CZ20012722A3 - Peptidylové heterocyklické ketony pouľitelné jako inhibitory typtasy - Google Patents

Peptidylové heterocyklické ketony pouľitelné jako inhibitory typtasy Download PDF

Info

Publication number
CZ20012722A3
CZ20012722A3 CZ20012722A CZ20012722A CZ20012722A3 CZ 20012722 A3 CZ20012722 A3 CZ 20012722A3 CZ 20012722 A CZ20012722 A CZ 20012722A CZ 20012722 A CZ20012722 A CZ 20012722A CZ 20012722 A3 CZ20012722 A3 CZ 20012722A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
amino
substituents
substituted
alkylamino
Prior art date
Application number
CZ20012722A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J. Costanzo
Bruce E. Maryanoff
Stephen C. Yabut
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of CZ20012722A3 publication Critical patent/CZ20012722A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(5 7) Anotace:
Řešení se týká řady sloučeniny, kterými jsou peptidové heterocyklické ketony jako protizánětlivé buněčné serinproteasové inhibitory, a jejich kompozic a způsobů prevence a léčení imunozprostředkovaných zánětlivých onemocnění, kožní hyperpigmentace, a onemocnění spojených s trypsinem. Konkrétněji, tyto sloučeniny jsou potentními a selektivními inhibitory tryptasy a tudíž jsou účinné při prevenci a léčení zánětlivých onemocnění spojených s dýchacím traktem, jako je astma a alergická rinitida, stejně jako dalších zánětlivých onemocnění spojených s imunitou, jako je revmatická artritida, konjuktivitida, lupenka, zánětlivá střevní onemocnění, a různé vaskulámí a dermatologické stavy.
• · · • ··
01-2524-01-Če
PV 2001-2722
Peptidylové heterocyklické ketony použitelné jako inhibitory tryptasy
Oblast techniky:
Tento vynález se týká řady sloučenin, kterými jsou peptidylové heterocyklické ketony jako protizánětlivé buněčné serinproteasové inhibitory, a jejich kompozic a způsobů prevence a léčení imunozprostředkovaných zánětlivých onemocnění, kožní hyperpigmentace, a onemocnění spojených s trypsinem. Konkrétněji, tyto sloučeniny jsou potentními a selektivními inhibitory tryptasy a tudíž jsou účinné při prevenci a léčení zánětlivých onemocnění spojených s dýchacím traktem, jako je astma a alergická rinitida, stejně jako dalších zánětlivých onemocnění spojených s imunitou, jako je revmatická artritida, konjunktivitida, lupenka, zánětlivá střevní onemocnění, a různé vaskulární a dermatologické stavy.
Dosavadní stav techniky:
Mastocyty (žírné buňky) jsou klíčovou celulární složkou zánětlivé odezvy a, pokud jsou aktivovány, vylučují řadu prozánětlivých mediátorů, včetně histaminu, derivátů kyseliny arachidonové, a některých serinproteas. Mezi těmito serinproteasami žírných buněk je jedinečná karboxypeptidasa, chymasa a tryptasa (Walls a kol., Eur. J. Pharmacol. 1997, 392, 306-31 1). S výjimkou neutrofilního laktoferinu a možná vylučovacího leukocyt proteinasy inhibitoru, není tryptasa obecně ovlivňována endogenními inhibitory serinproteasy, jako je cc2-makroglobin, inhibitor (X2-proteinasy, aprotinin a antitrombin. Je známo, že in vitro aktivita tryptasy může být regulována rozštěpením aktivního tetrameru tryptasy na neaktivní monomery prostřednictvím odstranění heparinu.
Tryptasa je vylučována výlučně žírnými buňkami a zahrnuje do 25 % celkového proteinu z žírné buňky (Schwartz a kol., J. Clin. Invest, 1989, 84, 1188-1195). V důsledku toho je tryptasa, odvozená z žírných buněk, vylučována ve vysokých koncentracích v místech poškození tkáně. Aktivované žírné buňky v aterosklerotickém / restenotickém plaku se implikují v protržení plaku a stenózy, a tudíž jsou také prokázány v zanícené tkáni gastrointestinálního traktu. Zvýšené hladiny tryptasy byly detekovány v tekutině bronchoalveolárního výplachu (astma), slzách (konjunktivitida), tekutině puchýřů (dermatitida), krvi (anafylaxe), cerebrospinální tekutině (roztroušená skleróza), kloubním mazu (revmatická artritida) (Rice a kol., Curr. Pharm Design. 1998, 4, 381-396). Zvýšené hodnoty tryptasy byly také nalezeny v nemocných artériích (aterosklerotické, restenotické) v porovnání s normálními artériemi. Někteří kuřáci cigaret mají zvýšené hladiny tryptasy v bronchoalveolární výplachové tekutině oproti nekuřákům, přičemž tuto hypotézu podporuje to, že proteasy žírných buněk se mohou u kuřáků podílet na poškození plic při rozedmě. (Kalenderian a kol., Chest 1998, 94, 1 19-123).
Potentní bronchodilatační (tedy rozšiřující průdušky) neuropeptidy, vazoaktivní peptidy ve střevech (VIP) a peptid histidin methionin (PHM) jsou in vitro snadno štěpitelné tryptasou, zatímco substance P, peptid potentní pro zúžení průdušek, není (Dražen a kol., Clin. Invest .1993, 91, 235-243). Tryptasa demonstruje svou schopnost generovat bradykinin, který je známý, že indukuje zužování průdušek při astmatech (Zhang a kol., Mediators of Inflammation, 1997, 31 1317). Schopnost tryptasy stimulovat zánětlivou eozinofilii a neutofilní chemotaxi in vitro a in vivo je velmi dobře známá (Walls a kol., J. Immunol. 199,7,159, 6216-6225). U inhalované tryptasy u ovcí bylo zjištěno, že způsobuje zúžení průdušek prostřednictvím uvolňování histaminu (Abraham a kol., Amer. J. of Respir. and Crit. Care Med. 1996, 154, 649-654). Tato schopnost přímo stimulovat degranulaci
« ♦ · • · · · • · · • ·*· · • · • · · · · • · · · « · • · · · • · · · · • · · ·
žírných buněk in vitro a u zvířecích modelů předpokládá, že může existovat tryptasou zprostředkovaný mechanismus amplifikace alergické zánětlivé odezvy (Walls a kol., Eur. J. Pharmacol.,1991, 328, 89-97).
Nejnověji jsou známy pouze trypsin a tryptasa, že aktivují proteasou aktivovaný receptor 2 (PAR-2), s buněčným povrchem spojený receptor G-proteinu. Aktivace PAR-2 je primárně spojena s indukcí mitogenní odezvy indikující, že tryptasa může hrát roli v patologických stavech spojených s hyperplazií tkáně, včetně hyperplazie dýchacích cest, nalezené u chronických astmatů (Stone a kol., FEBS Letters 1997, 417, 267-269). Tryptasa má rovněž násobné účinky na fibroblasty a je důkaz in vitro pro předpoklad, že tryptasa může být účastná v ranných stadiích fibrotických onemocnění, jako je fibrotická plicní choroba, sklerodermie, ateroskleróza a kardiomyopatické choroby (Marone a kol., Circulation 1998, 97, 971978). Proto i inhibitor tryptasy může poskytnout nový terapeutický přístup k prevenci a léčení řady zánětlivých onemocnění, jako je vaskulární poškození (ateroskleróza, restenóza), artritida, střevní záněty, Crohnova choroba, dermatitida, kopřivka, puchýřovitý pemfigoid, lupenka, sklerodermie, fibróza, konjunktivitida, alergická rýma a částečně astma.
Astma je nejběžnější chronické onemocnění v rozvinutých zemích. Je to komplexní onemocnění zahrnující vícenásobné biochemické mediátory pro jeho akutní i chronické projevy. Astma je často charakterizováno progresivním rozvojem hypersenzibility průdušnice a průdušek na oba, imunospecifické alergeny stejně jako generalizované chemické nebo fyzikální podněty. Hypersenzibilita astmatické bronchiolární tkáně je dána jako výsledek chronických zánětových reakcí, které iritují a poškozují epitel, vystýlající stěnu dýchacích cest a promotují patologické zesilování spodní tkáně. Studie bronchiální biopsie indikují, že dokonce pacienti s mírným astmatem
mají znaky zánětu ve stěně dýchacích cest. Žírné buňky jsou dlouho prokázány svou účastí v patogenesi astmatu, zejména v akutní odezvě bezprostředně po vystavení působnosti alergenu (Zhang a kol., Mediators of Inflammation 1997, 6, 31 1-317).
Strategie léčby s použitím inhibitorů tryptasy, jako léčby astmatu u lidí, byla nedávno ověřena selektivním tryptasa inhibitorem, ACP366 (Tanaka a kol., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, 152, 20762083). Nedávné studie Fáze Ila byly prováděny s 16 středními astmatiky, kterým bylo dávkováno buď placebo nebo suchý práškový prostředek pro vdechování z ACP-366 (Rice s kol., Curr. Pharm. Design. 1998, 4, 381-396). Ve srovnání s placebem měly stejné subjekty statisticky výrazné zlepšení reakce dýchacích cest (33%; p = 0,012), a u hypersenzibility dýchacích cest hlavní maximum poklesu objemu nuceného výdechu v jedné sekundě (21%; p = 0,007). Tyto pozitivní výsledky dokládají, že tryptasová inhibice je slibným přístupem k léčení astma u lidí.
(ACP 366) tryptasa Ki ~ 330 nM
V současné době zahrnuje nejúčinnější léčba chronického astmatu léčení glukokortikoidy (Barnes New Engl. J. Med. 1995, 332, 868-875). Nicméně podávání glukokortikoidů také vyvolává řadu místních a systémických vedlejších účinků. Vzhledem k omezením glukokortikoidů existuje neočekávaná medicinální potřeba zlepšení
léčby astmatu. Oproti lékům, jako jsou steroidy, které vyvolávají vícenásobné účinky, inhibitory tryptasy mohou vyvolávat méně vedlejších účinků díky selektivní inhibici specifického zánětového mediátoru (tryptasy), což je výlučně na žírné buňky. Proto inhibitory tryptasy mohou nabídnout jednoduchou účinnost při léčení astmatu jako glukokortikoidy, bez stejně nežádoucích systémických vedlejších účinků.
Zbarvení kůže je po mnoho let ve středu zájmu lidí. Konkrétně schopnost odstranění hyperpigmentace, jakou je možno nalézt u stařeckých skvrn, vrásek nebo obecně u stárnutí kůže, je v zájmu osob požadujících stejnou pleť. Rovněž jsou to hyperpigmentační choroby, které vyžadují léčbu. Prokázalo se, že sloučeniny vzorce (I) jsou účinné při zajišťování depigmentace kůže. Sloučeniny vzorce (I) jsou zjištěny jako účinné při depigmentaci kůže a tedy mohou být vhodné pro léčení a/nebo prevenci hyperpigmentace kůže.
Ještě další použití sloučenin podle vynálezu je jako trypsinových inhibitorů. Inhibitory trypsinu jsou klinicky používány při léčení některých chorob, jako je pankreatitida. Hodnoty IC50 pro sloučeniny podle vynálezu jsou příznivě srovnatelné s pankreatickými látkami camostat mesilát a nafamostat (IC50 s, 1 x 10 ’8 a 1,3 x 10'8 resp.) . Sloučeniny vzorce (I) mohou být použity stejným způsobem, jako tato terapeutická činidla.
Sloučeniny vzorce (I) rovněž působí jako inhibitory trombinu a faktoru Xa. V důsledku toho mohou být vhodné pro léčení chorob zprostředkovaných trombinem a/nebo faktorem Xa, jako je trombóza.
Podstata vynálezu:
Předložený vynález se týká nových sloučenin vzorce (I):
(I) kde:
A je vybráno ze skupiny sestávající z substituovaného Cs.gcykloalkylkarbonylu (kde substituenty na C3.gcykloalkylové skupině jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci.4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci_4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny,
N-Ci_4alkylamidoskupiny, N,N-Ci-4dialky lamido skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci^alkylaminoskupiny, Ci-4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkylkarbonylu, Ci. 4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci.4alkoxy-karbonylu), substituovaný norbornenkarbonyl (kde substituenty na norbornenové skupině jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci_4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci-4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny,
N-C1-4alkylamidoskupiny, N,N-C 1.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C i.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci-4_alkylkarbonylu, Ci_4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci-4alkoxykarbonylu), substituovaný norbornenkarbonyl (kde substituenty na norbornenové skupině jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, • · *7 ···♦·« · · · · « / ······♦ ··· ·· ··· ·«·· ·«
N-C i-4 alky lami do skupiny, N,N-C 1.4 dialky lami do skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkyl-aminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkylkarbonylu, Ci-4alkyl-karbonylaminoskupiny nebo Cj^alkoxykarbonylu), substituovaný adamantankarbonyl (kde substituenty na adamantanové skupině jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci.4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny,
N-C i_4 alky lam ido skupiny, N,N-C 1.4 dialky lamido skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Cj^dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkylkarbonylu, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ciualkoxykarbonylu), substituovaný arylkarbonyl (kde substituenty na arylové skupině jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci.4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci. 4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-C 1.4 alky lam ido skupiny, N, N-C 1.4 di alky lamido skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Cj^dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkylkarbonylu, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci.4alkoxykarbonylu), heteroarylkarbonyl, substituovaný heteroarylkarbonyl (kde substituenty na heteroarylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci.4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny,
N-C 1.4 alky lamido skupiny, N,N - Ci. 4 dialky lami do skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci-4alkylaminoskupiny, C].4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny nebo C ].4alkoxykarbonylu), pyridylkarbonyl, substituovaný pyridylkarbonyl (kde substituenty na pyridinovém kruhu jsou nezávisle jeden až tři substituenty vybrané z Ci-4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny,
N-C i_4 alky lam i do skupiny, N,N-C 1.4 dialky lami do skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci-4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci_4.alkylkarbonylu, C].4alkyl9 · · · • ·· karbonylaminoskupiny nebo Ci.4alkoxykarbonylu), pyrrolokarbonyl, substituovaný pyrrololokarbonyl (kde substituenty na pyridinovém kruhu jsou nezávisle jeden až tři substituenty vybrané z Ci.4alkylu, perfluorC].4alkylu, Ci. 4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci_4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci_4alkylaminoskupiny, Ci_4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkylkarbonylu, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci_4alkoxykarbonylu), ami do C i_5 alky lkar bony 1,
, Ci^alkykC(0)-N(R8)-Co-6alkyi-C(0}-,
D nebo L aminokyselina, která je kuplována na svém karboxyzakončení na dusík zobrazený ve vzorci (I) a je vybrána ze
· · · · • · ♦ · ♦ ♦ · · ♦ · · · • · · · · ······· 9 9 9 99 skupiny sestávající z alaninu, 2-azetidinkarboxylové kyseliny, glycinu, pyrrol-2-karboxylové kyseliny, dehydroprolinu, prolinu, substituovaného prolinu (kde substituenty na prolinu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci.4alkylu, perfluorCi. 4alkylu, Ci-4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny,
N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci-4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci_4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci-4.alkylkarbonyloxyskupiny, fenylalkyloxyskupiny, fenylu nebo Ci.4alkoxykarbonylu), pipekolinová kyselina, substituovaná pipekolinová kyselina (kde substituenty na piperidinové skupině pipekolinové kyseliny jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci.4alkylu, perfluorCi. 4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny,
N-C i_4 alky lami do skupiny, N,N-C i_4dialkyl amidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci_4alkylaminoskupiny, Ci_4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci_4.alkylkarbonyloxyskupiny, fenylalkyloxyskupiny, fenylu nebo Ci_4alkoxykarbonylu), valin, norleucin, leucin, terc.leucin, isoleucin, sarkosin, asparagin, serin, methionin, threonon, fenylalanin, 1-naftalanin, 2naftalanin, 2-thienylalanin, 3-thienylalanin, [1,2,3,4)tetrahydroisochinolin-1-karboxylová kyselina a [1,2,3,4)tetrahydroisochinolin-2-karboxylová kyselina, kde amino-zakončení uvedených aminokyselin je vázáno na člen vybraný ze skupiny sestávající z [ 1,2,3,4)-tetrahydroisochinolin-1 -karbonylu, [1,2,3,4)-tetrahydroisochinolin-3-karbonylu, formylu, Ci.4alkoxykarbonylu, Ci.galkylkarbonylu, perfluorCi.4alkylsulfonylu, Ci_4alkylsulfonylu, Ci.4alkylsulfonylu, amidoskupiny, N-Ci-4 alkyl amidoskupiny, N,N,-Ci.4di alky lami do skupiny, sulfonamidoskupiny, arylsulfonylu, substituovaného • ·· · ·♦ ··φ ♦ · · ♦ φφφφ ·· φφ ··· · · φ φφ • ··· · φ · · φ φφ • · · · φ ·φ ·♦· ·· ♦·· »··Φ «φ··· arylsulfonylu (kde arylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci.4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci-^alky lamino skupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, nebo C j^alkoxykarbonylu), kafrosulfonylu, Cj^alkylsulfinylu, arylsulfinylu, substituovaného arylsulfinylu (kde arylové substituenty jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více z Ci.4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny,
N-Ci_4alkylamidoskupiny, N,N-C 1.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkyl-aminoskupiny, karboxyskupiny, nebo Ci.4.alkoxykarbonylu) a arylkarbonylu;
nebo polypeptid složený ze dvou aminokyselin, kde první aminokyselina je D nebo L aminokyselina, vázaná přes svou karboxy-koncovou skupinu na dusík znázorněný ve vzorci (I) a je vybrána ze skupiny sestávající z prolinu a substituovaného prolinu (kde substituenty na prolinu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více z Cj.4alkylu, perfluorCj^alkylu, Ci-4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci-4alkylamidoskupiny, N,N-C1.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkylkarbonyloxyskupiny, aralkyloxyskupiny, arylu nebo Ci-4alkoxykarbonylu), a druhá D nebo L aminokyselina je vázána na aminovou koncovou skupinu uvedené první aminokyselinym, a je vybrána ze skupiny sestávající z aspartamové kyseliny, 4-Ci_4alkylesteru ♦ · · ·· «« « ·* 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 99
