JP2010500403A

JP2010500403A - ３−アミノ−５−フルオロ−４−ジアルコキシペンタン酸エステルを製造する新規な方法

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Publication number: JP2010500403A
Application number: JP2009524548A
Authority: JP
Inventors: シン，ヒョンイク; チョイ，ヒョンウック; リー，ゼフーン; リー，キュウーン
Original assignee: エルジーライフサイエンスリミテッド
Priority date: 2006-08-16
Filing date: 2007-08-09
Publication date: 2010-01-07
Anticipated expiration: 2027-08-09
Also published as: EP2051959A1; JP4956614B2; MX2009001508A; US7906676B2; AU2007285155A1; US20100036158A1; CN101506146A; EA016854B1; NZ574792A; KR101299720B1; KR20080015692A; CA2660348C; CN101506146B; WO2008020691A1; BRPI0716662A2; EA200970203A1; EP2051959A4; AU2007285155B2; CO6160223A2; CA2660348A1

Abstract

本発明は、３−アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸の前駆体として使用される一般式（１）の３−アミノ−５−フルオロ−４−ジアルコキシペンタン酸エステルの新規な製造方法に関するものである：
【化００１】

（式中の、Ｒ^１及びＲ^２は明細書の定義と同義である）。

Description

本発明は、下記一般式（１）の３−アミノ−５−フルオロ−４−ジアルコキシペンタン酸エステルを製造する新規な方法に関するものである。

式中の、Ｒ^１及びＲ^２は下記の定義と同義である。

レーベースらはカスパーゼ阻害剤において重要な役割を果たすことが知られている３−アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸誘導体の合成法を報告した（非特許文献１）。しかし、この合成法は揮発性の中間体２−フルオロアセトアルデヒドを使用し、そのアルドール反応が多量の有機溶媒を必要とする。さらに、固体状として得られる中間体がないので、生成物の精製が難しい。これらの問題を克服するために、本発明者らは一般式（１）の化合物を実用的で、且つ高収率で製造できる下記反応式１のような方法を開発した（特許文献１を参照のこと）。

レーベース方法に比べて重要な改良がなされたが、トリメチルシリルアセチレンのリチウムアニオンとフルオロ酢酸エチルとの縮合反応で一般式（２）の化合物を製造する場合と、一般式（４）の化合物のアニオンとクロロギ酸エチルとの縮合反応で一般式（５）の化合物を製造する場合に、極低温条件（それぞれ、−２５℃〜−６５℃、及び−４０℃以下）を取り除くために更なる改良の余地が、まだ、ある。また、上記反応から得られる中間体は容易に精製することができないので、化合物の大規模の合成に用いることは難しかった。従って、極低温条件を必要とせずに、中間体の精製が容易な新しい製造方法が求められてきた。

韓国特許出願第１０−２００５−０１６２０３号

Revesz et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9693

本発明は、３−アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸の前駆体として使用される一般式（１）の３−アミノ−５−フルオロ−４−ジアルコキシペンタン酸エステルの新規な製造方法に関するものである：

式中の、Ｒ^１及びＲ^２は詳細な説明の定義と同義である。

（発明の詳細な説明）
本発明の目的は、極低温条件を必要とせず、そして中間体が容易に精製できる大規模の合成に適している、式（１）の化合物を製造する方法を提供することである。

本発明は、
（ａ）一般式（３）の化合物を脱保護して、一般式（４）の化合物を製造する工程；
（ｂ）一般式（４）の化合物をＲ^１ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３と反応させ、一般式（９）の化合物を製造する工程；及び
（ｃ）一般式（９）の化合物をＮＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）と反応させる工程；
を含む、一般式（６）の化合物を製造する方法に関する。

式中の、Ｒ^１及びＲ^３は独立して、アルキル基を表し;
Ｒ^２は独立して、アルキル基を表すか、またはそれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成でき；
Ｒ^４及びＲ^５は独立して、水素、トリアルキルシリル基、アリールメチル基または１−アリールエチル基を表し、そして
Ｐは保護基を表す。

また、本発明は上記方法を含む、一般式（１）の化合物を製造する方法に関するものである。本発明の方法を用いる場合は、極低温条件を必要とせず、精製工程が簡単である。本発明の反応メカニズムは下記反応式２に例示することができる：

反応式２において、一般式（８）のアミド化合物とトリメチルシリルアセチレンとの縮合反応を用いて一般式（２）の化合物を製造する方法と、一般式（４）の化合物を経由して一般式（９）の化合物から一般式（６）の化合物を製造する方法は、極低温条件を必要としない。また、上記の方法によって結晶化された固形の一般式（６）、（１０ａ）及び（１０ｂ）の化合物が得られるので、一般式（１）の化合物を高純度で得ることができる。さらに、一般式（９）の化合物は新規な化合物である。

