴＨＦ中にジ-ｔ-ブチ ルジカーボネート（３５.１５ｇ、１６１ミリモル）を含む溶液を加えて、混合 物を室温で１８時間激しく撹拌した。 反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を傾斜法によ り除いた。次いで水層は酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて２層に分離し、１Ｎ の塩酸でｐＨ２（ｐＨ試験紙使用）の酸性にした。層分離したのち、有機層を保 存し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出物を一緒にし てブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、溶媒を真空下で蒸発して２０.６６ ｇ（粗収率５０％）の標題化合物を透明油状物として得た。標題化合物を薄層ク ロマトグラフィー（シリカゲル；９０：１０：２のジクロロメタン／メタノール ／酢酸）で分析したところ、Ｒｆ＝０.５の単一スポットを示した。実施例 ６２ Ｎ-Ｂｏｃ-Ｓ-（メチルアセテート）-Ｌ-システイン-Ｌ-プロリン-Ｏ-ベンジル エステルの調製 実施例６１の化合物（２０.６９ｇ、７０.５ミリモル）とＬ-プロリン-Ｏ-ベ ンジルエステル塩酸塩（１６.９２ｇ、７０.５ミリモル）を１４０ｍＬの０℃の アセトニトリル中に懸濁させ、つぎにＢＯＰ（３０.９６ｇ、７０.５ミリモル） とＮＭＭ（２１.２ｇ、２１１ミリモル）を加えた。３０分後に氷浴を取り除き 、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を２５℃の真空下で体積を 減じて油状物を得た。油状物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、次いで１Ｎ 塩酸（１×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×５０ｍＬ）およびブライン （１×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、有機層を真空 下で蒸発させて粗生成物を得た。 この粗生成物を、溶離剤として９９：１のジクロロメタン／メタノールを用い て、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１５ .６ｇ（収率４６.０％）を油状物として得た。標題化合物を薄層クロマトグラフ ィー（シリカ；９５：５ジクロロメチタン／メタノール）で分析したところＲｆ ＝０.５０の単一スポットを示した。実施例 ６３ Ｎ-Ｂｏｃ-Ｓ-（メルアセテート）-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-プロリン-Ｏ-ベ ンジルエステルの調製 実施例６２の化合物（１５.１６ｇ、３１.５５ミリモル）を１６５ｍＬの氷酢 酸に溶解し、過硼酸ナトリウム４水和物（２４.２７ｇ、１５７.７５ミリモル） を加えて、混合物を５５℃に加熱した。この温度に２.５時間置いた後、反応溶 液を７００ｍＬのブラインで希釈して、水層を酢酸エチルで抽出し（３×２５０ ｍＬ）、有機層の抽出物を合わせてＭｇＳＯ₄で乾燥した。この溶液を濾過し、 真空下で蒸発したのち、トルエン（２００ｍＬ）と真空下で繰り返し共沸して酢 酸を除去した。残ったスラリーを酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、濾過し、 濾液を真空下で蒸発して１５.９５ｇ（収率９８.６％）の標題化合物を油状物と して得た。標題化合物を薄層クロマトグラフィー（シリカ；３：２酢酸エチル／ ヘキサン）で分析したところＲｆ＝０.３０の単一スポットを示した。実施例 ６４ Ｎ-ベンジルスルホニル-Ｓ-（メチルアセテート）-Ｌ-システインスルホン-Ｌ- プロリン-Ｏ-ベンジルエステルの調製 実施例６３化合物（５.６６ｇ、１０.９ミリモル）を４Ｎ無水塩酸／ジオキサ ン１８ｍＬに溶解した。出発物質のすべてが消費されるまで室温で数時間この溶 液を撹拌した。塩酸／ジオキサン溶液を真空下で蒸発させ油状物を得た。油状物 をアセトニトリルに溶解してこれを真空蒸発させた。これを３回行った。 残留油状物を２５ｍＬのアセトニトリルに懸濁させ、氷浴温度に冷却して、そ れからベンジルスルホニルクロライド（２.５ｇ、１３.１ミリモル）とピリジン （２.６ｇ、３２.８ミリモル）を加えた。３０分後反応物を氷浴から取り出し、 室温で１８時間撹拌した。アセトニトリルを真空下で蒸発させ、得られた油状物 を２００ｍＬの酢酸エチル中に入れて１Ｎ塩酸（１×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナ トリウム（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で連続して洗浄した 。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。 粗生成物を、溶離剤として１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲ ル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体の標題化合物２.９ｇ（ 収率４６.９％）を得た。標題化合物を薄層クロマトグラフィー（シリカ；３： ２酢酸エチル／ヘキサン）で分析したところＲｆ＝０.２７の単一スポットを示 した。実施例 ６５ Ｎ-ベンジルスルホニル-Ｓ-（メチルアセテート）-Ｌ-システインスルホン-Ｌ- プロリンの調製 実施例６４の化合物（２.９ｇ、５.１２ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶 解し、炭素に担持した１０％パラジウム０.５ｇを加えて、混合物を大気圧下の 水素ガス雰囲気中で１８時間撹拌した。 反応混合物から触媒を濾過して除去した後、真空下で溶媒を除去し、得られた 油状物を飽和重炭素ナトリウム中に入れた。次にこの溶液を酢酸エチル（１×１ ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を傾斜法で取り除いた。残った水層に１００ｍＬの 酢酸エチルを加えて層を形成し、１Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性にした（ｐＨ試験紙を 使用）。層分離させた後、有機層を保存し、水層は更に酢酸エチル（３×１００ ｍＬ）で抽出した。 有機層抽出物を一緒にしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して 、真空下で蒸発させて標題化合物２.１７ｇ（収率８８.９％）を気泡を有する固 体として得た。標題化合物を薄層クロマトグラフィー（シリカ；９０：１０：２ ジクロロメタン／メタノール／酢酸）で分析したところＲｆ＝０.４０の単一ス ポットを示した。実施例 ６６ Ｎ-ベンジルスルホニル-Ｓ-（メチルアセテート）-Ｌ-システインスルホン-Ｌ- プロリン-Ｌ-アルギニナルの調製 標題化合物を実施例８に記載したと同様にして調製した。 実施例６５の化合物を実施例７の樹脂に取り付けた。セミカルバゾン保護形態 の標題化合物を樹脂から切り離し、セミカルバゾンを加水分解して標題化合物を 得た。実施例 ６７ Ｎ-（２−ナフチレンスルホニル）-Ｓ-（メチルアセテート）-Ｌ-システインス ルホン-Ｌ-プロリン-Ｏ-ベンジルエステルの調製 実施例６３化合物（４.８ｇ、９.３７ミリモル）を４Ｎ無水塩酸／ジオキサン １８ｍＬに溶解した。出発物質のすべてが消費されるまで室温で数時間この溶液 を撹拌した。塩酸／ジオキサン溶液を真空下で蒸発させ油状物を得た。油状物を アセトニトリルに溶解してこれを真空蒸発させた。これを３回行った。 残留油状物を３５ｍＬのアセトニトリルに懸濁させ、氷浴温度に冷却して、そ れから２-ナフチレンスルホニルクロライド（２.５５ｇ、１１.２ミリモル）と ピリジン（２.２ｇ、２８.１ミリモル）を加えた。３０分後反応物を氷浴から取 り出し、室温で１８時間撹拌した。アセトニトリルを真空下で蒸発させ、得られ た油状物を２００ｍＬの酢酸エチル中に入れて１Ｎ塩酸（１×５０ｍＬ）、飽和 重炭酸ナトリウム（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で連続して 洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発させて粗生成物を得た 。 粗生成物を、溶離剤として９９.２５：０.７５のジクロロメタン／メタノール を用いて、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体の標 題化合物３.９ｇ（収率６９.０％）を得た。標題化合物を薄層クロマトグラフィ ー（シリカ；３：２酢酸エチル／ヘキサン）で分析したところＲｆ＝０.３５の 単一スポットを示した。実施例 ６８ Ｎ-（２-ナフチレンスルホニル）-Ｓ-（メチルアセテート）-Ｌ-システインスル ホン-Ｌ-プロリンの調製 実施例６７の化合物（３.９０ｇ、６.４７ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に 溶解し、炭素に担持した１０％パラジウム０.５ｇを加えて、混合物を大気圧下 の水素ガス雰囲気中で１８時間撹拌した。 反応混合物から触媒を濾過して除去した後、真空下で溶媒を除去し、得られた 油状物を飽和重炭素ナトリウム中に入れた。次にこの溶液を酢酸エチル（１×１ ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を傾斜法で取り除いた。残った水層に１００ｍＬの 酢酸エチルを加えて層分離し、１Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性にした（ｐＨ試験紙を使 用）。層分離させた後、有機層を保存し、水層は更に酢酸エチル（３×１００ｍ Ｌ）で抽出した。 有機層抽出物を一緒にしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して 、真空下で蒸発させて標題化合物２.８４ｇ（収率８５.８％）を気泡を有する固 体として得た。標題化合物を薄層クロマトグラフィー（シリカ；９０：１０：２ ジクロロメタン／メタノール／酢酸）で分析したところＲｆ＝０.４０の単一ス ポットを示した。実施例 ６９ Ｎ-（２-ナフチレンスルホニル）-Ｓ-（メチルアセテート）-Ｌ-システインスル ホン-Ｌ-プロリン-Ｌ-アルギニナルの調製 標題化合物を実施例８に記載したと同様にして調製した。 実施例６８の化合物〔Ｎ-（２-ナフチレンスルホニル）-Ｓ-（メチルアセテー ト）-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-プロリン〕を実施例７の樹脂に取り付けた。セ ミカルバゾン保護形態の標題化合物を樹脂から切り離した後、セミカルバゾンを 加水分解して標題化合物を得た。 高速原子衝撃質量分析法により理論分子量６５２を確認した。実施例 ７０ Ｓ-（シアノメチル）-Ｌ-システインの調製 市販（アルドリッチ社製）のＬ-システインハイドロクロライドモノハイドレ ート（６０.０ｇ、３４１.７ミリモル）と水酸化ナトリウム（２７.３３ｇ、６ ８３.４ミリモル）の水溶液３６０ｍＬを、室温で、１３０ｍＬのジオキサン中 にブロモアセトニトリル（４４.５ｇ、３７０.６ミリモル）を含む溶液で３０分 間以上処理した。反応を１８時間撹拌して行い、その間に濃厚な沈殿が生成した 。固体を濾別し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、高真空下４０℃ で乾燥して標題化合物を得た。実施例 ７１ Ｎ-Ｂｏｃ-Ｓ-（シアノメチル）-Ｌ-システインの調製 実施例７０の化合物（５４.７ｇ、３４１.７ミリモル）および重炭酸ナトリウ ム（３３.９６ｇ、４０４ミリモル）を脱イオン水６００ｍＬ中に懸濁した。３ ５０ｍＬのジオキサン中にジ-ｔ-ブチルジカーボネート（８０.８８ｇ、３７０ ミリモル）を含む溶液を加えて、スラリーを１８時間撹拌した。 スラリーをジエチルエーテルで抽出した（２×１００ｍＬ）。酢酸エチル（２ ００ｍＬ）を加えてスラリーを２層に分離し、１Ｎの塩酸でｐＨ２（ｐＨ試験紙 使用）の酸性にした。生成した有機層を保存し、残った水層を更に酢酸エチルで 抽出した（２×２００ｍＬ）。有機層抽出物を合体してブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄で乾燥して、溶媒を真空下で蒸発して標題化合物を得た。実施例 ７２ Ｎ-Ｂｏｃ-Ｓ-（シアノメチル）-Ｌ-システイン-Ｌ-プロリン-Ｏ-ベンジルエス テルの調製 実施例７１の化合物（２４.７２ｇ、９５.０６ミリモル）とＬ-プロリン-Ｏ- ベンジルエステル塩酸塩（２２.９８ｇ、９５.０６ミリモル）を０℃の１４０ｍ Ｌのアセトニトリルおよび１２０ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させ、つぎにＢＯＰ（４ ２.０ｇ、９５.０６ミリモル）とＮＭＭ（２８.８４ｇ、２８５.１８ミリモル） を加えた。３０分後に氷浴を取り除き、室温で１８時間撹拌して反応をおこなっ た。反応混合物を２５℃の真空下で体積を減じて残渣を得た。残渣を２００ｍＬ の酢酸エチル中に入れて、次いで１Ｎ塩酸（１×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリ ウム（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。Ｍ ｇＳＯ₄で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発させて標題化合物を得た。実施例７３：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｓ−（シアノメチル）−Ｌ−システインスルホン−Ｌ −プロリン−Ｏ−ベンジルエステルの調製 実施例７２の化合物（２３.９６ｇ、５５.０７ミリモル）を、氷酢酸３００ｍ Ｌに溶解して、ペルオキシホウ酸ナトリウム４水和物（４２.３６ｇ、２７５.３ ５ミリモル）を添加し、混合物を５５℃に加熱する。この温度で２.５時間後、 反応混合物をブライン１Ｌで希釈し、水相を酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で抽 出し、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥する。この溶液を濾過し、真空蒸 発させた後、真空下でトルエン（２００ｍＬ）と一緒に繰り返し共沸させて酢酸 を除去する。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、濾過し、濾液を真空下 で蒸発させて表題の化合物を得る。実施例７４：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｓ−（シアノメチル）−Ｌ−システイン スルホン−Ｌ−プロリン−Ｏ−ベンジルエステルの調製 篩分け乾燥させた（sieved-dried）酢酸エチル１０５ｍＬ中の実施例７３の化 合物（４.３ｇ、９.２８ミリモル）の溶液を調製する。これに、５.７Ｎ無水塩 化水素／酢酸エチル（塩化アセチルとメタノールから調製中に生じたもの）２６ ｍＬを加える。この混合物を、撹拌している全ての物質が消費されるまで、室温 で数時間撹拌する。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をアセトニトリル中に溶解 した後、真空下で蒸発させる。このことを３回行って、さらに残渣を得る。 残渣をアセトニトリル３５ｍＬに懸濁させ、氷浴温度に冷却した後、ベンジル スルホニルクロライド（２.１２ｇ、１１.１４ミリモル）とピリジン（２.９３ ｇ、３７.１２ミリモル）を加える。３０分後、反応を氷浴から外して、室温で １８時間撹拌させる。反応混合物の体積を残渣まで真空下で減少させて、酢酸エ チル２００ｍＬに溶解し、１Ｎ塩酸（１×５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム （１×５０ｍＬ）、およびブライン（１×５０ｍＬ）で連続的に洗浄する。Ｍｇ ＳＯ₄で乾燥させた後、溶媒を真空下で蒸発させて表題の化合物を得る。実施例７５：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｓ−（テトラゾル−５−イル）−Ｌ−シ ステインメチルスルホン−Ｌ−プロリン−Ｏ−ベンジルエステルの調製 ＴＨＦ２０ｍＬ中に溶解した実施例７４の化合物（５.３ｇ、１０.０ミリモル ）にトリブチル錫アジド（４.７１ｇ、１５.