999 9 999999
9 9 9 99
999 9999 99999 kyseliny aspartamové, kyseliny glutamové, 5-Ci-4alkylesteru kyseliny glutamové, šeřinu, fenylalaninu, substituovaného alaninu (kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci_4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny nebo Cj^alkoxykarbonylu), cyklohexylglycinu, a cyklohexylalaninu, kde aminová koncová skupina uvedené druhé aminokyseliny je monosubstituovaná členem ze skupiny sestávající z Ci-óalkylu, karboxyCi.galkylu, a Ci-ioalkylkarbonylu;
R, Ri a Re jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku a Ci_5alkylu;
R2 je vybrán ze skupiny sestávající z aminoC2-5alkylu, guanidinoC2. 5alkylu, Ci.4alkylguanidinoC2.5alkylu, diCi.4alkylguanidinoC2. 5alkylu, amidinoC2.5alkylu, Ci.4alkylamidinoC2.5alkylu, diCi. 4alkylamidinoC2.5alkylu, C i-3alkoxyC2.5alkylu, fenylu, substituovaného fenylu (kde substituenty jsou nezávisle vybrány jeden nebo více skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino, amidrazonylu, Ci_4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogenu, perfluorCi„4alkylu, Ci.4alkylu, Ci_3alkoxy-skupiny nebo nitro-), benzylu, substituovaného benzylu (kde substituenty na benzylu jsou nezávisle zvoleny jeden nebo více ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci.4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, halogen, Ci.4alkyl, Ci.4alkyl, Ci-3alkoxy- nebo nitro-), pyridilu, substituovaného pyridilu (kde substituenty jsou nezávisle vybrány jeden nebo více ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci.4alkylamino-, Ci. 4dialkylamino-, halogen, perfluorCi.4alkyl, Ci.4alkyl, Ci_3alkoxynebo nitro-), pyri.dylCi.4alkylu, substituovaného pyridylCi^alkylu (kde substituenty pyridinu jsou nezávisle vybrány jeden nebo více ♦ · · ·· ·« · • · ·· · 9 · ··· • · · 9 9 99
999 9 9 9 9 9 99
9 9 9 99
9 999 9999 9 99 99 ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci_4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogen, perfluorCi.4alkyl, Ci.4alkyl, Ci-3alkoxy- nebo nitro-), pyrimidylCi.4alkylu, substituovaného pyrimidylCi.4alkylu ( kde substituenty pyrimidinu jsou nezávisle vybrány jeden nebo více ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Cj. 4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, halogen, perfluorCi.4alkyl, Cj. 4alkyl, Ci-3alkoxy- nebo nitro-), triazin-2-yl-Ci.4alkylu, substituovaného triazin-2-yl-Ci.4alkylu (kde substituenty triazinu jsou nezávisle vybrány jeden nebo více ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci_4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogen, perfluorCi.4alkyl, Ci.4alkyl, Cj. 3alkoxy- nebo nitro-), imidazoCi.4alkylu, substituovaného imidazoCi.4alkylu (kde substituenty imidazolu jsou nezávisle vybrány jeden nebo více ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci.4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, halogen, perfluorCi.4alkyl, C].4alkyl, Ci.3alkoxy- nebo nitro-), imidazolinylCi-4alkylu, N-amidinopiperazinyl-N-Co-4alkylu, hydroxyC2-5alkylu, Ci.5alkylaminoC2.5alkylu, Ci.5dialkylaminoC2. salkylu, N-amidinopiperidinylCi.4alkylu a 4-aminocyklohexylC0 2alkylu;
R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, z Cj.4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci_4alkylamidoskupiny, N,N-Ci_4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci„4alkylaminoskupiny, Ci_4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C i.4alkyl-karbonyloxyskupiny, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny, arylu, substituovaného arylu (kde substituenty na arylové skupině jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více ze skupiny C].4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, • ·· ♦ ···« · ·· · · ·· · · · ··· • · · · · · «« • ··· · * 9 9 9 99 * * · · 9 99 ··· ·· ··· ···· 99 999 amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci_4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci_4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci_4alkylkarbonylu, Ci_4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci_4alkoxykarbonylu),
Ci.4alkoxykarbonylu, aminosulfonylu, Ci.4alkylaminosulfonylu, Ci.4alkylsulfonylaminoskupiny a N,N-diCi.4alkylaminosulfonylu; Rs je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, Ci.4alkylu a Ci.4alkylkarbonylu;
R? je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, Ci„4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu a arylu (kde substituenty na arylové skupině jsou nezávisle zvoleny jeden nebo více ze skupiny z Ci_4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci-4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci-4alkylamidoskupiny, N,NCi.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci. 4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4alkyl-karbonylskupiny, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny, nebo Ci.4alkyloxykarbonylu);
E je nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z imidazolin-2-ylu, imidazol-2-ylu, oxazolin--2-ylu, oxazol-2-ylu, thiazolin-2-ylu, thiazol-2-ylu, thiazol-5-ylu,
1.3.4- thiadiazol-2-ylu, 1,2,4-thiadiazol-3-ylu, 1,2,4-thiadiazol-5-ylu, isothiazol-3-ylu, 1,2,3-triazol-4-ylu, 1,2,3-triazol-5-ylu,
1.2.4- triazin-3-ylu, l,3,5-triazin-2-ylu, tetrazol-5-ylu, isoxazol-3-ylu, 1,2,3,4-oxatriazol-5-ylu, 1,2,3-oxadiazol-4-ylu, 1,3,4-oxadiazol-2-ylu, 1,2,4-oxadiazol-3-ylu, 1,3,4-oxadiazol-2-ylu, 2-pyrazolin-3-ylu, pyrazol-3-ylu, pyrazin-2-ylu, pyridazin-3-ylu, pyrimidin-2.-ylu, lH-indazol-3-ylu, benzoxazol-2-ylu, » ΦΦ ♦ φφ φφ * ··· · φφ φ φ φ · 99 • · φ · φ φ φ φ • ··· · · 9 Φ φ 9 Φ • · Φ · · Φ φ ··· ·· 999 ΦΦΦΦ Φ* φ·« benzimidazol-2-ylu, benzothiazol-2-ylu, 4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2-ylu, cinnolin-3-ylu, ftalazin-1 -ylu, nafto[2,l-d]thiazol-2-ylu, nafto[1,2-d]thiazol-2-ylu, chinoxalin-2-ylu, 4-oxochinazolin-2-ylu, chinazolin-2.-ylu, chinazolin-4-ylu, purin-2-ylu, purin-8-ylu, pteridin-2-ylu, pteridin-6-ylu, oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylu, oxazolo[5,4-b]pyridin-2-ylu, thiazolo[4,5-b]pyridin-2-ylu, thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylu, a thiazolo[5,4-c]pyridin-2-ylu, přičemž substituenty na heterocyklu jsou nezávisle zvoleny z Ci.4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci-4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci-4alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci-4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4alkoxykarbonylu, fenylCi_4alkylaminokarbonylskupiny , arylu nebo substituovaného arylu, kde substituenty na arylu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více z Ci^alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci_ 4alkylamidoskupiny, N,N-Ci-4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny nebo Ci-4alkoxykarbonylu;
s tou podmínkou, že když
A je polypeptid, kde první aminokyselina je nesubstituovaný prolin, a druhá aminokyselina je vybraná ze skupiny sestávající z aspartamové kyseliny, Ci-4alkylesteru-4-aspartamové kyseliny, glutamové kyseliny, Ci_4alkylesteru-5-glutamové kyseliny, fenylalaninu, substituovaného fenylalaninu (kde substituenty fenylu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více z : Ci.4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Cj. 4alkylaminoskupinym Ci^dialkylaminoskupinym karboxyskupiny • · · 4 4♦ ··· ♦ · 4 · 9 ·· _ · ♦ · · ·· *· ♦·· ···· 44>44 nebo Cj^alkoxykarbonylu), cyklohexylglycinu a cyklohexylalaninu, kde amino-zakončení uvedené druhé aminokyseliny je monosubstituované členem ze skupiny sestávající z Cj.galkylu, karboxyCi.galkylu a Ci-ioalkylkarbonylu;
potom
R-2 je zvolen ze skupiny sestávající ze substituovaného fenylu (kde substituenty jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny, amidino-, hydrazino-, amidrazonyl), substituovaného benzylu (kde substituenty na benzylu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny amidino-, hydrazino-, amidrazonyl), pyridylu, substituovaného pyridylu (kde substituenty jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, Ci. 4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogenu, perfluor-Ci.4alkylu, Ci_4alkylu, Ci-3alkoxyskupiny nebo nitroskupiny), pyridylCj. 4alkylu, substituovaného pyridylCi-4alkylu (kde substituenty pyridinu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, Cj. 4alkylamino-, Ci^dialkylamino-, halogenu, perfluor-Ci.4alkylu, Ci_4alkylu, C i-3alkoxyskupiny nebo nitroskupiny), pyrimidylCi. 4alkylu, substituovaného pyrimidylCi^alkylu (kde substituenty pyrimidinu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, Ci. 4alkylamino-, Cj^dialkylamino-, halogenu, perfluorCi-4alkylu, Ci.4alkylu, Ci-3alkoxyskupiny nebo nitroskupiny), imidazoCi-4alkylu, triazin-2-ylu-C 1.4alkylu, substituovaného trazin-2-yl-Ci-4alkylu (kde substituenty triazinu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, Cj^alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, halogenu, perfluorCi.4alkylu, Ci_4alkylu, Cj. 3alkoxyskupiny nebo nitroskupiny), substituovaného imidazoCi.4alkylu (kde substituenty imidazolu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, Ci_4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogenu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkylu, Ci„3alkoxyskupiny nebo nitroskupiny), imidazolinylCi„4alkylu, a N-amidinopiperazinyl-N-C 0-4 alkylu;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich proléčiv.
Jedním z provedení vynálezu je sloučenina vzorce (I)
E (l) kde
A, R, Ri, R2, R3, R4, R5, R7, Tg a E jsou definovány výše;
s tou podmínkou, že když
A je polypeptid složený ze dvou aminokyselin, potom R2 je zvolen ze skupiny sestávající ze substituovaného fenylu, (kde substituenty jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny amidino-, hydrazino-, amidrazonyl), substituovaného benzylu (kde substituenty na benzylu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny amidino-, hydrazino-, amidrazonyl), pyridylu, substituovaného pyridylu (kde substituenty jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, Ci.4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogenu, perfluorCi.4alkylu, Ci_4alkylu, Ci_3alkoxyskupiny nebo nitroskupiny), pyridylCi.4alkylu, substituovaného pyridylCi_4alkylu (kde substituenty pyridinu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny amino- ♦ · «»· 4·· ♦· · ♦ ·· · 4 4 4 ·· „„ ··· 4 4 4 4 · « ·<· · ·44··· • · ·· ··· ♦·· ·· 4·· 4·4· ····· , amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, Ci_4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogenu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkylu, Ci.3alkoxyskupiny nebo nitroskupiny), pyrimidylCi.4alkylu, substituovaného pyrimidylCi_4alkylu (kde substituenty pyrimidinu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, Ci.4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogenu, perfluorCi.4alkylu, Ci_4alkylu, Ci.3alkoxyskupiny nebo nitroskupiny), triazin-2-yl-Ci.4alkylu, substituovaného trazin-2yl-Ci.4alkylu (kde substituenty triazinu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, Ci_4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, halogenu, perfluorCi.4alkylu, Ci_4alkylu, Ci.3alkoxyskupiny nebo nitroskupiny), imidazoCi-4alkylu, substituovaného imidazoC].4alkylu (kde substituenty imidazolu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, Ci_4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogenu, perfluorCi.4alkylu, Ci. 4alkylu, Ci.3alkoxyskupiny nebo nitroskupiny), imidazolinylCi_4alkylu, a N-amidinopiperazinyl-N-Co-4alkylu;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich proléčiv.
Ve třídě vynálezu je sloučenina vzorce (I), kde
A je mono-substituovaný prolin, kde substituent je vybrán z hydroxyskupiny, halogenu nebo oxoskupiny;
R a Ri jsou oba vodík;
R2 je guanidinoCi-salkyl; a
E je benzothiazol-2-yl;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich proléčiva.
Ilustrativní je pro vynález farmaceutický prostředek, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a některou ze sloučenin
• ·· • «· 99 ·
• 9 · ·· · · 9 9 • ·
• · · • 9 • 9
• ··· · 9 9 9 9 *
• · 9 9 • ·
·· ·· 999 9999 • 9
popsaných výše. Ilustrující vynález je farmaceutický prostředek vyrobený smísením sloučeniny popsané výše a farmaceuticky přijatelného nosiče. Vynález dokládá i postup přípravy farmaceutického prostředku zahrnujícího smísení některé ze sloučenin popsaných výše a farmaceuticky přijatelného nosiče.
Příkladem vynálezu je způsob léčení zánětlivých chorob (přednostně imuno-zprostředkovaných zánětlivých onemocnění, zvláště zánětlivých onemocnění zprostředkovaných žírnými buňkami) u subjektu, který to potřebuje, zahrnující podávání subjektu terapeuticky účinného množství některé ze sloučenin nebo farmaceutických prostředků popsaných výše.
Ilustrací vynálezu je způsob léčení poruch spojených s trypsinem (jako je pankreatitida) u subjektu, který to potřebuje, zahrnujícím podávání subjektu terapeuticky účinného množství některé ze sloučenin nebo farmaceutických prostředků popsaných výše.
Do vynálezu je rovněž zahrnuto použití některé ze sloučenin popsaných výše pro přípravu léčiva pro léčení stavů vybraných z astmatu, alergické rinitidy, revmatické artritidy, revmatické spondylitidy, osteoartritidy, artritidy způsobené dnou, artritických stavů obecně (tedy artritidy), peptických vředů, oční a jarní konjunktivitidy, střevního zánětu, Crohnovy choroby, chronické obstrukčí plicní nemoci (COPD), kopřivky, puchýřovitého pemfigoidu, sklerodermie, fibrózy, dermatitidy, lupenky, angioedemu, ekzémové dermatitidy, anafylaxe, hyperproliferačních kožních onemocnění, zánětlivých kožních stavů, hepatitické cirhózy, glomeluronefritidy, nefritidy, cévních zánětů, aterosklerózy nebo restenózy, u subjektu, který tuto léčbu potřebuje.
4 44 • 44 44
4 · 4 • 4 6 4 4 4 • 4
4 4 · 4 4 • 4
4 444 · 4 4 4 • ·
4 4 4 4 4 4
• 4 44 444 4444 ··
Podrobný popis vynálezu
1. Syntetické metody
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny postupy, popsanými podrobně v následujících patentech, uvedených jako odkazy: US 5 523 308, US 5 164 371, WO 96/19491 a WO 97/48687. Další postupy a odkazy jsou popsány v následujících citacích: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997, Sv. 7 str.1359-1364; Journal of Medicinal Chemistry 1996, Sv.39, str.3039-3043; ibid.1995 , Sv, 38, str.76-85; ibid. 1994, Sv.37, str. 3492-3502. Preferované sloučeniny tryptasových inhibitorů podle předloženého vynálezu mohou být připraveny podle podrobně popsaných příkladů uvedených dále.
Ačkoliv jsou nárokované sloučeniny vhodné jako inhibitory tryptasy, výhodné sloučeniny vzorce (I) zahrnují:
• · · · ·· · · · 99 9 · · ···
9 9 9 · ··
999· · 9·«·· • 9 · · ··
9·· 99 999 9999 99 999
Pozn.: pod každým vzorcem je vždy uvedeno příslušné číslo sloučeniny
ην*^νη2
ην*^νη2
HN^NHj
HhrNHj
HN^NHj
Zejména výhodnými „A“ jsou:
C3.8cykloalkylkarbonyl (kde substituenty na C3.8cykloalkylové skupině jsou nezávisle jeden nebo dva substituenty vybrané z amidoskupiny, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Cj.4alkoxykarbonylu), substituovaný arylkarbonyl (kde substituenty na arylové skupině jsou nezávisle jeden nebo dva substituenty vybrané z C1.4. alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenu, amidoskupiny), pyridylkarbonylu, substituovaného pyridylkarbonylu (kde substituenty na pyridinovém kruhu jsou nezávisle jeden až tři substituenty vybrané z Ci_4alkylu, perfluorCi. 4alkylu, C i.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenu, amidoskupiny,
N-Ci^alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C i.4alkylkarbonylu, Ci.4alkylkarbonylamino skupiny nebo Ci.4alkoxykarbonylu), pyrrolokarbonyl, substituovaný pyrrolokarbonyl (kde substituenty na pyridinovém kruhu jsou nezávisle jeden až tři substituenty vybrané z Ci.4alkylu, perfluorC].4alkylu, Ci_ 4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenu, amidoskupiny, N-Ci_4alkylamidoskupiny, N,N-Ci-4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C!.4alkylkarbonylu, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci_4alkoxykarbonylu), i
Ci^alkyl-C(O>N(Rs)-Ci.4alkyl-C(O)-,
O / Y-Co-4 alkyl
D nebo L aminokyselina, která je navázána na své koncové karboxyskupině na dusík znázorněný ve vzorci (I) a je vybrána ze skupiny sestávající z pyrrol-2-karboxylové kyseliny, dehydroproplinu, prolinu, substituovaného prolinu (kde substituenty na prolinu jsou nezávisle jeden až dva substituenty vybrané z Ci_4alkylu, hydroxy24 • ·· · ·♦ ··4 • •4 4 44 4 4 * ··· • · · 44444 • ··· 4 · · · · ·· • · · · 4 44 ··· ·· 444 ···· ····· skupiny, oxoskupiny, halogenu, amidoskupiny, fenylalkyloxyskupiny nebo Ci_4alkoxyskupiny) pipekolinová kyselina, kde aminová koncová skupina uvedené aminokyseliny je navázána na člen vybraný ze skupiny sestávající z Ci.4alkoxykarbonylu, Ci-8alkylkarbonylu, Ci.4alkylsulfonylu, amidoskupiny, N-Ci-4alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamidoskupiny, sulfonaminoskupiny, arylkarbonylu, arylsulfonylu a substituovaného arylsulfonylu (kde substituenty arylu jsou nezávisle jeden nebo dva substituenty zvolené z Ci^alkylu, nebo perfluorCi.4alkylu).
