JPH10114741A - トロンビン抑制剤用中間体の製造法 - Google Patents
トロンビン抑制剤用中間体の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、トロンビン抑制剤製造の出発物質
として使用しうるグアニジン中間体の製造法を提供す
る。 【解決手段】 本発明に係るグアニジン中間体の製造法
は、式： 【化１】 の保護されたグアニルピラゾールを塩基性触媒の存在
下、式： 【化２】 の複素環式化合物と反応させて、式： 【化３】
として使用しうるグアニジン中間体の製造法を提供す
る。 【解決手段】 本発明に係るグアニジン中間体の製造法
は、式： 【化１】 の保護されたグアニルピラゾールを塩基性触媒の存在
下、式： 【化２】 の複素環式化合物と反応させて、式： 【化３】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はトロンビン抑制剤用
中間体の製造法、更に詳しくは、トロンビン抑制剤の製
造に有用な置換グアニジン中間体の製造法に関する。
中間体の製造法、更に詳しくは、トロンビン抑制剤の製
造に有用な置換グアニジン中間体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎo.１４６７１４（１９
９３年１１月１０日出願）に、下記式で示されるトロン
ビン抑制剤およびその全ての立体異性体（並びにこれら
の医薬的に許容しうる塩をも含む）が開示されている。
９３年１１月１０日出願）に、下記式で示されるトロン
ビン抑制剤およびその全ての立体異性体（並びにこれら
の医薬的に許容しうる塩をも含む）が開示されている。
【化１６】 （式中、nは０、１または２；Ｇは環式員を含むアミド
成分；Ｒは水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
ル、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アミドアルキル、アリールアル
コキシアルキル、または保護されたもしくは保護されて
いないアミノ酸側鎖；Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立し
て、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、
ヒドロキシ、アルコキシ、ケト、チオケタール、チオア
ルキル、チオアリール、アミノもしくはアルキルアミ
ノ、またはＲ1とＲ2はそれらが結合する炭素と共に合し
て、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール
環を形成；Ｒ3はアルキル、アリールアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、キノリニルまたはテトラヒドロキ
ノリニル；およびＧは
成分；Ｒは水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
ル、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アミドアルキル、アリールアル
コキシアルキル、または保護されたもしくは保護されて
いないアミノ酸側鎖；Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立し
て、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、
ヒドロキシ、アルコキシ、ケト、チオケタール、チオア
ルキル、チオアリール、アミノもしくはアルキルアミ
ノ、またはＲ1とＲ2はそれらが結合する炭素と共に合し
て、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール
環を形成；Ｒ3はアルキル、アリールアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、キノリニルまたはテトラヒドロキ
ノリニル；およびＧは
【化１７】 ここで、pは０、１または２；Ｑは単結合または
【化１８】 Ａはアリールもしくはシクロアルキルまたは式：
【化１９】 の４〜８員のアザシクロアルキル環もしくは６〜８員の
アザヘテロシクロアルキル環；ＸはＣＨ2、Ｏ、Ｓまた
はＮＨ；qは０、１、２、３または４、但し、ＸがＣＨ2
のときqは０、１、２、３または４で、ＸがＯ、Ｓまた
はＮＨのときqは２、３または４；Ｙ1およびＹ2はそれ
ぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロまたはケト；Ｒ
4はグアニジノ、アミジノまたはアミノメチル、但し、
Ａがアリールまたはシクロアルキルの場合Ｒ4はグアニ
ジノ、アミジノまたはアミノメチル、Ａがアザシクロア
ルキルまたはアザヘテロシクロアルキルの場合Ｒ4はア
ミジノ、Ａがアザヘテロシクロアルキルの場合、環中の
ＸといずれかのＮ原子間にまたは該環の外に少なくとも
２−炭素鎖が存在しなければならない）
アザヘテロシクロアルキル環；ＸはＣＨ2、Ｏ、Ｓまた
はＮＨ；qは０、１、２、３または４、但し、ＸがＣＨ2
のときqは０、１、２、３または４で、ＸがＯ、Ｓまた
はＮＨのときqは２、３または４；Ｙ1およびＹ2はそれ
ぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロまたはケト；Ｒ
4はグアニジノ、アミジノまたはアミノメチル、但し、
Ａがアリールまたはシクロアルキルの場合Ｒ4はグアニ
ジノ、アミジノまたはアミノメチル、Ａがアザシクロア
ルキルまたはアザヘテロシクロアルキルの場合Ｒ4はア
ミジノ、Ａがアザヘテロシクロアルキルの場合、環中の
ＸといずれかのＮ原子間にまたは該環の外に少なくとも
２−炭素鎖が存在しなければならない）
【０００３】
【発明の構成と効果】本発明によれば、式：
【化２０】 （式中、pは０、１または２；Ｑは単結合または
【化２１】 Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキルま
たはハロ；ＸはＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、Ｓまたは
ＮＨ；qはＸがＣＨ2または−ＣＨ＝ＣＨ−のときは０、
１、２、３または４、あるいはＸがＯ、ＳまたはＮＨの
ときは２、３または４；およびＰ.Ｇ.はアミン保護基、
好ましくはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）または
t−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であって、Ｎ−，Ｘ
−含有環をアザシクロアルキル、アザシクロアルケニ
ル、アザヘテロシクロアルキルまたはＡ環と称す）のグ
アニジン中間体（Ｉ）の製造法が提供され、該製造法
は、式：
たはハロ；ＸはＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、Ｓまたは
ＮＨ；qはＸがＣＨ2または−ＣＨ＝ＣＨ−のときは０、
１、２、３または４、あるいはＸがＯ、ＳまたはＮＨの
ときは２、３または４；およびＰ.Ｇ.はアミン保護基、
好ましくはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）または
t−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であって、Ｎ−，Ｘ
−含有環をアザシクロアルキル、アザシクロアルケニ
ル、アザヘテロシクロアルキルまたはＡ環と称す）のグ
アニジン中間体（Ｉ）の製造法が提供され、該製造法
は、式：
【化２２】 （式中、Ｐ.Ｇ.は前記と同意義である）の保護されたグ
アニルピラゾール（II）を用意し、次いで該保護された
グアニルピラゾール（II）を塩基性触媒、たとえばトリ
エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、好ま
しくは１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデク−
７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）の存在下、式：
アニルピラゾール（II）を用意し、次いで該保護された
グアニルピラゾール（II）を塩基性触媒、たとえばトリ
エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、好ま
しくは１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデク−
７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）の存在下、式：
【化２３】 （式中、p，Ｑ，Ｘ，q，Ｙ1およびＹ2は前記と同意義；
およびＲpgはＮ−保護基、たとえば＝ＣＨＣ6Ｈ5、ＣＢ
ＺまたはＢＯＣなどのシッフ（Ｓchiff）塩基である）
の複素環式化合物（III）と反応させて、上記グアニジ
ン中間体（Ｉ）を形成することから成る。
およびＲpgはＮ−保護基、たとえば＝ＣＨＣ6Ｈ5、ＣＢ
ＺまたはＢＯＣなどのシッフ（Ｓchiff）塩基である）
の複素環式化合物（III）と反応させて、上記グアニジ
ン中間体（Ｉ）を形成することから成る。
【０００４】出発物質（III）は、対応する式：
【化２４】 の保護されていないアミノ化合物（IIIＡ）をアルデヒ
ド、たとえばベンズアルデヒドと約２５〜１２０℃範囲
内の温度で反応させることによって製造することができ
る。さらに本発明によれば、置換ピペリジノグアニジン
中間体（Ｉ）を用いて、式：
ド、たとえばベンズアルデヒドと約２５〜１２０℃範囲
内の温度で反応させることによって製造することができ
る。さらに本発明によれば、置換ピペリジノグアニジン
中間体（Ｉ）を用いて、式：
【化２５】 （式中、Ｒは水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
ル、アミドアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リールアルコキシアルキル、または保護されたもしくは
保護されていないアミノ酸側鎖；Ｒ1およびＲ2はそれぞ
れ独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ア
リール、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ（ケトと称す
