JP2011522027A - アミノ酸の新規かつ効率的な合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、本発明の目的は、ラセミのプレガバリン(1)、プレガバリン(2)およびこれらの類似体等の、γ−アミノ酸の効率的で単純で、かつ危険性のない調製方法を提供することである。
本発明の目的のため、「アルキル」基は1価の飽和炭化水素と定義され、これは直鎖もしくは分岐鎖、または環状基であってもよく、または環状基を含んでいてもよい。アルキル基は必要に応じて置換されていてもよく、また必要に応じてその炭素骨格中に1つ以上のヘテロ原子N、OまたはSを含んでいてもよい。好ましくは、アルキル基は直鎖または分岐鎖である。好ましくは、アルキル基は置換されていない。好ましくは、アルキル基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んでいない。アルキル基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル基を挙げることができる。好ましくは、アルキル基はC1−12アルキル基(すなわち、1〜12個の炭素原子を含むアルキル基)、好ましくはC1−6アルキル基である。好ましくは、環状アルキル基はC3−12環状アルキル基、好ましくはC5−7環状アルキル基である。「アルキレン」基は2価のアルキル基として同様に定義される。
「アルキルハロ」基は、1つ以上のハロ基で置換されたアルキル基である。
ラセミのプレガバリン(1)を調製する際に先行技術で見られる困難は、本発明で成功裏に解消された。本発明の方法は、プレガバリンの合成に適用される場合、イソバレルアルデヒドを重要な出発物質として用いてラセミのプレガバリン(1)を合成する。本発明によって調製されたラセミのプレガバリン(1)は、続いて光学分割することで光学的に純粋なプレガバリン(2)を得ることができる。代替的に、ラセミのプレガバリン(1)を光学分割する代わりに、この方法の中間体のいずれかを光学分割することもできる。この光学分割は、よく知られ、報告されているルートに従って行なうことができる。たとえば、引用によりその全体が援用されるUS5,637,767は、(S)−または(R)−マンデル酸との選択的結晶化により、ラセミのプレガバリン(1)をプレガバリン(2)に光学分割することを報告している。
(ii) アルコールIIを中間体IVに変換させる工程:
(iii) 中間体IVをγ−ニトロ酸Vに変換させ、つづいてγ−ニトロ酸Vをγ−アミノ酸VIに還元する工程:
式中、R′およびR″は、独立して水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基(これらの基の各々は必要に応じて置換されていてもよく、またこれらの基の各々は必要に応じてその炭素骨格中に1つ以上のヘテロ原子N、OもしくはSを含んでいてもよい。)であるか、またはR′およびR″の両方は、それらが結合する炭素原子とともに、環状アルキルもしくは環状アルケニル基(これらの基の各々は必要に応じて置換されていてもよく、またこれらの基の各々は必要に応じてその炭素骨格中に1つ以上のヘテロ原子N、OまたはSを含んでいてもよい。)を形成する。]
疑問を避けるために記すが、本発明の方法が化合物を調製するためであって、工程を含む場合、前記工程は方法の不可欠な部分であり、その工程の最終生成物は最終的には所望の化合物に変換されることは理解されるべきである。
中間体IIIaは、中間体IIからたとえば活性化した水酸基をY−でSN2置換することにより、生成できる。好ましくは、活性化した水酸基はin-situで生成される。
Zは、たとえば−SO2Ra、−SO2ORa、−NO2、−CORa、−P(=O)(ORa)2または−B(ORa)2基から選択することができる[式中、各Raは独立して水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、もしくはアリールアルキニル基から選択されるか、またはいずれか2つのRa基はそれらが結合する原子とともに環を形成してもよい。]。好ましくは、各Raは、独立して−F、−Cl、−Brまたは−NO2から選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されアルキル、アリール、またはアリールアルキル基から選択される。
(b) 2−ヒドロキシ−4−メチル−1−ニトロ−ペンタンを3−ニトロメチル−5−メチル−ヘキサン酸に変換させる工程;および/または
(c) 3−ニトロメチル−5−メチル−ヘキサン酸をプレガバリンまたはラセミのプレガバリンに変換させる工程。
γ−アミノ酸VIは鏡像異性的に純粋であるか、または鏡像異性的に高められ得る。
好ましくは、各Rは、独立してメチル、エチル、プロピル、またはブチル等のC1−6アルキル基であり、最も好ましくは各Rはメチル基であり、それによって式IVaの化合物は、2−カルボメトキシ−3−ニトロメチル−5−メチル−ヘキサン酸メチルエステルとなる。
本発明は、プレガバリン(2)の重要な合成中間体であるラセミのプレガバリン(1)の単純、好適および安価な調製方法を提供する。