以下、本発明を下記の実施例に基づいてより詳しく説明する。しかし、これらは例示の目的のための説明であり、如何なる方法によっても本発明の範囲を制限するものではない。

用語定義
本発明の化合物と方法の記述において、主要用語は、特に断らない限り、下記の意味を有する。

用語「アルキル」は、直鎖又は分枝状であってよい、Ｃ_１−８−炭化水素基、またはＣ_３−１０−環状炭化水素基を意味しており、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられるが、これらに制限されない。

用語「アリール」は、芳香族基、ヘテロ芳香族基、またはそれらの部分還元誘導体を意味する。芳香族基は非縮合環または縮合環であってよい、５〜１５員の不飽和炭化水素環を示す。芳香族基は、ベンゼン、ビフェニル、ナフタレンなどを包含するが、これらに制限されない。上のヘテロ芳香族基は酸素、硫黄及び窒素よりなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１５員の芳香族基であり、非縮合環または縮合環であってもよい。単環式ヘテロ芳香族基はチアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどを包含するが、これらに制限されない。二環式ヘテロ芳香族基はインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズトリアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フロピリジンなどを包含するが、これらに制限されない。

用語「複素環」は、ベンゾまたはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルと縮合されていてもよく、酸素、硫黄及び窒素よりなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、４〜８員の飽和環または１又は２つの二重結合を有する４〜８員の環を意味する。複素環はピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジンなどを包含するが、これらに制限されない。

ここで、アルキル基とアリール基の一つ以上の水素は、別の置換基によって置換することができ、上記置換基はアシル、アミノ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、チオ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、スルホキシ及びグアニド基を含むが、これらに制限されない。

一般式（２）の化合物の合成
一般式（２）の化合物は、反応式３で示されるように、
（ｉ）Ａ−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＦとＮＨ（Ｒ^６）（Ｒ^７）を反応させて、一般式（８）の化合物を製造する工程；及び
（ｉｉ）一般式（８）の化合物をトリメチルシリルアセチレンと反応させる工程を経由して得られる。
上記反応は極低温条件を必要としない。

式中の、Ａは水素；エチル、メチルのようなアルキル；またはナトリウムのような金属を表し；
Ｒ^６及びＲ^７は独立して、メチル、フェニルメチルのような置換された又は置換されていないアルキル；またはメトキシ、フェニルメトキシのような置換された又は置換されていないアルコキシを表すか；またはこれらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリンのような４〜８員の複素環を形成し得る。

上記工程（ｉ）において、一般式（８）のアミド化合物はフルオロ酢酸とＮＨ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、好ましくはＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンまたはモルホリンとの縮合によって得られる。縮合反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）によって、Ａ−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｆを活性化させた後に、遂行することが好ましい。

モルホリンを使用する縮合反応の場合においては、縮合試薬無しに、モルホリンと、フルオロ酢酸エチルとフルオロ酢酸メチルを含むフルオロ酢酸のエステルとを反応させて、一般式（８）の化合物を容易に得ることができる。この反応で使用されるＮＨ（Ｒ^６）（Ｒ^７）の量は、Ａ−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｆに対して、１．５〜５当量、好ましくは１．５〜３当量である。ＮＨ（Ｒ^６）（Ｒ^７）の量が１．５当量未満のときは、反応速度が遅くなり、その量が５当量を超えると、余分のアミンを除去することが難しくなる。好ましくは、縮合反応は、トルエン及びアセトニトリルよりなる群から選択される一つ以上の溶媒の存在下で遂行されるが、これらに制限されない。反応速度の側面から、溶媒の不在下で反応を遂行することが一層好ましい。反応温度は、好ましくは６０℃〜１００℃、さらに好ましくは６５℃〜９０℃である。反応温度が６０℃未満のときは、反応速度が遅くなり、１００℃を超えると、副反応によって収率が減少する。

工程（ｉｉ）には、一般式（８）の化合物を制限なしに使用することができる。しかし、大規模の合成では、Ｒ^６とＲ^７が結合している窒素原子を有するモルホリン環を含有している一般式（８）の化合物を使用することが、安定性と経済性の側面から好ましい。トリメチルシリルアセチレンの量は、一般式（８）の化合物に対して、１〜３当量、好ましくは１.１〜１.５当量である。トリメチルシリルアセチレンの量が３当量を超えると、２分子のトリメチルシリルアセチレンと反応する副産物が相当量形成される。アルキルリチウム、好ましくはメチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムを用いて、トリメチルシリルアセチレンから変換されるリチウムトリメチルシリルアセチリドを使用することが好ましい。反応は、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に制限されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及び１，２−ジメトキシエタンよりなる群から選択される一つ以上の溶媒の存在下で遂行するのが好ましい。反応温度は−３０℃〜２０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃である。