Nejvýhodněji A je substituovaný prolin, kde substituenty na prolinu jsou nezávisle jeden nebo dva substituenty zvolené z C^. 4alkylu, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenu, amidoskupiny, fenylalkyloxyskupiny nebo Ci^alkoxyskupiny.
Zejména výhodnými „Ri“ jsou vodík a methyl; nejvýhodněji vodík.
Zejména výhodné „R2“ jsou vybrány ze skupiny sestávající z aminoC2-5alkylu, guanidinoC2-5alkylu, amidinoC2-5alkylu, Ci.5alkylaminoC2-5alkylu nebo Ci-5dialkylaminoC2-5alkylu.
Zejména výhodnými „E“ jsou heterocykly vybrané ze skupiny sestávající z nesubstituovaného nebo substituovaného imidazol-2-ylu, oxazolin.-2-ylu, oxazol-2-ylu, thiazol-2-ylu, benzoxazol-2-ylu, benzimidazol-2-ylu, benzothiazol-2-ylu,
4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2-ylu, 4-oxochinazolin-2-ylu, nebo chinazolin-2-ylu, přičemž substituenty na heterocyklu jsou nezávisle jeden nebo dva substituenty vybrané z Ci^alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenu, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamidoskupiny, karboxyskupiny nebo Ci.4al'koxykarbonylu.
2. Biologické metody
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na svou schopnost inhibovat tryptasou a chymasou zprostředkovanou hydrolýzu prostřednictvím in vitro enzymového testu.
Tryptasa IC50 - metoda
Rychlost zvýšení absorbance při 405 nM díky hydrolýze syntetických chromogenických peptidových substrátů ([S]: 500 μΜ Np-Tosyl-GLY-PRO-LYS-pNA; Sigma T-6140) je měřena za přítomnosti a absence inhibitorů (I) mikrodeskovým čítačem při 37 °C. Reakce enzymu je zahájena adicí enzymu ([EJ: 1,0 nM lidské plicní tryptasy; Cortex Biochem CP3033). Data byla shromažďována po období 30 minut a je vypočtena výchozí rychlost hydrolýzy substrátu (Vo(mOD/min)). Inhibice je vypočtena srovnáním s miskami neobsahujícími inhibitor (vehikulum) a IC50 jsou stanoveny použitím čtyřparametrového logistického modelu.
Trypsin IC50 metoda
Inhibice rychlosti trypsinem katalyzované hydrolýzy byly měřeny použitím stejné metody jako je postup s tryptasou. Hovězí trypsin typu 1 (Sigma) a Spectrozyme(R) TRY (Cbo-Gly-D-Ala-Arg-pNA*AcOH, Američan Diagnostic) nahradily jejich tryptasové ekvivalenty v koncentracích 3,2 U/ml trypsinu a 1,0 mM Spectrozyme (R) TRY.
»·· · · · · · 9
9 9 9 9 9 99 • · · · · · 9 9 9 99
9 9 9 9 99
999 99 999 9999 99999
TABULKA A
Sloučenina číslo Tryptase N = Trypsin IC„(pM) N =
1 0.036 ± 0.031 8 0.021 ±0.042 8
2 0.10 ±0.02 15 0.035 ±0.019 11.
3 1.7 ±0.7 2 0.36 ±0.03 1
4 0.37 ± 0.09 5 0.037 ±0.016 3
5 0.10 ±0.01 2 0.21 1
6 0.14 ± 0.08 2 0.11 1
7 1.4 ±0.8 3 023 ±0.11 3
8 0.11 ±0.04 3 0.19 1
9 0.69 ±0.30 2 0.067 ± 0.051 2
10 0.18 ±0.01 2 0.019 1
11 2.4 ±0.9 2 0.039 1
12 14 1 8.8 1
13 0.32 ± 0.08 8 0.053 ±0.062 4
14 027 ±0.08 3 0.048 ±0.020 2
15 12 ±2.0 2 0.6 1
16 0.18 ±0.07 2 0.16 1
17 9.4 ± 5.7 2 2.4 1
18 0.15 ±0.04 6 0.029 ±0.017 6
19 12 ± 5.0 2 0.32 1
20 20 ±12 2 1.0 1
21 2.4 ±0.6 2 0.17 ±0.06 2
22 1.6 ±0.7 2 025 ±0.12 2
23 0.26 ±0.01 3 0.093 ±0.068 2
24 0.39 ±0.14 6 027 ±0.13 4
25 0.35 ± 0.08 5 0.18 ±0.10 3
26 0.11 ±0.01 2 0.048 ±0.001 2
27 0.034 ±0.003 2 0.036 ±0.001 3
28 0.10 ± 0.04 2 '0.042 ±0.001 3
29 0.014 ± 0.005 2 0.058 ±0.012 5
30 0.036 ±0.004 2 0.11 ±0.07 5
31 029 ± 0.03 2 024 1
32 0.44 1 0.017 1
33 0.18 ±0.01 2 0.019 1
34 0.34 1 0.046 1
• ·· 9 ·· ··4» ·· · · ·· · ····· ·*« ····· • · · · · 9 9 9 9 99 • · » 9 9 99 • 99 ·9 ··· 9999 99 9·9
Dále může odborník znalý stavu techniky snadno stanovit využitelnost sloučenin vzorce (I), které působí jako inhibitory tryptasy pro léčení astma použitím in vivo modelu ovce, který je popsán v Abraham a kol., Amer. J. of Respir. And Crit. Care Med. 1996, 154, 649-654; a Clark a kol., Amer. J. of Respir. And Crit. Care Med. 1995, 152, 2076-2083.
Termíny používané v popisu vynálezu jsou běžně používané a jsou odborníkovi z oblasti techniky známé. Nicméně termíny, které by mohly mít jiný význam, jsou definovány: „CBZ“ označuje benzyloxykarbonyl, „BOC“ označuje terc.butoxykarbonyl a „Ts“ označuje toluensulfonyl. „DCC“ označuje 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, „DMAP“ označuje 4-N,N-dimethylaminopyridin a „HOBT“ označuje 1hydroxybenzotriazolhydrát. „Dansyl“ označuje 5-dimethylamino-1naftalensulfonamid a „Fmoc“ označuje N-(9-fluorenylmethoxykarbonyl). CAS# označuje registrační číslo v Chemical Abstracts. MS (ES) označuje hmotovou spektroskopii elektro-rozprašováním pozitivních iontů a m/z označuje poměr hmoty ku náboji.
Typicky jsou sloučeniny vzorce (I) izolovány a použity přímo nebo jako své farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva. Příklady takových solí zahrnují soli bromovodíkové, jodovodíkové, chlorovodíkové, perchlorové, sírové, maleinové, fumarové, jablečné, vinné, citrónové, benzoové, mandlové, methansulfonové, hydroethansulfonové, benzensulfonové, oxalové, pamoové, 2-naftalensulfonové, p-toluensulfonoové, cyklohexansulfamové a cukrové. Příklady takových proléčiv zahrnují, ale neomezují se na ně, karbamáty, N-acylamidiny, N-acylguanidiny, ketaly a enolethery.
Termín „subjekt“, jak se zde používá, označuje živočichy, přednostně savce, nejvýhodněji člověka, který je objektem léčení, pozorování nebo experimentu.
• 9 · · · •99
9 9 ·9
99 · 99· ·9· 999
Termín „terapeuticky účinné množství“, jak se zde používá, znamená množství účinné sloučeniny nebo farmaceutické látky, které vyvolá biologickou nebo medicínskou odezvu v tkáňovém systému, zvířete nebo člověka, které je považováno výzkumným pracovníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným doktorem, a které zahrnuje zmírnění symptomů choroby nebo léčené poruchy.
Jak se zde používá, pokud nebude uvedeno jinak, zahrnuje alkyl nebo alkoxyskupina, ať použitá sama nebo jako část skupiny substituentů, přímé nebo větvené řetězce mající 1 až 8 atomů uhlíku, nebo jakýkoliv počet v tomto rozmezí. Například alkylradikály zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, terc.butyl, n-pentyl, 3-(3-methyl)butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl a 2-methylpentyl. Alkoxyradikály jsou kyslíkaté ethery vytvořené z dříve popsaných alkylových skupin přímých nebo větvených řetězců. Cykloalkylové skupiny obsahují 3- až 8-uhlíkaté kruhy a přednostně 5- až 7-uhlíkaté kruhy. Obdobně alkenylové a alkynylové skupiny zahrnují přímé a větvené řetězce alkenů, a alkynů majících 1 až 8 atomů uhlíku, nebo jakýkoliv počet v tomto rozmezí.
Termín „aryl“, jak se zde používá, označuje aromatickou skupinu, jako je fenyl a naftyl.
Termín „heteroaryl“, jak se zde používá, označuje stabilní nesubstituovaný nebo substituovaný pěti- nebo šesti členný monocyklický aromatický kruhový systém nebo devíti nebo deseti členný benzo-kondenzovaný heteroaromatický kruhový systém, který sestává z atomů uhlíku a z jednoho až šesti heteroatomů (přednostně jednoho až čtyř heteroatomů) vybraných z N, O nebo S. Heteroarylová skupina může být navázána na kterýkoliv heteroatom nebo uhlíkový atom, čímž se vytvoří stabilní struktura. Příklady heteroarylových skupin zahrnují, ale neomezují se na ně, pyridinyl, pyrazinyl, • ♦· · ·· ··· ·· · · ··· A · *· · • * ♦ · ·«·· • · · · · · * · · »· • » · · · 9· ··* ·· ··· ·«·· « * ·«· pyridazinyl, pyrimidinyl, thiofenyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, purinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl,benzoxazolyl, benzopyrazolyl, indolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl nebo chinolinyl.
Když je konkrétní skupina (jako aryl, heteroaryl) substituovaná, může mít tato skupina jeden nebo více substituentů (přednostně jeden až pět, výhodněji jeden až tři, nejvýhodněji jeden nebo dva substituenty), nezávisle zvolené z uvedených substituentů.
Termín „aralkyl“ (např. arCi.4alkyl) označuje alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou (jako je benzyl, fenylethyl). Obdobně termín „aralkoxy“označuje alkoxyskupinu substituovanou arylovou skupinou (jako je benzyloxyskupina). Termín „aminoalkyl“ označuje alkylovou skupinu substituovanou aminoskupinou (jako je -alkyl-NH2). Termín „alkylaminoskupina“ označuje aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou (jako -NH-alkyl). Termín „dialkylaminoskupina“ označuje aminoskupinu, která je disubstituovaná alkylskupinami, kde alkylskupiny mohou být stejné nebo různé (jako -N-[alkyl]2).
Termín „amidoskupina“ označuje -C(0)-NH2. N-Alkylamidoskupina a Ν,Ν-dialkylamidoskupina označuje -C(O)-NH-alkyl , resp. -C(O)-N(alkyl)2. Obdobně sulfoxamidoskupina označuje -SO2-NH2.
Termín „amidrazonyl“, jak se zde používá, označuje -C(=NH)NH-NH2 nebo -C(NH2)=N-NH2, přednostně -C(=NH)NH-NH2.
Temrín „acyl“, jak se zde používá, označuje organický radikál mající 2 až 6 atomů uhlíku (větvený nebo přímý řetězec), odvozený od organické kyseliny odebráním hydroxylové skupiny.
··· » · ♦ · · > e • · · * · · • · ····«·· «· *··
Termín „halogen“ označuje halogen a bude zahrnovat jod, brom, chlor a fluor.
Termín „oxo“ označuje =0.
Kdykoliv se termín „alkyl“ nebo „aryl“ nebo některý z jejich prefixových kořenů objeví ve jménu substituentu (jako je aralkyl, dialkylamino) má být interpretován jako zahrnující ta omezení, která jsou dána výše pro „alkyl“ a „aryl“. Uvedená čísla uhlíkových atomů (jako Cj-Ce) označují nezávisle počet uhlíkových atomů v alkylové nebo cykloallcylové části nebo alkylovém dílu většího substituentu, v němž se alkyl objevuje jako jeho prefix kořenu.
Předpokládá se, že definice kteréhokoliv ze substituentů nebo proměnných na konkrétním místě v molekule bude nezávislá na jeho definicích kdekoliv jinde v této molekule. Rozumí se, že substituenty a substituční vzory sloučenin z tohoto vynálezu mohou být vybrány odborníkem z dané oblasti techniky pro poskytnutí sloučenin, které jsou chemicky stabilní a které mohou být snadno syntetizovány technikami známými ze stavu techniky stejně jako metodami uvedenými zde.
Jak se zde používá, předpokládá se, že termín „prostředek“ zahrnuje produkt obsahující specifikované složky ve specifikovaných množstvích, stejně jako jakýkoliv produkt, který rezultuje, ať přímo nebo nepřímo, z kombinací specifikovaných složek ve specifikovaných množstvích.
Sloučeniny vzorce (I) jsou užitečné pro léčení zánětlivých onemocnění (přednostně imuno-zprostředkovaných zánětlivých poruch, nejvýhodněji zánětlivých onemocnění zprostředkovaných žírnými buňkami). Příklady imuno-zprostředkovaných zánětlivých onemocnění, pro něž jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné, zahrnují,
9 « · ·« « • · · ♦9 • 9 9 · ·· • 9 · 99
9999999 9 9 99 9 ale nejsou omezeny na ně, astma, alergickou rýmu, revmatickou artritidu, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu, artritidu způsobenou dnou, artritické stavy obecně (tedy artritidy), peptické vředy, oční a jarní konjunktivitidy, střevní zánět, chronickou obstrukční plicní nemoc („COPD“; viz Grashoff, W.F. a kol., Američan Journal of Pathology, 151(6): 1785-90, Prosinec 1997), Crohnovu chorobu, kopřivku, puchýřovitý pemfigoid, sklerodermii, fibrózu, dermatitidu, lupenku, angioedem, ekzémovou dermatitidu, anafylaxi, hyperproliferační kožní onemocnění, zánětlivé kožní stavy, hepatitickou cirhózu, glomeluronefritidu, nefritidu, cévní zánět, aterosklerózu nebo restenózu.
Sloučeniny vzorce (I) byl rovněž prokázány jako efektivní při kožní depigmentaci a tudíž mohou být užitečné při léčení a/nebo prevenci kožní hyperpigmentace.
Sloučeniny vzorce (I) rovněž působí jako inhibitory trombinu a faktoru Xa. Následně mohou být užitečné pro léčení trombinem a/nebo faktorem Xa zprostředkovaných poruch, jako jsou trombózy
Sloučeniny mohou být podávány jakýmikoliv běžnými cestami, včetně, ale bez omezení se na ně, orální, intravenózní, intraperitoneální, intramuskulární, subkutánní, intranasální, topické, inhalacemi, čípky a dermální náplastí, přičemž preferovanou cestou je inhalace. Dávky mohou být v rozmezí od asi 0,001 do asi 2000 mg/kg/den (přednostně asi 0,001 do asi 200 mg/kg/den) inhibitoru smíšeného s vhodným farmaceutickým nosičem. Dávky mohou být podávány v jednorázovém podáváním nebo v časové periodě při asi 0,001 - 2000 mg/kg/den v rozmezí od několika minut do několika dní.
Výhodně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány v jediné denní dávce, nebo celková denní dávka může být podávána rozdělena na dávky dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně.
Dále mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány v intranasální formě topickým použitím vhodných intranasálních pomocných prostředků, prostřednictvím inhalací nebo pomocí transdermálních kožních náplastí, velmi dobře známých odborníkům v dané oblasti techniky. Pro podávání ve formě transdermálního podávacího systému bude podávání dávek samozřejmě spíše kontinuální než přerušované v průběhu režimu dávkování.
Optimální dávky sloučenin vzorce (I) pro podávání pro léčení nebo prevenci imuno-zprostředkovaných zánětlivých onemocnění odborník v dané oblasti techniky snadno stanoví, a budou se měnit podle konkrétní použité sloučeniny, typu podávání, síle přípravku, typu podávání a vývoji chorobného stavu. Další faktory spojené s konkrétním pacientem, který je léčen, zahrnují věk pacienta, jeho hmotnost, stravovací režim a dobu podávání, se rovněž odrazí v úpravě dávek.
Terapeutická činidla, která jsou vhodná pro podávání v kombinaci se sloučeninami vzorce (I), zahrnují β-adrenergické agonisty (jako je albuterol, terbutalin, formoterol, fenoterol, prenalin a podobné), methylxantiny (jako je koffein, theofylin, aminofylin, theobrom a podobné) a kortikosteroidy (jako je beklometason, triamcinolon, flurisolid, dexametason, hydrokortison, prednison a podobné). Obecně bude schopen odborník znalý oblasti techniky, na základě svých osobních znalostí a popisu této přihlášky, určit množství těchto resp. terapeutických látek a množství sloučeniny vzorce (I), které se může podávat subjektu pro léčení uvedených imuno-zprostředkovaných zánětlivých onemocnění. „Terapeuticky účinné množství“, pokud se odkazuje na kombinaci dvou nebo více látek, znamená množství každé z kombinovaných látek, které je účinné pro vyvolání požadované biologické nebo medicinální odezvy. Například terapeuticky účinné množství prostředku obsahujícího sloučeninu 1 a albuterol by mělo být množství sloučeniny 1 a množství • ·· 9 99 ··· ♦ < 9 9 9 9 9 · 9 «· · • · · « · · *·
QQ · ♦·· · ♦--·>·♦9
JJ · 9 9 9 9 9·
999 99 99· ···· ···· albuterolu, která, pokud se vezmou společně, mají kombinovaný účinek, který je terapeuticky účinný. V souladu s metodami léčení z předloženého vynálezu mohou být jednotlivé složky kombinace podávány samostatně v různých časech v průběhu terapie nebo souběžně v rozdělených formách nebo jediné spojené formě. Předložený vynález je tedy třeba chápat, že v sobě také zahrnuje všechny režimy současných nebo alternativních léčení, a podle toho je třeba vykládat termín „podávání“.