テトラヒドロフラン(1vol,1.0L)、ニトロメタン(2当量,1248ml)および触媒量のナトリウムメトキシド(0.015当量,9.4g)を30分間撹拌して、ニトロメタンアニオンのスラリーを生成させた。反応物を氷塩浴の中で0℃に冷却し、イソバレルアルデヒド(1当量,1kg)を、温度が5℃を超えないように1時間以内で制御された添加で、加えた。最終の添加の後、反応混合物を6〜8時間、25〜30℃で撹拌した。反応の完了はTLCで確認した。
モル収率:95〜98%。
ジメチルマロネート(1当量,89.76g)、テトラヒドロフラン(3vol,300ml)およびナトリウムメトキシド(1当量,36.7g)を混合し、反応混合物を25〜30℃で1.5時間継続して撹拌して、ジメチルマロネートのエノラートを生成させた。
モル収率:85〜90%。
2−カルボメトキシ−3−ニトロメチル−5−メチル−ヘキサン酸メチルエステル(5)(1当量,100g)を水(2vol,200ml)に加え、混合物を塩酸(3.5vol,350ml)で酸性化した。反応混合物を6〜8時間、100〜105℃で還流した。反応が完了した後、混合物を25〜30℃に冷却し、生成物を酢酸エチル(6vol,600ml)で抽出した。水性層をさらに酢酸エチル(3vol,300ml)で抽出し、合わせられた酢酸エチル層を水(2.5vol,250ml)で洗浄した。生成物である3−ニトロメチル−5−メチル−ヘキサン酸(6)は、45〜50℃で減圧下、酢酸エチルを除去することにより単離した。
モル収率:85〜90%。
3−ニトロメチル−5−メチル−ヘキサン酸(6)(1当量,70g)およびメタノール(20vol,1400ml)の混合物を15分間撹拌して透明溶液を得た。この透明溶液に、Pd/C(5%)(20.0g)を添加し、反応混合物をさらに15分撹拌した。
モル収率:80%。
HPLC純度:98〜99.5%。
1H NMR (D2O, δ): 0.83 (d, 3H, J=6.48Hz), 0.87 (d, 3H, J=6.48Hz), 1.20 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 2.21 (m, 3H), 3.00 (m, 2H)
13C NMR (D2O + DCl + DMSOd6, δ): 23.39, 23.96, 26.26, 32.92, 39.26, 42.14, 45.02, 179.36
IR (cm−1, KBr): 2896, 2690, 1645
本発明は、4つの短い工程で、収率が高く、非常に純度の高い生成物を与えるイソバレルアルデヒドからラセミのプレガバリン(1)の有効な合成を提供する。ラセミのプレガバリン(1)のプレガバリン(2)への変換は、上記のように、よく確立され報告された光学分割ルートに従うことにより、達成することができる。
Claims (85)
- 以下から選択される1つ以上の工程を含む:
(i) カルボニル化合物Iをニトロメタンと反応させて、アルコールIIを生成する工程:
(ii) アルコールIIを中間体IVに変換させる工程:
(iii) 中間体IVをγ−ニトロ酸Vに変換させ、つづいてγ−ニトロ酸Vをγ−アミノ酸VIに還元する工程:
式中、R′およびR″は、独立して水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基(これらの基の各々は必要に応じて置換されていてもよく、またこれらの基の各々は必要に応じてその炭素骨格中に1つ以上のヘテロ原子N、OもしくはSを含んでいてもよい。)であるか、またはR′およびR″の両方は、それらが結合する炭素原子とともに、環状アルキルもしくは環状アルケニル基(これらの基の各々は必要に応じて置換されていてもよく、またこれらの基の各々は必要に応じてその炭素骨格中に1つ以上のヘテロ原子N、OまたはSを含んでいてもよい。)を形成する。]、γ−アミノ酸VIの調製方法。 - 方法は、工程(i)〜(iii)のうちの2つまたは3つを含む、請求項1に記載の方法。
- 各Rは独立してアルキル基である、請求項1または2に記載の方法。
- 各Rは独立して、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基である、請求項3に記載の方法。
- 各Rはメチル基である、請求項4に記載の方法。
- カルボニル基に結合しているR′およびR″の両方の原子は、水素または炭素である、前掲のいずれか1項に記載の方法。
- R′およびR″は独立して水素またはアルキル基であるか、またはR′およびR″の両方はそれらが結合する炭素原子とともに、環状アルキル基を形成する、前掲のいずれか1項に記載の方法。
- R′およびR″は独立して水素もしくはC1−6アルキル基であるか、またはR′およびR″の両方はそれらが結合する炭素原子とともに、C5−7環状アルキル基を形成する、請求項7に記載の方法。
- R′およびR″の一方は水素であり、他方はi−ブチルである、請求項8に記載の方法。
- R′およびR″の両方はそれらが結合する炭素原子とともに、シクロヘキシル基を形成する、請求項8に記載の方法。
- ニトロメタンのカルボアニオンが、工程(i)において塩基で生成される、前掲のいずれか1項に記載の方法。
- 塩基はアミンではない、請求項11に記載の方法。
