CN117203200A - 黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法 - Google Patents

黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种可有利地用于合成化学式(1)的黄嘌呤氧化酶抑制剂的新型制备方法。

Description

黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种黄嘌呤氧化酶抑制剂的新制备方法，更具体地，涉及一种可用于使用化学式2的化合物作为起始物质，通过简单的方法更有效地合成化学式1的黄嘌呤氧化酶抑制剂的新制备方法：
[化学式1]
[化学式2]
其中
R1是氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基或苯基；
R2是氢；未取代或被选自卤素、C3-C7环烷基或O-R6的取代基取代的C1-C7烷基，其中R6表示C1-C4烷基；C3-C7环烷基；或(其中W表示O或S，R7表示氢或C1-C4烷基，n是0至3的整数)；
R3是氢、卤素或C1-C7烷基；并且
X是F、Cl、Br或I。
背景技术
已知黄嘌呤氧化酶是一种将次黄嘌呤转化成黄嘌呤并将所形成的黄嘌呤转化成尿酸的酶。由于大多数哺乳动物体内存在的尿酸酶并不存在于人类和黑猩猩体内，因此认为被称为尿酸的物质是嘌呤代谢的最终产物(S.P.Bruce,Ann.Pharm.,2006,40,2187-2194)。血液中尿酸浓度过高会引起多种疾病，痛风就是一个代表性示例。
如上所述，痛风是一种由体内尿酸水平过高引起的疾病，并且是指尿酸晶体在关节软骨、韧带和周围组织中积累，从而引起严重的炎症和疼痛的疾患。痛风是一种炎症性关节疾病，在过去的40年中，其发病率稳步上升(N.L.Edwards,Arthritis&Rheumatism,2008,58,2587-2590)。
纵观20世纪60年代至90年代中期，西方国家痛风患者的数量惊人地增长了约200％至300％，而且痛风患者以男性为主。肥胖、衰老、肾功能下降、高血压等被认为是痛风患者发病率上升的原因。痛风的发病率为约1.4/1000人，但也因尿酸水平而异。换言之，血液中尿酸水平为7.0mg/dl以上的患者的痛风发病率为0.5％，而血液中尿酸水平为9.0mg/dl以上的患者的痛风发病率为5.5％(G.Nuki,Medicine,2006,34,417-423)。从发病率可见，血液中的尿酸浓度是导致痛风的重要因素。此外，饮食习惯、酒精、脂质、肥胖等也可能是导致痛风的重要因素。近来，许多研究人员积极进行了对尿酸与心力衰竭、高血压、糖尿病、肾脏疾病和心血管疾病之间的相关性的研究，尿酸管理的重要性日益增加(D.I.Feig等,N.Eng.J.Med,2008,23,1811-1821)。此外，已知黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇对溃疡性结肠炎有效(Aliment.Pharmacol.Ther.2000,14,1159-1162；WO 2007/043457)。
别嘌呤醇是过去40年来唯一用于治疗痛风的药物，直到2009年非布司他在美国被批准作为治痛风药(Brain Tomlinson,Current opin.invest.drugs,2005,6,1168-1178)。已知别嘌呤醇是参与嘌呤和嘧啶代谢的多种酶的非特异性抑制剂，并且对黄嘌呤氧化酶的Ki为700nM(Y.Takano等,Life Sciences,2005,76,1835-1847)。别嘌呤醇被黄嘌呤氧化酶直接氧化并转化为氧嘌呤醇，已知这种代谢物是非常强的黄嘌呤氧化酶抑制剂。
然而，已知别嘌呤醇会引起胃肠道副作用和皮疹，并且长期服用时依从性差。特别地，在服用别嘌呤醇的患者中，有报告称史蒂文斯-约翰逊综合征的不可预测的致命副作用以低比率发生(Felix Arellano等,Ann.Pharm.,1993,27,337-43)。已知这种副作用是一种严重的副作用，会导致皮肤和口腔粘膜细胞坏死，如果治疗不当，会导致约25％的病例死亡。
因此，已经进行了各种研究以开发新的黄嘌呤氧化酶抑制剂，韩国专利公开号10-2011-0037883公开了一种以下化学式1的新型化合物，该化合物是有效的黄嘌呤氧化酶抑制剂：
[化学式1]
在化学式1中，
A选自以下取代基A-i、A-ii、A-iii、A-iv、A-v、A-vi、A-vii和A-viii，
其中
J表示氢、卤素或者未取代或被卤素取代的C1-C6-烷基，
X是O或S，并且
Z是C或N，
E表示氢、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1-C6-烷基、或者取代或未取代的C1-C6-烷氧基，
D表示氢、卤素、氰基、硝基、未取代或者被卤素取代的C1-C6-烷基、-CHO或-CH＝N-OH，
Q选自以下取代基Q-i、Q-ii和Q-iii-1至Q-iii-9
(Q-i)氢；
(Q-ii)取代或未取代的直链、支链或环状饱和或不饱和烷基；
(Q-iii-1)
(其中W表示O或S，R7表示氢或者取代或未取代的低级烷基，n是0至3的整数)；
(Q-iii-2)
(其中W表示O或S，R8和R9各自独立地表示氢或低级烷基，m是1至3的整数)；
(Q-iii-3)
(其中R8和R9各自独立地表示氢或低级烷基，m是1至3的整数)；
(Q-iii-4)
(其中R10和R11各自独立地表示氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基，m是1至3的整数)；
(Q-iii-5)
(其中R12表示取代或未取代的低级烷基或芳族基团，n是0至3的整数)；
(Q-iii-6)
(其中R13和R14各自独立地表示取代或未取代的低级烷基，或可以形成含N的3元至7元杂环，n是0至3的整数)；
(Q-iii-7)
(其中R15表示取代或未取代的低级烷基，m是1至3的整数)；
(Q-iii-8)
(其中m是1至3的整数)；以及
(Q-iii-9)
(其中R15表示取代或未取代的低级烷基，m是1至3的整数)，
Y表示氢、卤素、取代或未取代的直链、支链或环状饱和或不饱和烷基、取代或未取代的C1-C6-烷氧基、取代或未取代的芳族或杂芳族基团，并且
G表示氢或者取代或未取代的直链、支链或环状饱和或不饱和烷基。
在该文献的一个具体实施例中，公开了根据以下方案1制备1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸。
[方案1]
方案1的更详细描述如下。
(1)将1H-吡唑-4-甲酸乙酯和1H-吲哚-5-基硼酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入乙酸铜(II)和吡啶，将混合物室温搅拌3天，然后减压馏出溶剂，通过柱色谱法进行分离，以制备1-(1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯。
(2)将1-(1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯加入草酰氯和N,N-二甲基甲酰胺的反应溶液中，然后反应，有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，以制备1-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯。
(3)将1-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯溶解在吡啶中，加入羟基氯化铵，对混合物进行加热并在回流下搅拌。反应完成时，对反应混合物进行减压浓缩并滤过硅胶，以制备1-[3-[(E,Z)-羟基亚氨基甲基]-1H-吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸乙酯。