一般式（４）の化合物の合成
一般式（４）の化合物は、下記反応式４に示すように、一般式（２）の化合物を保護基と反応させて、一般式（３）の化合物を得て、一般式（３）の化合物を脱保護することによって製造される。

式中の、Ｒ^２は独立して、アルキル基を表すか、またはこれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成することができる。

上記保護反応のために、オルトギ酸トリアルキルがメタノールまたはエタノール溶媒中で使用される。好ましくは、オルトギ酸トリメチルまたはオルトギ酸トリエチルが使われるが、これらに制限されない。脱保護反応は、Ｍ^１ＯＨ、Ｍ^２（ＯＨ）_２、（Ｍ^１）_２ＣＯ_３、（Ｍ^１）ＨＣＯ_３及びＭ^２ＣＯ_３（ここで、Ｍ^１はアルカリ金属を表し、Ｍ^２はアルカリ土類金属を表す）よりなる群から選択される一つ以上の塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの存在下で遂行することが好ましい。脱保護反応に使われる塩基の量は、一般式（２）の化合物に対して、１〜２当量である。

また、脱保護反応はメタノールまたはエタノールのような、Ｃ_１−Ｃ_８アルコール；ジクロロメタン；またはクロロホルムと水との混合物中で遂行することが好ましい。

一般式（９）の化合物の合成
一般式（９）の化合物は、下記反応式５に示すように、一般式（４）の化合物をＲ^１ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３と反応させることによって製造される。反応は、好ましくは、塩基の存在下で遂行される。下記反応によって得られる一般式（９）の化合物は新規な化合物である。

式中の、Ｒ^１及びＲ^３は独立して、アルキル基を表し；
Ｒ^２は独立して、アルキル基を表すか、またはこれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成することができる。

反応に使われる塩基は、一般式（４）の化合物がＲ^１ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３と反応しうる限り、特に制限されないが、好ましくは、アルカリ金属；アルカリ土類金属の第一級，第二級又は第三級アルコキシド;グリニャール試薬；アルキルリチウム；リチウムジアルキルアミド；リチウムヘキサメチルシラジド；ナトリウムヘキサメチルシラジド；またはカリウムヘキサメチルシラジドである。ここで用いられる塩基の量は、一般式（４）の化合物に対して、０．０５〜１.５当量で、好ましくは０．１〜０.５当量である。用いられる塩基の量が０．０５当量未満のときは、反応速度が遅くなり、１．５当量を超えると、一般式（４）の化合物の２分子がＲ^１ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３の１分子と反応して不要な副産物が生成する。

好ましいＲ^１ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３化合物は、Ｒ^１及びＲ^３が独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びイソプロピルよりなる群から選択される。より好ましいＲ^１ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３化合物は、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、ジプロピルカーボネート、ジブチルカーボネートまたはジイソプロピルカーボネートであるが、これらに制限されない。使われるＲ^１ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３の量は、一般式（４）の化合物に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２．５当量、より好ましくは１．０５〜１.１５当量である。使われるＲ^１ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３の量が５当量を超えると、反応が遅くなり、完結できなくなる。

反応溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に制限されないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ−メチルピロリジノンよりなる群から選択される一つ以上の溶媒、またはこれらとテトラヒドロフランとの混合溶媒を包含する。しかし、テトラヒドロフランだけを反応溶媒として使用することは、反応速度の側面から好ましくない。反応溶媒の量は、特に制限されないが、Ｒ^１ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３の量に対して、５倍以上、好ましくは１０倍以上である。反応溶媒の量が５倍未満のときは、反応速度が遅くなる。

反応温度は−２０℃〜５０℃、好ましくは−５℃〜３０℃である。反応温度が５０℃を超えると、収率が減少する。

反応式２の反応から得られる一般式（９）の化合物はＥとＺとの混合物であり、ＥとＺとの比は反応条件によって変わる。しかし、これらの異性体はともに、アミンと反応して一般式（６）の化合物を生成するので、分離工程は必要とされない。

一般式（６）の化合物の合成
一般式（６）の化合物は、下記反応式６に示すように、一般式（９）の化合物をＮＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）と反応させることによって製造される。

式中の、Ｒ^１及びＲ^３は独立して、アルキル基を表し；
Ｒ^２は独立してアルキル基を表すか、またはこれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成でき；
Ｒ^４及びＲ^５は独立して、水素、トリアルキルシリル基、アリールメチル基または１−アリールエチル基を表す。

使われるＮＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）は、還元によってアミノ基に変換され得る限り、特に制限されないが、好ましくは、アンモニアまたはベンジルアミンのようなアリールメチルアミン；１−フェニルエチルアミンまたは１−ナフチルエチルアミンのような、１−アリールエチルアミン、またはこれらの保護されたトリアルキルシリル形態を含む第１級アミン；及びジベンジルアミンのようなジ（アリールメチル）アミン、またはジフェニルエチルアミンのようなジ（アリールエチル）アミンを含む第二級アミンである。ＮＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）の量は１〜２０当量、好ましくは３〜８当量である。ＮＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）の量が１当量未満のときは、反応速度が遅くなる。その量が２０当量を超えると、反応後に生成されるアミンを除去するために、過量の酸を使用しなければならないので不利である。

反応溶媒は、溶媒が反応に悪影響を及ぼさない限り、特に制限されないが、好ましくは、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルよりなる群から選択される溶媒の存在下で遂行される。反応速度の側面から、溶媒の不在下で反応を遂行することがさらに好ましい。反応温度は３０℃〜１５０℃、より好ましくは８０℃〜１１０℃である。反応温度が３０℃未満であると、反応速度の側面から不利である。１５０℃を超えると、副反応が問題になる。

反応から得られる生成物は、余分のアミンを除去した後、次ぎの反応に使用できる。しかし、一般式（１）の化合物を高純度で製造するためには、結晶化によって一般式（６）の化合物を精製することが好ましい。アミンを除去して得られた生成物を１つ以上の溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール及びアセトンよりなる群から選択される溶媒に加熱して溶かし、そこに水を加えて、一般式（６）の化合物を結晶化させる。生成した沈澱物は高純度の一般式（６）の化合物を含むので、再結晶のような追加の精製工程は必要とされない。

一般式（７）の化合物の合成
一般式（７）の化合物は、下記反応式７に示すように、一般式（６）の化合物に存在する炭素間二重結合を選択的に還元できる還元剤の存在下で、一般式（６）の化合物を還元することによって製造される。

式中の、Ｒ^１は独立して、アルキル基を表し；
Ｒ^２は独立して、アルキル基を表すか、またはこれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成でき；
Ｒ^４及びＲ^５は独立して、水素、トリアルキルシリル基、アリールメチル基または１−アリールエチル基を表す。

還元剤が還元反応に悪影響を及ぼさない限り、炭素と窒素の間の二重結合を選択的に還元できる通常の還元剤を反応で使用することができる。好ましくは、（ｉ）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、（ｉｉ）酢酸及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム、または（ｉｉｉ）酢酸及び水素化ホウ素ナトリウムを使用できるが、これらに制限されない。還元剤の量は一般式（６）の化合物に対して、１〜５当量、好ましくは１．５〜３当量である。還元剤の量が１当量未満のときは、反応を完結できない。還元剤の量が５当量を超えると、反応を水で停止するとき、過剰の還元剤から過量の水素ガスが発生するので危険である。還元剤として酢酸及び水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合には、それぞれ、１〜２０当量及び１〜５当量を使用することが好ましい。反応を酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びｔ−ブチルメチルエーテルよりなる群から選択される一つ以上の溶媒の存在下で遂行することが好ましい。

一般式（１）の化合物の合成
一般式（１）の化合物は、下記反応式８に示すように、一般式（７）の化合物を水素化することによって製造される。

式中の、Ｒ^１は独立して、アルキル基を表し；
Ｒ^２は独立して、アルキル基を表すか、またはこれらが結合している酸素原子と共にジオキソランまたはジオキサンを形成でき；
Ｒ^４及びＲ^５は独立して、水素、トリアルキルシリル基、アリールメチル基または１−アリールエチル基を表す。

反応は金属触媒、好ましくはパラジウム系触媒またはラネーニッケル系触媒の存在下で遂行され、これに制限されないが、１〜２０重量％範囲のパラジウム（Ｐｄ）担持量を有するパラジウム系触媒、または１重量％以上のニッケル担持量を有するラネーニッケル系触媒を、金属成分に基づいて、一般式（７）の化合物に対して０．０１〜１３重量％の量で使用することができ、当該触媒は炭素、シリカ及びアルミナよりなる群から選択される支持体に担持された形態である。水素化反応は、特に制限されないが、酢酸、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸エチル及びジクロロメタンよりなる群から選択される１つ以上の溶媒中で遂行されることが好ましい。また、水素化反応は、０〜５０℃の温度及び１〜１００気圧の水素圧下で遂行されることが好ましい。

一般式（１０）の化合物の合成、及びそれを用いた一般式（１０）の化合物の精製及び光学分割
一般式（１０）の化合物（一般式（１０ａ）の異性体、一般式（１０ｂ）の立体異性体、または一般式（１０ａ）と一般式（１０ｂ）のラセミ体）は、下記反応式９に示すように、一般式（１）の化合物を酒石酸誘導体（必要に応じて、ラセミ体または光学異性体）と反応させて製造される。生成した一般式（１０）の化合物は、一般式（１）の化合物の精製及び光学分割工程に利用することができる。

