JP2011507941A - プレガバリンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明のさらなる目的は、ラセミ体プレガバリン(1)の効果的な代替的製造方法を提供することである。
本発明の目的のために、「アルキル」基は、直鎖または分岐鎖であってよく、環状基であっても環状基を含んでいてもよい、一価の飽和炭化水素として定義される。アルキル基は、場合により置換されていてもよく、場合により1個以上のヘテロ原子N、O、またはSをその炭素骨格内に含んでいてもよい。好ましくは、アルキル基は直鎖状または分岐状である。好ましくは、アルキル基は置換されていない。好ましくは、アルキル基は、その炭素骨格内にいかなるヘテロ原子も含まない。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシル、n-ヘプチル、およびシクロヘプチル基である。好ましくは、アルキル基は、C1〜12アルキル基であり、好ましくはC1〜6アルキル基である。好ましくは、環状アルキル基は、C3〜12環状アルキル基、好ましくはC5〜7環状アルキル基である。
「ヒドロキシ」基は、-OH基である。「ニトロ」基は、-NO2基である。「アミノ」基は、-NH2基である。「カルボキシ」基は、-CO2H基である。
本発明の第一の態様は、以下から選択される工程を1つ以上含む方法を提供する:
(a) 4-メチル-2-ペンタノン (I)を化合物X-Gと反応させて、ケト中間体(II)を得る工程:
(b) ケト中間体(II)のヒドロキシ中間体(III)への還元:
(c) 中間体(III)のヒドロキシル基をY基によって置換して中間体(IV)を得る工程、または中間体(III)のヒドロキシル基を活性化して中間体(V)を得る工程、
(d) 中間体(IV)または(V)を、塩基の存在下、ニトロメタンと反応させて、ニトロ-誘導体(VI)を得る工程
Xは、適切な脱離基、例えば、ハロ、アルコキシ、-O-アシル、チオ、またはスルホネート基であり、
Gは、カルボン酸基またはカルボン酸基に容易に変換される官能基であり、
Yは、適切な脱離基、例えば、ハロ基であり、かつ、
Zは、ヒドロキシル基の脱離基としての能力を高めることができる任意の基、例えば、アシルまたはスルホニル基である)。
別の好ましい方法は、不斉還元が、触媒的水素化を用いて達成される場合である。触媒的水素化は、金属触媒(例えば、ルテニウム錯体など)を用いて好ましくは実施される。特に好ましい触媒は、[(S)Ru(BINAP)Cl2]2 .NEt3である。
(e) G基をカルボン酸基またはその塩に変換する工程、および/または
(f) -NO2基を-NH2基またはその塩に変換する工程
を含む。
NaH (2eq)を、20〜25℃にてTHF (5vol)に入れ、炭酸ジメチル (1.35eq)を添加した。4-メチル-2-ペンタノン(1eq)の炭酸ジエチル(2.98vol)溶液を徐々に添加し、混合物を加熱還流させた。4時間後に、反応混合物を氷水(10vol)に添加し、0〜10℃にて氷酢酸(1.6vol)で中和し、20分間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出液を、10%重炭酸ナトリウム水溶液(10vol)、および水で洗浄した。酢酸エチル相を、50℃にて減圧下で除去した。生成物は、茶色オイルとして得られた。モル収率=95%。
水素化ホウ素ナトリウム(0.8eq)を、0℃にてゆっくりとエタノール(5vol)に添加し、次いで、エチル5-メチル-3-オキソ-ヘキサノエート(1eq)を添加した。この混合物を25〜30℃に加温し、3時間撹拌した。反応が完結した後、エタノールを減圧下、50℃にて除去し、HCl水溶液(1:1混合物)を添加してpHを約3に調整した。この水性混合物を、酢酸エチルで抽出し、この有機抽出液を水で洗浄した。酢酸エチルを除去して、生成物を無色オイルとして得た。モル収率=84%。
トリフェニルホスフィン(1.1eq)を、DCM (5vol)に添加し、0℃に冷却した。臭素(1.1eq)を、上述した溶液に0℃にて添加し、この温度で10〜15分撹拌した。(±)エチル5-メチル-3-ヒドロキシ-ヘキサノエート(1eq)を、上述した白色スラリーに添加し、30分間撹拌した。反応が完結した後、水を添加し、DCM相を分離した。水性相をDCMで再び抽出した。合わせたDCM相を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーすることによって、生成物が黄色液体として得られた。モル収率=70%。
