KR20220147531A - 잔틴 옥시다아제 저해제의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 잔틴 옥시다아제 저해제의 신규한 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 화학식 1의 잔틴 옥시다아제 저해제를 화학식 2의 화합물을 출발물질로 사용하여 간단한 공정으로 보다 효율적으로 합성할 수 있는 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 식에서
R1은 수소, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬 또는 페닐이고;
R2는 수소; 비치환 또는 할로겐, C3-C7 사이클로알킬 및 O-R6에서 선택된 치환체에 의해서 치환된 C1-C7 알킬(여기에서 R6는 C1-C4 알킬을 나타낸다); C3-C7 사이클로알킬; 또는 (여기에서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7은 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수이다)이며;
R3는 수소, 할로겐 또는 C1-C7 알킬이고;
X는 F, Cl, Br 또는 I이다.
잔틴 옥시다아제(xanthine oxidase)는 하이포잔틴(hypoxanthine)을 잔틴(xanthine)으로, 또한 형성된 잔틴을 요산으로 전환시키는 효소로 알려져있다. 대부분의 포유동물에 존재하는 유리카아제(uricase)가 사람과 침팬지에는 존재하지 않아 요산이라는 물질이 퓨린 대사(purine metabolism)의 마지막 산물로 알려져 있다(S. P. Bruce, Ann. Pharm., 2006, 40, 2187~2194). 혈중에서 높은 농도로 유지되는 요산은 다양한 질병을 일으키며 대표적인 것으로 통풍(gout)을 들 수 있다.
통풍은 상기한 바와 같이 체내에 요산 수치가 높아 생기는 질환으로서, 요산 결정체들이 관절의 연골이나, 인대, 그리고 주변조직에 축적되어 심한 염증과 통증을 유발하는 상태를 말한다. 통풍은 염증성 관절 질환의 일종으로서 지난 40년 동안 발병률이 꾸준히 증가하는 추세를 보이고 있다(N. L. Edwards, Arthritis & Rheumatism, 2008, 58, 2587~2590).
1960년대부터 1990년대 중반까지 서구 지역의 통풍환자를 보면 200~300% 정도의 놀라운 증가를 보이고 있으며 주로 남성에게서 많이 발견되고 있다. 비만, 노화, 신장기능 저하, 고혈압 등을 이러한 통풍 환자 증가속도의 원인으로 보고 있다. 통풍의 발병율을 보면 1.4/1000명 정도의 수준을 보이고 있지만 이 또한 요산의 수치에 따라 다른 결과를 보이고 있다. 즉, 혈중 요산 수치가 7.0 mg/dl 이상인 환자 군에서는 0.5%의 통풍 발병률을 보이는 반면 요산수치가 9.0 mg/dl 이상인 환자 군에서는 5.5%의 통풍 발병률을 보이고 있다(G. Nuki, Medicine, 2006, 34, 417~423). 위와 같은 발병률을 고려해 보면 혈중 요산 농도는 통풍을 유발시키는 중요한 인자임을 알 수 있다. 또한 식생활 습관, 술, 지질, 비만 등도 통풍을 유발시키는 중요한 요소로 작용할 수 있다. 요즘 들어 많은 연구자들에 의해 요산과 심장마비(heart failure), 고혈압, 당뇨병, 신장질환 및 심혈관계질환과의 상관성에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있으며, 요산 관리의 중요성이 높아지고 있다(D. I. Feig et al., N. Eng. J. Med, 2008, 23, 1811~1821). 아울러, 잔틴 옥시다아제 저해제인 알로퓨리놀(allopurinol)이 궤양성 대장염에 유효하다고 알려져 있다(Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14, 1159~1162; WO 2007/043457).