Dále se také může provádět způsob léčení imunozprostředkovaných zánětlivých onemocnění podle předloženého vynálezu použitím farmaceutického prostředku obsahujícího některou ze sloučenin vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič. Prostředky pro léčení zánětlivých onemocnění zapříčiněných buněčnými záněty zahrnují orální, inhalační, intranasální, intravenosní formulace, čípky, formulace s prodlouženým uvolňováním a topické přípravky stejně jako zařízení používaná pro podávání těchto přípravků. Nosiče zahrnují nezbytné a inertní farmaceutické excípienty, zahrnující, ale neomezující se na ně, pojivá, suspenzační látky, mazadla, barviva, ochucovadla, sladidla, konzervační prostředky a potahy. Prostředky vhodné pro orální podávání zahrnují pevné formy, jako jsou pilule, tablety, kapsle (každá zahrnuje formulace s okamžitým uvolňováním, časovaným uvolňováním a prodlouženým uvolňováním), granule a prášky, a kapalné formy, jako jsou roztoky, sirupy, elixíry, emulze a suspenze. Prostředky vhodné pro topické podávání zahrnují kapalné formy, emulze, suspenze, gely, krémy, masti a spreje. Prostředky vhodné pro inhalaci zahrnují aerosolové roztoky, emulze, suspenze a suché prášky. Prostředky vhodné pro parenterální podávání zahrnují sterilní roztoky, emulze a suspenze.
Farmaceutické prostředky mohou být připraveny použitím běžných farmaceutických excipientů a slučovacích technik. Pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu je jedna nebo více sloučenin vzorce (I) nebo jejich soli podle vynálezu jako aktivní složky dokonale smísena s farmaceutickým nosičem běžnými farmaceutickými slučovacími postupy, přičemž nosič může být vybrán z řady forem v závislosti na požadované formě přípravku pro podávání, jako je orální nebo parenterální podávání, jako je intramuskulární. Orálními dávkovými formami mohou být elixíry, sirupy, kapsle, kaplety, pilule, tablety a podobné. Typickým pevným nosičem je inertní substance, jako je laktosa, škrob, glukosa, methylcelulosa, stearát hořečnatý, dikalcium fosfát, mannitol a podobné; a typické kapalné orální excipienty zahrnují ethanol, glycerol, vodu a podobné.Všechny excipienty mohou být smíseny podle potřeby s dezintegračními prostředky, ředidly, granulačními činidla, mazadly, pojivý a podobnými za použití běžných technik známých odborníkovi ze stavu techniky přípravy dávkových forem. Parenterální dávkové formy mohou být připraveny s použitím vody nebo jiného sterilního nosiče.
Příklady provedení
Ačkoliv uvedený popis předkládá principy předloženého vynálezu, i s příklady poskytnutými pro účely doložení, je zřejmé, že ve skutečnosti zahrnuje vynález všechny z využitelných variací, úprav a/nebo modifikací, jak vyplývají z rozsahu následujících nároků a jejich ekvivalentů.
PŘÍKLAD 1 (2S,4R)-1 -Acetyl-N-[(1 S)-4-[ (amino iminomethyl) amino] -1 -(2benzothiazolylkarbonyl)butyl]-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxamid
Krok a • · ·· · ♦ ·· ♦ ·· •· • ·· * o
BocHN^A.N-OMe ' J. Me
1a
Benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát ( reagens BOP; 113,5 g, 0,256 mol) byl přidán v jedné dávce do míchaného roztoku N- a-t-Boc-A'G-(p-toluensulfonyl)-Largininu (Boc-Arg(Ts)-OH; 100 g, 0,233 mol), N, O-dimethylhydroxylaminu hydrochloridu (34,2 g, 0,350 mol), triethylaminu (97 ml, 0,696 mol) v suchém N,A-dimethylformamidu (2,5 litru) pod argonem při 5 °C. Reakční směs byla ponechána pomalu ohřívat na teplotu místnosti po 1 hodinu, byla zfiltrována přes rozsivkovou zeminu a koncentrována ve vakuu při 60 °C. Zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (1 litr), postupně promyt H2O, nasyceným vodným NaHCOs (2x), 1N HC1 (2x), solankou, sušen (Na2SO4) a koncentrován ve vakuu za získání hustého sirupu. Sirup rekrystalizoval z ethylacetátu (300 ml) při teplotě místnosti po 16 hodin. Získaná bílá pevná látka byla izolována filtrací, promyta studeným ethylacetátem a následně diethyletherem a sušena ve vakuu za získání la (DiMaio a kol., Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 3331).
Krok b
O
BocHN^JU^-N,
HN
TsHN NH
1b
2,5 M n-Butyllithia v hexanu (135 ml, 338 mmol) bylo přidáno po kapkách do míchaného roztoku benzothiazolu (56,8 g, 420 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (600 ml) při 78 °C pod argonem rychlostí, která udržovala reakční teplotu pod -64 °C. Do ukončení přidávání byla reakční směs míchána po 30 minut při -70 °C a roztok la (20,0 g, 42,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (500 ml) byl přidáván rychlostí, která udržovala reakční teplotu pod -70 °C. Výsledná směs byla ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti po dobu 2 hodin a potom byla zchlazena nasyceným vodným NH4C1 (250 ml). Získaná organická vrstva byla oddělena, promyta solankou, sušena (Na2SO4) a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozetřen 3krát s hexanem a purifikován chromatografii na silikagelu promýváním s ethylacetátem/hexanem (3:2) za získání lb jako jantar pevné látky.
Krok c
TsHN^NH
1c
NaBH4 (3,7 g, 0,097 mmol) byl přidáván po částech do míchaného roztoku lb (17,8 g, 0,033 mmol) v suchém methanolu (165 ml) pod argonem při -30 °C. Po 3 hodinách byla reakční směs zchlazena acetonem (30 ml) a koncentrovala ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v CH2C12, promyt postupně 10% vodnou kyselinou citrónovou, vodou, solankou, sušen (Na2SO4) a koncentrován ve vakuu za získání lc jako žluté pevné látky.
Krok d
Meziprodukt lc (1,0 g, 1,8 mmol) byl zpracován s roztokem kyseliny trifluoroctové/CH2C12 (1:1 obj./obj.; 50 ml) a míchán při teplotě místnosti po 2 hodiny. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, rozpuštěna v ethylacetátu a extrahována 1:1 směsí (obj./obj.) solanky a 10% vodným Na2CC>3. Organická vrstva byla extrahována jednou solankou, sušena (Na2SO4) a koncentrována ve vakuu za získání ld jako žluté pevné látky.
TsHN^NH2
1e
Meziprodukt ld (12,12 g, 0,027 mol), trans-1 -acetyl-4-benzyloxyL-prolin (7,13 g, 0,027 mol; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1996, Sv. 6, str. 2225-2230) a 1-hydroxybenzotriazol hydrát (HOBT; 9,16 g, 0,068 mol) byly spojeny a rozpuštěny v N,N-dimethylformamidu (270 ml). Do tohoto roztoku byl přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC; 13,99 g, 0,068 mol) a reakční směs byla míchána pod argonem při teplotě místnosti po 18 hodin. Reakční směs byla filtrována a filtrát byl zředěn vodou (asi 800 ml), extrahován ethylacetátem (3x), promyt vodou, sušen (Na2SO4) a koncentrován ve vakuu. Zbytek byl purifikován chromatografii na silikagelu ♦ ·· ·· · •· · · 4 4·φ • · · *4 • · 4 4 ·· • · · · · ··· ···· «444« promýváním s CH2Cl2/methanolem (19:1) za získání ld jako bílé pevné látky.
Krok f
Dess-Martin perjodistan (18,7 g, 0,044 mol) byl přidán do roztoku ld (14,9 g, 0,022 mol) v CH2CI2 (220 ml) pod argonem při teplotě místnosti a míchán po 1 hodinu. Reakční směs byla zchlazena roztokem obsahujícím 20% Na2S2O3 (hmotn./hmotn.) v nasyceném vodném NaHCC>3 a směs byla míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny. Organická vrstva byla oddělena, promyta solankou, sušena (Na2SO4) a koncentrována ve vakuu za získání le jako bílé pevné látky.
Krok g
Sloučenina 1
Meziprodukt le byl rozpuštěn v bezvodém anisolu (asi 12 ml) v teflonové reakční nádobě, vložen do HF zařízení a ochlazen na -78 °C. Bezvodý HF (asi 38 ml) kondenzoval v reakční nádobě a reakce byla ohřátá na 0 °C. Reakční směs byla míchána při 0 °C po 6 hodin, byla koncentrována ve vakuu a rozetřena s diethyletherem (3x) za získání bílé pevné látky. Tato pevná látka byla purifikována HPLC s reversní fází promýváním s gradientem voda/acetonitril/kyselina ·*> ·· • · · «
trifluoroctová (90:10:0,2 až 70:30:0,2) na koloně Bondapak C-18 (40x300 mm; 15-20 μ) při 40 ml/min po dobu 60 minut. Frakce obsahující později promývaný diastereomer byly spojeny a lyofilizovány za získání 1 jako trifluoroctové soli; MS (ES) m/z 447 (MH+).
PŘÍKLAD 2 (2S,4R)-l-Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyI)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxamid;
HO hnnh2
Sloučenina 2
Sloučenina 2 byla připravena stejným postupem jako je popsáno v příkladu 1 s tou výjimkou, že oba epimery L- a D-argininu byly spojeny v průběhu purifikace HPLC s reverzní fází za získání 1,1:1 směsi epimerů. Trifluoroctová sůl sloučeniny 2 konvertovala na HC1 sůl svým rozpuštěním v 0,1 N vodném HC1 a koncentrováním ve vakuu 3krát. Získané sklo bylo rozpuštěno ve vodě a lyofilizováno za získání HC1 soli 2 jako světle žluté pevné látky; MS (ES) m/z 447 (MH+).
PŘÍKLAD 3 cis-2-Acetylamino-N-[(lS)-4-[(aminoiminomethyI)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-l-cyklopentankarboxamid
Krok a
HN
MtrHN^NH
3a
• e* • ·· ··
·· · · • · * ·© · * • 9 ♦ e • · • 9
• ··· · • 9 · • · •
• · • •9 ·· 9 · ··· ···» • 9 9· • ·«·
Benzotriazol- l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (reagens BOP; 25,0 g, 56 mmol) byl přidán v jediné dávce do míchaného roztoku N-alfa-t.Boc-NG-(4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzensulfonyl)-L-argininu (Boc-Arg(Mtr)-OH; 24,96 g, 51,3 mmol), Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu hydrochloridu (7,6 g, 56 mmol), triethylaminu (22 ml, 154 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (100 ml) pod argonem při 0 °C. Reakční směs byla ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti po 2 hodiny, zfiltrována přes rozsivkovou zeminu a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt H2O (3 x), 1M vodným KHSO4, nasyceným vodným NaHCO3, solankou, sušen (Na2SO4) a koncentrován ve vakuu. Zbytek byl purifikován chromatografii na silikagelu promytím ethylacetátem (CH2C12 (3:1) za získání 3a jako bílé pevné látky (viz WO 96/30396, příklad 2).
Krok b
2,5 M n-Butyllithium v hexanu (164 ml, 410 mmol) byl přidáván po kapkách při -78 °C pod argonem do míchaného roztoku benzothiazolu (69,2 g, 512 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (1000 ml) rychlostí, která udržovala reakční teplotu pod -64 °C. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána pó 30 minut při -70 °C a roztok 3a (27,11 g, 51,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) byl přidáván rychlostí, která udržovala reakční teplotu pod -70 °C. Reakce byla míchána po 15 min., byla zchlazena nasyceným vodným NH4CI (500 ml) a byla míchána po 16 hodin při teplotě místnosti. Získaná organická vrstva byla oddělena, zředěna ethylacetátem, promyta vodou, solankou, sušena (Na2SO4) a koncentrována ve vakuu. Hustý sirupový zbytek byl rozetřen s hexanem (3 x) a purifikován chromatografii na • · ···· ···· ·«· • · · « · · · silikagelu promýváním CH2Cl2/ethylacetátem (7:3) za získání 3b jako světle žluté pevné látky.
NaBH4 (4,9 g, 129 mmol) byl přidán po částech do míchaného roztoku 3b (15,0 g, 27,4 mmol) v suchém methanolu (200 ml) pod argonem při 0 °C. Reakční směs byla ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti po dobu 1 hodiny, byla zchlazena acetofenonem (30 ml) a kondenzovala ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou (2 x), solankou, sušen (Na2SO4) a koncentroval ve vakuu za získání 3c jako žluté pevné látky.
Krok d OH Η2Ν^Χ^Ν /¾ ΗΚΓ MtrHN^NH 3d
p-Toluensulfonová kyselina, monohydrát (TsOH.H2O) byla přidána při teplotě místnosti do roztoku 3c (10, g, 1,8 mmol) v CH2C12, až byl roztok nasycen. Reakční snes byla míchána při teplotě místnosti po 6 hodin, byla zředěna ethylacetátem, extrahována dvakrát směsí 1:1 (obj./obj.) solanky a 10% vodného NaHCO3, sušena (Na2SO4) a koncentrovala ve vakuu za získání 3d jako žluté pevné látky.
Krok e
HCI
3e
Do suspenze (±)-cis-2-amino-1 -cyklohexankarboxylové kyseliny (2,11 g, 12,1 mmol) v suchém methanolu (25 ml) a 2,2-dimethoxypropanu (6,1 ml, 49,6 mmol) byl přidán 4 M HCI v 1,4 dioxanu (6,1 ml,
24,2 mmol) při 5 °C za míchání pod argonem. Po přidání byl získaný roztok ohřát na teplotu místnosti, míchán po 18 hodin, koncentrován ve vakuu a rozmělněn s diethyletherem za získání 3ejako bílé pevné látky.
Krok f
AcHN O 3f
Sloučenina 3e (850 mg, 4,7 mmol) byla rozpuštěna v CH2CI2 (50 ml), ochlazena na 5 °C a zpracována s triethylaminem (1,4 ml, 10 mmol). Acetylchlorid (370 μΐ, 5,2 mmol) v CH2C12 (10 ml) byl přidáván po kapkách po 5 minut při 5 °C. Po 2 hodinách byla reakční směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl částečně rozpuštěn v ethylacetátu a filtrován přes rozsivkovou zeminu. Filtrát koncentroval ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (25 ml), byl zředěn s roztokem LiOH (294 mg, 7 mmol) v H2O (25 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 3 hodiny, byla okyselena na pH 2-3 IN vodným HCI, byla zředěna solankou (50 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována tetrahydrofuranem (2x) a spojené organické extrakty byly sušeny nad Na2SC>4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za získání 3f jako bílé pevné látky.
Krok g
MtrHN^NH
Roztok 3d (910 mg, 1,8 mmol), 3f (308 mg, 1,8 mmol) a 1hydroxybenzotriazolu hydrátu (HOBt.FhO; 243 mg, 1,8 mmol) v acetonitrilu (50 ml) byl zpracován s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (DCC; 825 mg, 4 mmol) při teplotě místnosti za míchání pod argonem. Po 16 hodinách byla reakce zchlazena vodou (50 ml), míchána po 1 hodinu, filtrována přes rozsivkovou zeminu a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl extrahován dvakrát ethylacetátem (50 ml) a spojené organické vrstvy byly postupně extrahovány 1M vodným KHSO4, nasycenou vodnou NaHCOa solankou, sušeny (Na2SO4) a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl purifikován chromatografii na silikagelu promýváním s krokoýým gradientem začínajícím při CE^Ch/MeOH (39:1) až do CEhCU/MeOH (19:1) za získání 3g jako bílé pěny.
Krok h
Dess-Martin perjodistan (630 mg, 1,43 mmol) byl přidán do roztoku 3g (630 mg, 0,096 mmol) v CH2CI2 (20 ml) pod argonem při teplotě místnosti a míchán po 1 hodinu. Reakční směs byla zchlazena roztokem obsahujícím 20% Na2S2C>3 (hmotn./hmotn.) v nasyceném vodném NaHCC>3 a směs byla míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny. Organická vrstva byla oddělena, promyta solankou, sušena (Na2SO4) a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl purifikován chromatografii na silikagelu promýváním CEUCh/MeOH (39:1) za získání 3h jako bílé pevné látky.
Krok i
h2n^nh
Sloučenina 3
Roztok 3h (480 mg, 0,73 mmol) v kyselině trifluoroctové (10 ml) po 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a rozmělněna s diethyletherem (3 x) za získání bílé pevné látky. Tato pevná látka byla purifikována HPLC s reverzní fází promýváním s gradientem voda/acetonitril/trifluoroctová kyselina (90:10:0,2 až 70:30:0,2) na koloně Bondapak C-18 (40 x 300 mm; 15-20 μ) při 40 ml/min po 60 minut. Frakce obsahující oba epimery argininu byly spojeny a lyofilizovány za získání 3 jako trifluoroctové soli; MS (ES) m/z 445 (MH+).