0〜5℃の(±)エチル5-メチル-3-ブロモ-ヘキサノエート(1eq)のニトロメタン(4vol)溶液に、DBU (1.05eq)を、滴下によって30分間かけて添加した。添加が終了した後、反応混合物を25〜30℃に戻し、この温度にて2時間撹拌した。反応が完結した後、この反応混合物を、濃HCl(0.4vol)と水(15vol)との混合物に注ぎ、15分間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出液を水で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮して生成物を黄色オイルとして得た。モル収率=96%。
(±)エチル5-メチル-3-ニトロメチル-ヘキサノエート(1eq)を、THF-水(10vol、2:1)に溶解させ、水酸化リチウム(2.5eq)を添加し、この反応混合物を3〜4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、35℃、減圧下でTHFを除去した。この水性混合物に水(5vol)を添加し、酢酸エチルで抽出し、濃HCl(1vol)で酸性にし、DCMで抽出した。このDCM相を水(10vol)で洗浄し、35〜40℃にて減圧下で濃縮して生成物をオイルとして得た。モル収率=85%。
(±)3-ニトロメチル-5-メチル-3-ヘキサン酸(1eq)のメタノール(15vol)溶液に、60%(w/w)の含水5%パラジウム炭素の存在下で水素をバブルさせた。反応の完結(5〜8時間)後、反応混合物をセライト(登録商標)層を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、(±)プレガバリンをオイル/粘着性の固体として得た。この粗生成物を、熱2-プロパノール/水(1:1)(10vol)から結晶化させて、生成物を白色固体として得た。モル収率=37%。
(酵素還元)
マウリ酵母の乾燥粉末(200倍、w/w)を、水(800vol)とアリルアルコール(5.9vol)との混合液に25〜30℃にて添加した。これを、24時間撹拌した後、反応混合物をセライト(登録商標)層を通して濾過した。これを、24時間撹拌した後、エチル5-メチル-3-オキソ-ヘキサノエートを添加した。撹拌をさらに24時間続けた後、反応混合物をセライト(登録商標)層を通して濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し(4 x 80vol)、減圧下で溶媒を除去して無色オイルを得た。モル収率=50%;鏡像異性体過剰量は、99%より高い。
[(S)Ru(BINAP)Cl2]2 .NEt3 (0.00046eq)を、メタノール(8vol)に入れ、濃HCl (0.005vol)を、窒素下で添加した。エチル5-メチル-3-オキソ-ヘキサノエートを、上記スラリーに添加し、40℃および50 psiで水素化を行った。反応が完結した後に、反応混合物をろ過し、濃縮して、生成物を無色オイルとして得た。モル収率66%;鏡像異性体過剰量は、99%より高い。
トリフェニルホスフィン(1.1eq)を、DCM(5vol)に添加し、0℃に冷却した。臭素(1.1eq)を上記溶液に0℃にて添加し、この温度で10〜15分撹拌した。(S)エチル 5-メチル-3-ヒドロキシ-ヘキサノエート(1eq)を、上記白色スラリーに添加し、30分間撹拌した。反応が完結した後に、水を添加し、DCM相を分離した。水性相をDCMで再び抽出し、合わせたDCM相から、減圧下でDCM相を除去して、粗生成物を得た。この粗生成物の、ヘキサン/酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物が黄色液体として得られた。モル収率=73%;鏡像異性体過剰量は、99%より高い。
0〜5℃の(R)エチル5-メチル-3-ブロモ-ヘキサノエート(1eq)のニトロメタン(4vol)溶液に、DBU (1.05eq)を滴下により30分かけて添加した。添加が終了した後、反応混合物を25〜30℃に戻し、この温度にて2時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を濃HCl(0.4vol)と水(15vol)との混合物に注ぎ、15分撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄した。この有機相を、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮して生成物を黄色オイルとして得た。モル収率=96%;鏡像異性体過剰量は、99%より高い。
(S)エチル5-メチル-3-ニトロメチル-ヘキサノエート(1eq)を、THF-水(10vol, 2:1)に溶解させ、水酸化リチウム(2.5eq)を添加し、反応混合物を3〜4時間撹拌した。この反応は、TLCで追跡した。反応の最後に、反応混合物を、減圧下、35℃にて濃縮してTHFを除去した。水(5vol)をこの水性混合物に添加し、酢酸エチルで抽出し、濃HCl (1vol)で酸性にし、DCMで抽出した。合わせたDCM相を水(10vol)で洗浄した。減圧下、35〜40℃にて濃縮して、生成物をオイルとして得た。モル収率=85%;鏡像異性体過剰量は、99%より高い。
