CN101851198A - 盐酸环丙沙星的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸环丙沙星的制备方法。目前的合成方法常用溶剂为异戊醇等，存在气味大，生物降解困难，环境污染较大；若使用上述溶剂，在反应结束后回收时会产生较多的碱不溶物和酸不溶物，必须通过碱溶热滤回调甩滤、酸溶热滤回调甩滤及成盐脱色热滤等步骤进行纯化处理，不仅工艺路线偏长，而且产品收率较低。本发明选用合适的溶剂作为反应介质，先环丙羧酸与哌嗪进行缩哌反应，然后与盐酸成盐。反应过程中产生的碱不溶物、酸不溶物都较少，直接冷却抽滤后，经成盐脱色热滤、结晶析出、甩滤、漂洗及烘制即可制得盐酸环丙沙星，缩短了设备占用和工序时间，提高了车间生产效率。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地说是一种盐酸环丙沙星的制备方法。
背景技术
氟喹诺酮类药物以其高效、广谱、低毒的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大成功，由德国拜耳公司于1981年研制的盐酸环丙沙星为其中的优秀品种。盐酸环丙沙星，英文名：Ciprofloxacin Hydrochloride，分子式：C17H18FN3O3·HCl·H2O，分子量：385.82，结构式如下：
以环丙羧酸为原料合成盐酸环丙沙星中有效药用成分环丙沙星的方法主要有：
1)直接取代法：将哌嗪与环丙羧酸在极性溶剂中反应(文献：Ger Offen1982，3033157；CA 1982，97：55793u；日本公开特许84-204194，CA 1985，102：185097c)。
2)N-乙氧羰基哌嗪与环丙羧酸在缚酸剂存在下于极性溶剂中反应，再经水解制得环丙沙星(文献Span 1990，2013307；CA 1985，102：185097c)。
3)用1，4-双(三甲基硅基)哌嗪与环丙羧酸进行取代反应，再脱水(Span1986，543209；CA 1987，106：84647)。
4)将环丙羧酸与三氟化硼(或其络合物)反应，生成中间体，再与哌嗪反应，水解制得环丙沙星(CA 1989，111：39385q；CA 1989，110：73110d)。
上述的直接取代法用哌嗪与环丙羧酸进行亲核取代反应，是目前较为普遍的工业化合成方法，该方法合成路线如下：
将上述反应完全后的物料进行蒸馏，回收溶剂及哌嗪，再往剩余物中加入适量液碱，溶清后加活性炭脱色，趁热过滤，用盐酸回调，产品完全析出后离心分离；将离心所得到的固体置于釜中，加酸溶解，在一定温度下用活性炭脱色，趁热过滤，加碱回调，产品完全析出后离心分离；将最后制得的固体与盐酸成盐，经脱色纯化、降温析晶、离心、漂洗与干燥，制得盐酸环丙沙星成品。该制备路线存在以下缺点：1)目前缩哌时常用溶剂为异戊醇、DMSO、DMF等，存在气味大，生物降解困难，环境污染较大；2)由于使用的溶剂沸点较高，回收时所需温度大多高于120℃，且回收时间较长，在回收过程中易发生副反应，影响产品质量及外观；3)若使用上述溶剂，在反应结束后回收时会产生较多的碱不溶物和酸不溶物，必须通过碱溶热滤回调甩滤、酸溶热滤回调甩滤及成盐脱色热滤等步骤进行纯化处理，不仅工艺路线偏长，而且产品收率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一条从环丙羧酸制备盐酸环丙沙星的简捷工艺路线，其采用一合适的溶剂作为反应介质进行缩哌反应，以缩短后处理工序，减少环境污染，提高产品质量和收率。
为此，本发明采用的技术方案如下：盐酸环丙沙星的制备方法，其步骤如下：a)将环丙羧酸加入有机溶剂中，并加入哌嗪，用碱作为缚酸剂，在60～120℃下反应3～8小时，监控环丙羧酸残留小于2％时终止反应，搅拌冷却至0～30℃，静置，抽滤；b)往a)步所得产物中加水及盐酸，在搅拌下升温至溶清，加入活性炭脱色，趁热过滤，并用盐酸调滤液pH至2～4，降温析晶，过滤，漂洗，干燥，制得盐酸环丙沙星；
