CN110803993A - 一种普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯的合成方法 - Google Patents

一种普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种普瑞巴林中间体2‑羧乙基‑3‑硝基亚甲基‑5‑甲基己酸乙酯的合成方法。第一步：加入氯化胆碱、尿素，搅拌升温至80℃，得无色透明溶液，冷至室温；然后加入异戊醛、丙二酸二乙酯，于80℃搅拌反应，TLC监测至反应完全。反应结束后，将反应混合液冷至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层蒸除溶剂得2‑羧乙基‑5‑甲基‑2‑己酸乙酯。第二步：于研钵中加入2‑羧乙基‑5‑甲基‑2‑己酸乙酯，硝基甲烷，NaOH，无水K2CO3，研磨反应，TLC监测至反应完全，加蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，有机层蒸除溶剂得2‑羧乙基‑3‑硝基亚甲基‑5‑甲基己酸乙酯。

Description

一种普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙 酯的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及含普瑞巴林中间体的合成方法。
背景技术
普瑞巴林是用于抗神经痛和癫痫的辅助治疗，现代药理学实验证实,普瑞巴林具有较好的抗惊厥、抗焦虑、镇痛的作用，用于治疗癫痫、焦虑和由脊髓损伤、外伤或多发性硬化症等引起的中枢神经疼痛，临床应用较为广泛。作为新型精神治疗药物，普瑞巴林起效快，副作用小，具有广阔的市场开发前景。2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯是合成普瑞巴林的中间体，因此其合成方法研究探索具有非常重要的现实意义。普瑞巴林结构式相对简单，但中间体较多，其中2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯合成路线繁杂，所用溶剂多为有机溶剂，有毒有害且无法重复利用，成本较高；反应时间过长，产率较低，影响其工业化。
本发明针对合成普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯技术缺陷进行的合成研究，第一步利用DES溶剂合成2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯，不但简化了实验操作和后处理过程，也大大降低了成本，低毒且对环境友好，产率提高至95％，可循环使用，第二步使用研磨法制得中间体2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯，操作简单，反应时间短，产率高，成本低。本发明对于解决普瑞巴林中间的合成缺陷具有重大意义，普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯的合成方法成本低，操作简单，后处理简便，产率高，同时其溶剂绿色、低毒，可重复使用，适合工业化放大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯的合成方法，该方法具有操作简单、安全、产率高、反应成本低、反应条件温和、后处理简单的优点。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
含2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯的结构式为：
Figure BDA0002278412450000011
含一种普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：
第一步：于干燥的三口烧瓶中，加入Amol氯化胆碱、B mol尿素，搅拌升温至80℃，得无色透明溶液，冷至室温，即低共熔溶剂DES(氯化胆碱-尿素)；然后加入Cmol异戊醛、Dmol丙二酸二乙酯(其中A:B:C:D＝1:1-2:1:1.0-1.2)，于80℃搅拌反应，TLC监测至反应完全。反应结束后，将反应混合液冷至室温，加蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，有机层蒸除溶剂得2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯；水相蒸发得DES，可回收重复使用。第二步：于研钵中加入Emol2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯，F mol硝基甲烷，G mol NaOH，H mol无水K2CO3(其中E:F:G:H＝1:1-1.2:1:1)，研磨反应，TLC监测至反应完全，加蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，有机层蒸除溶剂得2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯。
所述的一种普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯的结构式为：
Figure BDA0002278412450000021
所述加入蒸馏水，DES用量为A mL，蒸馏水：DES＝1.5:1.
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明提供的含一种普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯的合成方法，以异戊醛和丙二酸二乙酯为原料，DES作为催化剂和溶剂，即可制得一种普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯。该方法反应条件温和，操作简单，产率高，后处理简单，反应成本低，低毒且对环境友好，并且DES可循环使用，具有很大的应用前景。
附图说明
图1为2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯；1H NMR谱图。
图2为2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯；13C NMR谱图。
图3为2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯1H NMR谱图。
图4为DES的重复使用次数对2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯产率的影响。
具体实施方式
以下是结合实例对本发明做进一步详细说明：
本发明是第一步以异戊醛和丙二酸二乙酯为原料，DES为溶剂和催化剂，第二步利用研磨法，以硝基甲烷为原料，NaOH和K2CO3为催化剂，制备一种普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯。其反应式如下：
实施例1 2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯的合成：
于干燥的三口烧瓶中，加入1.4g(1mol)氯化胆碱、1.2g(2mol)尿素，搅拌升温至80℃，得无色透明液体，冷至室温即低共熔溶剂：DES(氯化胆碱-尿素)；然后加入0.5375g(1mol)异戊醛、1.0g(1.0mol)丙二酸二乙酯，于80℃，搅拌反应，TLC监测至反应完全。反应结束后，将反应混合液冷至室温，加蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，有机相蒸除溶剂得2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯，无色透明液体，产率96.6％。水相蒸发得DES，可回收重复使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.99(t,1H),4.17-4.31(m,4H),2.18-2.15(m,2H),1.76-1.82(m,1H),1.31-1.24(m,6H),0.91-0.93(m,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:165.77,164.04,148.41,129.30,61.59,61.31,38.63,28.23,22.50,22.08,14.25,14.19.
实施例2 2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯的合成：