- 塩基は水素化物、アルコキシド、または水酸化物である、請求項11または12に記載の方法。
- 塩基はナトリウムメトキシドである、請求項13に記載の方法。
- 工程(i)はエーテル溶媒の中で行なわれる、前掲のいずれか1項に記載の方法。
- エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、またはこれらの混合物から選択される、請求項15に記載の方法。
- エーテル溶媒はテトラヒドロフランである、請求項16に記載の方法。
- Yはハロ基である、請求項18に記載の方法。
- Yは−Brである、請求項19に記載の方法。
- Zは、−SO2Ra、−SO2ORa、−NO2、−CORa、−P(=O)(ORa)2または−B(ORa)2基から選択される[式中、各Raは、独立して水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、もしくはアリールアルキニル基から選択されるか、または、いずれか2つのRa基はそれらが結合する原子とともに環を形成する。]、請求項21に記載の方法。
- 各Raは、独立して−F、−Cl、−Brまたは−NO2から選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されるアルキル、アリール、またはアリールアルキル基から選択される、請求項22に記載の方法。
- Zは、−SO2Ra、−SO2ORa、または−CORa基から選択される、請求項22または23に記載の方法。
- −OZは、トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トレシレート、ノナフレートまたはトリフレート基から選択される、請求項24に記載の方法。
- Zは−CORa基である、請求項24に記載の方法。
- Zはアセチルまたはトリフルオロアセチル基である、請求項26に記載の方法。
- 変換は、CH2(CO2R)2のカルボアニオンを用いて達成される、請求項28に記載の方法。
- CH2(CO2R)2のカルボアニオンは、アルコキシド塩基を用いて、必要に応じて金属炭酸塩と組合せて、生成される、請求項29に記載の方法。
- アルコキシド塩基はナトリウムメトキシドである、請求項30に記載の方法。
- 金属炭酸塩は炭酸ナトリウムである、請求項30または31に記載の方法。
- 中間体IVをγ−ニトロ酸Vに変換する工程(iii)は、加水分解および脱炭酸を含む、前掲のいずれか1項に記載の方法。
- 加水分解および脱炭酸は、水の存在下、有機酸または鉱酸を用いて行なわれる、請求項33に記載の方法。
- 鉱酸は塩酸である、請求項34に記載の方法。
- 工程(iii)におけるγ−ニトロ酸Vのγ−アミノ酸VIへの還元は、接触水素化反応を用いて行なわれる、前掲のいずれか1項に記載の方法。
- 水素化触媒はPd/C、Pt/CまたはPtO2から選択される、請求項36に記載の方法。
- 水素化触媒はPd/Cである、請求項37に記載の方法。
- γ−アミノ酸VIはアキラルである、前掲のいずれか1項に記載の方法。
- γ−アミノ酸VIはギャバペチンである、請求項39に記載の方法。
- γ−アミノ酸VIはキラルのγ−アミノ酸VIの混合物である、請求項1から38のいずれか1項に記載の方法。
- γ−アミノ酸VIはラセミの混合物である、請求項41に記載の方法。
- γ−アミノ酸VIはラセミのプレガバリンである、請求項42に記載の方法。
- 方法は、キラルのγ−アミノ酸VIの混合物を光学分割して、γ−アミノ酸VIの鏡像異性的に純粋なまたは鏡像異性的に高められた立体異性体を生成する工程をさらに含む、請求項41から43のいずれか1項に記載の方法。
- γ−アミノ酸VIの鏡像異性的に純粋なまたは鏡像異性的に高められた立体異性体はプレガバリンである、請求項44に記載の方法。
- γ−アミノ酸VIはラクタム不純物を実質的に有さずに得られる、前掲のいずれか1項に記載の方法。
- 以下の工程を含む、プレガバリンまたはラセミのプレガバリンの調製方法:
(a) イソバレルアルデヒドをニトロメタンと反応させて、2−ヒドロキシ−4−メチル−1−ニトロ−ペンタンを生成する工程;
(b) 2−ヒドロキシ−4−メチル−1−ニトロ−ペンタンを3−ニトロメチル−5−メチル−ヘキサン酸に変換させる工程;および
(c) 3−ニトロメチル−5−メチル−ヘキサン酸をプレガバリンまたはラセミのプレガバリンに変換させる工程。 - ニトロメタンのカルボアニオンが、工程(a)において塩基で生成される、請求項47に記載の方法。
- 塩基は触媒量で用いられる、請求項48に記載の方法。
- 塩基はアルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属水酸化物である、請求項48または49に記載の方法。
- 塩基はナトリウムメトキシドである、請求項50に記載の方法。
- 工程(a)はエーテル溶媒の中で行なわれる、請求項47から51のいずれか1項に記載の方法。
- エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、またはこれらの混合物から選択される、請求項52に記載の方法。
- エーテル溶媒はテトラヒドロフランである、請求項53に記載の方法。