ることもある)、チオキソ、チオケタール、チオアルキ
ル、チオアリール、アミノもしくはアルキルアミノ、ま
たはＲ1とＲ2はそれらが結合する炭素と共に合して、シ
クロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形
成；Ｒ3は低級アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール、キノリニルまたはテトラヒドロキ
ノリニル；nは０、１または２；およびp，Ｑ，Ｘ，q，
Ｙ1およびＹ2は前記と同意義であって、但し、Ｘがヘテ
ロ原子（すなわち、Ａ環がアザヘテロシクロアルキル）
の場合、環中のＸといずれかのＮ原子間にまたは環Ａの
外に少なくとも２−炭素鎖が存在しなければならない）
のスルホンアミド複素環式トロンビン抑制剤（IV）の製
造法が提供される。
ル、アミドアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リールアルコキシアルキル、または保護されたもしくは
保護されていないアミノ酸側鎖；Ｒ1およびＲ2はそれぞ
れ独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ア
リール、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ（ケトと称す
ることもある)、チオキソ、チオケタール、チオアルキ
ル、チオアリール、アミノもしくはアルキルアミノ、ま
たはＲ1とＲ2はそれらが結合する炭素と共に合して、シ
クロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形
成；Ｒ3は低級アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール、キノリニルまたはテトラヒドロキ
ノリニル；nは０、１または２；およびp，Ｑ，Ｘ，q，
Ｙ1およびＹ2は前記と同意義であって、但し、Ｘがヘテ
ロ原子（すなわち、Ａ環がアザヘテロシクロアルキル）
の場合、環中のＸといずれかのＮ原子間にまたは環Ａの
外に少なくとも２−炭素鎖が存在しなければならない）
のスルホンアミド複素環式トロンビン抑制剤（IV）の製
造法が提供される。
【０００５】該製造法は、置換ピペリジノグアニジン中
間体（Ｉ）を用意し、該グアニジン中間体（Ｉ）をカッ
プリング剤、たとえばエチル・３−(３−ジメチルアミ
ノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）またはジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはジイソ
プロピルカルボジイミド（ＤＩＣ)、および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール・モノ水和物（ＨＯＢＴ）の存
在下、および必要に応じて適当な塩基、たとえばＮ−メ
チルモルホリン（ＮＭＭ）またはトリエチルアミンの存
在下、および溶剤、たとえば水性イソプロパノール、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ)、ＴＨＦ、ジクロロメタ
ン、またはＮ−メチルピロリドンの存在下、式：
間体（Ｉ）を用意し、該グアニジン中間体（Ｉ）をカッ
プリング剤、たとえばエチル・３−(３−ジメチルアミ
ノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）またはジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはジイソ
プロピルカルボジイミド（ＤＩＣ)、および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール・モノ水和物（ＨＯＢＴ）の存
在下、および必要に応じて適当な塩基、たとえばＮ−メ
チルモルホリン（ＮＭＭ）またはトリエチルアミンの存
在下、および溶剤、たとえば水性イソプロパノール、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ)、ＴＨＦ、ジクロロメタ
ン、またはＮ−メチルピロリドンの存在下、式：
【化２６】 のアミノ酸（Ｖ）と、カルボジイミドカップリング反応
にて反応させて、式：
にて反応させて、式：
【化２７】 の保護されたアミド化合物（VI）を形成し、次いで標準
脱保護操作、たとえば、Ｐ.Ｇ.がＣＢＺの場合水素添加
により、あるいはＰ.Ｇ.がＢＯＣの場合トリフルオロ酢
酸もしくは無水ＨＣlによる処理により、保護基を脱離
して、上記スルホンアミド複素環式トロンビン抑制剤
（IV）を形成することから成る。
脱保護操作、たとえば、Ｐ.Ｇ.がＣＢＺの場合水素添加
により、あるいはＰ.Ｇ.がＢＯＣの場合トリフルオロ酢
酸もしくは無水ＨＣlによる処理により、保護基を脱離
して、上記スルホンアミド複素環式トロンビン抑制剤
（IV）を形成することから成る。
【０００６】このように、本発明方法に従って製造され
る、置換ピペリジノグアニジン中間体（Ｉ）の使用を介
して、上述のＵ.Ｓ.特許出願Ｎo.１４６７１４で実質的
に開示されたトロンビン抑制剤（IV）を製造しうる。本
発明によれば、式：
る、置換ピペリジノグアニジン中間体（Ｉ）の使用を介
して、上述のＵ.Ｓ.特許出願Ｎo.１４６７１４で実質的
に開示されたトロンビン抑制剤（IV）を製造しうる。本
発明によれば、式：
【化２８】 （式中、Ｐ.Ｇ.はアミン保護基、たとえばベンジルオキ
シカルボニル（ＣＢＺ）またはt−ブトキシカルボニル
（ＢＯＣ）である）の中間体（ＩＡ）を製造する好まし
い方法が提供され、該製造法は、式：
シカルボニル（ＣＢＺ）またはt−ブトキシカルボニル
（ＢＯＣ）である）の中間体（ＩＡ）を製造する好まし
い方法が提供され、該製造法は、式：
【化２９】 （式中、Ｐ.Ｇ.は前記の保護基である）の保護されたグ
アニルピラゾール（II）を用意し、次いで該保護された
グアニルピラゾール（II）を式：
アニルピラゾール（II）を用意し、次いで該保護された
グアニルピラゾール（II）を式：
【化３０】 （式中、Ｒpgは保護基、たとえばＣＢＺ、ＢＯＣまたは
シッフ塩基誘導体、好ましくは＝ＣＨＣ6Ｈ5である）の
ピペリジン誘導体（IIIＢ）と反応させることから成
る。しかしながら、保護基Ｒpgが常に保護基Ｐ.Ｇ.と異
なることが理解されよう。反応は、不活性有機溶剤、た
とえばＤＭＦ、または好ましくはアセトニトリル中、前
記塩基性触媒の存在下で行なう。その後、保護基Ｒpgを
通常の方法で脱離して、置換ピペリジノグアニジン中間
体（Ｉ）を形成する。
シッフ塩基誘導体、好ましくは＝ＣＨＣ6Ｈ5である）の
ピペリジン誘導体（IIIＢ）と反応させることから成
る。しかしながら、保護基Ｒpgが常に保護基Ｐ.Ｇ.と異
なることが理解されよう。反応は、不活性有機溶剤、た
とえばＤＭＦ、または好ましくはアセトニトリル中、前
記塩基性触媒の存在下で行なう。その後、保護基Ｒpgを
通常の方法で脱離して、置換ピペリジノグアニジン中間
体（Ｉ）を形成する。
【０００７】本発明の他の観点において、置換ピペリジ
ノグアニジン中間体（Ｉ）を用いてトロンビン抑制剤
（IV）を製造する好ましい方法が提供される。本発明の
好ましい具体例において、置換ピペリジノグアニジン中
間体（ＩＡ）を前述のカルボジイミドカップリング反応
にて、式：
ノグアニジン中間体（Ｉ）を用いてトロンビン抑制剤
（IV）を製造する好ましい方法が提供される。本発明の
好ましい具体例において、置換ピペリジノグアニジン中
間体（ＩＡ）を前述のカルボジイミドカップリング反応
にて、式：
【化３１】 （式中、Ｒ3は好ましくはアルキル、アリールまたはア
リールアルキル、より好ましくはメチルまたはベンジル
である）の酸化合物（ＶＡ）とカップリング反応させ
て、式：
リールアルキル、より好ましくはメチルまたはベンジル
である）の酸化合物（ＶＡ）とカップリング反応させ
て、式：
【化３２】 （式中、Ｒ3は好ましくはＣＨ3またはベンジルである）
の保護されたグアニジントロンビン抑制剤（VIＡ）を形
成する。
の保護されたグアニジントロンビン抑制剤（VIＡ）を形
成する。
【０００８】グアニジントロンビン抑制剤（VIＡ）をた
とえば、Ｐ.Ｇ.がＣＢＺの場合水素添加により脱保護し
て、式：
とえば、Ｐ.Ｇ.がＣＢＺの場合水素添加により脱保護し
て、式：
【化３３】 （式中、Ｒ3は好ましくはＣＨ3またはベンジルである）
のグアニジントロンビン抑制剤（IVＡ）を形成する。な
お、以下に詳しく説明するように、かかるグアニジント
ロンビン抑制剤（VIＡ）を有機酸、たとえば酢酸と、ま
たはハロゲン化水素酸、たとえばＨＣlと反応させて、
医薬的に許容しうる塩を形成してもよい。
のグアニジントロンビン抑制剤（IVＡ）を形成する。な
お、以下に詳しく説明するように、かかるグアニジント
ロンビン抑制剤（VIＡ）を有機酸、たとえば酢酸と、ま
たはハロゲン化水素酸、たとえばＨＣlと反応させて、
医薬的に許容しうる塩を形成してもよい。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明方法の実施に際し、中間体
（Ｉ）または（ＩＡ）の形成では、保護されたグアニル
ピラゾール（II）を複素環式化合物（III）または（III
Ｂ）とのモル比が約１：１〜３：１、好ましくは約１.
１：１〜２：１の範囲内となるように用いる。IIとIII
（またはIIIＢ）の反応は、好ましくは窒素またはアル
ゴンなどの不活性雰囲気下、約２０〜７０℃、好ましく
は約４０〜６０℃範囲内の温度で行う。IIとIII（また
はIIIＢ）の反応で用いる塩基性触媒としては、ＤＢ
Ｕ、ＤＢＮ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエ
チルアミン、好ましくはＤＢＵまたはＤＢＮが挙げら
れ、該塩基性触媒をIIIとのモル比が約１：１〜３：
１、好ましくは約１.１：１〜２：１の範囲内となるよ
うに用いる。本発明方法の実施に際し、トロンビン抑制
剤（IV）または（IVＡ）の形成では、中間体（Ｉ）また
は（ＩＡ）を酸化合物（Ｖ）または（ＶＡ）とのモル比
が約１.１：１〜３：１、好ましくは約１.１：１〜２：
１の範囲内となるように用い、カップリング反応を約０
〜３０℃、好ましくは約５〜２０℃範囲内の温度で行な
う。
（Ｉ）または（ＩＡ）の形成では、保護されたグアニル
ピラゾール（II）を複素環式化合物（III）または（III
Ｂ）とのモル比が約１：１〜３：１、好ましくは約１.
