CN111410631B - 一种柳氮磺胺吡啶杂质d的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，属于药物杂质合成领域，提供一种工艺设计合理，可操作性强，产物易提纯，纯度高，得率高，可实现工业化生产的柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法。本发明以对硝基苯磺酰氯和2‑硝基苯酚为起始原料，经9步反应合成得到柳氮磺胺吡啶EP杂质D，通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，本发明制备得到的柳氮磺胺吡啶杂质D，纯度可达98%以上，收率可达80%以上。本发明制备得到的柳氮磺胺吡啶杂质D可为柳氮磺胺吡啶研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。

Description

一种柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法
技术领域
本发明属于药物杂质合成领域，尤其涉及一种柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法。
背景技术
柳氮磺胺吡啶{5-[对-(2-吡啶胺磺酰基)苯]偶氮水杨酸}为磺胺类抗菌药，其结构式为：
Figure GDA0003457126930000011
美国辉瑞于1941年在瑞士上市，具有抗菌、抗风湿和免疫抑制作用。柳氮磺胺吡啶在肠道内被该处细菌分解为磺胺吡啶与5-氨基水杨酸，磺胺吡啶有微弱的抗菌作用，它在药物分子中主要起载体作用，阻止5-氨基水杨酸在胃和十二指肠部位吸收，仅在肠道碱性条件下，肠道微生物使重氮键断裂而释出有效成分，其机制目前认为主要是5-氨基水杨酸与大肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用，减少大肠杆菌和梭状芽胞杆菌，同时抑制肠前列腺素的合成(溃疡性结肠炎患者前列腺素增加)以及其他炎症介质(白三烯)的合成，其抗风湿作用可能是通过磺胺吡啶抑制肠道中的某些抗原性物质而产生的，从而抑制强直性脊柱炎和类风湿关节炎的免疫过程。
柳氮磺胺吡啶在胃肠道几无吸收，对结缔组织有特别的亲和力，并从肠壁结缔组织中释放出磺胺吡啶，该产品尽管是老产品，但是市场需求仍很大，尤其是对其质量要求越来越高。柳氮磺胺吡啶杂质D作为它最重要的杂质之一，在生产成中，很容易有残留，而且很难除去，所以得到纯的柳氮磺胺吡啶杂质D，对柳氮磺胺吡啶和柳氮磺胺吡啶杂质D的性质、对人体的危害以及代谢机制有着重要的医学研究价值，目前还没有关于柳氮磺胺吡啶杂质D的合成方法的报道。
发明内容
本发明提供了一种柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，解决了现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，产物易提纯，纯度高，得率高，可实现工业化生产的柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法。
为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
一种柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，包括以下步骤：
(1)取对硝基苯磺酰氯(CAS：98-74-8)溶解在低沸点的非极性溶剂中，加入强碱、醇，所述对硝基苯磺酰氯、醇和强碱的摩尔比为(1:1:1)-(1:25:25)，在反应温度为0℃～80℃下反应8h-48h得到中间体II，中间体II的结构式如下：
Figure GDA0003457126930000021
(2)取步骤(1)制得的中间体II溶解在极性溶剂中，加入还原剂，所述中间体II与金属催化剂的质量比为1:(0.05-0.5)，在反应温度为0～50℃下反应4h-48h得到中间体III，中间体III的结构式如下：
Figure GDA0003457126930000022
(3)取步骤(2)制得的中间体III溶解在非极性溶剂中，所述非极性溶剂与中间体III的体积比为(2:1)-(20:1)，加入过氧化试剂，反应时间为4h-36h，制备得到中间体IV，中间体IV的结构式如下：
Figure GDA0003457126930000023
(4)取中间体V邻硝基酚(CAS：88-755)溶解在非极性溶剂中，所述非极性溶剂与中间体V的体积比为(2:1)-(20:1)，加入有机碱与氯甲醚，中间体V与所述有机碱当量比为(1:1)-(1:5)，中间体V与氯甲醚当量为(1:1.5)-(1:4)，反应时间为8h-48h，制备得到中间体VI，中间体VI的结构式如下：
Figure GDA0003457126930000024