2009년 미국에서 페북소스타트(febuxostat)가 통풍치료제로 허가를 받기 전까지(Brain Tomlinson, Current opin. invest. drugs, 2005, 6, 1168~1178), 지난 40년동안 통풍치료제로서 쓰인 약물로는 알로퓨리놀이 유일하였다. 알로퓨리놀의 경우 퓨린과 피리미딘 대사에 관여하는 다양한 효소에 대한 비특이적 저해제로 알려져 있고, 잔틴 옥시다아제에 대해 Ki 700 nM을 보이고 있다(Y. Takano et al., Life Sciences, 2005, 76, 1835~1847). 알로퓨리놀은 바로 잔틴 옥시다아제에 의해 산화되어 옥시퓨리놀(oxypurinol)로 변환되고, 이 대사체가 잔틴 옥시다아제에 매우 강력한 저해제로 작용한다고 알려져 있다.
그러나 알로퓨리놀은 위장관 부작용과 피부발진을 보이며, 장기복용시 순응도가 좋지 않다고 알려져 있다. 특히, 알로퓨리놀을 복용하는 환자 중, 비율은 낮지만 예측할 수 없는 치명적인 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)의 부작용이 일어난다고 보고되고 있다(Felix Arellano et al, Ann. Pharm., 1993, 27, 337~43). 이 부작용은 피부와 입의 점막에서 세포괴사가 일어나 적절하게 대처하지 않으면 25% 정도가 사망으로 이어지는 심각한 부작용으로 알려져 있다.
이에 새로운 잔틴 옥시다아제 저해제를 개발하기 위한 연구가 다양하게 진행되어 왔으며, 대한민국 공개특허공보 제10-2011-0037883호에서는 잔틴 옥시다아제 저해제로서 효과적인 하기 화학식 1의 신규 화합물을 개시하고 있다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
A는 하기 치환체 A-ⅰ, A-ⅱ, A-ⅲ, A-ⅳ, A-ⅴ, A-ⅵ, A-ⅶ 및 A-ⅷ 중에서 선택되고
여기서
J는 수소, 할로겐, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬을 나타내며,
X는 O 또는 S이고,
Z는 C 또는 N이며,
E는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시를 나타내고,
D는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬, -CHO, 또는 -CH=N-OH를 나타내며,
Q는 하기 치환체 Q-i, Q-ii, Q-iii-1 내지 Q-iii-9 중에서 선택되고
(Q-i) 수소;
(Q-ii) 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬;
(Q-iii-1)
(여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7는 수소, 또는 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다);
(Q-iii-2)
(여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내며, m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-3)
(여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내며, m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-4)
(여기서 R10 및 R11는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급알콕시 또는 저급알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-5)
(여기서 R12는 치환되거나 비치환된 저급알킬 또는 방향족을 나타내고, n은 0~3의 정수이다);
(Q-iii-6)
(여기서 R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내거나, N을 포함하여 3~7원 헤테로 사이클을 형성할 수 있고, n은 0~3의 정수이다);
(Q-iii-7)
(여기서 R15는 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-8)
(여기서 m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-9)
(여기서 R15는 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다);
Y는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시, 치환되거나 비치환된 방향족, 또는 헤테로 방향족을 나타내고,
G는 수소를 나타내거나, 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬을 나타낸다.
상기 문헌의 구체적인 예시에 있어서, 다음의 반응식 1으로 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 제조하는 것을 개시하고 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
(1) 1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르와 1H-인돌-5-일보론산을 N,N-디메틸포름아마이드(DMF)에 녹인 다음 구리(II) 아세테이트와 피리딘을 첨가 후 상온에서 3일 동안 교반하고 나서 용매를 감압 증류하고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 1-(1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 제조한다.
(2) 1-(1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 옥살릴클로라이드와 N,N-디메틸포름아마이드의 반응액에 첨가 후 반응한 다음 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압 농축하여 1-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 제조한다.
(3) 1-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 피리딘에 녹이고 하이드록시암모늄클로라이드를 넣고 가열하여 환류 교반 후 반응이 종결되면 감압 농축하고 실리카겔을 통해 여과하여 1-[3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1H-인돌-5-일]피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 제조한다.
(4) 1-[3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1H-인돌-5-일]피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 무수 테트라하이드로퓨란에 녹이고 디(이미다졸-1-일)메탄티온을 넣은 후 상온에서 교반하면서 반응하고 나서 반응액을 감압 농축하여 생성된 고체 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 제조한다.
