JP2002535394A

JP2002535394A - トリプターゼインヒビターとして有用なペプチジル複素環式ケトン

Info

Publication number: JP2002535394A
Application number: JP2000595989A
Authority: JP
Inventors: コスタンゾ，マイケル・ジエイ; マリアノフ，ブルース・イー; ヤブト，スチーブン・シー
Original assignee: オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Priority date: 1999-01-27
Filing date: 2000-01-13
Publication date: 2002-10-22
Also published as: AU3208500A; KR20010110422A; NO20013666L; TWI229669B; SK10742001A3; AR022427A1; WO2000044733A1; BG105762A; HRP20010601A2; ZA200106995B; US20030008829A1; HUP0201295A2; US7132418B2; EE200100391A; EA200100815A1; NO20013666D0; IL144577A0; EP1147097A1; BR0007778A; US6469036B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、炎症性の細胞セリンプロテアーゼインヒビターである一連のペプチド複素環式ケトンおよびそれらの組成物、ならびに種々の免疫性の炎症障害を予防および処置するための方法に関する。より詳細には、このような組成物は、トリプターゼの有力かつ選択的なインヒビターであり、したがって喘息およびアレルギー性鼻炎のような呼吸気管に関連する炎症性疾患の予防および処置に効果的である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【関連出願との関係】

本出願書はその内容を引用により本明細書に取り込んでいる１９９９年１月２
７日出願の米国暫定出願第６０／１１７，６０２号からの優先権を主張する。

【発明の分野】

本発明はペプチジル複素環式ケトンの炎症性細胞セリンプロテアーゼインヒビ
ターである一連の化合物、それらの組成物及び、様々な、免疫が媒介する炎症性
障害、皮膚の過色素沈着及びトリプシン媒介の障害の予防及び処置の方法に関す
る。より具体的には、これらの化合物はトリプターゼの強力で選択的なインヒビ
ターであり、従って喘息及びアレルギー性鼻炎のような呼吸管に関連する炎症性
疾患並びに慢性関節リウマチ、結膜炎、乾癬、炎症性腸疾患、様々な血管及び皮
膚科学的状態のようなその他の免疫が媒介する炎症性障害の予防及び処置に有効
である。

【０００２】

【発明の背景】

肥拌細胞は炎症性反応の重要な細胞の構成成分であり、活性化されると、ヒス
タミン、アラキドン酸誘導体及び幾つかのセリンプロテアーゼを含む多数の炎症
前媒介物（proinflammatory mediators）を分泌する。これらの肥拌細胞のセリ
ンプロテアーゼのなかで独特なカルボキシペプチダーセ、カイメース及びトリプ
ターゼがある（Walls et al.Eur.J.Pharmacol.1997,328,89-97）。活性のトリプ
ターゼはその酵素とともに貯蔵され、分泌されるヘパリンプロテオグリカンによ
り安定化されている四量体として存在する構造的に独特なトリプシン様のセリン
プロテアーゼである（Bode et al.Nature 1998,392,306-311)。好中球のラクト
フェリン及び恐らくは分泌物の白血球のプロテイナーゼインヒビターは例外とし
て、トリプターゼは一般的に、α₂−マクログロビン、α₂−プロテイナーゼイン
ヒビター、アプロチニン及びアンチトロンビンのような内因性のセリンプロテア
ーゼインヒビターにより影響を受けない。インビボにおけるトリプターゼ活性は
ヘパリンの除去を介して活性トリプターゼ四量体の、不活性な単量体への解離に
より調節されることができると仮定されている。

【０００３】トリプターゼは肥拌細胞により独占的に分泌され、肥拌細胞の総蛋白質の２５
％までを含んでなる（Schwartz et a.,J.Clin.Invest.1989,84,1188-1195）。そ
の結果、肥拌細胞から誘導されるトリプターゼは組織傷害の部位で高濃度に分泌
される。アテローム硬化症／再狭窄のプラーク中の活性化された肥拌細胞はプラ
ークの破裂及び狭窄に関連付けられてき、胃腸管の炎症を起こした組織にも証明
されている。上昇したトリプターゼレベルは気管支肺胞洗浄液（喘息）、涙液（
結膜炎）、疱疹液（皮膚炎）、血液（アナフィラキシー）、脳脊髄液（多発性硬
化症）、滑液（慢性関節リウマチ）に検出されている（Rice et al.Curr.Pharm.
Design.1998,4,381-396）。上昇したトリプターゼレベルはまた、正常な動脈に
比して罹患した動脈（アテローム硬化症、再狭窄）において認められた。何人か
の喫煙者は非喫煙者に比して高い気管支肺胞洗浄液中トリプターゼレベルを有し
、肥拌細胞のプロテアーゼが喫煙者の気腫における肺の破壊に寄与する可能性が
あるという仮説に支持を与えた（Kalenderian at al.Chest 1998,94,119-123）
。

【０００４】強力な気管支拡張性神経ペプチド、血管活性腸ペプチド（ＶＩＰ）及びペプチ
ド・ヒスチジン・メチオニン（ＰＨＭ）はインビトロでトリプターゼにより容易
に分解されるが強力な気管支収縮性ペプチドの物質Ｐは分解しない（Drazen et
al.J.Clin.Invest.1993,91,235-243）。トリプターゼは、喘息患者に気管支収縮
を誘導することが知られているブラジキニンを生成する能力を示した（Zhang et
al.Mediators of Inflammation,1997,6,311-317）。トリプターゼの、インビボ
及びインビトロでの炎症性好酸球症及び神経向性化学走性刺激能は周知である（
Walls et al.J.Immunol.1997.159,6216-6225）。吸入されたトリプターゼはヒス
タミンの放出によりヒツジに気管支収縮を惹起することが示された（Abraham et
al.Amer.J.of Respir.and Crit.Care Med.1996,154,649-654）。インビトロ及
び動物モデルにおいて肥拌細胞の脱顆粒を直接刺激するその能力は、アレルギー
性炎症反応のトリプターゼが媒介する増幅機構が存在するかも知れないことを示
唆している（Walls et al.Eur.J.Pharmacol.1997,328,89-97）。

【０００５】最近、トリプシン及びトリプターゼのみがプロテアーゼ活性化受容体２（ＰＡ
Ｒ−２）、細胞表面のＧ−蛋白質結合受容体を活性化することが知られている。
ＰＡＲ−２の活性化は主として、慢性喘息に認められる気道増殖症を含む組織増
殖症と関連した病理学的状態にトリプターゼが役割をもつ可能性があることを示
すミトゲンの反応の誘導と関連する（Stone et al.FEBS Letters 1997,417,267-
269）。トリプターゼはまた繊維芽細胞に数々の影響をもち、トリプターゼが繊
維性の肺疾患、強皮症、アテローム硬化症及び心筋障害のような繊維性疾患の早
期段階に関与する可能性があることを示唆するインビトロの証明がある（Marone
et al.Circulation 1998,97,971-978）。従って、トリプターゼのインヒビター
は血管傷害（アテローム硬化症、再狭窄）、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病
、皮膚炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、乾癬、強皮症、繊維症、結膜炎、アレル
ギー性鼻炎及び特に喘息のような様々な炎症性疾患の予防及び処置のための新規
な治療方法を提供する可能性があるかもしれない。

【０００６】喘息は先進国で最も一般的な慢性疾患である。それはその急性及び慢性の発現
の両方に対して多数の生化学的媒体を伴う複雑な疾患である。喘息は全般的な化
学的又は物理的刺激のみならずまた、免疫特異的なアレルゲンの両方に対する気
管及び気管支の過剰反応の漸進的発達を特徴とすることが多い。喘息性の細気管
支の組織の過剰反応性は、気道壁の裏打ちをしている上皮を刺激し、損傷し、そ
してその下の組織の病理学的肥厚化を促進する、慢性の炎症性反応からもたらさ
れると仮定される。気管支の生検研究により、軽症の喘息の患者ですら、気道壁
に炎症の特徴物をもつことが示された。肥拌細胞は長い間、特にアレルゲンにさ
らされた直鎖の急性反応において喘息の病原に関係付けられてきた（Zhang et a
l.Mediators of Inflammation 1997、6、311ー317）。

【０００７】ヒトの喘息に対する処置法としてトリプターゼインヒビターを使用する治療法
は最近、選択的トリプターゼインヒビター、ＡＰＣ−３６６により有効であるこ
とが認められた（Tanaka et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.1995,152,2072-208
3）。最近のフェーズIIａの研究が１６人の軽症の喘息患者で実施され、患者は
プラセボ又は噴霧されたＡＰＣ−３６６の乾燥粉末調製物のいづれかを投与され
た（Rice et al.Curr.Pharm.Design.1998,4,381-396）。プラセボに比較して、
同一被験者は遅い気道反応（late airway response）の統計的に有意な改善（３
３％；ρ＝０．０１２）及び遅い気道の過剰反応性に対して１秒間の強制呼気容
量の平均最大減少（２１％；ρ＝０．００７）を示した。これらの有効な結果は
トリプターゼの阻害がヒトの喘息の処置に有望な方法であることを示している。

【０００８】

【化５】

【０００９】近年、慢性喘息の最も有効な治療はグルココルチコイドによる処置を伴う（Ba
rnes New Engl.J.Med.1995,332,868-875）。しかし、グルココルチコイドの投与
はまた長たらしい局所的及び全身的副作用を発生する。グルココルチコイドの制
約のために、改良された喘息治療に対して満足されない医学的需要が存在する。
多数の作用を誘導するステロイドのような薬物に比して、トリプターゼインヒビ
ターは肥拌細胞に独占的な特異的な炎症の媒体（トリプターゼ）の選択的阻害に
より、比較的少ない副作用を誘導する可能性がある。従ってトリプターゼインヒ
ビターは同様な望ましくない全身副作用を伴わずに、喘息の処置においてグルコ
コルチコイドと同程度の効果を提供する可能性がある。

【００１０】皮膚の色は長年人間の関心事であった。なかでも、老人斑、そばかす又は一般
的に老化皮膚に見られるような過剰色素沈着を除去する能力は均一な膚の色を望
む個人には興味深い。更に、処置することが望ましい過剰色素沈着障害が存在す
る。式（Ｉ）の化合物は皮膚の脱色素をもたらすのに有効であることが示され、
従って皮膚の色素沈着亢進の処置及び／又は予防に有用であるかも知れない。

【００１１】本発明の化合物の更にもう１つの使用はトリプシンインヒビターとしてである
。トリプシンのインヒビターは膵臓炎のようなある種の障害の処置に臨床的に使
用されてきた。発明の化合物のＩＣ₅₀値は膵臓炎用薬のカモスタトメシラート及
びナファモスタト（ＩＣ₅₀、それぞれ１×１０^-8及び１．３×１０^-8）と好まし
く匹敵する。式（Ｉ）の化合物はこれらの治療薬と同様な方法で使用することが
できる。

【００１２】式（Ｉ）の化合物はまた、トロンビン及びファクターＸａのインヒビターとし
て機能する。その結果、それらは血栓症のようなトロンビン及び／又はファクタ
ーＸａが媒介する障害の処置に有用である可能性がある。

【００１３】発明の要約本発明は、式（I）：

【００１４】

【化６】

【００１５】式中、Ａは、置換Ｃ_3-8シクロアルキルカルボニル（ここでＣ_3-8シクロアルキル基上
の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミ
ド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキ
シ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノまたはＣ_1-4ア
ルコキシカルボニルの１以上から独立して選択される）、置換ノルボルナンカル
ボニル（ここでノルボルナン基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ₁ _-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルア
ミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ _1-4 ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキル
カルボニルアミノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以上から独立して選択
される）、置換ノルボルネンカルボニル（ここでノルボルネン基上の置換基は、
Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、
アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4ア
ルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノまたはＣ_1-4アルコキシカル
ボニルの１以上から独立して選択される）、置換アダマンタンカルボニル（ここ
でアダマンタン基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、
Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ _1-4 ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキ
ルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルア
ミノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以上から独立して選択される）、置
換アリールカルボニル（ここでアリール基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペル
フルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1- ₄ アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキ
ルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ _1-4 アルキルカルボニルアミノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以上から独
立して選択される）、ヘテロアリールカルボニル、置換ヘテロアリールカルボニ
ル（ここでヘテロアリール基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミ
ド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1- ₄ ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以上から
独立して選択される）、ピリジルカルボニル、置換ピリジルカルボニル（ここで
ピリジン環上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジ
アルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミ
ノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノま
たはＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基であ
る）、ピロロカルボニル、置換ピロロカルボニル（ここでピリジン環上の置換基
は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニト
ロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1- ₄ アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノまたはＣ_1-4アルコキシ
カルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基である）、アミドＣ_1-5ア
ルキルカルボニル、