(5)取步骤(4)制得的中间体VI溶解在极性溶剂中，加入金属催化剂，在反应温度为0～50C℃下反应，反应时间为2h-24h，得到中间体VII，中间体VII的结构式如下：
Figure GDA0003457126930000031
(6)取步骤(3)制得的中间体IV和步骤(5)制得的中间体VII溶解在非质子性溶剂中，加入1-10当量的有机酸，中间体IV和中间体VIII比例为1:(1-1.3)，在反应温度为0～120℃下进行偶氮化反应，反应时间为8h-48h，得到中间体VIII，中间体VIII的结构式如下：
Figure GDA0003457126930000032
(7)取步骤(6)制得的中间体VIII溶解在质子性溶剂中，加入无机碱在-10℃～70℃下进行水解，反应时间为3h-36h，得到中间体IX，中间体IX的结构式如下：
Figure GDA0003457126930000033
(8)取步骤(7)制得的中间体IX溶解在非质子性溶剂中，加入酰化试剂进行酰化，所述中间体IX与酰化试剂的摩尔比为(1:1)-(1:5)，反应时间为2h-12h，得到中间体X，中间体X的结构式如下：
Figure GDA0003457126930000034
(9)取步骤(8)制得的中间体X溶解在非质子性溶剂中，加入有机碱与2-氨基吡啶，中间体X与2-氨基吡啶的摩尔比为1:3，中间体X与有机碱的体积比例为1:1-1:4，反应时间为8h-48h，反应得到柳氮磺胺吡啶杂质D，柳氮磺胺吡啶杂质D结构式如下：
Figure GDA0003457126930000041
以上所述步骤中，步骤(1)中所述的非极性溶剂为二氧六环，所述强碱为金属碱，优选金属钠，所述醇为乙醇，金属钠和乙醇摩尔比优先1:1-1:5，所述反应温度优选40℃；
步骤(2)中所述极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，丁醇，优选甲醇，中间体II与极性溶剂体积比为1:20，所述金属催化剂为Pd/C，Rey-Ni，二氧化铂，二氧化钯，钯-碳酸钙，优先钯碳，所述中间体II与金属催化剂的质量比优选1:0.2，所述反应温度优选30C；
步骤(3)中所述非极性溶剂为二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，优先氯仿；所述非极性溶剂与中间体III的体积比优选10:1，所述过氧化试剂为双氧水、mCPBA(间氯过氧苯甲酸)、过硫酸氢钾复合盐、过氧乙酸，优先mCPBA，所述中间体III与mCPBA的摩尔比为(1:1)-(1:5)，优选1:3；
步骤(4)中所述非极性溶剂为二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，DMF，THF，二氧六环，优选二氯甲烷，所述非极性溶剂与中间体V体积比优选10:1，所述有机碱为三乙胺，DIPEA，DMAP，咪唑，优选三乙胺；
步骤(5)中所述极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，丁醇，优选乙醇，所述金属催化剂为Pd/C，Rey-Ni，二氧化铂，二氧化钯，钯-碳酸钙，优选Rey-Ni，所述中间体(VI)与金属催化剂的质量比为0.05-0.5，优先0.2；所述反应温度优选30℃；
步骤(6)中所述有机酸为甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，优选乙酸，所述非极性溶剂为甲苯，二氧六环，DMF，THF，优先甲苯，所述反应温度优选80℃；
步骤(7)中所述质子性溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，水，优选甲醇，所述无机碱为氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，碳酸钾，碳酸锂，碳酸钠，优选氢氧化锂，所述水解温度优选50℃；
步骤(8)中所述的非质子性溶剂为二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，DMF，THF，二氧六环，优选二氯甲烷，所述酰化试剂为草酰氯，二氯亚砜，三氯氧磷，五氯化磷，优选二氯亚砜，中间体IX与酰化试剂的摩尔比优选1:2；
步骤(9)中所述非质子性溶剂为二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，DMF，THF，二氧六环，优选氯仿，所述有机碱为三乙胺，DIPEA，DMAP，咪唑，优选DIPEA，中间体X与有机碱的体积比优选1:2。