１：１〜２：１の範囲内となるように用いる。IIとIII
（またはIIIＢ）の反応は、好ましくは窒素またはアル
ゴンなどの不活性雰囲気下、約２０〜７０℃、好ましく
は約４０〜６０℃範囲内の温度で行う。IIとIII（また
はIIIＢ）の反応で用いる塩基性触媒としては、ＤＢ
Ｕ、ＤＢＮ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエ
チルアミン、好ましくはＤＢＵまたはＤＢＮが挙げら
れ、該塩基性触媒をIIIとのモル比が約１：１〜３：
１、好ましくは約１.１：１〜２：１の範囲内となるよ
うに用いる。本発明方法の実施に際し、トロンビン抑制
剤（IV）または（IVＡ）の形成では、中間体（Ｉ）また
は（ＩＡ）を酸化合物（Ｖ）または（ＶＡ）とのモル比
が約１.１：１〜３：１、好ましくは約１.１：１〜２：
１の範囲内となるように用い、カップリング反応を約０
〜３０℃、好ましくは約５〜２０℃範囲内の温度で行な
う。
【００１０】上記出発物質（Ｖ）は、下式の反応工程の
記載に従って製造しうる。
記載に従って製造しうる。
【化３４】 上記反応工程で示されるように、出発物質（Ｖ）は以下
の手順で製造される。アミノ酸（VIII）を必要に応じて
有機補助溶剤中、ＮaＯＨなどの水性塩基の存在下、ス
ルホニルクロリド（IX）と反応させて、スルホンアミド
（Ｘ）を形成する。スルホンアミド（Ｘ）を酸クロリド
形成に付し、すなわち、不活性有機溶剤および触媒量の
ＤＭＦの存在下で塩化オキサリルまたは塩化チオニルと
反応させて、酸クロリド（XI）を形成する。酸クロリド
（XI）を水性塩基および必要に応じて有機補助溶剤の存
在下、酸（XII）とカップリング反応させて、出発物質
（Ｖ）を形成する。
の手順で製造される。アミノ酸（VIII）を必要に応じて
有機補助溶剤中、ＮaＯＨなどの水性塩基の存在下、ス
ルホニルクロリド（IX）と反応させて、スルホンアミド
（Ｘ）を形成する。スルホンアミド（Ｘ）を酸クロリド
形成に付し、すなわち、不活性有機溶剤および触媒量の
ＤＭＦの存在下で塩化オキサリルまたは塩化チオニルと
反応させて、酸クロリド（XI）を形成する。酸クロリド
（XI）を水性塩基および必要に応じて有機補助溶剤の存
在下、酸（XII）とカップリング反応させて、出発物質
（Ｖ）を形成する。
【００１１】本発明で使用しうるＡ環（アザシクロアル
キル、アザシクロアルケニルまたはアザヘテロシクロア
ルキル）の具体例としては、
キル、アザシクロアルケニルまたはアザヘテロシクロア
ルキル）の具体例としては、
【化３５】 等が挙げられる。Ｑが単結合およびＡが式：
【化３６】 のアザシクロアルキル環；qが０または１；Ｒ3が低級ア
ルキルまたはアリール；Ｒがアラルキルまたはヒドロキ
シアルキル；Ｒ1およびＲ2がそれぞれＨ；nが０または
１である化合物が好ましい。
ルキルまたはアリール；Ｒがアラルキルまたはヒドロキ
シアルキル；Ｒ1およびＲ2がそれぞれＨ；nが０または
１である化合物が好ましい。
【００１２】本明細書でそれ自体または他の基の一部と
して用いる語句「低級アルキル」または「アルキル」と
しては、炭素数１８以下、好ましくは１〜８の直鎖およ
び分枝鎖基の両方が包含され、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−
トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ド
デシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにかかる基が
１、２または３個のハロ置換基（たとえばＣＦ3または
ＣＦ3ＣＨ2を形成）および／またはアリール置換基（た
とえばベンジルまたはフェネチルを形成)、アルキル−
アリール置換基、ハロアリール置換基、シクロアルキル
置換基、アルキルシクロアルキル置換基、アルケニル置
換基、アルキニル置換基、ヒドロキシまたはカルボキシ
置換基の１または２個を有するものが挙げられる。同じ
「アルキル」基が上記置換基のいずれかの１個以上で置
換されてよいことが理解されよう。それ自体または他の
基の一部として用いる語句「シクロアルキル」として
は、炭素数３〜１２、好ましくは３〜８の飽和環式炭化
水素基が包含され、たとえばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシ
ル（これらの基のいずれかはハロゲン、低級アルキル、
アルコキシ、および／またはヒドロキシなどの置換基で
置換されていてもよい）が挙げられる。
して用いる語句「低級アルキル」または「アルキル」と
しては、炭素数１８以下、好ましくは１〜８の直鎖およ
び分枝鎖基の両方が包含され、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−
トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ド
デシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにかかる基が
１、２または３個のハロ置換基（たとえばＣＦ3または
ＣＦ3ＣＨ2を形成）および／またはアリール置換基（た
とえばベンジルまたはフェネチルを形成)、アルキル−
アリール置換基、ハロアリール置換基、シクロアルキル
置換基、アルキルシクロアルキル置換基、アルケニル置
換基、アルキニル置換基、ヒドロキシまたはカルボキシ
置換基の１または２個を有するものが挙げられる。同じ
「アルキル」基が上記置換基のいずれかの１個以上で置
換されてよいことが理解されよう。それ自体または他の
基の一部として用いる語句「シクロアルキル」として
は、炭素数３〜１２、好ましくは３〜８の飽和環式炭化
水素基が包含され、たとえばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシ
ル（これらの基のいずれかはハロゲン、低級アルキル、
アルコキシ、および／またはヒドロキシなどの置換基で
置換されていてもよい）が挙げられる。
【００１３】本明細書でそれ自体または他の基の一部と
して用いる語句「アリール」または「Ａr」とは、環部
に６〜１０個の炭素を含有するモノ環式またはジ環式芳
香族基を指称し、たとえばフェニルまたはナフチルが挙
げられる。アリール（またはＡr)、フェニルまたはナフ
チルとしては、Ａr、フェニルまたはナフチルのいずれ
かに１、２、３、４または５個の置換基、たとえば低級
アルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ト
リフルオロメチル、ハロゲン（Ｃl、Ｂr、Ｉまたは
Ｆ)、低級アルコキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキ
シ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニルおよび
／またはアリールスルホニルを有しうる、置換アリー
ル、置換フェニルまたは置換ナフチルも含まれる。すな
わち、フェニル基Ｒ3は３、４または５個の置換基、た
とえばペンタメチルや２,４,６−トリイソプロピルなど
のアルキル、およびペンタフルオロなどのハロを有して
いてもよい。本明細書でそれ自体または他の基の一部と
して用いる語句「アラルキル」、「アリール−アルキ
ル」または「アリール−低級アルキル」とは、上述の低
級アルキル基がアリール置換基を有するものを指称し、
たとえばベンジルが挙げられる。
して用いる語句「アリール」または「Ａr」とは、環部
に６〜１０個の炭素を含有するモノ環式またはジ環式芳
香族基を指称し、たとえばフェニルまたはナフチルが挙
げられる。アリール（またはＡr)、フェニルまたはナフ
チルとしては、Ａr、フェニルまたはナフチルのいずれ
かに１、２、３、４または５個の置換基、たとえば低級
アルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ト
リフルオロメチル、ハロゲン（Ｃl、Ｂr、Ｉまたは
Ｆ)、低級アルコキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキ
シ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニルおよび
／またはアリールスルホニルを有しうる、置換アリー
ル、置換フェニルまたは置換ナフチルも含まれる。すな
わち、フェニル基Ｒ3は３、４または５個の置換基、た
とえばペンタメチルや２,４,６−トリイソプロピルなど
のアルキル、およびペンタフルオロなどのハロを有して
いてもよい。本明細書でそれ自体または他の基の一部と
して用いる語句「アラルキル」、「アリール−アルキ
ル」または「アリール−低級アルキル」とは、上述の低
級アルキル基がアリール置換基を有するものを指称し、
たとえばベンジルが挙げられる。
【００１４】語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」
または「アラルコキシ」としては、上記低級アルキル、
アルキルまたはアラルキル基が酸素原子に結合したもの
が包含される。本明細書でそれ自体または他の基の一部
として用いる語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩
素、臭素、フッ素または沃素を指称し、塩素が好まし
い。本明細書でそれ自体または他の基の一部として用い