【００１６】

【化７】

【００１７】カルボキシ末端で式（I）に示す窒素に結合し、そしてアラニン、2-アゼチジ
ンカルボン酸、グリシン、ピロール-2-カルボン酸、デヒドロプロリン、プロリ
ン、置換プロリン（ここでプロリン上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオ
ロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-Ｃ _1-4 アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アル
キルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオ
キシ、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの
１以上から独立して選択される）、ピペコリン酸、置換ピペコリン酸（ここでピ
ペコリン酸基のピペリジン上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4ア
ルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキ
ルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ
、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、フェ
ニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以上から
独立して選択される）、バリン、ノルロイシン、ロイシン、tert-ロイシン、イ
ソロイシン、サルコシン、アスパラギン、セリン、メチオニン、トレオニン、フ
ェニルアラニン、1-ナフトアラニン、2-ナフトアラニン、2-チエニルアラニン、
3-チエニルアラニン、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸およ
び[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸から成る群から選択され
るＤまたはＬアミノ酸［ここで該アミノ酸のアミノ末端は、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン
-1-カルボニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボニル、ホルミル
、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-8アルキルカルボニル、ペルフルオロＣ_1-4
アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミ
ド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、スルホンアミド、アリールスルホニル、置換
アリールスルホニル（ここでアリール置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロ
Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキ
ルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ
、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以
上から独立して選択される）、カンファースルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィ
ニル、アリールスルフィニル、置換アリールスルフィニル（ここでアリール置換
基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロ
キシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニ
トロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまた
はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以上から独立して選択される）およびアリー
ルカルボニルから成る群から選択される員に連結され］；あるいは２つのアミノ酸から成るポリペプチド、｛ここで第１アミノ酸は、そのカルボキシ末端を介して式（I）に示す窒素
に結合したＤまたはＬアミノ酸であり、そしてプロリンおよび置換プロリン（こ
こでプロリン上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1- ₄ アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N, N -Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジア
ルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、アラルキルオキ
シ、アリールまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以上から独立して選択され
る）から成る群から選択され、そして第２のＤまたはＬアミノ酸は該第１アミノ酸のアミノ末端に結合し、
そしてアスパラギン酸、アスパラギン酸-4-Ｃ_1-4-アルキルエステル、グルタミ
ン酸、グルタミン酸-5-Ｃ_1-4-アルキルエステル、セリン、フェニルアラニン、
置換フェニルアラニン（ここでフェニル置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオ
ロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミ
ノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4ア
ルコキシカルボニルの１以上から独立して選択される）、シクロヘキシルグリシ
ンおよびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択され、［ここで該第２アミノ酸のアミノ末端は、Ｃ_1-6アルキル、カルボキシＣ₁ _-8 アルキルおよびＣ_1-10アルキルカルボニルから成る群の員により単置換されて
いる］｝、から成る群から選択され；Ｒ、Ｒ₁およびＲ₈は、各々が水素およびＣ_1-5アルキルから成る群から独立し
て選択され；Ｒ₂は、アミノＣ_2-5アルキル、グアニジノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-4アルキルグア
ニジノＣ_2-5アルキル、ジＣ_1-4アルキルグアニジノＣ_2-5アルキル、アミジノＣ₂ _-5 アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミジノＣ_2-5アルキル、ジＣ_1-4アルキルアミジノ
Ｃ_2-5アルキル、Ｃ_1-3アルコキシＣ_2-5アルキル、フェニル、置換フェニル（こ
こで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、
Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4
アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロの１以上から独立して
選択される）、ベンジル、置換ベンジル（ここでベンジル上の置換基は、アミノ
、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ
、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロの１以上から独立して選択される）、ピリ
ジル、置換ピリジル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラ
ジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲ
ン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニト
ロの１以上から独立して選択される）、ピリジルＣ_1-4アルキル、置換ピリジル
Ｃ_1-4アルキル（ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒ
ドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハ
ロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたは
ニトロの１以上から独立して選択される）、ピリミジルＣ_1-4アルキル、置換ピ
リミジルＣ_1-4アルキル（ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキル
アミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコ
キシまたはニトロの１以上から独立して選択される）、トリアジン-2-イル-Ｃ_1- ₄ アルキル、置換トリアジン-2-イル-Ｃ_1-4アルキル（ここでトリアジン置換基は
、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキ
ルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロの１以上から独立して選択される）
、イミダゾＣ_1-4アルキル、置換イミダゾＣ_1-4アルキル（ここでイミダゾール置
換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4
アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキ
ル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロの１以上から独立して選択さ
れる）、イミダゾリニルＣ_1-4アルキル、N-アミジノピペラジニル-N-Ｃ_0-4アル
キル、ヒドロキシＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5アルキルアミノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5ジ
アルキルアミノＣ_2-5アルキル、N-アミジノピペリジニルＣ_1-4アルキルおよび4-
アミノシクロヘキシルＣ_0-4アルキルから成る群から選択され；Ｒ₃およびＲ₄は、各々が水素、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロ
キシ、オキソ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルア
ミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボ
キシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ、アリ
ール、置換アリール（ここでアリール基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフ
ルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4
アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル
アミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1- ₄ アルキルカルボニルアミノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以上から独立
して選択される）、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_1-4アル
キルアミノスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノおよびN,N-ジ-Ｃ_1-4ア
ルキルアミノスルホニルから成る群から独立して選択され；Ｒ₅は、水素、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-4アルキルカルボニルから成る群から選択され；Ｒ₇は、水素、Ｃ_1-4アルキルＣ_1-4アルキルカルボニルおよびアリール（ここでアリール
基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキル
アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カル
ボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノまたはＣ_1- ₄ アルコキシカルボニルの１以上から独立して選択される）から成る群から選択
され；Ｅは、イミダゾリン-2-イル、イミダゾール-2-イル、オキサゾリン-2-イル、オキサゾ
ール-2-イル、チアゾリン-2-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-5-イル、1,
3,4-チアジアゾール-2-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾ
ール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-ト
リアゾール-5-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル、1,3,5-トリアジン-2-イル、テ
トラゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、1,2,3,4-オキサトリアゾール-5
-イル、1,2,3-オキサジアゾール-4-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2
,4-オキサジアゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、2-ピラゾリン-
3-イル、ピラゾール-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピリミジ
ン-2-イル、1H-インダゾール-3-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンズイミ
ダゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチ
アゾール-2-イル、シンノリン-3-イル、フタラジン-1-イル、ナフト[2,1-d]チア
ゾール-2-イル、ナフト[1,2-d]チアゾール-2-イル、キノキサリン-2-イル、4-オ
キソキナゾリン-2-イル、キナゾリン-2-イル、キナゾリン-4-イル、プリン-2-イ
ル、プリン-8-イル、プテリジン-2-イル、プテリジン-6-イル、オキサゾロ[4,5-
b]ピリジン-2-イル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル、チアゾロ[4,5-b]ピリ
ジン-2-イル、チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルおよびチアゾロ[5,4-c]ピリジン
-2-イルから成る群から選択される非置換もしくは置換複素環であり、ここで複
素環上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4 ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルア
ミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、フェニルＣ_1-4アルキルアミノ
カルボニル、アリールまたは置換アリール（ここでアリール上の置換基は、Ｃ_1- ₄ アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミ
ノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4ア
ルコキシカルボニルの１以上から独立して選択される）から独立して選択される
が；ただしＡがポリペプチドであり、ここで第１アミノ酸が非置換プロリンであり、そし
て第２アミノ酸がアスパラギン酸、アスパラギン酸-4-Ｃ_1-4アルキルエステル、
グルタミン酸、グルタミン酸-5-Ｃ_1-4アルキルエステル、フェニルアラニン、置
換フェニルアラニン（ここでフェニル置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロ
Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ
、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アル
コキシカルボニルの１以上から独立して選択される）、シクロヘキシルグリシン
およびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択される時、該第２アミノ酸のアミノ末端が、Ｃ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-8アルキル
およびＣ_1-10アルキルカルボニルから成る群の員により単置換されている場合は
；Ｒ₂が、置換フェニル（ここで置換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾ
ニルの１以上から独立して選択される）、置換ベンジル（ここでベンジル上の置
換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニルの１以上から独立して選択され
る）、ピリジル、置換ピリジル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジ
ノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミ
ノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ
またはニトロの１以上から独立して選択される）、ピリジルＣ_1-4アルキル、置
換ピリジルＣ_1-4アルキル（ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキル
アミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコ
キシまたはニトロの１以上から独立して選択される）、ピリミジルＣ_1-4アルキ
ル、置換ピリミジルＣ_1-4アルキル（ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミ
ジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4 ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ _1-3 アルコキシまたはニトロの１以上から独立して選択される）、イミダゾＣ_1-4 アルキル、トリアジン-2-イル-Ｃ_1-4アルキル、置換トリアジン-2-イル-Ｃ_1-4ア
ルキル（ここでトリアジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジ
ノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン
、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロ
の１以上から独立して選択される）、置換イミダゾＣ_1-4アルキル（ここでイミ
ダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニ
ル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ _1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロの１以上から独立
して選択される）、イミダゾリニルＣ_1-4アルキルおよびN-アミジノピペラジニ
ル-N-C_0-4アルキルから成る群から選択される、の新規化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロドラッグに
関する。

【００１８】本発明の１つの態様は、式（I）

【００１９】

【化８】

【００２０】式中、Ａ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＥは、上記定義の通りで
あるが；ただしＡが、２つのアミノ酸から成るポリペプチドである時、Ｒ₂は、置換フェニル（ここで置換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾ
ニルの１以上から独立して選択される）、置換ベンジル（ここでベンジル上の置
換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニルの１以上から独立して選択され
る）、ピリジル、置換ピリジル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジ
ノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミ
ノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ
またはニトロの１以上から独立して選択される）、ピリジルＣ_1-4アルキル、置
換ピリジルＣ_1-4アルキル（ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキル
アミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコ
キシまたはニトロの１以上から独立して選択される）、ピリミジルＣ_1-4アルキ
ル、置換ピリミジルＣ_1-4アルキル（ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミ
ジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4 ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ _1-3 アルコキシまたはニトロの１以上から独立して選択される）、トリアジン-2-
イル-Ｃ_1-4アルキル、置換トリアジン-2-イル-Ｃ_1-4アルキル（ここでトリアジ
ン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ _1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4ア
ルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロの１以上から独立して選
択される）、イミダゾＣ_1-4アルキル、置換イミダゾＣ_1-4アルキル（ここでイミ
ダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニ
ル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ _1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロの１以上から独立
して選択される）、イミダゾリニルＣ_1-4アルキルおよびN-アミジノピペラジニ
ル-N-Ｃ_0-4アルキルから成る群から選択される、の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロドラッグである
。

【００２１】本発明の１種は、Ａが、単置換されたプロリン（ここで置換基は、ヒドロキシ、ハロまたはオキ
ソから選択される）であり；ＲおよびＲ₁が両方とも水素であり；Ｒ₂がグアニジノＣ_2-5アルキルであり；そしてＥが、ベンゾチアゾリ-2-イルである、式（I）の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロドラッ
グである。

【００２２】発明の具体例は製薬学的に許容しうる担体及び前記のいづれかの化合物を含ん
でなる製薬学的組成物である。発明の具体例は前記の化合物のいずれか及び製薬
学的に許容しうる担体を混合することにより製造された製薬学的組成物である。
発明の具体例は前記の化合物のいずれか及び製薬学的に許容しうる担体を混合す
ることを含んでなる、製薬学的組成物の製法である。

【００２３】発明の１例は前記の化合物又は製薬学的組成物のいずれかの治療的に有効量を
被験者に投与することを含んでなる、それを必要とする被験者における炎症性障
害（好ましくは免疫媒介の炎症性障害、最も好ましくは肥拌細胞が媒介する炎症
性障害）を処置する方法である。

【００２４】発明の具体例は前記の化合物又は製薬学的組成物のいずれかの治療的に有効量
を被験者に投与することを含んでなるそれを必要とする被験者にトリプシンが媒
介する障害（例えば膵炎）を処置する方法である。

【００２５】更に発明に含まれるものは、それを必要とする被験者における、喘息、アレル
ギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風関節症
、一般的関節炎の症状（すなわち、関節炎）、消化器潰瘍、眼及び春季結膜炎、
炎症性腸疾患、クローン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、じんま疹、水疱性
類天疱瘡、強皮症、繊維症、皮膚炎、乾癬、血管性水腫、湿疹様皮膚炎、アナフ
ィラキシー、過増殖性皮膚疾患、炎症性の皮膚症状、肝硬変、糸球体腎炎、腎炎
、脈管炎症、アテローム硬化症、再狭窄から選択される症状を処置するための医
薬の調製のための前記の化合物のいずれかの使用である。

【００２６】（発明の詳細な説明）１．合成法発明の化合物は以下の特許に詳細に示された手順及び参考文献に従って示され
るように調製することができる、米国特許第５５２３３０８号明細書、同第５１
６４３７１号明細書、国際公開第９６１９４９１号パンフレット及び同第９７４
８６８７号パンフレット。更なる手順及び参考文献は次の引用文献に記載されて
いる、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997,Vol.7 pp.1359-1364;J ournal of Medicinal Chemistry 1996,Vol.39,pp.3039-3043;同1995,Vol.38,pp.
76-85;同Vol.37,pp.3492-3502。本発明の好ましいトリプターゼインヒビター化
合物は本明細に示される詳細な実施例に従って調製することができる。

【００２７】請求された化合物はトリプターゼインヒビターとして有用であるが、式（Ｉ）
の好ましい化合物は次のものを含む。

【００２８】

【化９】

【００２９】

【化１０】

【００３０】

【化１１】

【００３１】特に好ましい「Ａ」は、Ｃ_3〜8シクロアルキルカルボニル（ここでＣ_3〜8シク
ロアルキル基上の置換基は独立して、アミド、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ
又はＣ_1-4アルコキシカルボニルから選択される１〜２個の置換基である）、置
換アリールカルボニル（ここでアリール基上の置換基は独立して、Ｃ_1-4アルキ
ル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド
から選択される１〜２個の置換基である）、ピリジルカルボニル、置換ピリジル
カルボニル（ここでピリジン環上の置換基は独立して、Ｃ_1-4アルキル、ペルフ
ルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ_1- ₄ アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4ア
ルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル
、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルから選択され
る１〜３個の置換基である）、ピロロカルボニル、置換ピロロカルボニル（ここ
でピリジン環上の置換基は独立して、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキ
ル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミド、
Ｎ，Ｎ−Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1- ₄ ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカ
ルボニルアミノ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の置換
基である）、