第二步：于研钵中加入1.394g(1.0mol)2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯，0.447g(1.2mol)硝基甲烷，0.293g(1.0mol)NaOH，1.01g(1.0mol)无水K2CO3(其中E:F:G:H＝1:1.2:1:1.1)研磨反应，TLC监测至反应完全，加入适量蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，有机层蒸除溶剂得2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯，黄色液体，产率96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.73-4.50(q,2H),4.23-4.20(q,4H),3.62(d,2H),1.62-1.70(q,1H),1.25-1.34(d，8H),0.87-0.95(m,6H)。
实施例3 2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯的合成：
第一步：于干燥的三口烧瓶中，常温下加入1.4g(1mol)氯化胆碱、1.2g(2mol)尿素，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，即低共熔溶剂：DES(氯化胆碱-尿素)；然后加入0.5375(1mol)异戊醛、1.2g(1.2mol)丙二酸二乙酯，升温至80℃，搅拌反应，TLC监测至反应完全。反应结束后，冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层蒸除溶剂得2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯，水相蒸发回收DES，可重复使用。第二步：于研钵中加入1.626g(1.0mol)2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯，0.521g(1.2mol)硝基甲烷，0.284g(1mol)NaOH，0.980g(1mol)K2CO3，(其中E:F:G:H＝1:1.2:1:1.1)研磨反应，TLC监测至反应完全，加入适量蒸馏水，乙酸乙酯萃取，有机层蒸除溶剂得2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯，黄色液体，产率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.73-4.50(q,2H),4.23-4.20(q,4H),3.62(d,2H),1.62-1.70(q,1H),1.25-1.34(d，8H),0.87-0.95(m,6H)。
实施例4 2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯的合成：
第一步：于干燥的三口烧瓶中，常温下加入1.4g(1mol)氯化胆碱、0.6g(1mol)尿素，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，即低共熔溶剂：DES(氯化胆碱-尿素)；然后加入0.5375g(1mol)异戊醛、1.0g(1.0mol)丙二酸二乙酯，升温至80℃，搅拌反应，TLC监测至反应完全。反应结束后，冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层蒸除溶剂得2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯，水相蒸发回收DES，可重复使用。第二步：于研钵中加入1.394g(1.0mol)2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯，0.447g(1.2mol)硝基甲烷，0.293g(1.0mol)NaOH，1.01g(1.0mol)K2CO3，(其中E:F:G:H＝1:1.2:1:1.1)研磨反应，TLC监测至反应完全，加入适量蒸馏水，乙酸乙酯萃取，有机层蒸除溶剂得2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯，黄色液体，产率95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.73-4.50(q,2H),4.23-4.20(q,4H),3.62(d,2H),1.62-1.70(q,1H),1.25-1.34(d，8H),0.87-0.95(m,6H)。
实施例5 2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯的合成：
第一步：于干燥的三口烧瓶中，常温下加入1.4g(1mol)氯化胆碱、1.2g(2mol)尿素，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，即低共熔溶剂：DES(氯化胆碱-尿素)；然后加入0.5375g(1mol)异戊醛、1.0g(1.0mol)丙二酸二乙酯，升温至70℃，搅拌反应，TLC监测至反应完全。反应结束后，冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层蒸除溶剂得2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯，水相蒸发回收DES，可重复使用。第二步：于研钵中加入1.394g(1.0mol)2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯，0.447g(1.2mol)硝基甲烷，0.293g(1.0mol)NaOH，1.01g(1.0mol)K2CO3，(其中E:F:G:H＝1:1.2:1:1.1)研磨反应，TLC监测至反应完全，加入适量蒸馏水，乙酸乙酯萃取，有机层蒸除溶剂得2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯，黄色液体，产率96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.73-4.50(q,2H),4.23-4.20(q,4H),3.62(d,2H),1.62-1.70(q,1H),1.25-1.34(d，8H),0.87-0.95(m,6H)。
实施例6 2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯的合成：
第一步：于干燥的三口烧瓶中，常温下加入1.4g(1mol)氯化胆碱、1.2g(2mol)尿素，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，即低共熔溶剂：DES(氯化胆碱-尿素)；然后加入0.5375g(1mol)异戊醛、1.0g(1.0mol)丙二酸二乙酯，升温至80℃，搅拌反应，TLC监测至反应完全。反应结束后，冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层蒸除溶剂得2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯，水相蒸发回收DES，可重复使用。第二步：于研钵中加入1.394g(1.0mol)2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯，0.372g(1.0mol)硝基甲烷，0.293g(1.0mol)NaOH，1.01g(1.0mol)K2CO3，(其中E:F:G:H＝1:1.2:1:1.1)研磨反应，TLC监测至反应完全，加入适量蒸馏水，乙酸乙酯萃取，有机层蒸除溶剂得2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯，黄色液体，产率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.73-4.50(q,2H),4.23-4.20(q,4H),3.62(d,2H),1.62-1.70(q,1H),1.25-1.34(d，8H),0.87-0.95(m,6H)。
DES的重复使用性
在2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯的合成中，以DES为溶剂及催化剂，反应结束后，DES可以回收再利用。为了考察DES的重复使用性，加入0.5375(1mol)异戊醛、1.0g(1mol)丙二酸二乙酯，反应温度80℃，TLC监测至反应完全，反应完成后，将含有DES的滤液，减压蒸除水，即可用于下一次实验。结果见图4。
由图4可知，DES重复使用5次，2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯的产率稍有下降，但均在95％以上，说明DES的重复使用性较好。