る語句「低級アルケニル」または「アルケニル」として
は、“Ｎ”から少なくとも１つの飽和炭素成分、たとえ
ば−(ＣＨ2)q′−（q′は１〜１４）で隔離される１つ
の二重結合を有する、炭素数１６以下、好ましくは３〜
１０の炭素鎖、たとえば２−プロペニル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニルな
どが包含され、かつＩ、ＣlまたはＦなどのハロゲン置
換基を有していてもよい。本明細書でそれ自体または他
の基の一部として用いる語句「低級アルキニル」または
「アルキニル」としては、“Ｎ”から少なくとも１つの
飽和炭素成分、たとえば−(ＣＨ2)q′−（q′は１〜１
４）で隔離される１つの三重結合を有する、炭素数１６
以下、好ましくは３〜１０の炭素鎖が包含され、たとえ
ば２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙
げられる。
または「アラルコキシ」としては、上記低級アルキル、
アルキルまたはアラルキル基が酸素原子に結合したもの
が包含される。本明細書でそれ自体または他の基の一部
として用いる語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩
素、臭素、フッ素または沃素を指称し、塩素が好まし
い。本明細書でそれ自体または他の基の一部として用い
る語句「低級アルケニル」または「アルケニル」として
は、“Ｎ”から少なくとも１つの飽和炭素成分、たとえ
ば−(ＣＨ2)q′−（q′は１〜１４）で隔離される１つ
の二重結合を有する、炭素数１６以下、好ましくは３〜
１０の炭素鎖、たとえば２−プロペニル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニルな
どが包含され、かつＩ、ＣlまたはＦなどのハロゲン置
換基を有していてもよい。本明細書でそれ自体または他
の基の一部として用いる語句「低級アルキニル」または
「アルキニル」としては、“Ｎ”から少なくとも１つの
飽和炭素成分、たとえば−(ＣＨ2)q′−（q′は１〜１
４）で隔離される１つの三重結合を有する、炭素数１６
以下、好ましくは３〜１０の炭素鎖が包含され、たとえ
ば２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙
げられる。
【００１５】それ自体または他の基の一部として用いる
語句「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とは、
１、２、３または４個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸
素または硫黄を有する５員〜１０員の芳香族環を指称
し、たとえば
語句「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とは、
１、２、３または４個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸
素または硫黄を有する５員〜１０員の芳香族環を指称
し、たとえば
【化３７】 等が挙げられる。ヘテロアリール環は必要に応じて、前
述のアリール環と縮合していてもよい。ヘテロアリール
環は必要に応じて、１または２個の置換基、たとえばハ
ロゲン（Ｃl、Ｂr、ＦまたはＣＦ3)、低級アルキル、低
級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、低級アルキルアミ
ノおよび／またはジ低級アルキルアミノを有していても
よい。本明細書で用いる語句「シクロヘテロアルキル」
とは、１または２個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素
および／または硫黄を有する５、６または７員の飽和環
を指称し、たとえば
述のアリール環と縮合していてもよい。ヘテロアリール
環は必要に応じて、１または２個の置換基、たとえばハ
ロゲン（Ｃl、Ｂr、ＦまたはＣＦ3)、低級アルキル、低
級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、低級アルキルアミ
ノおよび／またはジ低級アルキルアミノを有していても
よい。本明細書で用いる語句「シクロヘテロアルキル」
とは、１または２個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素
および／または硫黄を有する５、６または７員の飽和環
を指称し、たとえば
【化３８】 等が挙げられる。
【００１６】本明細書で用いる語句「アザシクロアルケ
ニル」とは、たとえば
ニル」とは、たとえば
【化３９】 などの４員〜８員環を指称する。語句「アミノ酸側鎖」
とは、公知α−アミノ酸のいずれかを指称し、たとえば
アルギニン、ヒスチジン、アラニン、グリシン、リシ
ン、グルタミン、ロイシン、バリン、セリン、ホモセリ
ン、アロトレオニン、ナフチルアラニン、イソロイシ
ン、フェニルアラニン等が挙げられる。式IVおよびIVＡ
のトロンビン抑制剤化合物は、以下の手順により医薬的
に許容しうる酸付加塩の形状で得ることができる。すな
わち、遊離の塩基を酸、たとえば塩酸、臭酸、フマル
酸、沃酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マレ
イン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、グルコン酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロ
キシエタンスルホン酸、１,２−エタンジスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等と反応
させる。
とは、公知α−アミノ酸のいずれかを指称し、たとえば
アルギニン、ヒスチジン、アラニン、グリシン、リシ
ン、グルタミン、ロイシン、バリン、セリン、ホモセリ
ン、アロトレオニン、ナフチルアラニン、イソロイシ
ン、フェニルアラニン等が挙げられる。式IVおよびIVＡ
のトロンビン抑制剤化合物は、以下の手順により医薬的
に許容しうる酸付加塩の形状で得ることができる。すな
わち、遊離の塩基を酸、たとえば塩酸、臭酸、フマル
酸、沃酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マレ
イン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、グルコン酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロ
キシエタンスルホン酸、１,２−エタンジスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等と反応
させる。
【００１７】式IVおよびIVＡの化合物は、セリン・プロ
テアーゼ抑制剤であって、特にトロンビン、Ｘa因子お
よび／またはトリプシンを抑制しうる。本発明の化合物
は、トロンビンの産生および／または作用を必然的に伴
う経過の処置または予防に有用である。これには、凝固
カスケードが活性化される数多くの血栓およびプロ血栓
状態が含まれ、たとえば、これらに限定されるものでな
いが、深静脈血栓症（ＤＶＴ)、散在性脈管内凝固障害
（ＤＩＣ)、カサバッハ−メリット症候群、肺塞栓症、
心筋梗塞、発作、手術の血栓塞栓合併症（たとえば股関
節取替えおよび動脈内膜切除などの場合）および末梢動
脈閉塞が挙げられる。トロンビンは、その凝固経過に関
する作用に加えて、多数の細胞（たとえば好中球、線維
芽細胞、内皮細胞、平滑筋細胞）を賦活することが知ら
れている。従って、上記化合物は、成人呼吸困難症候
群、敗血症性ショック、敗血症、炎症性反応（これらに
限定されないが、水腫、急性もしくは慢性アテローム硬
化症が含まれる)、および再灌流損傷の治療または予防
にも有用である。
テアーゼ抑制剤であって、特にトロンビン、Ｘa因子お
よび／またはトリプシンを抑制しうる。本発明の化合物
は、トロンビンの産生および／または作用を必然的に伴
う経過の処置または予防に有用である。これには、凝固
カスケードが活性化される数多くの血栓およびプロ血栓
状態が含まれ、たとえば、これらに限定されるものでな
いが、深静脈血栓症（ＤＶＴ)、散在性脈管内凝固障害
（ＤＩＣ)、カサバッハ−メリット症候群、肺塞栓症、
心筋梗塞、発作、手術の血栓塞栓合併症（たとえば股関
節取替えおよび動脈内膜切除などの場合）および末梢動
脈閉塞が挙げられる。トロンビンは、その凝固経過に関
する作用に加えて、多数の細胞（たとえば好中球、線維
芽細胞、内皮細胞、平滑筋細胞）を賦活することが知ら
れている。従って、上記化合物は、成人呼吸困難症候
群、敗血症性ショック、敗血症、炎症性反応（これらに
限定されないが、水腫、急性もしくは慢性アテローム硬
化症が含まれる)、および再灌流損傷の治療または予防
にも有用である。
【００１８】また上記化合物は、新形成／転移（特にフ
ィブリンを利用するもの）および神経変性病、たとえば
アルツハイマー病やパーキンソン病の治療にも使用でき
る。さらに、上記化合物は、内因性事象（アテローム硬
化プラクの破壊）あるいは外因性事象（侵略的心臓処
置）によって誘発する動脈損傷に伴う再狭窄を抑制する
のにも使用できる。さらにまた、上記化合物は、体外血
液循環での抗凝固剤、たとえば透析や手術（冠動脈バイ