PŘÍKLAD 4 (2S)-l-Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2benzothiazolylkarbonyl)butyl]-4-oxo-2-pyrrolidinkarboxamid
Krok a
Acetylchlorid (3,3 ml, 46mmol) byl přidáván po kapkách do roztoku trans-4-benzyloxy-L-prolinu hydrochloridu (H-Hyp(Obzl)-Ome . HC1; 12,5 g, 46 mmol), triethylaminu (6,4 ml, 46 mmol) v pyridinu (150 ml) při 0 °C za míchání pod argonem, Reakční směs byla míchána po 30 min při 0 °C, potom byla pomalu ohřátá na teplotu místnosti po 16 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, zředěna CH2CI2, promyta IN vodným HC1 (3x), 10% vodným NaHCO3, nasyceným vodným NaHCO3, solankou, sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl purifikován chromatografii na silikagelu promýváním s ethylacetátem/hexanem (3:2) za získání Ac-Hyp(OBZl)-Ome jako oleje.
Olej byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (458 ml), ochlazen na 0 °C a po kapkách zpracováván s 0,2 M vodným LiOH (458 ml, 92 mmol) a míchán 30 min. Reakční směs koncentrovala ve vakuu, byla okyselena IN vodným HC1, a extrahována ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány ve vakuu za získání Ac-Hyp(Obzl)-OH jako bílé pevné látky.
Roztok Ac-Hyp(Obzl)-OH (710 mg, 2,7 mmol) v MeOH (27 ml) byl spojen s 10% Pd/C (72 mg) a uložen do Parrova hydrogenačního zařízení pod 50 psig H2 (přetlak 1 psig = 6895 Pa) po 16 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes rozsivkovou zeminu a koncentrována ve vakuu za získání 4a jako pevné látky.
Krok b
Roztok 4a (230 mg, 1,32 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT;
180 mg, 1,32 mmol), N,N-dimethylformamidu (50 ml) byl zpracován s • ·
1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (DCC; 620 mg, 3,0 mmol) a reakční směs byla míchána 16 hodin pod argonem. Reakční směs byla zředěna vodou (150 ml), míchána po 1 hodinu a extrahována ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy byly postupně extrahovány vodou (3x), 1M vodným KHSO4, nasyceným vodným NaHCO3, solankou, sušeny (Na2SO4), a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl purifikován chromatografii na silikagelu promýváním s CH2Cl2/MeOH (19:1) za získání 4b jako bílé pevné látky.
Krok c O
HN
MtrHN
NH
4c
Dess-Martin perjodistan (373 mg, 0,88 mmol) byl přidán do roztoku 4b (280 mg, 0,42 mmol) v CH2C12 (20 ml) za míchání pod argonem při teplotě místnosti. Po 30 minutách byla reakční směs zchlazena roztokem obsahujícím 20% Na2S2O3 (hmotn./hmotn.) v nasyceném vodném NaHCO3 a směs byla míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny. Organická vrstva byla oddělena a promyta solankou, sušena (Na2SO4), koncentrována ve vakuu. Zbytek byl purifikován chromatografii na silikagelu promýváním CH2Cl2/MeOH (39:1) za získání 4c jako bílé pevné látky.
HN
HjN NH
Sloučenina 4
Sloučenina 4c byla zbavena chránící skupiny a byla purifikována HPLC s reverzní fází postupem popsaným v kroku i u sloučeniny 3 za získání sloučeniny 4; MS (ES) m/z 445 (MH+).
PŘÍKLAD 5 (2S,4R)-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbony l)bu tyl]-4-hydroxy-l -methan es ulfonyl-2-pyrr o li dinkarboxamid
Krok a
Methansulfonylchlorid (584 μΐ, 7,54 mmol) byl přidán po kapkách do roztoku 3e (2,05 g, 7,54 mmol), triethylaminu (4,0 ml, 29 mmol) v CH2CI2 (50 ml) při 0 °C za míchání pod argonem. Reakční směs byla míchána po 30 minut při 0 °C, potom 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla filtrována přes rozsivkovou zeminu, promyta postupně 10% vodnou kyselinou citrónovou, nasyceným NaHCC>3, solankou, sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu za získání oleje. Tetrahydrofuran (/50 ml) byl přidán, následoval roztok LiOH (474 mg,
11,3 mmol) ve vodě (50 ml). Reakční směs byla míchána po 60 minut, koncentrovala ve vakuu, byla okyselena 1M HC1 a extrahována CH2CI2 (3 x). Spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a koncentrovaly ve vakuu za získání 5a jako bílé pevné látky.
Krok b
5b
Směs 5a (539 mg, 1,8 mmol), ld (806 mg, 1,8 mmol), HOBt (240 mg, 1,8 mmol) v acetonitrilu (50 ml) byla zpracována s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (DCC; 900 mg, 3,6 mmol) a reakční směs byla míchána po 16 hodin při teplotě místnosti. Reakce byla zchlazena vodou, byla míchána po 1 hodinu a extrahována ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty byly extrahovány vodou (3x), 1M vodným KHCO3, nasyceným vodným NaHCO3, solankou, sušeny (Na2SO4) a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl purifikován chromatografii na silikagelu promýváním s CH^Ch/MeOH (19:1) za získání 5b jako bílé pevné látky.
Sloučenina 5b byla přeměněna na sloučeninu 5 metodami analogickými k metodám popsaným v příkladu 1 s tou výjimkou, že oba epimery argininu byly spojeny a sloučeny za získání sloučeniny 5; MS (ES) m/z 483 (MH+).
PŘÍKLAD 6 (2S)-N-[4-[(aminoiminom ethyl) amin o]-l-(2-benzothiazolylkar bony l)butyl]-l-methansulfony 1-2-py r r oli din karbox amid
Krok a
6a • 99 ····· • ♦ ·· · 9 9 · · ·· • · 9 9· 9 · ··· ·· 999 ·♦·· ·····
Methansulfonylchlorid (953 μΐ, 12,3 mmol) byl přidáván po kapkách do roztoku terc.butylesteru L-prolinu (2,11 g, 12,3 mmol), triethylaminu (3,4 ml, 24,6 mmol) v CH2C12 (50 ml) při 0 °C za míchání pod argonem. Reakční směs byla míchána po 30 minut při 0°C, filtrována přes rozsivkovou zeminu, promyta postupně 10% vodnou kyselinou citrónovou, nasyceným vodným NaHCO3, solankou, sušena (MgSO/j) a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v roztoku kyseliny trifluoroctové/CH2Cl2 (1:1), míchán při teplotě místnosti po 30 minut a koncentroval ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s hexanem (3x) a koncentroval ve vakuu za získání 6a.
Krok b
Sloučenina 6
Sloučenina 6 byla připravena z 6a metodami analogickými k postupům popsaným v příkladu 1; MS (ES) m/z 467 (MH+).
PŘÍKLAD 7 (2S)-N-[4-[(Aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylka r bony l)bu tyl]-l-[(4-methylf enyl)sulf ony l]-2-pyr roli dinkarboxamid
Sloučenina 7 ·♦ · ·· ··
Sloučenina 7 byla připravena z N-p-toluensulfonyl-L-prolinu metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 3; MS (ES) m/z 543 (MH+).
PŘÍKLAD 8 (2S)-trans-3-Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-3-azabicyklo(3.1.0)hexan-2-karboxamid
Sloučenina 8
Sloučenina 8 byla připravena z trans-3-azabicyklo(3,1,0)hexan-2-karboxylové kyseliny metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 3; MS (ES) m/z 443 (MH+).
PŘÍKLAD 9 (2S)-l-Acetyl-N-[4-[(aminoiininomethyl)ainino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyI)butyI]-2,3-dihydro-lH-indol-2-karboxamid
Sloučenina 9
Sloučenina 9 byla připravena z oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny metodami analogickými k postupům popsaným v příkladul s tou výjimkou, že oba L- a D- epimery argininu byly spojeny během purifikace HPLC s reverzní fází; MS (ES) m/z 485 (MH+).
PŘÍKLAD 10 (2S)-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolyIkarbonyl)-butyl]-l-(2-methyI-l-oxopropyI)-2-pyrrolidinkarboxamid
Sloučenina 10
Sloučenina 10 byla připravena z methylesteru L-prolinu metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 3; MS (ES) m/z 433 (MH+).
PŘÍKLAD 11 (2S)-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolyIkarbonyl)-butyl]-l,2-pyrrolidindikarboxamid, 1-methyl ester
PŘÍKLAD 12 (3S)-l-Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-3-pyrrolidinkarboxamid
PŘÍKLAD 13 (2 S)-N-[4-[(Amino imino methyl) amino]-1 -(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-2-azetidinkarboxamid
PŘÍKLAD 14 (2S)-l-Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolyIkarbonyl)butyl]-2-piperidinkarboxamid
Sloučenina 14
Sloučenina 14 byla připravena z N-acetyl-L-homoprolinu metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 1 s tou výjimkou, že oba epimery argininu byly spojeny a sloučeny za získání sloučeniny 14; MS (ES) m/z 445 (MH+).
PŘÍKLAD 15 (3 S)-1-Acetyl-N-[4-[(amin oiminom ethyl) amino ]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-3-piperidinkarboxamid
Sloučenina 15
Sloučenina 15 byla připravena z ethyl (R)-nipekotátu (CAS č. 25137-01-3) metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 3; MS (ES) m/z 445 (MH+).
PŘÍKLAD 16
N-[4-[(Aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-l,2-cyklohexandikarboxamid
Sloučenina 16
Sloučenina 16 byla připravena z 2-(aminokarbonyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 3; MS (ES) m/z 445 (MH+).
PŘÍKLAD 17
4-Acetamido-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-cyklohexankarboxamid
Sloučenina 17
Sloučenina 17 byla připravena z 4-aminocyklohexankarboxylové kyseliny (CAS č. 1776-53-0) metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 3; MS (ES) m/z 459 (MH+).
PŘÍKLAD 18 (2S)-l-Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-2-pyrrolidinkarboxamid
♦ ·« • »» ·
• · · ·· · · • 0 • ·
• · · • · ♦ •
• ··· · • · • · •
• · • · • •
«· ♦· ··· ···« • · ··
Sloučenina 18
Sloučenina 18 byla připravena z N-acetyl-L-prolinu metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 3; MS (ES) m/z 431 (MH+).
PŘÍKLAD 19 (S)-3-Acetamido-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-2-oxo-l-piperidinacetamid
T hn^nh2
Sloučenina 19
Sloučenina 19 byla připravena z kyseliny (S)-3-amino-2-oxo-l-piperidinoctové (CAS č. 7441 1-98-6; viz US 4 192 875) metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 3; MS (ES) m/z 488 (MH+).
PŘÍKLAD 20 l-Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolyIkarbonyl)butyl]-4-piperidinacetamid
* 99 • *· *9 9
• · · • 9 9 9 • 9 9 9
• · · 9 9 9 9
♦ 999 · 9 9 • 9 9
• · 9 9 9 9
re ·· 9 9 9 »«·· ·· • 9
HN^NHz
Sloučenina 20
Sloučenina 20 byla připravena z 4-piperidinoctové kyseliny (CAS č. 51052-78-9) metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 3; MS (ES) m/z 459 (MH+).
PŘÍKLAD 21
2-(AcetyImethylamino)-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2benzo-thiazolylkarbonyl)butyl] a četami d
Sloučenina 21
Sloučenina 21 byla připravena z N-acetylsarkosinu metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 3; MS (ES) m/z 405 (MH+).
PŘÍKLAD 22
2-(Acetylamino)-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]acetamid
O • · • · · · • · · • · · · • · · • · · · · · ·
Sloučenina 22
Sloučenina 22 byla připravena z N-acetylglycinu metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 3; MS (ES) m/z 391 (MH+).
PŘÍKLAD 23
N-[4-[(Aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolyl-karbonyl)bu tyl] butandiamid
Sloučenina 23
Sloučenina 23 byla připravena z poloamidu kyseliny jantarové metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 3; MS (ES) m/z 391 (MH+).
PŘÍKLAD 24 (2S,4R)-l-Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyI)amino]-l-(2-thiazolylkarbonyl)butyl]-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxamid i
Sloučenina 24
Sloučenina 24 byla připravena z trans-1 -acetyl-4-benzyloxy-Lprolinu metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 1 s tou výjimkou, že thiazol byl použit namísto benzothiazolu, a oba L- a
D- epimery argininu byly spojeny v průběhu purifikace HPLC s reverzní fází; MS (ES) m/z 397 (MH+).
PŘÍKLAD 25 (2S,4R)-l-Acetyl-N-[l-(2-benzothiazolylkarbonyl)-5-(methylamino)pentyl]-4-hydroxy-2-pyrroIidinkarboxamid
NH2
Sloučenina 25
Sloučenina 25 byla připravena z trans-1 -acetyl-4-benzyloxy-Lprolinu metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 1 s tou výjimkou, že 7V-<z-t.Boc-/V-£,-(4-methoxy-2,3,6-trimethylbezensulfonyl)-L-lysin (Boc-Lys(Mtr)-OH) byl použit namísto N-a-t.Boc-NG-č-O-toluensulfonylj-L-argininu (Boc-Arg(Ts)-OH), a oba L- a Depimery argininu byly spojeny v průběhu purifikace HPLC s reverzní fází; MS (ES) m/z 397 (MH+).
PŘÍKLAD 26 N-(l-Oxo-2-propylfenyl)-L-a-aspartyl-N-[4-[(aminoimino-methyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-L-prolinamid, methylester
Sloučenina 26 ··· · ·»·· • ··«· · ···· · • * · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ···
Sloučenina 26 byla připravena z 4-methyl-A-( 1 -oxo-2propylpentyl)-L-a-aspartyl-L-prolinu (CAS č. 151275-35-3; viz WO 93/15756) metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 1; MS (ES) m/z 644 (MH+).
PŘÍKLAD 27
N-(Karboxymethyl)-3-cykIohexyl-D-alanyl-N-[(lS)-4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazoIylkarbonyl)butyl]-L-prolinamid
Sloučenina 27
N-[2-(l,l-dimethylethoxy)-2-oxoethyl]-D-fenylalanin je připraven postupem použitým při přípravě odpovídajícího L-epimeru, N-[2-(l,l-dimethylethoxy)-2-oxoethyl]-L-fenylalaninu (CAS č 16610857-2; viz Biomed.Pept., Proteins Nucleic Acids 1994, Sv.l(l), str. 5156). N-[2-(l,l-dimethylethoxy)-2-oxoethyl]-D-fenylalanin je přeměněn na sloučeninu 27 metodami analogickými k postupům popsaným v příkladu 1; MS (ES) m/z 600 (MH+).
PŘÍKLAD 28 (3S)-N-[(lS)-4-[(Aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolyIkarbonyl)butyI]hexahydro-2-oxo-3“[[(fenyImethyI)sulfonyl]amino]-lH-azepin-l-acetamid
Sloučenina 28
hn^nh2
Sloučenina 28 je připravena z (3S)-hexahydro-2-oxo-3-[[(fenylmethyl)sulfonyl]amino]-lH-azepin-l-octové kyseliny, (9C1) (CAS č. 174960-90-8; viz WO 95/3531 1) metodami analogickými k postupům popsaným v příkladu 1; MS (ES) m/z 614 (MH+).
PŘÍKLAD 29
Krok a
Sloučenina 29a
Roztok O-terc.butyl-L-serinu (2,0 g, 11,7 mmol), triethylaminu (5,2 ml, 37,3 mmol) v CH2CI2 (100 ml) byl ochlazen na 0 °C a za míchání po argonem. Byl přidán 1-naftalensulfonylchlorid (4,0 g, 17,6 mmol) a reakční směs byla pomalu ohřívána na teplotu místnosti po dobu 18 hodin, extrahována IN vodným HC1 (3x), solankou, sušena MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl purifikován na silikagelu promýváním ethylacetátem/hexanem/kyselinou octovou (60:40:1) za získání 29a.
Krok b
Sloučenina 29b
Směs 29a (3,93 g, 11,1 mmol), hydrochloridu benzylesteru -Lprolinu (4,02 g, 16,6 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT; 2,24 g,
16,6 mmol) a triethylaminu (5,0 ml, 35,9 mmol) v acetonitrilu (50 ml) byla zpracována s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (DCC; 4,60 g, 22,2 mmol) za míchání při teplotě místnosti pod argonem. Po 18 hodinách byla reakční směs filtrována přes rozsivkovou zeminu a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x). Spojené organické extrakty byly extrahovány nasyceným vodným NaHCCh (3x), solankou, sušeny (NažSCU) a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl purifikován chromatografii na silikagelu promýváním hexanem/ethylacetátem (7:3) za získání 29b.
krok c
N-(l-Nafty lsulfonyl)-L-seryl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amin o] -1-(2benzothiazolylkarbonyl)butyl]-L-prolinamid
Sloučenina 29 je připravena z 29b metodami analogickými k postupům popsaným v příkladu 1; MS (ES) m/z 666 (MH+).
PŘÍKLAD 30
N-Methyl-D-fenylalanyl-N-[(2S)-[l-(aminoiminomethyl)-3-pip eri diny 1]-l-(2-benzothiazolylkarb ony l)eth enyl]-L-prolin amid
BocHN
(Ύ x
H2N NH KixOMe
V
Me
Sloučenina 30a
Sloučenina 30a byla připravena s použitím tosylchloridu namísto
Mtr chloridu postupem popsaným pro 1,1-dimethylethylester (S)-[l-[[l[imino[[(4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl)-sulfonyl] amino] methyl]-462
piperidinyl]methyl]-2-(methoxymethylamino)-2-oxoethyl]karbamové kyseliny (CAS č. 201007-52-5; viz WO 97/48687, příklad 7).
Sloučenina 30
Sloučenina 30 byla připravena ze sloučeniny 30a metodami analogickými k metodám popsaným pro příklad 57 v US 523308; MS (ES) m/z 590 (MH+).
PŘÍKLAD 31 (S)-N-methyl-D-fenylalanyl-N-[l-[[3-(amínoiminomethyl)-fenyl]methyl]-2-(2-benzothiazoIyl)-2-oxoethyl]-L-prolinamid
Sloučenina 31
Sloučenina 31 byla připravena z N-[l(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-3-[imino[[(4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl)sulfonyl]amino]methyl]-fenylalaninu (CAS č. 174894-05-4; viz WO 95/35312) metodami analogickými k metodám popsaným pro příklad 57 v US 523308; MS (ES) m/z 583 (MH+).