０ミリモル）を加える。反応混合物 を３日間還流する。反応混合物を冷却させて、揮発分を真空除去する。残渣を飽 和炭酸水素ナトリウム５０ｍＬ中に溶解し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で洗浄 する。次に、水相を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ３まで酸性化した後、酢酸エチル（３ ×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真 空除去して表題の化合物を得る。実施例７６：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｓ−（テトラゾル−５−イル）−Ｌ−シ ステインメチルスルホン−Ｌ−プロリンの調製 実施例７５の化合物（２.７７ｇ、４.８１ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中 に溶解し、炭素に担持した１０％パラジウム０.５ｇを添加して、混合物を大気 圧で水素ガス下において１８時間撹拌する。 触媒を反応混合物から濾別した後、溶媒を真空除去し、得られた残渣を飽和炭 酸水素ナトリウム溶液中に溶解する。次に、この溶液を酢酸エチル（１×１５０ ｍＬ）で抽出し、有機相をデカンタして分ける。残った水相を酢酸エチル１００ ｍＬで重層し、１Ｎ塩酸でｐＨ２まで（ｐＨ試験紙）酸性化する。相分離させた 後、有機相を除き、次いで、水相をさらに酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出 する。 有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸 発させて表題の化合物を得る。実施例７７：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｓ−（テトラゾル−５−イル）−Ｌ−シ ステインメチルスルホン−Ｌ−プロリン−Ｌ−アルギニナルの調製 実施例８に記載の方法と同様にして、表題の化合物を調製する。 実施例７６の化合物を実施例７の樹脂と結合させる。表題の化合物を、保護化 セミカルバゾンとして樹脂から離層する。セミカルバゾンを加水分解して表題の 化合物を得る。実施例７８：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸の調製 Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸（３４.５ｇ、３４１.７ミリモル）と炭酸水素 ナトリウム（３３.９６ｇ、４０４ミリモル）を脱イオン水６００ｍＬ中に懸濁 させる。ジ−ｔ−ブチル二炭酸エステル（８０.８８ｇ、３７０ミリモル）のジ オキサン３５０ｍＬ溶液を添加してスラリーを１８時間撹拌する。 スラリーをジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル（２ ００ｍＬ）でスラリーを重層し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２まで酸性化する（ｐＨ 試験紙）。得られた有機層を除き、残った水相をさらに酢酸エチル（２×２００ ｍＬ）で抽出する。有機抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾 燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて表題の化合物を得る。実施例７９：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸−Ｏ−ベンジルエステ ルの調製 ０℃に冷却した実施例７８の化合物（１７８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５００ ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（３４.６ｇ、２１４ミリモル）を小 分けして加える。３０分後、全てのＣＯ₂の発生が終了するまで、混合物を２時 間で室温まで温める。この後、ベンジルアルコール（２７.６ｍＬ、２６７ミリ モル）を加えて、反応を１２時間撹拌する。 反応混合物の体積を真空下で減少させ、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希 釈する。有機層を飽和炭酸水素塩（１×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ） 、飽和クエン酸水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過 して、溶媒を真空除去し、表題の化合物を得る。実施例８０：Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸−Ｏ−ベンジルエステル塩化水素塩 の調製 実施例７９の化合物（５０.０ｇ）を４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液２００ｍ Ｌ中に溶解する。反応混合物を２時間撹拌する。溶液の体積を真空下で減少させ る。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して表題の化合物を得る。実施例８１：Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸−Ｏ−ベ ンジルエステル塩化水素塩の調製 Ａ.手順１： ０℃において、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニンスルホン（１４.０ｇ）５０.０ミ リモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ（１０.１ｇ、７５ミ リモル）を添加した後、ＤＣＣ（１１.３３ｇ、５５.０ミリモル）を添加するこ とにより、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニンスルホンＬ−２−アゼチジンカルボン酸 −Ｏ−ベンジルエステルを調製する。混合物を１０分間撹拌した後、実施例８０ の化合物（５０.０ミリモル）を添加し、次いでＮＭＭ（１００ミリモル、１０. ９ｍＬ）を加える。得られた混合物を氷浴中で撹拌し、その後、１２時間かけて 室温に戻す。混合物を濾過してジクロロヘキシルウレアを除去し、酢酸エチル（ ３００ｍＬ）を添加する。次に、有機層を分液ロートに入れて、飽和炭酸水素ナ トリウム、ブライン、およびその後１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄する。有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥した後、濾過する。有機層を真空下でロータリーエバポレ ーターによって減量し、次に高真空ラインにおいて、残留溶媒を取り除いてＮ− Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸−Ｏ−ベンジ ルエステルを得る。 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸−Ｏ− ベンジルエステル（５０ミリモル）の乾燥ジオキサン（３００ｍＬ）溶液に、４ Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液１００ｍＬを加える。次いで、混合物を、出発物質 が消失するまで室温で１時間撹拌する。ジエチルエーテルを混合物に加えて、表 題の化合物を沈殿させる。混合物をブフナーロートで濾別し、高真空下で乾燥さ せて表題の化合物を得る。Ｂ：手順２ また、表題の化合物は、以下の方法によっても合成される。 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニンスルホン（５ｇ、２０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ８ ０ｍＬ溶液に、実施例８０の化合物（２０ミリモル）を添加し、次いでＢＯＰ（ ８.９ｇ、２０ミリモル）とＮＭＭ（５.５ｍＬ、２０ミリモル）を添加する。混 合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル６００ｍＬに溶解し、 水、 ＨＣｌ水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブライン各２００ｍ Ｌで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去し て残留物を得る。 残留物のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液 １００ｍＬを加える。１６時間撹拌した後、溶媒を真空除去する。得られた残渣 をジエチルエーテルを用いて沈殿させ、濾過し、真空乾燥させて表題の化合物を 得る。実施例８２：Ｎ−（１−ブタンスルホニル）−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−２ −アゼチジンカルボン酸の調製 実施例８１の化合物（１２.４ミリモル）を１−ブタンスルホニルクロライド ２.０７ｍＬ（１６ミリモル）およびジクロロメタン中のトリエチルアミン５.０ ｍＬ（３６ミリモル）と０℃〜室温で反応させる。反応混合物を飽和炭酸水素塩 水溶液に流し入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機層をブライ ンと１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥 させ、濾過し、真空下で減量させて残渣を得る。 残渣を２Ｍ水酸化カリウム（２０ｍＬ）およびメタノール１００ｍＬと室温で ２時間混合する。メタノールを真空除去した後、水溶液をエーテル（２×５０ｍ Ｌ）で洗浄し、次いで１ＭＨＣｌを用いてｐＨ１まで中和する。水溶液を酢酸エ チル（２×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で減量 して表題の化合物を得る。実施例８３：Ｎ−（１−ブタンスルホニル）−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−２ −アゼチジンカルボン酸−Ｌ−アルギナルの調製 実施例８の記載と同様にして、表題の化合物を調製する。 実施例８２の化合物を実施例７の樹脂と結合させる。表題の化合物を、保護化 セミカルバゾンとして樹脂から離層する。セミカルバゾンを加水分解して表題の 化合物を得る。実施例８４：Ｎ−（２−ナフチレンスルホニル）−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ −２−アゼチジンカルボン酸−Ｏ−ベンジルエステルの調製 実施例８１の化合物（６.９ミリモル）をアセトニトリル６９ｍＬに加える。 この混合物に、２−ナフチレンスルホニルクロライド２.３４ｇ（１０.３ミリモ ル、１.５当量）とピリジン４.２ｇ（４.１２ｍＬ、３４.４ミリモル、５当量） を加え、混合物を１０時間撹拌する。次に、混合物を真空下で濃厚化し、酢酸エ チル（５００ｍＬ）で希釈して、１Ｍ ＨＣｌ、水、炭酸水素ナトリウム水溶液 、 およびブラインで洗浄する、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空下で濃厚化し て残渣を得る。その後、残渣をシリカカラムを通して濾過し、ジクロロメタン（ １００ｍＬ）、次に１０％メタノール／ジクロロメタン（２００ｍＬ）で溶離し て表題の化合物を得る。実施例８５：Ｎ−（２−ナフチレンスルホニル）−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ −２−アゼチジンカルボン酸の調製 実施例８４の化合物（７.１ミリモル）を少量のＴＨＦを含むメタノール２５ ０ｍＬ中に溶解する。この溶液に、窒素ブランケット下において、炭素に担持し た１０％パラジウム２ｇを加える。次に、混合物を、大気圧で水素下において１ ０時間撹拌する。混合物をナイロンフィルターを通して濾過し、真空下で濃厚化 して表題の化合物を得る。実施例８６：Ｎ−（２−ナフチレンスルホニル）−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ −２−アゼチジンカルボン酸−Ｌ−アルギナルの調製 実施例８の記載と同様にして、表題の化合物を調製する。 実施例８５の化合物を実施例７の樹脂と結合させる。表題の化合物を、保護化 セミカルバゾンとして樹脂から離層する。セミカルバゾンを加水分解して表題の 化合物を得る。実施例８７：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−２−アゼ チジンカルボン酸−Ｏ−ベンジルエステルの調製 ０℃に冷却した実施例８１の化合物（２０.０ミリモル）の乾燥アセトニトリ ル（１００ｍＬ）溶液に、α−トルエンスルホニルクロライド（２０.０ミリモ ル、３.８ｇ）を一度に全部加え、次いでピリジン（５０.０ミリモル、４.２ｍ Ｌ）を加える。その後、混合物を氷浴中で１２時間撹拌しながら、その間に混合 物を室温まで温めさせる。 反応混合物を真空下で残渣まで減量する。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に 溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライン、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ ０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題の化 合物を得る。固体を、加水分解する前に、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリ カゲルカラムを通して濾過し、硫黄関連不純物を出来る限り取り除く。実施例８８：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−２−アゼ チジンカルボン酸の調製 実施例８７の化合物（２０.０ミリモル）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に 、炭素に担持した１０％パラジウム１.０ｇを加える。次に、混合物を水素ガス １気圧において室温で１２時間撹拌しながら水素化する。混合物を濾過し、真空 下で減量して表題の化合物を得る。実施例８９：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ−２−アゼ チジンカルボン酸−Ｌ−アルギナルの調製 実施例８の記載と同様にして、表題の化合物を調製する。 実施例８８の化合物を実施例７の樹脂と結合させる。表題の化合物を、保護化 セミカルバゾンとして樹脂から離層する。セミカルバゾンを加水分解して表題の 化合物を得る。実施例９０：Ｎ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ −２−アゼチジンカルボン酸−Ｏ−ベンジルエステルの調製 実施例８１の化合物（４.６６ミリモル）を４Ｎ無水塩化水素／ジオキサン１ ２ｍＬ中に溶解する。出発物質全てが消費されるまで、溶液を室温で数時間撹拌 する。塩酸／ジオキサン溶液を真空下で蒸発させて残渣を得る。残渣をアセトニ トリルに溶解し、真空下で蒸発させる。このことを３回繰り返して、残渣を得る 。 残渣をアセトニトリル２５ｍＬ中に懸濁し、氷浴温度に冷却した後、２−プロ ピルペンタン酸（０.９５ｇ、６.６ミリモル）、ＢＯＰ（２.９２ｇ、６.６ミリ モル）、およびＮＭＭ（２.０ｇ、１９.８ミリモル）を加える。３０分後、反応 を氷浴から外して、室温で１８時間撹拌する。アセトニトリルを真空下で蒸発さ せ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させて、１Ｎ塩酸（１×５０ｍＬ） 、飽和炭酸水素ナトリウム（１×５０ｍＬ）、およびブライン（１×５０ｍＬ） で連続的に洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、酢酸エチルを真空下で蒸発さ せて粗生成物を得る。 粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の 化合物を得る。実施例９１：Ｎ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ −２−アゼチジンカルボン酸の調製 実施例９０の化合物（３.