パス手術など）で必要な抗凝固剤としても使用できる。
また上記化合物は、血栓崩壊剤、たとえば組織プラスミ
ノゲン活性剤（天然または組換え型)、ストレプトキナ
ーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化
ストレプトキナーゼ・プラスミノゲン活性剤錯体（ＡＳ
ＰＡＣ)、動物唾液腺プラスミノゲン活性剤等と組合せ
て使用することもできる。上記化合物は、成功した血栓
崩壊療法に伴う再閉塞を防止したりおよび／または再灌
流までの時間を短縮するのに、相乗的に作用しうる。ま
た上記化合物は、使用すべき血栓崩壊剤の用量の低下を
可能ならしめる結果、潜在的出血性副作用を最小化しう
る。
ィブリンを利用するもの）および神経変性病、たとえば
アルツハイマー病やパーキンソン病の治療にも使用でき
る。さらに、上記化合物は、内因性事象（アテローム硬
化プラクの破壊）あるいは外因性事象（侵略的心臓処
置）によって誘発する動脈損傷に伴う再狭窄を抑制する
のにも使用できる。さらにまた、上記化合物は、体外血
液循環での抗凝固剤、たとえば透析や手術（冠動脈バイ
パス手術など）で必要な抗凝固剤としても使用できる。
また上記化合物は、血栓崩壊剤、たとえば組織プラスミ
ノゲン活性剤（天然または組換え型)、ストレプトキナ
ーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化
ストレプトキナーゼ・プラスミノゲン活性剤錯体（ＡＳ
ＰＡＣ)、動物唾液腺プラスミノゲン活性剤等と組合せ
て使用することもできる。上記化合物は、成功した血栓
崩壊療法に伴う再閉塞を防止したりおよび／または再灌
流までの時間を短縮するのに、相乗的に作用しうる。ま
た上記化合物は、使用すべき血栓崩壊剤の用量の低下を
可能ならしめる結果、潜在的出血性副作用を最小化しう
る。
【００１９】また上記化合物は、他の抗血栓薬または抗
凝固薬、たとえばトロンボキサン・レセプタ拮抗剤、プ
ロスタシクリン擬薬、ホスホジエステラーゼ抑制剤、フ
ィブリノゲン拮抗剤等と組合せても使用しうる。トリプ
シンを抑制する上記化合物は、膵炎の治療にも有用であ
る。式IVまたはIVＡの上記化合物は、上述のような疾患
にかかりやすいことが知られている種々の哺乳動物種、
たとえばヒト、ネコ、イヌ等に対して、１日１回または
２〜４回の分割用量の生活規制にて、約０.１〜１００m
g／kg、好ましくは約０.２〜５０mg／kg、より好ましく
は約０.５〜２５mg／kg（または約１〜２５００mg、好
ましくは約５〜２０００mg）の用量範囲内の有効量で経
口または非経口投与することができる。錠剤、カプセル
剤、溶液または懸濁液などの製剤における活性物質は、
活性化合物（IV）の単位用量当り約５〜５００mgを含有
する範囲で用いることができる。これらの活性物質は、
許容医薬実務で要求される、生理学的に許容しうるビヒ
クルもしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、
フレーバー等と共に通常の形態で配合することもでき
る。なお、式：
凝固薬、たとえばトロンボキサン・レセプタ拮抗剤、プ
ロスタシクリン擬薬、ホスホジエステラーゼ抑制剤、フ
ィブリノゲン拮抗剤等と組合せても使用しうる。トリプ
シンを抑制する上記化合物は、膵炎の治療にも有用であ
る。式IVまたはIVＡの上記化合物は、上述のような疾患
にかかりやすいことが知られている種々の哺乳動物種、
たとえばヒト、ネコ、イヌ等に対して、１日１回または
２〜４回の分割用量の生活規制にて、約０.１〜１００m
g／kg、好ましくは約０.２〜５０mg／kg、より好ましく
は約０.５〜２５mg／kg（または約１〜２５００mg、好
ましくは約５〜２０００mg）の用量範囲内の有効量で経
口または非経口投与することができる。錠剤、カプセル
剤、溶液または懸濁液などの製剤における活性物質は、
活性化合物（IV）の単位用量当り約５〜５００mgを含有
する範囲で用いることができる。これらの活性物質は、
許容医薬実務で要求される、生理学的に許容しうるビヒ
クルもしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、
フレーバー等と共に通常の形態で配合することもでき
る。なお、式：
【化４０】 のグアニジン成分は、式：
【化４１】 のその互変異性体と相互に変換して使用されることが理
解されよう。
解されよう。
【００２０】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。他に特別な指示がない限り、全ての温度を℃
で表わす。 実施例１
例である。他に特別な指示がない限り、全ての温度を℃
で表わす。 実施例１
【化４２】 の〔〔４−(アミノメチル)−１−ピペリジニル〕イミノ
メチル〕カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造：
− Ａ．
メチル〕カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造：
− Ａ．
【化４３】 ディーン−スターク・トラップを備えた５００mlの丸底
フラスコに、４−アミノメチルピペリジン（１４.８４
g、１２９.９６ミリモル)、トルエン（２５０ml)、およ
びベンズアルデヒド（１４.９８g、１４１.１６ミリモ
ル）を連続して充填する。混合物をアルゴン雰囲気下で
加熱還流し、一夜（１８時間）撹拌する。反応液を室温
まで冷却し、トルエンを減圧除去する。残留トルエンを
高減圧下で除去して、２８.１４gの上記Ａ化合物をオレ
ンジ色油状物で得る（定量収量)。この粗生成物をその
まま次工程に供する。
フラスコに、４−アミノメチルピペリジン（１４.８４
g、１２９.９６ミリモル)、トルエン（２５０ml)、およ
びベンズアルデヒド（１４.９８g、１４１.１６ミリモ
ル）を連続して充填する。混合物をアルゴン雰囲気下で
加熱還流し、一夜（１８時間）撹拌する。反応液を室温
まで冷却し、トルエンを減圧除去する。残留トルエンを
高減圧下で除去して、２８.１４gの上記Ａ化合物をオレ
ンジ色油状物で得る（定量収量)。この粗生成物をその
まま次工程に供する。
【００２１】Ｂ．
【化４４】 ５００mlの丸底フラスコに、上記Ａシッフ塩基（２１.
２０g、１０４.８ミリモル)、アセトニトリル（２００m
l)、〔イミノ(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル〕カ
ルバミン酸フェニルメチルエステル（３１.５０g、１２
８.９６ミリモル）および１,８−ジアザビシクロ〔５.
４.０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（１８ml、１２
０.３６ミリモル）を連続して充填する。５分間撹拌
後、溶液は透明黄色となる。反応液を５０℃に加熱し、
窒素雰囲気下で１６時間撹拌する。反応液を室温まで冷
却した後、２０分にわたって１２Ｎ塩酸（３６ml、４３
２ミリモル）を加える（反応混合物はpＨ１に到達)。反
応液を室温で２.５時間撹拌する。混合物を減圧濃縮し
て黄色油状物とし、イソプロパノール（３５ml）を加え
る。撹拌下、アセトニトリル（２５０ml）を加えて、油
状物を分離せしめる。混合物を４０℃に加熱して透明溶
液を得、これに種結晶をまく。５分以内で、溶液から白
色固体が晶出する。かかるスラリーをさらに４０℃で４
０分間撹拌し、次いで室温まで冷却し、一夜撹拌する。
生成物を濾取し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、１０
０ml×１)、酢酸エチル／ヘキサン（１：３、１００ml
×１)、およびヘキサン（１００ml×３）で洗う。残留
溶剤を高減圧下で除去して、上記Ｂ化合物／４−アミノ
メチルピペリジン・ジ塩酸塩（１１：１）混合物２９.
９５gを白色固体で得る（７９％)。
２０g、１０４.８ミリモル)、アセトニトリル（２００m
l)、〔イミノ(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル〕カ
ルバミン酸フェニルメチルエステル（３１.５０g、１２
８.９６ミリモル）および１,８−ジアザビシクロ〔５.
４.０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（１８ml、１２
０.３６ミリモル）を連続して充填する。５分間撹拌
後、溶液は透明黄色となる。反応液を５０℃に加熱し、
窒素雰囲気下で１６時間撹拌する。反応液を室温まで冷
却した後、２０分にわたって１２Ｎ塩酸（３６ml、４３
２ミリモル）を加える（反応混合物はpＨ１に到達)。反
応液を室温で２.５時間撹拌する。混合物を減圧濃縮し
て黄色油状物とし、イソプロパノール（３５ml）を加え
る。撹拌下、アセトニトリル（２５０ml）を加えて、油
状物を分離せしめる。混合物を４０℃に加熱して透明溶
液を得、これに種結晶をまく。５分以内で、溶液から白
色固体が晶出する。かかるスラリーをさらに４０℃で４
０分間撹拌し、次いで室温まで冷却し、一夜撹拌する。
生成物を濾取し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、１０
０ml×１)、酢酸エチル／ヘキサン（１：３、１００ml
×１)、およびヘキサン（１００ml×３）で洗う。残留
溶剤を高減圧下で除去して、上記Ｂ化合物／４−アミノ
メチルピペリジン・ジ塩酸塩（１１：１）混合物２９.