Claims (9)

1.一种普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯，结构式为：
2.一种普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
异戊醛与丙二酸二乙酯在氯化胆碱-尿素低共熔溶剂中反应，得2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯；
2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯与硝基甲烷在NaOH和无水K2CO3的催化下进行研磨反应，得2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，反应式为：
Figure FDA0002278412440000012
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述异戊醛与丙二酸二乙酯摩尔比为1:(1.0-1.2)。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，氯化胆碱-尿素低共熔溶剂由摩尔比1:(1-2)的氯化胆碱与尿素加热搅拌或由所述异戊醛与丙二酸二乙酯的反应回收得到。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯与硝基甲烷摩尔比为1:(1-1)。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，催化剂NaOH与无水K2CO3摩尔比为1:1。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：于干燥的三口烧瓶中，加入Amol氯化胆碱、B mol尿素，搅拌升温至80℃，得无色透明溶液，冷至室温，即氯化胆碱-尿素低共熔溶剂DES；然后加入Cmol异戊醛、D mol丙二酸二乙酯，其中A:B:C:D＝1:1-2:1:1.0-1.2，于80℃搅拌反应，TLC监测至反应完全；反应结束后，将反应混合液冷至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层蒸除溶剂得2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯；水相蒸发得DES，可回收重复使用；
第二步：于研钵中加入E mol 2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯，F mol硝基甲烷，G molNaOH，H mol无水K2CO3，其中E:F:G:H＝1:1-1.2:1:1，研磨反应，TLC监测至反应完全，加蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，有机层蒸除溶剂得2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，第一步反应结束后加入蒸馏水，蒸馏水为溶剂的1.5倍。
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