【００３２】

【化１２】

【００３３】式（Ｉ）に表された窒素にそのカルボキシ末端で結合しており、ピロール−２
−カルボン酸、デヒドロプロリン、プロリン、置換プロリン（ここでプロリン上
の置換基は独立して、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、フ
ェニルアルキルオキシ又はＣ_1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基で
ある）、ピペコリニン酸からなる群から選択されるＤ又はＬアミノ酸であり、ここで前記アミノ酸のアミノ末端はＣ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-8アルキル
カルボニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、アミド、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミド、Ｎ
，Ｎ−Ｃ_1-4ジアルキルアミド、スルホンアミド、アリールカルボニル、アリー
ルスルホニル及び置換アリールスルホニル（ここで、アリール置換基は独立して
、Ｃ_1-4アルキル、又はペルフルオロＣ_1-4アルキルから選択される１〜２個の置
換基である）からなる群から選択される１員に結合されている。

【００３４】最も好ましくは、Ａが置換プロリンであり、そこでプロリンの置換基は独立し
て、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、フェニルアルキルオ
キシ又はＣ_1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基である。

【００３５】特に好ましい「Ｒ₁」は水素及びメチルであり、最も好ましくは水素である。

【００３６】特に好ましい「Ｒ₂」はアミノＣ_2-5アルキル、グアニジノＣ_2-5アルキル、ア
ミジノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5アルキルアミノＣ_2-5アルキル又はＣ_1-5ジアルキル
アミノＣ_2-5アルキルからなる群から選択される。

【００３７】特に好ましい「Ｅ」は未置換又は置換された、イミダゾール−２−イル、オキ
サゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、ベンゾ
オキサゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−
２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル、４−
オキソキナゾリン−２−イル又はキナゾリン−２−イルからなる群から選択され
る複素環であり、ここで複素環上の置換基は独立して、Ｃ_1-4アルキル、ペルフ
ルオＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、Ｎ−Ｃ_1-4
アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−Ｃ_1-4ジアルキルアミド、カルボキシ又はＣ_1-4アルコ
キシカルボニルから選択される１〜２個の置換基である。２．生物学的方法発明の化合物をインビトロの酵素アッセイによりトリプターゼ及びカイメース
媒介加水分解を阻害するそれらの能力をテストした。トリプターゼＩＣ₅₀法：合成色素形成ペプチド基材の加水分解による４０５ｎ
Ｍにおける吸収の増加率（［Ｓ］：５００μＭのN-p-Tosyl-GLY-PRO-LYS-pNA;Si
gma t-6140）を３７℃でミクロ皿読み取り装置でインヒビター（Ｉ）の存在下及
び非存在下で測定する。酵素反応を酵素（［Ｅ］：１．０ｎＭのヒトの肺のトリ
プターゼ（Lung Tryptase；Cortex Biochem CP3033）の添加により開始する。デ
ータを３０分間にわたり収集し、基材加水分解の初期率（Ｖｏ（ｍＯＤ／分））
を計算する。インヒビターを含まないウエル（ビヒクル）に比較することにより
阻害率を計算し、ＩＣ₅₀を４パラメータ適合記号論理学モデルを使用して決定す
る。トリプシンＩＣ₅₀法：トリプシン触媒の加水分解の阻害率をトリプターゼの手
順と同様な方法を使用して測定した。３．２Ｕ／ｍｌトリプシン及び１．０ｍＭ
のSpectrozyme^(R)TRYの濃度においてウシのタイプ１トリプシン（Sigma)及びSpe
ctrozyme^(R)TRY(Cbo-Gly-D-Ala-Arg-pNA・AcOH,American Diagnstics)がそれらの
トリプターゼ同等物と置き換わった。

【００３８】

【表１】

【００３９】更に、当該技術分野で通常の技術者の一人は、Abraham et al.Amer.J.of Resp ir.and Crit.Care Med .1996,154,649-654及びClark et al.Amer.J.of Respir.an d Crit.Care Med .1995,152,2076-2083に記載されているインビボのヒツジのモデ
ルを使用することによる喘息の処置のためのトリプターゼインヒビターとして作
用する式（Ｉ）の化合物の有用性を容易に決定することができる。

【００４０】発明の記載に使用された用語は当業者に一般的に使用され知られている。しか
し、その他の意味をもつ可能性がある用語は定義される。「ＣＢＺ」はベンジル
オキシカルボニルを表す。「ＢＯＣ」はｔ−ブトキシカルボニルを表し、そして
「Ｔｓ」はトルエンスルホニルを表す。「ＤＣＣ」は１，３−ジシクロヘキシル
カルボジイミドを表し、「ＤＭＡＰ」は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを
表し、そして「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を表す。
「Ｄａｎｓｙｌ」は５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホンアミドを表し
、そして「Ｆｍｏｃ」はＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）を表す。
ＣＡＳ＃は化学要覧サービス登録番号を表す。ＭＳ（ＥＳ）は陽イオン電子スプ
レー質量分光分析法を表し、ｍ／ｚは質量／電荷比を表す。

【００４１】具体的には、式（Ｉ）の化合物を単離して直接使用するか又はそれらの製薬学
的に許容しうる塩及びプロドラッグとして使用する。これらの塩の例は臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蓚酸塩
、パモイン酸塩、２−ナプタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シ
クロヘキサンスルファミン酸塩及びサッカリン酸塩を含む。これらのプロドラッ
グの例はカルバメート、Ｎ−アシルアミヂン、Ｎ−アシルグアニジン、ケタール
及びエノールエーテルを含むがそれらに限定はされない。

【００４２】「被験者」は、本明細書で使用される場合、処置、観察又は実験の対象であっ
た動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを表す。

【００４３】「治療的に有効量」は本明細書で使用される場合、処置されている疾患又は障
害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医学博士又はその他の臨床医により探求
されている組織系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘導する活性化合
物又は製薬学的薬物の量を意味する。

【００４４】アルキル及びアルコキシは、本明細書で使用される場合、特記されない限り、
単独で使用されようと、置換基の一部として使用されようと、１〜８炭素原子又
はこの範囲内のあらゆる数の炭素原子をもつ直鎖及び分枝鎖を含む。例えばアル
キル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、
２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル
及び２−メチルペンチルを含む。アルコキシ基は前記の直鎖又は分枝鎖のアルキ
ル基から形成される酸素エーテルである。シクロアルキル基は３〜８個の環炭素
そして好ましくは５〜７個の環炭素を含む。同様にアルケニル及びアルキニル基
は１〜８個の炭素原子、又はこの範囲内のあらゆる数の炭素原子をもつ直鎖及び
分枝鎖のアルケン及びアルキンを含む。

【００４５】「アリール」の用語は本明細書で使用される場合、フェニル及びナフチルのよ
うな芳香族基を意味する。

【００４６】「ヘテロアリール」の用語は本明細書で使用される場合、炭素原子及び、Ｎ、
Ｓ又はＯから選択される１〜６個のヘテロ原子（好ましくは１〜４個のヘテロ原
子）からなる安定な未置換又は置換の５又は６員の単環式芳香族環系又は９〜１
０員のベンゾ−縮合複素芳香族環系を表す。ヘテロアリール基は安定な構造物の
生成をもたらす、あらゆるヘテロ原子又は炭素原子に付加することができる。ヘ
テロアリール基の例はピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、
チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピ
ラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はキノリニルを含
むがそれらに限定はされない。

【００４７】具体的な基（例えばアリール、ヘテロアリール）が置換される場合、その基は
リストに挙げた置換基から独立して選択された、１又はそれ以上の置換基（好ま
しくは、１〜５、より好ましくは１〜３、最も好ましくは１又は２個の置換基）
をもつことができる。

【００４８】「アラルキル」の用語（例えばアラＣ_1-4アルキル）はアリール基で置換され
たアルキル基（例えばベンジル、フェニルエチル）を意味する。同様に、「アラ
ルコキシ」はアリール基で置換されたアルコキシ基（例えばベンジルオキシ）を
意味する。「アミノアルキル」の用語はアミノ基で置換されたアルキル基を表す
（すなわち、−アルキル−ＮＨ₂）。「アルキルアミノ」の用語はアルキル基で
置換されたアミノ基（すなわち−ＮＨ−アルキル）を表す。「ジアルキルアミノ
」の用語は、アルキル基が同一でも異なってもよいアルキル基で二置換されてい
るアミノ基（すなわち、−Ｎ−［アルキル］₂）を表す。

【００４９】「アミド」の用語は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂を表す。Ｎ−アルキルアミド及びＮ，
Ｎ−ジアルキルアミドはそれぞれ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（アルキル）₂を表す。同様にスルホキサミドは−ＳＯ₂−ＮＨ₂を表す。

【００５０】「アミドラゾニル」の用語は本明細書で使用される場合、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ
−ＮＨ₂又は−Ｃ（ＮＨ₂）＝Ｎ−ＮＨ₂、好ましくは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＮＨ₂ を表す。

【００５１】「アシル」の用語は本明細書で使用される場合、ヒドロキシル基の除去により
有機酸から誘導された２〜６個の炭素原子（分枝又は直鎖）をもつ有機基を意味
する。

【００５２】「ハロ」の用語はハロゲンを表し、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素を含まなけ
ればならない。

【００５３】「オキソ」の用語は＝Ｏを表す。

【００５４】「アルキル」又は「アリール」の用語又はそれらの接頭根のいづれかが置換基
の名称中に見える場合（例えばアラルキル、ジアルキルアミノ）は、「アルキル
」及び「アリール」に対して前記の制限を含むものと理解しなければならない。
記載された炭素原子数（例えばＣ₁−Ｃ₆）は独立して、アルキル又はシクロアル
キル部分あるいはその中でアルキルがその接頭根として現れるより大きい置換基
のアルキル部分の炭素原子数を表す。

【００５５】分子中の特定の位置におけるあらゆる置換基又は変異体の定義はその分子中の
他の場所におけるその定義とは独立していることが意図されている。本発明の化
合物上の置換基及び置換パターンは当業者の一人により選択されて、化学的に安
定で、当該技術分野で知られた技術並びに本明細書に示した方法により容易に合
成することができる化合物を提供することができるとと理解される。

【００５６】「組成物」の用語は本明細書で使用される場合は、規定された量の規定された
成分を含んでなる生成物、並びに規定された量の規定された成分の組み合わせ物
から直接又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することが意図される
。式（Ｉ）の化合物は炎症性障害（好ましくは、免疫媒介の炎症性障害、最も
好ましくは、肥拌細胞媒介の炎症性障害）を処置するのに有用である。本発明の
化合物が有用である免疫媒介の炎症性障害の例は喘息、アレルギー性鼻炎、慢性
関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風関節症、一般的な関節炎
の症状（すなわち関節炎）、消化器潰瘍、眼及び春季結膜炎、炎症性腸疾患、慢
性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」、Grashoff,W.F.et al.,American Journal of Pa thology ,151(6):1785-90を参照されたい）、クローン病、じんま疹、水疱性類天
疱瘡、強皮症、繊維症、皮膚炎、乾癬、血管性水腫、湿疹性皮膚炎、アナフィラ
キシー、過増殖性皮膚疾患、炎症性皮膚症状、肝硬変、糸球体腎炎、腎炎、脈管
炎症、アテローム硬化症又は再狭窄を含むがそれらに限定はされない。

【００５７】式（Ｉ）の化合物はまた皮膚の脱色素をもたらすのに有効であることが示され
、従って皮膚の色素沈着亢進の処置及び／又は予防に有用であるかも知れない。

【００５８】式（Ｉ）の化合物はまたトロンビン及びファクターＸａのインヒビターとして
働く。その結果、それらは血栓症のようなトロンビン及び／又はファクターＸａ
媒介の障害の処置に有用であるかも知れない。

【００５９】化合物は、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、局所、吸入、座薬
及び皮膚パッチを含むあらゆる通常の経路で投与することができるがそれらに限
定はされず、好ましい経路は吸入である。投与量は適切な製薬学的担体と混合し
てインヒビターを約０．００１〜約２０００ｍｇ／ｋｇ／１日（好ましくは、約
０．００１〜約２００ｍｇ／ｋｇ／１日の範囲にすることができる。投与は１度
の瞬時投与でも又は数分から数日にわたる範囲で約０．００１〜２０００ｍｇ／
ｋｇ／１日で長期間にわたって投与することができる。

【００６０】好都合には本発明の化合物は１日に１回量で又は１日の総量を２、３又は４回
に分服して投与することができる。更に、本発明の化合物は当業者に周知の、適
切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内形態で、吸入により又は経皮的皮膚
パッチにより投与することができる。経皮的配達系の形態で投与するためには用
量投与はもちろん投与計画を通して、間欠的でなく、連続的であろう。

【００６１】免疫媒介の炎症性障害の処置又は予防のために投与することができる式（Ｉ）
の化合物の最適な投与量は当業者には容易に決定でき、使用される具体的な化合
物、投与方法、調製物の効果及び疾患の状態の進行度に応じて変動するであろう
。更に、患者の年令、体重、食餌及び投与時間を含む処置される具体的な患者に
関連する因子が投与量を調整する必要をもたらすであろう。

