CN101514208B - 氧氟沙星的绿色合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氧氟沙星的制备方法。现有方法使用了沸点较高、极性较大的有机溶剂，不仅原料单耗与能耗增大，而且气味重；采用了反应原料以外的其它碱性物质作为缚酸剂，不仅增加了固废，而且使排放的废水中盐份和有机物增多。本发明将氧氟羧酸、N-甲基哌嗪和催化剂混合于反应溶剂中进行缩哌反应，反应完全后经后处理得氧氟沙星粗品，经一次纯化处理将氧氟沙星粗品转化为氧氟沙星成品；所述的反应溶剂为水或N-甲基哌嗪的水溶液。本发明用水作反应溶剂，以反应原料N-甲基哌嗪作为缚酸剂，没有使用其它任何有机溶剂和缚酸剂，制得氧氟沙星成品质量好、收率高。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体地说是一种氧氟沙星的制备方法。
背景技术
氧氟沙星(Ofloxacin，OFL)是日本第一制药株式会社于1982年开发的第三代氟喹诺酮类抗菌药物，又名氟嗪酸(CAS登记号82419-36-1)，它具有抗菌谱广、杀菌力强及血药浓度高、细菌不易耐药、副作用少等优点，临床上主要用于呼吸、泌尿、生殖系统、五官和皮肤软组织等各种类型感染的治疗。本品为白色至微黄色结晶性粉末，无臭，苦味，遇光渐变色，微溶于水、乙醇、丙酮和甲醇，易溶于冰醋酸。其化学名为(±)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3，-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，结构式如I所示。
氧氟沙星是由氧氟羧酸与N-甲基哌嗪经缩哌反应制得。从诱导效应与反应历程来看，氧氟羧酸分子中10位碳正电性较9位碳要大，为N-甲基哌嗪中的仲氮原子主要进攻部位，且每生成一分子的氧氟沙星便会释放出一分子的氟化氢，因此，在反应过程中一般要加入缚酸剂促使反应正向进行。同时，还要选用极性较大的有机溶剂，通过诱导极化来增大氧氟羧酸分子中10位碳的反应活性，促使氧氟羧酸与N-甲基哌嗪反应完全。
WO2005123746公开了分别以异戊醇、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为溶剂，在100～130℃反应温度时，氧氟羧酸与N-甲基哌嗪发生缩哌反应制得氧氟沙星粗品，采用的缚酸剂是碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶。
美国专利US4777253和US5539110先后公开了以吡啶既作为溶剂、又作为缚酸剂，分别在55℃保温反应8小时和在120℃时保温反应12小时来完成氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的缩哌反应，然后减压浓缩至干，再依次用乙醚、正己烷和四氢呋喃进行后续处理，最终得到氧氟沙星粗品。
关于氧氟沙星粗品到氧氟沙星成品的纯化工艺，目前尚未见相关专利文献报道。为了符合国内外氧氟沙星的质量标准，各生产厂家因缩哌工艺不一，对氧氟沙星粗品的纯化工艺也不尽相同，但大致可归纳如下：
将氧氟沙星粗品于适量某单一或混合溶剂中分散，搅匀后滴加碱液，溶清后加活性炭脱色、过滤，用酸回调至产品全部析出，甩滤。将所得的氧氟沙星湿品再于某单一或混合溶剂中分散，搅匀后滴加酸液，溶清后加活性炭脱色、过滤，用碱回调至产品全部析出，漂洗脱盐、甩滤，真空干燥，得氧氟沙星成品。纯化过程表示如下：
上述专利文献存在的缺陷主要表现在以下几方面：
第一，使用了沸点较高、极性较大的有机溶剂如异戊醇、二甲苯、二氧六环、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为溶剂，不仅原料单耗与能耗增大，而且气味重，尤其是二甲基亚砜和吡啶。
第二，采用了反应原料以外的其它碱性物质如碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶作为缚酸剂，不仅增加了固废，而且使排放的废水中盐份和有机物增多。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种不采用有机溶剂作为缩哌反应的介质，且仅需一次精制就可以制得氧氟沙星成品的绿色合成工艺。
为此，本发明采用的技术方案如下：分别称取30g氧氟羧酸、11～64g N-甲基哌嗪、4～92g水和0.015～0.6g催化剂，依次投入反应容器中，于60～120℃时反应6～12小时(HPLC监测至反应完全)，减压回收N-甲基哌嗪水溶液；然后向反应容器中加入120～300g有机溶剂，于50～120℃时搅拌分散，降温结晶，于10～30℃时过滤，用适量有机溶剂漂洗至滤液呈无色为止，抽干，得约38g淡黄色固体；往所得的淡黄色固体中加入115～305g水，搅拌打浆，然后于10～60℃时滴加碱液至澄清，控制终点时pH值为9～12。往澄清液中加入0.5～1.0g活性炭，保温脱色，过滤，用10g纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的反应容器中，再加入适量有机溶剂，于35～75℃时向反应容器中加酸析晶，保温搅拌后先水浴降温，再盐水降温，保温搅拌充分析晶后抽滤，滤饼先用冷冻水漂洗，再用有机溶剂漂洗，抽干，真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得氧氟沙星成品。从氧氟羧酸到氧氟沙星成品，不仅反应条件温和，制得氧氟沙星粗品纯度高、杂质少，而且整个生产过程仅在精制阶段用到了有机溶剂，尤其是缩哌反应(没有用到有机溶剂)，从根本上革除了使用吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等气味重、沸点高极性有机溶剂作为介质的常规反应模式，实现了清洁生产。此外，本发明制得的氧氟沙星粗品纯度高、杂质少，仅需一次精制就可以制得氧氟沙星成品，不必再经过酸溶工序进行第二次除杂精制过程，使生产工序简捷，废水与盐份的排放量较两次纯化的生产工艺削减一半。
作为对上述技术方案的进一步完善和补充，本发明采取以下技术措施：
上述的合成工艺，所述的反应溶剂为水、反应原料N-甲基哌嗪或前二者的混合物，优选为N-甲基哌嗪的水溶液；所述的催化剂为三氯化铈、三氯化铈七水化合物、N，N-羰基二咪唑、聚乙二醇400、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7中的任一种或者二种以上的混合物，优选为三氯化铈七水化合物、4-二甲氨基吡啶或二者的混合物。