(5) 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 아세토니트릴에 녹이고 나서, 세슘카보네이트 및 2-아이오도프로판을 넣은 후 가열하여 환류 교반한 다음 반응이 종료되면 반응액을 감압 농축하고 생성된 고체 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-카르복실산 에틸 에스테르를 제조한다.
(6) 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 테트라하이드로퓨란, 메탄올 및 6N 소듐 하이드록사이드 용액에 첨가하고 상온에서 반응 후 유기용매를 감압하에 제거하고 남은 수용액 층을 에틸 아세테이트로 씻고 농축 염산을 첨가하여 수용액을 pH 1로 산성화시키고 침전된 고체 화합물을 여과한 후 증류수로 씻고 건조하여 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 제조한다.
그러나 상기와 같은 방법은 여러 번의 합성 단계를 포함하기에 잔틴 옥시다아제 저해제를 고수율로 대량 합성하기에는 바람직하지 않을 수 있다.
이에 본 발명은 우수한 잔틴 옥시다아제 저해제인 화학식 1의 화합물을 보다 효율적으로 대량 생산할 수 있는데 적합한 방법을 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 잔틴 옥시다아제 저해제를 제조하는 방법을 제공한다:
i) 화학식 2의 화합물에 R2 치환기를 도입하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계,
ii) 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계, 및
iii) 화학식 5의 화합물로부터 R4 치환기를 제거하여 화학식 1의 화합물 제조하는 단계:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬 또는 페닐이고;
R2는 수소; 비치환 또는 할로겐, C3-C7 사이클로알킬 및 O-R6에서 선택된 치환체에 의해서 치환된 C1-C7 알킬(여기에서 R6는 C1-C4 알킬을 나타낸다); C3-C7 사이클로알킬; 또는 (여기에서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7은 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수이다)이며;
R3는 수소, 할로겐 또는 C1-C7 알킬이고;
R4는 C1-C7 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이며;
X는 F, Cl, Br 또는 I이다.
이하에서 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 화학식 1의 잔틴 옥시다아제 저해제를 제조하는 방법은 화학식 2의 화합물을 유기용매 중에서 적절한 치환체와 반응하여 화학식 3의 화합물을 제조한다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, R2는 비치환된 C1-C7 알킬로, 예를 들면 R2는 아이소프로필이고, 2-아이오도프로판(2-iodopropane) 및 CS2CO3와의 반응으로 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 잔틴 옥시다아제 저해제를 제조하는 방법에서 화학식 5의 화합물은 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 유기용매 중에서 구리촉매, 염기 및 리간드와 함께 반응시켜 제조한다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 단계에서의 유기용매는 예를 들면, 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO)로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 단계에서의 구리촉매는 예를 들면 CuI, Cu(OAc)2, Cu, Cu2O 및 CuO로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 구체예에서, 상기 단계에서의 염기는 예를 들면 탄산칼륨(K2CO3), 탄산세슘(Cs2CO3), 제삼인산칼륨(K3PO4), 트리에틸아민(Et3N) 및 소듐 tert-부톡사이드(NaOtBu)로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 구체예에서, 상기 단계에서의 리간드는 예를 들면 1,2-사이클로헥산디아민(1,2-cyclohexanediamine), N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(N,N'-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine), N,N'-디메틸에틸렌디아민(N,N'-dimethylethylenediamine), 1,10-페난트롤린(1,10-phenanthroline), 프롤린(proline), 옥심(oxime) 리간드 및 테트라덴테이트(tetradentate) 리간드로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 잔틴 옥시다아제 저해제를 제조하는 방법에서 화학식 1의 화합물은 화학식 5의 화합물에서 R4 치환기를 제거하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, R4는 C1-C7 알킬로, 예를 들면 에스테르를 염기로 가수분해하여 화학식 1의 잔틴 옥시다아제 저해제를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 단계에서의 염기는 수산화나트륨(NaOH), 수산화리튬(LiOH), 수산화칼슘(Ca(OH)2) 및 수산화칼륨(KOH)으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 니트릴(nitrile) 기가 도입되어 있는 화학식 2의 화합물을 출발물질로 사용하여 화학식 3의 화합물을 제조한 다음 화학식 4의 화합물과의 C-N 커플링 반응으로 화학식 5의 화합물을 제조함으로써 보다 단순한 공정으로 온화한 조건에서 높은 수율로 화학식 1의 잔틴 옥시다아제 저해제를 제조할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-1: 5-브로모-3-시아노-1-아이소프로필-인돌의 합성
