JP2002535394A - トリプターゼインヒビターとして有用なペプチジル複素環式ケトン - Google Patents
トリプターゼインヒビターとして有用なペプチジル複素環式ケトンInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、炎症性の細胞セリンプロテアーゼインヒビターである一連のペプチド複素環式ケトンおよびそれらの組成物、ならびに種々の免疫性の炎症障害を予防および処置するための方法に関する。より詳細には、このような組成物は、トリプターゼの有力かつ選択的なインヒビターであり、したがって喘息およびアレルギー性鼻炎のような呼吸気管に関連する炎症性疾患の予防および処置に効果的である。
Description
【0001】
本出願書はその内容を引用により本明細書に取り込んでいる1999年1月2
7日出願の米国暫定出願第60/117,602号からの優先権を主張する。
7日出願の米国暫定出願第60/117,602号からの優先権を主張する。
本発明はペプチジル複素環式ケトンの炎症性細胞セリンプロテアーゼインヒビ
ターである一連の化合物、それらの組成物及び、様々な、免疫が媒介する炎症性
障害、皮膚の過色素沈着及びトリプシン媒介の障害の予防及び処置の方法に関す
る。より具体的には、これらの化合物はトリプターゼの強力で選択的なインヒビ
ターであり、従って喘息及びアレルギー性鼻炎のような呼吸管に関連する炎症性
疾患並びに慢性関節リウマチ、結膜炎、乾癬、炎症性腸疾患、様々な血管及び皮
膚科学的状態のようなその他の免疫が媒介する炎症性障害の予防及び処置に有効
である。
ターである一連の化合物、それらの組成物及び、様々な、免疫が媒介する炎症性
障害、皮膚の過色素沈着及びトリプシン媒介の障害の予防及び処置の方法に関す
る。より具体的には、これらの化合物はトリプターゼの強力で選択的なインヒビ
ターであり、従って喘息及びアレルギー性鼻炎のような呼吸管に関連する炎症性
疾患並びに慢性関節リウマチ、結膜炎、乾癬、炎症性腸疾患、様々な血管及び皮
膚科学的状態のようなその他の免疫が媒介する炎症性障害の予防及び処置に有効
である。
【0002】
肥拌細胞は炎症性反応の重要な細胞の構成成分であり、活性化されると、ヒス
タミン、アラキドン酸誘導体及び幾つかのセリンプロテアーゼを含む多数の炎症
前媒介物(proinflammatory mediators)を分泌する。これらの肥拌細胞のセリ
ンプロテアーゼのなかで独特なカルボキシペプチダーセ、カイメース及びトリプ
ターゼがある(Walls et al.Eur.J.Pharmacol.1997,328,89-97)。活性のトリプ
ターゼはその酵素とともに貯蔵され、分泌されるヘパリンプロテオグリカンによ
り安定化されている四量体として存在する構造的に独特なトリプシン様のセリン
プロテアーゼである(Bode et al.Nature 1998,392,306-311)。好中球のラクト
フェリン及び恐らくは分泌物の白血球のプロテイナーゼインヒビターは例外とし
て、トリプターゼは一般的に、α2−マクログロビン、α2−プロテイナーゼイン
ヒビター、アプロチニン及びアンチトロンビンのような内因性のセリンプロテア
ーゼインヒビターにより影響を受けない。インビボにおけるトリプターゼ活性は
ヘパリンの除去を介して活性トリプターゼ四量体の、不活性な単量体への解離に
より調節されることができると仮定されている。
タミン、アラキドン酸誘導体及び幾つかのセリンプロテアーゼを含む多数の炎症
前媒介物(proinflammatory mediators)を分泌する。これらの肥拌細胞のセリ
ンプロテアーゼのなかで独特なカルボキシペプチダーセ、カイメース及びトリプ
ターゼがある(Walls et al.Eur.J.Pharmacol.1997,328,89-97)。活性のトリプ
ターゼはその酵素とともに貯蔵され、分泌されるヘパリンプロテオグリカンによ
り安定化されている四量体として存在する構造的に独特なトリプシン様のセリン
プロテアーゼである(Bode et al.Nature 1998,392,306-311)。好中球のラクト
フェリン及び恐らくは分泌物の白血球のプロテイナーゼインヒビターは例外とし
て、トリプターゼは一般的に、α2−マクログロビン、α2−プロテイナーゼイン
ヒビター、アプロチニン及びアンチトロンビンのような内因性のセリンプロテア
ーゼインヒビターにより影響を受けない。インビボにおけるトリプターゼ活性は
ヘパリンの除去を介して活性トリプターゼ四量体の、不活性な単量体への解離に
より調節されることができると仮定されている。
【0003】 トリプターゼは肥拌細胞により独占的に分泌され、肥拌細胞の総蛋白質の25
%までを含んでなる(Schwartz et a.,J.Clin.Invest.1989,84,1188-1195)。そ
の結果、肥拌細胞から誘導されるトリプターゼは組織傷害の部位で高濃度に分泌
される。アテローム硬化症/再狭窄のプラーク中の活性化された肥拌細胞はプラ
ークの破裂及び狭窄に関連付けられてき、胃腸管の炎症を起こした組織にも証明
されている。上昇したトリプターゼレベルは気管支肺胞洗浄液(喘息)、涙液(
結膜炎)、疱疹液(皮膚炎)、血液(アナフィラキシー)、脳脊髄液(多発性硬
化症)、滑液(慢性関節リウマチ)に検出されている(Rice et al.Curr.Pharm.
Design.1998,4,381-396)。上昇したトリプターゼレベルはまた、正常な動脈に
比して罹患した動脈(アテローム硬化症、再狭窄)において認められた。何人か
の喫煙者は非喫煙者に比して高い気管支肺胞洗浄液中トリプターゼレベルを有し
、肥拌細胞のプロテアーゼが喫煙者の気腫における肺の破壊に寄与する可能性が
あるという仮説に支持を与えた(Kalenderian at al.Chest 1998,94,119-123)
。
%までを含んでなる(Schwartz et a.,J.Clin.Invest.1989,84,1188-1195)。そ
の結果、肥拌細胞から誘導されるトリプターゼは組織傷害の部位で高濃度に分泌
される。アテローム硬化症/再狭窄のプラーク中の活性化された肥拌細胞はプラ
ークの破裂及び狭窄に関連付けられてき、胃腸管の炎症を起こした組織にも証明
されている。上昇したトリプターゼレベルは気管支肺胞洗浄液(喘息)、涙液(
結膜炎)、疱疹液(皮膚炎)、血液(アナフィラキシー)、脳脊髄液(多発性硬
化症)、滑液(慢性関節リウマチ)に検出されている(Rice et al.Curr.Pharm.
Design.1998,4,381-396)。上昇したトリプターゼレベルはまた、正常な動脈に
比して罹患した動脈(アテローム硬化症、再狭窄)において認められた。何人か
の喫煙者は非喫煙者に比して高い気管支肺胞洗浄液中トリプターゼレベルを有し
、肥拌細胞のプロテアーゼが喫煙者の気腫における肺の破壊に寄与する可能性が
あるという仮説に支持を与えた(Kalenderian at al.Chest 1998,94,119-123)
。
【0004】 強力な気管支拡張性神経ペプチド、血管活性腸ペプチド(VIP)及びペプチ
ド・ヒスチジン・メチオニン(PHM)はインビトロでトリプターゼにより容易
に分解されるが強力な気管支収縮性ペプチドの物質Pは分解しない(Drazen et
al.J.Clin.Invest.1993,91,235-243)。トリプターゼは、喘息患者に気管支収縮
を誘導することが知られているブラジキニンを生成する能力を示した(Zhang et
al.Mediators of Inflammation,1997,6,311-317)。トリプターゼの、インビボ
及びインビトロでの炎症性好酸球症及び神経向性化学走性刺激能は周知である(
Walls et al.J.Immunol.1997.159,6216-6225)。吸入されたトリプターゼはヒス
タミンの放出によりヒツジに気管支収縮を惹起することが示された(Abraham et
al.Amer.J.of Respir.and Crit.Care Med.1996,154,649-654)。インビトロ及
び動物モデルにおいて肥拌細胞の脱顆粒を直接刺激するその能力は、アレルギー
性炎症反応のトリプターゼが媒介する増幅機構が存在するかも知れないことを示
唆している(Walls et al.Eur.J.Pharmacol.1997,328,89-97)。
ド・ヒスチジン・メチオニン(PHM)はインビトロでトリプターゼにより容易
に分解されるが強力な気管支収縮性ペプチドの物質Pは分解しない(Drazen et
al.J.Clin.Invest.1993,91,235-243)。トリプターゼは、喘息患者に気管支収縮
を誘導することが知られているブラジキニンを生成する能力を示した(Zhang et
al.Mediators of Inflammation,1997,6,311-317)。トリプターゼの、インビボ
及びインビトロでの炎症性好酸球症及び神経向性化学走性刺激能は周知である(
Walls et al.J.Immunol.1997.159,6216-6225)。吸入されたトリプターゼはヒス
タミンの放出によりヒツジに気管支収縮を惹起することが示された(Abraham et
al.Amer.J.of Respir.and Crit.Care Med.1996,154,649-654)。インビトロ及
び動物モデルにおいて肥拌細胞の脱顆粒を直接刺激するその能力は、アレルギー
性炎症反応のトリプターゼが媒介する増幅機構が存在するかも知れないことを示
唆している(Walls et al.Eur.J.Pharmacol.1997,328,89-97)。
【0005】 最近、トリプシン及びトリプターゼのみがプロテアーゼ活性化受容体2(PA
R−2)、細胞表面のG−蛋白質結合受容体を活性化することが知られている。
PAR−2の活性化は主として、慢性喘息に認められる気道増殖症を含む組織増
殖症と関連した病理学的状態にトリプターゼが役割をもつ可能性があることを示
すミトゲンの反応の誘導と関連する(Stone et al.FEBS Letters 1997,417,267-
269)。トリプターゼはまた繊維芽細胞に数々の影響をもち、トリプターゼが繊
維性の肺疾患、強皮症、アテローム硬化症及び心筋障害のような繊維性疾患の早
期段階に関与する可能性があることを示唆するインビトロの証明がある(Marone
et al.Circulation 1998,97,971-978)。従って、トリプターゼのインヒビター
は血管傷害(アテローム硬化症、再狭窄)、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病
、皮膚炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、乾癬、強皮症、繊維症、結膜炎、アレル
ギー性鼻炎及び特に喘息のような様々な炎症性疾患の予防及び処置のための新規
な治療方法を提供する可能性があるかもしれない。
R−2)、細胞表面のG−蛋白質結合受容体を活性化することが知られている。
PAR−2の活性化は主として、慢性喘息に認められる気道増殖症を含む組織増
殖症と関連した病理学的状態にトリプターゼが役割をもつ可能性があることを示
すミトゲンの反応の誘導と関連する(Stone et al.FEBS Letters 1997,417,267-
269)。トリプターゼはまた繊維芽細胞に数々の影響をもち、トリプターゼが繊
維性の肺疾患、強皮症、アテローム硬化症及び心筋障害のような繊維性疾患の早
期段階に関与する可能性があることを示唆するインビトロの証明がある(Marone
et al.Circulation 1998,97,971-978)。従って、トリプターゼのインヒビター
は血管傷害(アテローム硬化症、再狭窄)、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病
、皮膚炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、乾癬、強皮症、繊維症、結膜炎、アレル
ギー性鼻炎及び特に喘息のような様々な炎症性疾患の予防及び処置のための新規
な治療方法を提供する可能性があるかもしれない。
【0006】 喘息は先進国で最も一般的な慢性疾患である。それはその急性及び慢性の発現
の両方に対して多数の生化学的媒体を伴う複雑な疾患である。喘息は全般的な化
学的又は物理的刺激のみならずまた、免疫特異的なアレルゲンの両方に対する気
管及び気管支の過剰反応の漸進的発達を特徴とすることが多い。喘息性の細気管
支の組織の過剰反応性は、気道壁の裏打ちをしている上皮を刺激し、損傷し、そ
してその下の組織の病理学的肥厚化を促進する、慢性の炎症性反応からもたらさ
れると仮定される。気管支の生検研究により、軽症の喘息の患者ですら、気道壁
に炎症の特徴物をもつことが示された。肥拌細胞は長い間、特にアレルゲンにさ
らされた直鎖の急性反応において喘息の病原に関係付けられてきた(Zhang et a
l.Mediators of Inflammation 1997、6、311ー317)。
の両方に対して多数の生化学的媒体を伴う複雑な疾患である。喘息は全般的な化
学的又は物理的刺激のみならずまた、免疫特異的なアレルゲンの両方に対する気
管及び気管支の過剰反応の漸進的発達を特徴とすることが多い。喘息性の細気管
支の組織の過剰反応性は、気道壁の裏打ちをしている上皮を刺激し、損傷し、そ
してその下の組織の病理学的肥厚化を促進する、慢性の炎症性反応からもたらさ
れると仮定される。気管支の生検研究により、軽症の喘息の患者ですら、気道壁
に炎症の特徴物をもつことが示された。肥拌細胞は長い間、特にアレルゲンにさ
らされた直鎖の急性反応において喘息の病原に関係付けられてきた(Zhang et a
l.Mediators of Inflammation 1997、6、311ー317)。
【0007】 ヒトの喘息に対する処置法としてトリプターゼインヒビターを使用する治療法
は最近、選択的トリプターゼインヒビター、APC−366により有効であるこ
とが認められた(Tanaka et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.1995,152,2072-208
3)。最近のフェーズIIaの研究が16人の軽症の喘息患者で実施され、患者は
プラセボ又は噴霧されたAPC−366の乾燥粉末調製物のいづれかを投与され
た(Rice et al.Curr.Pharm.Design.1998,4,381-396)。プラセボに比較して、
同一被験者は遅い気道反応(late airway response)の統計的に有意な改善(3
3%;ρ=0.012)及び遅い気道の過剰反応性に対して1秒間の強制呼気容
量の平均最大減少(21%;ρ=0.007)を示した。これらの有効な結果は
トリプターゼの阻害がヒトの喘息の処置に有望な方法であることを示している。
は最近、選択的トリプターゼインヒビター、APC−366により有効であるこ
とが認められた(Tanaka et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.1995,152,2072-208
3)。最近のフェーズIIaの研究が16人の軽症の喘息患者で実施され、患者は
プラセボ又は噴霧されたAPC−366の乾燥粉末調製物のいづれかを投与され
た(Rice et al.Curr.Pharm.Design.1998,4,381-396)。プラセボに比較して、
同一被験者は遅い気道反応(late airway response)の統計的に有意な改善(3
3%;ρ=0.012)及び遅い気道の過剰反応性に対して1秒間の強制呼気容
量の平均最大減少(21%;ρ=0.007)を示した。これらの有効な結果は
トリプターゼの阻害がヒトの喘息の処置に有望な方法であることを示している。
【0008】
【化5】
【0009】 近年、慢性喘息の最も有効な治療はグルココルチコイドによる処置を伴う(Ba
rnes New Engl.J.Med.1995,332,868-875)。しかし、グルココルチコイドの投与
はまた長たらしい局所的及び全身的副作用を発生する。グルココルチコイドの制
約のために、改良された喘息治療に対して満足されない医学的需要が存在する。
多数の作用を誘導するステロイドのような薬物に比して、トリプターゼインヒビ
ターは肥拌細胞に独占的な特異的な炎症の媒体(トリプターゼ)の選択的阻害に
より、比較的少ない副作用を誘導する可能性がある。従ってトリプターゼインヒ
ビターは同様な望ましくない全身副作用を伴わずに、喘息の処置においてグルコ
コルチコイドと同程度の効果を提供する可能性がある。
rnes New Engl.J.Med.1995,332,868-875)。しかし、グルココルチコイドの投与
はまた長たらしい局所的及び全身的副作用を発生する。グルココルチコイドの制
約のために、改良された喘息治療に対して満足されない医学的需要が存在する。
多数の作用を誘導するステロイドのような薬物に比して、トリプターゼインヒビ
ターは肥拌細胞に独占的な特異的な炎症の媒体(トリプターゼ)の選択的阻害に
より、比較的少ない副作用を誘導する可能性がある。従ってトリプターゼインヒ
ビターは同様な望ましくない全身副作用を伴わずに、喘息の処置においてグルコ
コルチコイドと同程度の効果を提供する可能性がある。
【0010】 皮膚の色は長年人間の関心事であった。なかでも、老人斑、そばかす又は一般
的に老化皮膚に見られるような過剰色素沈着を除去する能力は均一な膚の色を望
む個人には興味深い。更に、処置することが望ましい過剰色素沈着障害が存在す
る。式(I)の化合物は皮膚の脱色素をもたらすのに有効であることが示され、
従って皮膚の色素沈着亢進の処置及び/又は予防に有用であるかも知れない。
的に老化皮膚に見られるような過剰色素沈着を除去する能力は均一な膚の色を望
む個人には興味深い。更に、処置することが望ましい過剰色素沈着障害が存在す
る。式(I)の化合物は皮膚の脱色素をもたらすのに有効であることが示され、
従って皮膚の色素沈着亢進の処置及び/又は予防に有用であるかも知れない。
【0011】 本発明の化合物の更にもう1つの使用はトリプシンインヒビターとしてである
。トリプシンのインヒビターは膵臓炎のようなある種の障害の処置に臨床的に使
用されてきた。発明の化合物のIC50値は膵臓炎用薬のカモスタトメシラート及
びナファモスタト(IC50、それぞれ1×10-8及び1.3×10-8)と好まし
く匹敵する。式(I)の化合物はこれらの治療薬と同様な方法で使用することが
できる。
。トリプシンのインヒビターは膵臓炎のようなある種の障害の処置に臨床的に使
用されてきた。発明の化合物のIC50値は膵臓炎用薬のカモスタトメシラート及
びナファモスタト(IC50、それぞれ1×10-8及び1.3×10-8)と好まし
く匹敵する。式(I)の化合物はこれらの治療薬と同様な方法で使用することが
できる。
【0012】 式(I)の化合物はまた、トロンビン及びファクターXaのインヒビターとし
て機能する。その結果、それらは血栓症のようなトロンビン及び/又はファクタ
ーXaが媒介する障害の処置に有用である可能性がある。
て機能する。その結果、それらは血栓症のようなトロンビン及び/又はファクタ
ーXaが媒介する障害の処置に有用である可能性がある。
【0013】 発明の要約 本発明は、式(I):
【0014】
【化6】
【0015】 式中、 Aは、置換C3-8シクロアルキルカルボニル(ここでC3-8シクロアルキル基上
の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミ
ド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキ
シ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノまたはC1-4ア
ルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)、置換ノルボルナンカル
ボニル(ここでノルボルナン基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1 -4 アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルア
ミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C 1-4 ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキル
カルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独立して選択
される)、置換ノルボルネンカルボニル(ここでノルボルネン基上の置換基は、
C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、
アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4ア
ルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカル
ボニルの1以上から独立して選択される)、置換アダマンタンカルボニル(ここ
でアダマンタン基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、
C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C 1-4 ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキ
ルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルア
ミノまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)、置
換アリールカルボニル(ここでアリール基上の置換基は、C1-4アルキル、ペル
フルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1- 4 アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキ
ルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C 1-4 アルキルカルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独
立して選択される)、ヘテロアリールカルボニル、置換ヘテロアリールカルボニ
ル(ここでヘテロアリール基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミ
ド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1- 4 ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から
独立して選択される)、ピリジルカルボニル、置換ピリジルカルボニル(ここで
ピリジン環上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジ
アルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミ
ノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノま
たはC1-4アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の置換基であ
る)、ピロロカルボニル、置換ピロロカルボニル(ここでピリジン環上の置換基
は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニト
ロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1- 4 アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノまたはC1-4アルコキシ
カルボニルから独立して選択される1〜3個の置換基である)、アミドC1-5ア
ルキルカルボニル、
の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミ
ド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキ
シ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノまたはC1-4ア
ルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)、置換ノルボルナンカル
ボニル(ここでノルボルナン基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1 -4 アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルア
ミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C 1-4 ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキル
カルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独立して選択
される)、置換ノルボルネンカルボニル(ここでノルボルネン基上の置換基は、
C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、
アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4ア
ルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカル
ボニルの1以上から独立して選択される)、置換アダマンタンカルボニル(ここ
でアダマンタン基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、
C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C 1-4 ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキ
ルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルア
ミノまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)、置
換アリールカルボニル(ここでアリール基上の置換基は、C1-4アルキル、ペル
フルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1- 4 アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキ
ルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C 1-4 アルキルカルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独
立して選択される)、ヘテロアリールカルボニル、置換ヘテロアリールカルボニ
ル(ここでヘテロアリール基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミ
ド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1- 4 ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から
独立して選択される)、ピリジルカルボニル、置換ピリジルカルボニル(ここで
ピリジン環上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジ
アルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミ
ノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノま
たはC1-4アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の置換基であ
る)、ピロロカルボニル、置換ピロロカルボニル(ここでピリジン環上の置換基
は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニト
ロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1- 4 アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノまたはC1-4アルコキシ
カルボニルから独立して選択される1〜3個の置換基である)、アミドC1-5ア
ルキルカルボニル、
【0016】
【化7】
【0017】 カルボキシ末端で式(I)に示す窒素に結合し、そしてアラニン、2-アゼチジ
ンカルボン酸、グリシン、ピロール-2-カルボン酸、デヒドロプロリン、プロリ
ン、置換プロリン(ここでプロリン上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオ
ロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-C 1-4 アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アル
キルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニルオ
キシ、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはC1-4アルコキシカルボニルの
1以上から独立して選択される)、ピペコリン酸、置換ピペコリン酸(ここでピ
ペコリン酸基のピペリジン上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4ア
ルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキ
ルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ
、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニルオキシ、フェ
ニルアルキルオキシ、フェニルまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から
独立して選択される)、バリン、ノルロイシン、ロイシン、tert-ロイシン、イ
ソロイシン、サルコシン、アスパラギン、セリン、メチオニン、トレオニン、フ
ェニルアラニン、1-ナフトアラニン、2-ナフトアラニン、2-チエニルアラニン、
3-チエニルアラニン、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸およ
び[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸から成る群から選択され
るDまたはLアミノ酸 [ここで該アミノ酸のアミノ末端は、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン
-1-カルボニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボニル、ホルミル
、C1-4アルコキシカルボニル、C1-8アルキルカルボニル、ペルフルオロC1-4
アルキルスルホニル、C1-4アルキルスルホニル、アミド、N-C1-4アルキルアミ
ド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、スルホンアミド、アリールスルホニル、置換
アリールスルホニル(ここでアリール置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロ
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキ
ルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ
、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以
上から独立して選択される)、カンファースルホニル、C1-4アルキルスルフィ
ニル、アリールスルフィニル、置換アリールスルフィニル(ここでアリール置換
基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロ
キシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニ
トロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまた
はC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)およびアリー
ルカルボニルから成る群から選択される員に連結され];あるいは 2つのアミノ酸から成るポリペプチド、 {ここで第1アミノ酸は、そのカルボキシ末端を介して式(I)に示す窒素
に結合したDまたはLアミノ酸であり、そしてプロリンおよび置換プロリン(こ
こでプロリン上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1- 4 アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N, N -C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジア
ルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニルオキシ、アラルキルオキ
シ、アリールまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独立して選択され
る)から成る群から選択され、 そして第2のDまたはLアミノ酸は該第1アミノ酸のアミノ末端に結合し、
そしてアスパラギン酸、アスパラギン酸-4-C1-4-アルキルエステル、グルタミ
ン酸、グルタミン酸-5-C1-4-アルキルエステル、セリン、フェニルアラニン、
置換フェニルアラニン(ここでフェニル置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオ
ロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミ
ノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4ア
ルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)、シクロヘキシルグリシ
ンおよびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択され、 [ここで該第2アミノ酸のアミノ末端は、C1-6アルキル、カルボキシC1 -8 アルキルおよびC1-10アルキルカルボニルから成る群の員により単置換されて
いる]}、 から成る群から選択され; R、R1およびR8は、各々が水素およびC1-5アルキルから成る群から独立し
て選択され; R2は、アミノC2-5アルキル、グアニジノC2-5アルキル、C1-4アルキルグア
ニジノC2-5アルキル、ジC1-4アルキルグアニジノC2-5アルキル、アミジノC2 -5 アルキル、C1-4アルキルアミジノC2-5アルキル、ジC1-4アルキルアミジノ
C2-5アルキル、C1-3アルコキシC2-5アルキル、フェニル、置換フェニル(こ
こで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、
C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4
アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立して
選択される)、ベンジル、置換ベンジル(ここでベンジル上の置換基は、アミノ
、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ
、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アル
キル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選択される)、ピリ
ジル、置換ピリジル(ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラ
ジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲ
ン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニト
ロの1以上から独立して選択される)、ピリジルC1-4アルキル、置換ピリジル
C1-4アルキル(ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒ
ドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハ
ロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたは
ニトロの1以上から独立して選択される)、ピリミジルC1-4アルキル、置換ピ
リミジルC1-4アルキル(ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキル
アミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコ
キシまたはニトロの1以上から独立して選択される)、トリアジン-2-イル-C1- 4 アルキル、置換トリアジン-2-イル-C1-4アルキル(ここでトリアジン置換基は
、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキ
ルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C 1-4 アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選択される)
、イミダゾC1-4アルキル、置換イミダゾC1-4アルキル(ここでイミダゾール置
換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4
アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキ
ル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選択さ
れる)、イミダゾリニルC1-4アルキル、N-アミジノピペラジニル-N-C0-4アル
キル、ヒドロキシC2-5アルキル、C1-5アルキルアミノC2-5アルキル、C1-5ジ
アルキルアミノC2-5アルキル、N-アミジノピペリジニルC1-4アルキルおよび4-
アミノシクロヘキシルC0-4アルキルから成る群から選択され; R3およびR4は、各々が 水素、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロ
キシ、オキソ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルア
ミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボ
キシ、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルキルカルボニルアミノ、アリ
ール、置換アリール(ここでアリール基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフ
ルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4
アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキル
アミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1- 4 アルキルカルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独立
して選択される)、C1-4アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、C1-4アル
キルアミノスルホニル、C1-4アルキルスルホニルアミノおよびN,N-ジ-C1-4ア
ルキルアミノスルホニルから成る群から独立して選択され; R5は、 水素、C1-4アルキルおよびC1-4アルキルカルボニルから成る群から選択され; R7は、 水素、C1-4アルキルC1-4アルキルカルボニルおよびアリール(ここでアリール
基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキル
アミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カル
ボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノまたはC1- 4 アルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)から成る群から選択
され; Eは、 イミダゾリン-2-イル、イミダゾール-2-イル、オキサゾリン-2-イル、オキサゾ
ール-2-イル、チアゾリン-2-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-5-イル、1,
3,4-チアジアゾール-2-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾ
ール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-ト
リアゾール-5-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル、1,3,5-トリアジン-2-イル、テ
トラゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、1,2,3,4-オキサトリアゾール-5
-イル、1,2,3-オキサジアゾール-4-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2
,4-オキサジアゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、2-ピラゾリン-
3-イル、ピラゾール-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピリミジ
ン-2-イル、1H-インダゾール-3-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンズイミ
ダゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチ
アゾール-2-イル、シンノリン-3-イル、フタラジン-1-イル、ナフト[2,1-d]チア
ゾール-2-イル、ナフト[1,2-d]チアゾール-2-イル、キノキサリン-2-イル、4-オ
キソキナゾリン-2-イル、キナゾリン-2-イル、キナゾリン-4-イル、プリン-2-イ
ル、プリン-8-イル、プテリジン-2-イル、プテリジン-6-イル、オキサゾロ[4,5-
b]ピリジン-2-イル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル、チアゾロ[4,5-b]ピリ
ジン-2-イル、チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルおよびチアゾロ[5,4-c]ピリジン
-2-イルから成る群から選択される非置換もしくは置換複素環であり、ここで複
素環上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4 ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルア
ミノ、カルボキシ、C1-4アルコキシカルボニル、フェニルC1-4アルキルアミノ
カルボニル、アリールまたは置換アリール(ここでアリール上の置換基は、C1- 4 アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミ
ノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4ア
ルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)から独立して選択される
が; ただし Aがポリペプチドであり、ここで第1アミノ酸が非置換プロリンであり、そし
て第2アミノ酸がアスパラギン酸、アスパラギン酸-4-C1-4アルキルエステル、
グルタミン酸、グルタミン酸-5-C1-4アルキルエステル、フェニルアラニン、置
換フェニルアラニン(ここでフェニル置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロ
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ
、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4アル
コキシカルボニルの1以上から独立して選択される)、シクロヘキシルグリシン
およびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択される時、 該第2アミノ酸のアミノ末端が、C1-6アルキル、カルボキシC1-8アルキル
およびC1-10アルキルカルボニルから成る群の員により単置換されている場合は
; R2が、置換フェニル(ここで置換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾ
ニルの1以上から独立して選択される)、置換ベンジル(ここでベンジル上の置
換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニルの1以上から独立して選択され
る)、ピリジル、置換ピリジル(ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジ
ノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミ
ノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ
またはニトロの1以上から独立して選択される)、ピリジルC1-4アルキル、置
換ピリジルC1-4アルキル(ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキル
アミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコ
キシまたはニトロの1以上から独立して選択される)、ピリミジルC1-4アルキ
ル、置換ピリミジルC1-4アルキル(ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミ
ジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4 ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C 1-3 アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選択される)、イミダゾC1-4 アルキル、トリアジン-2-イル-C1-4アルキル、置換トリアジン-2-イル-C1-4ア
ルキル(ここでトリアジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジ
ノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン
、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロ
の1以上から独立して選択される)、置換イミダゾC1-4アルキル(ここでイミ
ダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニ
ル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC 1-4 アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立
して選択される)、イミダゾリニルC1-4アルキルおよびN-アミジノピペラジニ
ル-N-C0-4アルキルから成る群から選択される、 の新規化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロドラッグに
関する。
ンカルボン酸、グリシン、ピロール-2-カルボン酸、デヒドロプロリン、プロリ
ン、置換プロリン(ここでプロリン上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオ
ロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-C 1-4 アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アル
キルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニルオ
キシ、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはC1-4アルコキシカルボニルの
1以上から独立して選択される)、ピペコリン酸、置換ピペコリン酸(ここでピ
ペコリン酸基のピペリジン上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4ア
ルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキ
ルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ
、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニルオキシ、フェ
ニルアルキルオキシ、フェニルまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から
独立して選択される)、バリン、ノルロイシン、ロイシン、tert-ロイシン、イ
ソロイシン、サルコシン、アスパラギン、セリン、メチオニン、トレオニン、フ
ェニルアラニン、1-ナフトアラニン、2-ナフトアラニン、2-チエニルアラニン、
3-チエニルアラニン、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸およ
び[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸から成る群から選択され
るDまたはLアミノ酸 [ここで該アミノ酸のアミノ末端は、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン
-1-カルボニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボニル、ホルミル
、C1-4アルコキシカルボニル、C1-8アルキルカルボニル、ペルフルオロC1-4
アルキルスルホニル、C1-4アルキルスルホニル、アミド、N-C1-4アルキルアミ
ド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、スルホンアミド、アリールスルホニル、置換
アリールスルホニル(ここでアリール置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロ
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキ
ルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ
、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以
上から独立して選択される)、カンファースルホニル、C1-4アルキルスルフィ
ニル、アリールスルフィニル、置換アリールスルフィニル(ここでアリール置換
基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロ
キシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニ
トロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまた
はC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)およびアリー
ルカルボニルから成る群から選択される員に連結され];あるいは 2つのアミノ酸から成るポリペプチド、 {ここで第1アミノ酸は、そのカルボキシ末端を介して式(I)に示す窒素
に結合したDまたはLアミノ酸であり、そしてプロリンおよび置換プロリン(こ
こでプロリン上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1- 4 アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N, N -C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジア
ルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニルオキシ、アラルキルオキ
シ、アリールまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独立して選択され
る)から成る群から選択され、 そして第2のDまたはLアミノ酸は該第1アミノ酸のアミノ末端に結合し、
そしてアスパラギン酸、アスパラギン酸-4-C1-4-アルキルエステル、グルタミ
ン酸、グルタミン酸-5-C1-4-アルキルエステル、セリン、フェニルアラニン、
置換フェニルアラニン(ここでフェニル置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオ
ロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミ
ノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4ア
ルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)、シクロヘキシルグリシ
ンおよびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択され、 [ここで該第2アミノ酸のアミノ末端は、C1-6アルキル、カルボキシC1 -8 アルキルおよびC1-10アルキルカルボニルから成る群の員により単置換されて
いる]}、 から成る群から選択され; R、R1およびR8は、各々が水素およびC1-5アルキルから成る群から独立し
て選択され; R2は、アミノC2-5アルキル、グアニジノC2-5アルキル、C1-4アルキルグア
ニジノC2-5アルキル、ジC1-4アルキルグアニジノC2-5アルキル、アミジノC2 -5 アルキル、C1-4アルキルアミジノC2-5アルキル、ジC1-4アルキルアミジノ
C2-5アルキル、C1-3アルコキシC2-5アルキル、フェニル、置換フェニル(こ
こで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、
C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4
アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立して
選択される)、ベンジル、置換ベンジル(ここでベンジル上の置換基は、アミノ
、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ
、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アル
キル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選択される)、ピリ
ジル、置換ピリジル(ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラ
ジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲ
ン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニト
ロの1以上から独立して選択される)、ピリジルC1-4アルキル、置換ピリジル
C1-4アルキル(ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒ
ドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハ
ロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたは
ニトロの1以上から独立して選択される)、ピリミジルC1-4アルキル、置換ピ
リミジルC1-4アルキル(ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキル
アミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコ
キシまたはニトロの1以上から独立して選択される)、トリアジン-2-イル-C1- 4 アルキル、置換トリアジン-2-イル-C1-4アルキル(ここでトリアジン置換基は
、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキ
ルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C 1-4 アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選択される)
、イミダゾC1-4アルキル、置換イミダゾC1-4アルキル(ここでイミダゾール置
換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4
アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキ
ル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選択さ
れる)、イミダゾリニルC1-4アルキル、N-アミジノピペラジニル-N-C0-4アル
キル、ヒドロキシC2-5アルキル、C1-5アルキルアミノC2-5アルキル、C1-5ジ
アルキルアミノC2-5アルキル、N-アミジノピペリジニルC1-4アルキルおよび4-
アミノシクロヘキシルC0-4アルキルから成る群から選択され; R3およびR4は、各々が 水素、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロ
キシ、オキソ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルア
ミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボ
キシ、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルキルカルボニルアミノ、アリ
ール、置換アリール(ここでアリール基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフ
ルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4
アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキル
アミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1- 4 アルキルカルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独立
して選択される)、C1-4アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、C1-4アル
キルアミノスルホニル、C1-4アルキルスルホニルアミノおよびN,N-ジ-C1-4ア
ルキルアミノスルホニルから成る群から独立して選択され; R5は、 水素、C1-4アルキルおよびC1-4アルキルカルボニルから成る群から選択され; R7は、 水素、C1-4アルキルC1-4アルキルカルボニルおよびアリール(ここでアリール
基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキル
アミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カル
ボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノまたはC1- 4 アルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)から成る群から選択
され; Eは、 イミダゾリン-2-イル、イミダゾール-2-イル、オキサゾリン-2-イル、オキサゾ
ール-2-イル、チアゾリン-2-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-5-イル、1,
3,4-チアジアゾール-2-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾ
ール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-ト
リアゾール-5-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル、1,3,5-トリアジン-2-イル、テ
トラゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、1,2,3,4-オキサトリアゾール-5
-イル、1,2,3-オキサジアゾール-4-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2
,4-オキサジアゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、2-ピラゾリン-
3-イル、ピラゾール-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピリミジ
ン-2-イル、1H-インダゾール-3-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンズイミ
ダゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチ
アゾール-2-イル、シンノリン-3-イル、フタラジン-1-イル、ナフト[2,1-d]チア
ゾール-2-イル、ナフト[1,2-d]チアゾール-2-イル、キノキサリン-2-イル、4-オ
キソキナゾリン-2-イル、キナゾリン-2-イル、キナゾリン-4-イル、プリン-2-イ
ル、プリン-8-イル、プテリジン-2-イル、プテリジン-6-イル、オキサゾロ[4,5-
b]ピリジン-2-イル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル、チアゾロ[4,5-b]ピリ
ジン-2-イル、チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルおよびチアゾロ[5,4-c]ピリジン
-2-イルから成る群から選択される非置換もしくは置換複素環であり、ここで複
素環上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4 ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルア
ミノ、カルボキシ、C1-4アルコキシカルボニル、フェニルC1-4アルキルアミノ
カルボニル、アリールまたは置換アリール(ここでアリール上の置換基は、C1- 4 アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミ
ノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4ア
ルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)から独立して選択される
が; ただし Aがポリペプチドであり、ここで第1アミノ酸が非置換プロリンであり、そし
て第2アミノ酸がアスパラギン酸、アスパラギン酸-4-C1-4アルキルエステル、
グルタミン酸、グルタミン酸-5-C1-4アルキルエステル、フェニルアラニン、置
換フェニルアラニン(ここでフェニル置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロ
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ
、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4アル
コキシカルボニルの1以上から独立して選択される)、シクロヘキシルグリシン
およびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択される時、 該第2アミノ酸のアミノ末端が、C1-6アルキル、カルボキシC1-8アルキル
およびC1-10アルキルカルボニルから成る群の員により単置換されている場合は
; R2が、置換フェニル(ここで置換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾ
ニルの1以上から独立して選択される)、置換ベンジル(ここでベンジル上の置
換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニルの1以上から独立して選択され
る)、ピリジル、置換ピリジル(ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジ
ノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミ
ノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ
またはニトロの1以上から独立して選択される)、ピリジルC1-4アルキル、置
換ピリジルC1-4アルキル(ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキル
アミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコ
キシまたはニトロの1以上から独立して選択される)、ピリミジルC1-4アルキ
ル、置換ピリミジルC1-4アルキル(ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミ
ジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4 ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C 1-3 アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選択される)、イミダゾC1-4 アルキル、トリアジン-2-イル-C1-4アルキル、置換トリアジン-2-イル-C1-4ア
ルキル(ここでトリアジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジ
ノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン
、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロ
の1以上から独立して選択される)、置換イミダゾC1-4アルキル(ここでイミ
ダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニ
ル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC 1-4 アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立
して選択される)、イミダゾリニルC1-4アルキルおよびN-アミジノピペラジニ
ル-N-C0-4アルキルから成る群から選択される、 の新規化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロドラッグに
関する。
【0018】 本発明の1つの態様は、式(I)
【0019】
【化8】
【0020】 式中、 A、R、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8およびEは、上記定義の通りで
あるが; ただしAが、2つのアミノ酸から成るポリペプチドである時、 R2は、置換フェニル(ここで置換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾ
ニルの1以上から独立して選択される)、置換ベンジル(ここでベンジル上の置
換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニルの1以上から独立して選択され
る)、ピリジル、置換ピリジル(ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジ
ノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミ
ノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ
またはニトロの1以上から独立して選択される)、ピリジルC1-4アルキル、置
換ピリジルC1-4アルキル(ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキル
アミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコ
キシまたはニトロの1以上から独立して選択される)、ピリミジルC1-4アルキ
ル、置換ピリミジルC1-4アルキル(ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミ
ジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4 ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C 1-3 アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選択される)、トリアジン-2-
イル-C1-4アルキル、置換トリアジン-2-イル-C1-4アルキル(ここでトリアジ
ン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C 1-4 アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4ア
ルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選
択される)、イミダゾC1-4アルキル、置換イミダゾC1-4アルキル(ここでイミ
ダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニ
ル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC 1-4 アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立
して選択される)、イミダゾリニルC1-4アルキルおよびN-アミジノピペラジニ
ル-N-C0-4アルキルから成る群から選択される、 の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロドラッグである
。
あるが; ただしAが、2つのアミノ酸から成るポリペプチドである時、 R2は、置換フェニル(ここで置換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾ
ニルの1以上から独立して選択される)、置換ベンジル(ここでベンジル上の置
換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニルの1以上から独立して選択され
る)、ピリジル、置換ピリジル(ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジ
ノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミ
ノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ
またはニトロの1以上から独立して選択される)、ピリジルC1-4アルキル、置
換ピリジルC1-4アルキル(ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキル
アミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコ
キシまたはニトロの1以上から独立して選択される)、ピリミジルC1-4アルキ
ル、置換ピリミジルC1-4アルキル(ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミ
ジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4 ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C 1-3 アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選択される)、トリアジン-2-
イル-C1-4アルキル、置換トリアジン-2-イル-C1-4アルキル(ここでトリアジ
ン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C 1-4 アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4ア
ルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選
択される)、イミダゾC1-4アルキル、置換イミダゾC1-4アルキル(ここでイミ
ダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニ
ル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC 1-4 アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立
して選択される)、イミダゾリニルC1-4アルキルおよびN-アミジノピペラジニ
ル-N-C0-4アルキルから成る群から選択される、 の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロドラッグである
。
【0021】 本発明の1種は、 Aが、単置換されたプロリン(ここで置換基は、ヒドロキシ、ハロまたはオキ
ソから選択される)であり; RおよびR1が両方とも水素であり; R2がグアニジノC2-5アルキルであり;そして Eが、ベンゾチアゾリ-2-イルである、 式(I)の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロドラッ
グである。
ソから選択される)であり; RおよびR1が両方とも水素であり; R2がグアニジノC2-5アルキルであり;そして Eが、ベンゾチアゾリ-2-イルである、 式(I)の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロドラッ
グである。
【0022】 発明の具体例は製薬学的に許容しうる担体及び前記のいづれかの化合物を含ん
でなる製薬学的組成物である。発明の具体例は前記の化合物のいずれか及び製薬
学的に許容しうる担体を混合することにより製造された製薬学的組成物である。
発明の具体例は前記の化合物のいずれか及び製薬学的に許容しうる担体を混合す
ることを含んでなる、製薬学的組成物の製法である。
でなる製薬学的組成物である。発明の具体例は前記の化合物のいずれか及び製薬
学的に許容しうる担体を混合することにより製造された製薬学的組成物である。
発明の具体例は前記の化合物のいずれか及び製薬学的に許容しうる担体を混合す
ることを含んでなる、製薬学的組成物の製法である。
【0023】 発明の1例は前記の化合物又は製薬学的組成物のいずれかの治療的に有効量を
被験者に投与することを含んでなる、それを必要とする被験者における炎症性障
害(好ましくは免疫媒介の炎症性障害、最も好ましくは肥拌細胞が媒介する炎症
性障害)を処置する方法である。
被験者に投与することを含んでなる、それを必要とする被験者における炎症性障
害(好ましくは免疫媒介の炎症性障害、最も好ましくは肥拌細胞が媒介する炎症
性障害)を処置する方法である。
【0024】 発明の具体例は前記の化合物又は製薬学的組成物のいずれかの治療的に有効量
を被験者に投与することを含んでなるそれを必要とする被験者にトリプシンが媒
介する障害(例えば膵炎)を処置する方法である。
を被験者に投与することを含んでなるそれを必要とする被験者にトリプシンが媒
介する障害(例えば膵炎)を処置する方法である。
【0025】 更に発明に含まれるものは、それを必要とする被験者における、喘息、アレル
ギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風関節症
、一般的関節炎の症状(すなわち、関節炎)、消化器潰瘍、眼及び春季結膜炎、
炎症性腸疾患、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、じんま疹、水疱性
類天疱瘡、強皮症、繊維症、皮膚炎、乾癬、血管性水腫、湿疹様皮膚炎、アナフ
ィラキシー、過増殖性皮膚疾患、炎症性の皮膚症状、肝硬変、糸球体腎炎、腎炎
、脈管炎症、アテローム硬化症、再狭窄から選択される症状を処置するための医
薬の調製のための前記の化合物のいずれかの使用である。
ギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風関節症
、一般的関節炎の症状(すなわち、関節炎)、消化器潰瘍、眼及び春季結膜炎、
炎症性腸疾患、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、じんま疹、水疱性
類天疱瘡、強皮症、繊維症、皮膚炎、乾癬、血管性水腫、湿疹様皮膚炎、アナフ
ィラキシー、過増殖性皮膚疾患、炎症性の皮膚症状、肝硬変、糸球体腎炎、腎炎
、脈管炎症、アテローム硬化症、再狭窄から選択される症状を処置するための医
薬の調製のための前記の化合物のいずれかの使用である。
【0026】 (発明の詳細な説明) 1.合成法 発明の化合物は以下の特許に詳細に示された手順及び参考文献に従って示され
るように調製することができる、米国特許第5523308号明細書、同第51
64371号明細書、国際公開第9619491号パンフレット及び同第974
8687号パンフレット。更なる手順及び参考文献は次の引用文献に記載されて
いる、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997,Vol.7 pp.1359-1364;J ournal of Medicinal Chemistry 1996,Vol.39,pp.3039-3043;同1995,Vol.38,pp.