【００６２】式（Ｉ）の化合物と組み合わせた投与に有用な可能性がある治療的薬はβ−ア
ドレナリン拮抗剤（例えば、アルブテロール、テルブタリン、フォルモテロール
、フェノテロール、プレナリン等）、メチルキサンチン（例えばカフェイン、テ
オフィリン、アミノフィリン、テオブロミン等）及びコルチコステロイド（例え
ばベクロメタゾーム、トリアムシノロオン、フルリソライド、デキサメタゾン、
ヒドロコーチゾン、プレドニソン等）を含む。概して、個人的知識及び本出願の
開示に依存して作業する通常の技術をもつ当業者は、ある免疫媒介の炎症性疾患
を処置するために被験者に投与しなければならないこれらのそれぞれの治療薬の
量及び式（Ｉ）の化合物の量を突き止めることができるであろう。「治療的に有
効量」は、２種類以上の薬剤の組み合わせに関する時には所望の生物学的又は医
学的反応を誘導するのに有効な、混合薬剤それぞれの量を意味する。例えば、化
合物１及びアルブテロールを含んでなる組成物の治療的に有効量は、一緒に摂取
した時に治療的に有効な組み合わせた効果をもつ化合物１の量及びアルブテノー
ルの量であろう。本発明に処置法に従うと、組み合わせ物の個別の構成成分は治
療の経過中異なった時に別々に投与してもあるいは分割した又は１回の組み合わ
せ物形態で同時に投与してもよい。従って本発明はこれらすべての、同時又は交
代の処置の方法を包含するものと理解でき、「投与」の用語はそれによって解釈
することができる。

【００６３】更に、本発明の免疫媒介の炎症性障害の処置法はまた式（Ｉ）のいずれかの化
合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物を使用して実施
することができる。炎症性細胞媒介の炎症性障害を処置するための組成物は経口
、吸入、鼻腔内、静脈内、座薬、徐放調製物及び局所調製物並びにこれらの調製
物を投与するために使用される装置を含む。担体は結合剤、懸濁剤、潤滑剤、香
料、甘味料、保存剤、染料及びコーティング材を含むがそれらに限定はされない
、必要なそして不活性な製薬学的補助剤を含む。経口投与に適した組成物はピル
、錠剤、キャップレット、カプセル（瞬時放出性、一定時放出性及び徐放性調製
物それぞれを含む）、顆粒及び粉末のような固体形態、溶液、シロップ、エリキ
シル、エマルション及び懸濁液のような液体形態を含む。局所投与に有用な組成
物は液体形態、エマルション、懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏及びスプレーを含
む。吸入に適した組成物はエアゾール化溶液、エマルション、懸濁物及び乾燥粉
末を含む。非経口投与に適した組成物は、滅菌溶液、エマルション及び懸濁液を
含む。製薬学的組成物は通常の製薬学的補助剤及び配合法を使用して調製する
ことができる。本発明の製薬学的組成物を調製するためには活性成分として発明
の式（Ｉ）の１種類以上の化合物又はその塩を、通常の製薬学的配合法に従って
製薬学的担体と均一に混合し、その担体は投与のために所望された調製物の形態
、例えば経口又は、筋肉内投与のような非経口投与、に応じて広範な形態を採る
ことができる。経口投与形態はエリキシル、シロップ、カプセル、キャップレッ
ト、ピル、錠剤等にすることができる。典型的な固体の担体はラクトース、デン
プン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カ
ルシウム、マニトール等のような不活性物質であり、典型的な液体経口補助剤は
エタノール、グリセロール、水等を含む。すべての補助剤は投与形態物を調製す
る当業者に知られた通常の技術を使用して、必要に応じて、崩壊剤、希釈剤、顆
粒化剤、潤滑剤、結合剤等と混合することができる。非経口投与形態は水又はそ
の他の滅菌担体を使用して調製することができる。

【００６４】以上の明細は具体的に説明する目的で実施例を提供しながら、本発明の原則を
教示しているが、発明の実施は以下の請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内に
入る通常の変更物、適応物及び／又は誘導物すべてを包含することが理解される
であろう。

【００６５】実施例１（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチ
ル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−４−ヒドロ
キシ−２−ピロリジンカルボキサミド

【００６６】

【化１３】

【００６７】ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬１１３．５ｇ、０．２５６モル）を
、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５Ｌ）中のＮ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ ^G −（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−アルギニン（Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｓ）−
ＯＨ；１００ｇ、０．２３３モル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩（３４．２ｇ、０．３５０モル）、トリエチルアミン（９７ｍＬ、０．６９６
モル）の撹拌した溶液に５℃でアルゴン下に一度に（ｉｎｏｎｅｐｏｒｔｉ
ｏｎ）加えた。反応混合物を１時間にわたり室温にゆっくりと加温させ、けいそ
う土を通してろ過しそして真空中で６０℃で濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃl₂（１
Ｌ）に溶解し、順次にＨ₂Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２×）、１ＮＨＣｌ（２
×）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮して濃厚な
シロップ（ｔｈｉｃｋｓｙｒｕｐ）を得た。シロップを室温で１６時間にわた
り酢酸エチル（３００ｍＬ）から再結晶した。得られる白色固体をろ過により単
離し、冷酢酸エチルで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥
して１ａ（ＤｉＭａｉｏｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎ
ａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９２，３５，３３３１）を得た。

【００６８】

【化１４】

【００６９】ヘキサン（１３５ｍＬ、３３８ミリモル）中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム
を乾燥テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中のベンゾチアゾール（５６．８ｇ、
４２０ミリモル）の撹拌した溶液に７８℃でアルゴン下に、反応温度を−６４℃
以下に保つ速度で滴下により加えた。添加が完了すると、反応混合物を−７０℃
で３０分撹拌し、そして乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の１ａ（２０
．０ｇ、４２．４ミリモル）の溶液を、反応温度を−７０℃以下に維持する速度
で加えた。得られる混合物を２時間にわたり室温にゆっくりと加温させ、次いで
飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（２５０ｍＬ）でクエンチした。得られる有機層を分離し、
ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮した。残留物をヘ
キサンで３回摩砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）そして酢酸エチル／ヘキサン（３
：２）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して１ｂを琥珀
色の固体としてを得た。

【００７０】

【化１５】

【００７１】ＮａＢＨ₄（３．７ｇ、０．０９７モル）を、乾燥メタノール（１６５ｍＬ）
中の１ｂ（１７．８ｇ、０．０３３ミリモル）の撹拌した溶液にアルゴン下に−
３０℃で少しずつ（ｐｏｒｔｉｏｎ−ｗｉｓｅ）加えた。３時間後、反応をアセ
トン（３０ｍＬ）でクエンチしそして真空中で濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃl₂に
溶解し、順次に１０％水性クエン酸、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）そして真空中で濃縮して１ｃを黄色固体として得た。

【００７２】

【化１６】

【００７３】中間体１ｃ（１．０ｇ、１．８ミリモル）をトリフルオロ酢酸／ＣＨ₂Ｃl₂（
１：１ｖ／ｖ、５０ｍＬ）の溶液で処理しそして室温で２時間撹拌した。反応混
合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解しそしてブラインと１０％水性Ｎａ₂
ＣＯ₃の１：１混合物（ｖ／ｖ）で抽出した。有機層をブラインで１回抽出し、
乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮して１ｄを黄色固体として得た。

【００７４】

【化１７】

【００７５】中間体１ｄ（１２．１２ｇ、０．０２７モル）、トランス−１−アセチル−４
−ベンジルオキシ−Ｌ−プロリン（７．１３ｇ、０．０２７モル；Ｂｉｏｏｒｇ
ａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ
１９９６，Ｖｏｌ．６，ｐｐ．２２２５−２２３０）及び１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ；９．１６ｇ、０．０６８モル）を一緒にしそ
してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１，
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ；１３．９９ｇ、０．０６８モル
）を加えそして反応を室温で１８時間アルゴン下に撹拌した。反応混合物をろ過
しそしてろ液を水（約８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出し、水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃl₂
／メタノール（１９：１）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより
精製して１ｄを白色固体として得た。

【００７６】

【化１８】

【００７７】デス・マルチンペリオジナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎｐｅｒｉｏｄｉｎａ
ｎｅ）（１８．７ｇ、０．０４４モル）をＣＨ₂Ｃl₂（２２０ｍＬ）中の１ｄ（
１４．９ｇ、０．０２２モル）の溶液に室温でアルゴン下に加えそして１時間撹
拌した。反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ₃中に２０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（ｗ／ｗ）
を含有する溶液でクエンチしそして混合物を室温で２時間撹拌した。有機層を分
離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮して１ｅを
白色固体として得た。

【００７８】

【化１９】

【００７９】中間体１ｅをテフロン（登録商標）反応容器中で無水アニソール（約１２ｍＬ）に溶解し、ＨＦ装置上に置き、そして−７８℃に冷却した。無水ＨＦ（約３８ｍＬ）を反応容器中に凝縮させ（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）そして反応を０℃に加温した。反応を０℃で６時間撹拌し、真空中で濃縮しそしてジエチルエーテル（３ ×）で摩砕して白色固体を得た。この固体をボンダパク（Ｂｏｎｄａｐａｋ）Ｃ −１８カラム（４０×３００ｍｍ；１５〜２０μ）で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９０：１０：０．２〜７０：３０：０．２）の勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣにより４０ｍＬ／分で６０分にわたり精製した。後の方で（ｌａｔｅｒ）溶離するジアステレオマーを含有する画分を一緒にしそして凍結乾燥して１をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４７（ＭＨ⁺）実施例２（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ
］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−４−ヒドロキシ−２−
ピロリジンカルボキサミド

【００８０】

【化２０】

【００８１】Ｌ−及びＤ−アルギニンエピマーの両方を逆相ＨＰＬＣ精製期間中に集めて１
．１：１のエピマーの混合物を得ることを除いては実施例１に記載の方法と同じ
方法で化合物２を製造した。２のトリフルオロ酢酸塩を０．１Ｎ水性ＨＣｌに溶
解しそして真空中で３回濃縮することによりそれをＨＣｌ塩に転化した。得られ
るガラスを水に溶解しそして凍結乾燥して２のＨＣｌ塩を淡黄色固体（ｌｉｇｈ
ｔｙｅｌｌｏｗｓｏｌｉｄ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４７（ＭＨ ⁺ ）実施例３シス−２−アセチルアミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）
アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−１−シクロペン
タンカルボキサミド

【００８２】

【化２１】

【００８３】ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬２５．０ｇ、５６ミリモル）を乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のＮ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ^G−
（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニ
ン（Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ；２４．９６ｇ、５１．３ミリモル）、Ｎ
，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．６ｇ、５６ミリモル）、トリエ
チルアミン（２２ｍＬ、１５４ミリモル）の撹拌溶液に０℃でアルゴン下に一度
に加えた。反応混合物を２時間にわたり室温にゆっくりと加温させ、けいそう土
を通してろ過しそして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、Ｈ₂Ｏ
（３×）、１Ｍ水性ＫＨＳＯ₄、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、乾燥
し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ＣＨ₂Ｃl₂（
３：１）で溶離されるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して３ａを
白色固体として得た（ＷＯ９６３０３９６、実施例２参照）。

【００８４】

【化２２】

【００８５】ヘキサン（１６４ｍＬ、４１０ミリモル）中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム
を乾燥テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中のベンゾチアゾール（６９．２ｇ
、５１２ミリモル）の撹拌溶液に、反応温度を−６４℃以下に保つ速度でアルゴ
ン下に−７８℃で滴下により加えた。添加が完了すると、反応混合物を−７０℃
で３０分撹拌し、そして乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の３ａ（２７
．１１ｇ、５１．２ミリモル）の溶液を、反応温度を−７０℃以下に維持する速
度で加えた。反応を１５分間撹拌し、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエ
ンチし、そして室温で１６時間撹拌した。得られる有機層を分離し、酢酸エチル
で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮し
た。濃厚なシロップ状残留物をヘキサン（３×）で摩砕し、そしてＣＨ₂Ｃl₂／
酢酸エチル（７：３）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製
して３ｂを淡黄色固体として得た。

【００８６】

【化２３】

【００８７】乾燥メタノール（２００ｍＬ）中の３ｂ（１５．０ｇ、２７．４ミリモル）の
撹拌溶液に０℃でアルゴン下にＮａＢＨ₄（４．９ｇ、１２９ミリモル）を少し
ずつ加えた。反応混合物を１時間にわたり室温にゆっくりと加温させ、アセトン
（３０ｍＬ）でクエンチしそして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶
解し、水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃
縮して３ｃを黄色固体として得た。

【００８８】

【化２４】

【００８９】ＣＨ₂Ｃl₂中の３ｃ（１．０ｇ、１．８ミリモル）の溶液に、該溶液が飽和さ
れるまでｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ）を室温で加えた
。反応を室温で６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインと１０％水性Ｎａ ₂ ＣＯ₃の１：１混合物（ｖ／ｖ）で２回抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真
空中で濃縮して３ｄを黄色固体として得た。

【００９０】

【化２５】

【００９１】乾燥メタノール（２５ｍＬ）及び２，２−ジメトキシプロパン（６．１ｍＬ、
４９．６ミリモル）中の（±）−シス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボ
ン酸（２．１１ｇ、１２．１ミリモル）のスラリーに、１，４−ジオキサン（６
．１ｍＬ、２４．２ミリモル）中の４ＭＨＣｌを５℃でアルゴン下に撹拌しなが
ら加えた。添加の後、得られる溶液を室温に加温し、１８時間撹拌し、真空中で
濃縮し、そしてジエチルエーテルで摩砕して３ｅを白色固体として得た。