９５gを白色固体で得る（７９％)。
【００２２】Ｃ．〔〔４−(アミノメチル)−１−ピペリ
ジニル〕イミノメチル〕カルバミン酸フェニルメチルエ
ステル 水酸化ナトリウム（４.４５g、１１１.２５ミリモル）
を１５０mlの脱イオン水に溶解する。上記Ｂ化合物およ
び４−アミノメチルピペリジン・ジ塩酸塩の混合物（上
記Ｂで製造、１６.１８g、４４.５４ミリモル）を加え
（濁溶液のpＨ１３)、混合物をジクロロメタン（２００
ml×１および１００ml×２）で抽出する。有機層をコン
バインし、塩水（２００ml×１）で洗い、乾燥（ＭgＳ
Ｏ4）し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を白色泡状
物で得る（１２.２９g、９５％)。
ジニル〕イミノメチル〕カルバミン酸フェニルメチルエ
ステル 水酸化ナトリウム（４.４５g、１１１.２５ミリモル）
を１５０mlの脱イオン水に溶解する。上記Ｂ化合物およ
び４−アミノメチルピペリジン・ジ塩酸塩の混合物（上
記Ｂで製造、１６.１８g、４４.５４ミリモル）を加え
（濁溶液のpＨ１３)、混合物をジクロロメタン（２００
ml×１および１００ml×２）で抽出する。有機層をコン
バインし、塩水（２００ml×１）で洗い、乾燥（ＭgＳ
Ｏ4）し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を白色泡状
物で得る（１２.２９g、９５％)。
【００２３】実施例２
【化４５】 のＮ−〔〔(１−アミノイミノメチル)−４−ピペリジニ
ル〕メチル〕−１−〔Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フ
ェニルアラニル〕−Ｌ−プロリンアミド・アセテート
（１：１）の製造：− Ａ．
ル〕メチル〕−１−〔Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フ
ェニルアラニル〕−Ｌ−プロリンアミド・アセテート
（１：１）の製造：− Ａ．
【化４６】 の〔Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル〕
−Ｌ−プロリン Ａ(１)．
−Ｌ−プロリン Ａ(１)．
【化４７】 サーモカップル、pＨプローブ、頭上撹拌機および２つ
の滴下漏斗（その内１つは、塩化メタンスルホニルの一
定滴下を確実にする定速度漏斗）を備えた２５０mlの５
ツ口丸底フラスコ内で、Ｄ−フェニルアラニン（１５.
０１g、９０.８６５ミリモル）を計量する。別途、水酸
化ナトリウム（３.６４２g、９１.０５ミリモル）を９
０mlの脱イオン水に溶解して、上記反応フラスコに加え
る。撹拌下、混合物は透明溶液となる。内部温度を−２
℃（pＨ１２.３）に調整する。急撹拌下、定速度滴下漏
斗を介して塩化メタンスルホニル（５.０ml、６４.６０
ミリモル）を加える。いったんpＨが１１に到達する
と、６Ｎ−ＮaＯＨを滴下してpＨを１０.９±０.２に維
持する。次いで６Ｎ水酸化ナトリウムの滴下によりpＨ
を１０.５±０.２（内部温度＜８℃）に維持しながら、
２回目の塩化メタンスルホニル（４.２ml、５４.２６ミ
リモル）を加える。pＨが１０.５に安定すると、アリコ
ートのＨＰＬＣ分析を行い、上記Ａ(１)化合物／Ｄ−フ
ェニルアラニン（９：１）の混合物を確認する。次いで
３回目の塩化メタンスルホニル（１.２ml、１５.５ミリ
モル）を０℃で５分にわたり加え、その間、pＨを１０.
５±０.２に維持する。添加が終了し、pＨが１０.４に
安定した後、反応混合物に６Ｎ水酸化ナトリウムを加え
てpＨ１３に調整し、２時間にわたって１５℃まで加温
せしめ、次いでメチルイソブチルケトン（１００ml×
２）で洗う。水性層を６Ｎ塩酸でpＨ１に酸性化し、酢
酸エチル（２００ml×１および１５０ml×２）で抽出す
る。酢酸エチル層をコンバインし、塩水（１５０ml×
１）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して黄色油
状物（１８.３６g、８３％）を得る。この油状物のＨＰ
ＬＣ分析により、上記Ａ(１)化合物／〔Ｎ−メチルスル
ホニル−Ｄ−フェニルアラニン〕−Ｄ−フェニルアラニ
ン（７：１）の混合物を確認する。この物質を精製せず
に、次工程に供する。
の滴下漏斗（その内１つは、塩化メタンスルホニルの一
定滴下を確実にする定速度漏斗）を備えた２５０mlの５
ツ口丸底フラスコ内で、Ｄ−フェニルアラニン（１５.
０１g、９０.８６５ミリモル）を計量する。別途、水酸
化ナトリウム（３.６４２g、９１.０５ミリモル）を９
０mlの脱イオン水に溶解して、上記反応フラスコに加え
る。撹拌下、混合物は透明溶液となる。内部温度を−２
℃（pＨ１２.３）に調整する。急撹拌下、定速度滴下漏
斗を介して塩化メタンスルホニル（５.０ml、６４.６０
ミリモル）を加える。いったんpＨが１１に到達する
と、６Ｎ−ＮaＯＨを滴下してpＨを１０.９±０.２に維
持する。次いで６Ｎ水酸化ナトリウムの滴下によりpＨ
を１０.５±０.２（内部温度＜８℃）に維持しながら、
２回目の塩化メタンスルホニル（４.２ml、５４.２６ミ
リモル）を加える。pＨが１０.５に安定すると、アリコ
ートのＨＰＬＣ分析を行い、上記Ａ(１)化合物／Ｄ−フ
ェニルアラニン（９：１）の混合物を確認する。次いで
３回目の塩化メタンスルホニル（１.２ml、１５.５ミリ
モル）を０℃で５分にわたり加え、その間、pＨを１０.
５±０.２に維持する。添加が終了し、pＨが１０.４に
安定した後、反応混合物に６Ｎ水酸化ナトリウムを加え
てpＨ１３に調整し、２時間にわたって１５℃まで加温
せしめ、次いでメチルイソブチルケトン（１００ml×
２）で洗う。水性層を６Ｎ塩酸でpＨ１に酸性化し、酢
酸エチル（２００ml×１および１５０ml×２）で抽出す
る。酢酸エチル層をコンバインし、塩水（１５０ml×
１）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して黄色油
状物（１８.３６g、８３％）を得る。この油状物のＨＰ
ＬＣ分析により、上記Ａ(１)化合物／〔Ｎ−メチルスル
ホニル−Ｄ−フェニルアラニン〕−Ｄ−フェニルアラニ
ン（７：１）の混合物を確認する。この物質を精製せず
に、次工程に供する。
【００２４】Ａ(２)．
【化４８】 上記Ａ(１)のＮ−メチルスルホニル−Ｄ−フェニルアラ
ニンおよび〔Ｎ−メチルスルホニル−Ｄ−フェニルアラ
ニン〕−Ｄ−フェニルアラニン混合物（１８.３６g、７
５.４７ミリモル）を、アルゴン雰囲気下２５０mlのジ
クロロメタンに溶解する。物質の完全な溶解には、加熱
還流および約１５分の撹拌が必要である。溶液が室温ま
で冷却した後、ＤＭＦ（０.２３ml、２.９７ミリモル）
を加え、内部温度をさらに３℃（浴温）まで下げる。塩
化オキサリル（７.４ml、８４.８５ミリモル）を２分に
わたり定常流で加える。添加終了後、反応液を３時間に
わたり室温まで加温せしめ、次いで室温で１時間撹拌す
る。混合物を減圧濃縮して黄色油状物とし、トルエン
（１００ml）を加え、溶液を濃縮して、黄色油状固体と
する（１９.８９g、１０１％)。この物質を冷凍機内に
てアルゴン雰囲気下で一夜貯蔵し、次いで精製せずに次
工程に供する。
ニンおよび〔Ｎ−メチルスルホニル−Ｄ−フェニルアラ
ニン〕−Ｄ−フェニルアラニン混合物（１８.３６g、７
５.４７ミリモル）を、アルゴン雰囲気下２５０mlのジ
クロロメタンに溶解する。物質の完全な溶解には、加熱
還流および約１５分の撹拌が必要である。溶液が室温ま
で冷却した後、ＤＭＦ（０.２３ml、２.９７ミリモル）
を加え、内部温度をさらに３℃（浴温）まで下げる。塩
化オキサリル（７.４ml、８４.８５ミリモル）を２分に
わたり定常流で加える。添加終了後、反応液を３時間に
わたり室温まで加温せしめ、次いで室温で１時間撹拌す
る。混合物を減圧濃縮して黄色油状物とし、トルエン
（１００ml）を加え、溶液を濃縮して、黄色油状固体と
する（１９.８９g、１０１％)。この物質を冷凍機内に
てアルゴン雰囲気下で一夜貯蔵し、次いで精製せずに次
工程に供する。
【００２５】Ａ(３)．〔Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−
フェニルアラニル〕−Ｌ−プロリン 上記Ａ(２)で製造した粗酸クロリドを、４０℃に加熱し