76-85;同Vol.37,pp.3492-3502。本発明の好ましいトリプターゼインヒビター化
合物は本明細に示される詳細な実施例に従って調製することができる。
るように調製することができる、米国特許第5523308号明細書、同第51
64371号明細書、国際公開第9619491号パンフレット及び同第974
8687号パンフレット。更なる手順及び参考文献は次の引用文献に記載されて
いる、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997,Vol.7 pp.1359-1364;J ournal of Medicinal Chemistry 1996,Vol.39,pp.3039-3043;同1995,Vol.38,pp.
76-85;同Vol.37,pp.3492-3502。本発明の好ましいトリプターゼインヒビター化
合物は本明細に示される詳細な実施例に従って調製することができる。
【0027】 請求された化合物はトリプターゼインヒビターとして有用であるが、式(I)
の好ましい化合物は次のものを含む。
の好ましい化合物は次のものを含む。
【0028】
【化9】
【0029】
【化10】
【0030】
【化11】
【0031】 特に好ましい「A」は、C3〜8シクロアルキルカルボニル(ここでC3〜8シク
ロアルキル基上の置換基は独立して、アミド、C1-4アルキルカルボニルアミノ
又はC1-4アルコキシカルボニルから選択される1〜2個の置換基である)、置
換アリールカルボニル(ここでアリール基上の置換基は独立して、C1-4アルキ
ル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド
から選択される1〜2個の置換基である)、ピリジルカルボニル、置換ピリジル
カルボニル(ここでピリジン環上の置換基は独立して、C1-4アルキル、ペルフ
ルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N−C1- 4 アルキルアミド、N,N−C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4ア
ルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル
、C1-4アルキルカルボニルアミノ又はC1-4アルコキシカルボニルから選択され
る1〜3個の置換基である)、ピロロカルボニル、置換ピロロカルボニル(ここ
でピリジン環上の置換基は独立して、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N−C1-4アルキルアミド、
N,N−C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1- 4 ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカ
ルボニルアミノ又はC1-4アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の置換
基である)、
ロアルキル基上の置換基は独立して、アミド、C1-4アルキルカルボニルアミノ
又はC1-4アルコキシカルボニルから選択される1〜2個の置換基である)、置
換アリールカルボニル(ここでアリール基上の置換基は独立して、C1-4アルキ
ル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド
から選択される1〜2個の置換基である)、ピリジルカルボニル、置換ピリジル
カルボニル(ここでピリジン環上の置換基は独立して、C1-4アルキル、ペルフ
ルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N−C1- 4 アルキルアミド、N,N−C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4ア
ルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル
、C1-4アルキルカルボニルアミノ又はC1-4アルコキシカルボニルから選択され
る1〜3個の置換基である)、ピロロカルボニル、置換ピロロカルボニル(ここ
でピリジン環上の置換基は独立して、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N−C1-4アルキルアミド、
N,N−C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1- 4 ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカ
ルボニルアミノ又はC1-4アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の置換
基である)、
【0032】
【化12】
【0033】 式(I)に表された窒素にそのカルボキシ末端で結合しており、ピロール−2
−カルボン酸、デヒドロプロリン、プロリン、置換プロリン(ここでプロリン上
の置換基は独立して、C1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、フ
ェニルアルキルオキシ又はC1-4アルコキシから選択される1〜2個の置換基で
ある)、ピペコリニン酸からなる群から選択されるD又はLアミノ酸であり、 ここで前記アミノ酸のアミノ末端はC1-4アルコキシカルボニル、C1-8アルキル
カルボニル、C1-4アルキルスルホニル、アミド、N−C1-4アルキルアミド、N
,N−C1-4ジアルキルアミド、スルホンアミド、アリールカルボニル、アリー
ルスルホニル及び置換アリールスルホニル(ここで、アリール置換基は独立して
、C1-4アルキル、又はペルフルオロC1-4アルキルから選択される1〜2個の置
換基である)からなる群から選択される1員に結合されている。
−カルボン酸、デヒドロプロリン、プロリン、置換プロリン(ここでプロリン上
の置換基は独立して、C1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、フ
ェニルアルキルオキシ又はC1-4アルコキシから選択される1〜2個の置換基で
ある)、ピペコリニン酸からなる群から選択されるD又はLアミノ酸であり、 ここで前記アミノ酸のアミノ末端はC1-4アルコキシカルボニル、C1-8アルキル
カルボニル、C1-4アルキルスルホニル、アミド、N−C1-4アルキルアミド、N
,N−C1-4ジアルキルアミド、スルホンアミド、アリールカルボニル、アリー
ルスルホニル及び置換アリールスルホニル(ここで、アリール置換基は独立して
、C1-4アルキル、又はペルフルオロC1-4アルキルから選択される1〜2個の置
換基である)からなる群から選択される1員に結合されている。
【0034】 最も好ましくは、Aが置換プロリンであり、そこでプロリンの置換基は独立し
て、C1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、フェニルアルキルオ
キシ又はC1-4アルコキシから選択される1〜2個の置換基である。
て、C1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、フェニルアルキルオ
キシ又はC1-4アルコキシから選択される1〜2個の置換基である。
【0035】 特に好ましい「R1」は水素及びメチルであり、最も好ましくは水素である。
【0036】 特に好ましい「R2」はアミノC2-5アルキル、グアニジノC2-5アルキル、ア
ミジノC2-5アルキル、C1-5アルキルアミノC2-5アルキル又はC1-5ジアルキル
アミノC2-5アルキルからなる群から選択される。
ミジノC2-5アルキル、C1-5アルキルアミノC2-5アルキル又はC1-5ジアルキル
アミノC2-5アルキルからなる群から選択される。
【0037】 特に好ましい「E」は未置換又は置換された、イミダゾール−2−イル、オキ
サゾリン−2−イル、オキサゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、ベンゾ
オキサゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−
2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル、4−
オキソキナゾリン−2−イル又はキナゾリン−2−イルからなる群から選択され
る複素環であり、ここで複素環上の置換基は独立して、C1-4アルキル、ペルフ
ルオC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N−C1-4
アルキルアミド、N,N−C1-4ジアルキルアミド、カルボキシ又はC1-4アルコ
キシカルボニルから選択される1〜2個の置換基である。 2.生物学的方法 発明の化合物をインビトロの酵素アッセイによりトリプターゼ及びカイメース
媒介加水分解を阻害するそれらの能力をテストした。 トリプターゼIC50法: 合成色素形成ペプチド基材の加水分解による405n
Mにおける吸収の増加率([S]:500μMのN-p-Tosyl-GLY-PRO-LYS-pNA;Si
gma t-6140)を37℃でミクロ皿読み取り装置でインヒビター(I)の存在下及
び非存在下で測定する。酵素反応を酵素([E]:1.0nMのヒトの肺のトリ
プターゼ(Lung Tryptase;Cortex Biochem CP3033)の添加により開始する。デ
ータを30分間にわたり収集し、基材加水分解の初期率(Vo(mOD/分))
を計算する。インヒビターを含まないウエル(ビヒクル)に比較することにより
阻害率を計算し、IC50を4パラメータ適合記号論理学モデルを使用して決定す
る。 トリプシンIC50法: トリプシン触媒の加水分解の阻害率をトリプターゼの手
順と同様な方法を使用して測定した。3.2U/mlトリプシン及び1.0mM
のSpectrozyme(R)TRYの濃度においてウシのタイプ1トリプシン(Sigma)及びSpe
ctrozyme(R)TRY(Cbo-Gly-D-Ala-Arg-pNA・AcOH,American Diagnstics)がそれらの
トリプターゼ同等物と置き換わった。
サゾリン−2−イル、オキサゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、ベンゾ
オキサゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−
2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル、4−
オキソキナゾリン−2−イル又はキナゾリン−2−イルからなる群から選択され
る複素環であり、ここで複素環上の置換基は独立して、C1-4アルキル、ペルフ
ルオC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N−C1-4
アルキルアミド、N,N−C1-4ジアルキルアミド、カルボキシ又はC1-4アルコ
キシカルボニルから選択される1〜2個の置換基である。 2.生物学的方法 発明の化合物をインビトロの酵素アッセイによりトリプターゼ及びカイメース
媒介加水分解を阻害するそれらの能力をテストした。 トリプターゼIC50法: 合成色素形成ペプチド基材の加水分解による405n
Mにおける吸収の増加率([S]:500μMのN-p-Tosyl-GLY-PRO-LYS-pNA;Si
gma t-6140)を37℃でミクロ皿読み取り装置でインヒビター(I)の存在下及
び非存在下で測定する。酵素反応を酵素([E]:1.0nMのヒトの肺のトリ
プターゼ(Lung Tryptase;Cortex Biochem CP3033)の添加により開始する。デ
ータを30分間にわたり収集し、基材加水分解の初期率(Vo(mOD/分))
を計算する。インヒビターを含まないウエル(ビヒクル)に比較することにより
阻害率を計算し、IC50を4パラメータ適合記号論理学モデルを使用して決定す
る。 トリプシンIC50法: トリプシン触媒の加水分解の阻害率をトリプターゼの手
順と同様な方法を使用して測定した。3.2U/mlトリプシン及び1.0mM
のSpectrozyme(R)TRYの濃度においてウシのタイプ1トリプシン(Sigma)及びSpe
ctrozyme(R)TRY(Cbo-Gly-D-Ala-Arg-pNA・AcOH,American Diagnstics)がそれらの
トリプターゼ同等物と置き換わった。
【0038】
【表1】
【0039】 更に、当該技術分野で通常の技術者の一人は、Abraham et al.Amer.J.of Resp ir.and Crit.Care Med .1996,154,649-654及びClark et al.Amer.J.of Respir.an d Crit.Care Med .1995,152,2076-2083に記載されているインビボのヒツジのモデ
ルを使用することによる喘息の処置のためのトリプターゼインヒビターとして作
用する式(I)の化合物の有用性を容易に決定することができる。
ルを使用することによる喘息の処置のためのトリプターゼインヒビターとして作
用する式(I)の化合物の有用性を容易に決定することができる。
【0040】 発明の記載に使用された用語は当業者に一般的に使用され知られている。しか
し、その他の意味をもつ可能性がある用語は定義される。「CBZ」はベンジル
オキシカルボニルを表す。「BOC」はt−ブトキシカルボニルを表し、そして
「Ts」はトルエンスルホニルを表す。「DCC」は1,3−ジシクロヘキシル
カルボジイミドを表し、「DMAP」は4−N,N−ジメチルアミノピリジンを
表し、そして「HOBT」は1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を表す。
「Dansyl」は5−ジメチルアミノ−1−ナフタレンスルホンアミドを表し
、そして「Fmoc」はN−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)を表す。
CAS#は化学要覧サービス登録番号を表す。MS(ES)は陽イオン電子スプ
レー質量分光分析法を表し、m/zは質量/電荷比を表す。
し、その他の意味をもつ可能性がある用語は定義される。「CBZ」はベンジル
オキシカルボニルを表す。「BOC」はt−ブトキシカルボニルを表し、そして
「Ts」はトルエンスルホニルを表す。「DCC」は1,3−ジシクロヘキシル
カルボジイミドを表し、「DMAP」は4−N,N−ジメチルアミノピリジンを
表し、そして「HOBT」は1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を表す。
「Dansyl」は5−ジメチルアミノ−1−ナフタレンスルホンアミドを表し
、そして「Fmoc」はN−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)を表す。
CAS#は化学要覧サービス登録番号を表す。MS(ES)は陽イオン電子スプ
レー質量分光分析法を表し、m/zは質量/電荷比を表す。
【0041】 具体的には、式(I)の化合物を単離して直接使用するか又はそれらの製薬学
的に許容しうる塩及びプロドラッグとして使用する。これらの塩の例は臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蓚酸塩
、パモイン酸塩、2−ナプタレンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シ
クロヘキサンスルファミン酸塩及びサッカリン酸塩を含む。これらのプロドラッ
グの例はカルバメート、N−アシルアミヂン、N−アシルグアニジン、ケタール
及びエノールエーテルを含むがそれらに限定はされない。
的に許容しうる塩及びプロドラッグとして使用する。これらの塩の例は臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蓚酸塩
、パモイン酸塩、2−ナプタレンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シ
クロヘキサンスルファミン酸塩及びサッカリン酸塩を含む。これらのプロドラッ
グの例はカルバメート、N−アシルアミヂン、N−アシルグアニジン、ケタール
及びエノールエーテルを含むがそれらに限定はされない。
【0042】 「被験者」は、本明細書で使用される場合、処置、観察又は実験の対象であっ
た動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを表す。
た動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを表す。
【0043】 「治療的に有効量」は本明細書で使用される場合、処置されている疾患又は障
害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医学博士又はその他の臨床医により探求
されている組織系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘導する活性化合
物又は製薬学的薬物の量を意味する。
害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医学博士又はその他の臨床医により探求
されている組織系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘導する活性化合
物又は製薬学的薬物の量を意味する。
【0044】 アルキル及びアルコキシは、本明細書で使用される場合、特記されない限り、
単独で使用されようと、置換基の一部として使用されようと、1〜8炭素原子又
はこの範囲内のあらゆる数の炭素原子をもつ直鎖及び分枝鎖を含む。例えばアル
キル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−(2−メチル)ブチル、
2−ペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル
及び2−メチルペンチルを含む。アルコキシ基は前記の直鎖又は分枝鎖のアルキ
ル基から形成される酸素エーテルである。シクロアルキル基は3〜8個の環炭素
そして好ましくは5〜7個の環炭素を含む。同様にアルケニル及びアルキニル基
は1〜8個の炭素原子、又はこの範囲内のあらゆる数の炭素原子をもつ直鎖及び
分枝鎖のアルケン及びアルキンを含む。
単独で使用されようと、置換基の一部として使用されようと、1〜8炭素原子又
はこの範囲内のあらゆる数の炭素原子をもつ直鎖及び分枝鎖を含む。例えばアル
キル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−(2−メチル)ブチル、
2−ペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル
及び2−メチルペンチルを含む。アルコキシ基は前記の直鎖又は分枝鎖のアルキ
ル基から形成される酸素エーテルである。シクロアルキル基は3〜8個の環炭素
そして好ましくは5〜7個の環炭素を含む。同様にアルケニル及びアルキニル基
は1〜8個の炭素原子、又はこの範囲内のあらゆる数の炭素原子をもつ直鎖及び
分枝鎖のアルケン及びアルキンを含む。
【0045】 「アリール」の用語は本明細書で使用される場合、フェニル及びナフチルのよ
うな芳香族基を意味する。
うな芳香族基を意味する。
【0046】 「ヘテロアリール」の用語は本明細書で使用される場合、炭素原子及び、N、
S又はOから選択される1〜6個のヘテロ原子(好ましくは1〜4個のヘテロ原
子)からなる安定な未置換又は置換の5又は6員の単環式芳香族環系又は9〜1
0員のベンゾ−縮合複素芳香族環系を表す。ヘテロアリール基は安定な構造物の
生成をもたらす、あらゆるヘテロ原子又は炭素原子に付加することができる。ヘ
テロアリール基の例はピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、
チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピ
ラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はキノリニルを含
むがそれらに限定はされない。
S又はOから選択される1〜6個のヘテロ原子(好ましくは1〜4個のヘテロ原
子)からなる安定な未置換又は置換の5又は6員の単環式芳香族環系又は9〜1
0員のベンゾ−縮合複素芳香族環系を表す。ヘテロアリール基は安定な構造物の
生成をもたらす、あらゆるヘテロ原子又は炭素原子に付加することができる。ヘ
テロアリール基の例はピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、
チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピ
ラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はキノリニルを含
むがそれらに限定はされない。
【0047】 具体的な基(例えばアリール、ヘテロアリール)が置換される場合、その基は
リストに挙げた置換基から独立して選択された、1又はそれ以上の置換基(好ま
しくは、1〜5、より好ましくは1〜3、最も好ましくは1又は2個の置換基)
をもつことができる。
リストに挙げた置換基から独立して選択された、1又はそれ以上の置換基(好ま
しくは、1〜5、より好ましくは1〜3、最も好ましくは1又は2個の置換基)
をもつことができる。
【0048】 「アラルキル」の用語(例えばアラC1-4アルキル)はアリール基で置換され
たアルキル基(例えばベンジル、フェニルエチル)を意味する。同様に、「アラ
ルコキシ」はアリール基で置換されたアルコキシ基(例えばベンジルオキシ)を
意味する。「アミノアルキル」の用語はアミノ基で置換されたアルキル基を表す
(すなわち、−アルキル−NH2)。「アルキルアミノ」の用語はアルキル基で
置換されたアミノ基(すなわち−NH−アルキル)を表す。「ジアルキルアミノ
」の用語は、アルキル基が同一でも異なってもよいアルキル基で二置換されてい
るアミノ基(すなわち、−N−[アルキル]2)を表す。
たアルキル基(例えばベンジル、フェニルエチル)を意味する。同様に、「アラ
ルコキシ」はアリール基で置換されたアルコキシ基(例えばベンジルオキシ)を
意味する。「アミノアルキル」の用語はアミノ基で置換されたアルキル基を表す
(すなわち、−アルキル−NH2)。「アルキルアミノ」の用語はアルキル基で
置換されたアミノ基(すなわち−NH−アルキル)を表す。「ジアルキルアミノ
」の用語は、アルキル基が同一でも異なってもよいアルキル基で二置換されてい
るアミノ基(すなわち、−N−[アルキル]2)を表す。
【0049】 「アミド」の用語は−C(O)−NH2を表す。N−アルキルアミド及びN,
N−ジアルキルアミドはそれぞれ−C(O)−NH−アルキル及び−C(O)−
N(アルキル)2を表す。同様にスルホキサミドは−SO2−NH2を表す。
N−ジアルキルアミドはそれぞれ−C(O)−NH−アルキル及び−C(O)−
N(アルキル)2を表す。同様にスルホキサミドは−SO2−NH2を表す。
【0050】 「アミドラゾニル」の用語は本明細書で使用される場合、−C(=NH)NH
−NH2又は−C(NH2)=N−NH2、好ましくは−C(=NH)NH−NH2 を表す。
−NH2又は−C(NH2)=N−NH2、好ましくは−C(=NH)NH−NH2 を表す。
【0051】 「アシル」の用語は本明細書で使用される場合、ヒドロキシル基の除去により
有機酸から誘導された2〜6個の炭素原子(分枝又は直鎖)をもつ有機基を意味
する。
有機酸から誘導された2〜6個の炭素原子(分枝又は直鎖)をもつ有機基を意味
する。
【0052】 「ハロ」の用語はハロゲンを表し、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素を含まなけ
ればならない。
ればならない。
【0053】 「オキソ」の用語は=Oを表す。
【0054】 「アルキル」又は「アリール」の用語又はそれらの接頭根のいづれかが置換基
の名称中に見える場合(例えばアラルキル、ジアルキルアミノ)は、「アルキル
」及び「アリール」に対して前記の制限を含むものと理解しなければならない。
記載された炭素原子数(例えばC1−C6)は独立して、アルキル又はシクロアル
キル部分あるいはその中でアルキルがその接頭根として現れるより大きい置換基
のアルキル部分の炭素原子数を表す。
の名称中に見える場合(例えばアラルキル、ジアルキルアミノ)は、「アルキル
」及び「アリール」に対して前記の制限を含むものと理解しなければならない。
記載された炭素原子数(例えばC1−C6)は独立して、アルキル又はシクロアル
キル部分あるいはその中でアルキルがその接頭根として現れるより大きい置換基
のアルキル部分の炭素原子数を表す。
【0055】 分子中の特定の位置におけるあらゆる置換基又は変異体の定義はその分子中の
他の場所におけるその定義とは独立していることが意図されている。本発明の化
合物上の置換基及び置換パターンは当業者の一人により選択されて、化学的に安
定で、当該技術分野で知られた技術並びに本明細書に示した方法により容易に合
成することができる化合物を提供することができるとと理解される。
他の場所におけるその定義とは独立していることが意図されている。本発明の化
合物上の置換基及び置換パターンは当業者の一人により選択されて、化学的に安
定で、当該技術分野で知られた技術並びに本明細書に示した方法により容易に合
成することができる化合物を提供することができるとと理解される。
【0056】 「組成物」の用語は本明細書で使用される場合は、規定された量の規定された
成分を含んでなる生成物、並びに規定された量の規定された成分の組み合わせ物
から直接又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することが意図される
。 式(I)の化合物は炎症性障害(好ましくは、免疫媒介の炎症性障害、最も
好ましくは、肥拌細胞媒介の炎症性障害)を処置するのに有用である。本発明の
化合物が有用である免疫媒介の炎症性障害の例は喘息、アレルギー性鼻炎、慢性
関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風関節症、一般的な関節炎
の症状(すなわち関節炎)、消化器潰瘍、眼及び春季結膜炎、炎症性腸疾患、慢
性閉塞性肺疾患(「COPD」、Grashoff,W.F.et al.,American Journal of Pa thology ,151(6):1785-90を参照されたい)、クローン病、じんま疹、水疱性類天
疱瘡、強皮症、繊維症、皮膚炎、乾癬、血管性水腫、湿疹性皮膚炎、アナフィラ
キシー、過増殖性皮膚疾患、炎症性皮膚症状、肝硬変、糸球体腎炎、腎炎、脈管
炎症、アテローム硬化症又は再狭窄を含むがそれらに限定はされない。
成分を含んでなる生成物、並びに規定された量の規定された成分の組み合わせ物
から直接又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することが意図される
。 式(I)の化合物は炎症性障害(好ましくは、免疫媒介の炎症性障害、最も
好ましくは、肥拌細胞媒介の炎症性障害)を処置するのに有用である。本発明の
化合物が有用である免疫媒介の炎症性障害の例は喘息、アレルギー性鼻炎、慢性