【００９２】

【化２６】

【００９３】化合物３ｅ（８５０ｍｇ、４．７ミリモル）をＣＨ₂Ｃl₂（５０ｍＬ）に溶解
し、５℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ミリモル）で処
理した。ＣＨ₂Ｃl₂（１０ｍＬ）中の塩化アセチル（３７０μＬ、５．２ミリモ
ル）を５℃で５分間にわたり滴下により加えた。２時間後、反応混合物を真空中
で濃縮しそして残留物を部分的に酢酸エチルに溶解しそしてけいそう土を通して
ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に
溶解しそしてＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２９４ｍｇ、７ミリモル）の溶
液で希釈した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ２〜３
に酸性化し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈しそして層を分離させた。水性層をテ
トラヒドロフラン（２×）で抽出し、そして一緒にした有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮して３ｆを白色固体として得た。

【００９４】

【化２７】

【００９５】アセトニトリル（５０ｍＬ）中の３ｄ（９１０ｍｇ、１．８ミリモル）、３ｆ
（３０８ｍｇ、１．８ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ；２４３ｍｇ、１．８ミリモル）の溶液を１，３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ；８２５ｍｇ、４ミリモル）により室温でアル
ゴン下に撹拌しながら処理した。１６時間後、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチ
し、１時間撹拌し、けいそう土を通してろ過しそして真空中で濃縮した。残留物
を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、そして一緒にした有機層を順次に１Ｍ
水性ＫＨＳＯ₄、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、ブラインで抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）そして真空中で濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃl₂／ＭｅＯＨ（３９：１）で出発
してＣＨ₂Ｃl₂／ＭｅＯＨ（１９：１）に至る段階勾配（ｓｔｅｐｇｒａｄｉ
ｅｎｔ）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して３ｇを白
色発泡体として得た。

【００９６】

【化２８】

【００９７】ＣＨ₂Ｃl₂（２０ｍＬ）中の３ｇ（６３０ｍｇ、０．９６ミリモル）の溶液に
デス・マルチンペリオジナン（６３０ｍｇ、１．４３ミリモル）をアルゴン下に
室温で加えそして６０分間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ₃中に２
０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（ｗ／ｗ）を含有する溶液でクエンチし、そして混合物を室温
で２時間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）
、真空中で濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃl₂／ＭｅＯＨ（３９：１）で溶離するシ
リカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して３ｈを白色固体として得た。

【００９８】

【化２９】

【００９９】トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の３ｈ（４８０ｍｇ、０．７３ミリモル）の
溶液を室温で６時間。反応混合物を真空中で濃縮しそしてジエチルエーテル（３
×）で摩砕して白色固体を得た。この固体を、ボンダパクＣ−１８カラム（４０
×３００ｍｍ、１５〜２０μ）で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９０
：１０：０．２〜７０：３０：０．２）の勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣにより４
０ｍＬ／分で６０分にわたり精製した。両アルギニンエピマーを含有する画分を
一緒にしそして凍結乾燥してトリフルオロ酢酸塩として３を得た。ＭＳ（ＥＳ）
ｍ／ｚ４４５（ＭＨ⁺）実施例４（２Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−
１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−４−オキソ−２−ピロリジ
ンカルボキサミド

【０１００】

【化３０】

【０１０１】塩化アセチル（３．３ｍＬ、４６ミリモル）をピリジン（１５０ｍＬ）中のト
ランス−４−ベンジルオキシ−Ｌ−プロリン塩酸塩（Ｈ−Ｈｙｐ（ＯＢｚ）−Ｏ
Ｍｅ・ＨＣｌ；１２．５ｇ、４６ミリモル）、トリエチルアミン（６．４ｍＬ、
４６ミリモル）の溶液に０℃でアルゴン下に撹拌しながら滴下により加えた。反
応混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで１６時間にわたり室温にゆっくりと加温
した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ₂Ｃl₂で希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ（３
×）、１０％水性Ｎａ₂ＣＯ₃、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ₄）そして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（３
：２）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製してＡｃ−Ｈｙ
ｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＭｅを油として得た。

【０１０２】この油をテトラヒドロフラン（４５８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却しそして０
．２Ｍ水性ＬｉＯＨ（４５８ｍＬ、９２ミリモル）で滴下により処理しそして３
０分撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、１Ｎ水性ＨＣｌで酸性化しそして
酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）
そして真空中で濃縮してＡｃ−Ｈｙｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨを白色固体として得た
。ＭｅＯＨ（２７ｍＬ）中のＡｃ−Ｈｙｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（７２０ｍｇ、
２．７ミリモル）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ）と一緒にしそしてパール
水素化装置（Ｐａｒｒｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎａｐｐａｒａｔｕｓ）上
に５０ｐｓｉｇＨ₂下に１６時間置いた。反応混合物をけいそう土を通してろ過
しそして真空中で濃縮して４ａを固体として得た。

【０１０３】

【化３１】

【０１０４】４ａ（２３０ｍｇ、１．３２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢＴ；１８０ｍｇ、１．３２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５０ｍＬ）の溶液を１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ；６２
０ｍｇ、３．０ミリモル）で処理しそして反応混合物をアルゴン下に１６時間撹
拌した。反応を水（１５０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌しそして酢酸エチル（３
×）で抽出した。一緒にした有機層を順次に水（３×）、１Ｍ水性ＫＨＳＯ₄、
飽和水性ＮａＨＣＯ₃、ブラインで抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中
で濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃl₂／ＭｅＯＨ（１９：１）で溶離するシリカゲル
でのクロマトグラフィーにより精製して４ｂを白色固体として得た。

【０１０５】

【化３２】

【０１０６】デス・マルチンペリオジナン（３７３ｍｇ、０．８８ミリモル）をＣＨ₂Ｃl₂
（２０ｍＬ）中の４ｂ（２８０ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液に室温でアルゴ
ン下に撹拌しながら加えた。３０分後、反応を飽和水性ＮａＨＣＯ₃中の２０％
Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（ｗ／ｗ）の溶液でクエンチしそして混合物を室温で２時間撹拌し
た。有機層を分離しそしてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で
濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃl₂／ＭｅＯＨ（３９：１）で溶離されるシリカゲル
でのクロマトグラフィーにより精製して４ｃを白色固体として得た。

【０１０７】

【化３３】

【０１０８】化合物４ｃを脱保護し、そして化合物３について工程ｉで説明した方法によっ
て逆相ＨＰＬＣにより精製して化合物４を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４５（Ｍ
Ｈ⁺）実施例５（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−
ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニ
ル−２−ピロリジンカルボキサミド

【０１０９】

【化３４】

【０１１０】メタンスルホニルクロリド（５８４μＬ、７．５４ミリモル）をＣＨ₂Ｃl₂（
５０ｍＬ）中の３ｅ（２．０５ｇ、７．５４ミリモル）、トリエチルアミン（４
．０ｍＬ、２９ミリモル）の溶液に０℃でアルゴン下に撹拌しながら滴下により
加えた。反応を０℃で３０分、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物をけ
いそう土を通してろ過し、順次に１０％水性クエン酸、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、
ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして真空中で濃縮して油を得た。テ
トラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、次いで水（５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４
７４ｍｇ、１１．３ミリモル）の溶液を加えた。反応を６０分撹拌し、真空中で
濃縮し、１Ｎ水性ＨＣｌで酸性化しそしてＣＨ₂Ｃl₂（３×）で抽出した。一緒
にした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして真空中で濃縮して５ａを白色固
体として得た。

【０１１１】

【化３５】

【０１１２】アセトニトリル（５０ｍＬ）中の５ａ（５３９ｍｇ、１．８ミリモル）、１ｄ
（８０６ｍｇ、１．８ミリモル）、ＨＯＢｔ（２４０ｍｇ、１．８ミリモル）の
混合物を１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、９００ｍｇ、３．
６ミリモル）で処理しそして反応を室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエン
チし、１時間撹拌しそして酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機抽出
物を水）３×）、１Ｍ水性ＫＨＳＯ₄、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、ブラインで抽出し
、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃl₂／ＭｅＯ
Ｈ（１９：１）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して５
ｂを白色固体として得た。

【０１１３】

【化３６】

【０１１４】両アルギニンエピマーを集めそして一緒にして化合物５を得たことを除いては
実施例１に記載の方法と類似した方法により化合物５ｂを化合物５に転化した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８３（ＭＨ⁺）実施例６（２Ｓ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾ
チアゾリルカルボニル）ブチル］−１−メタンスルホニル−２−ピロリジンカル
ボキサミド

【０１１５】

【化３７】

【０１１６】メタンスルホニルクロリド（９５３μＬ、１２．３ミリモル）をＣＨ₂Ｃl₂（
５０ｍＬ）中のＬ−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１１ｇ、１２．３
ミリモル）、トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．６ミリモル）の溶液に０℃
でアルゴン下に撹拌しながら滴下により加えた。反応を０℃で３０分間撹拌し、
けいそう土を通してろ過し、順次に１０％水性クエン酸、飽和水性ＮａＨＣＯ₃
、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして真空中で濃縮した。残留物を
トリフルオロ酢酸／ＣＨ₂Ｃl₂（１：１）の溶液に溶解し、室温で３０分間撹拌
しそして真空中で濃縮した。残留物をヘキサン（３×）で摩砕しそして真空中で
濃縮して６ａを得た。

【０１１７】

【化３８】

【０１１８】実施例１に記載の方法に類似した方法により６ａから化合物６を製造した。Ｍ
Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ⁺）実施例７（２Ｓ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾ
チアゾリルカルボニル）ブチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］
−２−ピロリジンカルボキサミド

【０１１９】

【化３９】

【０１２０】実施例３に記載の方法に類似した方法によりＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ
−プロリンから化合物７を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４３（ＭＨ⁺）実施例８（２Ｓ）−トランス−３−アセチル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）ア
ミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−３−アザビシクロ
（３．１．０）ヘキサン−２−カルボキサミド

【０１２１】

【化４０】

【０１２２】実施例３に記載の方法に類似した方法によりトランス−３−アザビシクロ（３
．１．０）ヘキサン−２−カルボン酸から化合物８を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ
／ｚ４４３（ＭＨ⁺）実施例９（２Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１
−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボキサミド

【０１２３】

【化４１】

【０１２４】逆相ＨＰＬＣ精製中Ｌ−及びＤ−アルギニンエピマーの両方を集めたことを除
いては実施例１に記載の方法に類似した方法によりオクタヒドロインドール−２
−カルボン酸から化合物９を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８５（ＭＨ⁺）実施例１０（２Ｓ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾ
チアゾリルカルボニル）ブチル］−１−（２−メチル−１−オキソプロピル）−
２−ピロリジンカルボキサミド

【０１２５】

【化４２】

【０１２６】実施例３に記載の方法に類似した方法によりＬ−プロリンメチルエステル及び
イソプロピルクロロホルメートから化合物１０を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ
４３３（ＭＨ⁺）実施例１１（２Ｓ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾ
チアゾリルカルボニル）ブチル］−１，２−ピロリジンジカルボキサミド、１−
メチルエステル公開の時点で抜け落ち実施例１４（２Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１
−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−２−ピペリジンカルボキサミ
ド

【０１２７】

【化４３】

【０１２８】両アルギニンエピマーを集めそして一緒にして化合物１４を得たことを除いて
実施例１に記載の方法に類似した方法によりＮ−アセチル−Ｌ−ホモプロリンか
ら化合物１４を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４５（ＭＨ⁺）実施例１５（３Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−
（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−３−ピペリジンカルボキサミド

【０１２９】

【化４４】

【０１３０】実施例３に記載の方法に類似した方法によりエチル（Ｒ）ニペコテート（ＣＡ
Ｓ＃２５１３７−０１−３）から化合物１５を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４
４５（ＭＨ⁺）実施例１６Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリル
カルボニル）ブチル］−１，２−シクロヘキサンジカルボキサミド

【０１３１】

【化４５】

【０１３２】実施例３に記載の方法に類似した方法により２−（アミノカルボニル）−シク
ロヘキサンカルボン酸から化合物１６を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４５（
ＭＨ⁺）実施例１７４−アセタミド−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−
ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−シクロヘキサンカルボキサミド

【０１３３】

【化４６】

【０１３４】実施例３に記載の方法に類似した方法により４−アミノシクロヘキサンカルボ
ン酸（ＣＡＳ＃１７７６−５３−０）から化合物１７を製造した。ＭＳ（ＥＳ）
ｍ／ｚ４５９（ＭＨ⁺）実施例１８（２Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１
−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−２−ピロリジンカルボキサミ
ド

【０１３５】

【化４７】

【０１３６】実施例３に記載の方法に類似した方法によりＮ−アセチル−Ｌ−プロリンから
化合物１８を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３１（ＭＨ⁺）実施例１９（Ｓ）−３−アセタミド−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−
（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−２−オキソ−１−ピペリジンア
セタミド

【０１３７】

【化４８】

【０１３８】実施例３に記載の方法に類似した方法により（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ
−１−ピペリジン酢酸（ＣＡＳ＃７４４１１−９８−６；米国特許第４１９２８
７５号参照）から化合物１９を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８８（ＭＨ⁺）実施例２０１−アセチル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベ
ンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−４−ピペリジンアセタミド

【０１３９】

【化４９】

【０１４０】実施例３に記載の方法に類似した方法により４−ピペリジン酢酸（ＣＡＳ＃５
１０５２−７８−９）から化合物２０を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５９（
ＭＨ⁺）実施例２１２−（アセチルメチルアミノ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ
］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］アセタミド

【０１４１】

【化５０】

【０１４２】実施例３に記載の方法に類似した方法によりＮ−アセチルサルコシンから化合
物２１を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０５（ＭＨ⁺）実施例２２２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１
−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］アセタミド

【０１４３】

【化５１】

【０１４４】実施例３に記載の方法に類似した方法によりＮ−アセチルグリシンから化合物
２２を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９１（ＭＨ⁺）実施例２３Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリル
カルボニル）ブチル］ブタンジアミド