PŘÍKLAD 32 (S)-N-[l-[[3-(Aminoiminomethyl)fenyI]methyI]-2-(2-benzothiazolyl)2-oxoethyl] -a-(acetylamino)cyklohexanpropanamid • ·· · ·· ·· ·· · · ·· · · ♦ · · • · · · · ♦ · • ···· · ♦··· • · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·
HN^NH2
Sloučenina 32
Sloučenina 32 byla připravena z N-acetyl-L-cyklohexylalaninu metodami analogickými k metodám popsaným pro příklad 3; MS (ES) m/z 487 (MH+).
PŘÍKLAD 33 (S)-2-( A čety lamin o)-N-[ 1 -[ [3-(a min oimin oni ethyl) feny 1] ni eth vi]-2-(2-benzothiazolyl)~2-oxoethyl]-3-methyl-butanamid
Sloučenina 33 byla připravena z N-acetyl-L-valinu metodami analogickými k metodám popsaným pro příklad 3; MS (ES) m/z 433 (MH+).
PŘÍKLAD 34 (2 S)-N-[l-[[3-(Aminoimin o methyl)fenyl] methyl]-2-(2-benzothiazolyl)-2-oxoethyI]-l-benzoyl-2-pyrrolidinkarboxamid
Sloučenina 34
Sloučenina 34 byla připravena metodami analogickými k metodám popsaným pro příklad 3; MS (ES) m/z 493 (MH+).
PŘÍKLAD 35
N-[l-[[3-(Aminoiminomethyl)fenyl]methyl]-2-(2-benzothiazolyl)-2-oxoethyl]-2-pyridinkar box amid krok a
Roztok 3b (5,00 g, 8,28 mmol) v minimálním množství CH2CI2 byl zpracován s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (TsOH . H2O; 3,93 g, 20,7 mmol). Byl přidán další CH2CI2, až došlo k úplnému rozpuštění. Získaný roztok byl míchán po 16 hodin pod dusíkem při teplotě místnosti. Reakční směs byla koncentrována na asi 5 ml a bezprostředně použita v kroku b.
Krok b
Sloučenina 35b
Roztok 2-pyridinkarboxylové kyseliny (2,04 g, 16,6 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT; 4,48 g, 33,1 mmol) v suchém acetonitrilu (20 ml) byl zpracován s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (DCC; 10,25 g, 49,7 mmol) za míchání pod dusíkem při teplotě místnosti. Po 15 hodinách byl přidán CH2CI2 roztok 35a a získaná směs byla míchána po 18 hodin. Reakční směs byla zchlazena vodou (300 ml), míchána po 1 hodinu, filtrována přes rozsivkovou zeminu a • φ • φ acetonitril byl odstraněn ve vakuu. Získaná vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x). Spojené organické extrakty byly extrahovány 1M KHSO4, spojeny s nasyceným vodným NaHCCh a míchány po 2 hodiny při teplotě místnosti. Vrstvy byly odděleny a organické extrakty byly promyty solankou, sušeny (Na2SO4) a koncentrovány ve vakuu za získání 35b.
Krok c
Sloučenina 35
Sloučenina 35 byla připravena odstraněním chránící skupiny a purifikací 35b postupem popsaným v příkladu 3; MS (ES) m/z 494 (MH+).
PŘÍKLAD 36 (2S)-N-[4-[(AminoiminomethyI)amino]-l-(2-benzothiazoIylkarbonyl)-butyl]-l,2-pyrrolidindikarboxamid, l-N,N-dim ethyl amid
Sloučenina 36
Sloučenina 36 je připravena z methylesteru L-prolinu a dimethylkarbamoylchloridu metodami analogickými k postupům popsaným pro příklad 3.
• to * toto·· ♦ · · ·· · • · · ·· · ··· · to · · ·· • ···· ·· ·········
PŘÍKLAD 37 (2S)-l-Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-3,4-dehydro-2-pyrrolidinkarboxamid
Sloučenina 37
Sloučenina 37 byla připravena z methylesteru 3,4-dehydro-Lprolinu metodami analogickými k postupům popsaným v příkladu 3; MS (ES) m/z 429 (MH+).
PŘÍKLAD 38
2-(Acetylcyklohexylamino)-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]acetamid
HN^NH2
Sloučenina 38
Sloučenina 38 byla připravena z cyklohexylglycinu (CAS č.58695-41-3; viz EP 187 130) metodami analogickými k metodám popsaným v příkladu 3; MS (ES) m/z 473 (MH+).
Ačkoliv výše uvedený popis uvádí principy předloženého vynálezu, s příklady uvedenými pro účely ilustrace, je zřejmé, že provedení vynálezu zahrnuje všechny obvyklé variace, úpravy a/nebo modifikace, jak vycházejí z rozsahu následujících nároků a jejich ekvivalentů.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce I:
    kde:
    A je vybráno ze skupiny sestávající z substituovaného C3.8cykloalkylkarbonylu (kde substituenty na Ca.gcykloalkylové skupině jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny,
    N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci-4dialkylamido skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkyikarbonylu, Cj. 4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci-4alkoxykarbonylu),
    Oj substituovaného norbornpnkarbonylu (kde substituenty na norbornanové skupině jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi^alkylu, Ci_4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny,
    N-CItalkylamidoskupiny, N,N-Ci-4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci^alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkylkarbonylu, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci.4alkoxykarbonylu), substituovaného norbornenkarbonylu (kde substituenty na norbornenové skupině jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci_4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, ·· · ···· · • 4 4 4 4 4 ·4 4 4
    4 4 4 4 4 4 4
    444 4 444444 • 4 44 ··
    44 444 4444 44444
    N-Ci.4alkylamido skupiny, N,N-Ci-4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkylkarbonylu, Ci.4alkyl-karbonylaminoskupiny nebo Ci_4alkoxykarbonylu), substituovaného adamantankarbonylu (kde substituenty na adamantanové skupině jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci_4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-C i_4dialkylamido skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkylkarbonylu, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci_4alkoxykarbonylu), substituovaného arylkarbonylu (kde substituenty na arylové skupině jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci_4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci_4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci_4alkylamidoskupiny, N,N-Ci_4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci_4alky lamino skupiny, Ci.4dialkyl-amino skupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkylkarbonylu, Ci_4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci.4alkoxykarbonylu), heteroarylkarbonylu, substituovaného heteroarylkarbonylu (kde substituenty na heteroarylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci_ 4alkylu, perfluorC].4alkylu, Ci_4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci_4alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny nebo Ci.4alkoxykarbonylu), amidoCi.salkylkarbonylu, , C^alkyl-CíOJ-NÍReKo^alkyl-CCO)-, b __N /rTVc°‘*alkyi
    D nebo L aminokyselina, která je kuplována na své karboxykoncové skupině na dusík zobrazený ve vzorci (I) a je vybrána ze skupiny sestávající z alaninu, 2-azetidinkarboxylové kyseliny, glycinu, pyrrol-2-karboxylové kyseliny, dehydroprolinu, prolinu, substituovaného prolinu (kde substituenty na prolinu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci.4alkylu, perfluorCi. 4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C i^alky lamino skupiny, Ci_4di alky lamin o skupiny, kar boxy skupiny, C i.4. alky lkar b ony loxy skupiny, fenylalkyloxyskupiny, fenylu nebo Ci.4alkoxykarbonylu), pipekolinové kyseliny, substituované pipekolinové kyseliny (kde substituenty na piperidinové skupině pipekolinové kyseliny jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci.4alkylu, perfluorCi.
    4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci„4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny,
    C i-4 alky lamino skupiny, C i_ 4 di alky lamino skupiny, karboxyskupiny, C1.4.alkylkarbonyloxyskupiny, fenylalkyloxyskupiny, fenylu nebo Cj^alkoxykarbonylu), valinu, norleucinu, leucinu, terc.leucinu, isoleucinu, sarkosinu, asparaginu, šeřinu, methioninu, threoninu, fenylalaninu, 1-naftalaninu, 2-naftalaninu, 2-thienylalaninu, 3-thienylalaninu, [l,2,3,4]-tetrahydroisochinolin-l-karboxylové kyseliny a [ 1,2,3,4]-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové kyseliny, kde amino-koncová skupina uvedených aminokyselin je vázán^na člen vybraný ze skupiny sestávající z [1,2,3,4]-tetrahydroisochinolin-1 -karbonylu, [1,2,3,4]-tetrahydroisochinolin-3-karbonylu, formylu, Ci.4alkoxykarbonylu, Cj.galkylkarbonylu, perfluorCj^alkylsulfonylu, Ci-4alkylsulfonylu, Ci.4alkylsulfonylu, amidoskupiny,
    N-C 1.4 alky lami do skupiny, N,N, - C 1.4 di alkyl amidoskupiny, sulfonamidoskupiny, arylsulfonylu, substituovaného arylsulfonylu (kde arylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci.4alkylu, perfluorCj^alkylu, Ci^alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny,
    N,N-Ci-4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4 alky lamin o skupiny, C1.4 di alky lamino skupiny, karboxyskupiny, nebo Ci^alkoxykarbonylu), kafrosulfonylu, Ci_4alkylsulfinylu, arylsulfinylu, substituovaného arylsulfinylu (kde arylové substituenty jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více z Ci.4alkylu, perfluorCi. 4alkylu, Ci^alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci-4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Či. 4 alky lamino skupiny, Ci.4dialky lamino skupiny, «t · · ·«·· • · · ·· • · · · ♦· • · · ·· ······· ·· ·♦· karboxyskupiny, nebo Ci.4.alkoxykarbonylu) a arylkarbonylu;
    nebo polypeptid složený ze dvou aminokyselin, kde první aminokyselina je D nebo L aminokyselina, vázaná přes svou karboxy-koncovou skupinu na dusík znázorněný ve vzorci (I) a je vybrána ze skupiny sestávající z prolinu a substituovaného prolinu (kde substituenty na prolinu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více z Ci-4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci_4alkylamidoskupiny, N,N-Ci_4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci_4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkylkarbonyloxyskupiny, aralkyloxyskupiny, arylu nebo Ci.4alkoxykarbonylu), a druhá D nebo L aminokyselina je vázána na aminovou koncovou skupinu uvedené první aminokyseliny, a je vybrána ze skupiny sestávající z aspartamové kyseliny, 4-Ci_4alkylesteru kyseliny aspartamové, kyseliny glutamové, 5-Ci.4alkylesteru kyseliny glutamové, šeřinu, fenylalaninu, substituovaného fenylalaninu (kde fenylové substituenty jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci„4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci_4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny nebo Ci_4alkoxykarbonylu), cyklohexylglycinu a cyklohexylalaninu, kde aminová koncová skupina uvedené druhé aminokyseliny je monosubstituovaná členem ze skupiny sestávající z Cj-^alkylu, karboxyCj.galkylu, a Ci-ioalkylkarbonylu;
    R, Ri a Rs jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku a Ci-salkylu;
    R-2 je vybrán ze skupiny sestávající z aminoC2.salkylu, guanidinoC2.5alkylu, C i.4alkylguanidinoC2.5alkylu, diCi.4alkylguanidinoC2.5alkylu, amidinoC2.5alkylu, Ci.4alkylamidinoC2.5alkylu, diCi.4alkylamidinoC2.5alkylu, Ci-3alkoxyC2.5alkylu, fenylu, substituovaného fenylu (kde substituenty jsou nezávisle vybrány jeden nebo více ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, Ci_4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, halogen, perfluorCi.4alkyl, Ci.4alkyl, Ci-3alkoxy nebo nitro-), benzylu, substituovaného benzylu (kde substituenty na benzylu jsou nezávisle zvoleny jeden nebo více ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci_4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogen, perfluorCi.4alkyl, Ci.4alkyl, Ci. 3alkoxy- nebo nitro-), pyridylu, substituovaného pyridylu (kde substituenty jsou nezávisle vybrány jeden nebo více ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci.4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, halogen, perfluorCi.4alkyl, Ci.4alkyl, Ci-3alkoxy- nebo nitro-), pyridylCi.4alkylu, substituovaného pyridylCi.4alkylu (kde substituenty pyridinu jsou nezávisle vybrány jeden nebo více ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci-4alkylamino-> Ci.4dialkylamino-, halogen, perfluorCi.4alkyl, Ci_4alkyl, Ci-3alkoxy- nebo nitro-), pyrimidylCi.4alkylu, substituovaného pyrimidylCi.4alkylu ( kde substituenty pyrimidinu jsou nezávisle vybrány jeden nebo více ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci.4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogen, perfluorCi.4alkyl, Ci.4alkyl, Cj^alkoxy- nebo nitro-), triazin-2-yl-Ci.4alkylu, substituovaného triazin-2-yl-C].4alkylu (kde substituenty triazinu jsou nezávisle vybrány jeden nebo více ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci.4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogen, perfluorCi.4alkyl, Ci-4alkyl, Ci-3alkoxy- nebo nitro-), imidazoCi-4alkylu, substituovaného imidazoCi.4alkylu (kde substituenty imidazolu jsou nezávisle • · · ·· • · · · ·· • · · ·· ······· ····· vybrány jeden nebo více ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, C i_4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, halogen, perfluorCi.4alkyl, Ci.4alkyl, Ci.3alkoxy- nebo nitro-), imidazolinylCi.4alkylu, N-amidinopiperazinyl-N-C0-4alkylu, hydroxyC2.5alkylu, Ci.5alkylaminoC2.5alkylu, Ci.5dialkylaminoC2.5alkylu, N-amidinopiperidinylCi.4alkylu a 4-aminocyklohexylC0-2alkylu;
    R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, z Ci.4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci_4alkylamidoskupiny, N,N-Ci_4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4alkyl-karbonyloxyskupiny, Ci_4alkylkarbonylaminoskupiny, arylu, substituovaného arylu (kde substituenty na arylové skupině jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více ze skupiny Ci_4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci„4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci-4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci_4alkylkarbonylu, Ci-4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci.4alkoxykarbonylu), Ci-4alkoxykarbonylu, aminosulfonylu, Ci_4alkylaminosulfonylu, Ci.4alkylsulfonylaminoskupiny a N,NdiCi-4 alkyl aminosulfonylu;
    R5 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, Ci_4alkylu a Ci_4alkylkarbonylu;
    R7 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, Ci.4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu a arylu (kde substituenty na arylové skupině jsou nezávisle zvoleny jeden nebo více ze skupiny z C].4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci-4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci_4alkylaminoskupiny, Ci.4dialky lamino skupiny, karboxyskupiny, Ci.4alkylkarbonylskupiny, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny, nebo Ci.4alkyloxykarbonylu);
    E je nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z imidazolin-2-ylu, imidazol-2-ylu, oxazolin-2-ylu, oxazol-2-ylu, thiazolin-2-ylu, thiazol-2-ylu, thiazol-5-ylu,
    1.3.4- thiadiazol-2-ylu, 1,2,4-thiadiazol-3-ylu, 1,2,4-thiadiazol-5-ylu, isothiazol-3-ylu, 1,2,3-triazol-4-ylu, 1,2,3-triazol-5-ylu,
    1.2.4- triazin-3-ylu, 1,3,5-triazin-2-ylu, tetrazol-5-ylu, isoxazol-3-ylu, 1,2,3,4-oxatriazol-5-ylu, 1,2,3-oxadiazol-4-ylu, 1,3,4-oxadiazol-2-ylu, 1,2,4-oxadiazol-3-ylu, l,3,4-oxadiazol-2-ylu, 2-pyrazolin-3-ylu, pyrazol-3-ylu, pyrazin-2-ylu, pyridazin-3-ylu, pyrimidin-2-ylu, 1 H-indazol-3-ylu, benzoxazol-2-ylu, benzimidazol-2-ylu, benzothiazol-2-ylu, 4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2-ylu, cinnolin-3-ylu, ftalazin-1-ylu, nafto[2,1-d]thiazol-2-ylu, nafto[ 1,2-d]thiazol-2-ylu, chinoxalin-2-ylu, 4-oxochinazolin-2-ylu, chinazolin-2.-ylu, chinazolin-4-ylu, purin-2-ylu, purin-8-ylu, pteridin-2-ylu, pteridin-6-ylu, oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylu, oxazolo[5,4-b]pyridin-2-ylu, thiazolo[4,5-b]pyridin-2-ylu, thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylu, a thiazolo[5,4-c]pyridin-2-ylu, přičemž substituenty na heterocyklu jsou nezávisle zvoleny z Ci.4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci_4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci_4alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci_4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci-4alkoxykarbonylu, fenylCi.4alkylaminokarbonylskupiny , arylu nebo substituovaného arylu, • ·· · ·· ·· · · ·· · kde substituenty na arylu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více z Ci.4alkylu, perfluorC^alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Cj. 4alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny nebo Ci.4alkoxykarbonylu;
    s tou podmínkou, že když
    A je polypeptid, kde první aminokyselina je nesubstituovaný prolin, a druhá aminokyselina je vybraná ze skupiny sestávající z aspartamové kyseliny, Ci_4alkylesteru-4-aspartamové kyseliny, glutamové kyseliny, C].4alkylesteru-5-glutamové kyseliny, fenylalaninu, substituovaného fenylalaninu (kde substituenty fenylu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více z : Ci_4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci_4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny nebo Ci_4alkoxykarbonylu), cyklohexylglycinu a cyklohexylalaninu, kde amino-koncová skupina uvedené druhé aminokyseliny je monosubstituovaná členem ze skupiny sestávající z Ci.galkylu, karboxyCi.galkylu a Ci-ioalkylkarbonylu;
    potom
    R2 je zvolen ze skupiny sestávající ze substituovaného fenylu (kde substituenty jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny, amidino-, hydrazino-, amidrazonyl), substituovaného benzylu (kde substituenty na benzylu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny amidino-, hydrazino-, amidrazonyl), pyridylu, substituovaného pyridylu (kde substituenty jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, « ·· · ·»·· · ·· · · ··· · ···· ··· · · · ·♦ • ··· · · ♦ · · ·· • · · · · ·· ··· ·· ··· ···· ·· ···
    Ci-4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogenu, perfluor-Ci.4. alkylu, Ci.4alkylu, Ci.3alkoxyskupiny nebo nitroskupiny), pyridylCj^alkylu, substituovaného pyridylCi.4alkylu (kde substituenty pyridinu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci.4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogen, perfluor-Ci-4alkyl, Ci.4alkyl, Ci.3alkoxyskupina nebo nitroskupina), pyrimidylC].4alkylu, substituovaného pyrimidylCi_4alkylu (kde substituenty pyrimidinu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, Ci.4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogenu, perfluorC^alkylu, Ci^alkylu, Ci_3alkoxyskupiny nebo nitroskupiny), imidazoCi.4alkylu, substituovaného imidazoCi-4alkylu (kde substituenty imidazolu jsou nezávisle zvoleny z jednoho nebo více ze skupiny amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci-4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogen, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkylu, Ci.3alkoxyskupiny nebo nitroskupiny), imidazolinylCi.4alkylu, a N-amidinopiperazinyl-N-C 0-4 alkylu;
    a jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich proléčivj.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    A je vybráno ze skupiny sestávající z substituovaného C3.8cykloalkylkarbonylu (kde substituenty na C3.8cykloalkylové skupině jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené z Cj^alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ciualkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci-4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C i-4 alky lamino skupiny, C j. 4 di alkyl amino skupiny, karboxyskupiny, Ci-4.alkylkarbonylu, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci.4alkoxykarbonylu), substituovaného /
    · ·· ··· • · · · ♦ · * ·· · • · · · · ·· ···· · ····· • · · · ·· ··· ·· ··· ···· ·· ··· norbornýnkarbonylu (kde substituenty na norbornanové skupině jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené z Ci.4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci_4alkylamidoskupiny, N,NCi.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci_4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci-4. alkylkarbonylu, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci.4alkoxykarbonylu), substituovaného norbornenkarbonylu (kde substituenty na norbornenové skupině jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené z Ci.4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci_4.alkylkarbonylu, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci„4alkoxykarbonylu), substituovaného adamantankarbonylu (kde substituenty na adamantanové skupině jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené z jednoho nebo více z Ci„4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci-4 alky lamino skupiny, Ci_4 dialky lamino skupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkylkarbonylu, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci.4alkoxykarbonylu), substituovaného arylkarbonylu (kde substituenty na arylové skupině jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené z Ci.4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci„4alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4 alky lamino skupiny, Cj.4 dialky lamino skupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkylkarbonylu, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci_4alkoxykarbonylu), amidoCi-salkylkarbonylu, pyridylkarbonylu, substiuovaného pyridylkarbonylu (kde • ·...