(S) 3-ニトロメチル-5-メチルヘキサン酸(1eq)のメタノール(15vol)溶液に、60%(w/w)の含水5%パラジウム炭素の存在下で水素をバブルさせた。反応の完結(5〜8時間)後、反応混合物をセライト(登録商標)層を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、プレガバリンをオイル/粘着性の固体として得た。この粗生成物を、熱2-プロパノール/水(1:1)(10vol)から結晶化させて、生成物を白色固体として得た。モル収率=37%;鏡像異性体過剰量は、99.6%より高い。
1H NMRスペクトル(D2O + DClを1滴添加) ppm: 2.87 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 2.34 (m, 2H); 2.08 (m, 1H); 1.48 (m, 1H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 0.73 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 0.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
マススペクトル(エレクトロスプレーイオン化): (M+H)+ 160.2; (M-H2O+H)+ 142.2.
ピリジン(5eq)を、N2下、-78℃にて、(R)エチル5-メチル-3-ヒドロキシ-ヘキサノエート(1eq)のDCM (10vol)溶液に添加する。次いで、Tf2O (2eq)を滴下により添加し、混合物を-78℃にてさらに20分間撹拌した後、0℃に戻し、さらに2〜3時間撹拌する。この反応は、TLCで追跡する。反応が完結した後、混合物をDCMで希釈し、0.1M HCl、次いで水で洗浄する。有機部分をMgSO4で無水にし、濾過紙、さらに減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得る。この粗生成物の、ヘキサン/酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって、生成物が得られる。
DBU (1.05eq)を、0〜5℃の、(R)エチル5-メチル-3-トリフルオロメタンスルホニル-ヘキサノエート(1eq)のニトロメタン(4 vol)溶液に、30分かけて滴下により添加する。添加の終了後に、反応混合物を25〜30℃に戻し、この混合物をこの温度で2時間撹拌する。反応が完結した後、反応混合物を濃HCl(0.4vol)および水(15vol)の混合物に注ぎ、15分間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を、水で洗浄する。有機部分を硫酸マグネシウムで無水にし、減圧下で濃縮して生成物を得る。
Claims (63)
- 以下から選択される1つ以上の工程を含む方法:
(a) 4-メチル-2-ペンタノン (I)を化合物X-Gと反応させて、ケト中間体(II)を得る工程:
(b) ケト中間体(II)をヒドロキシ中間体(III)に還元する工程:
(c) 中間体(III)のヒドロキシル基をY基によって置換して中間体(IV)を得る工程、または中間体(III)のヒドロキシル基を活性化して中間体(V)を得る工程、
(d) 中間体(IV)または(V)を、塩基の存在下、ニトロメタンと反応させて、ニトロ-誘導体(VI)を得る工程
Xは、適切な脱離基、例えば、ハロ、アルコキシ、-O-アシル、チオ、またはスルホネート基であり、
Gは、カルボン酸基またはカルボン酸基に容易に変換される官能基であり、
Yは、適切な脱離基、例えば、ハロ基であり、かつ、
Zは、ヒドロキシル基の脱離基としての能力を高めることができる任意の基、例えば、アシルまたはスルホニル基である)。 - ケト中間体(II)をヒドロキシ中間体(III)に還元する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- ケト中間体(II)をヒドロキシ中間体(III)に不斉還元する工程を含む、請求項2に記載の方法。
- Gがキラルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- G基が、カルボン酸エステル、ニトリル、フェニル、オキサジン、場合により保護されていてもよいアルデヒドもしくはケトン、アルケン、オキサゾール、オキサゾリン、オルトエステル、ボランもしくはジボラン、ニトロ、ヒドロキシ、またはアルコキシ基である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- G基が、式:-CO2R1(式中、R1は、場合により置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、またはシリル基から選択される)で表されるカルボン酸エステルである、請求項6に記載の方法。