上述a)步中所述的有机溶剂为2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、碳酸丙二酯、碳酸二乙酯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、碳酸乙二酯、正丁醇、正己醇中的一种及二种以上的混合溶剂。
所述的有机溶剂优选为N，N-二甲基乙酰胺和正丁醇的混合溶剂，N，N-二甲基乙酰胺与正丁醇的体积比为1∶9-5∶5，用此优选的混合溶剂得到的酸不溶物更少，约为利用其它溶剂得到的酸不溶物的1/3。
本发明选用合适的溶剂作为反应介质，先环丙羧酸与哌嗪进行缩哌反应，然后与盐酸成盐。采用该溶剂具有以下优点：a)该溶剂气味较小，易于生物降解，属环境友好型有机溶剂；b)极性适中，缩哌反应能在50～120℃下较好进行；c)反应完全后不需高温回收溶剂，直接冷却抽滤，简单方便，避免高温操作，降低能耗及对设备的要求，提高产品的质量；d)反应过程中产生的碱不溶物、酸不溶物都较少，直接冷却抽滤后，经成盐脱色热滤、结晶析出、甩滤、漂洗及烘制即可制得盐酸环丙沙星，缩短了设备占用和工序时间，提高了车间生产效率。本发明的反应路线如下：
缩哌主反应：
缩哌副反应1：
缩哌副反应2：
成盐反应：
上述的方法，a)步中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、四甲基乙二胺或吡啶。
本发明提供了一种盐酸环丙沙星的制备方法，该方法具有以下有益效果：
1)由于采用了气味小、易生物降解溶剂，减少了环境污染，为清洁生产奠定了基础；2)反应在较低的温度下进行，提高了反应的选择性，减少了副反应1的发生，有效遏制了主要副产物即异位取代的副产物氯哌酸的生成；3)减少副反应2的发生，因而碱不溶物、酸不溶物较少，故可以缩短后处理步骤，简化了生产工艺；4)分离产品时采用过滤方式来替代高温回收溶剂的方式，使得产品的外观及质量指标均有明显改善，产品收率高、质量优，外观为白色，质量指标符合EP6.0标准，具有明显的社会效益与经济效益。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
(1)缩哌
将30g环丙羧酸(0.1065mol)、50g哌嗪(0.5805mol)、150ml 2-吡咯烷酮投入250ml洁净三口烧瓶中。搅拌均匀，加热升温至70～80℃，计时保温约3h。取样液相监控，羧酸残留控制在1.5％以下。保温反应毕，降温至28±2℃。降温毕，静置3小时，抽滤，用30ml×3药用酒精漂洗，得55～65g湿粗品。
(2)成盐
将上述粗湿品投入250ml三口瓶中，加入150g水，搅拌升温至85℃，滴加盐酸至体系基本溶清，加入1.0g活性炭，搅拌30分钟，脱色毕，趁热过滤至另一250ml洁净三口烧瓶中，酸不溶物0.8g，滤毕，边搅拌边滴加盐酸调体系pH＝2.5～3.0。调毕，缓慢降温至35±2℃，大量晶体析出。抽滤，20ml×2药用酒精漂洗，得45g盐酸环丙沙星湿成品。烘制得31.5g盐酸环丙沙星成品(0.0816mol)，摩尔收率为76.6％。
实施例2
与实施例1的不同之处在于以2-吡咯烷酮为溶剂，在缩哌时加入K2CO3为缚酸剂，最终产品摩尔收率为77.8％。
实施例3
(1)缩哌
将30g环丙羧酸(0.1065mol)、40g哌嗪(0.4644mol)、120ml N-乙基吡咯烷酮投入250ml洁净三口烧瓶中。搅拌均匀，加热升温至110～115℃，计时保温约10h。取样液相监控，羧酸残留控制在1.5％以下。保温反应毕，降温至20±2℃。降温毕，静置3小时，抽滤，用30ml×3药用酒精漂洗，得65～70g湿粗品。
(2)成盐
将上述粗湿品投入250ml三口瓶中，加入150g水，搅拌升温至85℃，滴加盐酸至体系基本溶清，加入1.5g活性炭，搅拌30分钟，脱色毕，趁热过滤至另一250ml洁净三口烧瓶中，酸不溶物0.9g，滤毕，边搅拌边滴加盐酸调体系pH＝1.5～3.0。调毕，缓慢降温至20±2℃，大量晶体析出。抽滤，20ml×2药用酒精漂洗，得47g盐酸环丙沙星湿成品。烘制得33g盐酸环丙沙星成品(0.0855mol)，摩尔收率为80.3％。
实施例4
(1)缩哌
