CZ293480B6 - Oxazolidinové estery silylovaného baccatinu III - Google Patents

Oxazolidinové estery silylovaného baccatinu III Download PDF

Info

Publication number
CZ293480B6
CZ293480B6 CZ19983427A CZ342798A CZ293480B6 CZ 293480 B6 CZ293480 B6 CZ 293480B6 CZ 19983427 A CZ19983427 A CZ 19983427A CZ 342798 A CZ342798 A CZ 342798A CZ 293480 B6 CZ293480 B6 CZ 293480B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxazolidine
baccatin iii
ester
formula
mmol
Prior art date
Application number
CZ19983427A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ342798A3 (cs
Inventor
Wutsápeterág@Ám
Kellyárobertác
Original Assignee
Pharmaciaá@Áupjohnácompany
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmaciaá@Áupjohnácompany filed Critical Pharmaciaá@Áupjohnácompany
Publication of CZ342798A3 publication Critical patent/CZ342798A3/cs
Publication of CZ293480B6 publication Critical patent/CZ293480B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/06—Unsaturated polyesters
    • C08L67/07—Unsaturated polyesters having terminal carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Řešení se týká oxazolidinových esterů silylovaného baccatinu III obecného vzorce VIIŹ které je možné použít při výrobě taxolu a jeho analogůŕ

Description

Oxazolidinové estery silylovaného baccatinu III
Oblast techniky
Vynález se týká oxazolidinových esterů silylovaného baccatinu III, které je možné použít při výrobě taxolu a jeho analogů.
Dosavadní stav techniky'
O taxolu a taxoteru je známo, že jsou platné pro léčbu rakoviny. Četné dokumenty uvádí rozličné metody přípravy taxolu, taxoteru a analogů taxolu, viz například, „Taxol, věda a aplikace“, CRC Press, 1995, ed. M. Suffness a Drug Fut.,21, 95 (1966).
Mezinárodní publikace WO 95/20582 uvádí A6,l2-taxol, kde benzylový zbytek na dusíku postranního řetězce byl nahrazen (CH3)3C-NH-CO-, viz příklad 32. Dále byly uváděny rozličné silylové chránící skupiny na C-7. Tyto deriváty taxolu byly vyráběny spojením oxazolidinu a vhodně chráněného zbytku baccatinu III. Oxazolidin, který byl připojen, nebyl arylsulfonyloxazolidinem.
Mezinárodní publikace WO 93/06079 uvádí metodu přípravy sloučenin podobných substituovaným amino-3-fenyl (2R,3S) izoserinátům (II) užitím β-laktamu a nikoli ze sloučeniny podobné alkyl (2R, 3 S)-fenylizoserinátům (I). Neexistuje žádné zveřejnění jakéhokoli z „X3-„ substituentů podle vynálezu.
Japonská publikace 06319588 uvádí sloučeniny podobné nitrilům (CCIII) podle vynálezu, kde X3 podle vynálezu je vodík.
Mezinárodní publikace WO 94/29284 uvádí 2,2-dimethyl-4-(4-jodfenyl)oxazolidiny, které mají tradiční substituenty uhlík/kyslík/vodík navázány na 3-dusíku. Oxazolidiny podle vynálezu nemají halogen na 4-fenylové skupině a mají síru obsahující substituenty na oxazolidinovém dusíku.
US patent 4814470 uvádí taxolové deriváty, ve kterých izoserinový postranní řetězec je odlišný od postranního řetězce konečných produktů podle vynálezu. Navíc, použitá metoda výroby těchto sloučenin je rozdílná než u tohoto vynálezu.
US patent 4857653 uvádí metodu pro výrobu taxolu a 10-desacetyltaxolu. Metoda uvedená ve stavu techniky vyžaduje zinek a kyselinu nebo fluorid k odstranění C7 chránící skupiny. C7 silylové chránící skupiny podle vynálezu nevyžadují pro odstranění kyselinu a zinek. Navíc, izoserinový postranní řetězec je vytvořen odstraněním chránící skupiny (BOC), kdežto podle vynálezu tvoří izoserinový postranní řetězec otevření oxazolidinového kruhu.
US patent 4924011 uvádí metodu spojení hydroxy chráněného (2R,3S) 3-fenylizoserinového derivátu s baccatínem III nebo 10-deacetylbaccatinem III pro výrobu taxolu podobné sloučeniny. Vynález spojuje oxazolidin, nikoli hydroxy chráněný (2R,3S)-3-fenylizoserinový derivát pro tvorbu taxolového prekurzoru.
US patent 4924012 uvádí metodu přípravy derivátů baccatinu III a 10-desacetylbaccatinu III, která zahrnuje spojení izoserinu-kyseliny s derivátem baccatinu III. Vynález nevyužívá necyklického izoserinu-kyseliny, ale spíše oxazolidinu-kyseliny.
-1 CZ 293480 B6
US patent 4942184 uvádí ve vodě rozpustné deriváty taxolu, které neobsahují volnou hydroxylovou skupinu na izoserinovém postranním řetězci. Sloučeniny podle vynálezu mají volnou hydroxylovou skupinu na izoserinovém postranním řetězci.
US patent 4960790 uvádí taxanové sloučeniny, kde je chráněna jak hydroxylová skupina na izoserinovém postranním řetězci, tak na C7 (aminokyselinou). Vynález nevyužívá jakýchkoli aminokyselinových chránících skupin.
US patent 5015744 uvádí metodu pro výrobu taxolu za použití oxazinonu, který je šestičlenným cyklem. Způsob podle vynálezu užívá pětičlenného oxazolidinového cyklu, který se strukturně liší a chová se mechanisticky odlišně od oxazinonového cyklu.
US patent 5227400 uvádí furylem a thienylem substituované taxany, které jsou vyráběny z βlaktamů a nikoli způsoby podle vynálezu.
US patent 5248796 uvádí 10-desacetoxytaxany. Taxanové produkty podle vynálezu mají jak acetátovou, tak hydroxylovou funkční skupinu na Ci0 v β-konfiguraci.
J. Org. Chem., 57, 4320-23 (1992) uvádí amonolýzu fenyl substituovaného epoxidu-CO-OC2H5 s ethanolickým amoniakem v Parrově reaktoru při 100 °C. Amonolýza epoxidu (CVI) užívá vodného amoniaku a může být prováděna při pokojové teplotě.
Mezinárodní publikace WO 95/20582 uvádí metodu přípravy taxolu podobných sloučenin, která zahrnuje spojení oxazolidinu a zbytku typu baccatinu III. Oxazolidin, který je spojen, neobsahuje sulfonamidový substituent.
Chem. Int. Ed. Engl., 35, 451-3 (1966) a Chemical & Engineering News, 6 (19. února 1996) uvádí osmiem katalyzovaný postup pro připojení amino a hydroxylové chránící skupiny k dvojným vazbám uhlík-uhlík tak, že je tvořen pouze jeden ze dvou možných enantiomerů. Tento postup může být využit pro vytvoření β-hydroxyamino skupin se specifickými chiralitami. S ohledem na taxol, tento dokument uvádí reakční sekvenci, kde methylcinnamát, reaguje podle uvedených chemických reakcí za vytvoření hydroxysulfonamidu fenylizoserinu, který je <E>-CH(NHR)-CH(OH)-CO-OCH3, kde R je CU3-O-S02. Toluensulfonamidová skupina je pak odstraněna za poskytnutí enantiomemě čistého (2R,3S)fenylizoserinu, který pak reaguje s Φ-CO-Cl za produkce postranního řetězce požadovaného pro taxol s >99% enantiomemí čistotou. Nárokovaný vynález nepoužívá sulfonamidu jako meziproduktu pro vytvoření postranního řetězce taxolu, ale spíše při produkci oxazolidinu (nevyráběn dřívější technikou), který je navázán k baccatin III části taxolu dříve než dojde k otevření oxazolidinu.
Japonská publikace JP 06319588 uvádí 3(S)— a 3(R)-3(substituované)amino-2-hydroxynitrily, R(RNH)CH-CH(OH)-CN, kde substituce aminoskupiny nezahrnuje síru (-SO2-) jako ve vynálezu.
Mezinárodní publikace WO 95/20582 uvádí Al2-taxol, kde 3'-amino skupina je substituována 4methylfenyl-SO2-skupinou. Na rozdíl od 4-methylfenylsulfonamidové skupiny, která je částí aktivního konečného produktu, sulfonamidové skupiny podle vynálezu jsou chránícími skupinami a jsou odstraněny dříve než dochází k tvorbě konečné taxolové sloučeniny X.
Oxazolidiny jsou dobře známy odborníkům a jsou konečnými produkty, co se týče některých využití a meziprodukty, co se týče jiných. Nicméně, N-sulfonyloxazolidiny nejsou známy.
-2CZ 293480 B6
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III obecného vzorce VII
(VH), kde X2je:
(1) -H, (2) fenyl volitelně substituovaný 1 nebo 2 (a) —O—X2_|, kde X2_i je Cp-Q alkyl, (b) -F,-Cl,-Br,-I;
kde X3 je -SO2-X3_!, kde X3_i, je:
(1) 4-nitrofenyl, (2) 2,4-dinitrofenyl, (3) 2-benzothiazolyl, (4) 9-anthracenyl, (5) 5-methyl-l,3,4~thiadiazolyl;
kdeR^aR^jsou:
(1) Re je -H:-H a R7 je a-H:p-OR7_i, kde R7_i je -Si(R7_2)3, kde R7_2 je Ci-C5 alkyl nebo Cj-C7 cykloalkyl nebo jejich směsi, a (2) Re je RegRe2 a R7 je R7pR72, kde jeden z Rei a R62 a jeden z R71 a R72 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a druhý z Rei a Re2 je -H, a druhý z R7j a R72 je -H;
kde Rioje:
(1) a-H:P-O-CO-CH3 a (2) a-H:P-O-CO-O-CH2-CCl3;
kde Rn, R)2 aRI3 jsou:
(1) R] 1 a R12 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a Rnje-H, (2) Ri2 a Rn se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a Ruje-H.
Výhodné provedení vynálezu představuje oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III obecného vzorce VII uvedeného výše, kde X2 je -H nebo fenyl volitelně substituovaný 1 nebo 2 -O
-3CZ 293480 B6
X2-i, kde X2_i je C| alkyl. Dále pak oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III obecného vzorce VII uvedeného výše, kde X3_i je vybráno ze skupiny sestávající z 4-nitrofenylu a 2,4dinitrofenylu.
Dalším výhodným provedením vynálezu je oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III obecného vzorce VII uvedeného výše, kde X3_i je vybráno ze skupiny sestávající z 2benzothiazolu, 9-anthracenylu a 5-methyl-l,3,4-thiadiazolylu.
Ještě dalším výhodným provedením vynálezu je oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III obecného vzorce VII uvedeného výše, kde (A) protaxol:
(1) Ré je -H:-H a R7 je a-H:p-O-Si[C! alkyl]2[-CH(CH3}-CH(CH3)2], (2) R10 je a-H-.p-O-CO-CH3 a (3) Rh a Rí2 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a R13 je -H;
(B) pro taxoter:
(1) Ré je -H -H a R7 je a-H:p-O-Si[Ci alkyI]2[-CH(CH3}-CH(CH3)2], (2) R10 je a-H:P-0-CO-CH2-CCl3; a (3) Rh a Ri2 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a Rn je-H; a (C) pro 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-P-fenylizoserinyl)-7-deoxy-A6’12-izo-baccatin III:
(1) Re je R6i:Ré2 a R7 je R71:R72, kde jeden z R<>i a Řé2 a jeden z R7] a R72 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a druhý z Rei a R^2 je H, a druhý z R7) a R72 je -H;
(2) R10 je a-H:p-O-CO-CH3 a (3) Ri2 a R13 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a Rn je -H.
Ještě dalším výhodným provedením vynálezu je oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III obecného vzorce VII uvedeného výše, kde R7_i je vybráno ze skupiny sestávající z (1) -Si[Ci alkyl]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2], (2) -Si[C] alkyl]2[cyklohexyl], (3) -Si[C] alkyl]2[cykloheptyl] a (4) -Si[Ci alkyl]2[C4alkyl],
Výhodnějším provedením vynálezu je oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III obecného vzorce VII uvedeného výše, kde R7_t je (1) -Si[Ci alkyl]2[-CH(CH3)~CH(CH3)2].
Ještě dalším výhodným provedením vynálezu je oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III obecného vzorce VII uvedeného výše, kterým je:
7-SDMS baccatin III ester 13-(2R,4S,5R)-2,4-difenyI-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-l,3oxazolidin-5-karboxylové kyseliny,
7-SDMS baccatin III ester 13-(2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-l,3oxazolidin-5-karboxylové kyseliny,
7-SDMS baccatin III ester 13-(2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolsulfonamido-l,3oxazolidin-5-karboxylové kyseliny,
7-SDMS baccatin III ester 13-(2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolsulfonamido-l,3oxazolidin-5-karboxylové kyseliny,
7-SDMS baccatin III ester 13-(2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracensulfonamido)-l,3oxazolidin-5-karboxylové kyseliny a
-4CZ 293480 B6
7-SDMS baccatin III ester 13-(2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracensulfonamido)-l,3oxazolidin-5-karboxylové kyseliny.