関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風関節症、一般的な関節炎
の症状(すなわち関節炎)、消化器潰瘍、眼及び春季結膜炎、炎症性腸疾患、慢
性閉塞性肺疾患(「COPD」、Grashoff,W.F.et al.,American Journal of Pa thology ,151(6):1785-90を参照されたい)、クローン病、じんま疹、水疱性類天
疱瘡、強皮症、繊維症、皮膚炎、乾癬、血管性水腫、湿疹性皮膚炎、アナフィラ
キシー、過増殖性皮膚疾患、炎症性皮膚症状、肝硬変、糸球体腎炎、腎炎、脈管
炎症、アテローム硬化症又は再狭窄を含むがそれらに限定はされない。
【0057】 式(I)の化合物はまた皮膚の脱色素をもたらすのに有効であることが示され
、従って皮膚の色素沈着亢進の処置及び/又は予防に有用であるかも知れない。
、従って皮膚の色素沈着亢進の処置及び/又は予防に有用であるかも知れない。
【0058】 式(I)の化合物はまたトロンビン及びファクターXaのインヒビターとして
働く。その結果、それらは血栓症のようなトロンビン及び/又はファクターXa
媒介の障害の処置に有用であるかも知れない。
働く。その結果、それらは血栓症のようなトロンビン及び/又はファクターXa
媒介の障害の処置に有用であるかも知れない。
【0059】 化合物は、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、局所、吸入、座薬
及び皮膚パッチを含むあらゆる通常の経路で投与することができるがそれらに限
定はされず、好ましい経路は吸入である。投与量は適切な製薬学的担体と混合し
てインヒビターを約0.001〜約2000mg/kg/1日(好ましくは、約
0.001〜約200mg/kg/1日の範囲にすることができる。投与は1度
の瞬時投与でも又は数分から数日にわたる範囲で約0.001〜2000mg/
kg/1日で長期間にわたって投与することができる。
及び皮膚パッチを含むあらゆる通常の経路で投与することができるがそれらに限
定はされず、好ましい経路は吸入である。投与量は適切な製薬学的担体と混合し
てインヒビターを約0.001〜約2000mg/kg/1日(好ましくは、約
0.001〜約200mg/kg/1日の範囲にすることができる。投与は1度
の瞬時投与でも又は数分から数日にわたる範囲で約0.001〜2000mg/
kg/1日で長期間にわたって投与することができる。
【0060】 好都合には本発明の化合物は1日に1回量で又は1日の総量を2、3又は4回
に分服して投与することができる。更に、本発明の化合物は当業者に周知の、適
切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内形態で、吸入により又は経皮的皮膚
パッチにより投与することができる。経皮的配達系の形態で投与するためには用
量投与はもちろん投与計画を通して、間欠的でなく、連続的であろう。
に分服して投与することができる。更に、本発明の化合物は当業者に周知の、適
切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内形態で、吸入により又は経皮的皮膚
パッチにより投与することができる。経皮的配達系の形態で投与するためには用
量投与はもちろん投与計画を通して、間欠的でなく、連続的であろう。
【0061】 免疫媒介の炎症性障害の処置又は予防のために投与することができる式(I)
の化合物の最適な投与量は当業者には容易に決定でき、使用される具体的な化合
物、投与方法、調製物の効果及び疾患の状態の進行度に応じて変動するであろう
。更に、患者の年令、体重、食餌及び投与時間を含む処置される具体的な患者に
関連する因子が投与量を調整する必要をもたらすであろう。
の化合物の最適な投与量は当業者には容易に決定でき、使用される具体的な化合
物、投与方法、調製物の効果及び疾患の状態の進行度に応じて変動するであろう
。更に、患者の年令、体重、食餌及び投与時間を含む処置される具体的な患者に
関連する因子が投与量を調整する必要をもたらすであろう。
【0062】 式(I)の化合物と組み合わせた投与に有用な可能性がある治療的薬はβ−ア
ドレナリン拮抗剤(例えば、アルブテロール、テルブタリン、フォルモテロール
、フェノテロール、プレナリン等)、メチルキサンチン(例えばカフェイン、テ
オフィリン、アミノフィリン、テオブロミン等)及びコルチコステロイド(例え
ばベクロメタゾーム、トリアムシノロオン、フルリソライド、デキサメタゾン、
ヒドロコーチゾン、プレドニソン等)を含む。概して、個人的知識及び本出願の
開示に依存して作業する通常の技術をもつ当業者は、ある免疫媒介の炎症性疾患
を処置するために被験者に投与しなければならないこれらのそれぞれの治療薬の
量及び式(I)の化合物の量を突き止めることができるであろう。「治療的に有
効量」は、2種類以上の薬剤の組み合わせに関する時には所望の生物学的又は医
学的反応を誘導するのに有効な、混合薬剤それぞれの量を意味する。例えば、化
合物1及びアルブテロールを含んでなる組成物の治療的に有効量は、一緒に摂取
した時に治療的に有効な組み合わせた効果をもつ化合物1の量及びアルブテノー
ルの量であろう。本発明に処置法に従うと、組み合わせ物の個別の構成成分は治
療の経過中異なった時に別々に投与してもあるいは分割した又は1回の組み合わ
せ物形態で同時に投与してもよい。従って本発明はこれらすべての、同時又は交
代の処置の方法を包含するものと理解でき、「投与」の用語はそれによって解釈
することができる。
ドレナリン拮抗剤(例えば、アルブテロール、テルブタリン、フォルモテロール
、フェノテロール、プレナリン等)、メチルキサンチン(例えばカフェイン、テ
オフィリン、アミノフィリン、テオブロミン等)及びコルチコステロイド(例え
ばベクロメタゾーム、トリアムシノロオン、フルリソライド、デキサメタゾン、
ヒドロコーチゾン、プレドニソン等)を含む。概して、個人的知識及び本出願の
開示に依存して作業する通常の技術をもつ当業者は、ある免疫媒介の炎症性疾患
を処置するために被験者に投与しなければならないこれらのそれぞれの治療薬の
量及び式(I)の化合物の量を突き止めることができるであろう。「治療的に有
効量」は、2種類以上の薬剤の組み合わせに関する時には所望の生物学的又は医
学的反応を誘導するのに有効な、混合薬剤それぞれの量を意味する。例えば、化
合物1及びアルブテロールを含んでなる組成物の治療的に有効量は、一緒に摂取
した時に治療的に有効な組み合わせた効果をもつ化合物1の量及びアルブテノー
ルの量であろう。本発明に処置法に従うと、組み合わせ物の個別の構成成分は治
療の経過中異なった時に別々に投与してもあるいは分割した又は1回の組み合わ
せ物形態で同時に投与してもよい。従って本発明はこれらすべての、同時又は交
代の処置の方法を包含するものと理解でき、「投与」の用語はそれによって解釈
することができる。
【0063】 更に、本発明の免疫媒介の炎症性障害の処置法はまた式(I)のいずれかの化
合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物を使用して実施
することができる。炎症性細胞媒介の炎症性障害を処置するための組成物は経口
、吸入、鼻腔内、静脈内、座薬、徐放調製物及び局所調製物並びにこれらの調製
物を投与するために使用される装置を含む。担体は結合剤、懸濁剤、潤滑剤、香
料、甘味料、保存剤、染料及びコーティング材を含むがそれらに限定はされない
、必要なそして不活性な製薬学的補助剤を含む。経口投与に適した組成物はピル
、錠剤、キャップレット、カプセル(瞬時放出性、一定時放出性及び徐放性調製
物それぞれを含む)、顆粒及び粉末のような固体形態、溶液、シロップ、エリキ
シル、エマルション及び懸濁液のような液体形態を含む。局所投与に有用な組成
物は液体形態、エマルション、懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏及びスプレーを含
む。吸入に適した組成物はエアゾール化溶液、エマルション、懸濁物及び乾燥粉
末を含む。非経口投与に適した組成物は、滅菌溶液、エマルション及び懸濁液を
含む。 製薬学的組成物は通常の製薬学的補助剤及び配合法を使用して調製する
ことができる。本発明の製薬学的組成物を調製するためには活性成分として発明
の式(I)の1種類以上の化合物又はその塩を、通常の製薬学的配合法に従って
製薬学的担体と均一に混合し、その担体は投与のために所望された調製物の形態
、例えば経口又は、筋肉内投与のような非経口投与、に応じて広範な形態を採る
ことができる。経口投与形態はエリキシル、シロップ、カプセル、キャップレッ
ト、ピル、錠剤等にすることができる。典型的な固体の担体はラクトース、デン
プン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カ
ルシウム、マニトール等のような不活性物質であり、典型的な液体経口補助剤は
エタノール、グリセロール、水等を含む。すべての補助剤は投与形態物を調製す
る当業者に知られた通常の技術を使用して、必要に応じて、崩壊剤、希釈剤、顆
粒化剤、潤滑剤、結合剤等と混合することができる。非経口投与形態は水又はそ
の他の滅菌担体を使用して調製することができる。
合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物を使用して実施
することができる。炎症性細胞媒介の炎症性障害を処置するための組成物は経口
、吸入、鼻腔内、静脈内、座薬、徐放調製物及び局所調製物並びにこれらの調製
物を投与するために使用される装置を含む。担体は結合剤、懸濁剤、潤滑剤、香
料、甘味料、保存剤、染料及びコーティング材を含むがそれらに限定はされない
、必要なそして不活性な製薬学的補助剤を含む。経口投与に適した組成物はピル
、錠剤、キャップレット、カプセル(瞬時放出性、一定時放出性及び徐放性調製
物それぞれを含む)、顆粒及び粉末のような固体形態、溶液、シロップ、エリキ
シル、エマルション及び懸濁液のような液体形態を含む。局所投与に有用な組成
物は液体形態、エマルション、懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏及びスプレーを含
む。吸入に適した組成物はエアゾール化溶液、エマルション、懸濁物及び乾燥粉
末を含む。非経口投与に適した組成物は、滅菌溶液、エマルション及び懸濁液を
含む。 製薬学的組成物は通常の製薬学的補助剤及び配合法を使用して調製する
ことができる。本発明の製薬学的組成物を調製するためには活性成分として発明
の式(I)の1種類以上の化合物又はその塩を、通常の製薬学的配合法に従って
製薬学的担体と均一に混合し、その担体は投与のために所望された調製物の形態
、例えば経口又は、筋肉内投与のような非経口投与、に応じて広範な形態を採る
ことができる。経口投与形態はエリキシル、シロップ、カプセル、キャップレッ
ト、ピル、錠剤等にすることができる。典型的な固体の担体はラクトース、デン
プン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カ
ルシウム、マニトール等のような不活性物質であり、典型的な液体経口補助剤は
エタノール、グリセロール、水等を含む。すべての補助剤は投与形態物を調製す
る当業者に知られた通常の技術を使用して、必要に応じて、崩壊剤、希釈剤、顆
粒化剤、潤滑剤、結合剤等と混合することができる。非経口投与形態は水又はそ
の他の滅菌担体を使用して調製することができる。
【0064】 以上の明細は具体的に説明する目的で実施例を提供しながら、本発明の原則を
教示しているが、発明の実施は以下の請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内に
入る通常の変更物、適応物及び/又は誘導物すべてを包含することが理解される
であろう。
教示しているが、発明の実施は以下の請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内に
入る通常の変更物、適応物及び/又は誘導物すべてを包含することが理解される
であろう。
【0065】 実施例1 (2S,4R)−1−アセチル−N−[(1S)−4−[(アミノイミノメチ
ル)アミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−4−ヒドロ
キシ−2−ピロリジンカルボキサミド
ル)アミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−4−ヒドロ
キシ−2−ピロリジンカルボキサミド
【0066】
【化13】
【0067】 ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬113.5g、0.256モル)を
、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(2.5L)中のN−α−t−Boc−N G −(p−トルエンスルホニル)−L−アルギニン(Boc−Arg(Ts)−
OH;100g、0.233モル)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩(34.2g、0.350モル)、トリエチルアミン(97mL、0.696
モル)の撹拌した溶液に5℃でアルゴン下に一度に(in one porti
on)加えた。反応混合物を1時間にわたり室温にゆっくりと加温させ、けいそ
う土を通してろ過しそして真空中で60℃で濃縮した。残留物をCH2Cl2(1
L)に溶解し、順次にH2O、飽和水性NaHCO3(2×)、1N HCl(2
×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃縮して濃厚な
シロップ(thick syrup)を得た。シロップを室温で16時間にわた
り酢酸エチル(300mL)から再結晶した。得られる白色固体をろ過により単
離し、冷酢酸エチルで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥
して1a(DiMaio et al.Journal of Medicin
al Chemistry 1992,35,3331)を得た。
ムヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬113.5g、0.256モル)を
、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(2.5L)中のN−α−t−Boc−N G −(p−トルエンスルホニル)−L−アルギニン(Boc−Arg(Ts)−
OH;100g、0.233モル)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩(34.2g、0.350モル)、トリエチルアミン(97mL、0.696
モル)の撹拌した溶液に5℃でアルゴン下に一度に(in one porti
on)加えた。反応混合物を1時間にわたり室温にゆっくりと加温させ、けいそ
う土を通してろ過しそして真空中で60℃で濃縮した。残留物をCH2Cl2(1
L)に溶解し、順次にH2O、飽和水性NaHCO3(2×)、1N HCl(2
×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃縮して濃厚な
シロップ(thick syrup)を得た。シロップを室温で16時間にわた
り酢酸エチル(300mL)から再結晶した。得られる白色固体をろ過により単
離し、冷酢酸エチルで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥
して1a(DiMaio et al.Journal of Medicin
al Chemistry 1992,35,3331)を得た。
【0068】
【化14】
【0069】 ヘキサン(135mL、338ミリモル)中の2.5M n−ブチルリチウム
を乾燥テトラヒドロフラン(600mL)中のベンゾチアゾール(56.8g、
420ミリモル)の撹拌した溶液に78℃でアルゴン下に、反応温度を−64℃
以下に保つ速度で滴下により加えた。添加が完了すると、反応混合物を−70℃
で30分撹拌し、そして乾燥テトラヒドロフラン(500mL)中の1a(20
.0g、42.4ミリモル)の溶液を、反応温度を−70℃以下に維持する速度
で加えた。得られる混合物を2時間にわたり室温にゆっくりと加温させ、次いで
飽和水性NH4Cl(250mL)でクエンチした。得られる有機層を分離し、
ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃縮した。残留物をヘ
キサンで3回摩砕し(triturated)そして酢酸エチル/ヘキサン(3
:2)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して1bを琥珀
色の固体としてを得た。
を乾燥テトラヒドロフラン(600mL)中のベンゾチアゾール(56.8g、
420ミリモル)の撹拌した溶液に78℃でアルゴン下に、反応温度を−64℃
以下に保つ速度で滴下により加えた。添加が完了すると、反応混合物を−70℃
で30分撹拌し、そして乾燥テトラヒドロフラン(500mL)中の1a(20
.0g、42.4ミリモル)の溶液を、反応温度を−70℃以下に維持する速度
で加えた。得られる混合物を2時間にわたり室温にゆっくりと加温させ、次いで
飽和水性NH4Cl(250mL)でクエンチした。得られる有機層を分離し、
ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃縮した。残留物をヘ
キサンで3回摩砕し(triturated)そして酢酸エチル/ヘキサン(3
:2)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して1bを琥珀
色の固体としてを得た。
【0070】
【化15】
【0071】 NaBH4(3.7g、0.097モル)を、乾燥メタノール(165mL)
中の1b(17.8g、0.033ミリモル)の撹拌した溶液にアルゴン下に−
30℃で少しずつ(portion−wise)加えた。3時間後、反応をアセ
トン(30mL)でクエンチしそして真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2に
溶解し、順次に10%水性クエン酸、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2S
O4)そして真空中で濃縮して1cを黄色固体として得た。
中の1b(17.8g、0.033ミリモル)の撹拌した溶液にアルゴン下に−
30℃で少しずつ(portion−wise)加えた。3時間後、反応をアセ
トン(30mL)でクエンチしそして真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2に
溶解し、順次に10%水性クエン酸、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2S
O4)そして真空中で濃縮して1cを黄色固体として得た。
【0072】
【化16】
【0073】 中間体1c(1.0g、1.8ミリモル)をトリフルオロ酢酸/CH2Cl2(
1:1v/v、50mL)の溶液で処理しそして室温で2時間撹拌した。反応混
合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解しそしてブラインと10%水性Na2
CO3の1:1混合物(v/v)で抽出した。有機層をブラインで1回抽出し、
乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃縮して1dを黄色固体として得た。
1:1v/v、50mL)の溶液で処理しそして室温で2時間撹拌した。反応混
合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解しそしてブラインと10%水性Na2
CO3の1:1混合物(v/v)で抽出した。有機層をブラインで1回抽出し、
乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃縮して1dを黄色固体として得た。
【0074】
【化17】
【0075】 中間体1d(12.12g、0.027モル)、トランス−1−アセチル−4
−ベンジルオキシ−L−プロリン(7.13g、0.027モル;Bioorg
anic and Medicinal Chemistry Letters
1996,Vol.6,pp.2225−2230)及び1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物(HOBT;9.16g、0.068モル)を一緒にしそ
してN,N−ジメチルホルムアミド(270mL)に溶解した。この溶液に1,
3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC;13.99g、0.068モル
)を加えそして反応を室温で18時間アルゴン下に撹拌した。反応混合物をろ過
しそしてろ液を水(約800mL)で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出し、水
で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2
/メタノール(19:1)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより
精製して1dを白色固体として得た。
−ベンジルオキシ−L−プロリン(7.13g、0.027モル;Bioorg
anic and Medicinal Chemistry Letters
1996,Vol.6,pp.2225−2230)及び1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物(HOBT;9.16g、0.068モル)を一緒にしそ
してN,N−ジメチルホルムアミド(270mL)に溶解した。この溶液に1,
3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC;13.99g、0.068モル
)を加えそして反応を室温で18時間アルゴン下に撹拌した。反応混合物をろ過
しそしてろ液を水(約800mL)で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出し、水
で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2
/メタノール(19:1)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより
精製して1dを白色固体として得た。
【0076】
【化18】
【0077】 デス・マルチンペリオジナン(Dess−Martin periodina
ne)(18.7g、0.044モル)をCH2Cl2(220mL)中の1d(
14.9g、0.022モル)の溶液に室温でアルゴン下に加えそして1時間撹
拌した。反応混合物を、飽和水性NaHCO3中に20%Na2S2O3(w/w)
を含有する溶液でクエンチしそして混合物を室温で2時間撹拌した。有機層を分
離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃縮して1eを
白色固体として得た。
ne)(18.7g、0.044モル)をCH2Cl2(220mL)中の1d(
14.9g、0.022モル)の溶液に室温でアルゴン下に加えそして1時間撹
拌した。反応混合物を、飽和水性NaHCO3中に20%Na2S2O3(w/w)
を含有する溶液でクエンチしそして混合物を室温で2時間撹拌した。有機層を分
離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃縮して1eを
白色固体として得た。
【0078】
【化19】
【0079】 中間体1eをテフロン(登録商標)反応容器中で無水アニソール(約12mL )に溶解し、HF装置上に置き、そして−78℃に冷却した。無水HF(約38 mL)を反応容器中に凝縮させ(condensed)そして反応を0℃に加温 した。反応を0℃で6時間撹拌し、真空中で濃縮しそしてジエチルエーテル(3 ×)で摩砕して白色固体を得た。この固体をボンダパク(Bondapak)C −18カラム(40×300mm;15〜20μ)で水/アセトニトリル/トリ フルオロ酢酸(90:10:0.2〜70:30:0.2)の勾配で溶離する逆 相HPLCにより40mL/分で60分にわたり精製した。後の方で(late r)溶離するジアステレオマーを含有する画分を一緒にしそして凍結乾燥して1 をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ES)m/z447(MH+) 実施例2 (2S,4R)−1−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ
]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−4−ヒドロキシ−2−
ピロリジンカルボキサミド
]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−4−ヒドロキシ−2−
ピロリジンカルボキサミド
【0080】
【化20】
【0081】 L−及びD−アルギニンエピマーの両方を逆相HPLC精製期間中に集めて1
.1:1のエピマーの混合物を得ることを除いては実施例1に記載の方法と同じ
方法で化合物2を製造した。2のトリフルオロ酢酸塩を0.1N水性HClに溶
解しそして真空中で3回濃縮することによりそれをHCl塩に転化した。得られ
るガラスを水に溶解しそして凍結乾燥して2のHCl塩を淡黄色固体(ligh
t yellow solid)として得た。MS(ES)m/z447(MH + ) 実施例3 シス−2−アセチルアミノ−N−[(1S)−4−[(アミノイミノメチル)
アミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−1−シクロペン
タンカルボキサミド
.1:1のエピマーの混合物を得ることを除いては実施例1に記載の方法と同じ
方法で化合物2を製造した。2のトリフルオロ酢酸塩を0.1N水性HClに溶
解しそして真空中で3回濃縮することによりそれをHCl塩に転化した。得られ
るガラスを水に溶解しそして凍結乾燥して2のHCl塩を淡黄色固体(ligh
t yellow solid)として得た。MS(ES)m/z447(MH + ) 実施例3 シス−2−アセチルアミノ−N−[(1S)−4−[(アミノイミノメチル)
アミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−1−シクロペン
タンカルボキサミド
【0082】
【化21】
【0083】 ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬25.0g、56ミリモル)を乾燥
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のN−α−t−Boc−NG−
(4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニル)−L−アルギニ
ン(Boc−Arg(Mtr)−OH;24.96g、51.3ミリモル)、N