式中の、Ｒ^１は独立してアルキル基を表し；
Ｒ^２は独立して、アルキル基を表すか、またはこれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成でき；
Ｒ^６は水素、アルキル基またはアシル基を表し、ここでアシル基はＲＣ（＝Ｏ）−の形態を有し、Ｒはアルキル基またはアリール基である。

一般式（１）の化合物を水、及びＣ_１−Ｃ_５−アルコールから選択される一つ以上の溶媒、好ましくはメタノール、エタノール及びイソプロパノールよりなる群から選択される一つ以上の溶媒の存在下で酒石酸誘導体と反応させて、一般式（１０）の化合物（一般式（１０ａ）の立体異性体、一般式（１０ｂ）の立体異性体、または一般式（１０a）と一般式（１０ｂ）のラセミ混合物）を得る。反応を４０℃〜８０℃の温度範囲で遂行することが好ましい。反応が終結した後、反応物の温度を低温、好ましくは室温以下に冷却すると、一般式（１０）の化合物が結晶化する。生成した沈澱物は十分な純度を有する一般式（１０）の化合物を含んでいる。しかし、必要に応じて、水、及びＣ_１−Ｃ_５−アルコール群、好ましくは、メタノール、エタノール及びイソプロパノールよりなる群から選択される一つ以上の溶媒の存在下で再結晶して高純度を有する一般式（１０）の化合物を得ることができる。

使われる酒石酸誘導体の量は、一般式（１）の化合物に対して、０．９〜１．５当量である。

反応に使われる酒石酸誘導体は、特に制限されないが、好ましくは酒石酸、Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸などを包含する。

一般式（１０）の化合物は、化合物から塩を分離する従来方法を用いて、一般式（１）の化合物と酒石酸誘導体に容易に分離することができる。従って、一般式（１）の化合物を高純度で分離することができる。一般式（１）の化合物のラセミ体またはエナンチオマーが必要な場合には、ラセミ体の酒石酸誘導体または光学活性の酒石酸誘導体を選択的に用いて、一般式（１０ａ）と一般式（１０ｂ）のラセミ混合物、一般式（１０ａ）の立体異性体、または一般式（１０ｂ）の立体異性体が製造される。特に、光学活性の酒石酸誘導体を用いると、一般式（１）の化合物中の一つのエナチオマーが一般式（１０ａ）または（１０ｂ）のジアステレオマー塩を生成するので、一般式（１）の化合物を光学分割することができる。反応に使われる光学活性の酒石酸誘導体は、Ｄ，Ｌ−酒石酸、Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸のような光学活性の酒石酸を包含するが、これらに制限されない。

以下の実施例を考慮に入れると、本発明に対してより良い理解が得られるであろう、この実施例は説明を目的として述べられているのであって、如何なる方法によっても、本発明を制限するように解釈されてはならない。

本発明は、極低温条件を必要とせず、そして中間体（６）を、結晶化によって容易に精製して、一般式（１）の化合物を高純度で提供するので、公知の従来技術より優れた利点を提供する。

本発明は、下記の一般式（６）の化合物を製造する方法に関するものである。
これは以下の工程：
（ａ）下記一般式（３）の化合物を脱保護して、下記一般式（４）の化合物を製造すること；
（ｂ）一般式（４）の化合物をＲ^１ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３と反応させて、下記一般式（９）の化合物を製造すること；及び
（ｃ）一般式（９）の化合物をＮＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）と反応させること：
を含有してなる。

２−フルオロ−１−モルホリン−４−イル-エタノン（８）
フルオロ酢酸エチル（５０ｇ、４７２ｍｍｏｌ）とモルホリン（８２ｇ、９４４ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、上記混合物に２ＮのＨＣｌ（２４０ｍＬ）とメチレンクロリド（２００ｍＬ）との混合物を撹拌しながら２０分に亘って加えた。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（２００ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（５１．７ｇ、７４．６％）を得た。
^１H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：4.96 (d, J = 47.2 Hz, 2H), 3.70 (bs, 4H), 3.64 (bs, 2H), 3.47 (bs, 2H).