Definice a vysvětlení uvedená níže jsou pro termíny, jak jsou použity v průběhu celého dokumentu včetně popisu i nároků.
Chemické vzorce představující rozličné sloučeniny nebo fragmenty molekul v podrobném popisu a v nárocích mohou obsahovat proměnné substituenty vedle úmyslně definovaných strukturních rysů. Tyto proměnné substituenty jsou označovány písmenem nebo písmenem následovaným číselným indexem, například „Zi“ nebo „R“, kde „i“ je celé číslo. Tyto proměnné substituenty jsou jak jednovazné tak dvojvazné, to znamená, že zastupují skupinu připojenou ke vzorci jednou nebo dvěma chemickými vazbami. Například, skupina Z] by zastupovala dvojvaznou proměnnou, jestliže by byla připojena ke vzorci CH3-C(=Z])H. Skupiny R; a Rj by zastupovaly jednovazné proměnné substituenty, pokud by byly připojeny ke vzorci CH3-CH2-C(Rj)(Rj)-H. Když jsou chemické vzorce sestaveny v lineárním tvaru, například jako ty uvedené výše, proměnné substituenty obsažené v závorkách jsou navázány k atomu bezprostředně vlevo od proměnného substituentu uzavřeného v závorkách. Když jsou dva nebo více následných proměnných substituentů uzavřeny v závorkách, každý z následných proměnných substituentů je navázán bezprostředně k předchozímu atomu vlevo, který není uzavřen v závorkách. Tak, ve výše uvedeném vzorci, Rj i Rj jsou navázány k předchozímu uhlíkovému atomu. Také, pro jakoukoli molekulu s pevně zavedeným systémem číslování uhlíkových atomů, jako mají například steroidy, jsou tyto uhlíkové atomy označovány jako Cj, kde „i“ je celé číslo odpovídající číslu uhlíkového atomu. Například, C6 zastupuje polohu 6 nebo číslo uhlíkového atomu ve steroidním jádru, jak je obvykle označováno odborníky v oblasti steroidní chemie. Podobně termín „R$“ zastupuje proměnný substituent (jednovazný i dvojvazný) v C6 poloze.
Chemické vzorce nebo jejich části sestavené v lineárním tvaru zastupují atomy v lineárním řetězci. Symbol obecně zastupuje vazbu mezi dvěma atomy v řetězci. Tudíž CH3-O-CH2CH(Rj)-CH3 zastupuje 2-substituovanou-l-methoxypropanovou sloučeninu. Podobně symbol „=“ zastupuje dvojnou vazbu, např. CH2=C(Rj)-O-CH3, a symbol „=“ zastupuje trojnou vazbu, např. HCsC-CH(Rj)-CH2-CH3. Karbonylové skupiny jsou zastupovány každým ze dvou způsobů: -CO- nebo -C(=O)-, přičemž první způsob je upřednostňován pro jednoduchost.
Chemické vzorce cyklických (kruhových) sloučenin nebo fragmentů molekul mohou být zastoupeny v lineárním tvaru. Tak, sloučenina 4-chlor-2-methylpyridin může být zastoupena v lineárním tvaru N*=C(CH3)-CH=CC1-CH=C*H s konvencí, že atomy označené hvězdičkou (*) jsou navázány jeden k druhému, což vede k utvoření cyklu. Podobně, cyklický molekulární fragment 4-(ethyl)-l-piperazinyl může být zastoupen -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2.
Rigidní cyklická (kruhová) struktura pro jakékoli sloučeniny zde definuje orientaci s ohledem na rovinu cyklu pro substituenty připojené ke každému uhlíkovému atomu rigidní cyklické sloučeniny. Pro nasycené sloučeniny, které mají dva substituenty připojené k uhlíkovému atomu, který je součástí cyklického systému, -C(X])(X2)- mohou tyto dva substituenty být jak v axiální, tak v ekvatoriální pozici vzhledem k cyklu a vzájemně zůstávají fixní. Zatímco každý substituent může občas ležet v rovině cyklu (ekvatoriálně) spíše než nad nebo pod rovinou (axiálně), jeden substituent je vždy nad druhým. V chemických strukturních vzorcích popisujících takové sloučeniny substituentu (Xi), který je „pod“ dalším substituentem (X2), bude označován jako v alfa (a) konfiguraci a je označován navázáním přerušované, čárkované nebo tečkované čáry k uhlíkovému atomu, t.j., symbolem „---„ nebo „...“. Odpovídající substituent navázaný „nad“ (X2) tím druhým (X]) je označován jako v beta (β) konfiguraci a je vyjadřován navázáním plné čáry k uhlíkovému atomu.
Když je proměnný substituent dvojvazný, valence smí být brány společně nebo zvlášť nebo obě v definici proměnné. Například, proměnná Rj navázaná k uhlíkovému atomu jako -C(=Rj)- by směla být dvojvazná a být definována jako oxo nebo keto (tedy tvořící karbonylovou skupinu
-5CZ 293480 B6 (—CO—) nebo jako dva zvlášť navázané jednovazné proměnné substituenty α-Ri-j a β-Rj_k. Když je dvojvazná proměnná, Rj, definována jako skládající se z dvou jednovazných proměnných substituentů, konvence používaná pro definování dvojvazných proměnných je ve tvaru ,.a-Rj_ ^β-Rj_k“ nebo nějaké jeho varianty. V takovém případě a-Rj_j i β-Ri-k jsou připojeny k uhlíkovému atomu, což dá —C(a—Ri_j)([3—Rj_k)—. Například, když je dvojvazná proměnná R^, -C(=Ré)- definována jako skládající se z dvou jednovazných proměnných substituentů, tyto dva jednovazné proměnné substituenty jsou a-R6_1^R6_2, .... a-R^g^R^io, atd., což dává -C(a1<6-9)(β-Ró-io)-· Podobně, pro dvojvaznou proměnnou Rn,-C(=Rn)-, dva jednovazné proměnné substituenty jsou a-Rii_i^Rn_2. Pro cyklický substituent, pro který neexistují samostatné a a β orientace (např. v důsledku přítomnosti dvojné vazby uhlík v cyklu), a pro substituent navázaný k uhlíkovému atomu, který není součástí cyklu, je výše uvedená konverze ještě používána, ale označení a a β jsou vynechávána.
Právě tak dvojvazná proměnná může být definována jako dva samostatné jednovazné proměnné substituenty, dva samostatné jednovazné proměnné substituenty mohou být definovány tak, že společně tvoří dvojvaznou proměnnou. Například, ve vzorci -Ci(Ri)H-C2(Rj)H- (Ci a C2 definují libovolně první a druhý uhlíkový atom) R, a Rj mohou být definovány tak, že společně tvoří (1) druhou vazbu mezi Ci a C2 nebo (2) dvojvaznou skupinu jako například oxa (-O-) a vzorec tudíž popisuje epoxid. Když Rj a Rj společně tvoří složitější entitu, jako například skupinu -X-Y-, pak orientace entity je taková, že Ci ve výše uvedeném vzorci je navázán k X a C2 je navázán k Y. Tudíž, podle konvence označení „...Rj a Rj společně tvoří -CH2-CH2-O-CO-..značí lakton, ve kterém je karbonyl navázán k C2. Nicméně, když je označeno „...Rj a R, společně tvoří -CO-OCH2-CH2-.„“, značí konvence lakton, ve kterém je karbonyl navázán k Cb
Obsah uhlíkových atomů v proměnných substituentech je uváděn jedním ze dvou způsobů. První způsob užívá prefix k celému názvu proměnné například „Ci-C4“, kde „1“ i „4“ jsou celá čísla zastupující minimální a maximální počet uhlíkových atomů v proměnné. Prefix je oddělen od proměnné mezerou. Například „Ci-C4 alkyl“ zastupuje alkyl o 1 až 4 uhlíkových atomech, (zahrnujíce jejich izomemí formy, pokud vyjádřené označení neuvádí opak). Kdykoli je udán tento jednoduchý prefix, označuje tento prefix celkový obsah uhlíkových atomů u definované proměnné. Tak, Cr-C4 alkoxykarbonyl popisuje skupinu CH3-(CH2)n-O-C0-, kde n je nula, jedna nebo dvě. Druhým způsobem je označen obsah uhlíkových atomů pouze u každé části podle definice zvlášť uzavřením označení „Cj-Cj“ do závorek a jeho umístěním bezprostředně (bez přerušující mezery) před část definovanou podle definice. Podle této volitelné konvence (Ci-C3)alkoxykarbonyl má stejný význam jako Cr-C4 alkoxykarbonyl, protože „Ci~C3“ se vztahuje pouze k obsahu uhlíkových atomů alkoxy skupiny. Podobně zatímco C2-C6 alkoxyalkyl i (C]-C3)alkoxy(Ci-C3)alkyl definují alkoxyalkylové skupiny obsahující od 2 do 6 uhlíkových atomů, tyto dvě definice se liší, jelikož prve uvedená definice umožňuje, aby buď alkoxy nebo alkylová část samotná obsahovala 4 nebo 5 uhlíkových atomů, zatímco definice uvedená jako druhá omezuje každou z těchto skupin na 3 uhlíkové atomy.
Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
TLC označuje tenkovrstevnou chromatografii.
DCC označuje dicyklohexylkarbodiimid.
SDMS označuje siamyldimethylsilyl neboli (3-methylbut-2-yl)dimethylsilyl.
THF označuje tetrahydrofuran.
DMF označuje dimethylformamid.
Hunigova zásada označuje diizopropylethylamin, [(CH3)2CH]2N-CH2CH3.
Solný roztok se vztahuje k vodnému nasycenému roztoku chloridu sodného.
-6CZ 293480 B6
Chromatografíe (kolonová a rychloprůtoková chromatografie) se týká purifikace/separace sloučenin vyjádřených jako (základ; eluent). Rozumí se, že vhodné frakce jsou spojovány a zahušťovány pro získání požadovaných(é) slučenin(y).
IR označuje infračervenou spektroskopii.
CMR označuje C-13 magnetickou rezonanční spektroskopii, chemické posuny jsou udávány v ppm (δ) sestupně od TMS.
NMR označuje jadernou (protonovou) magnetickou rezonanční spektroskopií, chemické posuny jsou udávány v ppm (δ) sestupně od tetramethylsilanu.
TMS označuje trimethylsilyl.
-φ označuje fenyl (CeHs).
[a]o25 označuje úhel otáčení roviny polarizovaného světla (specifickou optickou rotaci) při 25° s D čarou sodíku (5 89A).
MS označuje hmotnostní spektrometrii vyjádřenou vjednotkách m/e, m/z nebo hmota/náboj. [M + H]+ označuje kladný ion výchozí molekuly plus vodíkového atomu. El označuje elektronové srážky. Cl označuje chemickou ionizaci. FAB označuje rychlé ostřelování atomy.
HRMS označuje vysoce rozlišenou hmotnostní spektrometrii.
Ether označuje diethylether.
Farmaceuticky přijatelný se týká těch vlastností a/nebo látek, které jsou přijatelné pro pacienta z farmakologicko/toxikologického hlediska a pro výrobně farmaceutického chemika z fyzikálně/chemického bodu pohledu s ohledem na složení, formulaci, stabilitu, příjem pacientem a biologickou dostupnost.
Pokud jsou užity dvojice rozpouštědel, použité poměry rozpouštědel jsou objem/objemu (v/v).
Pokud je užita rozpustnost pevné látky v rozpouštědle, poměr pevné látky k rozpouštědlu je hmotnost/objemu (wt/v).
~ označuje, že jsou dvě možné orientace pro navázanou skupinu, (1) a nebo β, je-li připojena ke steroidnímu cyklu a (2) cis nebo trans, pokud je připojena k uhlíkovému atomu dvojné vazby.
7-SDMS baccatin III označuje 7-(3-methylbut-2-yl)dimethylsilyl baccatin III. 13—(N—<t— butylaminokarbonyl)-p-fenylizoserinyl)-7-deoxy-A6’7-A12’13 -izo-baccatin III je také známý jako 13-(N-t-butylaminokarbonyl)-p-fenylizoserinyl)-7-deoxy-A6’l2-izo-baccatin III.
Příklady provedení vynálezu
Následující podrobné příklady popisují, jak připravit různé sloučeniny podle vynálezu a dále také jejich případné použití při výrobě taxolu a jsou sestaveny pouze pro ilustraci a nikoli jako omezení předchozího uvedení žádným možným způsobem. Odborníci v dané oblasti snadno rozpoznají vhodné obměny postupů jak co se týče reaktantů, tak co se týče reakčních podmínek a technik.
Příprava 1 N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylizoserin methylester (2R,3S)-P-fenylizoserin methylester (4,35 g, 22 mM) byl rozpuštěn v Suchém THF (100 ml) a baňka ochlazena na 0 °C. Ke směsi byl přidán t-butyl izokyanatan (2,8 ml, 25 mM). TLC po 15 minutách ukázala ještě zbylou výchozí látku, takže byl přidán další izokyanatan (0,5 ml). TLC po 1 hodině již neukázala výchozí látku, takže bylo rozpouštědlo zakoncentrováno za sníženého tlaku za získání titulní sloučeniny, NMR (CDC13, TMS) 1,27; 3,43; 3,81; 4,34; 4,48; 5,27; 5,32; 7,28 a 7,34 δ; MS (FAB-vysoké rozlišení) teoretická hodnota pro C15H22N2O4 + H = 295,1658, nalezeno = 295,1663.