【０１４５】

【化５２】

【０１４６】実施例３に記載の方法に類似した方法によりスクシンアミド酸から化合物２３
を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９１（ＭＨ⁺）実施例２４（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ
］−１−（２−チアゾリルカルボニル）ブチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリ
ジンカルボキサミド

【０１４７】

【化５３】

【０１４８】ベンゾチアゾールの代わりにチアゾールを使用したこと及び逆相ＨＰＬＣ精製
中にＬ−及びＤ−アルギニンエピマーの両方を集めたことを除いて実施例１に記
載の方法に類似した方法により、トランス−１−アセチル−４−ベンジルオキシ
−Ｌ−プロリンから化合物２４を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９７（ＭＨ⁺
）実施例２５（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニ
ル）−５−（メチルアミノ）ペンチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカル
ボキサミド、

【０１４９】

【化５４】

【０１５０】Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ^G−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−アルギニン（
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｓ）−ＯＨ）の代わりにＮ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ−ε−（４
−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−リシン（Ｂｏ
ｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｒ）−ＯＨ）を使用したこと及び逆相ＨＰＬＣ精製中にＬ−及
びＤ−アルギニンエピマーの両方を集めたことを除いて実施例１に記載の方法に
類似した方法により、トランス−１−アセチル−４−ベンジルオキシ−Ｌ−プロ
リンから化合物２４を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９７（ＭＨ⁺）実施例２６Ｎ−（１−オキソ−２−プロピルペンチル）−Ｌ−α−アスパルチル−Ｎ−［
４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニ
ル）ブチル］−Ｌ−プロリンアミド．メチルエステル

【０１５１】

【化５５】

【０１５２】実施例１に記載の方法に類似した方法により４−メチル−Ｎ−（１−オキソ−
２−プロピルペンチル）−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−プロリン（ＣＡＳ＃１
５１２７５−３５−３；ＷＯ９３１５７５６参照）から化合物２６を製造する。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６４４（ＭＨ⁺）実施例２７Ｎ−（カルボキシメチル）−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｎ−［（１
Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカ
ルボニル）ブチル］−Ｌ−プロリンアミド

【０１５３】

【化５６】

【０１５４】対応するＬ−エピマー、Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキ
ソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン（ＣＡＳ＃１６６１０８−５７−２；Ｂｌ
ｏｍｅｄ．Ｐｅｐｔ．ＰｒｏｔｅｉｎｓＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ１９９
４．Ｖｏｌ．１（１），ｐｐ．５１−５６参照）を製造するのに使用される方法
によりＮ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｄ−フ
ェニルアラニンを製造する。Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オ
キソエチル］−Ｄ−フェニルアラニンを実施例１に記載の方法に類似した方法に
より化合物２７に転化する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６００（ＭＨ⁺）実施例２８（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（
２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］ヘキサヒドロ−２−オキソ−３−［
［（フェニルメチル）スルホニル］アミノ］−１Ｈ−アゼピン−１−アセタミド

【０１５５】

【化５７】

【０１５６】実施例１に記載の方法に類似した方法により（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オ
キソ−３−［［（フェニルメチル）スルホニル］アミノ］−１Ｈ−アゼピン−１
−酢酸、（９Ｃｌ）（ＣＡＳ＃１７４９６０−９０−８；ＷＯ９５３５３１
１参照）から化合物２８を製造する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６１４（ＭＨ⁺）実施例２９

【０１５７】

【化５８】

【０１５８】ＣＨ₂Ｃl₂（１００ｍｌ）中のＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン（２．０ｇ
、１１．７ミリモル）、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７．３ミリモル）の
溶液をアルゴン下に撹拌しながら０℃に冷却した。１−ナフタレンスルホニルク
ロリド（４．０ｇ、１７．６ミリモル）を加えそして反応を１８時間にわたり室
温にゆっくりと加温し、１Ｎ水性ＨＣｌ（３×）、ブラインで抽出し、乾燥し（
ＭｇＳＯ₄）そして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（
６０：４０：１）で溶離するシリカゲルで精製して２９ａを得た。

【０１５９】

【化５９】

【０１６０】アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２９ａ（３．９３ｇ、１１．１ミリモル）、
Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（４．０２ｇ、１６．６ミリモル）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ；２．２４ｇ、１６．６ミリモル）及
びトリエチルアミン（５．０ｍｌ、３５．９ミリモル）の混合物をアルゴン下に
室温で撹拌しながら１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ；４．６
０ｇ、２２．２ミリモル）で処理した。１８時間後、反応混合物をけいそう土を
通してろ過しそして真空中で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとに分配した。
水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ₃（３×）、ブラインで抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃
縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶離するシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにより精製して２９ｂを得た。

【０１６１】工程ｃＮ−（１−ナフチルスルホニル）−Ｌ−セリル−Ｎ−（［４−［（アミノイミノ
メチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−Ｌ−プ
ロリンアミド

【０１６２】

【化６０】

【０１６３】化合物２９は実施例１に記載のものに類似の方法により２９ｂから調製する；
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６６６（ＭＨ⁺）。

【０１６４】実施例３０Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［（２Ｓ）−［１−（アミノイミノメ
チル）−３−ピペリジニル］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）エチル
］−Ｌ−プロリンアミド

【０１６５】

【化６１】

【０１６６】化合物３０ａを（Ｓ）−［１−［［１−［イミノ［［（４−メトキシ−２，３
，６−トリメチルフェニル）−スルホニル］アミノ］メチル］−４−ピペリジニ
ル］メチル］−２−（メトキシメチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバミン
酸、１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ＃２０１００７−５２−５、国際
公開第９７４８６８７号パンフレット、実施例７を参照されたい）について記載
された方法によりＭｔｒ塩化物の代わりに塩化トシルを使用して調製した。

【０１６７】

【化６２】

【０１６８】化合物３０を米国特許第５２３３０８号明細書の実施例５７に記載のものと類
似の方法により化合物３０ａから調製した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５９０（ＭＨ⁺
）。

【０１６９】実施例３１（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−［［３−（アミノイミ
ノメチル）フェニル］メチル］−２−（２−ベンゾチアゾリル）−２−オキソエ
チル］−Ｌ−プロリンアミド

【０１７０】

【化６３】

【０１７１】化合物３１を米国特許第５２３３０８号明細書中の実施例５７に記載のものと
類似の方法によりＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−［イ
ミノ［［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）スルホニル］アミ
ノ］メチル］−フェニルアラニン（ＣＡＳ＃１７４８９４−０５−４；国際公開
第９５３５３１２号パンフレットを参照されたい）から調製した；ＭＳ（ＥＳ）
ｍ／ｚ５８３（ＭＨ⁺）。

【０１７２】実施例３２（Ｓ）−Ｎ−［１−［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−２−
（２−ベンゾチアゾリル）−２−オキソエチル］−α−（アセチルアミノ）シク
ロヘキサンプロパンアミド

【０１７３】

【化６４】

【０１７４】化合物３２を実施例３に記載のものと類似の方法によりＮ−アセチル−Ｌ−シ
クロヘキシルアラニンから調製した、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８７（ＭＨ⁺）。

【０１７５】実施例３３（Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［１−［［３−（アミノイミノメチル）
フェニル］メチル］−２−（２−ベンゾチアゾリル）−２−オキソエチル］−３
−メチル−ブタンアミド

【０１７６】

【化６５】

【０１７７】化合物３３を実施例３に記載のものと類似の方法によりＮ−アセチル−Ｌ−バ
リンから調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３３（ＭＨ⁺）。

【０１７８】実施例３４（２Ｓ）−Ｎ−［１−［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−２
−（２−ベンゾチアゾリル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾイル−２−ピロ
リジンカルボキサミド

【０１７９】

【化６６】

【０１８０】化合物３４を実施例３に記載のものと類似の方法により調製した；ＭＳ（ＥＳ
）ｍ／ｚ４９３（ＭＨ⁺）。

【０１８１】実施例３５Ｎ−［１−［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−２−（２−ベ
ンゾチアゾリル）−２−オキソエチル］−２−ピリジンカルボキサミド

【０１８２】

【化６７】

【０１８３】３３ｂ（５．００ｇ、８．２８ミリモル）の溶液（最少量のＣＨ₂Ｃｌ₂中）を
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ；３．９３ｇ、２０．７ミ
リモル）で処理した。完全な溶液ができるまで追加のＣＨ₂Ｃｌ₂を添加した。生
成した溶液を室温で窒素下で１６時間撹拌した。反応物を約５ｍＬに濃縮し、段
階ｂに即座に使用した。

【０１８４】

【化６８】

【０１８５】２−ピリジンカルボン酸（２．０４ｇ、１６．６ミリモル）及び１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ；４．４８ｇ，３３．１ミリモル）の溶液（２
０ｍＬの無水アセトニトリル中）を室温で窒素下で撹拌しながら１，３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＤＣ；１０．２５ｇ、４９．７ミリモル）で処理
した。１５分後、３５ａのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を添加し、生成混合物を１８時間撹拌
した。反応物を水（３００ｍＬ）で急冷し、１時間撹拌し、珪藻土で濾過し、ア
セトニトリルを真空除去した。生成した水性層を酢酸エチルで抽出した（２×）
。合わせた有機抽出物を１ＭのＫＨＳＯ₄で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と合
わせ、室温で２時間撹拌した。層を分離し、有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、
乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空濃縮して３５ｂを得た。

【０１８６】

【化６９】

【０１８７】化合物３５を実施例３に記載の方法により３５ｂを脱保護及び精製することに
より調製した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９４（ＭＨ⁺）。

【０１８８】実施例３６（２Ｓ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチ
アゾリルカルボニル）ブチル］−１，２−ピロリジンジカルボキサミド、１−Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミド

【０１８９】

【化７０】

【０１９０】化合物３６を実施例３に記載のものと類似の方法によりＬ−プロリンメチルエ
ステル及び塩化ジメチルカルバモイルから調製した。

【０１９１】実施例３７（２Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−
（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−３，４−デヒドロ−２−ピロリ
ジンジカルボキサミド

【０１９２】

【化７１】

【０１９３】化合物３７を実施例３に記載のものと類似の方法により３，４−デヒドロ−プ
ロリンメチルエステルから調製した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２９（ＭＨ⁺）。

【０１９４】実施例３８２−（アセチルシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）
アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］アセトアミド

【０１９５】

【化７２】

【０１９６】化合物３８を実施例３に記載の方法と類似の方法によりシクロヘキシルグリシ
ン（ＣＡＳ＃５８６９５−４１−３；欧州特許第１８７１３０号明細書を参照さ
れたい）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７３（ＭＨ⁺）。以上の明細は具体的に示すことを目的にして実施例を提供することにより、本
発明の原則を教示しているが、本発明の実施は以下の請求の範囲及びそれらの同
等物の範囲内に入る通常の変更物、適応物及び／又は誘導体すべてを包含するこ
とが理解されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 11/00 11/00 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/00 19/00 19/02 19/02 27/00 27/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１１０１ 37/00 37/00 37/08 37/08 Ｃ０７Ｋ 5/065 Ｃ０７Ｋ 5/065 5/072 5/072 Ａ６１Ｋ 37/64 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者マリアノフ，ブルース・イーアメリカ合衆国ペンシルベニア州18922フオレストグローブ・デボンシヤードライブ 4029 (72)発明者ヤブト，スチーブン・シーアメリカ合衆国ペンシルベニア州19454ノースウエールズ・フオツクスチエイスドライブ28 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA07 BA01 BA10 BA14 BA32 CA59 DC32 MA02 MA13 MA31 MA52 MA55 MA59 NA14 ZA332 ZA342 ZA362 ZA452 ZA592 ZA682 ZA752 ZA812 ZA892 ZA962 ZB012 ZB112 ZB132 ZB152 4H045 AA10 BA11 DA83 EA22 FA30