- R1が、場合により置換されていてもよいアルキルまたはアリールアルキル基である、請求項7に記載の方法。
- R1が、メチル、エチル、またはベンジル基である、請求項8に記載の方法。
- R1がエチル基である、請求項9に記載の方法。
- R1がキラルである、請求項7または8に記載の方法。
- Xが、ハロ基、または場合により置換されていてもよいアルコキシもしくは-O-アシル基から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- Xが-OR1である、請求項7〜11のいずれか一項に記載の方法。
- Yが、-Cl、-Br、または-Iから選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- Zが、-SO2R2、-SO2OR2、-NO2、-COR2、-P(=O)(OR2)2、または-B(OR2)2基(式中、R2は、水素、ハロゲン、または場合により置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、もしくはアリールアルキニル基から独立に選択され、任意の2つのR2基は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成していてもよい)から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- Zが、-SO2R2または-SO2OR2基から選択される、請求項15に記載の方法。
- R2が、ハロゲン、または、-F、-Cl、-Brあるいは-NO2から選択される1つ以上の基で場合により置換されていてもよい、アルキル、アリール、もしくはアリールアルキル基から独立に選択される、請求項16に記載の方法。
- -OZが、トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トレシレート、ノナフレート、またはトリフレート基から選択される、請求項17に記載の方法。
- 4-メチル-2-ペンタノン(I)を、塩基の存在下で化合物X-Gと反応させる、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基が水素化ナトリウムである、請求項19に記載の方法。
- ケト化合物(II)を、ホウ化水素、シアノホウ化水素、ジボラン、または他のヒドリド還元剤から選択される還元剤を用いてヒドロキシ化合物(III)に還元する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである、請求項21に記載の方法。
- ケト中間体(II)からヒドロキシ中間体(III)への不斉還元を含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不斉還元が、酵素を用いて達成される、請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酵素がパン酵母である、請求項26に記載の方法。
- 前記パン酵母がMauriタイプである、請求項27に記載の方法。
- 前記不斉還元が、触媒的水素化を用いて達成される、請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記触媒がルテニウム錯体である、請求項29に記載の方法。
- 前記触媒が[(S)Ru(BINAP)Cl2]2・NEt3である、請求項30に記載の方法。
- ヒドロキシ中間体(IIIa)をヒドロキシ中間体(IIIb)から分離する工程をさらに含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分離が鏡像異性体の分離である、請求項32に記載の方法。
- Gがキラルであり、前記分離がジアステレオ異性体の分離である、請求項32に記載の方法。
- 中間体(IV)が、Y−によって活性化されたヒドロキシル基のSN2置換によって中間体(III)から生成される、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒドロキシル基を系内で活性化させる、請求項35に記載の方法。