Příprava 2 Methylester (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl5-oxazolidinkarboxylové kyseliny
N-(t-butylaminokarbonyl)~P-fenylizoserin methylester (příprava 1, 68 mg, 0,23 mM) byl rozpuštěn v suchém THF (5 ml) a tento roztok byl podroben působení 2,4-dimethoxybenzaldehyd-dimethylacetátu (70 mg, 0,33 mM) a pyridinium p-toluensulfonátu (6 mg, 0,02 mM) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Přibližně 2 ml rozpouštědla vyvřely 3 krát za 45 minutovou periodu a byly vždy nahrazeny 2 ml čerstvého THF a za tento čas nezbyl žádný výchozí materiál. Rozpouštědlo bylo zakoncentrováno za sníženého tlaku a chromatografováno (7 g silikagelu umístěného v ethylacetát/hexanu, 1/3; eluce 80 ml ethylacetát/hexanu, 1/3; 45 ml ethylacetát/hexanu, 1/2; 30 ml ethylacetát/hexanu, 2/3 a 30 ml ethylacetát/hexanu, 1/1) za získání titulní sloučeniny: méně polární izomer nalezen ve frakcích 21-31 - NMR (CDCI3, TMS) 1,19; 3,82; 3,85; 3,89; 4,68; 4,88; 5,52; 6,46; 6,70 a 7,25 - 7,50 δ, MS (FAB-vysoké rozlišení) teoreticky pro C24H31N2O6 + H = 443,2182, nalezené = 443,2172; polárnější izomer ve frakcích 33-42 - NMR (CDCI3, TMS) 0,99; 3,53; 3,81; 3,88; 4,05; 4,55; 5,45; 6,48; 6,79 a 7,25-7,50 δ; MS (FAB-vys. rozlišení) teoret. pro C24H31N2O6 + H = 443,2182, nalezené = 443,2180.
Příprava 3 Draselná sůl (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4fenyl-5-oxazoldinkarboxylové kyseliny
Methylester (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidin-karboxylové kyseliny (příprava 2 - méně polární izomer, 6,2ý g, 14,2 mM) byl míchán při 20 - 25 °C pod dusíkem v methanolu (50 ml). K této směsi byl přidán roztok uhličitanu draselného (2,50 g, 18,1 mM) ve vodě (6 ml). Po 6 hod. byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku, aby byl odstraněn methanol a zbytek lyofilizován za získání titulní sloučeniny (smíchané se solemi uhličitanu draselného jako prášek), NMR (DMSO-d6, TMS) 1,10; 3,77; 4,17; 4,70; 5,16; 6,50; 6,60 a 7,14-7,42 δ.
Příprava 4 (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4—fenyl-5-oxazolidinkarboxylová kyselina
Draselná sůl (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazoIidin-karboxylové kyseliny (příprava 3) byla rozdělena mezi dichlormethan a vodu obsahující kyselinu chlorovodíkovou (1 M, 0,9 ml). Fáze byly odděleny a vodná fáze byla reextrahována dichlormethanem. Organické fáze byly spojeny, sušeny síranem sodným a zakoncentrovány za získání titulní sloučeniny.
-8CZ 293480 B6
Příprava 5 7-triethylsilyl-A12,l3-izo-baccatin III-13-(4S,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylát (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylová kyselina (příprava 4, 3 mM) byla rozpuštěna ve 20 ml směsi dichlormethan (11 ml) - toluen (5 ml). K tomuto byly přidány 7-triethylsilyl-A12,13-izo-baccatin III (1,0 g, 20 ml, 1,4 mM), 4dimethylaminopyridin (93 mg, 0,76 mM) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,63 g, 3,1 mM) a reakční směs byla míchána po 3 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla zředěna toluenem a zfiltrována. Filtrát byl promyt chlorovodíkovou kyselinou (1 M), vodným hydrogenuhličitanem sodným (5%) a solným roztokem. Organické fáze byly odděleny a sušeny s bezvodým síranem sodným a zakoncentrovány. Produkt byl purifikován kolonovou chromatografíí (směsi silikagelu 60; aceton/hexanu) za získání titulní sloučeniny, NMR (CDC13, TMS) 0,54; 0,90; 1,16; 1,17; 1,80; 1,89; 2,15; 2,18; 2,30; 2,50; 2,78; 3,83; 3,85; 3,91; 4,28; 4,38; 4,43; 4,64; 4,88; 5,04; 5,55; 5,65; 5,99; 6,49; 6,74; 7,22; 7,34 - 7,68 a 8,07 δ; CMR (CDC13, TMS) 5,27; 6,55; 8,99; 13,83; 14,11; 18,92; 20,90; 22,30; 28,79; 29,67; 32,86; 36,94; 38,75; 39,63; 50,59; 55,13; 55,28; 56,42; 58,40; 62,81; 72,50; 73,15; 74,10; 76,88; 80,58; 84,28; 85,81; 98,11; 104,94; 117,48; 122,28; 126,75; 127,66; 128,41; 128,49; 128,76; 129,76; 133,43; 139,81; 142,87; 154,95; 158,14; 161,68; 166,32; 168,33; 168,55; 170,12 a 204,76 δ.
Příprava 6 A12,13-izo-baccatin III-13-(4S,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylát
7-TES-A12,13-izo-baccatin III 13-(4S,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyi)4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylát (příprava 5, 460 mg, 0,413 mM) byl rozpuštěn v acetonitrilu (0,5 ml) a roztok byl podroben působení triethylamin hydrofluoridu (0,5 ml). Reakční směs byla míchána při 20 až 25 °C po dobu 6 hod. Reakční směs pak byla zředěna ethylacetátem a promyta vodným hydrogenuhličitanem sodným (5%), vodným hydrogensíranem sodným (5%) a solným roztokem. Organická fáze byla oddělena a sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl chromatograficky purifikován (50 g silikagelu pro HPLC, eluováno 30% a 40% acetonem v hexanu) za získání titulní sloučeniny, NMR (CDC13, TMS) 1,07; 1,17; 1,32; 1,62; 1,67; 1,91; 2,16; 2,24; 2,31; 2,49; 2,81; 3,54; 3,71; 3,83; 3,92; 4,35; 4,65; 4,89; 5,06; 5,49; 5,58; 5,67; 6,47; 6,53; 6,73; 7,20; 7,34 - 7,65 a 8,07 (m, 2H) δ; CMR (CDC13, TMS) 9,14; 13,83; 14,39; 19,85; 21,09; 22,50; 29,12; 29,93; 31,8; 33,2; 35,35; 38,69; 39,6; 50,92; 55,45; 55,82; 57,99; 63,16; 71,60; 73,68; 77,37; 77,72; 80,96; 84,62; 86,27; 98,43; 105,27; 117,5; 121,81; 127,02; 128,02; 128,76; 128,83; 130,09; 133,79; 140,2; 143,21; 155,4; 162,1; 166,6; 168,7; 170,56; 172,0 a 206,74 δ.
Příprava 7 7-trifluormethansulfonyl-Á12’I3-izo-baccatin III-13-(4s,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylát
Roztok A12,13-izo-baccatin III—13-(4s,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu (příprava 6, 63 mg, 0,063 mM) v dichlormethanu (0,4 ml) a pyridinu (0,15 ml) byl chlazen v lázni -78 °C. Byl přidán anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny, což vedlo k ztuhnutí reakční směsi. Reakční směs byla vařena do té doby, než roztála a pak byla znovu ochlazena. Po 1 hodině byla reakční směs zahřáta na 20 až 25 °C a míchána po dobu 10 min. Reakce byla nalita do nasyceného vodného chloridu amonného a směs byla extrahována dichlormethanem. Organický extrakt byl promyt vodným hydrogensiřičitanem sodným (1 M, 50 ml), sušen a zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován (silikagel, 3 g; aceton/hexan, 30/70, 1 ml frakce, frakce 17 a 18), což dalo titulní sloučeninu, NMR (CDCI3, TMS) 1,11; 1,17; 1,77; 2,20; 2,21; 2,34; 2,68; 2,80; 2,95; 3,83; 3,88; 3,93; 4,34; 4,43; 4,67; 4,86; 5,05; 5,53; 5,60; 5,88; 6,47; 6,53; 6,72; 7,20; 7,30 - 7,70; a 8,07 δ; CMR (CDCI3, TMS) 10,17; 14,12; 14,42; 19,71; 20,71; 22,36; 22,65; 29,10; 29,93; 31,59; 33,24;
-9CZ 293480 B6
38,75; 39,67; 50,93; 55,16; 55,44; 55,69; 57,57; 63,04; 72,95; 74,73; 77,20; 79,68; 80.87; 83,38;
85,86; 86,06; 98,38; 105,33; 117,61; 122,78; 127,00; 127,98; 128,81; 130,09; 133.98; 140,17;
142,78; 155,29; 158,46; 162,06; 166,41; 168,91; 168,99; 170,90 a 203,44 δ.
Příprava 8 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-|3-fenylizoserinyl)-7-deoxy-7P,8|3-methanoAI2,13-izo-baccatin III a 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylizoserinyl)-7trifluormethansulfonyl-Al2,13-izo-baccatin III
Roztok 7-trifluormethansulfonyl-A1213-izo-baccatin III—13-( 14s,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidÍnkarboxylátu (příprava 7, 0,20 g, 0,18 mM) ve 2 ml směsi kyselina octová/methanol (80/20) byl míchán při 20 až 25 °C po dobu 1,3 hod. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodným hydrogenuhličitanem sodným (5%). Organická fáze byla sušena s bezvodým síranem sodným a zakoncentrována. Surový produkt byl chromatografován (směsi silikagel 60; aceton/hexan), což vedlo k částečné přeměně na 7,19-methano-l 3-(N-t-butylaminokarbonyl-[3-fenylizoserinyl)-A12’l3-izo-baccatin III.
Produkty vytékající z této kolony byly rechromatografovány ve směsích ethylacetát/dichlormethan za vydání 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-(3-fenylizoserinyl)-7-trifluormethansulfonyl-A12,13-izo-baccatinu III, NMR (CDC13, TMS) 1,09; 1,11; 1,17; 1,24; 1,76; 2,1; 2,18; 2,47; 2,65; 2,90; 3,83; 4,31; 4,43; 4,73; 4,88; 5,32; 5,47; 5,58; 5,85; 7,30 - 7,63 a 8,09 δ; CMR (CDC13, TMS) 10,09; 14,36; 19,69; 20,68; 22,62; 23,00; 29,13; 29,22; 29,73; 31,54; 33,01; 33,53; 38,67; 39,57; 50,68; 55,13; 55,41; 57,50; 72,79; 74,24; 74,66; 79,59; 83,30; 85,89; 122,70; 126,72; 127,99; 128,61; 128,81; 128,86; 130,22; 133,88; 138,65; 142,85; 156,47; 166,41; 168,98; 170,68; 171,16 a 203,40 δ a 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-P-fenylizoserinyl)-7-deoxy7p,8p-methano-Á12,13-izo-baccatin III, NMR (CDC13, TMS) 1,04; 1,12; 1,31; 1,55; 1,73; 2,17; 2,41; 2,55; 2,73; 2,91; 3,86; 4,09; 4,29; 4,41; 4,70; 4,78; 5,08; 5,21; 5,50; 5,62; 7,27-7,65 a 8,18 δ; CMR (CDC13, TMS) 12,80; 14,22; 20,86; 21,08; 22,44; 25,79; 28,77; 29,20; 30,09; 32,44; 32,81; 36,69; 39,70; 50,38; 55,03; 55,22; 74,39; 75,70; 78,29; 78,41; 78,87; 80,47; 85,15; 122,40; 126,65; 127,83; 128,77; 129,02; 130,38; 133,64; 139,15; 141,77; 156,19; 167,28; 169,76; 170,36; 171,02 a 203,64 δ.
Příprava 9 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylizoserinyl)-7-deoxy-A1213-izo-baccatin III
Směs 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-[3-fenylizoserinyl)-7-trifluormethansulfonyl-A12’13-izobaccatinu III (příprava 8) A l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v THF byla míchána při 20 až 25 °C po dobu 1 hod., při 50 °C po 5 hod., a při teplotě refluxu po 3 hodiny, načež byla reakce úplná. Byl přidán ethylacetát a směs byla promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem. Organická fáze byla sušena síranem sodným, zfiltrována a zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rychloprůtokově chromatografován (silikagel za užití roztoku v dichlormethanu pro aplikaci na kolonu. Kolona byla eluována směsmi acetonitril/dichlormethan) za vydání titulní sloučeniny.
Příprava 10 7-deoxy-A6,7-A12,I3-izo-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl}2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny
Postupujeme-li podle obecného postupu přípravy 9 a neprovedeme-li zásadní obměny, ale vyjdeme-li z 7-trifluormethansulfonyl-A12,13-izo-baccatin III-13-(4s,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu (příprava 7), získáme titulní sloučeninu.