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式I 【化１】式中、Ａは、置換Ｃ_3-8シクロアルキルカルボニル（ここでＣ_3-8シクロアルキル基上
の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミ
ド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキ
シ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノまたはＣ_1-4ア
ルコキシカルボニルの１以上から独立して選択される）、置換ノルボルナンカル
ボニル（ここでノルボルナン基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ₁ _-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルア
ミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ _1-4 ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキル
カルボニルアミノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以上から独立して選択
される）、置換ノルボルネンカルボニル（ここでノルボルネン基上の置換基は、
Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、
アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4ア
ルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノまたはＣ_1-4アルコキシカル
ボニルの１以上から独立して選択される）、置換アダマンタンカルボニル（ここ
でアダマンタン基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、
Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ _1-4 ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキ
ルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルア
ミノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以上から独立して選択される）、置
換アリールカルボニル（ここでアリール基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペル
フルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1- ₄ アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキ
ルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ _1-4 アルキルカルボニルアミノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以上から独
立して選択される）、ヘテロアリールカルボニル、置換ヘテロアリールカルボニ
ル（ここでヘテロアリール基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミ
ド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1- ₄ ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以上から
独立して選択される）、アミドＣ_1-5アルキルカルボニル、【化２】カルボキシ末端で式（I）に示す窒素に結合し、そしてアラニン、2-アゼチジ
ンカルボン酸、グリシン、ピロール-2-カルボン酸、デヒドロプロリン、プロリ
ン、置換プロリン（ここでプロリン上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオ
ロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-Ｃ _1-4 アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アル
キルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオ
キシ、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの
１以上から独立して選択される）、ピペコリン酸、置換ピペコリン酸（ここでピ
ペコリン酸基のピペリジン上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4ア
ルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキ
ルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ
、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、フェ
ニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以上から
独立して選択される）、バリン、ノルロイシン、ロイシン、tert-ロイシン、イ
ソロイシン、サルコシン、アスパラギン、セリン、メチオニン、トレオニン、フ
ェニルアラニン、1-ナフトアラニン、2-ナフトアラニン、2-チエニルアラニン、
3-チエニルアラニン、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸およ
び[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸から成る群から選択され
るＤまたはＬアミノ酸［ここで該アミノ酸のアミノ末端は、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン
-1-カルボニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボニル、ホルミル
、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-8アルキルカルボニル、ペルフルオロＣ_1-4
アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミ
ド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、スルホンアミド、アリールスルホニル、置換
アリールスルホニル（ここでアリール置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロ
Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキ
ルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ
、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以
上から独立して選択される）、カンファースルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィ
ニル、アリールスルフィニル、置換アリールスルフィニル（ここでアリール置換
基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロ
キシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニ
トロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまた
はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以上から独立して選択される）およびアリー
ルカルボニルから成る群から選択される員に連結され］；あるいは２つのアミノ酸から成るポリペプチド、｛ここで第１アミノ酸は、そのカルボキシ末端を介して式（I）に示す窒素
に結合したＤまたはＬアミノ酸であり、そしてプロリンおよび置換プロリン（こ
こでプロリン上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1- ₄ アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N, N -Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジア
ルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、アラルキルオキ
シ、アリールまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以上から独立して選択され
る）から成る群から選択され、そして第２のＤまたはＬアミノ酸は該第１アミノ酸のアミノ末端に結合し、
そしてアスパラギン酸、アスパラギン酸-4-Ｃ_1-4-アルキルエステル、グルタミ
ン酸、グルタミン酸-5-Ｃ_1-4-アルキルエステル、セリン、フェニルアラニン、
置換フェニルアラニン（ここでフェニル置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオ
ロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミ
ノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4ア
ルコキシカルボニルの１以上から独立して選択される）、シクロヘキシルグリシ
ンおよびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択され、［ここで該第２アミノ酸のアミノ末端は、Ｃ_1-6アルキル、カルボキシＣ₁ _-8 アルキルおよびＣ_1-10アルキルカルボニルから成る群の員により単置換されて
いる］｝、から成る群から選択され；Ｒ、Ｒ₁およびＲ₈は、各々が水素およびＣ_1-5アルキルから成る群から独立し
て選択され；Ｒ₂は、アミノＣ_2-5アルキル、グアニジノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-4アルキルグア
ニジノＣ_2-5アルキル、ジＣ_1-4アルキルグアニジノＣ_2-5アルキル、アミジノＣ₂ _-5 アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミジノＣ_2-5アルキル、ジＣ_1-4アルキルアミジノ
Ｃ_2-5アルキル、Ｃ_1-3アルコキシＣ_2-5アルキル、フェニル、置換フェニル（こ
こで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、
Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4
アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロの１以上から独立して
選択される）、ベンジル、置換ベンジル（ここでベンジル上の置換基は、アミノ
、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ
、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロの１以上から独立して選択される）、ピリ
ジル、置換ピリジル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラ
ジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲ
ン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニト
ロの１以上から独立して選択される）、ピリジルＣ_1-4アルキル、置換ピリジル
Ｃ_1-4アルキル（ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒ
ドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハ
ロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたは
ニトロの１以上から独立して選択される）、ピリミジルＣ_1-4アルキル、置換ピ
リミジルＣ_1-4アルキル（ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキル
アミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコ
キシまたはニトロの１以上から独立して選択される）、トリアジン-2-イル-Ｃ_1- ₄ アルキル、置換トリアジン-2-イル-Ｃ_1-4アルキル（ここでトリアジン置換基は
、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキ
ルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロの１以上から独立して選択される）
、イミダゾＣ_1-4アルキル、置換イミダゾＣ_1-4アルキル（ここでイミダゾール置
換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4
アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキ
ル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロの１以上から独立して選択さ
れる）、イミダゾリニルＣ_1-4アルキル、N-アミジノピペラジニル-N-Ｃ_0-4アル
キル、ヒドロキシＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5アルキルアミノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5ジ
アルキルアミノＣ_2-5アルキル、N-アミジノピペリジニルＣ_1-4アルキルおよび4-
アミノシクロヘキシルＣ_0-4アルキルから成る群から選択され；Ｒ₃およびＲ₄は、各々が水素、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロ
キシ、オキソ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルア
ミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボ
キシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ、アリ
ール、置換アリール（ここでアリール基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフ
ルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4
アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル
アミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1- ₄ アルキルカルボニルアミノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１以上から独立
して選択される）、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_1-4アル
キルアミノスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノおよびN,N-ジ-Ｃ_1-4ア
ルキルアミノスルホニルから成る群から独立して選択され；Ｒ₅は、水素、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-4アルキルカルボニルから成る群から選択され；Ｒ₇は、水素、Ｃ_1-4アルキルＣ_1-4アルキルカルボニルおよびアリール（ここでアリール
基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキル
アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カル
ボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノまたはＣ_1- ₄ アルコキシカルボニルの１以上から独立して選択される）から成る群から選択
され；Ｅは、イミダゾリン-2-イル、イミダゾール-2-イル、オキサゾリン-2-イル、オキサゾ
ール-2-イル、チアゾリン-2-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-5-イル、1,
3,4-チアジアゾール-2-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾ
ール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-ト
リアゾール-5-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル、1,3,5-トリアジン-2-イル、テ
トラゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、1,2,3,4-オキサトリアゾール-5
-イル、1,2,3-オキサジアゾール-4-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2
,4-オキサジアゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、2-ピラゾリン-
3-イル、ピラゾール-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピリミジ
ン-2-イル、1H-インダゾール-3-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンズイミ
ダゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチ
アゾール-2-イル、シンノリン-3-イル、フタラジン-1-イル、ナフト[2,1-d]チア
ゾール-2-イル、ナフト[1,2-d]チアゾール-2-イル、キノキサリン-2-イル、4-オ
キソキナゾリン-2-イル、キナゾリン-2-イル、キナゾリン-4-イル、プリン-2-イ
ル、プリン-8-イル、プテリジン-2-イル、プテリジン-6-イル、オキサゾロ[4,5-
b]ピリジン-2-イル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル、チアゾロ[4,5-b]ピリ
ジン-2-イル、チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルおよびチアゾロ[5,4-c]ピリジン
-2-イルから成る群から選択される非置換もしくは置換複素環であり、ここで複
素環上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4 ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルア
ミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、フェニルＣ_1-4アルキルアミノ
カルボニル、アリールまたは置換アリール（ここでアリール上の置換基は、Ｃ_1- ₄ アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミ
ノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4ア
ルコキシカルボニルの１以上から独立して選択される）から独立して選択される
が；ただしＡがポリペプチドであり、ここで第１アミノ酸が非置換プロリンであり、そし
て第２アミノ酸がアスパラギン酸、アスパラギン酸-4-Ｃ_1-4アルキルエステル、
グルタミン酸、グルタミン酸-5-Ｃ_1-4アルキルエステル、フェニルアラニン、置
換フェニルアラニン（ここでフェニル置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロ
Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ
、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アル
コキシカルボニルの１以上から独立して選択される）、シクロヘキシルグリシン
およびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択される時、該第２アミノ酸のアミノ末端が、Ｃ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-8アルキル
およびＣ_1-10アルキルカルボニルから成る群の員により単置換されている場合は
；Ｒ₂が、置換フェニル（ここで置換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾ
ニルの１以上から独立して選択される）、置換ベンジル（ここでベンジル上の置
換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニルの１以上から独立して選択され
る）、ピリジル、置換ピリジル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジ
ノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミ
ノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ
またはニトロの１以上から独立して選択される）、ピリジルＣ_1-4アルキル、置
換ピリジルＣ_1-4アルキル（ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキル
アミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコ
キシまたはニトロの１以上から独立して選択される）、ピリミジルＣ_1-4アルキ
ル、置換ピリミジルＣ_1-4アルキル（ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミ
ジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4 ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ _1-3 アルコキシまたはニトロの１以上から独立して選択される）、トリアジン-2-
イル-Ｃ_1-4アルキル、置換トリアジン-2-イル-Ｃ_1-4アルキル（ここでトリアジ
ン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ _1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4ア
ルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロの１以上から独立して選
択される）、イミダゾＣ_1-4アルキル、置換イミダゾＣ_1-4アルキル（ここでイミ
ダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニ
ル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ _1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロの１以上から独立
して選択される）、イミダゾリニルＣ_1-4アルキルおよびN-アミジノピペラジニ
ル-N-C_0-4アルキルから成る群から選択される、の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロドラッグ。
【請求項２】Ａが、置換Ｃ_3-8シクロアルキルカルボニル（ここでＣ_3-8シ
クロアルキル基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ _1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1- ₄ ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキル
アミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミ
ノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基
である）、置換ノルボルナンカルボニル（ここでノルボルナン基上の置換基は、
Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、
アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4ア
ルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノまたはＣ_1-4アルコキシカル
ボニルから独立して選択される１〜３個の置換基である）、置換ノルボルネンカ
ルボニル（ここでノルボルネン基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロ
Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキ
ルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ
、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アル
キルカルボニルアミノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選択され
る１〜３個の置換基である）、置換アダマンタンカルボニル（ここでアダマンタ
ン基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキ
ルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カ
ルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノまたはＣ _1-4 アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基である）、
置換アリールカルボニル（ここでアリール基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペ
ルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ _1-4 アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アル
キルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、
Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して
選択される１〜３個の置換基である）、アミドＣ_1-5アルキルカルボニル、ピリ
ジルカルボニル、置換ピリジルカルボニル（ここでピリジン環上の置換基は、Ｃ _1-4 アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、ア
ミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アル
キルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノまたはＣ_1-4アルコキシカルボ
ニルから独立して選択される１〜３個の置換基である）、ピロロカルボニル、置
換ピロロカルボニル（ここでピリジン環上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフ
ルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4
アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル
アミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1- ₄ アルキルカルボニルアミノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選択
される１〜３個の置換基である）、【化３】カルボキシ末端で式（I）に示す窒素に結合し、そしてアラニン、2-アゼチジ
ンカルボン酸、グリシン、ピロール-2-カルボン酸、デヒドロプロリン、プロリ
ン、置換プロリン（ここでプロリン上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオ
ロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-Ｃ _1-4 アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アル
キルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオ
キシ、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルか
ら独立して選択される１〜３個の置換基である）、ピペコリン酸、置換ピペコリ
ン酸（ここでピペコリン酸基のピペリジン上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペル
フルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド
、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1- ₄ アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボ
ニルオキシ、フェニルアルキルオキシ、フェニルまたはＣ_1-4アルコキシカルボ
ニルから独立して選択される１〜３個の置換基である）、バリン、ノルロイシン
、ロイシン、tert-ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、1-ナフトアラ
ニン、2-ナフトアラニン、2-チエニルアラニン、3-チエニルアラニン、[1,2,3,4
]-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸および[1,2,3,4]-テトラヒドロイソ
キノリン-2-カルボン酸から成る群から選択されるＤまたはＬアミノ酸［ここで該アミノ酸のアミノ末端は、ホルミル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニ
ル、Ｃ_1-8アルキルカルボニル、ペルフルオロＣ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4
アルキルスルホニル、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルア
ミド、スルホンアミド、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル（ここで
アリール置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキ
ルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カ
ルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜３個の
置換基である）およびアリールカルボニルから成る群から選択される員に連結さ
れ］；あるいは２つのアミノ酸から成るポリペプチド、｛ここで第１アミノ酸は、そのカルボキシ末端を介して式（I）に示す窒素
に結合したＤまたはＬアミノ酸であり、そしてプロリンおよび置換プロリン（こ
こでプロリン上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1- ₄ アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド、N, N -Ｃ_1-4ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジア
ルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、フェニルアルキ
ルオキシ、フェニルまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選択される
１〜３個の置換基である）から成る群から選択され、そして第２のＤまたはＬアミノ酸は該第１アミノ酸のアミノ末端に結合し、
そしてアスパラギン酸、アスパラギン酸-4-Ｃ_1-4-アルキルエステル、グルタミ
ン酸、グルタミン酸-5-Ｃ_1-4-アルキルエステル、セリン、フェニルアラニン、
置換フェニルアラニン（ここでフェニル置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオ
ロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミ
ノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4ア
ルコキシカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基である）、シクロ
ヘキシルグリシンおよびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択され、［ここで該第２アミノ酸のアミノ末端は、Ｃ_1-6アルキル、カルボキシＣ₁ _-8 アルキルおよびＣ_1-10アルキルカルボニルから成る群の員により単置換されて
いる］｝、から成る群から選択され；Ｒが、水素であり；そしてＲ₂が、アミノＣ_2-5アルキル、グアニジノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-4アルキルグア
ニジノＣ_2-5アルキル、ジＣ_1-4アルキルグアニジノＣ_2-5アルキル、アミジノＣ₂ _-5 アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミジノＣ_2-5アルキル、ジＣ_1-4アルキルアミジノ
Ｃ_2-5アルキル、Ｃ_1-3アルコキシＣ_2-5アルキル、フェニル、置換フェニル（こ
こで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、
Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4
アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロから独立して選択され
る１〜３個の置換基である）、ベンジル、置換ベンジル（ここでベンジル上の置
換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4
アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキ
ル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロから独立して選択される１〜
３個の置換基である）、ピリジル、置換ピリジル（ここで置換基は、アミノ、ア
ミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ₁ _-4 ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、
Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基である
）、ピリジルＣ_1-4アルキル、置換ピリジルＣ_1-4アルキル（ここでピリジン置換
基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4ア
ルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル
、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロから独立して選択される１〜３
個の置換基である）、ピリミジルＣ_1-4アルキル、置換ピリミジルＣ_1-4アルキル
（ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、ア
ミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペル
フルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロから独
立して選択される１〜３個の置換基である）、イミダゾＣ_1-4アルキル、置換イ
ミダゾＣ_1-4アルキル（ここでイミダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキル
アミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコ
キシまたはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基である）、イミダゾ
リニルＣ_1-4アルキル、N-アミジノピペラジニル-N-Ｃ_0-4アルキル、ヒドロキシ
Ｃ_2-5アルキル、Ｃ_1-5アルキルアミノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5ジアルキルアミノＣ _2-5 アルキル、N-アミジノピペリジニルＣ_1-4アルキルおよび4-アミノシクロヘキ
シルＣ_0-4アルキルから成る群から選択されるが；ただしＡがポリペプチドであり、ここで第１アミノ酸が非置換プロリンであり、そし
て第２アミノ酸がアスパラギン酸、アスパラギン酸-4-Ｃ_1-4アルキルエステル、
グルタミン酸、グルタミン酸-5-Ｃ_1-4アルキルエステル、フェニルアラニン、置
換フェニルアラニン（ここでフェニル置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフルオロ
Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ
、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アル
コキシカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基である）、シクロヘ
キシルグリシンおよびシクロヘキシルアラニンから成る群から選択される時、該第２アミノ酸のアミノ末端が、Ｃ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-8アルキル
およびＣ_1-10アルキルカルボニルから成る群の員により単置換されている場合は
；Ｒ₂が、置換フェニル（ここで置換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾ
ニルから独立して選択される１〜３個の置換基である）、置換ベンジル（ここで
ベンジル上の置換基は、アミジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニルから独立して選
択される１〜３個の置換基である）、ピリジル、置換ピリジル（ここで置換基は
、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキ
ルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロから独立して選択される１〜３個の
置換基である）、ピリジルＣ_1-4アルキル、置換ピリジルＣ_1-4アルキル（ここで
ピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニ
ル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ _1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロから独立して選択
される１〜３個の置換基である）、ピリミジルＣ_1-4アルキル、置換ピリミジル
Ｃ_1-4アルキル（ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、
ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまた
はニトロから独立して選択される１〜３個の置換基である）、イミダゾＣ_1-4ア
ルキル、置換イミダゾＣ_1-4アルキル（ここでイミダゾール置換基は、アミノ、
アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミドラゾニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、
Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキ
ル、Ｃ_1-3アルコキシまたはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で
ある）、イミダゾリニルＣ_1-4アルキルおよびN-アミジノピペラジニル-N-C_0-4ア
ルキルから成る群から選択される、の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロドラッグ。
【請求項３】Ａが、置換Ｃ_3-8シクロアルキルカルボニル（ここでＣ_3-8シ
クロアルキル基上の置換基は、アミド、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノまたは
Ｃ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２個の置換基である）
、置換アリールカルボニル（ここでアリール基上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、
ペルフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミドから
独立して選択される１〜２個の置換基である）、【化４】カルボキシ末端で式（I）に示す窒素に結合し、そしてピロール-2-カルボン酸
、デヒドロプロリン、プロリン、置換プロリン（ここでプロリン上の置換基は、
Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミド、フェニルアルキルオキシ
またはＣ_1-4アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基である）、ピ
ペコリン酸から選択されるＤまたはＬアミノ酸［ここで該アミノ酸のアミノ末端は、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-8ア
ルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、アミド、N-Ｃ_1-4アルキルアミド
、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、スルホンアミド、アリールカルボニル、アリー
ルスルホニルおよび置換アリールスルホニル（ここでアリール置換基は、Ｃ_1-4
アルキルまたはペルフルオロＣ_1-4アルキルから独立して選択される１〜２個の
置換基である）から成る群から選択される員に連結されている］；から成る群から選択され；Ｒ₁が、水素およびメチルから成る群から選択され；Ｒ₂が、アミノＣ_2-5アルキルまたはグアニジノＣ_2-5アルキルから成る群から
選択され；Ｒ₈が、水素であり；そしてＥが、イミダゾール-2-イル、オキサゾリン-2-イル、オキサゾール-2-イル、チアゾー
ル-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンゾ
チアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル、4-オキ
ソキナゾリン-2-イル、キナゾリン-2-イルから成る群から選択される非置換もし
くは置換複素環であり、ここで複素環上の置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ペルフル
オロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、N-Ｃ_1-4ア
ルキルアミド、N,N-Ｃ_1-4ジアルキルアミド、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシ
カルボニルから独立して選択される１または２個の置換基である、の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロドラッグ。
【請求項４】Ａが、プロリンおよび置換プロリン（ここで置換基はヒドロ
キシ、ハロまたはオキソから独立して選択される１または２個の置換基である）
から成る群から選択され；Ｒ₂が、アミノＣ_2-5アルキルおよびグアニジノＣ_2-5アルキルから成る群から
選択され；そしてＥが、イミダゾール-2-イル、オキサゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、ベ
ンゾオキサゾール-2-イル、ベンズイミダゾール-2-イルまたはベンゾチアゾール
-2-イルから成る群から選択される非置換複素環である、請求項３に記載の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロ
ドラッグ。
【請求項５】Ａが、単置換されたプロリン（ここで置換基はヒドロキシ、
ハロまたはオキソから選択される）であり；Ｒ₁が、水素であり；Ｒ₂が、グアニジノＣ_2-5アルキルであり；そしてＥが、ベンゾチアゾール-2-イルである、請求項４に記載の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロ
ドラッグ。
【請求項６】 (2S,4R)-1-アセチル-N-[(1S)-4-[(アミノイミノメチル)アミ
ノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカ
ルボキサミド； (2S,4R)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾ
リルカルボニル)ブチル]-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボキサミド；シス-2-アセチルアミノ-N-[(1S)-4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベン
ゾチアゾリルカルボニル)ブチル]-1-シクロペンタンカルボキサミド； (2S)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリ
ルカルボニル)ブチル]-4-オキソ-2-ピロリジンカルボキサミド； (2S,4R)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボ
ニル)ブチル]-4-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-2-ピロリジンカルボキサミド
； (2S)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル
)ブチル]-1-メタンスルホニル-2-ピロリジンカルボキサミド； (2S)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル
)ブチル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-2-ピロリジンカルボキサミド； (2S)-トランス-3-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾ
チアゾリルカルボニル)ブチル]-3-アザビシクロ(3.1.0)ヘキサン-2-カルボキサ
ミド； (2S)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリ
ルカルボニル)ブチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド； (2S)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル
)ブチル]-1-(2-メチル-1-オキソプロピル)-2-ピロリジンカルボキサミド； (2S)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル
)ブチル]-1,2-ピロリジンジカルボキサミド、1-メチルエステル； (3S)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリ
ルカルボニル)ブチル]-3-ピロリジンカルボキサミド； (2S)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル
)ブチル]-2-アゼチジンカルボキサミド； (2S)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリ
ルカルボニル)ブチル]-2-ピペリジンカルボキサミド； (3S)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリ
ルカルボニル)ブチル]-3-ピペリジンカルボキサミド； N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチ
ル]-1,2-シクロヘキサンジカルボキサミド； 4-アセトアミド-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリル
カルボニル)ブチル]-シクロヘキサンジカルボキサミド； (2S)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリ
ルカルボニル)ブチル]-2-ピロリジンカルボキサミド； (S)-3-アセトアミド-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾ
リルカルボニル)ブチル]-2-オキソ-1-ピペリジアセトアミド； 1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカル
ボニル)ブチル]-4-ピペリジンアセトアミド； 2-(アセチルメチルアミノ)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾ
チアゾリルカルボニル)ブチル]アセトアミド； 2-(アセチルアミノ)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾ
リルカルボニル)ブチル]アセトアミド； N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチ
ル]ブタンジアミド； (2S,4R)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-チアゾリルカ
ルボニル)ブチル]-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボキサミド； (2S,4R)-1-アセチル-N-[1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル)-5-(メチルアミノ
)ペンチル]-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボキサミド； N-(1-オキソ-2-プロピルフェニル)-L-α-アスパルチル-N-[4-[(アミノイミノ
メチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]-L-プロリンアミド
、メチルエステル； N-(カルボキシメチル)-3-シクロヘキシル-D-アラニル-N-[(1S)-4-[(アミノイ
ミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]-L-プロリンア
ミド； (3S)-N-[(1S)-4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカル
ボニル)ブチル]-ヘキサヒドロ-2-オキソ-3-[[(フェニルメチル)スルホニル]アミ
ノ]-1H-アゼピン-1-アセトアミド； N-(1-ナフチルスルホニル)-L-セリル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-
(2-ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]-L-プロリンアミド； N-メチル-D-フェニルアラニル-N-[(2S)-[1-(アミノイミノメチル)-3-ピペリジ
ニル]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル)エチル]-L-プロリンアミド； (S)-N-メチル-D-フェニルアラニル-N-[1-[[3-(アミノイミノメチル)フェニル]
メチル]-2-(2-ベンゾチアゾリル)-2-オキソエチル]-L-プロリンアミド； (S)-N-[1-[[3-(アミノイミノメチル)フェニル]メチル]-2-(2-ベンゾチアゾリ
ル)-2-オキソエチル]-α-(アセチルアミノ)シクロヘキサンプロパンアミド； (S)-2-(アセチルアミノ)-N-[1-[[3-(アミノイミノメチル)フェニル]メチル]-2
-(2-ベンゾチアゾリル)-2-オキソエチル]-3-メチル-ブタンアミド； (S)-N-[1-[[3-(アミノイミノメチル)フェニル]メチル]-2-(2-ベンゾチアゾリ
ル)-2-オキソエチル]-1-ベンゾイル-2-ピロリジンカルボキサミド； N-[1-[[3-(アミノイミノメチル)フェニル]メチル]-2-(2-ベンゾチアゾリル)-2
-オキソエチル]-2-ピリジンカルボキサミド； (2S)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリルカルボニル
)ブチル]-1,2-ピロリジンジカルボキサミド、1-N,N-ジメチルアミド； (2S)-1-アセチル-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(2-ベンゾチアゾリ
ルカルボニル)ブチル]-3,4-デヒドロ-2-ピロリジンカルボキサミド；または 2-(アセチルシクルヘキシルアミノ)-N-[4-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-(
2-ベンゾチアゾリルカルボニル)ブチル]-アセトアミド、から選択される化合物、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩およびプロド
ラッグ。
【請求項７】請求項１に記載の化合物および医薬的に許容され得るキャリ
アーを含んで成る医薬組成物。
【請求項８】請求項１に記載の化合物および医薬的に許容され得るキャリ
アーを混合することにより調製される医薬組成物。
【請求項９】請求項１に記載の化合物および医薬的に許容され得るキャリ
アーを混合することを含んで成る医薬組成物の調製法。
【請求項１０】治療に効果的な量の請求項１記載の化合物を個体に投与す
ることを含んで成る、処置が必要な個体の炎症障害を処置する方法。
【請求項１１】炎症障害が免疫性炎症障害である、請求項１０に記載の方
法。
【請求項１２】免疫性炎症障害が、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リ
ウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風関節症、一般的な関節炎の症状
、消化性潰瘍、目および春季結膜炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、クロー
ン病、じんま疹、水疱性類天疱瘡、強皮症、線維症、皮膚炎、乾癬、血管性水腫
、湿疹様皮膚炎、アナフラキシー、過増殖性皮膚疾患、炎症性の皮膚症状、肝硬
変、糸球体腎炎、腎炎、脈管炎症、アテローム硬化症または再狭窄から選択され
る、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】免疫性炎症障害がマスト細胞性炎症障害である、請求項１
１に記載の方法。
【請求項１４】マスト細胞性炎症障害が喘息またはアレルギー性鼻炎であ
る、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】マスト細胞性炎症障害が喘息である、請求項１４に記載の
方法。
【請求項１６】化合物の治療に効果的な量が約0.001〜約2000mg/kg/日で
ある、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】化合物の治療に効果的な量が約0.001〜約200mg/kg/日であ
る、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】化合物がエーロゾルとして投与される、請求項１５に記載
の方法。
【請求項１９】化合物が、β-アドレナリン作用性アゴニスト、メチルキ
サンチン、クロモグリケートまたはコルチコステロイドと組み合わせて投与され
る、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】 β-アドレナリン作用性アゴニストがアルブテロール、テ
ルブタリン、ホルモテロール、フェノテロールまたはプレナリンから選択され、
メチルキサンチンがカフェイン、テオフィリン、アミノフィリンまたはテオブロ
ミンから選択され、クロモグリケートがクロモリンまたはネドクロミルから選択
され、そしてコルチコステロイドがベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルリ
ソライド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾンから選択され
る、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】化合物が医薬組成物として投与される、請求項１０に記載
の方法。
【請求項２２】医薬組成物が、局所、経口、坐薬、鼻内、吸入または非経
口投与に適するキャリアー中に式（I）の化合物を含んで成る、請求項２１に記
載の方法。
【請求項２３】治療に効果的な量の請求項１記載の化合物を個体に投与す
ることを含んで成る、処置が必要な個体のトリプシンにより媒介される障害を処
置する方法。
【請求項２４】障害が膵臓炎である、請求項２３に記載の方法。