- 工程(b)は、2−ヒドロキシ−4−メチル−1−ニトロ−ペンタンの水酸基を脱離基に変換し、前記脱離基をジアルキルマロネートアニオンで置換し、つづいて加水分解および脱炭酸を行なって、3−ニトロメチル−5−メチル−ヘキサン酸を生成することを含む、請求項47から54のいずれか1項に記載の方法。
- 脱離基はハロ基、スルホン酸エステル基、またはカルボン酸エステル基である、請求項55に記載の方法。
- 脱離基はトリフルオロアセテート基である、請求項56に記載の方法。
- 工程(b)は、アルカリ金属アルコキシド塩基で、必要に応じてアルカリ金属炭酸塩と組合せて、ジアルキルマロネートアニオンを生成することを含む、請求項55から57のいずれか1項に記載の方法。
- アルカリ金属アルコキシド塩基は、ナトリウムメトキシドである、請求項58に記載の方法。
- アルカリ金属炭酸塩は炭酸ナトリウムである、請求項58または59に記載の方法。
- ジアルキルマロネートは、ジメチルマロネートである、請求項55から60のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(b)は、水の存在下、有機酸または鉱酸を用いる加水分解および脱炭酸を含む、請求項55から61のいずれか1項に記載の方法。
- 鉱酸は塩酸である、請求項62に記載の方法。
- 工程(c)は接触水素化反応を含む、請求項47から63のいずれか1項に記載の方法。
- 水素化触媒は、Pd/C、Pt/CまたはPtO2から選択される、請求項64に記載の方法。
- 水素化触媒はPd/Cである、請求項65に記載の方法。
- ラセミのプレガバリンまたはプレガバリンは、ラクタム不純物を実質的に有さずに得られる、請求項47から66のいずれか1項に記載の方法。
- 方法は、ラセミのプレガバリンを光学分割してプレガバリンを生成する工程をさらに含む、請求項47から67のいずれか1項に記載の方法。
- 鏡像異性的に高められた、または鏡像異性的に純粋なプレガバリンが得られる、請求項47から68のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1から46のいずれか1項に記載の方法で調製された、γ−アミノ酸VI。
- γ−アミノ酸は、鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に高められている、請求項70または71に記載のγ−アミノ酸VI。
- 請求項47から67のいずれか1項に記載の方法によって調製された、ラセミのプレガバリン。
- 請求項47から69のいずれか1項に記載の方法によって調製された、鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に高められたプレガバリン。
- ラクタム不純物を実質的に有さない、ラセミのプレガバリン。
- ラクタム不純物を実質的に有さない、鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に高められたプレガバリン。
- 癲癇、痛み、神経障害性疼痛、脳虚血、うつ病、精神病、線維筋痛または不安症を治療または予防するための、請求項70、71もしくは72に記載のγ−アミノ酸VI、または請求項73もしくは75に記載のラセミのプレガバリン、または請求項74もしくは76に記載の鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に高められたプレガバリン。
- 請求項70、71、72もしくは77に記載のγ−アミノ酸VI、または請求項73、75、もしくは77に記載のラセミのプレガバリン、または請求項74、76、もしくは77に記載の鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に高められたプレガバリンを含有する医薬組成物。
- 癲癇、痛み、神経障害性疼痛、脳虚血、うつ病、精神病、線維筋痛または不安症を治療または予防するための、請求項78に記載の医薬組成物。
- 請求項70、71、72もしくは77に記載のγ−アミノ酸VI、または請求項73、75、もしくは77に記載のラセミのプレガバリン、または請求項74、76、もしくは77に記載の鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に高められたプレガバリン、または請求項78もしくは79に記載の医薬組成物を、治療もしくは予防に有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、癲癇、痛み、神経障害性疼痛、脳虚血、うつ病、精神病、線維筋痛または不安症を治療または予防するための方法。
- 2−ヒドロキシ−4−メチル−1−ニトロ−ペンタン。
- Rは独立して、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基である、請求項82に記載の化合物。
- Rはメチル基である、請求項83に記載の化合物。
- 2−カルボメトキシ−3−ニトロメチル−5−メチル−ヘキサン酸メチルエステル。
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