-10CZ 293480 B6
Příprava 11 13-[N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenyl izoserinyl]-7-deoxy-A6,7-A12’l3-izobaccatin III
7-deoxy-A6,7-A12,13-izo-baccatin III estre 13-(4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (příprava 10) byl míchán ve směsi kyselina octová/voda (4/1) při 20 až 25 °C pod inertní atmosférou po 4 dny. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a promyta mnohonásobně vodou a vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze byla sušena s bezvodým síranem sodným a zakoncentrována. Produkt byl chromatografován (silikagel 60, 91-158 ok.cm1 (230-400 mesh); směsi aceton/hexan) za vydání titulní sloučeniny.
Příklad 1
Ethyl-(2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionát) - vzorec Cil
Roztok ethyl-(2-chlor-3-oxo-3-fenylpropionátu) vzorce Cl, 100 g, 0,44 mol) a ledové kyseliny octové (25 ml, 0,44 mol) v ethanolu (1 1) byl chlazen na -5 °C a míchán po dobu 10 min. Byly přidány pelety tetrahydridoboritanu sodného (12,54 g, 0,33 mol, průměr 11 mm) po částech (4,2 g x 3) za intenzivního míchání. Reakční teplota byla udržována na -5 až 0 °C. Po přidání byla reakční směs míchána nepřetržitě při 0 °C po dobu 5 hodin a pak pomalu nalita do směsi ledu a vody za míchání. Směs byla extrahována ethylacetátem (1 1). Organická fáze byla třikrát promyta vodou (100 ml), a solným roztokem (100 ml), sušena síranem amonným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vydání titulní sloučeniny jako směsi anti a syn izomerů 1:4, jak bylo stanoveno NMR, MS (m/z, Cl + NH3) 246 (M+ + 17), 228 (M+), 210, 194; „Anti“ NMR (500 MHz, CDC13) 7,60 - 7,50; 5,33; 4,64; 4,33; 1,33 δ; CMR (300 MHz, CDC13) 167,9; 138,2; 128,7; 128,5; 126,7; 74,6; 62,9; 62,2 a 13,7 δ; „Syn“ NMR (500 MHz, CDC13) 168,9; 138,8; 126,7; 126,5; 126,9; 75,2; 62,3; 59,2 a 13,8 δ.
Příklad 2
Ethyl-(2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionát) - vzorec Cil
Směs ethyl-(2-chlor-3-oxo-3-fenylpropionát) vzorce Cl, příklad 1, 6,8 g, 30 mmol) v dichlormethanu (68 ml) byla chlazena na -5 °C a roztok tetrahydroboritanu zínečnatého (04 M, 38 ml, 15 mmol) v etheru byl přidán po kapkách během 30 min. Po přidání byla reakční směs míchána při 0 °C po dobu 30 min a pak nalita do chladného roztoku (0 °C) kyseliny octové (5 ml) ve vodě (15 ml). Výsledná směs byla extrahována dichlormethanem (30 ml x 2). Spojené organické extrakty byly promyty vodou (30 ml), sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován (silikagel; ethylacetát/hexan, 5/95 až 25/75), což dalo titulní sloučeninu, která byla směsí 1:9 anti a syn izomerů, jak bylo stanoveno pomocí NMR.
Příklad 3 (2S,3R)-2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionová kyselina - vzorec CIV (±) Ethyl-(2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionát) vzorce Cil, příklad 2, 5,5 g, 24 mmol, syn/anti = 14:3) byl inkubován s lipázou MAP-10 (1 g) v 0,2 M pH 7,0 fosfátovém pufru (100 ml). Reakční směs byla intenzivně míchána při 25 °C po dobu 6 hod. Konverze byla kontrolována pomocí HPLC (kolona nucleosil c-18, acetonitril/voda 30/70, průtok 2 ml/min a UV 207 nm) a ta ukázala výchozí látku (60 až 65 %, retenční čas 10,9 min) a (2S,3R)-2-chlor3-hydroxy-3-fenylpropinovou kyselinu (40 až 35 %, retenční čas 1,0 min). Výsledná reakční
-11 CZ 293480 B6 směs byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou (5%, 15 ml) na pH <2 a extrahována ethylacetátem (50 ml x 3). Spojená organická fáze byla extrahována vodným uhličitanem draselným (10%, 25 ml) a pak promyta vodou (25 ml x 2). Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým a zakoncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí směsi halogenhydrinů. Spojená vodná fáze byla promyta etherem (30 ml) a okyselena kyselinou chlorovodíkovou (10%, 50 ml) na pH <2. Kyselá směs byla extrahována ethylacetátem (50 ml x 2). Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým a zakoncentrována za sníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu. Analytický vzorek byl připraven rekrystalizací surové kyseliny. Surová kyselina (6,7 g) byla rozpuštěna v horkém chloroformu (35 ml). K tomuto roztoku byl přidán heptan (10 ml) a výsledná směs byla chlazena na 0 °C po dobu 1 h, čímž vznikla pevná látka, která byla titulní sloučeninou, teplota tání = 98 až 100 °C; [a]D 25 = +1,95° (c = 1,48, methanol) a -3,9° (c = 1,5, CHCI3); NMR (300 MHz, CDC13) 7,42 - 7,39; 5,28 a 4,58 δ; MS (m/z) 200 (M+), 165, 147, 129,119, 107, 91, 79, 65 a 51; HRMS vypočteno pro CsHjC^Cl = 200,0240, pozorováno = 200,0240.
Příklad 4
Methyl-((2S,3R)-2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionát) - vzorec CV
Směs (2S,3R)-2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny vzorce CIV, příklad 3,2 g, 10 mmol) v methanolu (20 ml, nasycen kyselinou chlorovodíkovou) byla míchána při 25 °C po dobu 1 hod. Reakční směs byla nalita do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a extrahována ethylacetátem (20 ml x 3). Spojené organické fáze byly promyty vodou (20 ml) a sušeny síranem hořečnatým. Filtrace a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytly titulní sloučeninu, [a]D 25= -5,0° (c = 1,5, CHC13); NMR (300 MHz, CDC13) 7,41-7,35; 5,19; 4,51 a 3,70 δ; CMR (300 MHz, CDC13) 168,4; 138,1; 128,7; 128,5; 126,5; 74,4; 62,8 a 53,0 δ.
Příklad 5
Methyl-((2R,3R)-2,3-epoxy-3-fenylpropionát) - vzorec CV1
Ke směsi (2S,3R)-methyl-2-chlor-3-hydroxy fenylpropionátu vzorce CV, příklad 4, 31,6 g, 0,15 mol) v DMF (730 ml) byla přidána voda (13,5 ml) a následně uhličitan draselný (62 g, 0,45 mol) při 25 °C za současného míchání. Směs se nechala míchat při 25 °C po dobu 72 hodin a pak byla nalita do směsi ethylacetátu (3 1) a vody (500 ml). Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla zpětně promyta ethylacetátem (400 ml x 2). Spojené organické fáze byly promyty vodou (400 ml x 3). Vodné fáze byly extrahovány ethylacetátem (100 ml). Spojené organické fáze byly sušeny s bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku na asi 800 ml, organická směs byla opět promyta vodou (250 ml x 4). Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, zfíltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny, [a]D 25= +15,0° (c = 1,52, chloroform); NMR (300 MHz, CDC13) 7,45 - 7,33; 4,30; 3,88 a 3,58 δ; CMR (300 MHz, CDC13) 167,0; 132,7; 128,5; 128,0; 126,5; 57,5; 55,8 a 52,0 δ; MS (m/z) 178 (M+), 161,131,107,105,91,79, 77 a 51.
Příklad 6
Methyl-((2R,3R)-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionamid) - vzorec CVII
Methyl-((2R,3R)-2,3-epoxy-3-fenylpropionát) vzorce CVI, příklad 5, 21,2 g, 0,12 mol) byl přidán k chladnému (0 °C) roztoku hydroxidu amonného (220 ml, 30%) za současného míchání (přidání trvalo asi 30 min). Reakční směs pak byla míchána při 25 °C 4 dny. Výsledná směs byla
-12CZ 293480 B6 zakoncentrována do sucha za vakua v 30 až 35 °C vodní lázni za vzniku surového produktu. Analytický vzorek byl připraven rekrystalizací. Surový produkt (2 g) byl rozpuštěn v refluxovaném methanolu (30 ml). Po 15 min refluxování byla suspenze zfiltrována při teplotě varu a byla zachycována pevná látka, která se nerozpouštědla v methanolu. Filtrát byl ponechán v mrazáku 5 při -20 °C přes noc za vytvoření první sklizně krystalů (730 mg). Matečný louh byl odpařen za vakua za snížení objemu na asi 10 m. Po stání při -20 °C byla získána druhá sklizeň krystalů 500 mg), teplota tání = 175 - 178 °C; [a]D 25 = +60° (c = 0,66, methanol); IR (ropný olej) 3425, 3416,3139, 1640, 1451, 1316, 996, 971 a 647 cm’1; NMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O 3/1)7,137,36; 4,10 a 3,88 δ; CMR (300 MHz, DMSO-ds/DjO 3/1) 174,8; 144,1; 127,7; 127,0; 126,3; 75,5 10 a 57,2 δ; MS (m/z) 181 (M’ + 1), 164, 106 a 105; HRMS (m/z) vypočteno pro C9H12N2O2 + H, = 181,0977, pozorováno= 181,0975.
Příklad 7
Izobutyl-((2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionát) - vzorec I
Směs surového (2R,3R)-2-hydroxy-3-amino-3-fenylpropionamidu vzorce CVII, příklad 6, 180 mg, 1 mmol) v izobutylalkoholu (2,5 ml) byla probublávána bezvodým plynným chloro20 vodíkem do nasycení umožňujícího nárůst teploty. Reakční směs pak byla zahřívána na 100 °C přes noc. Výsledný roztok byl odpařen do sucha za vakua při 50 °C. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (5 ml) a tento vodný roztok byl neutralizován nasyceným roztokem uhličitanu draselného na pH > 9. Zásaditý vodný roztok byl extrahován ethylacetátem (15 ml x 3). Spojená organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého 25 tlaku. Zbytek byl purifikován rychloprůtokovou chromatografií (methanol/dichlormethan 1/5) za získání titulní sloučeniny, NMR (300 MHz, CDC13) 7,44 - 7,28; 4,34; 4,30; 4,00; 1,95 a 0,95 δ; CMR (300 MHz, CDCI3) 173,5; 142,3; 128,5; 127,5; 126,7; 75,0; 71,8; 58,0; 27,6 a 18,9 δ; MS (m/z) 238 (M+ + 1), 165, 136, 118, 107, 106, 104, 91, 79, 77 a 57; HRMS (m/z) vypočteno pro C13H19N1O3 + Hi - 238,1443, pozorované = 238,1441.
Příklad 8A
Methylester-((S)-N-(4-nitrobenzensulfonyl)fenylglycinu) - vzorec CCII (S)-fenylglycin methylester hydrochlorid vzorce CCI, 2,01 g, 10 mmol) byl přidán k pyridinu (20 ml) a diizopropylethylaminu (7,0 ml, 40 mmol). Směs byla chlazena na -10 °C a bylo na ni po kapkách působeno v průběhu 45 minut roztokem 4-nitrobenzensulfonylchloridu (3,33 g, 15 mmol) rozpuštěného v dichlormethanu (20 ml). Po 1 hod. bylo na reakční směs působeno 40 vodou (0,5 ml) a byla míchána dalších 30 minut. Reakční směs pak byla nalita do dichlormethanu, ledu a vodné kyseliny chlorovodíkové (3M). Dichlormethanová vrstva byla oddělena a extrahována vodným hydrogenuhličitanem sodným (5%). Dichlormethanová vrstva byla pak sušena síranem hořečnatým a zakoncentrována za sníženého tlaku méně než 4,013 kPa (30 mm Hg). Koncentrát byl krystalován z methanolu, byly získány dvě úrody za vydání titulní 45 sloučeniny, TLC (silikagel GF) Rf = 0,43 (ethylacetát/toluen, 1/9).
Příklad 8D
Methylester (S)-N-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)fenylglycinu (CCII)
Postupuje-li se podle obecného postupu příkladu 8A a pokud se neprovedou zásadní odchylky, ale vyjde-li se z 2,4-dinitrobenzensulfonylchloridu (3,20 g, 12 mmol) získá se titulní sloučenina, TLC (silikagel GF) Rf = 0,60 v (ethylacetát/toluen, 1/9).
-13 CZ 293480 B6
Příklad 8E
Methylester (S)-N-(benzoyl)fenylglycinu (CCII)
Pokud se postupuje podle obecného postupu příkladu 8A a pokud se neprovedou zásadní odchylky, ale vyjde-li se z benzensulfonylchloridu, získá se titulní sloučenina.