    ... · .....
    • ·· · ·
    ,. ... .... .· substituenty na pyridinovém kruhu jsou nezávisle jeden až tři substituenty vybrané z Ci.4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci_4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci_4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkylkarbonylu, C].4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci.4alkoxykarbonylu), pyrrol^karbonylu, substituovaného pyrrol^karbonylu (kde substituenty na pyridinovém kruhu jsou nezávisle jeden až tři substituenty vybrané z Ci.4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Cj. 4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamido skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkylkarbonylu, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny nebo C].4alkoxykarbonylu),
    J3 ° .C^alkyi-CCOl-NÍReyOo^alkyl-C^)-,
    N R?
    a • «· · ·· ·♦ • · · · · · · · · · · • · · · · · · uAvaz-<íi!wil
    D nebo L aminokyselina, která je ttrpfo-ván^ na své karboxykoncové skupině na dusík zobrazený ve vzorci (I) a je vybrána ze skupiny sestávající z alaninu, 2-azetidinkarboxylové kyseliny, glycinu, pyrrol-2-karboxylové kyseliny, dehydroprolinu, prolinu, substituovaného prolinu (kde substituenty na prolinu jsou nezávisle jeden až tři substituenty vybrané z Ci-4alkylu, perfluorCiualkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci4alkylamidoskupiny, N,N-Ci.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C^alkylaminoskupiny, Cj^dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, C i.4. alky lkar bony loxy skupiny, fenylalkyloxyskupiny, fenylu nebo Cj^alkoxykarbonylu), pipekolinové kyseliny, substituované pipekolinové kyseliny (kde substituenty na piperidinové skupině pipekolinové kyseliny jsou nezávisle jeden až tři substituenty vybrané z Ci.4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Cj^alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N-Ci-4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci^alkylaminoskupiny, Ci_4dialkylaminoskupiny, kar boxy skupiny, C1.4. alky lkarb ony loxy skupiny, fenylalkyloxyskupiny, fenylu nebo Ci.4alkoxykarbonylu), valinu, norleucinu, leucinu, terc.leucinu, isoleucinu, fenylalaninu, 1-naftalaninu, 2-naftalaninu, 2-thienylalaninu, 3thienylalaninu, [1,2,3,4]-tetrahydroisochinolin-1-karboxylové kyseliny a [1,2,3,4]-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové kyseliny, kde amino-koncová skupina uvedených aminokyselin je vázána^na člen vybraný ze skupiny sestávající z formylu, Cj^alkoxykarbonylu, Cj-galkylkarbonylu, perfluorC 1.4alkylsulfonylu, Ci.4alkylsulfonylu, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N,-Ci_4dialkylamidoskupiny, sulfonamidoskupiny, arylsulfonylu,
    4« 4 44 444
    4 4 444 4 4444
    4 4 4 4 4 44
    444 4 444444
    4 4 4*44
    44 4444444 44444 substituovaného arylsulfonylu (kde arylové substituenty jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené z Ci-4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci. 4alkylamidoskupiny, N,N-Ci_4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci. 4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, nebo Cj. 4alkoxykarbonylu), a arylkarbonylu;
    nebo polypeptid složený ze dvou aminokyselin, kde první aminokyselina je D nebo L aminokyselina, vázaná přes svou karboxy-koncovou skupinu na dusík znázorněný ve vzorci (I) a je vybrána ze skupiny sestávající z prolinu a substituovaného prolinu (kde substituenty na prolinu jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené z Ci_4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Ci_4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny,
    N-Ci-4alkylamidoskupiny, N,N-C 1.4dialkylamidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Cj^dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci.4.alkylkarbonyloxyskupiny, fenylalkyloxyskupiny, fenylu nebo Ci.4alkoxykarbonylu), a druhá D nebo L aminokyselina je vázána na aminovou koncovou skupinu uvedené první aminokyseliny, a je vybrána ze skupiny sestávající z aspartamové kyseliny, 4-Ci_4alkylesteru kyseliny aspartamové, kyseliny glutamové, 5-Ci-4alkylesteru kyseliny glutamové, šeřinu, fenylalaninu, substituovaného fenylalaninu (kde fenylové substituenty jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené z Ci^alkylu, perfluorCj^alkylu, Cj. 4alkoxy-skupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci-4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkyl81 »9 · ·· ·· • · ···· · · · • · · · · · aminoskupiny, karboxyskupiny nebo Ci_4alkoxykarbonylu), cyklohexylglycinu a cyklohexylalaninu, kde aminová koncová skupina uvedené druhé aminokyseliny je monosubstituovaná členem ze skupiny sestávající z Ci.óalkylu, karboxyCi_8alkylu, a Cj-ioalkylkarbonylu;
    R je vodík; a
    R2 je vybrán ze skupiny sestávající z aminoC2-5alkylu, guanidinoC2-5alkylu, Ci.4alkylguanidinoC2-5alkylu, diCi_4alkylguanidinoC2-5alkylu, amidinoCs-salkylu, Ci.4alkylamidinoC2.5alkylu, diCi.4alkylamidinoC2-5alkylu, Ci-3alkoxyC2-5alkylu, fenylu, substituovaného fenylu (kde substituenty jsou nezávisle jeden až tři substituenty vybrané ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, Ci„4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogen, perfluorCi_4alkyl, Ci.4alkyl, Ci.3alkoxy nebo nitro-), benzylu, substituovaného benzylu (kde substituenty na benzylu jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci.4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogen, perfluorCi_4alkyl, Ci.4alkyl, Ci. 3alkoxy- nebo nitro-), pyridylu, substituovaného pyridylu (kde substituenty jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci.4alkyl-amino-, Ci.4dialkylamino-, halogen, perfluorCi-4alkyl, Ci-4alkyl, Ci_3alkoxy- nebo nitro-), pyridylCi.4alkylu, substituovaného pyridylCi.4alkylu (kde substituenty pyridinu jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, C].4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, halogen, perfluorCi_4alkyl, Ci.4alkyl, Cj. 3alkoxy- nebo nitro-), pyrimidylCi.4alkylu, substituovaného pyrimidylCi.4alkylu ( kde substituenty pyrimidinu jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci.4alkylamino-, ·· · ·· ·♦· • · ·♦ * · · ··· • · · · · ·· ··« · · 9 9 9 99
    9 9 9 9 99
    99 99 9 9999 99 999
    Ci.4dialkylamino-, halogen, perfluorCi.4alkyl, Ci.4alkyl, C1.3. alkoxy- nebo nitro-), imidazoCi.4alkylu, substituovaného imidazoCi_4alkylu (kde substituenty imidazolu jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci^alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, halogen, perfluorCi.4alkyl, Ci.4alkyl, Ci_3alkoxynebo nitro-), imidazolinylCi.4alkylu, N-amidinopiperazinyl-N-Co4alkylu, hydroxyC2-5alkylu, Ci.5alkylaminoC2-5alkylu, Ci.5dialkylaminoC2.5alkylu, N-amidinopiperidinylCi.4alkylu a 4-aminocyklohexyl-Co-2 alkylu;
    s tou podmínkou, že když
    A je polypeptid, kde první aminokyselina je nesubstituovaný prolin, a druhá aminokyselina je vybraná ze skupiny sestávající z aspartamové kyseliny, Ci.4alkylesteru-4-aspartamové kyseliny, glutamové kyseliny, Ci-4alkylesteru-5-glutamové kyseliny, fenylalaninu, substituovaného fenylalaninu (kde substituenty fenylu jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené z : Ci_4alkylu, perfluorCi^alkylu, Ci.4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci.4alkylaminoskupiny, Ci.4dialkylaminoskupiny, karboxyskupiny nebo Ci.4alkoxykarbonylu), cyklohexylglycinu a cyklohexylalaninu, kde amino-koncová skupina uvedené druhé aminokyseliny je monosubstituovaná členem ze skupiny sestávající z Ci_6alkylu, karboxyCi-salkylu a Cj.ioalkylkarbonylu;
    potom
    R2 je zvolen ze skupiny sestávající ze substituovaného fenylu (kde substituenty jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené ze skupin amidino-, hydrazino-, amidrazonyl), substituovaného benzylu (kde substituenty na benzylu jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené ze skupin amidino-, hydrazino-, amidrazonyl), pyridylu, substituovaného pyridylu (kde substituenty jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené z amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, C1.4alkylam.ino-, Ci-4dialkylamino-, halogenu, perfluor-Ci.4. alkylu, Ci.4alkylu, Ci_3alkoxyskupiny nebo nitroskupiny), pyridylCi.4alkylu, substituovaného pyridylCi.4alkylu (kde substituenty pyridinu jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci.4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogen, perfluor-Ci.4alkyl, Ci.4alkyl, Ci.3alkoxyskupina nebo nitroskupina), pyrimidylCi.4alkylu, substituovaného pyrimidylCi.4alkylu (kde substituenty pyrimidinu jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonylu, Ci-4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogenu, perfluorCi.4alkylu, Ci.4alkylu, Ci-3alkoxyskupiny nebo nitroskupiny), imidazoCi.4alkylu, substituovaného imidazoCi.4alkylu (kde substituenty imidazolu jsou nezávisle jeden až tři substituenty zvolené ze skupin amino-, amidino-, guanidino-, hydrazino-, amidrazonyl, Ci.4alkylamino-, Ci.4dialkylamino-, halogen, perfluorCi.4alkylu, Ci-4alkylu, Ci.3alkoxyskupiny nebo nitroskupiny), imidazolinylCi.4alkylu, a N-amidinopiperazinyl-N-C 0-4 alkylu;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich proléčiva.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde
    A je vybráno ze skupiny sestávající z substituovaného C3.gcykloalkylkarbonylu (kde substituenty na Cs-scykloalkylové skupině jsou nezávisle jeden až dva substituenty zvolené z amidoskupiny, Ci.4alkylkarbonylaminoskupiny nebo Ci4alkoxykarbonylu), substituovaného arylkarbonylu (kde
    • ' ·· * ♦ * * • * « • ♦ ·« • · · • · • * • ··· » • · • ♦ * • · • · • · >· 9· »·· « ·
    substituenty na arylové skupině jsou nezávisle jeden až dva substituenty zvolené z Ci.4alkylu, perfluorCi.4alkylu, Cj. 4alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny), , Cwalkyl-CfOj-NíReJ-C^aikyl-CíO)-, o
    /^Y-Cq-4 alkyl /
    f
    D nebo L aminokyselina, která je kuplována na své karboxykoncové skupině na dusík zobrazený ve vzorci (I) a je vybrána ze skupiny sestávající z pyrrol-2-karboxylové kyseliny, dehydroprolinu, prolinu, substituovaného prolinu (kde substituenty na prolinu jsou nezávisle jeden až dva substituenty zvolené z Ci_4alkylu, hydroxyskupiny, oxoskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, fenylalkyloxyskupiny nebo • ·· ··· ··· • · · · ··· · · ··· ··· · · · ··
    AF · ··· · · · · · ··
    OJ · · · · · ·· ··· · · ····«·· ·· ···
    Ci-4alkoxyskupiny), pipekolinové kyseliny kde amino-koncová skupina uvedené aminokyseliny je vázána na člen vybraný ze skupiny sestávající z Ci-4alkoxykarbonylu, Ci.galkylkarbonylu, Ci_4alkylsulfonylu, amidoskupiny, N-Ci.4alkylamidoskupiny, N,N,-Ci_4dialkylamidoskupiny, sulfonamidoskupiny, arylkarbonylu, arylsulfonylu a substituovaného arylsulfonylu (kde arylové substituenty jsou nezávisle jeden až dva substituenty zvolené z Ci^alkylu nebo perfluorC i-4 alkylu);
    Ri je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a methylu;
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z aminoC2.5alkylu nebo guanidinoC2.5 alkylu;
    R8 vodík; a
    E je nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z imidazol-2-ylu, oxazolin-2-ylu, oxazol-2-ylu, thiazol-2-ylu, benzoxazol-2-ylu, benzimidazol-2ylu, benzothiazol-2-ylu, 4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2-ylu,
  4. 4-oxochinazolin-2-ylu, chinazolin-2-ylu, přičemž substituenty na heterocyklu jsou nezávisle jeden až dva substituenty zvolené z Ci_4alkylu, perfluorCi^alkylu, Ci^alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogenskupiny, amidoskupiny, N-Ci-4alkylamidoskupiny, N,N-Ci_4dialkylamidoskupiny, karboxyskupiny nebo Ci.4alkoxykarbonylu;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich proléčiva.
    4. Sloučenina podle nároku 3, kde
    A je zvoleno ze skupiny sestávající z prolinu a substituovaného prolinu (kde substituenten je jeden nebo dva substituenty nezávisle zvolené z hydroxyskupiny, halogenu nebo oxoskupiny)
    R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z aminoC2.salkylu a guanidinoC2.5alkylu; a
    E je nesubstituovaný heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z imidazol-2-ylu, oxazol-2-ylu, thiazol-2-ylu, benzoxazol-2-ylu, benzimidazol-2-ylu nebo benzothiazol-2-ylu;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich proléčiva.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde
    A je monosubstituovaný prolin, kde substituent je zvolen z hydroxyskupiny, halogenu nebo oxoskupiny;
    Ri je vodík;
    R2 je guanidinoC2-5alkyl; a
    E je benzothiazol-2-yl;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich proléčiva.