将30g环丙羧酸(0.1065mol)、50g哌嗪(0.5805mol)、150ml 1-甲基-2-吡咯烷酮投入250ml洁净三口烧瓶中。搅拌均匀，加热升温至90～110℃，计时保温约5h。取样液相监控，羧酸残留控制在1.5％以下。保温反应毕，降温至15±2℃。降温毕，静置3小时，抽滤，用30ml×3药用酒精漂洗，得55～60g湿粗品。
(2)成盐
将上述粗湿品投入250ml三口瓶中，加入150g水，搅拌升温至85℃，滴加盐酸至体系基本溶清，加入1.0g活性炭，搅拌60分钟，脱色毕，趁热过滤至另一250ml洁净三口烧瓶中，酸不溶物1.0g，滤毕，边搅拌边滴加精制盐酸调体系PH＝1.0～3.5。调毕，缓慢降温至35±2℃，大量晶体析出。抽滤，20ml×2药用酒精漂洗，得46g盐酸环丙沙星湿成品。烘制得30.5g盐酸环丙沙星成品(0.079lmol)，摩尔收率为74.3％。
实施例5
(1)缩哌
将30g环丙羧酸(0.1065mol)、50g哌嗪(0.5805mol)、150ml 2-吡咯烷酮和碳酸二乙酯混合溶液，投入250ml洁净三口烧瓶中。搅拌均匀，加热升温至110～120℃，计时保温约10h。取样液相监控，羧酸残留控制在1.5％以下。保温反应毕，降温至15±2℃。降温毕，静置3小时，抽滤，用30ml×3药用酒精漂洗，得55～60g湿粗品。
(2)成盐
将上述粗湿品投入250ml三口瓶中，加入150g水，搅拌升温至85℃，滴加盐酸至体系基本溶清，加入1.0g活性炭，搅拌30分钟，脱色毕，趁热过滤至另一250ml洁净三口烧瓶中，酸不溶物0.8g，滤毕，边搅拌边滴加盐酸调体系pH＝1.0～3.5。调毕，缓慢降温至30±2℃，大量晶体析出。抽滤，20ml×2药用酒精漂洗，得44g盐酸环丙沙星湿成品。烘制得33.8g盐酸环丙沙星成品(0.0876mol)，摩尔收率为82.3％。
实施例6
(1)缩哌
将30g环丙羧酸(0.1065mol)、50g哌嗪(0.5805mol)、150ml 2-吡咯烷酮和碳酸丙二酯混合溶液，投入250ml洁净三口烧瓶中。搅拌均匀，加热升温至115～120℃，计时保温约8h。取样液相监控，羧酸残留控制在1.5％以下。保温反应毕，降温至10±2℃。降温毕，静置3小时，抽滤，用30ml×3药用酒精漂洗，得55～60g湿粗品。
(2)成盐
将上述粗湿品投入250ml三口瓶中，加入150g水，搅拌升温至85℃，滴加盐酸至体系基本溶清，加入1.0g活性炭，搅拌30分钟，脱色毕，趁热过滤至另一250ml洁净三口烧瓶中，酸不溶物1.5g，滤毕，边搅拌边滴加盐酸调体系pH＝1.0～3.5。调毕，缓慢降温至20±2℃，大量晶体析出。抽滤，20ml×2药用酒精漂洗，得43g盐酸环丙沙星湿成品。烘制得31.3g盐酸环丙沙星成品(0.0811mol)，摩尔收率为76.2％。
实施例7
(1)缩哌
将30g环丙羧酸(0.1065mol)、50g哌嗪(0.5805mol)、150ml碳酸二乙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮混合溶液，投入250ml洁净三口烧瓶中。搅拌均匀，加热升温至105～110℃，计时保温约10h。取样液相监控，羧酸残留控制在1.5％以下。保温反应毕，降温至15±2℃。降温毕，静置3小时，抽滤，用30ml×3药用酒精漂洗，得55～60g湿粗品。
(2)成盐
将上述粗湿品投入250ml三口瓶中，加入150g水，搅拌升温至85℃，滴加盐酸至体系基本溶清，加入1.0g活性炭，搅拌30分钟，脱色毕，趁热过滤至另一250ml洁净三口烧瓶中，酸不溶物1.3g，滤毕，边搅拌边滴加盐酸调体系pH＝1.0～3.5。调毕，缓慢降温至20±2℃，大量晶体析出。抽滤，20ml×2药用酒精漂洗，得42g盐酸环丙沙星湿成品。烘制得31.0g盐酸环丙沙星成品(0.0804mol)，摩尔收率为75.2％。
实施例8
(1)缩哌
将30g环丙羧酸(0.1065mol)、50g哌嗪(0.5805mol)、150ml2-吡咯烷酮和碳酸乙二酯混合溶液，投入250ml洁净三口烧瓶中。搅拌均匀，加热升温至115～120℃，计时保温约8h。取样液相监控，羧酸残留控制在1.5％以下。保温反应毕，降温至20±2℃。降温毕，静置3小时，抽滤，用30ml×3药用酒精漂洗，得55～60g湿粗品。
(2)成盐