Příklad 9E
2-hydroxy-(3S)-(benzamido)-3-fenylpropionitril - vzorec CCIII
Ethylester (S)-N-(benzoyl)fenylglycinu vzorce CCII, příklad 8E, 16,52 g, 58,31 mmol) byl přidán do tetrahydrofuranu (76 ml) a směs byla chlazena na -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Do této směsi byl přidán diizobutylaluminiumhydrid (čistý, 26 ml, 145,9 mmol) v průběhu 40 min. Po dalších 30 min byla reakční směs zahřáta na 65 °C a bylo na ni působeno roztokem kyanidu draselného (37,77 g, 580 mmol) rozpuštěného ve vodě (65 ml), dále pak methanolem (30 ml) a kyselinou octovou (95 ml). Reakční směs pak byla ponechána ohřát se na 20 až 25 °C a míchána další 1 hod. Reakční směs pak byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla oddělena, promyta vodnou kyselinou chlorovodíkovou (10%), vodou, solným roztokem a sušena síranem sodným. Zakoncentrování organické směsi dalo po odpaření s toluenem titulní sloučeninu, TLC (silikagel GF) Rf= 0,31 v (ethylacetát/cyklohexan, 1/1).
Příklad 10E(C2) (3S)-N-benzoyl-3-fenylizoserin ethylester - vzorec II (3S)-(benzamido)-3-fenylpropionitril vzorce CCIII, příklad 9E, 0,29 g, 1,09 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (2 ml) a na roztok bylo působeno kyselinou chlorovodíkovou (6,25 N, 1 ml). Po 20 hodin při 20 až 25 °C bylo na reakční směs působeno vodou (5 ml) a byla míchána další 2 hod. Reakční směs pak byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla oddělena, sušena síranem sodným a zakoncentrována za sníženého tlaku za vydání titulní sloučeniny, TLC (silikagel GF) Rf = 0,31 (ethylacetát/cyklohexan, 1/1; výchozí látka ve stejném systému Rf = 0,31); NMR (CDC13, TMS) 8,140; 7,877; 7,412; 5,484; 4,862 δ.
Příklad 1OE(C0 (3S)-N-benzoyl-3-fenylizoserin methylester - vzorce II
Pokud se postupuje i podle obecného postupu příkladu 10E(C2) a neprovedou-li se zásadní odchylky, ale vyjde-li se z methanolu, získá se titulní sloučenina, TLC (silikagel GF) Rf = 0,31 (ethylacetát/cyklohexan, 1/1; výchozí látka ve stejném systému Rf = 0,31); anti izomer NMR (CDC13) 8,010; 7,791; 7,309; 5,534; 4,615; 3,581 δ; syn izomer NMR (CDC13) 7,752; 7,698; 7,303; 5,639; 4,508; 3,685 δ.
Příklad 10C (3S)-N-(9-anthracenylsulfonyl)-3-fenylizoserin methylester - vzorce II
-14CZ 293480 B6
Postupuje-li se podle obecného postupu příkladu 10E(C2) a neprovedou-li se zásadní odchylky, ale vyjde-li se z (9-anthracensulfonamido)-3-fenylpropionitrilu (CCII), získá se titulní sloučenina.
Příklad HA
Methyl-((2R,3S)-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-3-fenyl-2-hydroxypropionát) - vzorec II
Triethylamin (4,8 ml, 34,4 mmol) byl přidán k míchanému roztoku methyl-((2R,3S)-fenylizoserinátu) vzorce I, příprava 7, 7,26 g, 31,3 mmol) v dichlormethanu (80 ml) při 0 °C. Ktéto suspenzi byl přidán trimethylsilylchlorid (4,4 ml, 34,7 mmol). Byl přidán další dichlormethan (45 ml). Směs byla chlazena na -65 °C a byl přidán triethylamin (9,8 ml, 70,3 mmol). Byl přidán />-nitrofenylsulfonylchlorÍd (6,93 g, 31,3 mmol). Reakční rychlost je při -65 °C příliš pomalá, takže byla teplota postupně zvyšována na 0 °C. Byl přidán fluorovodík (10% vodný, 5 ekvivalentů). Vodná fáze byla oddělena od organické (dichlormethanové) fáze a do organické fáze byl přidán methanol. Dichlormethan byl odstraněn za sníženého tlaku a byla získána titulní sloučenina, teplota tání = 187 až 189 °C; NMR (CDC13 8,05; 7,43; 7,11; 4,92; 4,34; 3,79 a 3,44 δ; CMR (CDClj) 172,4; 149,6; 137,0; 128,4; 128,2; 128,1; 127,3; 123,8; 74,5; 60,2 a 52,9 δ; HRMS zjištěné 381,0749 (vypočtené pro Ci6Hi6N2O7S (MH4) 381,0756); [a]D 25 = -4,8°.
Příklad 11B
Methyl-((2R,3 S)-2-benzthiazolsulfonamido-3-fenyl-2-hydroxypropionát) vzorec II
Hydrogenuhličitan sodný (2,8 g, 33 mmol) a 2-sulfonylchlorid-benzthiazol (5 g mokrý, asi 11 mmol) byly přidány do suspenze methyl (2R,3R)-fenylizoserinátu vzorce I, příprava 7,2,53 g, 11 mmol) v THF/voda (1/1, 40 ml). Reakční směs byla míchána při 20 až 25 °C 30 min. Byla přidána voda (20 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze byly promyty opět vodou (30 ml), sušeny síranem hořečnatým a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Koncentrát byl chromatografován (silikagelová kolona; methanol/dichlormethan (5/95) za vydání titulní sloučeniny, teplota tání - 170 až 171 °C; [a]D 25 = -1,9° (c= 0,69, methanol); IR (ropný olej) 3244, 1735, 1476, 1450, 1422, 1349, 1240, 1160 a 1069 cm'1; NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,33; 8,12; 7,99; 7,55; 7,20; 7,01; 5,73; 4,82; 4,25 a 3,41 8; CMR (300 MHz, DMSO-d6) 171,5; 166,8; 151,6; 137,7; 135,8; 127,5; 127,2; 124,2; 122,8; 74,1; 60,8 a 51,1 δ; MS (m/z) 393 (M+ + 1), 333, 303, 215, 196, 134, 106; HRMS (m/z) vypočteno pro Ci7Hi6N2O5S2 + Ht = 393,0579, pozorované = 383,0572.
Příklad 11 C-l
Methyl-((2R,3S)-3-(9-anthracensulfonamido)-3-fenyl-2-hydroxypropionát) - vzorec II
K suspenzi methyl (2R,3S)-fenylizoserinátu vzorce I, příprava 7, 40 mg, 0,2 mmol) v THF/voda (1/1,2 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (34 mg, 0,4 mmol) a anthracen-9-sulfonylchlorid (88 mg, 0,3 mmol). Tato reakční směs byla míchána při 25 °C po dobu 12 hod. Byla přidána voda (2 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (10 ml x 2). Spojená organická fáze byla promyta nasyceným uhličitanem draselným (3 ml) a vodou (5 ml), sušena (síran hořečnatý) a zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován (silikagel; ethylacetát/hexan (1/1)) za získání titulní sloučeniny, teplota tání = 98 až 102 °C; [a]D 25= +7,2° (c= 0,76, CHC13); IR (ropný olej) 3469, 3297, 1742, 1330, 1285, 1260, 1245, 1230, 1160, 1150, 1115, 1090, 1063, 781, 742 a 703 cm’1; NMR (300 MHz, CDC13) 9,23; 8,48; 7,95; 7,68 - 7,63; 7,53 - 7,48; 6,84; 6,68; 6,62; 6,08; 4,82; 4,19; 3,59 a 3,19 δ; CMR (300 MHz, DMSO-d6) 172,3; 136,1; 135,3;
-15CZ 293480 B6
131,0; 130,0; 129,3; 129,6; 128,7; 127,5; 127,4; 126,2; 125,1; 124,7; 73,9; 59,1 a 53,0 δ; MS (m/z) 436 (M+ + 1), 435 (M+), 388, 354, 346, 258. 241, 209, 196, 193, 177, 119 a 106; HRMS (m/z) vypočteno pro C24H21N1O5S1 = 435,1140, zjištěné = 435,1150.
Příklad 11C-2
Methyl-((2R,3S)-3-(9-anthracenylsulfonamido)-3-fenyl-2-hydroxypropionát - vzorec II (3S)-3-fenylizoserin methylester vzorce I, 0,38 g. 1,95 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (5 ml) a pyridinu (1 ml) a na roztok bylo působeno suspenzí 9-anthracenylsulfonylchloridu (0,536 g, 1,95 mmol). Reakční směs byla míchána při 23 °C po dobu 90 min. Reakční směs pak byla nalita do dichlormethanu a extrahována kyselinou chlorovodíkovou (1 M) a vodným hydrogenuhličitanem sodným (5 %) a sušena síranem horečnatým. Zakoncentrování organické vrstvy za sníženého tlaku přineslo surový produkt. Tento koncentrát byl chromatografován (silikagel 60; ethylacetát/hexan, 20/80) za získání titulní sloučeniny, TLC (silikagel GF) Rf = 0,38 v (ethylacetát/toluen, 2/8); NMR (CDC13, TMS) 3,11; 3,57; 4,18; 4,78; 6,22; 6,59; 6,67; 7,50; 7,55 - 7,75; 7,92; 8,09; 8,47 a 9,15 δ.
Příklad 12A (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidin
- vzorce III
Benzaldehyddimethylacetal (200 μΐ, 1,33 mmol) a katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny (37 mg) byly přidány k methyl (2R,3S)-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-3-fenyl-2hydroxypropionátu vzorce II, příklad 11 A, 315 mg, 0,83 mmol) v toluenu (5 ml). Tato směs byla zahřívána při 100 °C za sníženého tlaku 2,006 kPa (15 mm rtuti) bez chladiče. Reakce byla úplná po 1 hod. Surová reakční směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodou (2 x). Po sušení organické vrstvy síranem hořečnatým byla surová látka purifikována kolonovou chromatografií (silikagel; eluce ethylacetátem/cyklohexanem, 35/65) za získání titulní sloučeniny, teplota tání = 118 až 120 °C.
Příklad 12B (2R,4R,5R)- a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolsulfonamido-5-methoxykarbonyl-l ,3oxazolidin vzorce III-R/S, diastereomemí směs R a S diastereomerů na C2)
Na směs methyl-((2R,3S)-3-benzothiazolsulfonamido-3-fenyl-2-hydroxypropionátu) vzorce II, příklad 11B, 3,45 g, 8,8 mmol) v suchém toluenu (100 ml) bylo působeno benzaldehyd dimethylacetalem (4 ml, 26,4 mmol) za přítomnosti katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny (170 mg, 0,9 mmol) a byla míchána při 105 °C za sníženého tlaku 5,96 kPa (38,1 mm rtuti) po dobu 2 hod. TLC analýza (silikagel; ethylacetát/hexan, 30/70) ukázala dva produkty: hlavní produkt s Rf = 0,43, a vedlejší produkt s Rf = 0,37. Výsledná reakční směs byla zředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta vodou (50 ml). Vodná fáze byla znovu extrahována ethylacetátem (50 ml). Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku.
Purifikace kolonovou chromatografií (silikagel; ethylacetát/hexan (10/90)) poskytla žádané sloučeniny, „(2R)-,„ teplota tání = 145 až 147 °C; [a]D 25 = +81,50° (c= 0,60, CHC13); IR (minerální olej) 1739, 1450, 1433, 1320, 1255, 1228, 1204, 1172, 1132 a 1107 cm-1; NMR (500 MHz, DMSO-dé) 8,20, 8,10, 7,70, 7,62, 7,43, 7,30, 7,18, 6,70, 5,72, 4,99 a 3,63 δ; CMR (500 MHz, DMSO-d6) 168,8, 166,5, 151,4, 137,6, 135,9, 134,9, 130,0, 128,9, 128,3, 127,9,
-16CZ 293480 B6
127,7, 127,6, 124,5, 122,7, 92,8, 81,7, 65,8 a 52,4 δ; MS (m/z) 481 (M+ + 1), 375, 340, 310, 303, 284, 261, 194, 167, 133, 121 a 91; HRMS (m/z) vypočteno pro C24H20N2O5S2 + Ht = 481,0892, pozorované = 481,0903: „(2S)-„ teplota tání = 127 až 130 °C; [a]o25 = +43,22° (c= 0,31, CHC13); IR (ropný olej) 1758, 1738, 1315, 1212, 1172, 1125, 1093, 1043 a 1029 cm1; NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8,39, 8,38, 7,76, 7.52, 7,46, 6,50, 5,54, 5,12 a 3,23 δ; CMR (300 MHz, CDC13) 168,9, 162,7, 152,8, 138,1, 136,6, 129,4, 128,7, 128,5, 128,3, 128,1, 127,9, 127,6, 127,3,
127,1, 125,5, 122,2, 93,5, 82,4, 65,6 a 52,4 δ; MS (m/z) 481 (M+ + 1) 463, 417, 385, 375, 310, 303, 282, 265, 224, 194, 162 a 121; HRMS (m/z) vypočteno pro C24H20N2O5S2 + H, = 481,0892, pozorované = 481,0898.