有益效果：本发明提供了一种柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，填补了现有技术中关于柳氮磺胺吡啶杂质D制备方法研究的空白，本发明通过大量实验得到以上各步骤的具体反应溶剂，反应物用量配比，反应温度，反应时间等工艺参数，整个工艺设计合理、可操作性强、反应效率高、提纯方便、纯度高、得率高，采用本发明提供的方法制备得到的柳氮磺胺吡啶杂质D，纯度高可达98％以上。本发明制备得到的柳氮磺胺吡啶杂质D可为柳氮磺胺吡啶研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程以及副作用，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。
附图说明
图1为本发明柳氮磺胺吡啶杂质D的制备工艺流程图；
图2为1H-NMR_DMSO-d6柳氮磺胺吡啶杂质D核磁谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明：
实施例1
如图1所示，一种柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，包括以下步骤：
(1)取100.0g对硝基苯磺酰氯溶解在6L二氧六环中，加入110.5g乙醇钠(金属钠与无水乙醇制备得到的)40℃反应过夜，TLC点板显示原料反应完全，处理：加1L水、500mL乙酸乙酯萃取得到黄色固体中间体II(92.4g,88％)；
(2)取50.0g中间体II溶解在500mL乙醇中，加入15.0g Rey-Ni室温加氢气球反应过夜，TLC点板显示原料反应完全，对反应后的混合物抽滤，滤液旋干得到黄色固体中间体III(42.0g，96％)；
(3)取20.0g中间体III溶解在500mL二氯甲烷中，加入61.1g mCPBA，25℃反应2h，TLC点板显示原料反应完全，向反应混合物直接水300mL，用过硫酸氢钠淬灭过量的双氧水，然后分液，取有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干然后柱色谱提纯，石油醚：二氯甲烷＝4:1，2L，收集有机相然后旋干得到黄色固体中间体IV(15.2g，71％)；
(4)取13.0g中间体V 2-硝基苯酚，溶解在130mL二氯甲烷中，加入72.4g三乙胺、70mg DMAP、30.1g氯甲基甲醚，室温反应过夜，TLC点板显示原料反应完全，反应后混合物用500mL水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥、旋干得到黄色液体中间体VI(17.0g，99％)；
(5)取17.0g中间体VI溶解在340mL甲醇中，加入3.4g Rey-Ni，室温加氢气球反应过夜，TLC点板显示原料反应完全，反应混合物抽滤，滤液旋干得到黄色固体中间体VII(14.0g，98％)；
(6)取9.0g中间体IV和9.6g中间体VII溶解在90mL甲苯中，加入18mL醋酸，80℃反应过夜，TLC点板显示原料反应完全，向反应混合物中加200mL水，用100mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用无水硫酸钠干燥然后柱色谱提纯，展开剂石油醚：乙酸乙酯＝10:1，收集有机相旋干得到黄色固体中间体VIII(12.5g，85％)；
(7)取6.8g中间体VIII溶解在136mL乙醇中，加3.9g10mol/L的氢氧化锂溶液，80℃反应1h，TLC点板显示原料反应完全，反应后的混合物在冰浴中搅拌，用盐酸调pH到6，旋干得到黄色固体中间体IX(7.0g，112％)；
(8)取7.0g中间体IX溶解在42mL DMF中，将33.0g三氯氧磷溶解在200mL二氯甲烷中并加入到反应液中，-20℃反应2h，TLC点板显示原料反应完全，反应混合物冰浴下加200mL水淬灭，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥后过滤、旋干得到红色固体中间体X(6.3g，98％)；
(9)取6.2g中间体X溶解在二氯甲烷中，加入20mL DIPEA和3.92g中间体XI 2-氨基吡啶，室温反应过夜，TLC点板显示原料反应完全，反应混合物旋干后柱色谱提纯，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1，收集有机相旋干得到黄色固体柳氮磺胺吡啶杂质D(XII，核磁谱图检测附件)(5.3g，72％)。
实施例2
如图1所示，一种柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，包括以下步骤：
(1)取100g对硝基苯磺酰氯溶解在3L THF中，加入153.5g乙醇钠(金属钠与无水乙醇制备得到的)，60℃反应过夜，TLC点板显示原料反应完全，加1L水，500mL乙酸乙酯萃取得到100.8g黄色固体中间体II，收率96％；
(2)取50.0g中间体II溶解在1L乙醇，加入10.0g钯-碳酸钙，室温加氢气球反应过夜，TLC点板显示原料反应完全，反应混合物抽滤，滤液旋干得到黄色固体中间体III(43.1g，99％)；