将上述粗湿品投入250ml三口瓶中，加入150g水，搅拌升温至85℃，滴加盐酸至体系基本溶清，加入1.0g活性炭，搅拌30分钟，脱色毕，趁热过滤至另一250ml洁净三口烧瓶中，酸不溶物1.0g，滤毕，边搅拌边滴加盐酸调体系pH＝1.0～3.5。调毕，缓慢降温至20±2℃，大量晶体析出。抽滤，20ml×2药用酒精漂洗，得44g盐酸环丙沙星湿成品。烘制得31.8g盐酸环丙沙星成品(0.0825mol)，摩尔收率为77.1％。
实施例9
(1)缩哌
将30g环丙羧酸(0.1065mol)、50g哌嗪(0.5805mol)、150ml正丁醇和DMAc混合溶液(体积比9∶1)，投入250ml洁净三口烧瓶中。搅拌均匀，加热升温至95～120℃，计时保温约16h。取样液相监控，羧酸残留控制在1.5％以下。保温反应毕，降温至20±2℃。降温毕，静置3小时，抽滤，用30ml×3药用酒精漂洗，得55～60g湿粗品。
(2)成盐
将上述粗湿品投入250ml三口瓶中，加入150g水，搅拌升温至85℃，滴加盐酸至体系基本溶清，加入1.0g活性炭，搅拌30分钟，脱色毕，趁热过滤至另一250ml洁净三口烧瓶中，酸不溶物0.5g，滤毕，边搅拌边滴加盐酸调体系pH＝1.0～3.5。调毕，缓慢降温至20±2℃，大量晶体析出。抽滤，20ml×2药用酒精漂洗，得44g盐酸环丙沙星湿成品。烘制得32.1g盐酸环丙沙星成品(0.0833mol)，摩尔收率为77.8％。
实施例10
(1)缩哌
将30g环丙羧酸(0.1065mol)、50g哌嗪(0.5805mol)、150ml正丁醇和DMAc混合溶液(体积比5∶5)，投入250ml洁净三口烧瓶中。搅拌均匀，加热升温至95～120℃，计时保温约8h。取样液相监控，羧酸残留控制在1.5％以下。保温反应毕，降温至20±2℃。降温毕，静置3小时，抽滤，用30ml×3药用酒精漂洗，得55～60g湿粗品。
(2)成盐
将上述粗湿品投入250ml三口瓶中，加入150g水，搅拌升温至85℃，滴加盐酸至体系基本溶清，加入1.0g活性炭，搅拌30分钟，脱色毕，趁热过滤至另一250ml洁净三口烧瓶中，酸不溶物0.3g，滤毕，边搅拌边滴加盐酸调体系pH＝1.0～3.5。调毕，缓慢降温至20±2℃，大量晶体析出。抽滤，20ml×2药用酒精漂洗，得44g盐酸环丙沙星湿成品。烘制得33.0g盐酸环丙沙星成品(0.0856mol)，摩尔收率为79.9％。
以上所述，仅是本发明具有代表性的实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。
Claims (4)
1.盐酸环丙沙星的制备方法，其步骤如下：a)将环丙羧酸加入有机溶剂中，并加入哌嗪，用碱作为缚酸剂，在60～120℃下反应3～8小时，监控环丙羧酸残留小于2％时终止反应，搅拌冷却至0～30℃，静置，抽滤；b)往a)步所得产物中加水及盐酸，在搅拌下升温至溶清，加入活性炭脱色，趁热过滤，并用盐酸调滤液pH至2～4，降温析晶，过滤，漂洗，干燥，制得盐酸环丙沙星；
上述a)步中所述的有机溶剂为2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、碳酸丙二酯、碳酸二乙酯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、碳酸乙二酯、正丁醇、正己醇中的一种及二种以上的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸环丙沙星制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺和正丁醇的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的盐酸环丙沙星制备方法，其特征在于N，N-二甲基乙酰胺与正丁醇的体积比为1∶9-5∶5。
4.根据权利要求1所述的盐酸环丙沙星制备方法，其特征在于a)步中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、四甲基乙二胺或吡啶。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20101006 |