,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.6g、56ミリモル)、トリエ
チルアミン(22mL、154ミリモル)の撹拌溶液に0℃でアルゴン下に一度
に加えた。反応混合物を2時間にわたり室温にゆっくりと加温させ、けいそう土
を通してろ過しそして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、H2O
(3×)、1M水性KHSO4、飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥
し(Na2SO4)そして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル/CH2Cl2(
3:1)で溶離されるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して3aを
白色固体として得た(WO 9630396、実施例2参照)。
ムヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬25.0g、56ミリモル)を乾燥
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のN−α−t−Boc−NG−
(4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニル)−L−アルギニ
ン(Boc−Arg(Mtr)−OH;24.96g、51.3ミリモル)、N
,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.6g、56ミリモル)、トリエ
チルアミン(22mL、154ミリモル)の撹拌溶液に0℃でアルゴン下に一度
に加えた。反応混合物を2時間にわたり室温にゆっくりと加温させ、けいそう土
を通してろ過しそして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、H2O
(3×)、1M水性KHSO4、飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥
し(Na2SO4)そして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル/CH2Cl2(
3:1)で溶離されるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して3aを
白色固体として得た(WO 9630396、実施例2参照)。
【0084】
【化22】
【0085】 ヘキサン(164mL、410ミリモル)中の2.5M n−ブチルリチウム
を乾燥テトラヒドロフラン(1000mL)中のベンゾチアゾール(69.2g
、512ミリモル)の撹拌溶液に、反応温度を−64℃以下に保つ速度でアルゴ
ン下に−78℃で滴下により加えた。添加が完了すると、反応混合物を−70℃
で30分撹拌し、そして乾燥テトラヒドロフラン(200mL)中の3a(27
.11g、51.2ミリモル)の溶液を、反応温度を−70℃以下に維持する速
度で加えた。反応を15分間撹拌し、飽和水性NH4Cl(500mL)でクエ
ンチし、そして室温で16時間撹拌した。得られる有機層を分離し、酢酸エチル
で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃縮し
た。濃厚なシロップ状残留物をヘキサン(3×)で摩砕し、そしてCH2Cl2/
酢酸エチル(7:3)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製
して3bを淡黄色固体として得た。
を乾燥テトラヒドロフラン(1000mL)中のベンゾチアゾール(69.2g
、512ミリモル)の撹拌溶液に、反応温度を−64℃以下に保つ速度でアルゴ
ン下に−78℃で滴下により加えた。添加が完了すると、反応混合物を−70℃
で30分撹拌し、そして乾燥テトラヒドロフラン(200mL)中の3a(27
.11g、51.2ミリモル)の溶液を、反応温度を−70℃以下に維持する速
度で加えた。反応を15分間撹拌し、飽和水性NH4Cl(500mL)でクエ
ンチし、そして室温で16時間撹拌した。得られる有機層を分離し、酢酸エチル
で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃縮し
た。濃厚なシロップ状残留物をヘキサン(3×)で摩砕し、そしてCH2Cl2/
酢酸エチル(7:3)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製
して3bを淡黄色固体として得た。
【0086】
【化23】
【0087】 乾燥メタノール(200mL)中の3b(15.0g、27.4ミリモル)の
撹拌溶液に0℃でアルゴン下にNaBH4(4.9g、129ミリモル)を少し
ずつ加えた。反応混合物を1時間にわたり室温にゆっくりと加温させ、アセトン
(30mL)でクエンチしそして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶
解し、水(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃
縮して3cを黄色固体として得た。
撹拌溶液に0℃でアルゴン下にNaBH4(4.9g、129ミリモル)を少し
ずつ加えた。反応混合物を1時間にわたり室温にゆっくりと加温させ、アセトン
(30mL)でクエンチしそして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶
解し、水(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃
縮して3cを黄色固体として得た。
【0088】
【化24】
【0089】 CH2Cl2中の3c(1.0g、1.8ミリモル)の溶液に、該溶液が飽和さ
れるまでp−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH・H2O)を室温で加えた
。反応を室温で6時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインと10%水性Na 2 CO3の1:1混合物(v/v)で2回抽出し、乾燥し(Na2SO4)そして真
空中で濃縮して3dを黄色固体として得た。
れるまでp−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH・H2O)を室温で加えた
。反応を室温で6時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインと10%水性Na 2 CO3の1:1混合物(v/v)で2回抽出し、乾燥し(Na2SO4)そして真
空中で濃縮して3dを黄色固体として得た。
【0090】
【化25】
【0091】 乾燥メタノール(25mL)及び2,2−ジメトキシプロパン(6.1mL、
49.6ミリモル)中の(±)−シス−2−アミノ−1−シクロヘキサンカルボ
ン酸(2.11g、12.1ミリモル)のスラリーに、1,4−ジオキサン(6
.1mL、24.2ミリモル)中の4MHClを5℃でアルゴン下に撹拌しなが
ら加えた。添加の後、得られる溶液を室温に加温し、18時間撹拌し、真空中で
濃縮し、そしてジエチルエーテルで摩砕して3eを白色固体として得た。
49.6ミリモル)中の(±)−シス−2−アミノ−1−シクロヘキサンカルボ
ン酸(2.11g、12.1ミリモル)のスラリーに、1,4−ジオキサン(6
.1mL、24.2ミリモル)中の4MHClを5℃でアルゴン下に撹拌しなが
ら加えた。添加の後、得られる溶液を室温に加温し、18時間撹拌し、真空中で
濃縮し、そしてジエチルエーテルで摩砕して3eを白色固体として得た。
【0092】
【化26】
【0093】 化合物3e(850mg、4.7ミリモル)をCH2Cl2(50mL)に溶解
し、5℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(1.4mL、10ミリモル)で処
理した。CH2Cl2(10mL)中の塩化アセチル(370μL、5.2ミリモ
ル)を5℃で5分間にわたり滴下により加えた。2時間後、反応混合物を真空中
で濃縮しそして残留物を部分的に酢酸エチルに溶解しそしてけいそう土を通して
ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(25mL)に
溶解しそしてH2O(25mL)中のLiOH(294mg、7ミリモル)の溶
液で希釈した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、1N水性HClでpH2〜3
に酸性化し、ブライン(50mL)で希釈しそして層を分離させた。水性層をテ
トラヒドロフラン(2×)で抽出し、そして一緒にした有機抽出物をNa2SO4 上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮して3fを白色固体として得た。
し、5℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(1.4mL、10ミリモル)で処
理した。CH2Cl2(10mL)中の塩化アセチル(370μL、5.2ミリモ
ル)を5℃で5分間にわたり滴下により加えた。2時間後、反応混合物を真空中
で濃縮しそして残留物を部分的に酢酸エチルに溶解しそしてけいそう土を通して
ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(25mL)に
溶解しそしてH2O(25mL)中のLiOH(294mg、7ミリモル)の溶
液で希釈した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、1N水性HClでpH2〜3
に酸性化し、ブライン(50mL)で希釈しそして層を分離させた。水性層をテ
トラヒドロフラン(2×)で抽出し、そして一緒にした有機抽出物をNa2SO4 上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮して3fを白色固体として得た。
【0094】
【化27】
【0095】 アセトニトリル(50mL)中の3d(910mg、1.8ミリモル)、3f
(308mg、1.8ミリモル)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
(HOBt・H2O;243mg、1.8ミリモル)の溶液を1,3−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(DCC;825mg、4ミリモル)により室温でアル
ゴン下に撹拌しながら処理した。16時間後、反応を水(50mL)でクエンチ
し、1時間撹拌し、けいそう土を通してろ過しそして真空中で濃縮した。残留物
を酢酸エチル(50mL)で2回抽出し、そして一緒にした有機層を順次に1M
水性KHSO4、飽和水性NaHCO3、ブラインで抽出し、乾燥し(Na2SO4 )そして真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2/MeOH(39:1)で出発
してCH2Cl2/MeOH(19:1)に至る段階勾配(step gradi
ent)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して3gを白
色発泡体として得た。
(308mg、1.8ミリモル)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
(HOBt・H2O;243mg、1.8ミリモル)の溶液を1,3−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(DCC;825mg、4ミリモル)により室温でアル
ゴン下に撹拌しながら処理した。16時間後、反応を水(50mL)でクエンチ
し、1時間撹拌し、けいそう土を通してろ過しそして真空中で濃縮した。残留物
を酢酸エチル(50mL)で2回抽出し、そして一緒にした有機層を順次に1M
水性KHSO4、飽和水性NaHCO3、ブラインで抽出し、乾燥し(Na2SO4 )そして真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2/MeOH(39:1)で出発
してCH2Cl2/MeOH(19:1)に至る段階勾配(step gradi
ent)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して3gを白
色発泡体として得た。
【0096】
【化28】
【0097】 CH2Cl2(20mL)中の3g(630mg、0.96ミリモル)の溶液に
デス・マルチンペリオジナン(630mg、1.43ミリモル)をアルゴン下に
室温で加えそして60分間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3中に2
0%Na2S2O3(w/w)を含有する溶液でクエンチし、そして混合物を室温
で2時間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)
、真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2/MeOH(39:1)で溶離するシ
リカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して3hを白色固体として得た。
デス・マルチンペリオジナン(630mg、1.43ミリモル)をアルゴン下に
室温で加えそして60分間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3中に2
0%Na2S2O3(w/w)を含有する溶液でクエンチし、そして混合物を室温
で2時間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)
、真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2/MeOH(39:1)で溶離するシ
リカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して3hを白色固体として得た。
【0098】
【化29】
【0099】 トリフルオロ酢酸(10mL)中の3h(480mg、0.73ミリモル)の
溶液を室温で6時間。反応混合物を真空中で濃縮しそしてジエチルエーテル(3
×)で摩砕して白色固体を得た。この固体を、ボンダパクC−18カラム(40
×300mm、15〜20μ)で水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(90
:10:0.2〜70:30:0.2)の勾配で溶離する逆相HPLCにより4
0mL/分で60分にわたり精製した。両アルギニンエピマーを含有する画分を
一緒にしそして凍結乾燥してトリフルオロ酢酸塩として3を得た。MS(ES)
m/z445(MH+) 実施例4 (2S)−1−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−
1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−4−オキソ−2−ピロリジ
ンカルボキサミド
溶液を室温で6時間。反応混合物を真空中で濃縮しそしてジエチルエーテル(3
×)で摩砕して白色固体を得た。この固体を、ボンダパクC−18カラム(40
×300mm、15〜20μ)で水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(90
:10:0.2〜70:30:0.2)の勾配で溶離する逆相HPLCにより4
0mL/分で60分にわたり精製した。両アルギニンエピマーを含有する画分を
一緒にしそして凍結乾燥してトリフルオロ酢酸塩として3を得た。MS(ES)
m/z445(MH+) 実施例4 (2S)−1−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−
1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−4−オキソ−2−ピロリジ
ンカルボキサミド
【0100】
【化30】
【0101】 塩化アセチル(3.3mL、46ミリモル)をピリジン(150mL)中のト
ランス−4−ベンジルオキシ−L−プロリン塩酸塩(H−Hyp(OBz)−O
Me・HCl;12.5g、46ミリモル)、トリエチルアミン(6.4mL、
46ミリモル)の溶液に0℃でアルゴン下に撹拌しながら滴下により加えた。反
応混合物を0℃で30分撹拌し、次いで16時間にわたり室温にゆっくりと加温
した。反応混合物を真空中で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、1N水性HCl(3
×)、10%水性Na2CO3、飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥
し(MgSO4)そして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(3
:2)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製してAc−Hy
p(OBzl)−OMeを油として得た。
ランス−4−ベンジルオキシ−L−プロリン塩酸塩(H−Hyp(OBz)−O
Me・HCl;12.5g、46ミリモル)、トリエチルアミン(6.4mL、
46ミリモル)の溶液に0℃でアルゴン下に撹拌しながら滴下により加えた。反
応混合物を0℃で30分撹拌し、次いで16時間にわたり室温にゆっくりと加温
した。反応混合物を真空中で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、1N水性HCl(3
×)、10%水性Na2CO3、飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥
し(MgSO4)そして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(3
:2)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製してAc−Hy
p(OBzl)−OMeを油として得た。
【0102】 この油をテトラヒドロフラン(458mL)に溶解し、0℃に冷却しそして0
.2M水性LiOH(458mL、92ミリモル)で滴下により処理しそして3
0分撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、1N水性HClで酸性化しそして
酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)
そして真空中で濃縮してAc−Hyp(OBzl)−OHを白色固体として得た
。 MeOH(27mL)中のAc−Hyp(OBzl)−OH(720mg、
2.7ミリモル)の溶液を10%Pd/C(72mg)と一緒にしそしてパール
水素化装置(Parr hydrogenation apparatus)上
に50psigH2下に16時間置いた。反応混合物をけいそう土を通してろ過
しそして真空中で濃縮して4aを固体として得た。
.2M水性LiOH(458mL、92ミリモル)で滴下により処理しそして3
0分撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、1N水性HClで酸性化しそして
酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)
そして真空中で濃縮してAc−Hyp(OBzl)−OHを白色固体として得た
。 MeOH(27mL)中のAc−Hyp(OBzl)−OH(720mg、
2.7ミリモル)の溶液を10%Pd/C(72mg)と一緒にしそしてパール
水素化装置(Parr hydrogenation apparatus)上
に50psigH2下に16時間置いた。反応混合物をけいそう土を通してろ過
しそして真空中で濃縮して4aを固体として得た。
【0103】
【化31】
【0104】 4a(230mg、1.32ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
(HOBT;180mg、1.32ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミド
(50mL)の溶液を1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC;62
0mg、3.0ミリモル)で処理しそして反応混合物をアルゴン下に16時間撹
拌した。反応を水(150mL)で希釈し、1時間撹拌しそして酢酸エチル(3
×)で抽出した。一緒にした有機層を順次に水(3×)、1M水性KHSO4、
飽和水性NaHCO3、ブラインで抽出し、乾燥し(Na2SO4)そして真空中
で濃縮した。残留物をCH2Cl2/MeOH(19:1)で溶離するシリカゲル
でのクロマトグラフィーにより精製して4bを白色固体として得た。
(HOBT;180mg、1.32ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミド
(50mL)の溶液を1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC;62
0mg、3.0ミリモル)で処理しそして反応混合物をアルゴン下に16時間撹
拌した。反応を水(150mL)で希釈し、1時間撹拌しそして酢酸エチル(3
×)で抽出した。一緒にした有機層を順次に水(3×)、1M水性KHSO4、
飽和水性NaHCO3、ブラインで抽出し、乾燥し(Na2SO4)そして真空中
で濃縮した。残留物をCH2Cl2/MeOH(19:1)で溶離するシリカゲル
でのクロマトグラフィーにより精製して4bを白色固体として得た。
【0105】
【化32】
【0106】 デス・マルチンペリオジナン(373mg、0.88ミリモル)をCH2Cl2
(20mL)中の4b(280mg、0.42ミリモル)の溶液に室温でアルゴ
ン下に撹拌しながら加えた。30分後、反応を飽和水性NaHCO3中の20%
Na2S2O3(w/w)の溶液でクエンチしそして混合物を室温で2時間撹拌し
た。有機層を分離しそしてブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で
濃縮した。残留物をCH2Cl2/MeOH(39:1)で溶離されるシリカゲル
でのクロマトグラフィーにより精製して4cを白色固体として得た。
(20mL)中の4b(280mg、0.42ミリモル)の溶液に室温でアルゴ
ン下に撹拌しながら加えた。30分後、反応を飽和水性NaHCO3中の20%
Na2S2O3(w/w)の溶液でクエンチしそして混合物を室温で2時間撹拌し
た。有機層を分離しそしてブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で
濃縮した。残留物をCH2Cl2/MeOH(39:1)で溶離されるシリカゲル
でのクロマトグラフィーにより精製して4cを白色固体として得た。
【0107】
【化33】
【0108】 化合物4cを脱保護し、そして化合物3について工程iで説明した方法によっ
て逆相HPLCにより精製して化合物4を得た。MS(ES)m/z445(M
H+) 実施例5 (2S,4R)−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−
ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−4−ヒドロキシ−1−メタンスルホニ
ル−2−ピロリジンカルボキサミド
て逆相HPLCにより精製して化合物4を得た。MS(ES)m/z445(M
H+) 実施例5 (2S,4R)−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−
ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−4−ヒドロキシ−1−メタンスルホニ
ル−2−ピロリジンカルボキサミド
【0109】
【化34】
【0110】 メタンスルホニルクロリド(584μL、7.54ミリモル)をCH2Cl2(
50mL)中の3e(2.05g、7.54ミリモル)、トリエチルアミン(4
.0mL、29ミリモル)の溶液に0℃でアルゴン下に撹拌しながら滴下により
加えた。反応を0℃で30分、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物をけ
いそう土を通してろ過し、順次に10%水性クエン酸、飽和水性NaHCO3、
ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして真空中で濃縮して油を得た。テ
トラヒドロフラン(50mL)を加え、次いで水(50mL)中のLiOH(4
74mg、11.3ミリモル)の溶液を加えた。反応を60分撹拌し、真空中で
濃縮し、1N水性HClで酸性化しそしてCH2Cl2(3×)で抽出した。一緒
にした有機抽出物を乾燥し(MgSO4)そして真空中で濃縮して5aを白色固
体として得た。
50mL)中の3e(2.05g、7.54ミリモル)、トリエチルアミン(4
.0mL、29ミリモル)の溶液に0℃でアルゴン下に撹拌しながら滴下により
加えた。反応を0℃で30分、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物をけ
いそう土を通してろ過し、順次に10%水性クエン酸、飽和水性NaHCO3、
ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして真空中で濃縮して油を得た。テ
トラヒドロフラン(50mL)を加え、次いで水(50mL)中のLiOH(4
74mg、11.3ミリモル)の溶液を加えた。反応を60分撹拌し、真空中で
濃縮し、1N水性HClで酸性化しそしてCH2Cl2(3×)で抽出した。一緒
にした有機抽出物を乾燥し(MgSO4)そして真空中で濃縮して5aを白色固
体として得た。
【0111】
【化35】
【0112】 アセトニトリル(50mL)中の5a(539mg、1.8ミリモル)、1d
(806mg、1.8ミリモル)、HOBt(240mg、1.8ミリモル)の
混合物を1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、900mg、3.
6ミリモル)で処理しそして反応を室温で16時間撹拌した。反応を水でクエン
チし、1時間撹拌しそして酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機抽出
物を水)3×)、1M水性KHSO4、飽和水性NaHCO3、ブラインで抽出し
、乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2/MeO
H(19:1)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して5
bを白色固体として得た。
(806mg、1.8ミリモル)、HOBt(240mg、1.8ミリモル)の
混合物を1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、900mg、3.