ながら１２０mlのトルエンに溶解し、次いでアルゴン雰
囲気下室温まで冷却する。２つの滴下漏斗、サーモカッ
プル、pＨプローブおよび頭上撹拌機を備えた５００ml
の５ツ口フラスコ内で、Ｌ−プロリン（１３.１１g、１
１３.８７ミリモル）を計量する。水酸化ナトリウム
（２.６８g、６７ミリモル）を１２０mlの脱イオン水に
溶解して、上記反応フラスコに加える。撹拌によってプ
ロリンは容易に溶解して、透明な溶液が得られ、これを
０℃まで冷却する。初期pＨは１２.１５である。急撹拌
プロリン溶液に、pＨが１１.０に到達するまで（内部温
度を＜５℃に維持)、酸クロリド／トルエン溶液を滴下
する。残りの酸クロリドを２５分にわたって滴下し、そ
の間、内部温度を５℃以下に、また４Ｎ水酸化ナトリウ
ムの滴下（トータル２３ml）でpＨを１１.０±０.２に
維持する。酸クロリドを２０mlのトルエンで洗う。滴下
が終了し、pＨが１１.１に安定した後、氷浴を取除き、
反応液を３０分にわたって１２０℃に加温せしめる。水
性層と有機層を分離し、塩基性水性層を酢酸エチル（１
００ml×１、廃棄）で洗う。塩基性水溶液に、激しく撹
拌しながら酢酸エチル（３５０ml）を加え、混合物を６
Ｎ塩酸でpＨ１に酸性化する。有機層と水性層を分離
し、酸性の水性層を酢酸エチル（１５０ml×２）で抽出
する。酸性抽出からのコンバインした酢酸エチル層を塩
水（１５０ml×１）で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過
し、トータル重量２６０gに減圧濃縮して、上記Ａ(３)
化合物／酢酸エチルのスラリーを得る。撹拌下、２６０
mlのヘキサンを加え、スラリーを室温で４時間撹拌す
る。白色結晶固体を濾取し、ヘキサン／酢酸エチル
（２：１、１００ml×２)、次いでヘキサン（１００ml
×２）で洗う。減圧乾燥を行って、上記Ａ(３)化合物
（２０.８４g、８４％）を白色結晶固体で得る。
フェニルアラニル〕−Ｌ−プロリン 上記Ａ(２)で製造した粗酸クロリドを、４０℃に加熱し
ながら１２０mlのトルエンに溶解し、次いでアルゴン雰
囲気下室温まで冷却する。２つの滴下漏斗、サーモカッ
プル、pＨプローブおよび頭上撹拌機を備えた５００ml
の５ツ口フラスコ内で、Ｌ−プロリン（１３.１１g、１
１３.８７ミリモル）を計量する。水酸化ナトリウム
（２.６８g、６７ミリモル）を１２０mlの脱イオン水に
溶解して、上記反応フラスコに加える。撹拌によってプ
ロリンは容易に溶解して、透明な溶液が得られ、これを
０℃まで冷却する。初期pＨは１２.１５である。急撹拌
プロリン溶液に、pＨが１１.０に到達するまで（内部温
度を＜５℃に維持)、酸クロリド／トルエン溶液を滴下
する。残りの酸クロリドを２５分にわたって滴下し、そ
の間、内部温度を５℃以下に、また４Ｎ水酸化ナトリウ
ムの滴下（トータル２３ml）でpＨを１１.０±０.２に
維持する。酸クロリドを２０mlのトルエンで洗う。滴下
が終了し、pＨが１１.１に安定した後、氷浴を取除き、
反応液を３０分にわたって１２０℃に加温せしめる。水
性層と有機層を分離し、塩基性水性層を酢酸エチル（１
００ml×１、廃棄）で洗う。塩基性水溶液に、激しく撹
拌しながら酢酸エチル（３５０ml）を加え、混合物を６
Ｎ塩酸でpＨ１に酸性化する。有機層と水性層を分離
し、酸性の水性層を酢酸エチル（１５０ml×２）で抽出
する。酸性抽出からのコンバインした酢酸エチル層を塩
水（１５０ml×１）で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過
し、トータル重量２６０gに減圧濃縮して、上記Ａ(３)
化合物／酢酸エチルのスラリーを得る。撹拌下、２６０
mlのヘキサンを加え、スラリーを室温で４時間撹拌す
る。白色結晶固体を濾取し、ヘキサン／酢酸エチル
（２：１、１００ml×２)、次いでヘキサン（１００ml
×２）で洗う。減圧乾燥を行って、上記Ａ(３)化合物
（２０.８４g、８４％）を白色結晶固体で得る。
【００２６】Ｂ．Ｎ−〔〔１−(アミノイミノメチル)−
４−ピペリジニル〕メチル〕−１−〔Ｎ−(メチルスル
ホニル)−Ｄ−フェニルアラニル〕−Ｌ−プロリンアミ
ド・アセテート（１：１） Ｂ(１)．
４−ピペリジニル〕メチル〕−１−〔Ｎ−(メチルスル
ホニル)−Ｄ−フェニルアラニル〕−Ｌ−プロリンアミ
ド・アセテート（１：１） Ｂ(１)．
【化４９】 ５００mlの丸底フラスコに、実施例１化合物（１０.４
１g、３５.８４ミリモル)、イソプロパノール（６０m
l)、脱イオン水（６０ml)、および上記Ａ化合物（１０.
００g、２９.３８ミリモル）を連続して充填する。アル
ゴン雰囲気下、透明黄色溶液を１０℃に調整し、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（４.４０g、３２.
５６ミリモル）を加える。混合物をさらに４℃まで冷却
し、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（６.５３g、３４.０６ミリモル）
を加える。得られる透明溶液を１〜４℃にて３時間撹拌
し、次いで１４時間にわたり２０℃までゆっくりと加温
する。溶剤の一部（６２g）を減圧除去する。酢酸エチ
ル（２５０ml）を加える。撹拌下、脱イオン水（４６５
ml）および６Ｎ塩酸（４０ml）を加える。水性層と有機
層を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ml×１）で洗
う。コンバインした酢酸エチル層を１００gに濃縮し、
０.５Ｎ塩酸（６０ml×２）で抽出する。コンバインし
た酸性の水性層を、１２Ｎ水酸化ナトリウムでpＨ６に
調整し、ジクロロメタン（２５０ml×１および１５０ml
×２）で抽出する。ジクロロメタン層をコンバインし、
脱イオン水（１５０ml×１）および塩水（１５０ml×
１）で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮す
る。残留溶剤を高減圧下で除去して、上記Ｂ(１)ＣＢＺ
−保護化合物を白色泡状物で得る（１５.４４g、収率８
３％、1Ｈ−ＮＭＲ，酢酸エチル、修正)。この粗生成物
をそのまま、次工程に供する。
１g、３５.８４ミリモル)、イソプロパノール（６０m
l)、脱イオン水（６０ml)、および上記Ａ化合物（１０.
００g、２９.３８ミリモル）を連続して充填する。アル
ゴン雰囲気下、透明黄色溶液を１０℃に調整し、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（４.４０g、３２.
５６ミリモル）を加える。混合物をさらに４℃まで冷却
し、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（６.５３g、３４.０６ミリモル）
を加える。得られる透明溶液を１〜４℃にて３時間撹拌
し、次いで１４時間にわたり２０℃までゆっくりと加温
する。溶剤の一部（６２g）を減圧除去する。酢酸エチ
ル（２５０ml）を加える。撹拌下、脱イオン水（４６５
ml）および６Ｎ塩酸（４０ml）を加える。水性層と有機
層を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ml×１）で洗
う。コンバインした酢酸エチル層を１００gに濃縮し、
０.５Ｎ塩酸（６０ml×２）で抽出する。コンバインし
た酸性の水性層を、１２Ｎ水酸化ナトリウムでpＨ６に
調整し、ジクロロメタン（２５０ml×１および１５０ml
×２）で抽出する。ジクロロメタン層をコンバインし、
脱イオン水（１５０ml×１）および塩水（１５０ml×
１）で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮す
る。残留溶剤を高減圧下で除去して、上記Ｂ(１)ＣＢＺ
−保護化合物を白色泡状物で得る（１５.４４g、収率８
３％、1Ｈ−ＮＭＲ，酢酸エチル、修正)。この粗生成物
をそのまま、次工程に供する。
【００２７】Ｂ(２)．Ｎ−〔〔１−(アミノイミノメチ
ル)−４−ピペリジニル〕メチル〕−１−〔Ｎ−(メチル
スルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル〕−Ｌ−プロリン
アミド・アセテート（１：１） 上記Ｂ(１)のＣＢＺ−保護化合物（１３.２２g、２１.