６４ミリモル）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、 炭素に担持した１０％パラジウム０.５ｇを加えて、混合物を大気圧で水素ガス 下において１８時間撹拌する。 触媒を反応混合物から濾過した後、溶媒を真空除去し、残渣を飽和炭酸水素ナ トリウム溶液に溶解する。次に、この溶液を酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）で抽 出し、有機層をデカンタして分離する。残った水相を酢酸エチル１００ｍＬで重 層し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２まで（ｐＨ試験紙）酸性化する。相分離した後、 有機層を除き、次いで水相をさらに酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。 有機抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して真 空下で蒸発させて表題の化合物を得る。実施例９２：Ｎ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−メチオニンスルホン−Ｌ −２−アゼチジンカルボン酸−Ｌ−アルギナルの調製 実施例８の記載と同様にして、表題の化合物を調製する。 実施例９１の化合物を実施例７の樹脂と結合させる。表題の化合物を、保護化 セミカルバゾンとして樹脂から離層する。セミカルバゾンを加水分解して表題の 化合物を得る。さらに、アニソール−ＨＦ離層混合物にチオクレゾール０.１ｍ Ｌも加える。実施例９３：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチル−Ｌ−システイン−Ｌ−２−アゼチジンカ ルボン酸−Ｏ−ベンジルエステルの調製 実施例３５の化合物［Ｎ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチル−Ｌ−システイン］（１４.６ ４ｇ、６２.２ミリモル）と実施例８０の化合物［Ｌ−２−アゼチジンカルボン 酸−Ｏ−ベンジルエステル］（６２.２ミリモル）を、０℃においてアセトニト リル１３５ｍＬ中に懸濁した後、ＢＯＰ（２７.５１ｇ、６２.２ミリモル）とＮ ＭＭ（１８.９ｇ、１８６.６ミリモル）を加える。３０分後、氷浴を外して反応 を室温で１８時間撹拌する。 反応混合物からの溶媒を、真空下、２５℃で蒸発させ、残渣を得て、それを酢 酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解する。この溶液を、１Ｎ塩酸（１×５０ｍＬ） 、飽和炭酸水素ナトリウム（１×５０ｍＬ）、およびブライン（１×５０ｍＬ） で連続的に洗浄した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥させる。溶媒を真空下で蒸発させて粗 生成物を得る。 粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の 化合物を得る。実施例９４：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチル−Ｌ−システインスルホン−Ｌ−２−アゼ チジンカルボン酸−Ｏ−ベンジルエステルの調製 実施例９３の化合物（３８.２ミリモル）を、氷酢酸２００ｍＬ中に溶解し、 ペルオキシホウ酸ナトリウム４水和物（２９.３７ｇ、１９０.０ミリモル）を添 加し、混合物を５５℃に加熱する。２.５時間後、この温度で反応溶液をブライ ン８００ｍＬで希釈し、水相を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせ た有機抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥する。この溶液を濾過し、真空下で蒸発させて 残渣を得て、それをトルエン（２００ｍＬ）と一緒に真空下で繰り返し共沸させ て酢酸を除去する。残留スラリーを酢酸エチル（２００ｍＬ）に懸濁させ、濾過 し、溶媒を真空下で蒸発させて表題の化合物を得る。実施例９５：Ｎ−（１−ブタンスルホニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システインスル ホン−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸−Ｏ−ベンジルエステルの調製 実施例９４の化合物（４.４ミリモル）を、４Ｎ無水塩化水素／ジオキサン１ ２ｍＬ中に溶解し、全ての出発物質が消費されるまで、室温で数時間撹拌する。 次に、塩化水素／ジオキサン溶液を真空下で蒸発させて残渣を得る。この残渣を アセトニトリル中に溶解させて、真空下で蒸発させる。このことを３回行って、 さらに残渣を得る。 残渣をアセトニトリル１７ｍＬに懸濁させ、氷浴温度まで冷却した後、１−ブ タンスルホニルクロライド（０.６９ｇ、４.４ミリモル）とピリジン（１.０４ ｇ、１３.２ミリモル）を加える。３０分後、反応を氷浴から外して、室温で１ ８時間撹拌する。反応混合物を真空下で蒸発させて残渣を得る。残渣を酢酸エチ ル２００ｍＬ中に溶解させ、１Ｎ塩酸（１×５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウ ム（１×５０ｍＬ）、およびブライン（１×５０ｍＬ）で連続的に洗浄する。Ｍ ｇＳＯ₄で乾燥させた後、溶媒を真空下で蒸発させて粗生成物を得る。 粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の 化合物を得る。実施例９６：Ｎ−（１−ブタンスルホニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システインスル ホン−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸の調製 実施例９５の化合物（１.５５ｇ、２.４５ミリモル）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ） に溶解し、炭素に担持した１０％パラジウム０.５ｇを加えて、混合物を大気圧 で水素ガス下において１８時間撹拌する。 触媒を反応混合物から濾過した後、溶媒を真空除去し、残渣を飽和炭酸水素ナ トリウム溶液に溶解する。次に、この溶液を酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）で抽 出し、有機層をデカンタして分離する。残った水相を酢酸エチル１００ｍＬで重 層し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２まで（ｐＨ試験紙）酸性化する。相分離した後、 有機層を除き、次いで水相をさらに酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。 有機抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して真 空下で蒸発させて表題の化合物を得る。実施例９７：Ｎ−（１−ブタンスルホニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システインスル ホン−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸−Ｌ−アルギナルの調製 実施例８の記載と同様にして、表題の化合物を調製する。 実施例９６の化合物を実施例７の樹脂と結合させる。表題の化合物を、保護化 セミカルバゾンとして樹脂から離層する。セミカルバゾンを加水分解して表題の 化合物を得る。さらに、チオクレゾール０.１ｍＬもアニソール−ＨＦ離層混合 物に加える。実施例９８：Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システイン スルホン−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸−Ｏ−ベンジルエステルの調製 実施例９４の化合物（６.６ミリモル）を、４Ｎ無水塩化水素／ジオキサン１ ２ｍＬ中に溶解する。全ての出発物質が消費されるまで、溶液を室温で数時間撹 拌する。塩化水素／ジオキサン溶液を真空下で蒸発させる。残渣をアセトニトリ ル中に溶解させて、真空下で蒸発させる。このことを３回行って、さらに残渣を 得る。 残渣をアセトニトリル２０ｍＬに懸濁させ、氷浴温度まで冷却した後、２−ナ フタレンスルホニルクロライド（０.１.４９ｇ、６.６ミリモル）とピリジン（ １.５７ｇ、１９.８ミリモル）を加える。３０分後、反応を氷浴から外して、室 温で１８時間撹拌する。アセトニトリルを真空下で蒸発させて残渣を得て、それ を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ塩酸（１×５０ｍＬ）、飽和炭酸 水素ナトリウム（１×５０ｍＬ）、およびブライン（１×５０ｍＬ）で連続的に 洗浄する。溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、真空下で蒸発させて粗生成物を得 る。 粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の 化合物を得る。実施例99 Ｎ-(2-ナフタレンスルホニル)-Ｓ-メチル-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2-アゼチ ジンカルボン酸の調製 実施例98の化合物（3.58ミリモル）をTHF（50ミリリットル）に溶解し、パラ ジウム10％を含有するカーボン0.5gを加えて、上記混合物を水素ガス雰囲気下で 大気圧で18時間撹拌した。 上記反応混合物から触媒を濾過して取り除いた後、上記溶媒を減圧下で除去し て残渣を得た。上記残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に取り、酢酸エチル（ 1×150ミリリットル）で抽出し、その有機層をデカントして取り除いた。残りの 水性層に酢酸エチル100ミリリットルを積層し、１Ｎ塩酸でpＨ２（pＨ試験紙） に酸性化した。相分離後、有機層を除去し、次いで水性層を更に酢酸エチル（３ ×100ミリリットル）で抽出した。 上記有機抽出物を組合せ、ブラインで洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減 圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。実施例100 Ｎ-(2-ナフタレンスルホニル)-Ｓ-メチル-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2-アゼチ ジンカルボン酸-Ｌ-アルギニナールの調製 標記化合物を実施例８に記載の方法と同様に調製した。 実施例99の化合物を実施例７の樹脂と結合した。標記化合物を保護セミカルバ ゾンとして上記樹脂から分離した。上記セミカルバゾンを加水分解して標記化合 物を得た。実施例101 Ｎ-(2-ナフタレンスルホニル)-Ｓ-メチル-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2-アゼチ ジンカルボン酸-Ｏ-ベンジルエステルの調製 実施例94の化合物（6.6ミリモル）を４Ｎ無水塩酸/ジオキサン12ミリリットル に溶解した。その溶液を、全出発原料が消費されるまで室温で数時間撹拌した。 上記塩酸/ジオキサン溶液を減圧下で蒸発させた。その残渣をアセトニトリルに 溶解し、減圧下で蒸発させた。これを３回行って更に残渣を得た。 上記残渣をアセトニトリル20ミリリットル中に懸濁し、氷浴温度まで冷却し、 次いでアルファ-トルエンスルホニルクロリド（0.149g、6.6ミリモル）およびピ リジン（1.57g、19.8ミリモル）を加えた。30分後その反応物を上記氷浴から取 り出し、室温で18時間撹拌した。上記アセトニトリルを減圧下で蒸発して残渣を 得、それを酢酸エチル（200ミリリットル）中に取り、１Ｎ塩酸（１×50ミリリ ットル）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×50ミリリットル）およびブライン（１ ×50ミリリットル）で連続的に洗浄した。上記溶液をＭgＳＯ₄で乾燥し、減圧下 で蒸発させて、粗生成物を得た。 上記粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記 化合物を得た。実施例102 Ｎ-ベンジルスルホニル-Ｓ-メチル-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2-アゼチジンカ ルボン酸の調製 実施例101の化合物（1.95g、3.58ミリモル）をTHF（50ミリリットル）に溶解 し、パラジウム10％を含有するカーボン0.5gを加えて、上記混合物を水素ガス雰 囲気下で大気圧で18時間撹拌した。 上記反応混合物から触媒を濾過して取り除いた後、上記溶媒を減圧下で除去し て、その残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に取った。その溶液を次いで酢酸 エチル（1×150ミリリットル）で抽出し、その有機層をデカントして取り除いた 。残りの水性層に酢酸エチル100ミリリットルを積層し、１Ｎ塩酸でpＨ２（pＨ 試験紙）に酸性化した。相分離後、有機層を除去し、次いで水性層を更に酢酸エ チル（３×100ミリリットル）で抽出した。 上記有機抽出物を組合せ、ブラインで洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減 圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。実施例103 Ｎ-ベンジルスルホニル)-Ｓ-メチル-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2-アゼチジンカ ルボン酸-Ｌ-アルギニナールの調製 標記化合物を実施例８に記載の方法と同様に調製した。 実施例102の化合物を実施例７の樹脂と結合した。標記化合物を保護セミカル バゾンとして上記樹脂から分離した。上記セミカルバゾンを加水分解して標記化 合物を得た。実施例104 Ｎ-(2-プロピルペンタノイル)-Ｓ-メチル-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2-アゼチ ジンカルボン酸-Ｏ-ベンジルエステルの調製 実施例94の化合物（3.0g、4.66ミリモル）を４Ｎ無水塩酸/ジオキサン12ミリ リットルに溶解した。その溶液を、全出発原料が消費されるまで室温で数時間撹 拌した。上記塩酸/ジオキサン溶液を減圧下で蒸発させて残渣を得た。その残渣 をアセトニトリルに溶解し、減圧下で蒸発させた。これを３回行って更に残渣を 得た。 上記残渣をアセトニトリル25ミリリットル中に懸濁し、氷浴温度まで冷却し、 次いで2-プロピルペンタノン酸（0.95g、6.6ミリモル）、ＢＯＰ（2.92g、6.6ミ リモル）およびＮＭＭ（2.0g、19.8ミリモル）を加えた。30分後その反応物を上 記氷浴から取り出し、室温で18時間撹拌した。上記アセトニトリルを減圧下で蒸 発して残渣を得、それを酢酸エチル（200ミリリットル）中に取り、１Ｎ塩酸（ １×50ミリリットル）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×5０ミリリットル）およ びブライン（１×50ミリリットル）で連続的に洗浄した。上記溶液をＭgＳＯ₄で 乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。 上記粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記 化合物を得た。実施例105 Ｎ-(2-プロピルペンタノイル)-Ｓ-メチル-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2-アゼチ ジンカルボン酸の調製 実施例104の化合物（1.75g、3.64ミリモル）をTHF（50ミリリットル）に溶解 し、パラジウム10％を含有するカーボン0.5gを加えて、上記混合物を水素ガス雰 囲気下で大気圧で18時間撹拌した。 上記反応混合物から触媒を濾過して取り除いた後、上記溶媒を減圧下で除去し て、その残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に取った。その溶液を次いで酢酸 エチル（1×150ミリリットル）で抽出し、その有機層をデカントして取り除いた 。残りの水性層に酢酸エチル100ミリリットルを積層し、１Ｎ塩酸でpＨ２（pＨ 試験紙）に酸性化した。相分離後、有機層を除去し、次いで水性層を更に酢酸エ チル（３×100ミリリットル）で抽出した。 