- Yがハロゲンであり、中間体(IV)を、Y2およびRX 3Pを用いて、あるいはHY、PY3、PY5、N-ハロコハク酸イミド、またはSOY2(式中、各RXは、それぞれ場合により置換されていてもよく、それぞれ場合により1個以上のヘテロ原子N、O、またはSをその炭素骨格内に含んでいてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、またはアルキニルアリール基から独立に選択される)を用いて中間体(III)から生成させる、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- Yがハロゲンであり、中間体(IV)を、アジドジカルボキシレート、アルキルハライド、およびRX 3P(式中、各RXは、それぞれ場合により置換されていてもよく、それぞれ場合により1個以上のヘテロ原子N、O、またはSをその炭素骨格内に含んでいてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、またはアルキニルアリール基から独立に選択される)を用いて中間体(III)から生成させる、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 中間体(V)を中間体(III)から生成させる、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(d)で用いる前記塩基が、有機塩基、例えば、アルカリ金属アルコキシド、または三級アミン、例えば、DBU、トリエチルアミン、N,N-ジイドプロピルエチルアミン、DBN、もしくはDMAP、または無機塩基、例えば、アルカリ金属カーボネートもしくはアルカリ金属ヒドロキシドである、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(d)で用いる前記塩基がDBUである、請求項42に記載の方法。
- 下記工程:
(e) G基をカルボン酸基またはその塩に変換する工程;および/または
(f) -NO2基を-NH2基またはその塩に還元する工程
をさらに含む、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。 - G基が、式:-CO2R1(式中、R1は、場合により置換されていてよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、またはシリル基である)によって表されるカルボン酸エステル基であり、かつ、前記カルボン酸基またはその塩を、加水分解によって生成させる、請求項46に記載の方法。
- LiOHを、前記エステルを加水分解するために用いる、請求項47に記載の方法。
- 工程(f)を工程(e)の後で行う、請求項46〜48のいずれか一項に記載の方法。
- -NO2基を-NH2基に還元する工程を、触媒的水素化を用いて行う、請求項46〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記触媒がPd/Cである、請求項50に記載の方法。
- 請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法によって調製したラセミ体のプレガバリン(1)を分割する工程を含む、(S)-(+)-3-(アミノメチル)-5-メチルへキサン酸(2)の製造方法。
- 請求項1〜52のいずれか一項に記載の方法によって製造された、(S)-(+)-3-(アミノメチル)-5-メチルへキサン酸。
- 鏡像異性的に純粋な(S)-(+)-3-アミノメチル-5-メチルへキサン酸。
- 請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法によって調製された、鏡像異性的に純粋な(S)-(+)-3-アミノメチル-5-メチルへキサン酸。
- 請求項54〜56のいずれか一項に記載の(S)-(+)-3-アミノメチル-5-メチルへキサン酸を含む医薬組成物。
- 医薬に使用するための、請求項54〜56のいずれか一項に記載の(S)-(+)-3-アミノメチル-5-メチルへキサン酸。
- てんかん、痛み、神経障害性疼痛、脳虚血、うつ病、精神病、線維筋痛、または不安を治療または予防するための、請求項58に記載の(S)-(+)-3-アミノメチル-5-メチルへキサン酸。
- てんかん、痛み、神経障害性疼痛、脳虚血、うつ病、精神病、線維筋痛、または不安を治療または予防するための薬剤を製造するための、請求項54〜56のいずれか一項に記載の(S)-(+)-3-アミノメチル-5-メチルへキサン酸の使用。
- てんかん、痛み、神経障害性疼痛、脳虚血、うつ病、精神病、線維筋痛、または不安を治療または予防する方法であって、治療的または予防的有効量の請求項54〜56のいずれか一項に記載の(S)-(+)-3-アミノメチル-5-メチルへキサン酸を、治療または予防の必要がある患者に投与することを含む方法。
- 前記患者が哺乳動物である、請求項61に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項62に記載の方法。
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