上述的合成工艺，催化剂的用量为氧氟羧酸投料重量的0.05-2.0％，优选为0.1-1.0％；N-甲基哌嗪(总用量)与水的投料摩尔比1:2-8，优选为1:3-6；氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:1-6，优选为1:3-4；缩呱反应时的温度为60-120℃，优选为80-100℃；时间为6-12小时，优选为8-10小时；工艺中所用的水为饮用水、去离子水或注射用水，优选为去离子水。
上述的合成工艺，氧氟羧酸与N-甲基哌嗪反应后减压回收毕，分散反应容器中剩余物及结晶过滤时漂洗用的有机溶剂相同，为石油醚、四氢呋喃、正己烷、丙酮、甲醇、乙醇、药用酒精、乙酸乙酯、异丙醇和环己烷中的一种或多种的混合物，优选药用酒精或乙醇，氧氟羧酸与反应容器剩余物中加入的有机溶剂重量比为1:4—10，优选1:6—8。
上述的合成工艺，淡黄色固体与水搅拌打浆后碱溶时使用的碱为氨水、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和质量浓度为30％氢氧化钠溶液中的一种或多种的混合物；往碱溶、脱色后的滤液中加入的有机溶剂为甲醇、乙醇和药用酒精中的一种或多种的混合物，优选药用酒精，其使用量与滤液总量的体积比为1:1—7，优选1:3—5。
在纯化处理过程中，碱溶前氧氟沙星粗品与水的重量比1:3-8，优选1:4-6；碱溶时的液温范围为10-60℃，优选20-40℃；碱溶后的最终pH值范围为9-12，优选10-11；加活性炭脱色时的液温范围为10-60℃，优选20-40℃；用酸回调最终pH值为6.8-7.3，优选7.0；液温范围为35-75℃，优选50-65℃，回调时使用的酸为盐酸、稀硫酸或冰醋酸，优选稀硫酸；氧氟沙星冷却结晶时的最终结晶温度为-5～20℃，优选0-10℃；氧氟沙星过滤、抽干后漂洗时，先用水漂洗2-4次，再用药用酒精或无水乙醇漂洗2-3次；氧氟沙星湿成品的真空干燥温度为60-110℃，优选80-90℃；干燥时间为6-15小时，优选8-12小时。
与现有工艺相比，本发明的优点如下：
第一，在氧氟羧酸与N-甲基哌嗪反应的缩哌工序中，用水作反应溶剂，以反应原料N-甲基哌嗪作为缚酸剂，除使用了极少量的催化剂外，没有使用其它任何有机溶剂和缚酸剂。
第二，反应后减压回收的N-甲基哌嗪水溶液可直接用作下批缩哌反应的物料，不必另行处理。
第三，以水做溶剂，在催化剂的作用下，N-甲基哌嗪中的仲氮原子进攻氧氟羧酸分子中10位碳的反应几率得到提高，缩哌后制得的氧氟沙星粗品纯度高、杂质少，只要经过一次纯化即将氧氟沙星粗品碱溶、脱色、过滤与回调就可以制得合格的氧氟沙星成品，不必经过酸溶，且生产全过程所需的有机溶剂可以只使用药用酒精，而且实施的综合效果佳。
第四，制得氧氟沙星成品质量好、收率高，产品为白色结晶性粉末，氧氟羧酸与氧氟沙星成品的重量比为1:1.0～1.1。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
分别称取30g氧氟羧酸(0.1067摩尔)、70g N-甲基哌嗪(0.6989摩尔)、0.2g N，N-羰基二咪唑(0.0012摩尔)和55g水(3.0556摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至85℃，并于85±2℃保温反应9小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收N-甲基哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入180ml四氢呋喃，加热回流0.5小时，降温至约25℃，并于25±1℃保温1小时，抽滤，用四氢呋喃漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入160克纯化水，搅拌打浆30分钟，然后向瓶中滴加30％的液碱，于27±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为10.6。向瓶内澄清液中加入0.5克活性炭，于27±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入90ml药用酒精，控制液温为55±1℃，向瓶中加入36％盐酸至pH值为7.1，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至38℃，再用盐水降温至5℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用20ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2药用酒精漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得30.6g氧氟沙星成品。
实施例2
分别称取30g氧氟羧酸(0.1067摩尔)、60g N-甲基哌嗪(0.5990摩尔)、0.15g三氯化铈七水化合物(0.0004摩尔)和40g水(2.2222摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至83℃，并于83±2℃保温反应7小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收N-甲基哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入220ml甲醇，加热回流0.5小时，降温至约25℃，并于25±1℃保温1小时，抽滤，用甲醇漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入210克纯化水，搅拌打浆30分钟，然后向瓶中滴加30％的液碱，于35±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为11.2。向瓶内澄清液中加入0.5克活性炭，于35±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入110ml药用酒精，控制液温为56±1℃，向瓶中加入36％盐酸至pH值为6.9，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至40℃，再用盐水降温至3℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用20ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2药用酒精漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得32.5g氧氟沙星成品。