上記有機抽出物を組合せ、ブラインで洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減 圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。実施例106 Ｎ-(2-プロピルペンタノイル)-Ｓ-メチル-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2-アゼチ ジンカルボン酸-Ｌ-アルギニナールの調製 標記化合物を実施例８に記載の方法と同様に調製した。 実施例105の化合物を実施例７の樹脂と結合した。標記化合物を保護セミカル バゾンとして上記樹脂から分離した。上記セミカルバゾンを加水分解して標記化 合物を得た。チオクレゾール0.1ミリリットルを更にアニソール-ＨＦ層分離混合 物に加えた。実施例107 Ｎ-Boc-Ｓ-(t-ブチルアセテート)-Ｌ-システイン-Ｌ-2-アゼチジンカルボン酸- Ｏ-ベンジルエステルの調製 実施例51の化合物（31.89g、95.06ミリモル）および実施例80の化合物（95.06 ミリモル）を０℃のアセトニトリル140ミリリットル中およびＤＭＦ120ミリリッ トルに懸濁し、次いでＢＯＰ（42.0g、95.06ミリモル）およびＮＭＭ（28.84g、 285.18ミリモル）を加えた。30分後上記氷浴を除去し、その反応物を室温で18時 間撹拌した。上記アセトニトリルを減圧下で蒸発して残渣を得、それを酢酸エチ ル（200ミリリットル）中に取り、１Ｎ塩酸（１×50ミリリットル）、飽和炭酸 水素ナトリウム（１×50ミリリットル）およびブライン（１×50ミリリットル） で連続的に洗浄した。上記溶液をＭgＳＯ₄で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生 成物を得た。 上記粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記 化合物を得た。実施例108 Ｎ-Boc-Ｓ-(t-ブチルアセテート)-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2-アゼチジンカル ボン酸-Ｏ-ベンジルエステルの調製 実施例107の化合物（55.0ミリモル）を氷酢酸300ミリリットルに溶解し、過ホ ウ酸ナトリウム三水和物（42.36g、275.35ミリリットル）を加えて、上記混合物 を55℃で加熱した。この温度で2.5時間後、その反応混合物をブライン１リット ルで稀釈し、その水性層を酢酸エチル（４×250ミリリットル）で抽出し、その 組合せた有機抽出物をＭgＳＯ₄で乾燥した。上記溶液を濾過し、減圧下で蒸発さ せ、次いで減圧下でトルエン（200ミリリットル）で繰り返し共沸して、酢酸を 除去した。上記残渣を酢酸エチル(200ミリリットル)に溶解し、濾過し、その濾 液を蒸発させて、標記化合物を得た。実施例109 Ｎ-ベンジルスルホニル-Ｓ-(t-ブチルアセテート)-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2 -アゼチジンカルボン酸-Ｏ-ベンジルエステルの調製 篩-乾燥した（sieve-dried）酢酸エチル105ミリリットル中に実施例108の化合 物（9.28ミリモル）を含む溶液を調製した。これに、5.7Ｎ無水塩酸/酢酸エチル （塩化アセチルおよびメタノールから現場で生成した）26ミリリットルを加えた 。この混合物を、全出発原料が消費されるまで室温で数時間撹拌した。上記混合 物を減圧下で蒸発させ、その残渣をアセトニトリルに溶解し、この溶媒を減圧下 で除去した。これを３回行って更に残渣を得た。 上記残渣をアセトニトリル35ミリリットル中に懸濁し、氷浴温度まで冷却し、 次いで塩化ベンジルスルホニル（2.12g、11.14ミリモル）およびピリジン（2.93 g、37.12ミリモル）を加えた。30分後その反応物を上記氷浴から取り出し、室温 で18時間撹拌した。上記アセトニトリルを減圧下で蒸発して残渣を得、それを酢 酸エチル（200ミリリットル）中に取り、１Ｎ塩酸（１×50ミリリットル）、飽 和炭酸水素ナトリウム（１×50ミリリットル）およびブライン（１×50ミリリッ トル）で連続的に洗浄した。上記溶液をＭgＳＯ₄で乾燥し、減圧下で蒸発させて 、粗生成物を得た。 上記粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記 化合物を得た。実施例110 Ｎ-ベンジルスルホニル-Ｓ-(t-ブチルアセテート)-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2 -アゼチジンカルボン酸の調製 実施例109の化合物（4.81ミリモル）をTHF（50ミリリットル）に溶解し、パラ ジウム10％を含有するカーボン0.5gを加えて、上記混合物を水素ガス雰囲気下で 大気圧で18時間撹拌した。 上記反応混合物から触媒を濾過して取り除いた後、上記溶媒を減圧下で除去し て、その残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に取った。その溶液を次いで酢酸 エチル（1×150ミリリットル）で抽出し、その有機層をデカントして取り除いた 。残りの水性層に酢酸エチル100ミリリットルを積層し、１Ｎ塩酸でpＨ２（pＨ 試験紙）に酸性化した。相分離後、有機層を除去し、次いで水性層を更に酢酸エ チル（３×100ミリリットル）で抽出した。 上記有機抽出物を組合せ、ブラインで洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減 圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。実施例111 Ｎ-ベンジルスルホニル-Ｓ-(カルボキシメチル)-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2- アゼチジンカルボン酸-Ｌ-アルギニナールの調製 標記化合物を実施例８に記載の方法と同様に調製した。 実施例110の化合物を実施例７の樹脂と結合した。標記化合物を保護セミカル バゾンとして上記樹脂から分離した。上記セミカルバゾンを加水分解して標記化 合物を得た。実施例112 Ｎ-(2-プロピルペンタノイル)-Ｓ-(t-ブチルアセテート)-Ｌ-システインスルホ ン-Ｌ-2-アゼチジンカルボン酸-Ｏ-ベンジルエステルの調製 篩-乾燥した（sieve-dried）酢酸エチル105ミリリットル中に実施例108の化合 物（9.28ミリモル）を含む溶液を調製した。これに、5.7Ｎ無水塩酸/酢酸エチル （塩化アセチルおよびメタノールから現場で生成した）26ミリリットルを加えた 。この混合物を、全出発原料が消費されるまで室温で数時間撹拌した。上記混合 物を減圧下で蒸発させ、その残渣をアセトニトリルに溶解し、次いでこの溶媒を 減圧下で除去した。これを３回行って更に残渣を得た。 上記残渣をアセトニトリル35ミリリットル中に懸濁し、氷浴温度まで冷却し、 次いで2-プロピルペンタノン酸（1.60g、11.4ミリモル）、ＢＯＰ（4.10g、9.28 ミリモル）およびＮＭＭ（3.75g、37.1ミリモル）を加えた。30分後その反応物 を上記氷浴から取り出し、室温で18時間撹拌した。上記反応混合物を減圧下で体 積減少して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（200ミリリットル）中に取り、 １Ｎ塩酸（１×50ミリリットル）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×50ミリリット ル）およびブライン（１×50ミリリットル）で連続的に洗浄した。ＭgＳＯ₄で乾 燥後、上記溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。 上記粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記 化合物を得た。実施例113 Ｎ-(2-プロピルペンタノイル)-Ｓ-(t-ブチルアセテート)-Ｌ-システインスルホ ン-Ｌ-2-アゼチジンカルボン酸の調製 実施例112の化合物（1.81g、3.2ミリモル）をTHF（50ミリリットル）に溶解し 、パラジウム10％を含有するカーボン0.5gを加えて、上記混合物を水素ガス雰囲 気下で大気圧で18時間撹拌した。 上記反応混合物から触媒を濾過して取り除いた後、上記溶媒を減圧下で除去し て、その残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に取った。その溶液を次いで酢酸 エチル（1×150ミリリットル）で抽出し、その有機層をデカントして取り除いた 。残りの水性層に酢酸エチル100ミリリットルを積層し、１Ｎ塩酸でpＨ２（pＨ 試験紙）に酸性化した。相分離後、有機層を除去し、次いで水性層を更に酢酸エ チル（３×100ミリリットル）で抽出した。 上記有機抽出物を組合せ、ブラインで洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減 圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。実施例114 Ｎ-(2-プロピルペンタノイル)-Ｓ-(カルボキシメチル)-Ｌ-システインスルホン- Ｌ-2-アゼチジンカルボン酸-Ｌ-アルギニナールの調製 標記化合物を実施例８に記載の方法と同様に調製した。 実施例113の化合物を実施例７の樹脂と結合した。標記化合物を保護セミカル バゾンとして上記樹脂から分離した。上記セミカルバゾンを加水分解して標記化 合物を得た。実施例115 Ｎ-Boc-Ｓ-(メチルアセテート)-Ｌ-システイン-Ｌ-2-アゼチジンカルボン酸-Ｏ- ベンジルエステルの調製 実施例61の化合物（20.69g、70.5ミリモル）および実施例80の化合物（70.5ミ リモル）を０℃のアセトニトリル140ミリリットル中に懸濁し、次いでＢＯＰ（3 0.96g、70.5ミリモル）およびＮＭＭ（21.2g、211ミリモル）を加えた。30分後 上記氷浴を除去し、その反応物を室温で18時間撹拌した。上記反応混合物を減圧 下25℃で体積を減少して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル200ミリリットル中 に取り、１Ｎ塩酸（１×50ミリリットル）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×50ミ リリットル）およびブライン（１×50ミリリットル）で連続的に洗浄した。Ｍg ＳＯ₄で乾燥後、上記溶液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。 上記粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記 化合物を得た。実施例116 Ｎ-Boc-Ｓ-(メチルアセテート)-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2-アゼチジンカルボ ン酸-Ｏ-ベンジルエステルの調製 実施例115の化合物（31.55ミリモル）を氷酢酸165ミリリットルに溶解し、過 ホウ酸ナトリウム三水和物（24.27g、157.75ミリリットル）を加えて、上記混合 物を55℃で加熱した。この温度で2.5時間後、その反応混合物をブライン700ミリ リットルで稀釈し、その水性層を酢酸エチル（３×250ミリリットル）で抽出し 、その組合せた有機抽出物をＭgＳＯ₄で乾燥した。上記溶液を濾過し、減圧下で 蒸発させ、次いで減圧下でトルエン（200ミリリットル）で繰り返し共沸して、 酢酸を除去した。上記残渣を酢酸エチル(200ミリリットル)に溶解し、濾過し、 その濾液を蒸発させて、標記化合物を得た。実施例117 Ｎ-(2-ナフチレンスルホニル)-Ｓ-(酢酸メチル)-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2- アゼチジンカルボン酸-Ｏ-ベンジルエステルの調製 実施例116の化合物（4.8g、9.37ミリモル）を４Ｎ無水塩酸/ジオキサン18ミリ リットルに溶解した。その溶液を、全出発原料が消費されるまで室温で数時間撹 拌した。上記塩酸/ジオキサン溶液を減圧下で蒸発させて残渣を得た。その残渣 をアセトニトリルに溶解し、減圧下で蒸発させた。これを３回行って更に残渣を 得た。 上記残渣をアセトニトリル35ミリリットル中に懸濁し、氷浴温度まで冷却し、 次いで2-ナフチレンスルホニルクロリド（2.55g、11.2ミリモル）およびピリジ ン（2.2g、28.1ミリモル）を加えた。30分後その反応物を上記氷浴から取り出し 、室温で18時間撹拌した。上記残渣を酢酸エチル200ミリリットル中に取り、１ Ｎ塩酸（１×50ミリリットル）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×50ミリリットル ）およびブライン（１×50ミリリットル）で連続的に洗浄した。ＭgＳＯ₄で乾燥 後、上記溶液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。 上記粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記 化合物を得た。実施例118 Ｎ-(2-ナフチレンスルホニル)-Ｓ-(酢酸メチル)-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2- アゼチジンカルボン酸の調製 実施例117の化合物（6.47ミリモル）をTHF（50ミリリットル）に溶解し、パラ ジウム10％を含有するカーボン0.5gを加えて、上記混合物を水素ガス雰囲気下で 大気圧で18時間撹拌した。 上記反応混合物から触媒を濾過して取り除いた後、上記溶媒を減圧下で除去し て、その残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に取った。その溶液を次いで酢酸 エチル（1×150ミリリットル）で抽出し、その有機層をデカントして取り除いた 。残りの水性層に酢酸エチル100ミリリットルを積層し、１Ｎ塩酸でpＨ２（pＨ 試験紙）に酸性化した。相分離後、有機層を除去し、次いで水性層を更に酢酸エ チル（３×100ミリリットル）で抽出した。 上記有機抽出物を組合せ、ブラインで洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減 圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。実施例119 Ｎ-(2-ナフチレンスルホニル)-Ｓ-(酢酸メチル)-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2- アゼチジンカルボン酸-Ｌ-アルギニナールの調製 標記化合物を実施例８に記載の方法と同様に調製した。 実施例118の化合物を実施例７の樹脂と結合した。標記化合物を保護セミカル バゾンとして上記樹脂から分離した。上記セミカルバゾンを加水分解して標記化 合物を得た。実施例120 Ｎ-ベンジルスルホニル-Ｓ-(酢酸メチル)-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2-アゼチ ジンカルボン酸-Ｏ-ベンジルエステルの調製 実施例116の化合物（10.9ミリモル）を４Ｎ無水塩酸/ジオキサン18ミリリット ルに溶解した。その溶液を、全出発原料が消費されるまで室温で数時間撹拌した 。上記塩酸/ジオキサン溶液を減圧下で蒸発させて残渣を得た。その残渣をアセ トニトリルに溶解し、減圧下で蒸発させた。これを３回行って更に残渣を得た。 上記残渣をアセトニトリル25ミリリットル中に懸濁し、氷浴温度まで冷却し、 次いで塩化ベンジルスルホニル（2.5g、13.1ミリモル）およびピリジン（2.6g、 32.8ミリモル）を加えた。30分後その反応物を上記氷浴から取り出し、室温で18 時間撹拌した。上記反応混合物を減圧下で体積減少し、残渣を得た。その残渣を 酢酸エチル（200ミリリットル）中に取り、１Ｎ塩酸（１×50ミリリットル）、 飽和炭酸水素ナトリウム（１×50ミリリットル）およびブライン（１×50ミリリ ットル）で連続的に洗浄した。上記溶液をＭgＳＯ₄で乾燥後、上記溶液を減圧下 で蒸発させて、粗生成物を得た。 上記粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記 化合物を得た。実施例121 Ｎ-ベンジルスルホニル-Ｓ-(酢酸メチル)-L-システインスルホン-Ｌ-2-アゼチジ ンカルボン酸の調製 実施例120の化合物（5.12ミリモル）をTHF（50ミリリットル）に溶解し、パラ ジウム10％を含有するカーボン0.5gを加えて、上記混合物を水素ガス雰囲気下で 大気圧で18時間撹拌した。 