１−フルオロ−４−トリメチルシラニル−ブタン−３−イン−２−オン（２）
０℃のトリメチルシリルアセチレン（４２．０ｇ、４２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を、ドライアイス−アセトン浴（−２０℃）を用いて内部温度を１０℃以下に保持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ(ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ；１７１ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）で２０分に亘って処理した。０℃で３０分間撹拌した後、上記混合物を２−フルオロ−１−モルホリン−４−イル−エタノン（（８）、４８．４ｇ、３２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ＋洗浄用１０ｍＬ）溶液で処理し、０℃でさらに１時間撹拌を続けた。内部温度を５℃以下に保持しながら、上記混合物を０℃の酢酸（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合物に１時間に亘って加えて反応を停止した。水(１５０ｍＬ）をさらに加えた後、有機層を分離し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣をトルエン（２００ｍＬ）で再び蒸留して残っている酢酸を除去し、真空下で蒸留（８ｍｂａｒ、５４℃）して、表題化合物（３３．７ｇ、６４．８％）を得た.
^１H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ：4.90 (d, J = 47.1 Hz, 2H), 0.26 (s, 9H).
^１３C NMR (125 MHz, CDCl₃)δ：181.0 (d, J = 21.5 Hz), 104.0, 98.1, 84.8 (d, J = 187 Hz).

４−フルオロ−３，３−ジメトキシ−ブタン−１−イン(４、Ｒ^２＝メチル)
１−フルオロ−４−トリメチルシラニル−ブタン−３−イン−２−オン（５０．０ｇ、３１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２６０ｍＬ）溶液をオルトギ酸トリメチル（３３．６ｇ、３１６ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ_２Ｏ（６．０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）で処理し、６時間還流（浴温：８０℃）した。約１３０ｍＬの溶媒を減圧下で蒸留除去し、残渣をジクロロメタン（２６０ｍＬ）及び１０％のＮａＨＣＯ_３溶液（１３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１３０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、減圧下で蒸留して、一般式（３）の粗化合物（５９．０ｇ、９２％）を得た。この化合物は次の反応で用いた。
^１H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ:4.38 (d, J = 47.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 6H), 0.20 (s, 9H).

一般式（３）の粗化合物（５９．０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８０ｍＬ）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（５９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）と１ＮのＮａＯＨ（３４７ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物（（４）、Ｒ^２＝メチル；４０．９ｇ、１０７％）を得た。
^１H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ: 4.42 (d, J = 47.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 6H), 2.64 (s, 1H).
^１３C NMR (125 MHz, CDCl₃)δ：96.1 (d, J = 20.3 Hz), 82.9 (d, J = 180 Hz), 77.5, 75.5, 51.0.

３−エトキシ−５−フルオロ−４，４−ジメトキシペンタン−２−エン酸エチル（（９）、Ｒ^１及びＲ^３＝エチル、Ｒ^２＝メチル）
ＴＭＦ（１５０ｍＬ）中の、４−フルオロ−３，３−ジメトキシ−ブタン−１−イン(４、Ｒ^２＝メチル、２０．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）とジエチルカーボネート（２０．１ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）との混合物を０℃に冷却し、カリウムエトキシド（３．８ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で４時間撹拌した後、上記溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液と水との１：１混合物（２００ｍＬ）に加え、ｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、粗製の表題化合物（（９）、Ｒ^１及びＲ^３＝エチル、Ｒ^２＝メチル、３７．８ｇ、９９．７％、Ｚ：Ｅ＝６．５：１）を得た。
（Ｚ）−異性体:
^１H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ：5.84 (s, 1H), 4.48 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
^１３C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ：164.9, 162.5, 100.7, 99.2 (d, J = 30 Hz), 78.5 (d, J = 180 Hz), 70.7, 59.7, 48.9, 15.3, 14.0.
（Ｅ）−異性体:
^１H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ：5.21 (s, 1H), 4.59 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
^１３C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ：167.2, 157.3, 99.8 (d, J = 20 Hz), 97.6, 80.6 (d, J = 180 Hz), 64.0, 60.2, 49.4, 14.0.

（Ｚ）−３−ベンジルアミノ−５−フルオロ−４，４−ジメトキシペンタン−２−エン酸エチル（（６）、Ｒ^１＝エチル、Ｒ^２＝メチル、Ｒ^４＝ベンジル、Ｒ^５＝水素）
３−エトキシ−５−フルオロ−４，４−ジメトキシペンタン−２−エン酸エチル（（９）、Ｒ^１及びＲ^３＝エチル、Ｒ^２＝メチル、３７．８ｇ、１５１ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（９９ｍＬ、９０７ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃で２０時間加熱した。この混合物を０℃に冷却した後、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、内部温度を２０℃以下に保持しながら、１ＮのＨＣｌ（３６０ｍＬ）で３０分に亘って処理した。分離した有機層を１ＮのＨＣｌ（３３０ｍＬ）で処理し、ｐＨを４程度に調節した。有機層を分離し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣を８０℃に加熱して、エタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、水（７０ｍＬ）で処理した。油浴を除去した後、混合物を室温で４時間撹拌し、０℃でさらに１時間撹拌した。生成した沈澱物をろ過し、エタノールと水の２：１混合物（１２０ｍＬ）で洗浄し、窒素パージで乾燥して、表題化合物（（６）、Ｒ^１＝エチル、Ｒ^２＝メチル、Ｒ^４＝ベンジル、Ｒ^５＝水素、３０．２ｇ、収率６４％、一般式（４）の化合物から２工程）を得た。
^１H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ：8.53 (bs, 1H), 7.33 (m, 5H), 5.07 (s, 1H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 46.5 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