实施例3
分别称取30g氧氟羧酸(0.1067摩尔)、45g N-甲基哌嗪(0.4493摩尔)、0.1g三氯化铈(0.0004摩尔)和35g水(1.9444摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至90℃，并于90±2℃保温反应6.5小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收N-甲基哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入250ml石油醚，加热回流0.5小时，降温至约25℃，并于25±1℃保温1小时，抽滤，用石油醚漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入190克纯化水，搅拌打浆30分钟，然后向瓶中滴加30％的液碱，于35±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为10.7。向瓶内澄清液中加入1克活性炭，于35±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入90ml无水乙醇，控制液温为60±2℃，向瓶中加入36％盐酸至pH值为7.2，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至约40℃，再用盐水降温至1℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用20ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2无水乙醇漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得31.7g氧氟沙星成品。
实施例4
分别称取30g氧氟羧酸(0.1067摩尔)、55g N-甲基哌嗪(0.5491摩尔)、0.2g4-二甲氨基吡啶(0.0016摩尔)和42g水(2.3333摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至95℃，并于95±2℃保温反应7.5小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收N-甲基哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入220ml乙酸乙酯，加热回流0.5小时，降温至约25℃，并于25±1℃保温1小时，抽滤，用乙酸乙酯漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入170克纯化水，搅拌打浆30分钟，然后向瓶中滴加30％的液碱，于35±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为10.5。向瓶内澄清液中加入0.5克活性炭，于35±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入105ml药用酒精，控制液温为58±2℃，向瓶中加入36％盐酸至pH值为7.0，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至约40℃，再用盐水降温至0℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用20ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2药用酒精漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得30.6g氧氟沙星成品。
实施例5
分别称取30g氧氟羧酸(0.1067摩尔)、55g N-甲基哌嗪(0.5491摩尔)、0.3g1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(0.0020摩尔)和30g水(1.6667摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至95℃，并于95±2℃保温反应6小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收N-甲基哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入190ml异丙醇，加热回流0.5小时，降温至约25℃，并于25±1℃保温1小时，抽滤，用异丙醇漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入150克纯化水，搅拌打浆30分钟，然后向瓶中滴加30％的液碱，于35±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为10.6。向瓶内澄清液中加入1克活性炭，于35±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入105ml无水乙醇，控制液温为56±2℃，向瓶中加入36％盐酸至pH值为6.9，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至约40℃，再用盐水降温至2℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用20ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2无水乙醇漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得32.1g氧氟沙星成品。
实施例6