上記反応混合物から触媒を濾過して取り除いた後、上記溶媒を減圧下で除去し て、その残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に取った。その溶液を次いで酢酸 エチル（1×150ミリリットル）で抽出し、その有機層をデカントして取り除いた 。残りの水性層に酢酸エチル100ミリリットルを積層し、１Ｎ塩酸でpＨ２（pＨ 試験紙）に酸性化した。相分離後、有機層を除去し、次いで水性層を更に酢酸エ チル（３×100ミリリットル）で抽出した。 上記有機抽出物を組合せ、ブラインで洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減 圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。実施例122 Ｎ-ベンジルスルホニル-Ｓ-(酢酸メチル)-Ｌ-システインスルホン-Ｌ-2-アゼチ ジンカルボン酸-Ｌ-アルギニナールの調製 標記化合物を実施例８に記載の方法と同様に調製した。 実施例121の化合物を実施例７の樹脂と結合した。標記化合物を保護セミカル バゾンとして上記樹脂から分離した。上記セミカルバゾンを加水分解して標記化 合物を得た。実施例123 Ｎ-アルファ-t-ブトキシカルボニル-Ｎ^g-ニトロ-Ｌ-アルギニンラクタムの調製 Ｎ-アルファ-t-ブトキシカルボニル-Ｎ^g-ニトロアルギニン（2.00g、6.3ミリ モル）をTHF（100ミリリットル）に、その溶液を50℃に加熱することにより溶解 した。上記溶液を室温まで冷却した。Ｎ-メチルピペリジン（0.84ミリリットル 、6.9ミリモル）を加え、その溶液を氷浴中で冷却した。イソブチルクロロホル メート（0.83ミリリットル、6.3ミリモル）を加え、その反応混合物を０℃で６ 時間撹拌した。上記反応混合物を、ジュアー瓶中の氷を一晩溶融しながら、18時 間 撹拌した。上記溶剤を減圧下で除去した。上記粗生成物を、20％酢酸エチル/ジ クロロメタン（10ミリリットル）中に溶解し、溶離剤としての20％酢酸エチル/ ジクロロメタンを用いてシリカゲルの３×５cmカラムを通過させるフラッシュ(f lash)クロマトグラフィーによって精製した。上記溶離剤125ミリリットルを回収 した。上記溶剤を減圧下で除去して、白色発泡体としての標記化合物1.39g（粗 収率74％）を得た。Ｒ_f＝0.44（シリカゲル、95：5、ジクロロメタン：イソプロ パノール）。不純物としてのイソブタノールが存在した。この化合物を更に、ジ クロロメタン/ヘキサンまたはエタノール/水から再結晶した。 実施例１２４ Ｎ−α−t−ブトキシカルボニル−Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニナールの合成 (a)操作１ 氷浴中で冷却された、テトラヒドロフラン中ＬiＡlＨ₄の撹拌溶液(３．８mＬ の１．０Ｍ溶液、３．８ミリモル)に、テトラヒドロフラン(５mＬ)中酢酸エチル (０．４３mＬ、３．８ミリモル)を滴下した。この溶液を０℃で３０分間撹拌す ることにより、ＬiＡlＨ₂(ＯＥt)₂を予備調製した。 このＬiＡlＨ₂(ＯＥt)₂の溶液を、テトラヒドロフラン(５mＬ)中実施例１２３ の化合物(０．９２g、３．１ミリモル)の撹拌溶液に滴下した。３０分後、１． ０Ｎ塩酸水溶液／テトラヒドロフラン(２mＬの１：１混合物)を用いて反応をク エンチした。１．０Ｎ塩酸水溶液(２０mＬ)を加え、この溶液を酢酸エチル(それ ぞれ２０mＬ)で３回抽出した。収集した有機層を水(５mＬ)、飽和炭酸水素ナト リウム(５mＬ)および食塩水２回(２×５mＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上 で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去することにより０．９４g(収率１ ００％)の標題の化合物を灰白色の固体として与えた。 (b)操作２ これに代えて、以下の操作により標題の化合物を調製した。 (i)Ｎ−α−t−ブトキシカルボニル−Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニン−(Ｎ,Ｏ −ジメチル)ヒドロキシルアミドの調製 オーバーヘッド撹拌装置を備えた１２リットル四口丸底フラスコを窒素の強い 気流の元で燃焼乾燥させた。フラスコが冷却した後に、１２０．０gのＮ−α−t −ブトキシカルボニル−Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニン(３７６ミリモル、１当量 ) を窒素雰囲気下に加え、カニューラを通して６リットルの無水テトラヒドロフラ ン(アルドリッヒ、シュアシール(sure−seal))を加えた。ついで、このフラスコ に温度計を取り付け、得られる懸濁体を撹拌しながらヒートガンを用いて５０℃ に加熱した。反応混合物を氷浴で５℃に冷却し、さらに氷／アセトン浴で−５℃ にさらに冷却した。 この溶液が−５℃に達するまでに要する時間に、５００mＬフラスコ中に３６ ．６６gのＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(３７６ミリモル 、１．０当量)を秤量し、３００mＬのジクロロメタン中に懸濁させた。この懸濁 体を窒素で５分間スパージし、０℃に冷却し、そして４６mＬのＮ−メチルピペ リジン(１．０当量)をシリンジを用いて窒素下で添加した。この混合物を短時間 超音波に当てて溶解／遊離塩基形成を確実とし、そして窒素下に保ったまま氷浴 中で０℃に再度冷却した。得られる遊離塩基の溶液はその後用いた。 上述のアルギニン溶液が−５℃に達したときに、４５mＬのＮ−メチルピペリ ジンをシリンジを用いて添加し、５分後にシリンジを用いて４６mＬのイソブチ ルクロロホルメート(０．９５当量)を加えた。得られた溶液を−５℃で１５分間 撹拌した。この時間の後に、上で調製したＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン の遊離塩基溶液をカニューラを用いて約１５分間で添加した。−５℃においてさ らに１．５時間撹拌を続け、その際に、薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、 １：１０：９０の酢酸／メタノール／ジクロロメタン)により反応の終了が示さ れた。まだ冷たいうちに反応混合物を濾過し、塩を４００mＬの冷テトラヒドロ フランで洗浄し、そして濾液をロータリーエバポレータで減圧濃縮して黄色泡状 物を得た。 粗製中間体を３００mＬのジクロロメタンに取り、シリカゲルのカラム(７０〜 ２３０メッシュ、７×５０cm)に入れた。このカラムをまず２リットルのジクロ ロメタンで、ついで２リットルの、ジクロロメタン中２％メタノールの溶液で溶 出した。その後、すべての生成物が溶出されるまでジクロロメタン中５％メタノ ールの溶液で溶出した(溶出液はＵＶ活性を調べ、このＵＶ活性がみられた場合 は１リットルのフラクションを５個集めた)。純粋な生成物を含有するフラクシ ョ ンを集め、減圧下で濃縮し、そして高真空下一晩放置することにより、１２０． １g(収率８８％)のＮ−α−t−ブトキシカルボニル−Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギ ニン−(Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミド)を淡黄色泡状物として得た。この 泡状物を３００mＬのジクロロメタン、３００mＬのトルエンに取り、揮発成分を 再び減圧下で除去することにより残留水またはメタノールを除去した。 (ii)Ｎ−α−t−ブトキシカルボニル−Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニナールの調 製 １２０．１gのＮ−α−t−ブトキシカルボニル−Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニ ン−(Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミド)(工程(i)の生成物(３３１．４ミリモ ル)を２．８リットルの乾燥(アルドリッヒ、シュアシール)テトラヒドロフラン 中に取り、メカニカルスターラおよび低温温度計を備えた乾燥５リットル四口丸 底フラスコに移した。ドライアイス／アセトン浴でこの溶液を−７０℃に冷却し 、テトラヒドロフラン中１ＭのＬiＡlＨ₄３００mＬを１００mＬのアルドリッヒ 、シュアシールボトルから直接カニューラを用いて加えた。追加のテトラヒドロ フラン中１ＭのＬiＡlＨ₄５０mＬをシリンジを用いて加えた(合計３３１mＬ)。 添加の間、反応温度は−６０℃未満に保った。反応物を−７０℃において０．５ 時間撹拌し、冷却浴を除去し、そして０℃まで徐々に暖めた(約２．５時間)。− ３０℃〜−２０℃の間に濃厚なスラリーが得られた。反応混合物が０℃になった 際に、少量を除去し、酢酸エチル／２Ｍ硫酸水素カリウムの間に分けた。ついで 、有機層を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)により分析した。 反応完了と判断した際に、これを−７０℃に冷却し、２Ｍの硫酸水素カリウム ５０３mＬを滴下ロートを用いて反応温度を−３０℃未満に保つ十分に遅い速度 で加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を２時間かけて０℃に戻し、その後、白 色の沈澱物を濾別した。固形物は５００mＬの冷テトラヒドロフランで洗浄した 。濾液を減圧下でロータリーエバポレータで濃縮してテトラヒドロフランをほぼ 除去した。残留した白色の沈澱物はほぼ水溶性であった。粗生成物を１．５リッ トルの酢酸エチル中に取り、０．２Ｍ塩酸で洗浄した(２×２００mＬ)。塩酸抽 出物を４００mＬの酢酸エチルで逆抽出し、有機物を収集し、飽和炭酸水素ナト リ ウムで抽出した(２×２００mＬ)。この炭酸水素塩抽出物を４００mＬの酢酸エチ ルでさらに逆抽出した。ついで、有機物を収集し、食塩水(２００mＬ)で洗浄し 、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、ロータリーエバポレ ータで減圧下濃縮し、そして高真空下で一晩放置することにより粗製の標題の化 合物の白色固体(８９．０ｇ)を得た。これをシリカゲル上でクロマトグラフし、 ジクロロメタン中０〜１０％メタノールのグラディエントを用いて溶出した。純 粋なフラクションを収集し、そして蒸発させることにより標題の化合物を白色固 体として得た(７５g、７４％)。 実施例１２５ Ｎ−α−t−ブトキシカルボニル−Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニナールエチルシ クロールの合成 (a)調製Ａ Ｎ−α−t−ブトキシカルボニル−Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニナール(実施例 １２４の化合物)(４１．６０g、０．１３７モル)をエタノール(２００mＬ)中に 溶解させ、濃塩酸(１mＬ)を加えた。ＴＬＣ(シリカゲル、ジクロロメタン中１０ ％メタノール)において反応が完結した後、溶媒を減圧下除去した。ジクロロメ タン中０〜１０％の酢酸エチルを溶出液として用い、シリカゲル(２３０〜４０ ０メッシュ)のカラムを通すフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗生成物 を精製した。フラクションを収集することにより３６．８８g(８１％)の標題の 化合物を淡黄色泡状物として得た。Ｒ_f＝０．６２(シリカゲル、９５:５のＣＨ₂ Ｃl₂:メタノール)であった。 (b)調製Ｂ Ｎ−α−t−ブトキシカルボニル−Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニナール(実施例 １２４の化合物)(１７０g、０．５６１モル)および３リットルの無水エタノール の溶液に、３mLの濃塩酸を加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。溶液を 減圧下で除去し、得られた固体を塩化メチレン／酢酸エチル、１００:０〜８５: １５の緩やかなグラディエントを用いてシリカゲル(７０〜２３９メッシュ)上で クロマトグラフした。純粋なフラクションを収集し、減圧下で濃縮することによ りＮ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニナールエチルシクロールの白色泡状物(１００．４ ８g、６４％)、および５８．２０gの少量の不純物を有する固定フラクションを 得た。純粋化合物のＴＬＣにおいて、塩化メチレン／酢酸エチル、８５:１５中 ２種類の異性体生成物が示された。 実施例１２６ Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニナールエチルシクロールトリフルオロアセテート 塩の調製 Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニナールエチルシクロール(実施例１２５の化合物) の一部(１．２６g）を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(１０mＬ)で３ ５分間処理した。この溶液を撹拌しながらジエチルエーテル(１００mＬ)に滴下 した。得られる沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。淡黄色粉状物を 真空下で乾燥し、標題の化合物(１．２０g、９１％)を得た。 実施例１２７ Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニナールエチルシクロール塩酸塩の調製 ５００mＬの無水エタノール中Ｎ^g−ニトロ−Ｌ−アルギニナールエチルシクロ ール(実施例１２５の化合物)(３５g)の溶液に、ＨＣl(g)で飽和させた無水エタ ノール５００mＬを０℃において徐々に加えた。この混合物を２５℃に加温し、 反応の進行を薄層クロマトグラフィーで追跡した。非常に極性の生成物が現れた ら、それが所望の化合物である。ＨＣlのほとんどを乾燥窒素流で除去し、有機 溶媒を減圧下で除去した。３３gの標題の化合物が黄白色固体として得られ、こ れはさらに精製しなかった。 実施例１２８ p−ブロモベンジルトルイル酸の調製 市販の(アルドリッヒ)p-トルイル酸(２０．０g、１４６．９ミリモル)および ＡＩＢＮ(１１０mg、触媒量)の四塩化炭素溶液５００mＬを、２５０ワットのフ イリップス^R加熱ランプに露出しながら３時間還流させた。四塩化炭素を減圧下 で除去することにより粗生成物を得た。この粗生成物はさらに精製することなく 実施例１２９の化合物の合成に用いた。ＮＭＲ分析により、出発材料はほぼ完全 に存在しないことが示された(＞９５％)。標題の化合物の薄層クロマトグラフィ ー分析により、Ｒ_f＝０．３４に標題の化合物のスポットが示された(シリカ、９ ５:５:１のジクロロメタン／メタノール／酢酸)。 実施例１２９ p−ブロモベンジルトルイル酸−Ｏ−ベンジルエステルの調製 実施例１２８由来の粗製物質(合計５０g、約３４gの生成物を含有、１５８ミ リモル)を５２５mＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、ジシクロヘキシルカー ボジイミド(３５．９g、１７３．８ミリモル)、４−ジメチルアミノピリジン(５ ．８g、４７．４ミリモル)およびベンジルアルコール(５１．３g、４７４ミリモ ル)を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。得られるスラリーを濾過 し、テトラヒドロフランを減圧下蒸発させた。 ４０:６０の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上におけるカラムク ロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、１９．８g(収率４４．２％)の白色 固体を得た。標題の化合物の薄層クロマトグラフィー分析により、Ｒ_f＝０．７ ３の単一スポットが示された(シリカ、４０:６０の酢酸エチル／ヘキサン)。 実施例１３０ Ｓ−(p−トルイル酸−Ｏ−ベンジルエステル)−Ｌ−システインの調製 市販の(アルドリッヒ)Ｌ−システインヒドロクロリドモノヒドレート(１１． ４g、６４．９ミリモル)および水酸化ナトリウム(５．１９g、１２９．８)の水 溶液９０mＬを、室温で、１７０mＬのジオキサン中p−ブロモトルイル酸−Ｏ− ベンジルエステル(１９．８g、６４．９ミリモル)の溶液で３０分間処理した。 この反応物を室温で３日間撹拌し、その間に、濃厚な沈澱物が生成した。