(3)取20.0g中间体III溶解在500mL二氯甲烷中，加入70.5g过氧乙酸，25℃反应2h，TLC点板显示原料反应完全，向反应混合物直接水300mL，用过硫酸氢钠淬灭过量的双氧水，直接分液，取有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤，滤液旋干后柱色谱提纯，展开剂：石油醚：二氯甲烷＝4:1，收集有机相然后旋干得到黄色固体中间体IV(15.2g，71％)；
(4)取13.0g中间体V 2-硝基苯酚溶解在260mL二氯甲烷中，加入36.2gDMAP、15.0g氯甲基甲醚，室温反应过夜，TLC点板显示原料反应完全，反应物用500mL水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥、旋干得到黄色液体中间体VI(16.5g，96％)；
(5)取17.00g中间体VI溶解在170mL甲醇，加入2.5g钯-碳酸钙，室温加氢气球反应过夜，TLC点板显示原料反应完全，抽滤，滤液旋干得到黄色固体中间体VII为(14.2g，99％)；
(6)取9.0g中间体IV和7.7g中间体VII溶解在150mL甲苯中，加入30mL乙酸，90℃反应过夜，TLC点板显示原料反应完全，向反应混合物中加200mL水，用100mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用5％碳酸钠洗涤、无水硫酸钠干燥后柱色谱提纯，展开剂石油醚：乙酸乙酯＝10:1，收集有机相旋干得到黄色固体中间体VIII(12.5g，85％)；
(7)取6.8g中间体VIII溶解在200mL甲醇中，加10mol/L的氢氧化钾溶液5.2g，80℃反应1h，TLC点板显示原料反应完全，反应混合物在冰浴中搅拌，用盐酸调pH到6，旋干得到黄色固体中间体IX(10.6g，169％)；
(8)取7.0g中间体IX溶解在二氯甲烷中，将20mL二氯亚砜溶解在80mL二氯甲烷中并加入到反应液中，-20℃反应2h，TLC点板显示原料反应完全，反应混合物冰浴下加200mL水淬灭，然后用100mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用无水硫酸钠干燥后过滤、旋干得到红色固体中间体X(6.4g，99％)；
(9)取6.2g中间体X溶解在74mL二氯甲烷和20mL三乙胺中，加3.92g 2-氨基吡啶，室温反应过夜，TLC点板显示原料反应完全，混合物旋干后柱色谱提纯，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝100:1，收集有机相旋干得到黄色固体柳氮磺胺吡啶杂质D(4.8g，65％)，核磁谱图如图2所示。
以上所述仅是本发明的优选实施例，应当指出对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取对硝基苯磺酰氯溶解在非极性溶剂中，加入强碱、醇，所述对硝基苯磺酰氯、醇和强碱的摩尔比为(1:1:1)-(1:25:25)，在反应温度为0℃～80℃下反应8h-48h得到中间体(II)，中间体(II)的结构式如下：
Figure FDA0003457126920000011
(2)取步骤(1)制得的中间体(II)溶解在极性溶剂中，加入还原剂，中间体(II)与金属催化剂的质量比为1:(0.05-0.5)，在反应温度为0～50℃下反应4h-48h得到中间体(III)，中间体(III)的结构式如下：
Figure FDA0003457126920000012
(3)取步骤(2)制得的中间体(III)溶解在非极性溶剂中，所述非极性溶剂与中间体(III)的体积比为(2:1)-(20:1)，加入过氧化试剂，中间体(III)与过氧化试剂的摩尔比为(1:1)-(1:5)，反应时间为4h-36h，制备得到中间体(IV)，中间体(IV)的结构式如下：
Figure FDA0003457126920000013
(4)取中间体(V)邻硝基酚溶解在非极性溶剂中，所述非极性溶剂与中间体(V)的体积比为(2:1)-(20:1)，加入有机碱与氯甲醚，中间体(V)与所述有机碱当量比为(1:1)-(1:5)，中间体(V)与氯甲醚当量比为(1:1.5)-(1:4)，反应时间为8h-48h，制备得到中间体(VI)，中间体(VI)的结构式如下：
Figure FDA0003457126920000014
(5)取步骤(4)制得的中间体(VI)溶解在极性溶剂中，加入金属催化剂，中间体(VI)与金属催化剂的质量比为0.05-0.5，在反应温度为0～50C℃下反应，反应时间为2h-24h，得到中间体(VII)，中间体(VII)的结构式如下：
Figure FDA0003457126920000021