分别称取30g氧氟羧酸(0.1067摩尔)、40g N-甲基哌嗪(0.3994摩尔)、0.3g聚乙二醇400和35g水(1.9444摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至95℃，并于95±2℃保温反应9小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收N-甲基哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入200ml正己烷，加热回流0.5小时，降温至约25℃，并于25±1℃保温1小时，抽滤，用正己烷漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入160克纯化水，搅拌打浆30分钟，然后向瓶中滴加30％的液碱，于35±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为11.3。向瓶内澄清液中加入1克活性炭，于35±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入100ml甲醇，控制液温为55±2℃，向瓶中加入36％盐酸至pH值为7.2，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至约40℃，再用盐水降温至0℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用20ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2甲醇漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得30.7g氧氟沙星成品。
以上所述，仅是本发明具有代表性的实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.氧氟沙星的绿色合成工艺，其步骤如下：将氧氟羧酸、N-甲基哌嗪和催化剂混合于反应溶剂中进行缩哌反应，反应完全后经后处理得氧氟沙星粗品，经一次纯化处理将氧氟沙星粗品转化为氧氟沙星成品；所述的反应溶剂为水或N-甲基哌嗪的水溶液，所述的催化剂为三氯化铈、三氯化铈七水化合物、N，N-羰基二咪唑、聚乙二醇400、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7中的任一种或者二种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的绿色合成工艺，其特征在于所述的反应溶剂为N-甲基哌嗪的水溶液，所述的催化剂为三氯化铈七水化合物、4-二甲氨基吡啶或二者的混合物。
3.根据权利要求1所述的绿色合成工艺，其特征在于一次纯化处理的过程如下：将氧氟沙星粗品分散于水中，搅拌，滴加碱液溶清，加活性炭脱色、过滤，往滤液中加入有机溶剂，加热升温，用酸回调，接着依次经降温、结晶、过滤、漂洗、真空干燥，得氧氟沙星成品；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或二者的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的绿色合成工艺，其特征在于催化剂的用量为氧氟羧酸投料重量的0.05-2.0％，N-甲基哌嗪的总用量与水的投料摩尔比1∶2-8，氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶1-6，缩哌反应时的温度为60-120℃，时间为6-12小时，工艺中所用的水为饮用水、去离子水或注射用水。
5.根据权利要求4所述的绿色合成工艺，其特征在于催化剂的用量为氧氟羧酸投料重量的0.1-1.0％，N-甲基哌嗪的总用量与水的投料摩尔比1∶3-6，氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶3-4，缩哌反应时的温度为80-100℃，时间为8-10小时，工艺中所用的水为去离子水。
6.根据权利要求1所述的绿色合成工艺，其特征在于后处理的过程如下：缩哌反应完全后，减压回收N-甲基哌嗪水溶液，然后加入有机溶剂，在回流状态下搅拌分散均匀，然后冷却、过滤、漂洗、干燥，得氧氟沙星粗品，所述的有机溶剂为石油醚、四氢呋喃、正己烷、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇和环己烷中的一种或多种的混合物，氧氟羧酸与有机溶剂的重量比为1∶4-10。
7.根据权利要求3所述的绿色合成工艺，其特征在于在纯化处理过程中，使用的碱液为氨水、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、质量浓度为30％的氢氧化钠溶液中的一种或多种的混合物。
8.根据权利要求6或7所述的绿色合成工艺，其特征在于所述的有机溶剂为乙醇。
9.根据权利要求3所述的绿色合成工艺，其特征在于回调时使用的酸为盐酸、稀硫酸或冰醋酸。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4777253A (en) * | 1986-04-25 | 1988-10-11 | Abbott Laboratories | Process for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives |
| WO2005123746A1 (fr) * | 2004-06-22 | 2005-12-29 | Zhe Jiang Medicine Co., Ltd. Xinchang Pharmaceutical Factory | Techniques de préparation de levofloxacine et d'ofloxacine |
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Non-Patent Citations (3)
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| 王凯广,杨爱荣,窦学杰.《盐酸环丙沙星制备中哌嗪缩合的绿色合成》.《齐鲁药事》.2005,第24卷(第8期),487-489. * |
| 王训遒，等.《氧氟沙星的合成改进》.《中国抗生素杂志》.2003,第28卷(第6期),341-343. |
| 王训遒等.《氧氟沙星的合成改进》.《中国抗生素杂志》.2003,第28卷(第6期),341-343. * |
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