5-브로모-3-시아노-1H-인돌(20 g, 90.5 mmol)을 아세톤 100 mL에 녹인 후, Cs2CO3 (50.1 g 153.8 mmol) 및 2-아이오도프로판(2-iodopropane, 26.1 g, 153.8 mmol)를 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결 후 반응용액을 감압 증류하여 제거하고, EtOAc (100 mL)를 가한 후 정제수로 씻었다. 유기층을 분리하여 용매를 제거한 후 표제 화합물 23.5 g(98% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.90 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.43 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 4.72-4.62 (1H, m), 1.57 (6H, d)
실시예 1-2: 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
5-브로모-3-시아노-1-아이소프로필-인돌(23.5 g, 89.3 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(12.5 g, 89.3 mmol)을 톨루엔 107 mL에 넣었다. CuI, 1,2-사이클로헥산디아민 및 K2CO3를 가한 후 2일 동안 환류 교반하였다. 용매를 감압 증류하고 에틸 아세테이트(EtOAc)를 넣고 NH4OH 수용액으로 씻은 후 유기층을 Na2SO4/실리카겔을 사용하여 여과하였다. 용매를 감압 증류하고 아이소프로필 알코올(IPA)로 결정화하여 표제 화합물 16.1 g(56% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 4.79-4.69 (1H, m), 4.36 (2H, q), 1.61 (6H, d), 1.40 (3H, t)
실시예 1-3: 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산의 합성
1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(16 g, 49.6 mmol)를 테트라하이드로퓨란(THF) 25 mL과 메탄올(MeOH) 25 mL의 혼합용매에 녹인 후 10 N NaOH 수용액 25 mL를 가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 정제수 25 mL를 추가하여 넣었다. c-HCl을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 12.9 g(88% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.56 (1H, br), 9.10 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.16 (1H, d), 8.06 (1H, s), 7.91-7.85 (2H, m), 4.92-4.86 (1H, m), 1.48 (6H, d)
Claims (10)
- 다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 잔틴 옥시다아제 저해제의 제조 방법:
i) 화학식 2의 화합물에 R2 치환기를 도입하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계,
ii) 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계, 및
iii) 화학식 5의 화합물로부터 R4 치환기를 제거하여 화학식 1의 화합물 제조하는 단계:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬 또는 페닐이고;
R2는 수소; 비치환 또는 할로겐, C3-C7 사이클로알킬 및 O-R6에서 선택된 치환체에 의해서 치환된 C1-C7 알킬(여기에서 R6는 C1-C4 알킬을 나타낸다); C3-C7 사이클로알킬; 또는 (여기에서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7은 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수이다)이며;
R3는 수소, 할로겐 또는 C1-C7 알킬이고;
R4는 C1-C7 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이며;
X는 F, Cl, Br 또는 I이다. - 제1항에 있어서, R2가 비치환된 C1-C7 알킬인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제2항에 있어서, R2가 아이소프로필인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 화학식 2의 화합물을 2-아이오도프로판 및 CS2CO3와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)의 유기용매가 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO)로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)의 구리촉매가 CuI, Cu(OAc)2, Cu, Cu2O 및 CuO로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)의 염기가 탄산칼륨, 탄산세슘, 제삼인산칼륨, 트리에틸아민 및 소듐 tert-부톡사이드로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)의 리간드가 1,2-사이클로헥산디아민, N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 1,10-페난트롤린, 프롤린, 옥심 리간드 및 테트라덴테이트 리간드로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)이 에스테르를 염기로 가수분해하는 것에 의해서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 염기가 수산화나트륨(NaOH), 수산화리튬(LiOH), 수산화칼슘(Ca(OH)2) 및 수산화칼륨(KOH)으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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