３−（ベンジルアミノ）−５−フルオロ−４，４−ジメトキシペンタン酸エチル（（７）、Ｒ^１＝エチル、Ｒ^２＝メチル、Ｒ^４＝ベンジル、Ｒ^５＝水素）
冷却した（Ｚ）−３−ベンジルアミノ−５−フルオロ−４，４−ジメトキシペンタン−２−エン酸エチル（（６）、Ｒ^１＝エチル、Ｒ^２＝メチル、Ｒ^４＝ベンジル、Ｒ^５＝水素；３０．２ｇ，９７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル（９７ｍＬ）溶液に、混合物の温度を０℃に保持しながら、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４；７．３４ｇ，１９４ｍｍｏｌ）と酢酸（５８ｇ、９７０ｍｍｏｌ）を３０分に亘って加えた。３０分後、３ＮのＮａＯＨ水溶液（１９４ｍＬ、５８２ｍｍｏｌ）を３０分に亘ってゆっくり加えた。有機層を分離し、食塩水（９７ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物（（７）、Ｒ^１＝エチル、Ｒ^２＝メチル、Ｒ^４＝ベンジル、Ｒ^５＝水素、３２．１ｇ、１０６％）を得た。この化合物は次の工程で用いた。
^１H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ：7.35-7.21 (m, 5H), 4.53 (2dd, J = 46.8, 10.4 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (2d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 8.4, 4.0Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 15.6, 8.0, 1.6 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

３−アミノ−５−フルオロ−４，４−ジメトキシペンタン酸エチル（（１）、Ｒ^１＝エチル、Ｒ^２＝メチル）
３−（ベンジルアミノ）−５−フルオロ−４，４−ジメトキシペンタン酸エチル（（７）、Ｒ^１＝エチル、Ｒ^２＝メチル、Ｒ^４＝ベンジル、Ｒ^５＝水素、３２．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のメタノール（３２１ｍＬ）溶液を水素雰囲気（１気圧）下で、１０％パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）で４時間処理した。粗製の混合物をセライト（登録商標、９６ｇ）のパッドでろ過し、メタノール（１６０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物（（１）、Ｒ^１＝エチル、Ｒ^２＝メチル、２１．４ｇ、９４％）を得た。この化合物は次の工程で用いた。
^１H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ：4.53 (2dd, J = 46.5, 10.4 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 11.7 Hz, 6H), 2.73 (dd, J = 16.5, 2.5 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 16.5, 10.4, 2.5 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

１−エトキシ−５−フルオロ−４，４−ジメトキシ−１−オキソペンタン−３−アミニウムタートレート
（（１０）、Ｒ^１＝エチル、Ｒ^２＝メチル、Ｒ^６＝Ｈ）
３−アミノ−５−フルオロ−４，４−ジメトキシペンタン酸エチル（（１）、Ｒ^１＝エチル、Ｒ^２＝メチル、４．３３ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４０ｍＬ）溶液を５０℃に加熱し、Ｄ，Ｌ−酒石酸（２．９１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の水（６．６ｍＬ）溶液で処理した。油浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌した。生成した懸濁液をイソプロパノール（４７ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物で希釈し、さらに２時間撹拌した。沈澱物をろ過し、イソプロパノール（１８ｍＬ）で洗浄し、Ｎ_２パージで乾燥して、表題化合物（（１０）、Ｒ^１＝エチル、Ｒ^２＝メチル、Ｒ^６＝Ｈ、６．３１ｇ、８７．１％）を得た。
^１H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ：4.58 (dd, J = 11.0 and 46.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0 and 46.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 3.1 and 10.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 3.5 and 15.9 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 1.9, 9.8 and 15.9 Hz, 1H), 1.16 (t, 2.58, J = 7.4 Hz, 3H).

本発明は、一般式（１）の化合物を製造する方法に関する。上記合成方法は極低温条件を必要とせず、そして再結晶によって中間体（６）を容易に精製して、高い純度の一般式（１）の化合物を提供することができるので、大規模の合成をより実行可能にする。

Claims

（ａ）一般式（３）の化合物を脱保護して、一般式（４）の化合物を製造する工程；
（ｂ）一般式（４）の化合物をＲ^１ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３と反応させて、一般式（９）の化合物を製造する工程；及び
（ｃ）一般式（９）の化合物をＮＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）と反応させる工程；
を含有してなる、一般式（６）の化合物を製造する方法：