５８ミリモル)／ＭeＯＨ（１５０ml）の溶液を、アルゴ
ンで１０分間パージする。水酸化パラジウム／炭素
（１.３２g）を加え、混合物を再びアルゴンで１０分間
パージする。次いで溶液を水素でパージし、反応液を水
素雰囲気下で２.５時間撹拌する。ＨＰＬＣにより反応
の終了後、混合物をアルゴンでパージし、セライト（ce
lite）で濾過し、セライトをメタノール（１００ml×
２）で洗う。酢酸を加え、溶液を減圧濃縮して油状物と
する。イソプロパノール（１００ml）を加え、溶液を４
５gに減圧濃縮する。このどろどろした溶液に種結晶を
まく。撹拌下、１８０mlのアセトニトリルを２０分にわ
たって加える。３時間以内で、溶液から白色固体が晶出
し、得られるスラリーを室温で一夜撹拌せしめる。固体
を濾取し、アセトニトリル（５０ml×１)、ヘキサン／
酢酸エチル（１：１、６０ml×１)、およびヘキサン
（５０ml×２）で洗う。生成物を減圧乾燥して、標記化
合物を白色結晶固体で得る（８.８３g、７６％）。
ル)−４−ピペリジニル〕メチル〕−１−〔Ｎ−(メチル
スルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル〕−Ｌ−プロリン
アミド・アセテート（１：１） 上記Ｂ(１)のＣＢＺ−保護化合物（１３.２２g、２１.
５８ミリモル)／ＭeＯＨ（１５０ml）の溶液を、アルゴ
ンで１０分間パージする。水酸化パラジウム／炭素
（１.３２g）を加え、混合物を再びアルゴンで１０分間
パージする。次いで溶液を水素でパージし、反応液を水
素雰囲気下で２.５時間撹拌する。ＨＰＬＣにより反応
の終了後、混合物をアルゴンでパージし、セライト（ce
lite）で濾過し、セライトをメタノール（１００ml×
２）で洗う。酢酸を加え、溶液を減圧濃縮して油状物と
する。イソプロパノール（１００ml）を加え、溶液を４
５gに減圧濃縮する。このどろどろした溶液に種結晶を
まく。撹拌下、１８０mlのアセトニトリルを２０分にわ
たって加える。３時間以内で、溶液から白色固体が晶出
し、得られるスラリーを室温で一夜撹拌せしめる。固体
を濾取し、アセトニトリル（５０ml×１)、ヘキサン／
酢酸エチル（１：１、６０ml×１)、およびヘキサン
（５０ml×２）で洗う。生成物を減圧乾燥して、標記化
合物を白色結晶固体で得る（８.８３g、７６％）。
【００２８】４−アミノメチルピペリジンの代わりに、
下記表Ａに記載の化合物を用いる以外は、実施例１／Ａ
の操作に従って、対応する保護された化合物（III）を
形成し、次いで該化合物（III）を実施例１に記載の操
作に従い、保護されたグアニルピラゾール（II）と反応
させて、中間体（Ｉ）を形成する。表Ａ
下記表Ａに記載の化合物を用いる以外は、実施例１／Ａ
の操作に従って、対応する保護された化合物（III）を
形成し、次いで該化合物（III）を実施例１に記載の操
作に従い、保護されたグアニルピラゾール（II）と反応
させて、中間体（Ｉ）を形成する。表Ａ
【化５０】
【化５１】 上記表Ａのアミンから形成した中間体を用いる以外は、
実施例２の操作に従って、対応するトロンビン抑制剤
（IV）を形成する。
実施例２の操作に従って、対応するトロンビン抑制剤
（IV）を形成する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＤＺ Ｃ０７Ｄ 281/18 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＡＭ Ｃ０７Ｄ 211/26 ＡＢＳ 211/28 ＡＢＸ 243/08 ５０３ ＡＣＢ 267/10 ＡＤＺ 281/18 ＡＥＤ (72)発明者 デイビッド・アール・クローネンタール アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州ヤ ードリー、レネイプ・レイン407番
Claims (15)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、pは０、１または２；Ｑは単結合または 【化２】 Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキルま
たはハロ；ＸはＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、Ｓまたは
ＮＨ；qはＸがＣＨ2または−ＣＨ＝ＣＨ−のときは０、
１、２、３または４、あるいはＸがＯ、ＳまたはＮＨの
ときは２、３または４；およびＰ.Ｇ.はアミン保護基で
ある）のグアニジン中間体の製造法であって、 式： 【化３】 （式中、Ｐ.Ｇ.は前記と同意義である）の保護されたグ
アニルピラゾールを用意し、次いで該保護されたグアニ
ルピラゾールを塩基性触媒の存在下、式： 【化４】 （式中、p，Ｑ，Ｘ，q，Ｙ1およびＹ2は前記と同意義；
およびＲpgはＮ−保護基である）の複素環式化合物と反
応させて、上記グアニジン中間体を形成することを特徴
とするグアニジン中間体の製造法。 - 【請求項２】 塩基性触媒が１,８−ジアザビシクロ
〔５.４.０〕ウンデク−７−エンである請求項１に記載
の製造法。 - 【請求項３】 保護されたグアニルピラゾールを、複素
環式化合物とのモル比が約１：１〜３：１の範囲内とな
るように用いる請求項１に記載の製造法。 - 【請求項４】 反応を約２０〜７０℃範囲内の温度で行
なう請求項１に記載の製造法。 - 【請求項５】 ＲpgのＮ−保護基が、＝ＣＨＣ6Ｈ5、ベ
ンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）またはｔ−ブトキシ
カルボニル（ＢＯＣ）である請求項１に記載の製造法。 - 【請求項６】 Ｑが単結合、Ｙ1およびＹ2がそれぞれ
Ｈ、ＸがＣＨ2、およびqが１または２である請求項１に
記載の製造法。 - 【請求項７】 製造するグアニジン中間体が、式： 【化５】 である請求項１に記載の製造法。
- 【請求項８】 複素環式化合物が、式： 【化６】 である請求項７に記載の製造法。
- 【請求項９】 出発物質の複素環式化合物が、式： 【化７】 の保護されていないアミノ化合物とアルデヒドの約２０
〜１２０℃範囲内の温度での反応によって製造される請
求項１に記載の製造法。 - 【請求項１０】 式： 【化８】 （式中、Ｒは水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
ル、アミドアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リールアルコキシアルキル、または保護されたもしくは
保護されていないアミノ酸側鎖；Ｒ1およびＲ2はそれぞ
れ独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ア
リール、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ（ケトと称す
ることもある)、チオキソ、チオケタール、チオアルキ
ル、チオアリール、アミノもしくはアルキルアミノ、ま
たはＲ1とＲ2はそれらが結合する炭素と共に合して、シ
クロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形
成；Ｒ3は低級アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール、キノリニルまたはテトラヒドロキ
ノリニル；nは０、１または２；Ｙ1およびＹ2はそれぞ
れ独立して、Ｈ、低級アルキルまたはハロ；pは０、１
または２；Ｑは単結合または 【化９】 ＸはＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、ＳまたはＮＨ；およ
びqはＸがＣＨ2または−ＣＨ＝ＣＨ−のときは０、１、
２、３または４、あるいはＸがＯ、ＳまたはＮＨのとき
は２、３または４であり、但し、Ｘがヘテロ原子の場
合、環中のＸといずれかのＮ原子間にまたは該環の外に
少なくとも２−炭素鎖が存在しなければならない）のス
ルホンアミド複素環式トロンビン抑制剤の製造法であっ
て、式： 【化１０】 （式中、pは０、１または２；Ｑは単結合または 【化１１】 Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキルま
たはハロ；ＸはＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、Ｓまたは
ＮＨ；qはＸがＣＨ2または−ＣＨ＝ＣＨ−のときは０、
１、２、３または４、あるいはＸがＯ、ＳまたはＮＨの
ときは２、３または４；およびＰ.Ｇ.はベンジルオキシ
カルボニル（ＣＢＺ）またはt−ブトキシカルボニル
（ＢＯＣ）である保護基である）のグアニジン中間体を
用意し、該グアニジン中間体をカップリング剤および塩
基の存在下、式： 【化１２】 のアミノ酸と、カルボジイミドカップリング反応にて反
応させて、式： 【化１３】 の保護されたアミド化合物を形成し、次いで該保護され
たアミド化合物を脱保護剤で処理して上記スルホンアミ
ド複素環式トロンビン抑制剤を形成することを特徴とす
るスルホンアミド複素環式トロンビン抑制剤の製造法。 - 【請求項１１】 カップリング反応をエチル・３−(３
−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカ
ルボジイミド、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル・モノ水和物の存在下、および必要に応じてＮ−メチ
ルモルホリンまたはトリエチルアミンである塩基の存在
下で行なう請求項１０に記載の製造法。 - 【請求項１２】 出発酸化合物が式： 【化１４】 （式中、Ｒ3はアルキル、アリールまたはアリールアル
キルである）を有する請求項１０に記載の製造法。 - 【請求項１３】 製造するスルホンアミド複素環式トロ
ンビン抑制剤が式： 【化１５】 （式中、Ｒ3はＣＨ3またはベンジルが好ましい）を有す
る請求項１２に記載の製造法。 - 【請求項１４】 グアニジン中間体を、酸化合物とのモ
ル比が約１：１〜３：１の範囲内となるように用いる請
求項１０に記載の製造法。 - 【請求項１５】 カップリング反応を約０〜３０℃範囲
内の温度で行なう請求項１０に記載の製造法。
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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- 1996-10-02 JP JP8261651A patent/JPH10114741A/ja active Pending
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