Příklad 12C(S) (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracenesulfonamido)-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidin vzorce III
Postupujeme-li podle základního postupu z příkladu 9A a neprovedeme-li zásadní odchylky, ale vyjdeme z methyl-((2R,35)-3-(9-anthracenesulfonamido)-3-fenyl-2-hydroxypropionátu) vzorce II, příklad 11C, 220 mg, 0,5 mmol), získáme uvedenou sloučeninu, teplota tání = 169 až 171 °C; IR (ropný olej) 1755, 1749, 1312, 1304, 1243, 1229, 1218, 1146, 1113, 1105, 997, 987, 736, 696 a 680 cm’1; NMR (300 MHz, CDC13) 9,12, 8,44, 7,87, 7,46, 7,19 - 7,05, 6,96, 6,57, 5,59, 4,85 a 3,89 δ; CMR (300 MHz, CDC13) 169,6, 138,4, 137,1, 135,7, 131,3, 130,7, 129,0,
128,9, 128,8, 128,7, 128,2, 127,9, 127,5, 127,4, 127,2, 125,4, 125,2, 125,0, 93,3, 82,3, 64,5 a 52,7 δ; MS (m/z) 524 (M+ + 1), 523 (M*), 346, 282, 254, 241, 209, 193, 178, 165, 105 a 91; HRMS (m/z) vypočteno C3iH25N]O5Si + H| = 524,1531, pozorováno = 524,1525.
Příklad 12C(R) (2R,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracenesulfonamido)-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidin
- vzorce III
Suspenze methyl-((2R,35)-3-(9-anthracenesulfonamido)-3-fenyl-2-hydroxypropionátu) vzorce II, přiklad 11C, 45 mg, 0,1 mmol) vbezvodém toluenu (1 ml) reagovala sbenzaldehyd dimethylacetalem (45 μΐ, 0,3 mmol) v přítomnosti katalytického množství pyridinium toluensulfonátu (2,5 mg, 0,01 mmol) a byla míchána při 75 °C za sníženého tlaku 50,96 kPa (381 mm rtuťového sloupce) 2 hodiny. HPLC analýza (silikagel s připojenou skupinou C-18; acetonitril/voda, 65/35, průtok 1 ml/min a UV 254 nm) ukázala konečný produkt (70,2 %, retenční čas 15,0 min) a (3S) diastereomer (3,5 %, retenční čas 17,0 min). Výsledná reakční směs byla zředěna ethylacetátem (15 ml) a promyta vodou (10 ml). Vodná fáze byla znovu extrahována ethylacetátem (10 ml). Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Purifikace kolonovou chromatografií (silikagel; ethylacetát/hexan (10/90)) poskytla žádané sloučeniny, teplota tání = 71 až 73 °C; IR (minerální olej) 1762, 1737, 1332, 1216, 1158, 1146, 1116, 1106, 1089, 1076, 1027, 755, 739, 697 a 681 cm’1; NMR (300 MHz, CDC13) 9,02, 8,39, 7,86, 7,57 - 7,50, 7,43, 7,30 - 7,25, 7,07, 6,88, 6,67 6,51, 6,51 - 6,44, 6,27, 5,94, 4,84 a 3,77 δ; CMR (300 MHz, CDCI3) 170,0, 137,1, 136,2, 133,5,
130,9, 130,5, 128,9, 128,8, 128,6,128,1,128,0, 126,9, 125,2, 124,9,93,1, 81,6, 68,7 a 52,6 δ; MS (m/z) 524 (M* + 1), 523 (M+), 369,354,346,282,265,241,209,193,178,165,121 a 91; HRMS (m/z) vypočteno C^H^NiOsS] + Hj = 524,1531, pozorováno = 524,1530.
Příklad 13A (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzenesulfonamido)-5-karboxy-l,3-oxazolidin - vzorce IV
-17CZ 293480 B6
Voda (8 ml), methanol (8 ml) a THF (8 ml) byly přidány do (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4nitrobenzenesulfonamido)-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu vzorce III, příklad 12A, 1,50 g 3,19 mmol). Uhličitan draselný (1,018 g, 7,71 mmol) byl přidán poté. Výsledná směs byla míchána při 20 až 25 °C, dokud TLC neprokázala dokončení reakce. Po 5 hodinách, kdy je reakce kompletní, byla reakční směs extrahována bazickým methylen chloridem (2 x). Vodná fáze byla poté okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Fáze ethylacetátu byla poté promyta vodou, roztokem soli a vysušena síranem hořečnatým. Zakoncentrování organické fáze (ethylacetát) poskytlo žádanou sloučeninu, teplota tání = 61 až 65 °C.
Příklad 13B (2R,4S,5R- a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolesulfonamido-5-karboxy-l ,3-oxazolidin - vzorce IV směs R a S diastereoizomerů na C2)
Na suspenzi (2R,4S,5R)- a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolesulfonamido-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu vzorce III, příklad 12B, 100 mg, 0,2 mmol) v THF/methanol/voda (1/1/1, 3 ml) bylo působeno uhličitanem draselným (100 mg, 0,73 mmol) a poté byla míchána při 25 °C 3 hodiny. Výsledná bazická reakční směs byla zředěna vodou (15 ml) a promyta ethylacetátem (15 ml). Vodná fáze byla poté okyselena kyselinou chlorovodíkovou (10%) na pH<2 a extrahována ethylacetátem (2 x 15 ml). Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnutí žádané sloučeniny, „(2R}-„ teplota tání = 64 až 66 °C; [a]D 25 = +47,4° (c = 0,61, CHC13); IR (minerální olej) 3064, 3034, 1761, 1414, 1368, 1316, 1237, 1211, 1171, 1128, 1100, 1076, 1028 a 761 cm'1; NMR (300 MHz, MeOD) 8,19, 7,92, 7,67, 7,60, 7,50, 7,26 - 7,10, 6,66, 5,83 a 4,81 5; CMR (300 MHz, MeOD) 172,8, 169,1, 153,7, 140,2, 138,3, 137,1, 131,1, 130,7, 130,0, 129,8,
129,5,129,2,128,9, 126,3, 123,6, 95,5, 84,8 a 68,7 δ; MS (m/z) 467 (M+ + 1) 450,421,333,303, 297, 296, 270, 212, 194, 132, 121 a 107; HRMS (m/z) vypočteno pro C23Hi8N2O5S2 +H,= 467,0735, pozorováno = 467,0739 a ,,(2S}-“, teplota tání = 60 až 61 °C; [a]D25 =+33,5° (c = 0,37, CHC13); IR (ropný olej) 3064, 3034, 1763, 1401, 1377, 1213, 1196, 1173, 1086, 1077 a 700 cm’1; NMR (300 MHz, MeOD) 8,27, 8,14, 7,72 - 7,09, 6,72, 5,62 a 4,72 δ; CMR (300 MHz, MeOD) 174,5, 164,9, 154,4, 141,0, 139,2,138,3, 130,8, 129,9, 129,7, 129,5, 129,3, 129,1, 128,9,
126.8, 124,0, 94,8, 85,2 a 67,8 δ; MS (m/z) 467 (M++l) 450, 362, 324, 297, 296, 270, 208, 194, 148, 132, 121 a 107; HRMS (m/z) vypočteno pro C23Hi8N20sS2 + Hi = 467,0735, pozorováno = 467,0,730.
Příklad 13C (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracenesulfonamido)-5-karboxy-l ,3-oxazolidin - vzorce IV
Postupujeme-1 i podle základního postupu z příkladu 13A a 13B a neprovedeme-li zásadní odchylky, ale vyjdeme z (2R,45,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracensulfonamid)-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu vzorce III-R, příklad 9C(R), 210 mg, 0,4 mmol), získáme žádanou sloučeninu, NMR (300 MHz, CDC13) 9,19, 8,50, 7,89, 7,52 - 7,45, 7,16 - 7,08, 7,00, 6,65, 5,6 a 4,88 δ; CMR (300 MHz, CDC13) 138,4, 137,1, 135,7, 131,3, 130,7, 129,1, 128,9, 128,8, 128,2,
127.9, 127,3, 127,1, 125,2, 125,0, 93,3, 82,3 a 64,5 δ; MS (m/z) 509 (M+), 194, 178, 176, 151, 105, 89,76 a 64.
-18CZ 293480 B6
Příklad 14A
7-SDMS baccatin III 13-(2R, 4S, 5R)- a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-l,3-oxazolidin-5-karboxylát - vzorce VII (2S, 4S, 5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzensuifonamido)-5-karboxy-l,3-oxazolidin vzorce IV, příklad 13A, 323 mg, 0,711 mmol) byl smíchán s toluenem (2,5 ml) při 20 až 25 °C. Do reakční směsi byl poté přidán DDC (160 mg, 0,775 mmol). Poté byl přidán 7SDMS Baccatin III (VI, 156 mg, 0,218 mmol) a následně DMAP (35 mg, 0,286 mmol) a reakční směs byla míchána při 20 až 25 °C dokud TLC neprokázala její dokončení (1 hod). Poté byl do reakční směsi přidán uhličitan sodný (50% vodný, 10 ml) a další toluen (5 ml) a reakční směs byla dále míchána při 20 až 25 °C po 2 hodiny. Reakční směs byla přefiltrována přes středně hustou fritu, aby byly odstraněny vedlejší močovinové produkty. Po filtraci byly fáze odděleny a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty vodným roztokem uhličitanu sodného (50%), vodou a solným roztokem. Organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány. Koncentrát byl purifikován kolonovou chromatografií (silikagel; ethylacetát/cyklohexan (20/80), která poskytla žádané sloučeniny, Rf= 0,3 (ethylacetát/cyklohexan, 30/70).
Příklad 14B
7-SDMS baccatin III 13-(2R,4S,5R) a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolsulfon-amidol,3-oxazolidin-5-karboxylát - vzorce VII
Do suspenze (2R,4S,5) a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolsulfonamido-5-karboxy-l,3oxazolidinu vzorce IV, příklad 13B, (269 mg, 15 0,58 mmol) a 7-SDMS Bac(III) (107 mg, 0,15 mmol) v toluenu (2 ml) bylo přidáno DMAP (8 mg, 0,06 mmol) a DCC (105 mg, 0,51 mmol) a směs byla míchána při 25 °C po 4 hodin. Poté byla přidána voda (10 ml) a produkt byl extrahován ethylacetátem (10 ml x 3). Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Purifikace kolonovou chromatografií (silikagel; ethylacetát/hexan (20/80)) poskytla žádanou sloučeninu jako směs diastereoizomerů (2R) a (2S), NMR (500 MHz, CDC13) 8,16, 8,03, 7,77, 7,60, 7,60 - 7,45, 7,25, 7,15, 6,70, 6,33, 6,15, 5,90, 5,63, 4,80, 4,79, 4,31, 4,21, 4,09, 3,72, 3,46, 2,19 a 2,08 δ; CMR (500 MHz, CDC13) 201,6, 169,7, 169,1, 168,5, 167,1, 166,7, 152,0, 140,0, 137,5, 136,6, 134,6, 133,7, 130,1, 130,0, 129,2, 129,0, 128,8, 128,7, 128,6, 128,1, 128,0, 127,4, 127,2, 125,2, 121,6,
94.3, 84,2, 83,4, 80,8, 79,1, 76,3, 75,0, 74,9, 72,4, 72,2, 72,0, 66,5, 58,4, 49,2, 46,8 43,2, 37,4,
35.4, 33,9, 29,7, 28,3, 26,4, 25,6, 24,9, 21,7, 20,9, 14,0 a 10,2 δ; MS (m/z) 1163 (M++l) 966, 679, 637, 467, 303, 268, 224, 194, 119, 105, 91, 73, 59 a 43; HRMS (m/z) vypočteno C6iH70N2O15S2 Sh+H, = 1163,4065, pozorováno = 1163,4043.
Příklad 14C
7-SDMS baccatin III 13-(2R,4S,5R) a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracensulfonamido)1,3-oxazolidin-5-karboxylová kyselina - vzorce VII
Postupujeme-li podle základního postupu z příkladu 11A a 11B a neprovedeme-li zásadní odchylky, ale vyjdeme z (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracensulfonamido)-5-karboxy-l,3oxazolidinu vzorce IV, příklad 13C, 185 mg, 0,36 mmol) a 7-SDMSBac(III) (93 mg, 0,13 mmol), dostaneme žádanou sloučeninu. NMR (300 MHz, CDC13) 8,99, 8,29, 7,93, 7,72, 7,48, 7,36 - 7,29, 7,07, 6,99 - 6,93, 6,85, 6,48, 6,38, 6,19, 5,80, 5,50,4,80,4,73, 4,31,4,13,4,02, 3,73 a 3,46 δ; CMR (500 MHz, CDCI3) 202,7, 170,8, 170,3, 170,0, 167,9, 139,1, 138,3, 136,4, 134,5, 132,2, 131,6, 130,9, 130,1, 130,0, 129,8, 129,5, 129,2, 129,0, 128,5, 128,3, 128,2, 126,0,
85,1, 83,4, 81,6, 80,0, 75,8, 73,0, 72,8, 65,7, 59,3, 50,1, 47,6, 44,2, 34,7, 29,2, 29,1, 28,8, 27,4,
-19CZ 293480 B6
26,4, 25,8, 23,9, 22,6, 22,0, 21,8, 21,0, 20,8, 11,0, 9,7, 0,0 a -2,2 δ; MS (m/z) 1206 (M*+l), 966,
464, 346, 296, 268, 241, 224, 209, 193, 177, 121, 105, 91, 73, 59 a 43; HRMS (m/z) vypočteno
C68H75N1O15S1 Sii+Hi = 1206,4705, pozorováno = 1206,4681.