固形物 を濾別し、２:１のジオキサン／水で洗浄し、４０℃において高真空下で乾燥さ せることにより、１７．８g(吸収された塩を含有する粗収率７８．９％)の標題 の化合物を与えた。 実施例１３１ Ｎ−Ｂoc−Ｓ−(p−トルイル酸−Ｏ−ベンジルエステル)−Ｌ−システインの 合成 実施例１３０の化合物(１７．４g、５０．１ミリモル)を３０mＬの脱イオン水 中飽和炭酸水素ナトリウム７０mＬ中に懸濁させた。１２５mＬのジオキサン中ジ −tert−ブチルジカルボネート(１１．２g、５１．４ミリモル)の溶液を加え、 このスラリーを室温で２日間撹拌した。このスラリーをジエチルエーテルで抽出 した(２×１００mＬ)。このスラリーを酢酸エチル(２００mＬ)で層形成し、３Ｎ の塩酸でpＨ２に酸性化した(pＨ紙で測定)。得られた有機層をとり、残った水層 をさらに酢酸エチルで抽出した(２×２００mＬ)。有機抽出物を収集し、食塩水 で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させることにより、 １９．０g(収率８４．６％)の標題の化合物を透明油状物として得た。標題の化 合物の薄層クロマトグラフィー分析により、Ｒ_f＝０．３０の単一スポットが示 された(シリカ、９５:５:１のジクロロメタン／メタノール／酢酸)。 実施例１３２ Ｌ−プロリン−Ｏ−ＦＭＯＣヒドロクロリドの調製 Ｂoc−Ｌ−プロリン(４９．８g、２３１．５ミリモル)を含有するジクロロメ タン溶液８５０mＬをカルボニルジイミダゾール(３７．５g、２３１．５ミリモ ル)で処理し、室温で４５分間撹拌した。試薬９−フルオレンメタノール(５０g 、２５４．７ミリモル)を加え、反応物を一晩室温で撹拌した。反応溶液を１Ｎ 塩酸(１×３５０mＬ)、飽和炭酸水素ナトリウム(１×３５０mＬ)そして食塩水( １ ×３５０mL)で洗った。有機層はＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。 有機層をジオキサン中４ＮのＨＣl１００mＬで処理し、室温で一晩撹拌した。 さらにジオキサン中４ＮのＨＣl１００mＬを反応不完全なため加え、室温で一晩 撹拌した。有機層を減圧下体積２００mＬに濃縮し、４００mＬのエチルエーテル で層形成した。非混和性層を撹拌し、エーテル層を流出させた。この連続操作を ２回以上繰り返した。アセトニトリル(１００mＬ)をジクロロメタン層に加え、 溶媒を減圧下蒸発させて油状物を残した。一晩放置することにより半固体が形成 された。この固体をエチルエーテルで微細化し(３×１５０mＬ)、濾過し、減圧 下で乾燥させて６３．６g(収率８３．３％)の上述の化合物を得た。ＮＭＲ分析 において所望の化合物と一致した。 実施例１３３ Ｎ−Ｂoc−Ｌ−システイン−Ｓ−(p−トルイル酸−Ｏ−ベンジルエステル)− Ｌ−プロリン−ＦＭＯＣ 実施例１３１の化合物(１８．４g、４１．３ミリモル)を含有するジメチルホ ルムアミド溶液１６５mＬを、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール(８．４g、６ ２．０ミリモル)およびエチル−３−(３−ジメチルアミノ)−プロピルカルボジ イミドヒドロクロリド(１１．９g、６２．０ミリモル)で処理した。反応物が溶 解した後に、反応溶液に２,４,６−コリジン(２５．０g、２６０．５ミリモル) およびＬ−プロリン−ＦＭＯＣヒドロクロリド(１３．６g、４１．２ミリモル) を加え、１８時間室温で撹拌した。 反応スラリーを６００mＬの酢酸エチル中に溶かし、ついで１Ｎの塩酸(１×２ ００mＬ)、飽和炭酸水素ナトリウム(１×２００mＬ)そして食塩水(４×１００m Ｌ)で洗浄した。有機層はＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発さ せた。 ４０:６０の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグ ラフィーにより粗生成物を精製し、１５．５g(収率５２．０％)の白色泡状物を 得た。標題の化合物の薄層クロマトグラフィー分析により、Ｒ_f＝０．５０の単 一スポットが示された(シリカ、４０:６０の酢酸エチル／ヘキサン)。 実施例１３４ Ｎ−Ｂoc−Ｌ−システイン−Ｓ−スルホン−(p−トルイル酸−Ｏ−ベンジルエ ステル)−Ｌ−プロリン−ＦＭＯＣの調製 ４０mＬの四塩化炭素、４０mＬのアセトニトリル、および８０mＬの、実施例 ６の化合物(１４．６g、２０．２ミリモル)を含有する脱イオン水の２相溶液を 、過ヨウ素酸ナトリウム(１３．０g、６０．６ミリモル)およびルテニウムトリ クロリドヒドレート(０．０３g、０．１４ミリモル)で処理した。この混合物を 室温で４時間激しく撹拌した。 この混合物を水(６００mＬ)およびエチルエーテル(６００mＬ)中に分離させた 。エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム(１５０mＬ)、食塩水(１５０mＬ)で洗浄 し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させることにより、１５．２g(収 率１００％)の白色固体を得た。標題の化合物の薄層クロマトグラフィー分析に より、Ｒ_f＝０．２１の主要スポットが示された(４０:６０の酢酸エチル／ヘキ サン)。 実施例１３５ Ｎ−ベンジルスルホンアミド−Ｌ−システイン−Ｓ−スルホン−(p−トルイル 酸−Ｏ−ベンジルエステル)−Ｌ−プロリン−ＦＭＯＣの調製 ５mＬのジクロロメタン溶媒、および１３mＬの、実施例１３４の化合物(６． ５g、８．６mole)を含有するジオキサン中４ＮのＨＣlを、室温で４時間撹拌し た。溶媒を減圧下で蒸発させ、ついで、残渣をアセトニトリルから蒸発させた。 このアミンヒドロクロリド塩を２５mＬのジメチルホルムアミド／アセトニト リル(１:２)中に溶解させ、０℃に冷却し、そしてベンジルスルホニルクロリド( ２．０g、１０．４ミリモル)および２,４,６−コリジン(４．２g、３４．５ミリ モル)を加えた。氷浴を除去し、反応物を３日間撹拌した。２５℃において反応 混合物の体積を減少させ、油状物を与えた。この油状物を酢酸エチル(３００mＬ )中に溶解させ、ついで１Ｎの塩酸(１×１００mＬ)、飽和炭酸水素ナトリウム( １×１００mＬ)、そして食塩水(１×１００mＬ)で洗浄した。有機層はＭgＳＯ₄ で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより粗生成物を与えた。 ９７:３のジクロロメタン／酢酸エチルで溶出するシリガゲル上のカラムクロ マトグラフィーにより粗生成物を精製し、４．６g(収率６９．８％)の標題の化 合物を固体として得た。 標題の化合物の薄層クロマトグラフィー分析により、Ｒ_f＝０．５０の単一ス ポットが示された(シリカ、３:２の酢酸エチル／ヘキサン)。 実施例１３６ Ｎ−ベンジルスルホンアミド−Ｌ−システイン−Ｓ−スルホン(p−トルイル酸 −Ｏ−ベニルエステル)−Ｌ−プロリンの調製 実施例１３５の化合物(４．０５g、５．０ミリモル)およびピペリジン(４．１ g、４８．０ミリモル)を含有するテトラヒドロフラン溶液５０mＬを室温で１． ５時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、脱イオン水(７０mＬ)中に取っ た。水層を酢酸エチル(３×１００mＬ)で抽出して反応副生成物を除去し、つい で酢酸エチル(１００mＬ)で層形成し、そして３Ｎの塩酸でpＨ２に酸性化した(p Ｈ紙で測定)。酢酸エチル層を除去し、水層を酢酸エチル(２×１００mＬ)で抽出 した。生成物を含有する収集した有機抽出物を食塩水(１００mＬ)で洗い、ＭgＳ Ｏ₄で乾燥させた。酢酸エチルを減圧下除去し、２．７g(収率８６．８％)の固体 を得た。標題の化合物の薄層クロマトグラフィー分析により、Ｒ_f＝０．５０の 単一スポットが示された(シリカ、９０:１０:２のジクロロメタン／メタノール ／酢酸)。 実施例１３７ Ｎ−ベンジルスルホンアミド−Ｌ−システイン−Ｓ−スルホン(p−トルイル酸 −Ｏ−ベンジルエステル)−Ｌ−プロリン−ニトロ−シクロアルギナール(ＯＥt) の調製 実施例１３６の化合物(１．０g、１．６ミリモル)、ＨＢＴＵ(０．９１g)２． ４ミリモル)およびＨＯＢＴ(０．３３g、２．４ミリモル)を含有するＤＭＦ／ア セトニトリル(４０:６０)の溶液６．５mＬを０℃で２０分間撹拌し、Ｎ^g−ニト ロ−Ｌ−アルギニナールエチルシクロールヒドロクロリド(実施例１２７の化合 物)(０．５６ｇ、２．１ミリモル)およびＮＭＭ(０．８９g、８．８ミリモル)を 加えた。氷浴を除去し、反応物を室温で２日間撹拌した。 ２５℃において反応物混合物の体積を減少させて油状物を与えた。この油状物 を酢酸エチル(２５０mＬ)中に溶解させ、ついで１Ｎ塩酸(１×５０mＬ)、飽和炭 酸水素ナトリウム(１×５０mＬ)、そして食塩水(３×５０mＬ)で洗浄した。有機 層をＭgＳＯ₄で乾燥させ、減圧下て蒸発させて粗生成物を与えた。 ９５:５(ジクロロメタン／メタノール)で溶出するシリカゲル上のカラムクロ マトグラフィーにより粗生成物を精製し、０．７７ｇ(収率５７％)の標題の化合 物を固体として得た。標題の化合物の薄層クロマトグラフィー分析により、Ｒ_f ＝０．３６の単一スポットが示された(シリカ、４／１／４のジクロロメタン／ メタノール／ヘキサン)。 実施例１３８ Ｎ−ベンジルスルホンアミド−Ｌ−システイン−Ｓ−スルホン(ｐ−トルイル 酸)−Ｌ−プロリン−シクロアルギナール(ＯＥt)ＴＦＡ塩の調製 実施例１３７の化合物(０．７４g、０．８８ミリモル)および１０％Ｐd／Ｃ触 媒(０．３５ｇ)を含有するメタノール／水／酢酸(５０:１０:３)の溶液６３mＬ をパー(Ｐarr)シェーカーを用いて４０ＰＳＩ水素ガスにおいて３日間室温で水 素添加した。中間点において、反応物を濾過し、新鮮な触媒を加えた。スラリー を濾過し、減圧下で固体に濃縮した。この材料を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ−１８、アセ トニトリル／０．１％ＴＦＡグラディエント)でクロマトグラフすることにより 不純物を除去した。目的物の収集されたフラクションを貯蔵し、凍結乾燥するこ とにより０．３g(収率４１．６％)の上記化合物を白色固体として得た。 実施例１３９ Ｎ−ベンジルスルホンアミド−Ｌ−システイン−Ｓ−スルホン−(p−トルイル 酸)−Ｌ−プロリン−アルギナールアルデヒドの調製 実施例１３８の化合物(０．３ｇ、０．３７ミリモル)を含有する０℃に冷却さ れたアセトニトリル／脱イオン水の溶液１２mＬに、１２Ｎの冷塩酸１２mＬを加 えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ついで室温に暖め、合計４時間撹拌した 。反応混合物を０℃に冷却して２．５Ｍ酢酸ナトリウム(１００mＬ)でクエンチ することにより、pＨ５とした(pＨ紙で測定)。標題の化合物を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ −１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ)で単離し、凍結乾燥により目的の貯 蔵されたフラクションから回収した。迅速原子衝撃(fast atom bombardment)マ ス分光分析により、６７８の理論分子量を確認した。 実施例１４０ Ｎ−２−プロピルペンチルアミド−Ｌ−システイン−Ｓ−スルホン−(p-トル イル酸−Ｏ−ベンジルエステル)−Ｌ−プロリン−ＦＭＯＣの調製 実施例１３４の化合物(６．５ｇ、８．６ミリモル)を含有するジクロロメタン ５mＬおよびジオキサン中４Ｎの塩酸１３mＬの溶液を室温で４時間撹拌した。溶 媒を減圧下蒸発させ、残渣をアセトニトリルから蒸発させた。 ２−プロピルペンタン酸(１．８６g、１２．９ミリモル)およびＢＯＰ(３．８ g、８．６ミリモル)を含有するジメチルホルムアミド／アセトニトリル(１:２) の溶液２５mＬを０℃で３０分間撹拌した。上述のアミンヒドロクロリドを最小 量のアセトニトリル／ＤＭＦ(約５mＬ)中に溶解し、２,４,６−コリジン(４．２ g、３４．５ミリモル)と共にこの活性化した酸に加えた。氷浴を除去し、反応物 を室温で３日間撹拌した。２５℃において反応混合物の体積を減少させ、油状物 を与えた。この油状物を酢酸エチル(３００mＬ)に溶解させ、ついで１Ｎ塩酸(１ ×１００mＬ)、飽和炭酸水素ナトリウム(１×１００mＬ)、そして食塩水(１×１ ００mＬ)で洗浄した。有機層をＭgＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で蒸発させることに より粗生成物を与えた。 ６５:３５のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマト グラフィーにより粗生成物を精製し、４．４g(収率６５．４％)の標題の化合物 を固体として得た。標題の化合物の薄層クロマトグラフィー分析により、Ｒ_f＝ ０．５２の単一スポットが示された(シリカ、３:２の酢酸エチル／ヘキサン)。 実施例１４１ Ｎ−２−プロピルペンチルアミド−Ｌ−システイン−Ｓ−スルホン−(p−トル イル酸−Ｏ−ベンジルエステル)−Ｌ−プロリンの調製 実施例１４０の化合物(４．０g、５．２ミリモル)およびピペリジン(４．２g 、４９．５ミリモル)を含有するテトラヒドロフラン溶液５０mＬを室温で１．５ 時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、脱イオン水(７０mＬ)中に取った。水 層を酢酸エチル(３×１００mＬ)で抽出することにより反応副生成物を除去し、 ついて、酢酸エチル(１００mＬ)で層形成し、そして３Ｎ塩酸でpＨ２(pＨ紙で測 定)に酸性化した。酢酸エチル層を除去し、水層を酢酸エチル(２×１００mＬ)で 抽出した。生成物を含有する収集した有機抽出物を食塩水(１００mＬ)で洗浄し 、 ＭgＳＯ₄で乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で除去し、２．８g(収率８９．７％ )の固体を得た。標題の化合物の薄層クロマトグラフィー分析により、Ｒ_f＝０． ５０の単一スポットが示された(シリカ、９０:１０:２のジクロロメタン／メタ ノール／酢酸)。 実施例１４２ Ｎ−２−プロピルペンチルアミド−Ｌ−システイン−Ｓ−スルホン(p−トルイ ル酸−Ｏ−ベンジルエステル)−Ｌ−プロリン−ニトロ−シクロアルギナール(Ｏ Ｅt)の調製 実施例１４１の化合物(１．２g、３．０ミリモル)、ＨＢＴＵ(１．１５g、３ ．０ミリモル)およびＨＯＢＴ(０．４１g、３．０ミリモル)を含有するＤＭＦ／ アセトニリトル(２０:８０)の溶液７．４mＬを０℃で２０分間撹拌し、Ｎ^g−ニ トロ−Ｌ−アルギナールエチルシクロールヒドロクロリド(実施例１２７の化合 物)(０．７１g、２．６ミリモル)およびＮＭＭ(１．２g、１１．６ミリモル)を 加えた。氷浴を除去し、反応物を室温で２日間撹拌した。２５℃において反応混 合物の体積を減少させ、油状物を与えた。この油状物を酢酸エチル(２５０mＬ) 中に溶解させ、ついで、１Ｎ塩酸(１×５０mＬ)、飽和炭酸水素ナトリウム(１× ５０mＬ)、そして食塩水(３×５０mＬ)で洗浄した。有機層はＭgＳＯ₄で乾燥さ せ、減圧下蒸発させることにより粗生成物を与えた。 ４:１:４のジクロロメタン／メタノール／ヘキサンで溶出するシリカゲル上の カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、１．３g(収率７９．９％ )の標題の化合物を固体として得た。標題の化合物の薄層クロマトグラフィー分 析により、Ｒ_f＝０．５０の単一スポットが示された(シリカ、４:１:４のジクロ ロ メタン／メタノール／ヘキサン)。 実施例１４３ Ｎ−２−プロピルペンチルアミド−Ｌ−システイン−Ｓ−スルホン−(p−トル イル酸)−Ｌ−プロリン−シクロアルギナール(ＯＥt)ＴＦＡ塩の調製 実施例１４２の化合物(１．３g、１．６ミリモル)および１０％Ｐd／Ｃ触媒( ０．６g)を含有するメタノール／水／酢酸(７５:１５:３)の溶液９３mＬをパー シェカーを用いて４０ＰＳＩの水素ガスにおいて１０日間室温で水素添加した。 中間点において、反応物を濾過し、新鮮な触媒を添加した。スラリーを濾過し、 減圧下濃縮して固体とした。この物質を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ−１８、アセトニトリ ル／０．１％ＴＦＡグラディエント)でクロマトグラフすることにより不純物を 除去した。目的の収集したフラクションを貯蔵し、凍結乾燥することにより０． １２g(収率１５．１％)の白色固体を得た。 実施例１４４ Ｎ−２−プロピルペンチルアミド−Ｌ−システイン−Ｓ−スルホン(p−トルイ ル酸)−Ｌ−プロリン−アルギナールアルデヒド 実施例１４３の化合物(０．