6ミリモル)で処理しそして反応を室温で16時間撹拌した。反応を水でクエン
チし、1時間撹拌しそして酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機抽出
物を水)3×)、1M水性KHSO4、飽和水性NaHCO3、ブラインで抽出し
、乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2/MeO
H(19:1)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して5
bを白色固体として得た。
【0113】
【化36】
【0114】 両アルギニンエピマーを集めそして一緒にして化合物5を得たことを除いては
実施例1に記載の方法と類似した方法により化合物5bを化合物5に転化した。
MS(ES)m/z483(MH+) 実施例6 (2S)−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾ
チアゾリルカルボニル)ブチル]−1−メタンスルホニル−2−ピロリジンカル
ボキサミド
実施例1に記載の方法と類似した方法により化合物5bを化合物5に転化した。
MS(ES)m/z483(MH+) 実施例6 (2S)−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾ
チアゾリルカルボニル)ブチル]−1−メタンスルホニル−2−ピロリジンカル
ボキサミド
【0115】
【化37】
【0116】 メタンスルホニルクロリド(953μL、12.3ミリモル)をCH2Cl2(
50mL)中のL−プロリンtert−ブチルエステル(2.11g、12.3
ミリモル)、トリエチルアミン(3.4mL、24.6ミリモル)の溶液に0℃
でアルゴン下に撹拌しながら滴下により加えた。反応を0℃で30分間撹拌し、
けいそう土を通してろ過し、順次に10%水性クエン酸、飽和水性NaHCO3
、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして真空中で濃縮した。残留物を
トリフルオロ酢酸/CH2Cl2(1:1)の溶液に溶解し、室温で30分間撹拌
しそして真空中で濃縮した。残留物をヘキサン(3×)で摩砕しそして真空中で
濃縮して6aを得た。
50mL)中のL−プロリンtert−ブチルエステル(2.11g、12.3
ミリモル)、トリエチルアミン(3.4mL、24.6ミリモル)の溶液に0℃
でアルゴン下に撹拌しながら滴下により加えた。反応を0℃で30分間撹拌し、
けいそう土を通してろ過し、順次に10%水性クエン酸、飽和水性NaHCO3
、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして真空中で濃縮した。残留物を
トリフルオロ酢酸/CH2Cl2(1:1)の溶液に溶解し、室温で30分間撹拌
しそして真空中で濃縮した。残留物をヘキサン(3×)で摩砕しそして真空中で
濃縮して6aを得た。
【0117】
【化38】
【0118】 実施例1に記載の方法に類似した方法により6aから化合物6を製造した。M
S(ES)m/z467(MH+) 実施例7 (2S)−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾ
チアゾリルカルボニル)ブチル]−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]
−2−ピロリジンカルボキサミド
S(ES)m/z467(MH+) 実施例7 (2S)−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾ
チアゾリルカルボニル)ブチル]−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]
−2−ピロリジンカルボキサミド
【0119】
【化39】
【0120】 実施例3に記載の方法に類似した方法によりN−p−トルエンスルホニル−L
−プロリンから化合物7を製造した。MS(ES)m/z543(MH+) 実施例8 (2S)−トランス−3−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)ア
ミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−3−アザビシクロ
(3.1.0)ヘキサン−2−カルボキサミド
−プロリンから化合物7を製造した。MS(ES)m/z543(MH+) 実施例8 (2S)−トランス−3−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)ア
ミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−3−アザビシクロ
(3.1.0)ヘキサン−2−カルボキサミド
【0121】
【化40】
【0122】 実施例3に記載の方法に類似した方法によりトランス−3−アザビシクロ(3
.1.0)ヘキサン−2−カルボン酸から化合物8を製造した。MS(ES)m
/z443(MH+) 実施例9 (2S)−1−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1
−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンドール−2−カルボキサミド
.1.0)ヘキサン−2−カルボン酸から化合物8を製造した。MS(ES)m
/z443(MH+) 実施例9 (2S)−1−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1
−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンドール−2−カルボキサミド
【0123】
【化41】
【0124】 逆相HPLC精製中L−及びD−アルギニンエピマーの両方を集めたことを除
いては実施例1に記載の方法に類似した方法によりオクタヒドロインドール−2
−カルボン酸から化合物9を製造した。MS(ES)m/z485(MH+) 実施例10 (2S)−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾ
チアゾリルカルボニル)ブチル]−1−(2−メチル−1−オキソプロピル)−
2−ピロリジンカルボキサミド
いては実施例1に記載の方法に類似した方法によりオクタヒドロインドール−2
−カルボン酸から化合物9を製造した。MS(ES)m/z485(MH+) 実施例10 (2S)−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾ
チアゾリルカルボニル)ブチル]−1−(2−メチル−1−オキソプロピル)−
2−ピロリジンカルボキサミド
【0125】
【化42】
【0126】 実施例3に記載の方法に類似した方法によりL−プロリンメチルエステル及び
イソプロピルクロロホルメートから化合物10を製造した。MS(ES)m/z
433(MH+) 実施例11 (2S)−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾ
チアゾリルカルボニル)ブチル]−1,2−ピロリジンジカルボキサミド、1−
メチルエステル 公開の時点で抜け落ち 実施例14 (2S)−1−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1
−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−2−ピペリジンカルボキサミ
ド
イソプロピルクロロホルメートから化合物10を製造した。MS(ES)m/z
433(MH+) 実施例11 (2S)−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾ
チアゾリルカルボニル)ブチル]−1,2−ピロリジンジカルボキサミド、1−
メチルエステル 公開の時点で抜け落ち 実施例14 (2S)−1−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1
−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−2−ピペリジンカルボキサミ
ド
【0127】
【化43】
【0128】 両アルギニンエピマーを集めそして一緒にして化合物14を得たことを除いて
実施例1に記載の方法に類似した方法によりN−アセチル−L−ホモプロリンか
ら化合物14を製造した。MS(ES)m/z445(MH+) 実施例15 (3S)−1−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−
(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−3−ピペリジンカルボキサミド
実施例1に記載の方法に類似した方法によりN−アセチル−L−ホモプロリンか
ら化合物14を製造した。MS(ES)m/z445(MH+) 実施例15 (3S)−1−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−
(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−3−ピペリジンカルボキサミド
【0129】
【化44】
【0130】 実施例3に記載の方法に類似した方法によりエチル(R)ニペコテート(CA
S#25137−01−3)から化合物15を製造した。MS(ES)m/z4
45(MH+) 実施例16 N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリル
カルボニル)ブチル]−1,2−シクロヘキサンジカルボキサミド
S#25137−01−3)から化合物15を製造した。MS(ES)m/z4
45(MH+) 実施例16 N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリル
カルボニル)ブチル]−1,2−シクロヘキサンジカルボキサミド
【0131】
【化45】
【0132】 実施例3に記載の方法に類似した方法により2−(アミノカルボニル)−シク
ロヘキサンカルボン酸から化合物16を製造した。MS(ES)m/z445(
MH+) 実施例17 4−アセタミド−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−
ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−シクロヘキサンカルボキサミド
ロヘキサンカルボン酸から化合物16を製造した。MS(ES)m/z445(
MH+) 実施例17 4−アセタミド−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−
ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−シクロヘキサンカルボキサミド
【0133】
【化46】
【0134】 実施例3に記載の方法に類似した方法により4−アミノシクロヘキサンカルボ
ン酸(CAS#1776−53−0)から化合物17を製造した。MS(ES)
m/z459(MH+) 実施例18 (2S)−1−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1
−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−2−ピロリジンカルボキサミ
ド
ン酸(CAS#1776−53−0)から化合物17を製造した。MS(ES)
m/z459(MH+) 実施例18 (2S)−1−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1
−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−2−ピロリジンカルボキサミ
ド
【0135】
【化47】
【0136】 実施例3に記載の方法に類似した方法によりN−アセチル−L−プロリンから
化合物18を製造した。MS(ES)m/z431(MH+) 実施例19 (S)−3−アセタミド−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−
(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−2−オキソ−1−ピペリジンア
セタミド
化合物18を製造した。MS(ES)m/z431(MH+) 実施例19 (S)−3−アセタミド−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−
(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−2−オキソ−1−ピペリジンア
セタミド
【0137】
【化48】
【0138】 実施例3に記載の方法に類似した方法により(S)−3−アミノ−2−オキソ
−1−ピペリジン酢酸(CAS#74411−98−6;米国特許第41928
75号参照)から化合物19を製造した。MS(ES)m/z488(MH+) 実施例20 1−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベ
ンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−4−ピペリジンアセタミド
−1−ピペリジン酢酸(CAS#74411−98−6;米国特許第41928
75号参照)から化合物19を製造した。MS(ES)m/z488(MH+) 実施例20 1−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベ
ンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−4−ピペリジンアセタミド
【0139】
【化49】
【0140】 実施例3に記載の方法に類似した方法により4−ピペリジン酢酸(CAS#5
1052−78−9)から化合物20を製造した。MS(ES)m/z459(
MH+) 実施例21 2−(アセチルメチルアミノ)−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ
]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]アセタミド
1052−78−9)から化合物20を製造した。MS(ES)m/z459(
MH+) 実施例21 2−(アセチルメチルアミノ)−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ
]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]アセタミド
【0141】
【化50】
【0142】 実施例3に記載の方法に類似した方法によりN−アセチルサルコシンから化合
物21を製造した。MS(ES)m/z405(MH+) 実施例22 2−(アセチルアミノ)−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1
−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]アセタミド
物21を製造した。MS(ES)m/z405(MH+) 実施例22 2−(アセチルアミノ)−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1
−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]アセタミド
【0143】
【化51】
【0144】 実施例3に記載の方法に類似した方法によりN−アセチルグリシンから化合物
22を製造した。MS(ES)m/z391(MH+) 実施例23 N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリル
カルボニル)ブチル]ブタンジアミド
22を製造した。MS(ES)m/z391(MH+) 実施例23 N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリル
カルボニル)ブチル]ブタンジアミド
【0145】
【化52】
【0146】 実施例3に記載の方法に類似した方法によりスクシンアミド酸から化合物23
を製造した。MS(ES)m/z391(MH+) 実施例24 (2S,4R)−1−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ
]−1−(2−チアゾリルカルボニル)ブチル]−4−ヒドロキシ−2−ピロリ
ジンカルボキサミド
を製造した。MS(ES)m/z391(MH+) 実施例24 (2S,4R)−1−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ
]−1−(2−チアゾリルカルボニル)ブチル]−4−ヒドロキシ−2−ピロリ
ジンカルボキサミド
【0147】
【化53】
【0148】 ベンゾチアゾールの代わりにチアゾールを使用したこと及び逆相HPLC精製
中にL−及びD−アルギニンエピマーの両方を集めたことを除いて実施例1に記
載の方法に類似した方法により、トランス−1−アセチル−4−ベンジルオキシ
−L−プロリンから化合物24を製造した。MS(ES)m/z397(MH+
) 実施例25 (2S,4R)−1−アセチル−N−[1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニ
ル)−5−(メチルアミノ)ペンチル]−4−ヒドロキシ−2−ピロリジンカル
ボキサミド、
中にL−及びD−アルギニンエピマーの両方を集めたことを除いて実施例1に記
載の方法に類似した方法により、トランス−1−アセチル−4−ベンジルオキシ
−L−プロリンから化合物24を製造した。MS(ES)m/z397(MH+
) 実施例25 (2S,4R)−1−アセチル−N−[1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニ
ル)−5−(メチルアミノ)ペンチル]−4−ヒドロキシ−2−ピロリジンカル
ボキサミド、
【0149】
【化54】
【0150】 N−α−t−Boc−NG−(p−トルエンスルホニル)−L−アルギニン(
Boc−Arg(Ts)−OH)の代わりにN−α−t−Boc−N−ε−(4
−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニル)−L−リシン(Bo
c−Lys(Mtr)−OH)を使用したこと及び逆相HPLC精製中にL−及
びD−アルギニンエピマーの両方を集めたことを除いて実施例1に記載の方法に
類似した方法により、トランス−1−アセチル−4−ベンジルオキシ−L−プロ
リンから化合物24を製造した。MS(ES)m/z397(MH+) 実施例26 N−(1−オキソ−2−プロピルペンチル)−L−α−アスパルチル−N−[
4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニ
ル)ブチル]−L−プロリンアミド.メチルエステル
Boc−Arg(Ts)−OH)の代わりにN−α−t−Boc−N−ε−(4
−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニル)−L−リシン(Bo
c−Lys(Mtr)−OH)を使用したこと及び逆相HPLC精製中にL−及
びD−アルギニンエピマーの両方を集めたことを除いて実施例1に記載の方法に
類似した方法により、トランス−1−アセチル−4−ベンジルオキシ−L−プロ
リンから化合物24を製造した。MS(ES)m/z397(MH+) 実施例26 N−(1−オキソ−2−プロピルペンチル)−L−α−アスパルチル−N−[
4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニ
ル)ブチル]−L−プロリンアミド.メチルエステル
【0151】
【化55】
【0152】 実施例1に記載の方法に類似した方法により4−メチル−N−(1−オキソ−
2−プロピルペンチル)−L−α−アスパルチル−L−プロリン(CAS# 1
51275−35−3;WO9315756参照)から化合物26を製造する。
MS(ES)m/z644(MH+) 実施例27 N−(カルボキシメチル)−3−シクロヘキシル−D−アラニル−N−[(1
S)−4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリルカ
ルボニル)ブチル]−L−プロリンアミド
2−プロピルペンチル)−L−α−アスパルチル−L−プロリン(CAS# 1
51275−35−3;WO9315756参照)から化合物26を製造する。
MS(ES)m/z644(MH+) 実施例27 N−(カルボキシメチル)−3−シクロヘキシル−D−アラニル−N−[(1
S)−4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリルカ
ルボニル)ブチル]−L−プロリンアミド
【0153】
【化56】
【0154】 対応するL−エピマー、N−[2−(1,1−ジメチルエトキシ)−2−オキ
ソエチル]−L−フェニルアラニン(CAS# 166108−57−2;Bl
omed.Pept.Proteins Nucleic Acids 199
4.Vol.1(1),pp.51−56参照)を製造するのに使用される方法
によりN−[2−(1,1−ジメチルエトキシ)−2−オキソエチル]−D−フ
ェニルアラニンを製造する。N−[2−(1,1−ジメチルエトキシ)−2−オ
キソエチル]−D−フェニルアラニンを実施例1に記載の方法に類似した方法に
より化合物27に転化する。MS(ES)m/z600(MH+) 実施例28 (3S)−N−[(1S)−4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(
2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]ヘキサヒドロ−2−オキソ−3−[
[(フェニルメチル)スルホニル]アミノ]−1H−アゼピン−1−アセタミド
ソエチル]−L−フェニルアラニン(CAS# 166108−57−2;Bl
omed.Pept.Proteins Nucleic Acids 199
4.Vol.1(1),pp.51−56参照)を製造するのに使用される方法
によりN−[2−(1,1−ジメチルエトキシ)−2−オキソエチル]−D−フ
ェニルアラニンを製造する。N−[2−(1,1−ジメチルエトキシ)−2−オ
キソエチル]−D−フェニルアラニンを実施例1に記載の方法に類似した方法に
より化合物27に転化する。MS(ES)m/z600(MH+) 実施例28 (3S)−N−[(1S)−4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(
2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]ヘキサヒドロ−2−オキソ−3−[
[(フェニルメチル)スルホニル]アミノ]−1H−アゼピン−1−アセタミド
【0155】
【化57】
【0156】 実施例1に記載の方法に類似した方法により(3S)−ヘキサヒドロ−2−オ
キソ−3−[[(フェニルメチル)スルホニル]アミノ]−1H−アゼピン−1
−酢酸、(9Cl) (CAS# 174960−90−8;WO953531
1参照)から化合物28を製造する。MS(ES)m/z614(MH+) 実施例29
キソ−3−[[(フェニルメチル)スルホニル]アミノ]−1H−アゼピン−1
−酢酸、(9Cl) (CAS# 174960−90−8;WO953531
1参照)から化合物28を製造する。MS(ES)m/z614(MH+) 実施例29
【0157】
【化58】
【0158】 CH2Cl2(100ml)中のO−tert−ブチル−L−セリン(2.0g
、11.7ミリモル)、トリエチルアミン(5.2mL、37.3ミリモル)の
溶液をアルゴン下に撹拌しながら0℃に冷却した。1−ナフタレンスルホニルク
ロリド(4.0g、17.6ミリモル)を加えそして反応を18時間にわたり室
温にゆっくりと加温し、1N水性HCl(3×)、ブラインで抽出し、乾燥し(
MgSO4)そして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン/酢酸(
60:40:1)で溶離するシリカゲルで精製して29aを得た。
、11.7ミリモル)、トリエチルアミン(5.2mL、37.3ミリモル)の
溶液をアルゴン下に撹拌しながら0℃に冷却した。1−ナフタレンスルホニルク
ロリド(4.0g、17.6ミリモル)を加えそして反応を18時間にわたり室
温にゆっくりと加温し、1N水性HCl(3×)、ブラインで抽出し、乾燥し(
MgSO4)そして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン/酢酸(
60:40:1)で溶離するシリカゲルで精製して29aを得た。
【0159】
【化59】
【0160】 アセトニトリル(50mL)中の29a(3.93g、11.1ミリモル)、
L−プロリンベンジルエステル塩酸塩(4.02g、16.6ミリモル)、1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT;2.24g、16.6ミリモル)及
びトリエチルアミン(5.0ml、35.9ミリモル)の混合物をアルゴン下に
室温で撹拌しながら1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC;4.6
0g、22.2ミリモル)で処理した。18時間後、反応混合物をけいそう土を
通してろ過しそして真空中で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとに分配した。
水性層を酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和水性Na
HCO3(3×)、ブラインで抽出し、乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃
縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(7:3)で溶離するシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにより精製して29bを得た。
L−プロリンベンジルエステル塩酸塩(4.02g、16.6ミリモル)、1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT;2.24g、16.6ミリモル)及
びトリエチルアミン(5.0ml、35.9ミリモル)の混合物をアルゴン下に
室温で撹拌しながら1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC;4.6
0g、22.2ミリモル)で処理した。18時間後、反応混合物をけいそう土を
通してろ過しそして真空中で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとに分配した。
水性層を酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和水性Na
HCO3(3×)、ブラインで抽出し、乾燥し(Na2SO4)そして真空中で濃
縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(7:3)で溶離するシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにより精製して29bを得た。
【0161】 工程c N−(1−ナフチルスルホニル)−L−セリル−N−([4−[(アミノイミノ
メチル)アミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−L−プ
ロリンアミド
メチル)アミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−L−プ
ロリンアミド
【0162】
【化60】
【0163】 化合物29は実施例1に記載のものに類似の方法により29bから調製する;
MS(ES)m/z666(MH+)。
MS(ES)m/z666(MH+)。
【0164】 実施例30 N−メチル−D−フェニルアラニル−N−[(2S)−[1−(アミノイミノメ
チル)−3−ピペリジニル]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)エチル
]−L−プロリンアミド
チル)−3−ピペリジニル]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)エチル
]−L−プロリンアミド
【0165】
【化61】
【0166】 化合物30aを(S)−[1−[[1−[イミノ[[(4−メトキシ−2,3
,6−トリメチルフェニル)−スルホニル]アミノ]メチル]−4−ピペリジニ
ル]メチル]−2−(メトキシメチルアミノ)−2−オキソエチル]カルバミン
酸、1,1−ジメチルエチルエステル(CAS#201007−52−5、国際
公開第9748687号パンフレット、実施例7を参照されたい)について記載
された方法によりMtr塩化物の代わりに塩化トシルを使用して調製した。
,6−トリメチルフェニル)−スルホニル]アミノ]メチル]−4−ピペリジニ
ル]メチル]−2−(メトキシメチルアミノ)−2−オキソエチル]カルバミン
酸、1,1−ジメチルエチルエステル(CAS#201007−52−5、国際
公開第9748687号パンフレット、実施例7を参照されたい)について記載
された方法によりMtr塩化物の代わりに塩化トシルを使用して調製した。
【0167】
【化62】
【0168】 化合物30を米国特許第523308号明細書の実施例57に記載のものと類
似の方法により化合物30aから調製した;MS(ES)m/z590(MH+
)。
似の方法により化合物30aから調製した;MS(ES)m/z590(MH+
)。
【0169】 実施例31 (S)−N−メチル−D−フェニルアラニル−N−[1−[[3−(アミノイミ
ノメチル)フェニル]メチル]−2−(2−ベンゾチアゾリル)−2−オキソエ
チル]−L−プロリンアミド
ノメチル)フェニル]メチル]−2−(2−ベンゾチアゾリル)−2−オキソエ
チル]−L−プロリンアミド
【0170】
【化63】
【0171】 化合物31を米国特許第523308号明細書中の実施例57に記載のものと
類似の方法によりN−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−3−[イ
ミノ[[(4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニル)スルホニル]アミ
ノ]メチル]−フェニルアラニン(CAS#174894−05−4;国際公開
第9535312号パンフレットを参照されたい)から調製した;MS(ES)
m/z583(MH+)。
類似の方法によりN−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−3−[イ
ミノ[[(4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニル)スルホニル]アミ
ノ]メチル]−フェニルアラニン(CAS#174894−05−4;国際公開
第9535312号パンフレットを参照されたい)から調製した;MS(ES)
m/z583(MH+)。
【0172】 実施例32 (S)−N−[1−[[3−(アミノイミノメチル)フェニル]メチル]−2−
(2−ベンゾチアゾリル)−2−オキソエチル]−α−(アセチルアミノ)シク
ロヘキサンプロパンアミド
(2−ベンゾチアゾリル)−2−オキソエチル]−α−(アセチルアミノ)シク
ロヘキサンプロパンアミド
【0173】
【化64】
【0174】 化合物32を実施例3に記載のものと類似の方法によりN−アセチル−L−シ
クロヘキシルアラニンから調製した、MS(ES)m/z487(MH+)。
クロヘキシルアラニンから調製した、MS(ES)m/z487(MH+)。
【0175】 実施例33 (S)−2−(アセチルアミノ)−N−[1−[[3−(アミノイミノメチル)
フェニル]メチル]−2−(2−ベンゾチアゾリル)−2−オキソエチル]−3
−メチル−ブタンアミド
フェニル]メチル]−2−(2−ベンゾチアゾリル)−2−オキソエチル]−3
−メチル−ブタンアミド
【0176】
【化65】
【0177】 化合物33を実施例3に記載のものと類似の方法によりN−アセチル−L−バ
リンから調製した。MS(ES)m/z433(MH+)。
リンから調製した。MS(ES)m/z433(MH+)。
【0178】 実施例34 (2S)−N−[1−[[3−(アミノイミノメチル)フェニル]メチル]−2
−(2−ベンゾチアゾリル)−2−オキソエチル]−1−ベンゾイル−2−ピロ
リジンカルボキサミド
−(2−ベンゾチアゾリル)−2−オキソエチル]−1−ベンゾイル−2−ピロ
リジンカルボキサミド
【0179】
【化66】
【0180】 化合物34を実施例3に記載のものと類似の方法により調製した;MS(ES
)m/z493(MH+)。
)m/z493(MH+)。
【0181】 実施例35 N−[1−[[3−(アミノイミノメチル)フェニル]メチル]−2−(2−ベ
ンゾチアゾリル)−2−オキソエチル]−2−ピリジンカルボキサミド
ンゾチアゾリル)−2−オキソエチル]−2−ピリジンカルボキサミド
【0182】
【化67】
【0183】 33b(5.00g、8.28ミリモル)の溶液(最少量のCH2Cl2中)を
p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH・H2O;3.93g、20.7ミ
リモル)で処理した。完全な溶液ができるまで追加のCH2Cl2を添加した。生
成した溶液を室温で窒素下で16時間撹拌した。反応物を約5mLに濃縮し、段
階bに即座に使用した。
p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH・H2O;3.93g、20.7ミ
リモル)で処理した。完全な溶液ができるまで追加のCH2Cl2を添加した。生
成した溶液を室温で窒素下で16時間撹拌した。反応物を約5mLに濃縮し、段
階bに即座に使用した。
【0184】
【化68】
【0185】 2−ピリジンカルボン酸(2.04g、16.6ミリモル)及び1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(HOBT;4.48g,33.1ミリモル)の溶液(2
0mLの無水アセトニトリル中)を室温で窒素下で撹拌しながら1,3−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(DDC;10.25g、49.7ミリモル)で処理
した。15分後、35aのCH2Cl2溶液を添加し、生成混合物を18時間撹拌
した。反応物を水(300mL)で急冷し、1時間撹拌し、珪藻土で濾過し、ア
セトニトリルを真空除去した。生成した水性層を酢酸エチルで抽出した(2×)
。合わせた有機抽出物を1MのKHSO4で抽出し、飽和NaHCO3水溶液と合
わせ、室温で2時間撹拌した。層を分離し、有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、
乾燥し(Na2SO4)そして真空濃縮して35bを得た。
シベンゾトリアゾール(HOBT;4.48g,33.1ミリモル)の溶液(2
0mLの無水アセトニトリル中)を室温で窒素下で撹拌しながら1,3−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(DDC;10.25g、49.7ミリモル)で処理
した。15分後、35aのCH2Cl2溶液を添加し、生成混合物を18時間撹拌
した。反応物を水(300mL)で急冷し、1時間撹拌し、珪藻土で濾過し、ア
セトニトリルを真空除去した。生成した水性層を酢酸エチルで抽出した(2×)
。合わせた有機抽出物を1MのKHSO4で抽出し、飽和NaHCO3水溶液と合
わせ、室温で2時間撹拌した。層を分離し、有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、
乾燥し(Na2SO4)そして真空濃縮して35bを得た。
【0186】
【化69】
【0187】 化合物35を実施例3に記載の方法により35bを脱保護及び精製することに
より調製した;MS(ES)m/z494(MH+)。
より調製した;MS(ES)m/z494(MH+)。
【0188】 実施例36 (2S)−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−(2−ベンゾチ
アゾリルカルボニル)ブチル]−1,2−ピロリジンジカルボキサミド、1−N
,N−ジメチルアミド
アゾリルカルボニル)ブチル]−1,2−ピロリジンジカルボキサミド、1−N
,N−ジメチルアミド
【0189】
【化70】
【0190】 化合物36を実施例3に記載のものと類似の方法によりL−プロリンメチルエ
ステル及び塩化ジメチルカルバモイルから調製した。
ステル及び塩化ジメチルカルバモイルから調製した。
【0191】 実施例37 (2S)−1−アセチル−N−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]−1−
(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−3,4−デヒドロ−2−ピロリ
ジンジカルボキサミド
(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]−3,4−デヒドロ−2−ピロリ
ジンジカルボキサミド
【0192】
【化71】
【0193】 化合物37を実施例3に記載のものと類似の方法により3,4−デヒドロ−プ
ロリンメチルエステルから調製した;MS(ES)m/z429(MH+)。
ロリンメチルエステルから調製した;MS(ES)m/z429(MH+)。
【0194】 実施例38 2−(アセチルシクロヘキシルアミノ)−N−[4−[(アミノイミノメチル)
アミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]アセトアミド
アミノ]−1−(2−ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]アセトアミド