（式中の、Ｒ^１及びＲ^３は独立して、アルキル基を表し;
Ｒ^２は独立して、アルキル基を表すか、またはそれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成でき；
Ｒ^４及びＲ^５は独立して、水素、トリアルキルシリル基、アリールメチル基または１−アリールエチル基を表し、そして
Ｐは保護基を表す）。
工程（ａ）を、Ｍ^１ＯＨ、Ｍ^２（ＯＨ）_２、（Ｍ^１）_２ＣＯ_３、（Ｍ^１）ＨＣＯ_３及びＭ^２ＣＯ_３（ここで、Ｍ^１はアルカリ金属を表し、そしてＭ^２はアルカリ土類金属を表す）よりなる群から選択される一つ以上の塩基の存在下で遂行する、請求項１に記載の方法。
工程（ｂ）を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の第一級、第二級または第三級アルコキシド；グリニャール試薬；アルキルリチウム；リチウムジアルキルアミド；リチウムヘキサメチルシラジド；ナトリウムヘキサメチルシラジド；及びカリウムヘキサメチルシラジドよりなる群から選択される一つ以上の塩基の存在下で遂行する、請求項１に記載の方法。
塩基の量が、一般式（４）の化合物に対して、０．０５〜１．５当量である、請求項３に記載の方法。
工程（ｂ）のＲ^１及びＲ^３が独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びイソプロピルよりなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
工程（ｂ）におけるＲ^１ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３の量が、一般式（４）の化合物に対して、１〜５当量である、請求項１に記載の方法。
工程（ｂ）を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ−メチルピロリジノンよりなる群から選択される一つ以上の溶媒、またはそれらのテトラヒドロフランとの混合溶媒中で遂行する、請求項１に記載の方法。
工程（ｃ）におけるＲ^４及びＲ^５が独立して、水素、トリアルキルシリル、ベンジル、１−フェニルエチル及び１−ナフチルエチルよりなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
工程（ｃ）の後に、一般式（６）の化合物をＣ_１−Ｃ_５−アルコール及びＣ_３−Ｃ_５−ケトンよりなる群から選択される一つ以上の溶媒、及び水の存在下で結晶化させるもう一つの工程を含有してなる、請求項１に記載の方法。
一般式（３）の化合物を製造する工程が、
（ｄ）一般式（８）の化合物をトリメチルシリルアセチレンのアニオンと反応させて、一般式（２）の化合物を製造する工程；及び
（ｅ）一般式（２）の化合物を保護基と反応させる工程；
を含有してなる、請求項１に記載の方法：

（式中の、Ｒ^２は独立して、アルキル基を表すか、またはそれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成でき；
Ｒ^６及びＲ^７は独立して、アルキル基またはアルコキシ基を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒に、４〜８員複素環を形成でき；そして
Ｐは保護基を表す）。
工程（ｄ）におけるトリメチルシリルアセチレンのアニオンの量が、一般式（８）の化合物に対して、１〜３当量である、請求項１０に記載の方法。
（ｅ）請求項１に記載の方法によって得られる一般式（６）の化合物を、炭素間二重結合を選択的に還元できる還元剤の存在下で還元させて、一般式（７）の化合物を製造する工程；及び
（ｆ）一般式（７）の化合物を水素化する工程；
を含有してなる、一般式（１）の化合物を製造する方法：

（式中の、Ｒ^１はアルキル基を表し；
Ｒ^２は独立してアルキル基を表すか、またはそれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成でき；そして
Ｒ^４及びＲ^５は独立して、水素、トリアルキルシリル基、アリールメチル基または１−アリールエチル基を表す）。
工程（ｅ）の還元剤が、（ｉ）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；（ｉｉ）酢酸及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム；または（ｉｉｉ）酢酸及び水素化ホウ素ナトリウムよりなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
工程（ｆ）の水素化工程が金属触媒の存在下で遂行される、請求項１２に記載の方法。
請求項１２に記載の方法で製造された一般式（１）の化合物を酒石酸誘導体と反応させることを含有してなる、一般式（１０）の化合物を製造する方法：

（式中の、Ｒ^１はアルキル基を表し；
Ｒ^２は独立してアルキル基を表すか、またはそれらが結合している酸素原子と共に、ジオキソランまたはジオキサンを形成でき；
Ｒ^６は水素、アルキル基またはアシル基を表し、アシル基はＲＣ（＝Ｏ）−の形態を有し；そして
Ｒはアルキル基またはアリール基である）。
酒石酸誘導体の量が、一般式（１）の化合物に対して、０．９〜１．５当量である、請求項１５に記載の方法。
酒石酸誘導体が酒石酸である、請求項１５に記載の方法。
光学活性の酒石酸またはＯ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸を酒石酸誘導体として用いて一般式（１０）化合物中の一つの立体異性体を製造する、請求項１５に記載の方法。