３５g、０．４４ミリモル)を含有する０℃に冷却 されたアセトニトリル／脱イオン水(５０／５０)の溶液１０mＬに、１０mＬの冷 １２Ｎ塩酸を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、室温に暖めて合計４時間 撹拌した。反応物を０℃に冷却し、２．５Ｍ酢酸ナトリウム(１００mＬ)でクエ ンチすることによりpＨ５(pＨ紙で測定)とした。標題の化合物を逆相ＨＰＬＣ( Ｃ−１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ)により単離し、凍結乾燥により目 的の貯蔵したフラクションから回収した。迅速原子衝撃マス分光分析により、６ ５０の理論分子量を確認した。 実施例１〜１２２の操作を引き続き行うことにより、以下の化合物が作製され る: 実施例Ａ インビトロ・トロンビン阻害アッセイにおける、選択した化合物の反応速度ア ッセイ １．ＩＣ₅₀の測定 本発明化合物の、トロンビンおよびプラスミン触媒活性阻害能を、精製ヒト酵 素を用いて、酵素活性を５０％阻害する濃度(ＩＣ₅₀)の測定によって評価した。 アッセイに使用した緩衝液は、ＨＢＳＡ(１０mＭ ＨＥＰＥＳ、pＨ７.５、１ ５０mＭ塩化ナトリウム、０.１％ウシ血清アルブミン)であった。 ＩＣ₅₀測定アッセイは、次のようにして行った：コーニング(Ｃorning)マイク ロタイタープレートの適当なウェル中で、ＨＢＳＡ(５０μl)、ＨＢＳＡで希釈 した特定濃度(広い濃度範囲にわたる)の試験化合物[または、Ｖ₀(非阻害速度)測 定のためにはＨＢＳＡのみ](５０μl)、およびＨＢＳＡで希釈した酵素(５０μl )を合した。周囲温度で３０分間インキュベート後、後述の特定濃度の基質(５０ μl)をウェルに加えて、最終的な全量２００μlとした。色素生成基質加水分解 の初速度を、加えた基質の５％未満が使用される５分間にわたって、テルモ・マ ックス（Ｔhermo Ｍax、商標）カイネティック・マイクロプレート・リーダー( Ｋinetic Ｍicroplate Ｒeader)を用いて４０５nmにおける吸光度変化によっ て測定した。加水分解初速度を５０％低下する阻害剤濃度を、ＩＣ₅₀値と定義し た。 トロンビンアッセイ トロンビン触媒活性は、色素生成基質ペファクロム(Ｐefachrome)t-ＰＡ[ペン タファーム社(Ｐentapharm Ｌtd．)から入手したＣＨ₃ＳＯ₂−Ｄ−ヘキサヒド ロチロシン−グリシル−Ｌ−アラニン−p−ニトロアニリン]を使用して測定した 。この基質に脱イオン水を加えた後、ＨＢＳＡで希釈してからアッセイに使用し た。アッセイにおいて、その最終濃度は３００μＭ(Ｋmの約１０倍)であった。 精製ヒトα−トロンビンは、エンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ社(Ｅnzyme Ｒesearch Ｌaboratories，Ｉnc.)から入手した。この酵素は、ＨＢＳＡで希 釈してアッセイに使用し、アッセイにおける最終濃度は０.２５nＭであった。 因子Ｘaアッセイ 因子Ｘa触媒活性はカビ・ダイアグノスティカ(Ｋabi Ｄiagnostica)から入手 した基質Ｓ２７６５(Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アルギニニル− Ｌ−グリシル−Ｌ−アルギニン−p−ニトロアニリド・ジヒドロクロリド)を使用 して測定した。この基質に脱イオン水を加えた後、ＨＢＳＡで希釈してからアッ セイに使用した。アッセイにおいて、その最終濃度は２５０μＭ(Ｋmの約５倍) であった。ヒト因子Ｘaは、エンザイム・リサーチ・ラボラトリーズから入手し た精製ヒト因子Ｘから、ボック，ピー・イー(Ｂock，Ｐ．Ｅ．)ら、アーカイブ ズ・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス(Ａrchives of Ｂiochem．Ｂiophys．)２７３:３７５(１９８９)に記載の方法に従って調製した 。この酵素は、ＨＢＳＡで希釈してアッセイに使用し、アッセイにおける最終濃 度は０.５nＭであった。 プラスミンアッセイ プラスミン触媒活性は、カビ・ダイアグノスティカから入手した色素生成基質 Ｓ２２５１[Ｄ−バリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−リジン−p−ニトロアニリド・ジヒ ドロクロリド]を使用して測定した。この基質に脱イオン水を加えた後、ＨＢＳ Ａで希釈してからアッセイに使用した。アッセイにおいて、その最終濃度は３０ ０μＭ(Ｋmの約５倍)であった。精製ヒト・プラスミンは、エンザイム・リサー チ・ラボラトリーズ社から入手した。この酵素はＨＢＳＡで希釈してアッセイに 使用し、アッセイにおける最終濃度は１.０nＭであった。 本発明の選択した試験化合物の、トロンビンおよびプラスミンに対するＩＣ₅₀ 値を、下記第Ｉ表に示す。 ２．阻害定数Ｋiの測定 本発明化合物のトロンビン触媒活性阻害能を、阻害定数Ｋiの測定によって評 価した。 酵素活性を測定するために、ペンタファーム社から入手した色素生成基質ペフ ァクロムtＰＡ(ＣＨ₃ＳＯ₂−Ｄ−ヘキサヒドロチロシン−グリシル−Ｌ−アルギ ニン−p−ニトロアニリン)を使用した。この基質を、脱イオン水で再構成してか ら使用した。精製ヒトα−トロンビン(比活性３０００Ｕ／mg)は、エンザイム・ リサーチ・ラボラトリーズ社から入手した。アッセイに使用した緩衝液は、ＨＢ ＳＡ(１０mＭ ＨＥＰＥＳ、pＨ７.５、１５０mＭ塩化ナトリウム、０.１％ウシ 血清アルブミン)であった。 Ｋi測定アッセイは、次のようにして行った：コーニング・マイクロタイター プレートの適当なウェル中で、ＨＢＳＡ(５０μl)、ＨＢＳＡで希釈した特定濃 度の試験化合物[またはＶ₀(非阻害速度)測定のためにはＨＢＳＡのみ](５０μl) 、および色素生成基質(５０μl)(２５０μＭ、５×Ｋm)を合した。時間０におい て、ＨＢＳＡで希釈したα−トロンビン(５μl)をウェルに加えて、全量２００ μl中、最終濃度０.５nＭとした。４０分間にわたって、色素生成基質加水分解 の速度を、テルモ・マックス・カイネティック・マイクロプレート・リーダーを 用いて４０５nmにおける吸光度変化によって測定した。 試験化合物のＫi値は、４０分間にわたって測定した定常状態速度(Ｖs)を用い て、ウィリアムズ(Ｗilliams)およびモリソン(Ｍorrison)、メソッズ・イン・エ ンザイモロジー(Ｍethods in Ｅnzymology)、６３:４３７(１９７９)に示され た関係式に従って求めた。基質加水分解の程度は、このアッセイ全体を通して５ ％未満であった。 選択した試験化合物のＫi値を、下記第２表に示す。データは、ヒトα−トロ ンビンの有効なインビトロ阻害剤として試験化合物を使用する可能性を示唆して いる。 実施例Ｂ ＢzlＳＯ₂−Ｍet[Ｓ(Ｏ₂)]−Ｐro−Ａrg−alの、ラットおよびヒト血漿におけ るエクスビボ(ex vivo)抗凝固活性 プールした正常ヒトおよびラット血漿を用い、広い濃度範囲にわたって阻害剤 を加えて、活性化部分トロンボプラスチン時間(activated partial thrombo-p lastin time；ＡＰＴＴ)の延長を測定することによって、ＢzlＳＯ₂−Ｍet[Ｓ( Ｏ₂)]−Ｐro−Ａrg−alのエクスビボ抗凝固活性を評価した。新鮮冷凍、クエン 酸塩添加およびプールした正常ヒト血漿を、カンザス州オーバーランド・パーク のジョージ・キング・バイオメディカル(Ｇeorge Ｋing Ｂiochemical)から入 手した。プールした正常ラット血漿は、標準的な方法によって、麻酔ラットから 採取したクエン酸塩添加全血から調製した。この血漿を急速冷凍し、使用時まで −８０℃で保存した。ＡＰＴＴ測定は、Ｃoag−Ａ−Ｍate ＲＡ４自動凝固計[ オクラホマ州オクラホマ・シティーのジェネラル・ダイアグノスティクス，オー ガノン・テクニカ(Ｇeneral Ｄiagnostics，Ｏrganon Ｔechnica)]を使用して 行い、この製造者の指示に従い、凝血開始剤としてオートメーテッド(Ａutomate d)ＡＰＴＴ試薬（ノースカロライナ州デュラムのオーガノン・テクニカ）を使用 した。 アッセイは、急速解凍した皿漿中で試験化合物を連続希釈した後、アッセイの ウェルに２００μl加えることによって行った。 この活性化部分トロンボプラスチン時間(ＡＰＴＴ)アッセイによって、クエン 酸塩添加ラット(●)およびヒト(○)血漿において測定したＢzlＳＯ₂−Ｍet[Ｓ( Ｏ₂)]−Ｐro−Ａrg−alの抗凝固活性を第２図に示す。対照凝血時間(ラット血漿 では１９.７５秒、ヒト血漿では２８.３秒で、これを１.０の値と定める)に対し て、化合物濃度上昇によるＡＰＴＴ延長を表す。ＢzlＳＯ₂−Met[Ｓ(Ｏ₂)]−Ｐr o−Ａrg−alが、ラットおよびヒト血漿のいずれにおいても、用量依存的にＡＰ ＴＴを延長する(どちらの動物種においても同様の抗凝固作用を示すことを示唆 する)ことが、データから明らかである。 実施例Ｃ ＢzlＳＯ₂−Ｍet[Ｓ(Ｏ₂)]−Ｐro−Ａrg−alの、血栓症の実験ラットモデルに おける抗血栓活性の評価 ラットおよびヒトのクエン酸塩添加血漿においてＢzlＳＯ₂−Ｍet[Ｓ(Ｏ₂)]− Ｐro−Ａrg−alが抗凝固作用を有することがわかったので、この化合物はラット 血栓症の実験モデルにおいて有効な抗血栓作用を示す可能性がある。これを調べ るために、この化合物の抗血栓(血栓形成防止)活性を、次のような確立された急 性血管血栓症実験モデルを使用して評価した。 ＦeＣl₃誘発血小板依存性動脈血栓症のラットモデル これは、直接的トロンビン阻害剤のような有効抗血栓化合物の評価において用 いられている、血小板依存性動脈血栓症の充分特徴付けられたモデルである[ク ルズ，ケイ・ディ(Ｋurz，Ｋ．Ｄ．)、メイン，ビー・ダブリュ(Ｍain，Ｂ．Ｗ. )およびサンダスキー，ジー・イー(Ｓundasky，Ｇ．Ｅ.)、スロンボシス・リサ ーチ(Ｔhromb．Ｒes．)、６０:２６９−２８０(１９９０)]。このモデルにおい ては、濾紙片に吸収させた新しいＦeＣl₃溶液で局所的に処理したラット頸動脈 のセグメント内に、血小板の豊富な閉塞性血栓を形成する。ＦeＣl₃は、処理し た動脈セグメントに浸透し、その血管表面の脱内皮化を起こすと考えられる。そ の結果、血液が内皮下の層の構造にさらされ、それにより血小板の付着、トロン ビ ン生成および血小板凝集が起こり、結果的に閉塞性血栓が生成する。ＦeＣl₃適 用後の閉塞性血栓形成に対する試験化合物の活性は、超音波流速測定法(ultra-s onic flowtometry)によってモニターし、一次終点として用いる。頸動脈血流測 定のための流速測定法の使用は、血餅形成の熱検出を行った元来の方法を改変し たものである[クルズ，ケイ・ディ、メイン，ビー・ダブリュおよびサンダスキ ー，ジー・イー、トロンボシス・リサーチ、６０:２６９−２８０(１９９０)]。 雄のハーラン・スプラーグ・ダウレー(Ｈarlan Ｓprague Ｄawley)ラット( ４２０〜４５０g)を使用前少なくとも７２時間慣らした後、手術前１２時間、水 は自由に摂取させながら絶食させた。動物を準備し、ネンブタール(Ｎembutal) で麻酔した後、血圧モニタリング、薬物および麻酔剤投与のためのカテーテルを 挿入した。左頸動脈を分離するのに、中心線頸部切開し、鈍的剥離および展開法 によって、頸動脈鞘から２cmの血管セグメントを分離した。分離した血管の近位 および遠位端の下に絹縫合糸を挿入して、血管近位端付近に超音波流速プローブ [トランソニック(Ｔransonic)]の配置のための間隙を設けた。次いで、プローブ を静止アームで固定した。 手術後、動物を、対照(生理食塩液)、または試験化合物(ＢzlＳＯ₂−Ｍet[Ｓ( Ｏ₂)]−Ｐro−Ａrg−al)による処置群に無作為に分けた。各用量に対し、少なく とも６匹の動物の群を用いた。試験化合物の投与は、流速プローブの配置後、Ｆ eＣl₃血栓形成刺激(t＝０)の５分前に、１個の静脈内丸薬として第３表に示す用 量で投与した。t＝０において、新しいＦeＣl₃の３５％溶液(水で調製)１０μl をしみこませた濾紙[ワットマン(Ｗhatman)＃３]の直径３mm片を、分離した頸動 脈セグメントの流速プローブに対して遠位に適用した。血圧、血流、心拍数およ び呼吸を、６０分間モニターした。 閉塞の発生(血流量ゼロへの到達として定義)を、一次終点として記録した。 このインビボ・モデルにおいて血栓形成を抑制する抗血栓剤としてのＢzlＳＯ₂ −Ｍet[Ｓ(Ｏ₂)]−Ｐro−Ａrg−alの効果が、下記第３表に示すように、血栓性 閉塞の発生率低下によって示された。 このモデルにおいて血栓性閉塞を５０％抑制する処置有効量(用量)(ＥＤ₅₀)は 、閉塞発生率を投与量に対してプロットすることによって、上記データから求め ることができる。これにより、ＢzlＳＯ₂−Ｍet[Ｓ(Ｏ₂)]−Ｐro−Ａrg−alの抗 血栓効果を、前記モデルにおいて評価した他の抗血栓剤の効果と直接比較するこ とが可能となる。第４表には、いくつかのよく知られた抗凝固剤と、本発明化合 物との、前記モデルにおけるＥＤ₅₀値を比較して示す。 第４表に示すデータから明らかなように、前記実験モデルにおける閉塞性血栓 形成の抑制に、ＢzlＳＯ₂−Ｍet[Ｓ(Ｏ₂)]−Ｐro−Ａrg−alが有効である。前記 実験モデルにおいて同じ方法で評価され、臨床的に血栓形成抑制に有効であるこ とが示された(下記文献参照)第４表中の他の抗凝固剤と比較することによって、 本発明化合物のデータから、本発明化合物がヒト血栓症抑制に有効であることを 推測することができる[ヘパリン−ヒルシュ，ジェイ・エヌ・イングル(Ｈirsh， Ｊ．Ｎ．Ｅngl.)、ジャーナル・オブ・メディシン(Ｊ．Ｍed)、３２４:１５６５ −１５７４(１９９２)、およびケアンズ，ジェイ・エイ(Ｃairns，Ｊ．Ａ．)ら 、チェスト(Ｃhest)、１０２:４５６Ｓ−４８１Ｓ(１９９２)；アルガトロバン −ゴールド，エイチ・ケイ(Ｇold，Ｈ．Ｋ．)ら、ジャーナル・オブ・アメリカ ン・カレッジ・オブ・カーディオロジー(Ｊ．Ａm．Ｃoll．Ｃardiol.)、２１： １０３９−１０４７(１９９３)；並びにヒルログ−シャーマ，ジー・ブイ・アー ル・ケイ(Ｓharma，Ｇ．Ｖ．Ｒ．Ｋ.)ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・カー ディオロジー(Ａm．Ｊ．Ｃardiol．)、７２:１３５７−１３６０(１９９３)、お よびリ ８８:１４９５−１５０１(１９９３)]。 ＢzlＳＯ₂−Ｍet[Ｓ(Ｏ₂)]−Ｐro−Ａrg−alと、臨床的に有効な抗血栓剤であ るヘパリン、アルガトロバンおよびヒルログとを、同じ唱歯類実験血栓症モデル においてインビボで比較したこと、更に、前記実施例Ｂに記載のようにＢzlＳＯ₂ −Ｍet[Ｓ(Ｏ₂)]−Ｐro−Ａrg−alの抗凝固作用をラットおよびヒトの血漿にお いて示したことにより、この本発明化合物がヒトにおける有効な抗血栓剤であり 得ることが明らかに示唆される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ナット，ラス・フォールシェ アメリカ合衆国92122カリフォルニア州 サン・ディエゴ、ショアライン・ドライブ 7160番 アパートメント4307