(4)将1-[3-[(E,Z)-羟基亚氨基甲基]-1H-吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸乙酯溶解在无水四氢呋喃中，加入二(咪唑-1-基)甲硫酮，在室温下在进行搅拌的同时进行反应，减压浓缩反应混合物，通过柱色谱法分离所产生的固体化合物，以制备1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯。
(5)将1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯溶解在乙腈中，然后加入碳酸铯和2-碘丙烷，对混合物进行加热并在回流下搅拌。反应完成时，对反应混合物进行减压浓缩并通过柱色谱法分离所产生的固体化合物，以制备1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-甲酸乙酯。
(6)将1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯加入四氢呋喃、甲醇和6N氢氧化钠溶液，在室温下进行反应，然后在减压下除去有机溶剂，用乙酸乙酯洗涤剩余的水溶液层，加入浓盐酸使水溶液酸化至pH 1，过滤沉淀的固体化合物，用蒸馏水洗涤并干燥，以制备1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸。
然而，该方法包括若干个合成步骤，并且对于以高收率大批合成黄嘌呤氧化酶抑制剂可能不是优选的。
发明内容
技术问题
因此，本发明的技术目标是提供一种适合更有效地批量生产化学式1的化合物的方法，所述化合物是一种优异的黄嘌呤氧化酶抑制剂。
技术方案
为了实现所述目标，本发明提供了一种以下化学式1的黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
i)通过向化学式2的化合物中引入R2取代基来制备化学式3的化合物，
ii)使所述化学式3的化合物与以下化学式4的化合物反应，以制备化学式5的化合物，以及
iii)通过从所述化学式5的化合物中移除R4取代基来制备化学式1的化合物：
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
其中，
R1是氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基或苯基；
R2是氢；未取代或被选自卤素、C3-C7环烷基或O-R6的取代基取代的C1-C7烷基，其中R6表示C1-C4烷基；C3-C7环烷基；或(其中W表示O或S，R7表示氢或C1-C4烷基，n是0至3的整数)；
R3是氢、卤素或C1-C7烷基；并且
R4是C1-C7烷基或C3-C7环烷基；并且
X是F、Cl、Br或I。
下文将更详细地描述本发明。
在根据本发明的化学式1的黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法中，首先，使化学式2的化合物与适当的取代基在有机溶剂中反应，以制备化学式3的化合物。
在根据本发明的一个实施方式中，R2是未取代的C1-C7烷基，例如，R2是异丙基，并且通过使化学式2的化合物与2-碘丙烷和CS2CO3反应，可以制备化学式3的化合物。
在根据本发明的化学式1的黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法中，通过使化学式3的化合物与化学式4的化合物在铜催化剂、碱和配体的存在下在有机溶剂中反应，制备了化学式5的化合物。
在根据本发明的一个实施方式中，可以使用例如选自甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)的一种或多种作为该步骤中的有机溶剂。
在根据本发明的另一个实施方式中，可以使用例如选自CuI、Cu(OAc)2、Cu、Cu2O或CuO的一种或多种作为该步骤中的铜催化剂。
在根据本发明的一个实施方式中，可以使用例如选自碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、磷酸三钾(K3PO4)、三乙胺(Et3N)或叔丁醇钠(NaOtBu)的一种或多种作为该步骤中的碱。
在根据本发明的一个实施方式中，可以使用例如选自1,2-环己二胺、N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、N,N'-二甲基乙二胺、1,10-菲咯啉、脯氨酸、肟配体或四齿配体的一种或多种作为该步骤中的配体。
在根据本发明的化学式1的黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法中，通过从化学式5的化合物中移除R4取代基，可以制备化学式1的化合物。
在根据本发明的一个实施方式中，R4是C1-C7烷基，例如，通过用碱使酯水解，可以制备化学式1的黄嘌呤氧化酶抑制剂。
在根据本发明的一个实施方式中，该步骤中的碱可以是选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)或氢氧化钾(KOH)的一种或多种。
有益效果
在本发明的制备方法中，由于使用引入了氰基的化学式2的化合物作为起始物质来制备化学式3的化合物，然后通过化学式3的化合物与化学式4的化合物的C-N偶联反应来制备化学式5的化合物，因此可以通过更简单的方法在温和条件下以高收率制备化学式1的黄嘌呤氧化酶抑制剂。
具体实施方式
下文将参考实施例更详细地描述本发明。然而，以下实施例仅仅是说明性的，旨在帮助理解本发明，本发明的范围不限于此。
实施例1-1：5-溴-3-氰基-1-异丙基-吲哚的合成
将5-溴-3-氰基-1H-吲哚(20g，90.5mmol)溶解在100mL丙酮中，然后加入Cs2CO3(50.1g，153.8mmol)和2-碘丙烷(26.1g，153.8mmol)，将混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，通过减压蒸馏除去反应溶液，加入EtOAc(100mL)，并用纯化水进行洗涤。分离有机层，除去溶剂，得到23.5g(98％收率)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H,d),7.70(1H,s),7.43(1H,dd),7.32(1H,d),4.72-4.62(1H,m),1.57(6H,d)
实施例1-2：1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
将5-溴-3-氰基-1-异丙基-吲哚(23.5g，89.3mmol)和1H-吡唑-4-甲酸乙酯(12.5g，89.3mmol)加入到107mL甲苯。加入CuI、1,2-环己二胺和K2CO3，将混合物在回流下搅拌2天。减压馏出溶剂，加入乙酸乙酯(EtOAc)，用NH4OH水溶液进行洗涤，并将有机层滤过Na2SO4/硅胶。减压馏出溶剂，与异丙醇(IPA)一起进行结晶，得到16.1g(56％收率)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.45(1H,s),8.13(1H,s),8.03(1H,d),7.80(1H,s),7.75(1H,dd),7.54(1H,d),4.79-4.69(1H,m),4.36(2H,q),1.61(6H,d),1.40(3H,t)
实施例1-3：1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的合成
将1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(16g，49.6mmol)溶解在25mL四氢呋喃(THF)与25mL甲醇(MeOH)的混合溶剂中，然后加入25mL 10N NaOH水溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，并加入25mL纯化水。对通过加入浓HCl产生的固体进行过滤，得到12.9g(88％收率)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.56(1H,br),9.10(1H,s),8.53(1H,s),8.16(1H,d),8.06(1H,s),7.91-7.85(2H,m),4.92-4.86(1H,m),1.48(6H,d)