【0195】
【化72】
【0196】 化合物38を実施例3に記載の方法と類似の方法によりシクロヘキシルグリシ
ン(CAS#58695−41−3;欧州特許第187130号明細書を参照さ
れたい)から調製した。MS(ES)m/z473(MH+)。 以上の明細は具体的に示すことを目的にして実施例を提供することにより、本
発明の原則を教示しているが、本発明の実施は以下の請求の範囲及びそれらの同
等物の範囲内に入る通常の変更物、適応物及び/又は誘導体すべてを包含するこ
とが理解されるであろう。
ン(CAS#58695−41−3;欧州特許第187130号明細書を参照さ
れたい)から調製した。MS(ES)m/z473(MH+)。 以上の明細は具体的に示すことを目的にして実施例を提供することにより、本
発明の原則を教示しているが、本発明の実施は以下の請求の範囲及びそれらの同
等物の範囲内に入る通常の変更物、適応物及び/又は誘導体すべてを包含するこ
とが理解されるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 9/10 A61P 11/00 11/00 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/00 19/00 19/02 19/02 27/00 27/00 27/02 27/02 29/00 29/00 101 101 37/00 37/00 37/08 37/08 C07K 5/065 C07K 5/065 5/072 5/072 A61K 37/64 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI ,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID, IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,K Z,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA ,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ, PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,S K,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG ,US,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 マリアノフ,ブルース・イー アメリカ合衆国ペンシルベニア州18922フ オレストグローブ・デボンシヤードライブ 4029 (72)発明者 ヤブト,スチーブン・シー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19454ノ ースウエールズ・フオツクスチエイスドラ イブ28 Fターム(参考) 4C084 AA02 AA03 AA07 BA01 BA10 BA14 BA32 CA59 DC32 MA02 MA13 MA31 MA52 MA55 MA59 NA14 ZA332 ZA342 ZA362 ZA452 ZA592 ZA682 ZA752 ZA812 ZA892 ZA962 ZB012 ZB112 ZB132 ZB152 4H045 AA10 BA11 DA83 EA22 FA30
Claims (24)
- 【請求項1】 式I 【化1】 式中、 Aは、置換C3-8シクロアルキルカルボニル(ここでC3-8シクロアルキル基上
の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミ
ド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキ
シ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノまたはC1-4ア
ルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)、置換ノルボルナンカル
ボニル(ここでノルボルナン基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1 -4 アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルア
ミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C 1-4 ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキル
カルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独立して選択
される)、置換ノルボルネンカルボニル(ここでノルボルネン基上の置換基は、
C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、
アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4ア
ルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカル
ボニルの1以上から独立して選択される)、置換アダマンタンカルボニル(ここ
でアダマンタン基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、
C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C 1-4 ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキ
ルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルア
ミノまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)、置
換アリールカルボニル(ここでアリール基上の置換基は、C1-4アルキル、ペル
フルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1- 4 アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキ
ルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C 1-4 アルキルカルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独
立して選択される)、ヘテロアリールカルボニル、置換ヘテロアリールカルボニ
ル(ここでヘテロアリール基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミ
ド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1- 4 ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から
独立して選択される)、アミドC1-5アルキルカルボニル、 【化2】 カルボキシ末端で式(I)に示す窒素に結合し、そしてアラニン、2-アゼチジ
ンカルボン酸、グリシン、ピロール-2-カルボン酸、デヒドロプロリン、プロリ
ン、置換プロリン(ここでプロリン上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオ
ロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-C 1-4 アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アル
キルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニルオ
キシ、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはC1-4アルコキシカルボニルの
1以上から独立して選択される)、ピペコリン酸、置換ピペコリン酸(ここでピ
ペコリン酸基のピペリジン上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4ア
ルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキ
ルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ
、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニルオキシ、フェ
ニルアルキルオキシ、フェニルまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から
独立して選択される)、バリン、ノルロイシン、ロイシン、tert-ロイシン、イ
ソロイシン、サルコシン、アスパラギン、セリン、メチオニン、トレオニン、フ
ェニルアラニン、1-ナフトアラニン、2-ナフトアラニン、2-チエニルアラニン、
3-チエニルアラニン、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸およ
び[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸から成る群から選択され
るDまたはLアミノ酸 [ここで該アミノ酸のアミノ末端は、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン
-1-カルボニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボニル、ホルミル
、C1-4アルコキシカルボニル、C1-8アルキルカルボニル、ペルフルオロC1-4
アルキルスルホニル、C1-4アルキルスルホニル、アミド、N-C1-4アルキルアミ
ド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、スルホンアミド、アリールスルホニル、置換
アリールスルホニル(ここでアリール置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロ
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキ
ルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ
、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以
上から独立して選択される)、カンファースルホニル、C1-4アルキルスルフィ
ニル、アリールスルフィニル、置換アリールスルフィニル(ここでアリール置換
基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロ
キシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニ
トロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまた
はC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)およびアリー
ルカルボニルから成る群から選択される員に連結され];あるいは 2つのアミノ酸から成るポリペプチド、 {ここで第1アミノ酸は、そのカルボキシ末端を介して式(I)に示す窒素
に結合したDまたはLアミノ酸であり、そしてプロリンおよび置換プロリン(こ
こでプロリン上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1- 4 アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N, N -C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジア
ルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニルオキシ、アラルキルオキ
シ、アリールまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独立して選択され
る)から成る群から選択され、 そして第2のDまたはLアミノ酸は該第1アミノ酸のアミノ末端に結合し、
そしてアスパラギン酸、アスパラギン酸-4-C1-4-アルキルエステル、グルタミ
ン酸、グルタミン酸-5-C1-4-アルキルエステル、セリン、フェニルアラニン、
置換フェニルアラニン(ここでフェニル置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオ
ロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミ
ノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4ア
ルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)、シクロヘキシルグリシ
ンおよびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択され、 [ここで該第2アミノ酸のアミノ末端は、C1-6アルキル、カルボキシC1 -8 アルキルおよびC1-10アルキルカルボニルから成る群の員により単置換されて
いる]}、 から成る群から選択され; R、R1およびR8は、各々が水素およびC1-5アルキルから成る群から独立し
て選択され; R2は、アミノC2-5アルキル、グアニジノC2-5アルキル、C1-4アルキルグア
ニジノC2-5アルキル、ジC1-4アルキルグアニジノC2-5アルキル、アミジノC2 -5 アルキル、C1-4アルキルアミジノC2-5アルキル、ジC1-4アルキルアミジノ
C2-5アルキル、C1-3アルコキシC2-5アルキル、フェニル、置換フェニル(こ
こで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、
C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4
アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立して
選択される)、ベンジル、置換ベンジル(ここでベンジル上の置換基は、アミノ
、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ
、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アル
キル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選択される)、ピリ
ジル、置換ピリジル(ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラ
ジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲ
ン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニト
ロの1以上から独立して選択される)、ピリジルC1-4アルキル、置換ピリジル
C1-4アルキル(ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒ
ドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハ
ロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたは
ニトロの1以上から独立して選択される)、ピリミジルC1-4アルキル、置換ピ
リミジルC1-4アルキル(ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキル
アミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコ
キシまたはニトロの1以上から独立して選択される)、トリアジン-2-イル-C1- 4 アルキル、置換トリアジン-2-イル-C1-4アルキル(ここでトリアジン置換基は
、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキ
ルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C 1-4 アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選択される)
、イミダゾC1-4アルキル、置換イミダゾC1-4アルキル(ここでイミダゾール置
換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4
アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキ
ル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選択さ
れる)、イミダゾリニルC1-4アルキル、N-アミジノピペラジニル-N-C0-4アル
キル、ヒドロキシC2-5アルキル、C1-5アルキルアミノC2-5アルキル、C1-5ジ
アルキルアミノC2-5アルキル、N-アミジノピペリジニルC1-4アルキルおよび4-
アミノシクロヘキシルC0-4アルキルから成る群から選択され; R3およびR4は、各々が 水素、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロ
キシ、オキソ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルア
ミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボ
キシ、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルキルカルボニルアミノ、アリ
ール、置換アリール(ここでアリール基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフ
ルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4
アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキル
アミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1- 4 アルキルカルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカルボニルの1以上から独立
して選択される)、C1-4アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、C1-4アル
キルアミノスルホニル、C1-4アルキルスルホニルアミノおよびN,N-ジ-C1-4ア
ルキルアミノスルホニルから成る群から独立して選択され; R5は、 水素、C1-4アルキルおよびC1-4アルキルカルボニルから成る群から選択され; R7は、 水素、C1-4アルキルC1-4アルキルカルボニルおよびアリール(ここでアリール
基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキル
アミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カル
ボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノまたはC1- 4 アルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)から成る群から選択
され; Eは、 イミダゾリン-2-イル、イミダゾール-2-イル、オキサゾリン-2-イル、オキサゾ
ール-2-イル、チアゾリン-2-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-5-イル、1,
3,4-チアジアゾール-2-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾ
ール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-ト
リアゾール-5-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル、1,3,5-トリアジン-2-イル、テ
トラゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、1,2,3,4-オキサトリアゾール-5
-イル、1,2,3-オキサジアゾール-4-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2
,4-オキサジアゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、2-ピラゾリン-
3-イル、ピラゾール-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピリミジ
ン-2-イル、1H-インダゾール-3-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンズイミ
ダゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチ
アゾール-2-イル、シンノリン-3-イル、フタラジン-1-イル、ナフト[2,1-d]チア
ゾール-2-イル、ナフト[1,2-d]チアゾール-2-イル、キノキサリン-2-イル、4-オ
キソキナゾリン-2-イル、キナゾリン-2-イル、キナゾリン-4-イル、プリン-2-イ
ル、プリン-8-イル、プテリジン-2-イル、プテリジン-6-イル、オキサゾロ[4,5-
b]ピリジン-2-イル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル、チアゾロ[4,5-b]ピリ
ジン-2-イル、チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルおよびチアゾロ[5,4-c]ピリジン
-2-イルから成る群から選択される非置換もしくは置換複素環であり、ここで複
素環上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4 ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルア
ミノ、カルボキシ、C1-4アルコキシカルボニル、フェニルC1-4アルキルアミノ
カルボニル、アリールまたは置換アリール(ここでアリール上の置換基は、C1- 4 アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミ
ノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4ア
ルコキシカルボニルの1以上から独立して選択される)から独立して選択される
が; ただし Aがポリペプチドであり、ここで第1アミノ酸が非置換プロリンであり、そし
て第2アミノ酸がアスパラギン酸、アスパラギン酸-4-C1-4アルキルエステル、
グルタミン酸、グルタミン酸-5-C1-4アルキルエステル、フェニルアラニン、置
換フェニルアラニン(ここでフェニル置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロ
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ
、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4アル
コキシカルボニルの1以上から独立して選択される)、シクロヘキシルグリシン
およびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択される時、 該第2アミノ酸のアミノ末端が、C1-6アルキル、カルボキシC1-8アルキル
およびC1-10アルキルカルボニルから成る群の員により単置換されている場合は
; R2が、置換フェニル(ここで置換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾ
ニルの1以上から独立して選択される)、置換ベンジル(ここでベンジル上の置
換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニルの1以上から独立して選択され
る)、ピリジル、置換ピリジル(ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジ
ノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミ
ノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ
またはニトロの1以上から独立して選択される)、ピリジルC1-4アルキル、置
換ピリジルC1-4アルキル(ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキル
アミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコ
キシまたはニトロの1以上から独立して選択される)、ピリミジルC1-4アルキ
ル、置換ピリミジルC1-4アルキル(ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミ
ジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4 ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C 1-3 アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選択される)、トリアジン-2-
イル-C1-4アルキル、置換トリアジン-2-イル-C1-4アルキル(ここでトリアジ
ン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C 1-4 アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4ア
ルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立して選
択される)、イミダゾC1-4アルキル、置換イミダゾC1-4アルキル(ここでイミ
ダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニ
ル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC 1-4 アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロの1以上から独立
して選択される)、イミダゾリニルC1-4アルキルおよびN-アミジノピペラジニ
ル-N-C0-4アルキルから成る群から選択される、 の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロドラッグ。 - 【請求項2】 Aが、置換C3-8シクロアルキルカルボニル(ここでC3-8シ
クロアルキル基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C 1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1- 4 ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキル
アミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミ
ノまたはC1-4アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の置換基
である)、置換ノルボルナンカルボニル(ここでノルボルナン基上の置換基は、
C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、
アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4ア
ルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカル
ボニルから独立して選択される1〜3個の置換基である)、置換ノルボルネンカ
ルボニル(ここでノルボルネン基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロ
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキ
ルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ
、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アル
キルカルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカルボニルから独立して選択され
る1〜3個の置換基である)、置換アダマンタンカルボニル(ここでアダマンタ
ン基上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキ
ルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カ
ルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノまたはC 1-4 アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の置換基である)、
置換アリールカルボニル(ここでアリール基上の置換基は、C1-4アルキル、ペ
ルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C 1-4 アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アル
キルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、
C1-4アルキルカルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカルボニルから独立して
選択される1〜3個の置換基である)、アミドC1-5アルキルカルボニル、ピリ
ジルカルボニル、置換ピリジルカルボニル(ここでピリジン環上の置換基は、C 1-4 アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、ア
ミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アル
キルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカルボ
ニルから独立して選択される1〜3個の置換基である)、ピロロカルボニル、置
換ピロロカルボニル(ここでピリジン環上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフ
ルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4
アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキル
アミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1- 4 アルキルカルボニルアミノまたはC1-4アルコキシカルボニルから独立して選択
される1〜3個の置換基である)、 【化3】 カルボキシ末端で式(I)に示す窒素に結合し、そしてアラニン、2-アゼチジ
ンカルボン酸、グリシン、ピロール-2-カルボン酸、デヒドロプロリン、プロリ
ン、置換プロリン(ここでプロリン上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオ
ロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-C 1-4 アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アル
キルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニルオ
キシ、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはC1-4アルコキシカルボニルか
ら独立して選択される1〜3個の置換基である)、ピペコリン酸、置換ピペコリ
ン酸(ここでピペコリン酸基のピペリジン上の置換基は、C1-4アルキル、ペル
フルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド
、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1- 4 アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボ
ニルオキシ、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはC1-4アルコキシカルボ
ニルから独立して選択される1〜3個の置換基である)、バリン、ノルロイシン
、ロイシン、tert-ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、1-ナフトアラ
ニン、2-ナフトアラニン、2-チエニルアラニン、3-チエニルアラニン、[1,2,3,4
]-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸および[1,2,3,4]-テトラヒドロイソ
キノリン-2-カルボン酸から成る群から選択されるDまたはLアミノ酸 [ここで該アミノ酸のアミノ末端は、ホルミル、C1-4アルコキシカルボニ
ル、C1-8アルキルカルボニル、ペルフルオロC1-4アルキルスルホニル、C1-4
アルキルスルホニル、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルア
ミド、スルホンアミド、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル(ここで
アリール置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキ
ルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カ
ルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の
置換基である)およびアリールカルボニルから成る群から選択される員に連結さ
れ];あるいは 2つのアミノ酸から成るポリペプチド、 {ここで第1アミノ酸は、そのカルボキシ末端を介して式(I)に示す窒素
に結合したDまたはLアミノ酸であり、そしてプロリンおよび置換プロリン(こ
こでプロリン上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロC1-4アルキル、C1- 4 アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-C1-4アルキルアミド、N, N -C1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジア
ルキルアミノ、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニルオキシ、フェニルアルキ
ルオキシ、フェニルまたはC1-4アルコキシカルボニルから独立して選択される
1〜3個の置換基である)から成る群から選択され、 そして第2のDまたはLアミノ酸は該第1アミノ酸のアミノ末端に結合し、
そしてアスパラギン酸、アスパラギン酸-4-C1-4-アルキルエステル、グルタミ
ン酸、グルタミン酸-5-C1-4-アルキルエステル、セリン、フェニルアラニン、
置換フェニルアラニン(ここでフェニル置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオ
ロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミ
ノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4ア
ルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の置換基である)、シクロ
ヘキシルグリシンおよびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択され、 [ここで該第2アミノ酸のアミノ末端は、C1-6アルキル、カルボキシC1 -8 アルキルおよびC1-10アルキルカルボニルから成る群の員により単置換されて
いる]}、 から成る群から選択され; Rが、水素であり;そして R2が、アミノC2-5アルキル、グアニジノC2-5アルキル、C1-4アルキルグア
ニジノC2-5アルキル、ジC1-4アルキルグアニジノC2-5アルキル、アミジノC2 -5 アルキル、C1-4アルキルアミジノC2-5アルキル、ジC1-4アルキルアミジノ
C2-5アルキル、C1-3アルコキシC2-5アルキル、フェニル、置換フェニル(こ
こで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、
C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4
アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロから独立して選択され
る1〜3個の置換基である)、ベンジル、置換ベンジル(ここでベンジル上の置
換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4
アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキ
ル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロから独立して選択される1〜
3個の置換基である)、ピリジル、置換ピリジル(ここで置換基は、アミノ、ア
ミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1 -4 ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、
C1-3アルコキシまたはニトロから独立して選択される1〜3個の置換基である
)、ピリジルC1-4アルキル、置換ピリジルC1-4アルキル(ここでピリジン置換
基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4ア
ルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル
、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロから独立して選択される1〜3
個の置換基である)、ピリミジルC1-4アルキル、置換ピリミジルC1-4アルキル
(ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、ア
ミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペル
フルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロから独
立して選択される1〜3個の置換基である)、イミダゾC1-4アルキル、置換イ
ミダゾC1-4アルキル(ここでイミダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキル
アミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコ
キシまたはニトロから独立して選択される1〜3個の置換基である)、イミダゾ
リニルC1-4アルキル、N-アミジノピペラジニル-N-C0-4アルキル、ヒドロキシ
C2-5アルキル、C1-5アルキルアミノC2-5アルキル、C1-5ジアルキルアミノC 2-5 アルキル、N-アミジノピペリジニルC1-4アルキルおよび4-アミノシクロヘキ
シルC0-4アルキルから成る群から選択されるが; ただし Aがポリペプチドであり、ここで第1アミノ酸が非置換プロリンであり、そし
て第2アミノ酸がアスパラギン酸、アスパラギン酸-4-C1-4アルキルエステル、
グルタミン酸、グルタミン酸-5-C1-4アルキルエステル、フェニルアラニン、置
換フェニルアラニン(ここでフェニル置換基は、C1-4アルキル、ペルフルオロ
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ
、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはC1-4アル
コキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の置換基である)、シクロヘ
キシルグリシンおよびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択される時、 該第2アミノ酸のアミノ末端が、C1-6アルキル、カルボキシC1-8アルキル
およびC1-10アルキルカルボニルから成る群の員により単置換されている場合は
; R2が、置換フェニル(ここで置換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾ
ニルから独立して選択される1〜3個の置換基である)、置換ベンジル(ここで
ベンジル上の置換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニルから独立して選
択される1〜3個の置換基である)、ピリジル、置換ピリジル(ここで置換基は
、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキ
ルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C 1-4 アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロから独立して選択される1〜3個の
置換基である)、ピリジルC1-4アルキル、置換ピリジルC1-4アルキル(ここで
ピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニ
ル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC 1-4 アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはニトロから独立して選択
される1〜3個の置換基である)、ピリミジルC1-4アルキル、置換ピリミジル
C1-4アルキル(ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、
ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまた
はニトロから独立して選択される1〜3個の置換基である)、イミダゾC1-4ア
ルキル、置換イミダゾC1-4アルキル(ここでイミダゾール置換基は、アミノ、
アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、C1-4アルキルアミノ、
C1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルキ
ル、C1-3アルコキシまたはニトロから独立して選択される1〜3個の置換基で
ある)、イミダゾリニルC1-4アルキルおよびN-アミジノピペラジニル-N-C0-4ア
ルキルから成る群から選択される、 の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロドラッグ。 - 【請求項3】 Aが、置換C3-8シクロアルキルカルボニル(ここでC3-8シ
クロアルキル基上の置換基は、アミド、C1-4アルキルカルボニルアミノまたは
C1-4アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜2個の置換基である)
、置換アリールカルボニル(ここでアリール基上の置換基は、C1-4アルキル、
ペルフルオロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミドから
独立して選択される1〜2個の置換基である)、 【化4】 カルボキシ末端で式(I)に示す窒素に結合し、そしてピロール-2-カルボン酸
、デヒドロプロリン、プロリン、置換プロリン(ここでプロリン上の置換基は、
C1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、フェニルアルキルオキシ
またはC1-4アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基である)、ピ
ペコリン酸から選択されるDまたはLアミノ酸 [ここで該アミノ酸のアミノ末端は、C1-4アルコキシカルボニル、C1-8ア
ルキルカルボニル、C1-4アルキルスルホニル、アミド、N-C1-4アルキルアミド
、N,N-C1-4ジアルキルアミド、スルホンアミド、アリールカルボニル、アリー
ルスルホニルおよび置換アリールスルホニル(ここでアリール置換基は、C1-4
アルキルまたはペルフルオロC1-4アルキルから独立して選択される1〜2個の
置換基である)から成る群から選択される員に連結されている]; から成る群から選択され; R1が、水素およびメチルから成る群から選択され; R2が、アミノC2-5アルキルまたはグアニジノC2-5アルキルから成る群から
選択され; R8が、水素であり;そして Eが、 イミダゾール-2-イル、オキサゾリン-2-イル、オキサゾール-2-イル、チアゾー
ル-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンゾ
チアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル、4-オキ
ソキナゾリン-2-イル、キナゾリン-2-イルから成る群から選択される非置換もし
くは置換複素環であり、ここで複素環上の置換基は、C1-4アルキル、ペルフル
オロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-C1-4ア
ルキルアミド、N,N-C1-4ジアルキルアミド、カルボキシまたはC1-4アルコキシ
カルボニルから独立して選択される1または2個の置換基である、 の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロドラッグ。 - 【請求項4】 Aが、プロリンおよび置換プロリン(ここで置換基はヒドロ
キシ、ハロまたはオキソから独立して選択される1または2個の置換基である)
から成る群から選択され; R2が、アミノC2-5アルキルおよびグアニジノC2-5アルキルから成る群から
選択され;そして Eが、イミダゾール-2-イル、オキサゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、ベ
ンゾオキサゾール-2-イル、ベンズイミダゾール-2-イルまたはベンゾチアゾール
-2-イルから成る群から選択される非置換複素環である、 請求項3に記載の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロ
ドラッグ。 - 【請求項5】 Aが、単置換されたプロリン(ここで置換基はヒドロキシ、
ハロまたはオキソから選択される)であり; R1が、水素であり; R2が、グアニジノC2-5アルキルであり;そして Eが、ベンゾチアゾール-2-イルである、 請求項4に記載の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロ
ドラッグ。 - 【請求項6】 (2S,4R)-1-アセチル-N-[(1S)-4-[(アミノイミノメチル)アミ
ノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカ
ルボキサミド; (2S,4R)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾ
リルカルボニル)ブチル]-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボキサミド; シス-2-アセチルアミノ-N-[(1S)-4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベン
ゾチアゾリルカルボニル)ブチル]-1-シクロペンタンカルボキサミド; (2S)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリ
ルカルボニル)ブチル]-4-オキソ-2-ピロリジンカルボキサミド; (2S,4R)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボ
ニル)ブチル]-4-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-2-ピロリジンカルボキサミド
; (2S)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル
)ブチル]-1-メタンスルホニル-2-ピロリジンカルボキサミド; (2S)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル
)ブチル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-2-ピロリジンカルボキサミド; (2S)-トランス-3-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾ
チアゾリルカルボニル)ブチル]-3-アザビシクロ(3.1.0)ヘキサン-2-カルボキサ
ミド; (2S)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリ
ルカルボニル)ブチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド; (2S)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル
)ブチル]-1-(2-メチル-1-オキソプロピル)-2-ピロリジンカルボキサミド; (2S)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル
)ブチル]-1,2-ピロリジンジカルボキサミド、1-メチル エステル; (3S)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリ
ルカルボニル)ブチル]-3-ピロリジンカルボキサミド; (2S)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル
)ブチル]-2-アゼチジンカルボキサミド; (2S)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリ
ルカルボニル)ブチル]-2-ピペリジンカルボキサミド; (3S)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリ
ルカルボニル)ブチル]-3-ピペリジンカルボキサミド; N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチ
ル]-1,2-シクロヘキサンジカルボキサミド; 4-アセトアミド-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリル
カルボニル)ブチル]-シクロヘキサンジカルボキサミド; (2S)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリ
ルカルボニル)ブチル]-2-ピロリジンカルボキサミド; (S)-3-アセトアミド-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾ
リルカルボニル)ブチル]-2-オキソ-1-ピペリジアセトアミド; 1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカル
ボニル)ブチル]-4-ピペリジンアセトアミド; 2-(アセチルメチルアミノ)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾ
チアゾリルカルボニル)ブチル]アセトアミド; 2-(アセチルアミノ)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾ
リルカルボニル)ブチル]アセトアミド; N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチ
ル]ブタンジアミド; (2S,4R)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-チアゾリルカ
ルボニル)ブチル]-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボキサミド; (2S,4R)-1-アセチル-N-[1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル)-5-(メチルアミノ
)ペンチル]-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボキサミド; N-(1-オキソ-2-プロピルフェニル)-L-α-アスパルチル-N-[4-[(アミノイミノ
メチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]-L-プロリンアミド
、メチルエステル; N-(カルボキシメチル)-3-シクロヘキシル-D-アラニル-N-[(1S)-4-[(アミノイ
ミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]-L-プロリンア
ミド; (3S)-N-[(1S)-4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカル
ボニル)ブチル]-ヘキサヒドロ-2-オキソ-3-[[(フェニルメチル)スルホニル]アミ
ノ]-1H-アゼピン-1-アセトアミド; N-(1-ナフチルスルホニル)-L-セリル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-
(2-ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]-L-プロリンアミド; N-メチル-D-フェニルアラニル-N-[(2S)-[1-(アミノイミノメチル)-3-ピペリジ
ニル]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル)エチル]-L-プロリンアミド; (S)-N-メチル-D-フェニルアラニル-N-[1-[[3-(アミノイミノメチル)フェニル]
メチル]-2-(2-ベンゾチアゾリル)-2-オキソエチル]-L-プロリンアミド; (S)-N-[1-[[3-(アミノイミノメチル)フェニル]メチル]-2-(2-ベンゾチアゾリ
ル)-2-オキソエチル]-α-(アセチルアミノ)シクロヘキサンプロパンアミド; (S)-2-(アセチルアミノ)-N-[1-[[3-(アミノイミノメチル)フェニル]メチル]-2
-(2-ベンゾチアゾリル)-2-オキソエチル]-3-メチル-ブタンアミド; (S)-N-[1-[[3-(アミノイミノメチル)フェニル]メチル]-2-(2-ベンゾチアゾリ
ル)-2-オキソエチル]-1-ベンゾイル-2-ピロリジンカルボキサミド; N-[1-[[3-(アミノイミノメチル)フェニル]メチル]-2-(2-ベンゾチアゾリル)-2
-オキソエチル]-2-ピリジンカルボキサミド; (2S)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル
)ブチル]-1,2-ピロリジンジカルボキサミド、1-N,N-ジメチルアミド; (2S)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリ
ルカルボニル)ブチル]-3,4-デヒドロ-2-ピロリジンカルボキサミド;または 2-(アセチルシクルヘキシルアミノ)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(
2-ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]-アセトアミド、 から選択される化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロド
ラッグ。 - 【請求項7】 請求項1に記載の化合物および医薬的に許容され得るキャリ
アーを含んで成る医薬組成物。 - 【請求項8】 請求項1に記載の化合物および医薬的に許容され得るキャリ
アーを混合することにより調製される医薬組成物。 - 【請求項9】 請求項1に記載の化合物および医薬的に許容され得るキャリ
アーを混合することを含んで成る医薬組成物の調製法。 - 【請求項10】 治療に効果的な量の請求項1記載の化合物を個体に投与す
ることを含んで成る、処置が必要な個体の炎症障害を処置する方法。 - 【請求項11】 炎症障害が免疫性炎症障害である、請求項10に記載の方
法。 - 【請求項12】 免疫性炎症障害が、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リ
ウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風関節症、一般的な関節炎の症状
、消化性潰瘍、目および春季結膜炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、クロー
ン病、じんま疹、水疱性類天疱瘡、強皮症、線維症、皮膚炎、乾癬、血管性水腫
、湿疹様皮膚炎、アナフラキシー、過増殖性皮膚疾患、炎症性の皮膚症状、肝硬
変、糸球体腎炎、腎炎、脈管炎症、アテローム硬化症または再狭窄から選択され
る、請求項11に記載の方法。 - 【請求項13】 免疫性炎症障害がマスト細胞性炎症障害である、請求項1
1に記載の方法。 - 【請求項14】 マスト細胞性炎症障害が喘息またはアレルギー性鼻炎であ
る、請求項13に記載の方法。 - 【請求項15】 マスト細胞性炎症障害が喘息である、請求項14に記載の
方法。 - 【請求項16】 化合物の治療に効果的な量が約0.001〜約2000mg/kg/日で
ある、請求項12に記載の方法。 - 【請求項17】 化合物の治療に効果的な量が約0.001〜約200mg/kg/日であ
る、請求項16に記載の方法。 - 【請求項18】 化合物がエーロゾルとして投与される、請求項15に記載
の方法。 - 【請求項19】 化合物が、β-アドレナリン作用性アゴニスト、メチルキ
サンチン、クロモグリケートまたはコルチコステロイドと組み合わせて投与され
る、請求項15に記載の方法。 - 【請求項20】 β-アドレナリン作用性アゴニストがアルブテロール、テ
ルブタリン、ホルモテロール、フェノテロールまたはプレナリンから選択され、
メチルキサンチンがカフェイン、テオフィリン、アミノフィリンまたはテオブロ
ミンから選択され、クロモグリケートがクロモリンまたはネドクロミルから選択
され、そしてコルチコステロイドがベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルリ
ソライド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾンから選択され
る、請求項19に記載の方法。 - 【請求項21】 化合物が医薬組成物として投与される、請求項10に記載
の方法。 - 【請求項22】 医薬組成物が、局所、経口、坐薬、鼻内、吸入または非経
口投与に適するキャリアー中に式(I)の化合物を含んで成る、請求項21に記
載の方法。 - 【請求項23】 治療に効果的な量の請求項1記載の化合物を個体に投与す
ることを含んで成る、処置が必要な個体のトリプシンにより媒介される障害を処
置する方法。 - 【請求項24】 障害が膵臓炎である、請求項23に記載の方法。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009538326A (ja) * | 2006-05-23 | 2009-11-05 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
JP2009538327A (ja) * | 2006-05-23 | 2009-11-05 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤である化合物および組成物 |
JP2010518097A (ja) * | 2007-02-09 | 2010-05-27 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
JP2017531692A (ja) * | 2014-10-06 | 2017-10-26 | コーテクシーミー, インコーポレイテッド | リシンジンジパインの阻害剤 |
JP2018534300A (ja) * | 2015-11-09 | 2018-11-22 | コーテクシーミー, インコーポレイテッド | アルギニンジンジパインの阻害剤 |
WO2023286844A1 (ja) * | 2021-07-15 | 2023-01-19 | 国立研究開発法人国立国際医療研究センター | 抗ウイルス活性等の生理活性を有する化合物 |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6346510B1 (en) | 1995-10-23 | 2002-02-12 | The Children's Medical Center Corporation | Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions |
EP1268418B1 (en) * | 2000-03-27 | 2006-06-14 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors |
US7211601B2 (en) * | 2000-03-27 | 2007-05-01 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives |
US6960597B2 (en) * | 2000-06-30 | 2005-11-01 | Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists |
US6589978B2 (en) * | 2000-06-30 | 2003-07-08 | Hoffman-La Roche Inc. | 1-sulfonyl pyrrolidine derivatives |
US6797461B2 (en) * | 2000-10-27 | 2004-09-28 | Promega Corporation | Tryptase substrates and assay for tryptase activity using same |
WO2002055073A1 (fr) * | 2001-01-05 | 2002-07-18 | Kyowa Kakko Kogyo Co., Ltd. | Agents prophylactiques de l'arthrite |
CA2436774A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | R. Michael Lawrence | Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa |
GB0103765D0 (en) | 2001-02-15 | 2001-04-04 | Affitech As | Assay |
US20060183664A1 (en) * | 2001-12-13 | 2006-08-17 | Toshiaki Takizawa | Pharmaceutical composition for delayed hypersensitivity |
WO2003101381A2 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Merck & Co., Inc. | 1,2 diamido cycloalkyl sodium channel blockers |
DE10249304B4 (de) * | 2002-10-22 | 2006-09-28 | Cytec Surface Specialties Germany Gmbh & Co. Kg | Wäßrige Beschichtungsmittel |
US7205384B2 (en) | 2003-08-05 | 2007-04-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. | Process for preparing peptidyl heterocyclic ketone derivatives |
US20050176755A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-08-11 | Dyatkin Alexey B. | Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists |
BRPI0506676A (pt) * | 2004-02-10 | 2007-05-15 | Janssen Phamaceutica N V | piridazinona uréias como antagonistas de integrinas alfa4 |
US20060063930A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-23 | Agoston Gregory E | Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists |
GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR20090108131A (ko) | 2007-02-09 | 2009-10-14 | 아이알엠 엘엘씨 | 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물 |
KR101131238B1 (ko) | 2007-02-09 | 2012-03-30 | 아이알엠 엘엘씨 | 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물 |
ES2351323B1 (es) * | 2009-06-26 | 2011-10-05 | Institut Univ. De Ciència I Tecnologia, S.A. | Bibliotecas de n-fenil-1-sulfonil-2-pirrolidinacarboxamidas para el descubrimiento de farmacos. |
WO2012162828A1 (en) | 2011-06-02 | 2012-12-06 | Socpra Sciences Santé Et Humaines S.E.C. | Matriptase inhibitors and uses thereof against orthomyxoviridae infections |
CN103145598B (zh) * | 2011-12-07 | 2014-10-15 | 北京京卫顺康医药科技发展有限公司 | 一种奥沙西罗晶体及含有该晶体的组合物 |
EP3063141B1 (en) * | 2013-10-29 | 2018-02-28 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | N-(1-hydroxy-3-(pyrrolidinyl)propan-2-yl)pyrrolidine-3-carboxamide derivatives as glucosylceramide synthase inhibitors |
WO2016144654A1 (en) * | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Washington University | Inhibitors of growth factor activation enzymes |
TWI787202B (zh) * | 2016-09-16 | 2022-12-21 | 美商昆斯治療公司 | 離胺酸牙齦蛋白酶(gingipain)之酮抑制劑 |
WO2018209132A1 (en) * | 2017-05-10 | 2018-11-15 | Cortexyme, Inc. | Aminopyridine compounds and methods for the preparation and use thereof |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ263084A (en) * | 1993-03-12 | 1997-08-22 | Arris Pharm Corp | Dipeptide derivatives, treatment of immunomediated inflammatory disorders |
JPH0820597A (ja) | 1994-07-07 | 1996-01-23 | Meiji Seika Kaisha Ltd | トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物 |
PL320965A1 (en) | 1994-12-22 | 1997-11-24 | Iaf Biochem Int | Bicyclic thrombin inhibitors of low molecular weight |
CA2208773A1 (en) | 1994-12-22 | 1996-06-27 | John Dimaio | Heterocyclic keto arginine peptides as thrombin inhibitors |
WO1996030396A1 (en) | 1995-03-24 | 1996-10-03 | Molecumetics Ltd. | β-SHEET MIMETICS AND USE THEREOF AS PROTEASE INHIBITORS |
WO1996030035A1 (en) | 1995-03-24 | 1996-10-03 | Molecumetics Ltd. | β-SHEET MIMETICS AND USE THEREOF AS INHIBITORS OF BIOLOGICALLY ACTIVE PEPTIDES OR PROTEINS |
GB9510264D0 (en) | 1995-05-22 | 1995-07-19 | Iaf Biochem Int | Low molecular weight bicyclic-urea type thrombin inhibitors |
US6069130A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
US5827866A (en) * | 1995-06-07 | 1998-10-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders |
US5523308A (en) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Costanzo; Michael J. | Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders |
US5827860A (en) * | 1995-06-07 | 1998-10-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders |
IL119466A (en) | 1995-11-03 | 2001-08-26 | Akzo Nobel Nv | Thrombin inhibitors, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ES2262184T3 (es) | 1996-08-05 | 2006-11-16 | Myriad Genetics, Inc. | Utilizacion de mimeticos de hojas beta como inhibidores de proteasa y de kinasa o como inhibidores de factores de transcripcion. |
AU4172397A (en) | 1996-09-06 | 1998-03-26 | Biochem Pharma Inc. | Lactam inhibitors of thrombin |
US5827886A (en) * | 1997-05-07 | 1998-10-27 | Thione International, Inc. | Composition for relief of arthritis-induced symptoms |
US8039026B1 (en) | 1997-07-28 | 2011-10-18 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc | Methods for treating skin pigmentation |
WO1999026925A1 (fr) | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Inhibiteurs de tryptase comprenant des composants d'amide heterocycliques |
ES2273445T3 (es) | 1997-12-16 | 2007-05-01 | JOHNSON & JOHNSON CONSUMER COMPANIES, INC. | Composiciones y procedimientos para regular la fagocitosis y la expresion de icam-1. |
-
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Cited By (6)
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JP2009538326A (ja) * | 2006-05-23 | 2009-11-05 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
JP2009538327A (ja) * | 2006-05-23 | 2009-11-05 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤である化合物および組成物 |
JP2010518097A (ja) * | 2007-02-09 | 2010-05-27 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
JP2017531692A (ja) * | 2014-10-06 | 2017-10-26 | コーテクシーミー, インコーポレイテッド | リシンジンジパインの阻害剤 |
JP2018534300A (ja) * | 2015-11-09 | 2018-11-22 | コーテクシーミー, インコーポレイテッド | アルギニンジンジパインの阻害剤 |
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