  6. 6. Sloučenina zvolená z (2S,4R)-1 -Acetyl-N-[(1 S)-4-[(aminoiminomethyl)amino]-1 -(2benzothiazolylkarbonyl)butyl]-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxamidu;
    (2S,4R)-1 -Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2benzothiazolylkarbonyl)butyl]-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxamidu;
    ··· ····· · •· ♦ · · ♦ · ·· ··· • · · · ···· • ··· · · · ·· · · • · · ·· · · ··· ·· ··· ···· ·· ··· cis-2-Acetylamino-N-[( 1 S )-4-[(amino iminomethyl) amino] -1 -(2benzothiazolylkarbonyl)-butyl]- 1-cyklopentankarboxamidu;
    (2S) -1 -Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2benzothiazolylkarbonyl)butyl]-4-oxo-2-pyrrolidinkarboxamidu;
    (2S,4R)-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-4-hydroxy-l-methanesulfonyl-2-pyrrolidinkarboxamidu;
    (2S)-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-1 -(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-1 -methansulfonyl-2-pyrrolidinkarboxamidu;
    (2S)-N-[4-[(Aminoiminomethyl)amino]- l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-1 -[ (4-methyl feny l)sulfonyl]-2-pyrrolidinkar box amidu;
    (2S)-trans-3-Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2benzothiazolylkarbonyl)butyl]-3-azabicyklo(3.1,0)hexan-2karboxamidu;
    (2S)-l-Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkar bony l)buty 1] - 2,3 -dihydr o- lH-indo 1-2-karboxamidu;
    (2S)-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-1 - (2-benzothiazolylkarbonyl)butyl] -1 - (2-methyl-1 -oxopropyl)-2-pyrrolidinkarboxamidu;
    (2 S)-N-[4 -[(amino iminomethyl) amino] -1 -(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-1,2-pyrrolidindikarboxamidu, 1 - methyl esteru;
    (3 S) -1 - Ace ty 1-N-[4- [(amino iminomethyl) amino] -1 -(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-3-pyrrolidinkarboxamidu;
    • · · ··♦ ··· •· · · ··· * · ··· • · · ····· • ··· · · · · · ·· • · · · · ·· ··· ·· ··· ···· ·· ··· (2S)-N-[4-[(Aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkar bony l)buty 1]-2-azetidinkar box amidu;
    (2S)-1 -Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2benzothiazolylkarbonyl)butyl]-2-piperidinkarboxamidu;
    (3 S)-1 - Acetyl-N-[4-[ (amino iminomethyl) amino] -1 -(2ji.
    benzothiazolylkarbonyl)butyl]-3-pjperidinkarbox amidu;
    N-[4-[(Aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]1,2-cykl ohexandik arbox amidu;
    4-Acetamido-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2- benzothiazolylkarbonyl)butyl]-cyklohexankarboxamidu;
    (2S)-1 -Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-1 - (2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-2-pyrrolidinkarboxamidu;
    (S)-3 - Acetamido-N-[4-[(amino iminomethyl)amino]-1-(2benzothiazolylkarbonyl)butyl]-2-oxo-1 -piperidinacet amidu;
    1 -Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2b enzothi az o lylkarbonyl)butyl]-4-piperidinacet amidu;
    2-(Acetylmethylamino)-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2benzothiazolylkarbonyl)butyl]acetamidu;
    2-(Acetylamino)-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-1 -(2b enzothi azolylkarb ony l)butyl]acet amidu;
    N-[4-[(Aminoiminomethyl)amino]-1 -(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]butandiamidu;
    (2S,4R)-1 -Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-1 - (2thiazolylkarbonyl)butyl]-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxamidu;
    (2S,4R)-1 -Acetyl-N-[l-(2-benzothiazolylkarbonyl)-5(methylamino)pentyl]-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxamidu;
    N-(l-Oxo-2-propylfenyl)-L-a-aspartyl-N-[4-[(aminoiminomethyl) amino] -1 -(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-L-prolinamidu, methylesteru;
    N-(Karboxymethyl)-3-cyklohexyl-D-alanyl-N-[(lS)-4-[(aminoiminomethyl) amino] -1 - (2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-L-prolinamidu;
    (2S)-N-[(lS)-4-[(Aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]hexahydro-2-oxo-3-[[(fenylmethyl)sulfonyl] amino] - 1Hazepin-1 -acetamidu;
    N-(1-Nafty 1 sulfonyl)-L-seryl-N-[4-[ (amino iminomethyl) amino] -1 - (2benzothiazolylkarbonyl)butyl]-L-prolinamidu;
    N-Methyl-D-fenylalanyl-N-[(2S)-[l-(aminoiminomethyl)-3piperidinyl]-1 -(2-benzothiazolylkarbonyl)ethenyl]-L-prolinamidu;
    (S)-N-methyl-D-fenylalanyl-N-[l-[[3-(aminoiminomethyl)fenyl] methyl]-2-(2-benzothiazolyl)-2-oxoethyl]-L-prolinamidu;
    (S)-N-[l-[[3-(Aminoiminomethyl)fenyl]methyl]-2-(2-benzothiazolyl)-2oxoethyl]-oc-(acetylamino)cyklohexanpropanamidu;
    (S )-2-( Acetylamino)-N-[ 1 - [[3-(aminoiminomethyl)fenyl]methyl]-2-(2benzothiazolyl)-2-oxoethyl]-3-methyl-butanamidu;
    • · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··· (2S)-N-[1 - [[3-(Aminoiminomethyl)fenyl]methyl]-2-(2-benzothiazolyl)2-oxoethyl]-1 -benzoyl-2-pyrrolidinkarboxamidu;
    N-[l-[[3-(Aminoiminomethyl)fenyl]methyl]-2-(2-benzothiazolyl)-2oxoethyl]-2-pyridinkarboxamidu;
    (2S)-N-[4-[(Aminoiminomethyl)aminoJ-1 -(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-1,2-pyrrolidindikarboxamidu, 1 -N,N-dimethylamidu;
    (2S) -1 -Acetyl-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2-benzothiazolylkarbonyl)butyl]-3,4-dehydro-2-pyrrolidinkarboxamidu; nebo
    2-(Acetylcyklohexylamino)-N-[4-[(aminoiminomethyl)amino]-l-(2benzothiazolylkarbonyl)butyl]acetamidu;
    a jejich farmaceuticky přijatelných solí a proléčiv.
  7. 7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  8. 8. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že je vyroben smísením sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
  9. 9. Způsob přípravy farmaceutického prostředku vyznačující se tím, že zahrnuje smísení sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
  10. 10. Způsob léčení zánětlivých onemocnění u subjektu, který tuto léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
  11. 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že zánětlivou chorobou je zánětlivé onemocnění související s imunitou.
  12. 12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že zánětlivé onemocnění spojené s imunitou je vybráno z astmatu, alergické rinitidy, revmatické artritidy, revmatické spondylitidy, osteoartritidy, artritidy způsobené dnou, artritických stavů obecně, peptických vředů, oční a jarní konjunktivitidy, střevního zánětu, Crohnovy choroby, chronické obstrukčí plicní nemoci (COPD), kopřivky, puchýřovitého pemfigoidu, sklerodermie, fibrózy, dermatitidy, lupenky, angioedemu, ekzémové dermatitidy, anafylaxe, hyperproliferačního kožního onemocnění, zánětlivých kožních stavů, hepatitické cirhózy, glomeluronefritidy, nefritidy, cévního zánětu, aterosklerózy nebo restenózy.
  13. 13. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že imunozprostředkovaným zánětlivým onemocněním je zánětlivé onemocnění zprostředkované žírnými buňkami.
  14. 14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že imunozprostředkované zánětlivé onemocnění je zvoleno z astmatu a alergické rinitidy.
  15. 15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že zánětlivým onemocněním zprostředkovaným žírnými buňkami je astma.
  16. 16. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství sloučeniny je asi 0,001 až asi 2000 mg/kg/den.
  17. 17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství sloučeniny je asi 0,001 až asi 200 mg/kg/den.
    • ·· ·· · ·· · · 9 · ·· • · · · · • · · · · · • · · ♦ · ··· ···· ·· ···
  18. 18. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že se sloučenina podává jako aerosol.
  19. 19. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že se sloučenina podává v kombinaci s β-adrenergickým agonistou, methylxantinem, kromoglykatem nebo kortikosteroidem.
  20. 20. Způsob podle nároku 19 vyznačující se tím, že β-adrenergický agonista je zvolen z albuterolu, terbutalinu, formoterolu, fenoterolu nebo prenalinu, methylxantin je zvolen z koffeinu, theofylinu, aminofylinu nebo theobrom, kromoglykát je zvolen z kromolynu nebo nedokromilu, a kortikosteroid je vybrán z beklometasonu, triamcinolonu, flurisolidu, dexametasonu, hydrokortisonu nebo prednisonu.
  21. 21. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že sloučenina je podávána jako farmaceutický prostředek.
  22. 22. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu vzorce I ve farmaceuticky přijatelném nosiči vhodném pro topické podávání, orální podávání, podávání čípky, intranasální podávání, inhalacemi nebo parenterální podávání.
  23. 23. Způsob léčení chorob spojených s trypsinem u subjektu, který to potřebuje, zahrnující podávání subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
  24. 24. Způsob podle nároku 23, kde chorobou je pankreatitida.
CZ20012722A 1999-01-27 2000-01-13 Peptidylové heterocyklické ketony pouľitelné jako inhibitory typtasy CZ20012722A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11760299P 1999-01-27 1999-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012722A3 true CZ20012722A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=22373811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012722A CZ20012722A3 (cs) 1999-01-27 2000-01-13 Peptidylové heterocyklické ketony pouľitelné jako inhibitory typtasy

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6469036B1 (cs)
EP (1) EP1147097A1 (cs)
JP (1) JP2002535394A (cs)
KR (1) KR20010110422A (cs)
CN (1) CN1353701A (cs)
AR (1) AR022427A1 (cs)
AU (1) AU3208500A (cs)
BG (1) BG105762A (cs)
BR (1) BR0007778A (cs)
CA (1) CA2361479A1 (cs)
CZ (1) CZ20012722A3 (cs)
EA (1) EA200100815A1 (cs)
EE (1) EE200100391A (cs)
HK (1) HK1038561A1 (cs)
HR (1) HRP20010601A2 (cs)
HU (1) HUP0201295A3 (cs)
IL (1) IL144577A0 (cs)
NO (1) NO20013666L (cs)
SK (1) SK10742001A3 (cs)
TR (1) TR200102766T2 (cs)
TW (1) TWI229669B (cs)
WO (1) WO2000044733A1 (cs)
YU (1) YU61401A (cs)
ZA (1) ZA200106995B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6346510B1 (en) 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
EP1268418B1 (en) * 2000-03-27 2006-06-14 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
MXPA02009382A (es) * 2000-03-27 2003-01-28 Applied Research Systems Derivados de pirrolidina farmaceuticamente activos.
US6960597B2 (en) * 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
US6589978B2 (en) * 2000-06-30 2003-07-08 Hoffman-La Roche Inc. 1-sulfonyl pyrrolidine derivatives
US6797461B2 (en) * 2000-10-27 2004-09-28 Promega Corporation Tryptase substrates and assay for tryptase activity using same
WO2002055073A1 (fr) * 2001-01-05 2002-07-18 Kyowa Kakko Kogyo Co., Ltd. Agents prophylactiques de l'arthrite
HUP0304058A2 (hu) 2001-01-30 2004-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Xa faktor szulfonamid-laktám inhibitorok és alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
GB0103765D0 (en) 2001-02-15 2001-04-04 Affitech As Assay
US20060183664A1 (en) * 2001-12-13 2006-08-17 Toshiaki Takizawa Pharmaceutical composition for delayed hypersensitivity
AU2003237224A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-19 Merck And Co., Inc. 1,2 diamido cycloalkyl sodium channel blockers
DE10249304B4 (de) * 2002-10-22 2006-09-28 Cytec Surface Specialties Germany Gmbh & Co. Kg Wäßrige Beschichtungsmittel
US7205384B2 (en) 2003-08-05 2007-04-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Process for preparing peptidyl heterocyclic ketone derivatives
US20050176755A1 (en) * 2003-10-31 2005-08-11 Dyatkin Alexey B. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
US20050209232A1 (en) * 2004-02-10 2005-09-22 Kent Barbay Pyridazinone ureas as antagonists of alpha4 integrins
AU2005277203A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
AU2007253819B2 (en) * 2006-05-23 2011-02-17 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
MX2008014838A (es) * 2006-05-23 2008-12-05 Irm Llc Metodos y composiciones como inhibidores de proteasa de activacion de canal.
EP2117541A1 (en) * 2007-02-09 2009-11-18 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
BRPI0807483A2 (pt) 2007-02-09 2014-05-13 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de protease de ativação de canal
KR101131238B1 (ko) 2007-02-09 2012-03-30 아이알엠 엘엘씨 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물
ES2351323B1 (es) * 2009-06-26 2011-10-05 Institut Univ. De Ciència I Tecnologia, S.A. Bibliotecas de n-fenil-1-sulfonil-2-pirrolidinacarboxamidas para el descubrimiento de farmacos.
US9365853B2 (en) 2011-06-02 2016-06-14 SOCPRA Sciences Sante et Humaines S.E.C. Matriptase inhibitors and uses thereof against orthomyxoviridae infections
CN103145598B (zh) * 2011-12-07 2014-10-15 北京京卫顺康医药科技发展有限公司 一种奥沙西罗晶体及含有该晶体的组合物
HRP20181197T1 (hr) * 2013-10-29 2018-11-30 Biomarin Pharmaceutical Inc. Derivati n-(1-hidroksi-3-(pirolidinil)propan-2-il)pirolidin-3-karboksamida kao inhibitori glukozilceramid sintaze
PL3204352T3 (pl) * 2014-10-06 2020-12-14 Cortexyme, Inc. Inhibitory gingipainy lizynowej
US11130780B2 (en) * 2015-03-09 2021-09-28 Washington University Inhibitors of growth factor activation enzymes
WO2017083433A1 (en) * 2015-11-09 2017-05-18 Cortexyme, Inc. Inhibitors of arginine gingipain
DK3512846T3 (da) 2016-09-16 2024-11-11 Lighthouse Pharmaceuticals Inc Ketonhæmmere af lysin-gingipain
CN110944637A (zh) 2017-05-10 2020-03-31 库特克希米公司 氨基吡啶化合物及其制备方法和使用方法
EP4159211A4 (en) * 2021-07-15 2024-10-30 National Center for Global Health and Medicine ASSOCIATED WITH PHYSIOLOGICAL ACTIVITY SUCH AS ANTIVIRAL ACTIVITY

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525623A (en) * 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
JPH0820597A (ja) 1994-07-07 1996-01-23 Meiji Seika Kaisha Ltd トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物
AU4250896A (en) 1994-12-22 1996-07-10 Biochem Pharma Inc. Heterocyclic keto arginine peptides as thrombin inhibitors
WO1996019483A1 (en) 1994-12-22 1996-06-27 Biochem Pharma Inc. Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
JPH10508035A (ja) 1995-03-24 1998-08-04 モレキュメティックス リミテッド βシート模倣物およびプロテアーゼインヒビターとしてのその使用
WO1996030396A1 (en) 1995-03-24 1996-10-03 Molecumetics Ltd. β-SHEET MIMETICS AND USE THEREOF AS PROTEASE INHIBITORS
GB9510264D0 (en) 1995-05-22 1995-07-19 Iaf Biochem Int Low molecular weight bicyclic-urea type thrombin inhibitors
US5523308A (en) 1995-06-07 1996-06-04 Costanzo; Michael J. Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US5827866A (en) * 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US5827860A (en) 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US6069130A (en) * 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
IL119466A (en) 1995-11-03 2001-08-26 Akzo Nobel Nv Thrombin inhibitors, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU732174B2 (en) 1996-08-05 2001-04-12 Myriad Genetics, Inc. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
AU4172397A (en) 1996-09-06 1998-03-26 Biochem Pharma Inc. Lactam inhibitors of thrombin
US5827886A (en) * 1997-05-07 1998-10-27 Thione International, Inc. Composition for relief of arthritis-induced symptoms
US8039026B1 (en) 1997-07-28 2011-10-18 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc Methods for treating skin pigmentation
AU1176299A (en) 1997-11-26 1999-06-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Tryptase inhibitors comprising heterocyclic amide compounds
KR100601810B1 (ko) 1997-12-16 2006-07-19 죤슨 앤드 죤슨 컨써머 캄파니스 인코포레이티드 식작용 및 ｉｃａｍ-1 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법

Also Published As

Publication number Publication date
BG105762A (en) 2002-03-29
AR022427A1 (es) 2002-09-04
US20030008829A1 (en) 2003-01-09
EP1147097A1 (en) 2001-10-24
TR200102766T2 (tr) 2001-12-21
EE200100391A (et) 2002-10-15
CN1353701A (zh) 2002-06-12
HUP0201295A2 (en) 2002-09-28
WO2000044733A1 (en) 2000-08-03
HRP20010601A2 (en) 2002-08-31
BR0007778A (pt) 2002-06-04
IL144577A0 (en) 2002-05-23
YU61401A (sh) 2005-07-19
US6469036B1 (en) 2002-10-22
TWI229669B (en) 2005-03-21
NO20013666D0 (no) 2001-07-26
HUP0201295A3 (en) 2002-10-28
US7132418B2 (en) 2006-11-07
KR20010110422A (ko) 2001-12-13
NO20013666L (no) 2001-09-26
EA200100815A1 (ru) 2002-08-29
HK1038561A1 (zh) 2002-03-22
ZA200106995B (en) 2002-11-25
JP2002535394A (ja) 2002-10-22
AU3208500A (en) 2000-08-18
CA2361479A1 (en) 2000-08-03
SK10742001A3 (sk) 2002-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012722A3 (cs) Peptidylové heterocyklické ketony pouľitelné jako inhibitory typtasy
RU2142469C1 (ru) Пептидные производные, их стереоизомеры или физиологически приемлемые соли, обладающие противотромбозной, противосвертывающей или противовоспалительной активностью, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ подавления тромбина, способ подавления кининогеназ, применение соединений в качестве исходных в синтезе ингибитора тромбина
US5523308A (en) Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US5254558A (en) Substituted 1,3-diazines as leukocyte elastase inhibitors
ES2264523T3 (es) Inhibidores dipeptidos selectivos de calicreina.
TW487708B (en) Acylguanidine derivatives and their use as serine protease inhibitors
US8211897B2 (en) Inhibitors of cathepsin B
KR20010022405A (ko) Ｖｌａ-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제하는설포닐화된 디펩타이드 화합물
AU7058600A (en) Cell adhesion inhibitors
JP2001512138A (ja) Ｖｌａ−４が介在する白血球付着を阻害するベンジル化合物
WO1996040741A1 (en) Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
WO1996040742A1 (en) Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin relateddisorders
JP2008542445A (ja) α２β１／ＧＰＩａ−ＩＩａインテグリン阻害剤
EP4112631A1 (en) Caspase-2 inhibitor compounds
CZ20014357A3 (cs) Inhibitory faktoru VIIa, způsob jejich přípravy a jejich pouľití
WO1997015190A1 (en) Thrombin inhibitors
US5888971A (en) Macrocyclic peptides useful in the treatment of thrombin related disorders
US7067491B2 (en) Heterocyclic compounds having elastase-inhibiting activity and intermediates thereof
US6521625B2 (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
JPH10114741A (ja) トロンビン抑制剤用中間体の製造法
HK40079290A (en) Benzothiazole derivative and application thereof
NZ278501A (en) Pyridobenzazepines and analogs with dipeptide structure; medicaments
HK1072265B (en) Selective dipeptide inhibitors of kallikrein