(6)取步骤(3)制得的中间体(IV)和步骤(5)制得的中间体(VII)溶解在非质子性溶剂中，加入1-10当量的有机酸，中间体(IV)和中间体(VIII)的当量比为1:(1-1.3)，在反应温度为0-120℃下进行偶氮化反应，反应时间为8h-48h，得到中间体(VIII)，中间体(VIII)的结构式如下：
Figure FDA0003457126920000022
(7)取步骤(6)制得的中间体(VIII)溶解在质子性溶剂中，加入无机碱在-10℃～70℃下进行水解，反应时间为3h-36h，得到中间体(IX)，中间体(IX)的结构式如下：
Figure FDA0003457126920000023
(8)取步骤(7)制得的中间体(IX)溶解在非质子性溶剂中，加入酰化试剂进行酰化，所述中间体(IX)与酰化试剂的摩尔比为(1:1)-(1:5)，反应时间为2h-12h，得到中间体(X)，中间体(X)的结构式如下：
Figure FDA0003457126920000024
(9)取步骤(8)制得的中间体(X)溶解在非质子性溶剂中，加入有机碱与2-氨基吡啶，中间体(X)与2-氨基吡啶的摩尔比为1:3，中间体(X)与有机碱的体积比例为1:1-1:4，反应时间为8h-48h，反应得到柳氮磺胺吡啶杂质D，柳氮磺胺吡啶杂质D结构式如下：
Figure FDA0003457126920000031
2.根据权利要求1所述的柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的非极性溶剂为二氧六环，所述强碱为金属碱，所述醇为乙醇，所述反应温度为40℃。
3.根据权利要求1所述的柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，其特征在于，步骤(2)和步骤(5)中所述极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，所述金属催化剂为Pd/C，Rey-Ni，二氧化铂，二氧化钯或钯-碳酸钙，反应温度为30℃；步骤(2)中间体(II)与极性溶剂体积比为1:20，中间体(II)与金属催化剂的质量比为1:0.2。
4.根据权利要求1或3所述的柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述极性溶剂为甲醇，所述金属催化剂为钯碳；步骤(5)中所述极性溶剂为乙醇，所述金属催化剂为Rey-Ni。
5.根据权利要求1所述的柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；所述非极性溶剂与中间体(III)的体积比为10:1，所述过氧化试剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸、过硫酸氢钾复合盐或过氧乙酸，中间体(III)与过氧化试剂的摩尔比为1:3。
6.根据权利要求1所述的柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿，1,2-二氯乙烷，DMF，THF或二氧六环，所述非极性溶剂与中间体(V)体积比为10:1，所述有机碱为三乙胺，DIPEA，DMAP或咪唑。
7.根据权利要求1所述的柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述有机酸为甲酸，乙酸，丙酸或丁酸，所述非质子性溶剂为甲苯，二氧六环，DMF或THF，所述反应温度为80℃。
8.根据权利要求1所述的柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，其特征在于，步骤(7)中所述质子性溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇或水，所述无机碱为氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，碳酸钾，碳酸锂或碳酸钠，水解温度为50℃。
9.根据权利要求1所述的柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，其特征在于，步骤(8)和步骤(9)中所述的非质子性溶剂为二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，DMF，THF或二氧六环，步骤(8)中所述酰化试剂为草酰氯，二氯亚砜，三氯氧磷或五氯化磷，中间体(IX)与酰化试剂的摩尔比为1:2；步骤(9)中所述有机碱为三乙胺，DIPEA，DMAP或咪唑，中间体(X)与有机碱的体积比为1:2。
10.根据权利要求1或9所述的柳氮磺胺吡啶杂质D的制备方法，其特征在于，步骤(8)中所述的非质子性溶剂为二氯甲烷，所述酰化试剂为二氯亚砜；步骤(9)中所述非质子性溶剂为氯仿，所述有机碱为DIPEA。
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