CN101362696A - 3-氨甲基-5-甲基己酸即混旋普瑞巴林的制备新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及普瑞巴林及中间体的制备方法，包括合成4－甲基－1－硝基－1－戊烯(III)，3－甲基－1－(硝基甲基)丁基丙二酸二乙酯(V)，4－异丁基－2－氧代吡咯烷－3－甲酸乙酯(VI)，3－氨甲基－5－甲基己酸(VIII)即混旋普瑞巴林。该方法操作简便，原料易得，更适合于工业化生产。
Description
一、领域
本发明是涉及普瑞巴林的制备方法，包括合成四个中间体。
二、发明背景：
普瑞巴林是已经在临床上使用的作为抗癫痫及治疗神经瘤的药物。该化合物的制备在许多文献中已有报道。在报道的文献中，主要有二条技术路线，一是以organic process research &development(1997.126-28)和usp5616793为代表，技术路线如下：
第二条路线是以wo2008/007145为代表的合成路线如下：
三、发明内容：
本发明是一种制备普瑞巴林中间体的制备方法。它包括：异戊醛在碱性条件下与硝基甲烷缩合生成4-甲基-1-硝基-1-戊烯，4-甲基-1-硝基-1-戊烯在醇钠作用下与丙二酸二乙酯加成，生成3-甲基-1-(硝基甲基)丁基丙二酸二乙酯。3-甲基-1-(硝基甲基)丁基丙二酸二乙酯经加氢生成4-异丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯。4-异丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯在盐酸中水解生成3-氨甲基-5-甲基己酸。3-氨甲基-5-甲基己酸通过已有的文献报道方法经扁桃酸拆分得普瑞巴林成品。
四、具体实施方式：
按照下列反应式本发明提供一种有效的制备普瑞巴林的一种方法。
上述反应式的方法包括异戊醛(I)与硝基甲烷(II)反应生成4-甲基-1-硝基-1-戊烯(III)，(III)与丙二酸二乙酯(IV)反应生成(3-甲基-1-硝基甲基)丁基丙二酸二乙酯(V)，(V)经氢化得4-异丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯(VI)，(VI)经水解得3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐(VII)，(VII)经中和精制得3-氨甲基-5-甲基己酸(VIII)，(VIII)经拆分得普瑞巴林。
在第一步异戊醛与硝基甲烷反应制得4-甲基-1-硝基-1-戊烯过程中使用的碱为15-30％无机碱水溶液(氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等)。有机碱包括三乙胺、二乙胺、吡啶等，所用溶剂有水及各种醇类。最佳碱为20％NaOH水溶液、溶剂为水，温度为-10-20℃。
第二步III与丙二酸二乙酯反应过程中所用碱金属有机盐包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、钠氢、氨基钠等，溶剂为各种醇类。综合考虑反应最佳条件为碱金属有机盐选择甲醇钠，溶剂甲醇，温度-15-25℃。
第三步化合物V在制备VI过程中所用溶剂为各种醇类，催化剂包括：雷尼Ni、Pd/C、钌/炭等，氢化压力0-2MPa，最佳反应条件为以甲醇为溶剂，Ni做催化剂，0-0.2MPa氢压下反应。
第四步化合物VI水解制VII过程中，所用酸包括HCl、H2SO4、HBr、H3PO4等，温度80-100℃。最佳反应条件为浓HCl，温度80-85℃。
第五步中和可用无机碱和有机碱，如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、N(C2H5)3、吡啶等。精制可用醇类，醚类及酯类。
第六步拆分所用拆分剂有(±)酒石酸，和(±)扁桃酸。最佳为(+)扁桃酸。溶剂为各种醇类，其中异丙醇为最佳。
五、实施例：
通过下述实施例有助于理解本发明但并不限制本发明内容。
例1：4-甲基-1-硝基-1-戊烯(III)制备。
将异戊醛(I)68ml、硝基甲烷(II)32.32ml、甲醇300ml、纯水60ml加入1000ml四颈瓶中开动搅拌，外浴用冰盐水降温，当温度降至3℃左右滴加30％NaOH 16ml引发，此时温度上升较快，待温度降至3℃左右，继续滴加30％液碱，温度保持10℃以下滴加完毕，最终PH值在10以上，搅拌片刻，加纯水溶解，使温度保持5℃左右。