Claims (10)

1.一种以下化学式1的黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
i)通过向化学式2的化合物中引入R2取代基来制备化学式3的化合物，
ii)使所述化学式3的化合物与以下化学式4的化合物反应，以制备化学式5的化合物，以及
iii)通过从所述化学式5的化合物中移除R4取代基来制备化学式1的化合物：
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
其中，
R1是氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基或苯基；
R2是氢；未取代或被选自卤素、C3-C7环烷基或O-R6的取代基取代的C1-C7烷基，其中R6表示C1-C4烷基；C3-C7环烷基；或(其中W表示O或S，R7表示氢或C1-C4烷基，n是0至3的整数)；
R3是氢、卤素或C1-C7烷基；
R4是C1-C7烷基或C3-C7环烷基；并且
X是F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中R2是未取代的C1-C7烷基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中R2是异丙基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中在步骤(i)中使所述化学式2的化合物与2-碘丙烷和CS2CO3反应。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(ii)中的有机溶剂是选自甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(ii)中的铜催化剂是选自CuI、Cu(OAc)2、Cu、Cu2O或CuO的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(ii)中的碱是选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、三乙胺或叔丁醇钠的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(ii)中的配体是选自1,2-环己二胺、N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、N,N'-二甲基乙二胺、1,10-菲咯啉、脯氨酸、肟配体或四齿配体的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(iii)通过用碱使酯水解来进行。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中所述碱是选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)或氢氧化钾(KOH)的一种或多种。
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