Příklad 15A
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionát - vzorce VIII
THF (13,5 ml) a DMF (1,5 ml) byly zchlazeny na -35 °C a zbaveny rozpuštěných plynů trojím působením sníženého tlaku a proudu dusíku. Poté byl přidán thiofenol (0,22 ml, 2,14 mmol) a butoxid draselný/THF (1,978 M, 0,7 ml, 1,38 mmol). Po pěti minutách byl přidán 7-SDMS baccatin III 13-(2R,4S,5R) a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-l,3oxazolidin-5-karboxylát vzorce VII, příklad 14A, 877 mg, 0,762 mmol). Po přídavku těchto pevných látek, byl reakční směs pomalu zahřáta na -10 °C. Směs byla míchána při -10 °C dokud se červená barva nezměnila ve žlutou. Po třech hodinách bylo chlazení odstraněno a směs byla ponechána dosáhnout teploty 20 až 25 °C. Při 20 až 25 °C byla reakční směs míchána jednu hodinu a poté analyzována. TLC a HPLC. Následně byl přidán hydrogensiřičitan sodný (241 mg, 2,31 mmol) ve vodě (5 ml). Směs byla míchána při 20 až 25 °C a po přibližně 115 hodinách byla reakce dokončena (jak bylo ukázáno pomocí TLC) a byly získány tři žádané sloučeniny, Rf = 0,10 (ethylacetát/cyklohexan, 75/25).
Příklad 15B
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionát - vzorce VIII
Směs 7-SDMS baccatinu III 13-(2R,4S,5R) a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolsulfonamido-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu vzorce VII, příklad 14B, 80 mg, 0,069 mmol) v DMF (1,5 ml) byla za míchání zbavena plynů působením vakua (30 min). Do této směsi byl přidán thiofenol (32 μΐ, 0,3 mmol) a Hunigsova báze (87 μΐ, 0,5 mmol). Směs byla míchána pod N2 atmosférou při 50 až 55 °C po 12 hodin. Reakční směs byla zalita vodou (10 ml) a extrahována ethylacetátem (25 ml). Organická fáze byla zpětně promyta vodou (5 ml x 3) a poté přidána chlorovodíková kyselina (5%, 3 ml). Vzniklá organická fáze byla znovu promyta vodou (5 ml) a vysušena síranem hořečnatým. Po filtraci a zakoncentrování za sníženého tlaku (za tepla) do sucha byl zbytek purifikován kolonovou chromatografií (silikagel; methanol/dichlormethan (15%)) za získání žádaných sloučenin. NMR (300 MHz, CDCI3) 7,98, 7,54, 7,41, 7,30, 7,18, 6,32, 6,03, 5,56, 4,82, 4,29, 4,20, 4,04, 3,70, 2,37, 2,15, 2,08, 1,95, 1,72, 1,59, 1,12, 0,83 - 0,69 a 0,015 δ; CMR (300 MHz, CDCI3) 202,5, 173,7, 171,0, 170,0, 167,8, 142,3, 141,0, 134,5, 130,9,
130,1, 129,5, 129,4, 128,9, 127,7, 85,0, 81,8, 79,6, 76,5, 75,9, 75,6, 73,1, 72,0, 59,3, 59,1, 47,5, 44,0, 38,3, 36,0, 29,1, 29,0, 28,7,28,3,27,4, 23,8, 23,6, 23,3, 21,7, 20,9,20,8, 15,3,10,9, 9,6, 0,0 a-2,4 δ; MS (m/z) 878 (M* + 1) 698, 697, 638, 637, 343,213, 182,165,149,136,119,106,105, 91, 73, 59 a 43; HRMS (m/z) vypočteno C47H63NIOi3Sii+HI = 878,4147, pozorováno = 878,4140.
Příklad 15C
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionát - vzorce VIII
Postupujeme-1 i podle základního postupu z příkladu 15A a 15B a neprovedeme-li zásadní odchylky, ale vyjdeme z 7-SDMS baccatin III 13-(2R,45,5R)- a (2S,4S,5)-2,4-difenyl-3-(9anthracensulfonamido)-l,3-oxazolidin-5-karboxylové kyseliny vzorce VII, příklad 14C, 30 mg, 0,03 mmol), získáme žádanou sloučeninu, NMR (300 MHz, CDC13) 7,98, 7,54, 7,41, 7,30, 7,18, 6,32, 6,03, 5,56, 4,82, 4,29, 4,20, 4,04, 3,70, 2,37,2,15, 2,08, 1,95,1,72,1,59,1,12, 0,83 - 0,69 a
-20CZ 293480 B6
0,015 δ; CMR (300 MHz, CDC13) 202,5, 173,7, 171,0, 170,0, 167,8, 142,3, 141,0, 134,5, 130,9,
130,1, 129,5, 129,4, 128,9, 127,7, 85,0, 81,8, 79,6, 76,5, 75,9, 75,6, 73,1, 72,0, 59,3 , 59,1, 47,5,
44,0, 38,3, 36,0, 29,1, 29,0, 28,7, 28,3, 27,4, 23,8, 23,6, 23,3, 21,7,20,9, 20,8, 15,3, 10,9, 9,6, 0,0 a -2,4 δ; MS (m/z) 878 (M+ + 1), 698, 697, 638, 637, 343, 213, 182, 165, 149, 136, 119, 106,
105, 91, 73, 59 a 43; HRMS (m/z) vypočteno C47H63NiOI3Sii+Hi = 878,4147, pozorováno = 878,4140.
Příklad 15A(H)
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionát - vzorce VIII
THF (12,6 ml) a DMF (1,4 ml) byly smíchány a zchlazeny na -35 °C a zbaveny rozpuštěných plynů trojím působením sníženého tlaku a proudu dusíku. Poté byl přidán thiofenol (0,22 ml, 2,14 mmol) a butoxid draselný/THF (1,978 M, 0,7 ml, 1,38 mmol). Po pěti minutách byl přidán 7-SDMS baccatin III 13-(2R,4S)-4-fenyl-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-l,3-oxazolidin-5karboxylát vzorce VII, 877 mg, 0,762 mmol). Po přídavku těchto pevných látek, byla reakční směs pomalu zahřáta na -10 °C. Směs byla míchána při -10 °C, dokud se červená barva nezměnila ve žlutou. Po 1,5 hodině bylo chlazení odstraněno a směs byla ponechána dosáhnout teploty 20 až 25 °C. Při 20 až 25 °C byla reakční směs míchána 10 minut a poté analyzována. TLC a HPLC. V této chvíli bylo rozštěpení téměř kompletní (1,7 % výchozího materiálu, jak ukázala HPLC) ale je přítomen meziprodukt, který je třeba hydrolyzovat. Do směsi byl přidán thiosíran sodný (744 mg, 7,15 mmol) ve vodě (20 ml) ve třech stejných přídavcích. Směs byla míchána při 20 až 25 °C 15 hodin a poté analyzována TLC. Směs obsahovala volný amin (Rf = 0,10 v ethylacetát/cyklohexan, 5/25).
Příklad 16A
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-benzamido-3-fenyl-2-hydroxypropionát - vzorce IX
Hydrogenuhličitan sodný (485 mg, 5,77 mmol) ve vodě (10 ml) byl přidán k 7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu vzorce VIII, příklad 15A). Směs byla zchlazena na 0°C a poté byl přidán benzoyl chlorid (150 ml, 1,3 mmol). Po jedné hodině byla reakční směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty vodou, solným roztokem a sušeny síranem hořečnatým. Chromatografie surového produktu (silikagel; od 20 % do 100 % ethylacetátu) poskytla žádanou sloučeninu, Rf - 0,46 (ethylacetát/cyklohexan, 1/1).
Příklad 16B
7-SDMS baccatin III 13-(2R,35)-3-benzamido-3-fenyl-2-hydroxypropionát - vzorce IX
7-SDMS baccatin III (13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionát vzorce VIII, příklad 15B, 12 ml, 0,014 mmol) v THF/voda (1/1, 0,5 ml) byl míchán při 20 až 25 °C po pět minut. Do této směsi byly přidány hydrogenuhličitan sodný (12 mg, 0,15 mmol) a benzoyl chlorid (4 μΐ, 0,03 mmol) a směs byla míchána při 25 °C 30 minut. Výsledná reakční směs byla promyta ethylacetátem (10 ml) a promyta vodou (5 ml). Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, zfiltrována, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a produkt byl purifikován kolonovou chromatografií (silikagel; ethylacetát/hexan (10-30%)) za získání žádaných sloučenin, NMR (300 MHz, CDC13) 8,04, 7,67, 7,52, 7,43 - 7,48, 7,34-7,25, 6,96, 6,30, 6,08, 5,72, 4,83, 4,70, 4,29, 4,22, 4,10, 4,04, 3,72, 3,50, 2,34, 2,28, 2,23, 2,08, 1,95, 1,82, 1,70, 1,61, 1,19, 1,08, 0,83 - 0,69 a 0,02 - 0,00 δ; CMR (300 MHz, CDC13) 202,4, 173,3, 171,3, 170,0, 167,8, 167,7, 140,5, 138,8, 134,8, 134,5, 132,7,131,0, 130,0,129,8,129,5, 129,1,127,9, 85,0, 82,1, 79,5, 75,9,
-21 CZ 293480 B6
75,5, 74,0, 73,2, 61,5, 59,4, 55,7, 47,5, 44,0, 38,3, 36,0, 29,9, 29,1, 29,0, 28,8, 27,5, 23,8, 23,5,
21,7, 20,9,15,1,15,0, 10,9, 9,6, 0,0 a-2,4 δ; MS (m/z) 982 (M++l) 698, 697, 637, 372,286,268,
240, 210, 149, 133, 122, 106, 105, 73, 59 a 43; HRMS (m/z) vypočteno Cs^NiOuSii+H, =
982,4409, pozorováno = 982,4428.
Příklad 16A(H)
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-benzamido-3-fenyl-2-hydroxypropionát - vzorce IX
Uhličitan sodný (1,15 g, 8,32 mmol) byl přidán k 7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3fenyl-2-hydroxypropionátu vzorce VIII, příklad 15A(H). Výsledná směs byla zchlazena na 0 °C a poté přidán benzoyl chlorid (150 ml, 1,3 mmol). Po jedné hodině dostaneme N-benzoyl produkt. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty vodou, solným roztokem a sušeny síranem hořečnatým. Chromatografie (silikagel; ethylacetát, od 20 % do 100 % ethylacetátu) poskytla žádanou sloučeninu, Rf - 0,46 (ethylacetát/cyklohexan, 1/1).
Příklad 17
Taxol - vzorce X
7-SDMS Baccatin III 13-(2R,3S)-3-benzamid-3-fenyl-2-hydroxypropionát vzorce IX, příklad 16, 126 mg, 0,128 mmol byl rozpuštěn v acetonitrilu (2,5 ml). V dusíkové atmosféře byl přidán triethylamin trihydrofluorid (123 mg, 0,763 mmol) a výsledná směs byla míchána při 50 °C, dokud HPLC neprokázala ukončení reakce. Poté byla směs extrahována methyl-tbutyletherem a promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Promývací vodné roztoky byly zpětně extrahovány a extrakty spojeny s organickou fází. Spojené organické fáze byly promyty vodou, solným roztokem a sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány za získání žádaných sloučenin, TLC Rf = 0,39 (ethylacetát/cyklohexan, 75/25).
Příklad 18 (4S,5R)~4-fenyl-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-5-methoxykarbonyl-l ,3-oxazolidin - vzorce
III
Methyl (2R,3S)-fenylizoserinát vzorce I, 7,97 g, 40,8 mmol byl rozpuštěn v THF (100 ml) a poté byl do směsi přidán vodný roztok formaldehydu (11,55 M, 3,5 ml). THF byl odstraněn na rotační vakuové odparce až k azeotropické směsi s vodou. Postup byl opakován s dalšími 75 ml THF. Poté byl přidán toluen (asi 100 ml) a následně také odstraněn za sníženého tlaku. Poté byl přidán pyridin (50 ml) a jeho většina byla odstraněna. Poté byl znovu přidán pyridin (40 ml) a směs byla zchlazena na -13 °C. Poté byl přidán 4-nitrofenylsulfonylchlorid (9,5 g, 43,0 mmol), což způsobilo nárůst teploty na -2 °C. Reakční směs byla znovu ochlazena a míchána 1,5 hodiny a poté zahřáta na 20 až 25 °C a míchána 4 hodiny. Pomalu byla přidávána voda (50 ml) a produkt byl izolován filtrací a vysušen za získání žádané sloučeniny, teplota tání = 160 až 162 °C.
Příklad 19 (4S,5R)-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l ,3-oxazolidin - vzorce XI
Do směsi methyl (2R,3S)-fenylizoserinátu vzorce I, 1,0 g v THF (50 ml) byl přidán vodný roztok formaldehydu (37%, 0,47 ml). Směs se po několika minutách stala homogenní. THF byl
-22CZ 293480 B6 odstraněn za sníženého tlaku až k azeotropické směsi s vodou. Poté byl přidán další THF (50 ml) a směs byla znovu zakoncentrována. Koncentrát byl vysušen za sníženého tlaku. Protonová i uhlíková NMR ukázala vznik dvou produktů v poměru asi 2:1. Žádaná sloučenina CMR (CDC13)
171,8, 139,3, 128,6, 127,8, 126,8, 86,7, 82,0, 68,6 a 52,3 δ.