在另一个四颈瓶内加入盐酸，开动搅拌，冰盐水冷却。将上步溶解液加入盐酸中和，保持温度在10℃以下，加完保温10-15分钟，静置1小时分层，油层用水洗至中性。
得4-甲基-1-硝基-1-戊烯(III)71.9g。
例2：3-甲基-1-(硝基甲基)丁基丙二酸二乙酯(V)的制备：
将丙二酸二乙酯(IV)89.76ml、甲醇200ml、甲醇钠107.97ml加入1000ml四颈瓶，开动搅拌，冰盐水浴中降温，10℃左右滴加上步缩合油，保持15℃以下，滴加完保温1小时。然后用盐酸中和，使PH值在3-4间，搅拌30分钟，PH值不变为准。静置2小时以上，分去水层，油层用水洗三遍，前两次静置时间不少于1小时，最后一次为2小时。
得产物3-甲基-1-(硝基甲基)丁基丙二酸二乙酯(V)139g。
例3：4-异丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯(VI)的制备
①将硝基物139g、甲醇300ml、活性炭10g加入500ml四颈瓶中，搅拌40分钟，过滤，滤饼用100ml甲醇洗。
②把过滤好的硝基物和甲醇混合液加入500m l高压釜中，倒入5％钯碳催化剂8g，用氢气置换5-7次，压力为0-2MPa。开动搅拌，升温至50℃开始氢化，直至氢气不消耗为止。降温至室温，过滤催化剂，用少许甲醇洗涤催化剂。
③将过滤好的氢化液倒入1000ml蒸馏瓶，先常压后减压回收甲醇。
得4-异丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯(VI)108g。例4：3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐(VII)的制备：
将氢化物108g、浓盐酸450ml加入带有搅拌等四颈瓶中，升温至回流温度107-110℃，12小时。然后减压蒸酸。
得产物(VII)95g。
例5：3-氨甲基-5-甲基己酸(VIII)的制备
将(VII)95g、异丙醇333ml倒入四颈瓶中，冰水冷却20℃。用25％NaOH中和，消耗液碱约64ml左右，PH值控制在7-7.5之间，随即升温至75℃左右，过滤除盐，盐饼用少许异丙醇洗。滤液加活性炭15g加热至75℃，40分钟脱色，然后过滤，碳饼用异丙醇洗。滤液自然降温析晶，析晶后送入冰箱冷冻8-10小时过滤得产物(VIII)35g。
例6：普瑞巴林的制备：
参考文献organic process research & development(1997.126-28)和usp5616793的拆分方法得成品普瑞巴林。
Claims (9)
1、在制备化合物III的过程中，使用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等无机碱。有机碱如三甲胺水溶液，三乙胺，吡啶，哌啶等。溶剂为任何极性溶剂，包括水，醇，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。
2、反应温度为-30℃-50℃，最终为-10℃-10℃。
3、在制备V的过程中，使用丙二酸二酯包括C1-C4的任河酯类。最终为乙酯。碱金属包括甲醇钠，乙醇钠各种C1-C4的醇钠，以及氨基钠，氢钠等，反应温度-30℃-40℃。
4、在制备VI的过程中，氢化的催化剂包括雷尼镍，钯炭，钌碳等。压力0-2MPA，温度-5℃-100℃。
5、水解化合物VI得VII的过程中，所用酸包括盐酸，溴氢酸，硫酸，磷酸等。温度40℃-120℃最佳温度80℃-85℃。
6、4-甲基-1-硝基-1-戊烯(III)结构式：
7、(3-甲基-1-硝基甲基)丁基丙二酸二乙酯(V)：
8、4-异丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯(VI)：
9、3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐(VII)
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2008
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