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下式の化合物： (ａ)Ｘは-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ₂)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、- ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-および-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-からなる群から選ばれる、(式中、Ｒ'は １から約４炭素原子のアルキル、約６から約１４炭素原子のアリール、または約 ６から約１５炭素原子のアラルキルである)； (ｂ)Ｒ₁は以下： (１)約３から約１０炭素原子のアルキル、 (２)約５から約８炭素原子の環状アルキルにて置換されている１から 約３炭素原子のアルキル、 (３)約３から約６炭素原子のアルケニル、 (４)約５から約８炭素原子の環状アルキルにて置換されている約３か ら約６炭素原子のアルケニル、 (５)約６から約１４炭素原子のアリール、 (６)Ｙ₁にて置換されている約６から約１４炭素原子のアリール、 (７)Ｙ₁とＹ₂、またはＹ₁とＹ₂とＹ₃にて置換されている約６から約 １４炭素原子のアリール、 (８)約６から約１５炭素原子のアラルキル、 (９)アリール環がＹ₁で置換されている約６から約１５炭素原子のア ラルキル、 (１０)アリール環がＹ₁とＹ₂、またはＹ₁とＹ₂とＹ₃にて置換されて いる約６から約１５炭素原子のアラルキル、 (１１)約８から約１５炭素原子のアラルケニル、 (１２)アリール環がＹ₁にて置換されている、約８から約１５炭素原 子のアラルケニル、 (１３)アリール環がＹ₁とＹ₂、またはＹ₁とＹ₂とＹ₃にて置換されて いる、約８から約１５炭素原子のアラルケニル、 (１４)１から約１２炭素原子のパーフルオロアルキル、 (１５)約６から約１４炭素原子のパーフルオロアリール、 (１６)約４から約８炭素原子のトリメチルシリルアルキル、 -Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(ＯＡ₁)-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ) -ＯＲ')-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＮＨＲ')-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＮＲ'Ｒ")-、 -Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')- Ｓ(Ｏ₂)-ではない)、 Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 -Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ₂)-、メチレン、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(ＯＡ₁)-、- ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＯＲ')-、-ＣＨ(Ｃ(Ｏ)-ＮＨＲ')-、-ＣＨ( Ｃ(Ｏ)-ＮＲ'Ｒ")-、 の場合Ｘは-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または -Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 -Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 -Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 -Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 れている)で示される置換された基、この場合、Ｘは-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ) -、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、および、 置換されている)で示される置換された基、この場合、Ｘは-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ- Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｎ(Ｒ')-Ｓ(Ｏ₂)-ではない、 (上記において、Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃はそれぞれ独立してブロモ、クロロ、フ ルオロ、-Ｚ₁、-ＯＨ、-ＯＺ₁、-ＮＨ₂、-ＮＨＺ₁、-ＮＺ₁Ｚ₂、 -ＮＨ-Ｃ(Ｏ) -Ｚ₁、-Ｎ(Ｚ₁)-Ｃ(Ｏ)-Ｚ₂、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＯＺ₁、-Ｎ(Ｚ₁)-Ｃ(Ｏ)-Ｚ₂、-Ｎ Ｈ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ₂、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨＺ₁、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＺ₁Ｚ₂、-Ｎ(Ｚ₁)- Ｃ(Ｏ)-ＮＨＺ₂、-Ｎ(Ｚ₁)-Ｃ(Ｏ)-ＮＺ₂Ｚ₃、-Ｃ(Ｏ)-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)-ＯＺ₁、- Ｃ(Ｏ)-ＮＨＺ₁、-Ｃ(Ｏ)-ＮＺ₁Ｚ₂、-ＳＨ、-ＳＺ₁、-Ｓ(Ｏ)-Ｚ₁、-Ｓ(Ｏ₂)- Ｚ₁、-Ｓ(Ｏ₂)-ＯＨ、-Ｓ(Ｏ₂)ＯＺ₁、-Ｓ(Ｏ₂)-ＮＨ₂、-Ｓ(Ｏ₂)ＮＨＺ₁、-Ｓ( Ｏ₂)-ＮＺ₁Ｚ₂および Ｚ₃はそれぞれ独立して、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１から 約１２炭素原子のアルキル、約６から約１４炭素原子のアリールおよび約６から 約１５炭素原子のアラルキルからなる群から選択される)である、 Ｒ"は１から約４炭素原子のアルキル、約６から約１４炭素原子のアラル キル、約６から約１４炭素原子のアリールまたは約６から約１５炭素原子の アラルキルである、 Ａ1は約６から約１４炭素原子のアリール、Ｙ₁で置換されている約６から 約１４炭素原子のアリール、約６から約１５炭素原子のアラルキルまたはＹ₁で 置換されている約６から約１５炭素原子のアラルキルである) からなる群から選択される； (ｃ)Ｒ₂は以下： (式中、ｍは１、２、３、４、５または６である；ｑは０、１または２である、 およびＡｒは約６から約１４炭素原子の２価アリール基である) からなる群から選択される；そして (ｄ)ｎは１、２または３である］ またはこれらの薬学上許容される塩。 ２． ｎが２である、第１項の化合物。 ３． Ｒ₂が-ＣＨ₂-Ｓ(Ｏ₂)-ＣＨ₃である、第２項の化合物。 ４． Ｘが-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｃ(Ｏ)-である、第３項記載の化合物。 ５． Ｘが-Ｓ(Ｏ₂)-である、第４項記載の化合物。 ６． Ｒ₁が約３から約１０炭素原子のアルキル；約５から約８炭素原子の環状 アルキルで置換されている１から約３炭素原子のアルキル；約６から約１４炭素 原子のアリール；Ｙ₁で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール；Ｙ₁ およびＹ₂で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール；約６から約１ ５炭素原子のアラルキル；アリール環がＹ₁で置換されている約６から約１５炭 素原子のアラルキル；またはアリール環がＹ₁およびＹ₂で置換されている約６か ら約１５炭素原子のアラルキルである、第５項の化合物。 ７． Ｒ₁が約６から約１４炭素原子のアリールまたはＹ₁にて置換されている約 ６から約１４炭素原子のアリールである、第６項の化合物。 ８． Ｒ₁がフェニル、２-カルボキシフェニル、２-カルボメトキシフェニル、 １-ナフチルまたは２-ナフチルである、第７項の化合物。 ９． Ｒ₁がフェニルである、第８項の化合物。 １０． Ｒ₁が２-カルボキシフェニルである、第８項の化合物。 １１． Ｒ₁が２-カルボメトキシフェニルである、第８項の化合物。 １２． Ｒ₁が１-ナフチルである、第８項の化合物。 １３． Ｒ₁が２-ナフチルである、第８項の化合物。 １４． Ｘが-Ｃ(Ｏ)-である、第４項の化合物。 １５． Ｒ₁が約３から約１０炭素原子のアルキル；約５から約８炭素原子の環 状アルキルで置換されている１から約３炭素原子のアルキル；約６から約１５炭 素原子のアラルキル；アリール環がＹ₁で置換されている約６から約１５炭素原 子のアラルキル；またはアリール環がＹ₁およびＹ₂で置換されている約６から約 １５炭素原子のアラルキルである、第１４項の化合物。 １６． Ｒ₁が約３から約１０炭素原子のアルキルである、第１５項の化合物。 １７． Ｒ₁が１-ブチル、１-ヘプチルまたは４-ヘプチルである、第１６項の化 合物。 １８． Ｒ₁が１-ブチルである、第１６項の化合物。 １９． Ｒ₁が１-ヘプチルである、第１６項の化合物。 ２０． Ｒ₁が４-ヘプチルである、第１６項の化合物。 ２１． Ｒ₂が-Ｓ(Ｏ₂)-ＣＨ₃である、第２項の化合物。 ２２． Ｘが-Ｓ(Ｏ₂)-、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｃ(Ｏ)-である、第２１項の化 合物。 ２３． Ｘが-Ｓ(Ｏ₂)-である、第２２項の化合物。 ２４． Ｒ₁が約３から約１０炭素原子のアルキル；約５から約８炭素原子の環 状アルキルで置換されている１から約３炭素原子のアルキル；約６から約１４炭 素原子のアリール；Ｙ₁で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール； Ｙ₁およびＹ₂で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール；約６から約 １５炭素原子のアラルキル；アリール環がＹ₁で置換されている約６から約１５ 炭素原子のアラルキル；またはアリール環がＹ₁およびＹ₂で置換されている約６ から約１５炭素原子のアラルキルである、第２３項の化合物。 ２５． Ｒ₁が約６から約１４炭素原子のアリールまたはＹ₁にて置換されている 約６から約１４炭素原子のアリールである、第２４項の化合物。 ２６． Ｒ₁がフェニル、２-カルボキシフェニル、２-カルボメトキシフェニル 、１-ナフチルまたは２-ナフチルである、第２５項の化合物。 ２７． Ｒ₁がフェニルである、第２６項の化合物。 ２８． Ｒ₁が２-カルボキシフェニルである、第２６項の化合物。 ２９． Ｒ₁が２-カルボメトキシフェニルである、第２６項の化合物。 ３０． Ｒ₁が１-ナフチルである、第２６項の化合物。 ３１． Ｒ₁が２-ナフチルである、第２６項の化合物。 ３２． Ｒ₂が-Ｓ(Ｏ₂)-ＣＨ₂-Ｃ(Ｏ)-ＯＨである、第２項の化合物。 ３３． Ｘが-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｃ(Ｏ)-である、第３２項の化合物。 ３４． Ｘが-Ｓ(Ｏ₂)-である、第３３項の化合物。 ３５． Ｒ₁が約３から約１０炭素原子のアルキル；約５から約８炭素原子の環 状アルキルで置換されている１から約３炭素原子のアルキル；約６から約１４炭 素原子のアリール；Ｙ₁で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール； Ｙ₁およびＹ₂で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール；約６から約 １５炭素原子のアラルキル；アリール環がＹ₁で置換されている約６から約１５ 炭素原子のアラルキル；またはアリール環がＹ₁およびＹ₂で置換されている約６ から約１５炭素原子のアラルキルである、第３４項の化合物。 ３６． Ｒ₁が約６から約１４炭素原子のアリールまたはＹ₁にて置換されている 約６から約１４炭素原子のアリールである、第３５項の化合物。 ３７． Ｒ₁がフェニル、２-カルボキシフェニル、２-カルボメトキシフェニル 、１-ナフチルまたは２-ナフチルである、第３６項の化合物。 ３８． Ｒ₁がフェニルである、第３７項の化合物。 ３９． Ｒ₁が２-カルボキシフェニルである、第３７項の化合物。 ４０． Ｒ₁が２-カルボメトキシフェニルである、第３７項の化合物。 ４１． Ｒ₁が１-ナフチルである、第３７項の化合物。 ４２． Ｒ₁が２-ナフチルである、第３７項の化合物。 ４３． Ｘが-Ｃ(Ｏ)-である、第３３項の化合物。 ４４． Ｒ₁が約３から約１０炭素原子のアルキル；約５から約８炭素原子の環 状アルキルで置換されている１から約３炭素原子のアルキル；約６から約１５炭 素原子のアラルキル；アリール環がＹ₁で置換されている約６から約１５炭素原 子のアラルキル；またはアリール環がＹ₁およびＹ₂で置換されている約６から約 １５炭素原子のアラルキルである、第４３項の化合物。 ４５． Ｒ₁が約３から約１０炭素原子のアルキルである、第４４項の化合物。 ４６． Ｒ₁が１-ブチル、１-ヘプチルまたは４-ヘプチルである、第４５項の化 合物。 ４７． Ｒ₁が１-ブチルである、第４６項の化合物。 ４８． Ｒ₁が１-ヘプチルである、第４６項の化合物。 ４９． Ｒ₁が４-ヘプチルである、第４６項の化合物。 ５０． Ｒ₂が-Ｓ(Ｏ₂)-ＣＨ₂-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ'である、第２項の化合物。 ５１． Ｒ'がメチル、エチルまたはプロピルである、第５０項の化合物。 ５２． Ｒ'がメチルである、第５１項の化合物。 ５３． Ｘが-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｃ(Ｏ)-である、第５２項の化合物。 ５４． Ｘが-Ｓ(Ｏ₂)-である、第５３項の化合物。 ５５． Ｒ₁が約３から約１０炭素原子のアルキル；約５から約８炭素原子の環 状アルキルで置換されている１から約３炭素原子のアルキル；約６から約１４炭 素原子のアリール；Ｙ₁で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール； Ｙ₁およびＹ₂で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール；約６から約 １５炭素原子のアラルキル；アリール環がＹ₁で置換されている約６から約１５ 炭素原子のアラルキル；またはアリール環がＹ₁およびＹ₂で置換されている約６ から約１５炭素原子のアラルキルである、第５４項の化合物。 ５６． Ｒ₁が約６から約１４炭素原子のアリールまたはＹ₁にて置換されている 約６から約１４炭素原子のアリールである、第５５項の化合物。 ５７． Ｒ₁がフェニル、２-カルボキシフェニル、２-カルボメトキシフェニル 、１-ナフチルまたは２-ナフチルである、第５６項の化合物。 ５８． Ｒ₁がフェニルである、第５７項の化合物。 ５９． Ｒ₁が２-カルボキシフェニルである、第５７項の化合物。 ６０． Ｒ₁が２-カルボメトキシフェニルである、第５７項の化合物。 ６１． Ｒ₁が１-ナフチルである、第５７項の化合物。 ６２． Ｒ₁が２-ナフチルである、第５７項の化合物。 ６３． Ｘが-Ｃ(Ｏ)-である、第５３項の化合物。 ６４． Ｒ₁が約３から約１０炭素原子のアルキル；約５から約８炭素原子の環 状アルキルで置換されている１から約３炭素原子のアルキル；約６から約１５炭 素原子のアラルキル；アリール環がＹ₁で置換されている約６から約１５炭素原 子のアラルキル；またはアリール環がＹ₁およびＹ₂で置換されている約６から約 １５炭素原子のアラルキルである、第６３項の化合物。 ６５． Ｒ₁が約３から約１０炭素原子のアルキルである、第６４項の化合物。 ６６． Ｒ₁が１-ブチル、１-ヘプチルまたは４-ヘプチルである、第６５項の化 合物。 ６７． Ｒ₁が１-ブチルである、第６６項の化合物。 ６８． Ｒ₁が１-ヘプチルである、第６６項の化合物。 ６９． Ｒ₁が４-ヘプチルである、第６６項の化合物。 ７０． 以下の群から選択される、第２項の化合物： ７１． Ｘが-Ｓ(Ｏ₂)-または-Ｃ(Ｏ)-である、第２項の化合物。 ７２． Ｒ₂が、 である、第７１項の化合物。 ７３． Ｒ₁が約３から約１０炭素原子のアルキル；約５から約８炭素原子の環 状アルキルで置換されている１から約３炭素原子のアルキル；約６から約１４炭 素原子のアリール；Ｙ₁で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール； Ｙ₁およびＹ₂で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール；Ｙ₁、Ｙ₂お よびＹ₃で置換されている約６から約１４炭素原子のアリール；約６から約１５ 炭素原子のアラルキル；アリール環がＹ₁で置換されている約６から約１５炭素 原子のアラルキル；またはアリール環がＹ₁およびＹ₂、もしくはＹ₁、Ｙ₂および Ｙ₃で置換されている約６から約１５炭素原子のアラルキルである、第７２項の 化合物。 ７４． 薬学上許容される単体とともに第１、２、３、２１、３２、５２又は７ ０項いずれかの化合物の治療有効量を含有する、異常血栓生成に特徴付けられる 症状を有する疑いのある哺乳動物の血栓症予防のための医薬組成物。 ７５． 異常血栓生成に特徴付けられる症状を有する疑いのある哺乳動物へ、薬 学上許容される単体とともに第１、２、３、２１、３２、５２又は７０項いずれ かの化合物の治療有効量を投与することを含む、異常血栓生成に特徴付けられる 症状を有する疑いのある哺乳動物の血栓症予防方法。 ７６． 異常血栓生成に特徴付けられる症状を有する疑いのある哺乳動物へ、第 ７４項の医薬組成物を治療有効量を投与することを含む、異常血栓生成に特徴付 けられる症状を有する疑いのある哺乳動物の血栓症予防方法。