Příklad 20 (2S,3R)-2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionová kyselina - vzorce CIV (±) ethyl-(2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionát) vzorců Clí a Clí, příklad 1, 5,5 g, 24 mmol, erythro/threo = 14:3. Byl inkubován s lipázou MAP-10 (1 g) v 0,2 M 5 pH= 7,0 fosfátový pufr (100 ml). Směs byla intenzivně míchána při 25 °C po 6 dnů. Konverze byla kontrolována pomocí HPLC (kolona nukleosil c-18, acetonitril/voda, 30/70, průtok 2 ml/min a UV 207 nm) a prokázala (Cil) a (Clil) (60-65 %, retenční čas 10,9 min) a (CIV) (40-35 %, retenční čas 1,0 min). Výsledná reakční směs byla okyselena chlorovodíkovou kyselinou (5%, 15 ml) na pH < 2 a extrahována ethylacetátem (50 ml x 3). Spojené organické frakce byly promyty uhličitanem draselným (10%, 25 ml) a pak promyty vodou (25 ml x 2). Organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a zakoncentrována za sníženého tlaku za získání tří izomerů. Spojené vodné roztoky byly promyty etherem (30 ml) a okyseleny chlorovodíkovou kyselinou (10%, 50 ml) na pH < 2. Kyselá směs byla extrahována ethylacetátem (50 ml g 2). Organická fáze byly usušena síranem hořečnatým zakoncentrovala za sníženého tlaku a takto byl získán surový produkt. Vzorek pro analýzu byl připraven rekrystalizací. Surová kyselina (6,7 g, teplota tání = 76 až 80 °C) byla rozpuštěna v horkém chloroformu (35 ml). Do této směsi byl přidán heptan (10 ml). Výsledná směs byla na jednu hodinu zchlazena na 0 °C a zfiltrována za získání žádané sloučeniny, teplota tání = 98 až 100 °C; [a]D 2:) = +1,95° (c = 1,48, methanol) a -3,9° (c = 1,5, chloroform); NMR (300 MHz, CDCI3) 7,42 - 7,39, 5,28 a 4,58 δ; MS (m/z) 200 (M+), 165, 147, 129, 119, 107, 91, 79, 65 a 51; HRMS vypočteno C9H9O3C1 = 200,0240, pozorováno = 200,0240.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III obecného vzorce VII kdeX2je:
    (1) -H, (2) fenyl volitelně substituovaný 1 nebo 2 (a) —O—X2_i, kde X2_i je C]—C3 alkyl, (b) -F,-Cl,-Br,-I;
    kde X3 je -SO2-X3_b kde X3„i je:
    (1) 4-nitrofenyl, (2) 2,4-dinitrofenyl, (3) 2-benzothiazolyl, (4) 9-anthracenyl, (5) 5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl;
    kde Ré a R7 jsou:
    (1) Ré je -H:-H a R7 je a-H:p-OR7_i, kde R->_] je -Si(R7_2)3, kde R7_2 je C]-C5 alkyl nebo C5—C7 cykloalkyl nebo jejich směsi, a (2) Rg je R6i:Ró2 a R7 je R7bR72, kde jeden zR«i a Rí2 a jeden z R71 a R72 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a druhý z R^i a R^ je -H, a druhý z R7j a R72 je -H;
    kde R]0 je:
    (1) a-H:P-O-CO-CH3 a (2) a-H:p-O-CO-O-CH2-CCl3;
    kde Rn, Rn a R|3jsou:
    (1) Rj 1 a R]2 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a Ri3je-H, (2) Rt2 a R13 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a R11 je-H.
    2. Oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III podle nároku 1 obecného vzorce VII, kde X2 je -H nebo fenyl volitelně substituovaný 1 nebo 2 -Ó-X^j, kde X2_i je C] alkyl.
    3. Oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III podle nároku 1 obecného vzorce VII, kde X3_i je vybráno ze skupiny sestávající z 4-nitrofenylu a 2,4-dinitrofenylu.
    -33CZ 293480 B6
    4. Oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III podle nároku 1 obecného vzorce VII, kde X3_i je vybráno ze skupiny sestávající z 2-benzothiazolylu, 9-anthracenylu a 5-methyl-l,3,4thiadiazolylu.
    5. Oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III podle nároku 1 obecného vzorce VII, kde (A) protaxol:
    (1) Rg je -H:-H a R7 je a-H:p-O-Si[Cj alkyl]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2], (2) R10 je a-H:p-O-CO-CH3 a
    10 (3) R] 1 a Rj2 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a R13 je -H;
    (B) protaxoter:
    (1) Rg je -H:-H a R7 je a-H:p-O-Si[Ci alkyl]2[-CH(CH3}-CH(CH3)2], (2) R10 je a-H:p-O-CO-CH2-CCl3; a
    15 (3) R11 a R|2 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a R]3 je -H; a (C) pro 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-[3-fenylizoserinyl)-7-deoxy-A6’I2-izo-baccatin III:
    (1) Rg je Rgi:Rg2 a R7 je R71:R72, kde jeden z Rgi a Rg2 a jeden z R7] a R72 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a druhý z Rgi a Rg2 je
    20 -H, a druhý z R7) a R72 je -H;
  2. (2) R10je a-H:p-O-CO-CH3 a (3) R]2 a R]3 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a Rn je -H.
    25 6. Oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III podle nároku 1 obecného vzorce Vil, kde
    R7-1 je vybráno ze skupiny sestávající z (1) -Si[C, alkyl]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2], (2) —Si[Cj alkyl]2[cyklohexyl], (3) -Si[C| alkyl]2[cykloheptyl] a
    30 (4)-Si[C, alkyl]2[C4 alkyl].
    7. Oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III podle nároku 6 obecného vzorce VII, kde R7-1 je (1) -Si[C, alkyl]2[-€H(CH3)-CH(CH3)2].
    35 8. Oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III podle nároku 1, kterým je:
    7-(3-methylbut-2-yl)dimethylsilyl baccatin III ester 13-(2R,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4nitrobenzensulfonamido)-l ,3-oxazolidin-5-karboxylové kyseliny,
    7-(3-methylbut-2-yl)dimethylsilyl baccatin III ester 13-(2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-{4nitrobenzensu!fonamido)-l ,3-oxazolidin-5-karboxylové kyseliny,
    40 7-(3-methylbut-2-yl)dimethylsilyl baccatin III ester 13-(2R,4S,5R)-2,4-difenyl-3benzothiazolsulfonamido-1,3-oxazolidin-5-karboxylové kyseliny, 7-(3-methylbut-2-yl)dimethylsilyl baccatin III ester 13-(2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3benzothiazolsulfonamido-1,3-oxazolidin-5-karboxylové kyseliny, 7-(3-methylbut-2-yl)dimethylsilyl baccatin III ester 13-(2R,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(945 anthracensulfonamido)-l ,3-oxazolidin-5-karboxylové kyseliny a
    7-(3-methylbut-2-yI)dimethylsilyl baccatin III ester 13-(2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9anthracensulfonamidoj-1,3-oxazolidin-5-karboxylové kyseliny.
CZ19983427A 1996-05-08 1997-04-10 Oxazolidinové estery silylovaného baccatinu III CZ293480B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1684096P 1996-05-08 1996-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ342798A3 CZ342798A3 (cs) 1999-04-14
CZ293480B6 true CZ293480B6 (cs) 2004-05-12

Family

ID=21779263

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032265A CZ293508B6 (cs) 1996-05-08 1997-04-10 Fenylisoserinestery silylového baccatinu III
CZ19983427A CZ293480B6 (cs) 1996-05-08 1997-04-10 Oxazolidinové estery silylovaného baccatinu III

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032265A CZ293508B6 (cs) 1996-05-08 1997-04-10 Fenylisoserinestery silylového baccatinu III

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6057452A (cs)
EP (1) EP0912504B1 (cs)
JP (1) JP2000510832A (cs)
KR (2) KR20000010861A (cs)
CN (1) CN1216039A (cs)
AT (2) ATE223889T1 (cs)
AU (1) AU708545B2 (cs)
CA (1) CA2251703A1 (cs)
CZ (2) CZ293508B6 (cs)
DE (2) DE69731005T2 (cs)
DK (1) DK0912504T3 (cs)
ES (2) ES2183162T3 (cs)
HU (1) HUP9903318A3 (cs)
NO (1) NO985203L (cs)
NZ (1) NZ332475A (cs)
PL (1) PL329637A1 (cs)
PT (2) PT1114815E (cs)
SI (1) SI1114815T1 (cs)
WO (1) WO1997042167A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
KR100225535B1 (ko) * 1996-08-27 1999-10-15 정지석 파클리탁셀의 제조방법
IT1319168B1 (it) * 2000-03-17 2003-09-26 Indena Spa Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono.
AUPR229600A0 (en) * 2000-12-22 2001-01-25 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation New oxygen scavenging compositions
ITMI20020782A1 (it) * 2002-04-12 2003-10-13 Indena Spa Processo semisintetico per la preparazione di n-debenzoilpaclitaxel
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
CN102584632A (zh) * 2011-09-28 2012-07-18 北京东方协和医药生物技术有限公司 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法
KR101378537B1 (ko) * 2011-09-30 2014-03-28 주식회사 삼양바이오팜 10-디아세틸파클리탁셀로부터 파클리탁셀을 제조하는 방법
BR102012022547B1 (pt) * 2012-09-06 2020-12-08 Universidade Federal De Minas Gerais - Ufmg oxazolidinas aromáticas quirais n-substituídas, processo de síntese, composição farmacêutica e uso

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
AU678139B2 (en) * 1991-08-26 1997-05-22 Research Corporation Technologies, Inc. Method of enantio selectively epoxidizing cinnamate derivatives
US5227400A (en) * 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
CA2418125C (en) * 1991-09-23 2007-12-04 Florida State University Beta-lactams useful in the preparation of substituted isoserine esters
US5248796A (en) * 1992-06-18 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Taxol derivatives
FR2696464B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
JPH06319588A (ja) * 1993-05-10 1994-11-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 光学活性なノルスタチン誘導体の製造方法
US5965739A (en) * 1993-06-11 1999-10-12 Pharmacia & Upjohn Company Δ6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
FR2706457B1 (fr) * 1993-06-16 1995-07-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs.
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs

Also Published As

Publication number Publication date
CA2251703A1 (en) 1997-11-13
ATE223889T1 (de) 2002-09-15
ATE277898T1 (de) 2004-10-15
HUP9903318A2 (hu) 2000-06-28
CN1216039A (zh) 1999-05-05
WO1997042167A1 (en) 1997-11-13
ES2228681T3 (es) 2005-04-16
EP0912504A1 (en) 1999-05-06
US6177573B1 (en) 2001-01-23
DK0912504T3 (da) 2003-01-20
CZ293508B6 (cs) 2004-05-12
PT912504E (pt) 2002-12-31
AU2603797A (en) 1997-11-26
DE69715417T2 (de) 2003-06-05
AU708545B2 (en) 1999-08-05
PL329637A1 (en) 1999-04-12
DE69731005D1 (de) 2004-11-04
PT1114815E (pt) 2005-01-31
NO985203L (no) 1999-01-08
KR20000010861A (ko) 2000-02-25
ES2183162T3 (es) 2003-03-16
JP2000510832A (ja) 2000-08-22
KR20040097245A (ko) 2004-11-17
NZ332475A (en) 2000-05-26
CZ342798A3 (cs) 1999-04-14
EP0912504B1 (en) 2002-09-11
HUP9903318A3 (en) 2000-12-28
US6307064B1 (en) 2001-10-23
NO985203D0 (no) 1998-11-06
SI1114815T1 (en) 2005-04-30
DE69731005T2 (de) 2005-10-06
DE69715417D1 (de) 2002-10-17
US6057452A (en) 2000-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5614645A (en) Methods for making 2-debenzoyl and -2-acyl taxol derivatives
KR101216885B1 (ko) 10-데아세틸-ｎ-데벤조일-파클리탁셀의 반합성 제조 방법
HU225294B1 (en) Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof
EP0681568B1 (en) Process for preparation of taxane derivatives and beta-lactam intermediates therefor
CA2501805C (en) Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
US20050256323A1 (en) Facile method for synthesizing baccatin III compounds
CZ293480B6 (cs) Oxazolidinové estery silylovaného baccatinu III
KR100545436B1 (ko) 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법
JP2003506446A (ja) パクリタキセルｃ−４メチルカーボネート類縁体の製造法
US20130116444A1 (en) Process for cabazitaxel, and intermediates thereof
KR100225535B1 (ko) 파클리탁셀의 제조방법
US20100317868A1 (en) Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein
US6506905B1 (en) Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid
KR910005230B1 (ko) 아제티디논의 제조방법
US6583292B2 (en) Method for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
CZ284725B6 (cs) Způsob přípravy 7-hydroxytaxanů
EP1114815B1 (en) Process to prepare taxol
EP1352899A1 (en) Process to prepare taxol
EP1370541B1 (en) Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid
KR101003820B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
EP1647552A1 (en) Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
AU2001246805A1 (en) Method of preparation of paclitaxel (Taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060410