CN111875514A - 一种制备正壬酸香草酰胺的方法 - Google Patents

一种制备正壬酸香草酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备正壬酸香草酰胺的方法，该方法以3‑甲氧基‑4‑羟基苄胺、正壬酸为原料，以二氯甲烷、甲苯、氟苯为溶剂，在芳基硼酸催化作用下脱水反应，制备合成正壬酸香草酰胺；3‑甲氧基‑4‑羟基苄胺、正壬酸的物质的量的比为1.2:1，芳基硼酸的用量为3‑甲氧基‑4‑羟基苄胺的物质的量的10％，脱水反应温度为25℃‑85℃，反应时间为20min～5h；该方法还包括脱水缩合反应结束后降温至室温，加水搅拌后静置分层，取油状层，减压蒸馏回收有机溶剂，得到淡黄色透明液体后停止减压蒸馏，剩余液体冷却至室温，强力搅拌，得到正壬酸香草酰胺白色固体粉末。本发明的方法工艺简单、成本低、收率高、原子经济性高、反应条件低、产品纯度高、绿色环保。

Description

一种制备正壬酸香草酰胺的方法
技术领域
本发明涉及一种制备正壬酸香草酰胺的新方法，尤其是涉及使用芳基硼酸为催化剂制备正壬酸香草酰胺的方法。
背景技术
正壬酸香草酰胺(Nonylic acid vanillyamid)也叫合成辣椒素，是一种天然辣椒碱类似物，为白色或浅黄色固体，CAS登记号为404-86-4，分子式为C17H27NO3，分子量为293.4，熔点为56～58℃，分解温度为340℃，水溶性在25℃时为27ppm。正壬酸香草酰胺在生物医药、农药和功能涂料等领域的应用十分广泛。医药中，正壬酸香草酰胺可作为治疗风湿性关节炎、神经痛等药物的成分，而且由于其具有抗菌、消炎的作用，其还可用于皮肤科临床。此外，正壬酸香草酰胺可作为新型生物农药的主要成分和无公害船用防污涂料的主要原料，还可用于聚乙烯、聚氯乙烯等塑料中以防止虫、鼠的食蚀伤害。其辣度和刺激性8-甲基-N-香兰基-6-壬烯酰胺的五分之三，而合成成本不超过其十分之一，具有替代天然辣椒碱的潜质。
壬正酸香草酰胺的结构式为：
Figure BDA0002646707560000011
现有技术中，正壬酸香草酰胺一般合成方法是以香草胺和羧酸酰氯为原料进行缩合。该方法需要先将正壬酸和氯化亚砜反应制备正壬酰氯，生成大量氯化氢、二氧化硫等危害环境的有害气体。并且由于香草胺溶解性差，香草胺分子结构中苯环上的两个活性基团-NH2和-OH在一定条件下均能与羧酸酰氯进行缩合，从而导致目标产物正壬酸香草酰胺收率低、副产物较多，生成的酚酯副产物不易分离出来，后处理难度大且需要消耗大量有机溶剂，增加了工艺步骤，造成了有机溶剂的引入和回收问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种以芳基硼酸为脱水缩合催化剂、工艺简单、成本低、收率高、原子经济性高、反应条件低、产品纯度高、绿色环保的制备正壬酸香草酰胺的新方法，以解决现有技术中制备正壬酸香草酰胺的方法产率低、不环保、后处理复杂等问题。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种制备正壬酸香草酰胺的方法，以3-甲氧基-4-羟基苄胺(1，香兰素胺)、正壬酸(2)为原料，在有机溶剂中一定温度下，以分子筛为吸水剂，在芳基硼酸催化作用下，搅拌反应一段时间后，粗产品经后处理得到正壬酸香草酰胺(3)，所述反应式如下：
Figure BDA0002646707560000012
其中所述芳基硼酸具有式I所示结构式
Figure BDA0002646707560000013
R1选自卤素，-CH2NR3R4；
R2选自氢，-CX3，硝基，氰基，-SO3H；
R3，R4独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-10芳基，C6-10杂芳基；
X为卤素。
制备正壬酸香草酰胺的方法还包括，脱水缩合反应结束后降温至室温，加水搅拌后静置分层，取油状层，减压蒸馏回收有机溶剂，得到淡黄色透明液体后停止减压蒸馏，剩余液体冷却至室温，强力搅拌，得到正壬酸香草酰胺白色固体粉末。
优选地，所述R1为卤素时，R2为氢；或R1为-CH2NR3R4时，R2为-CX3，硝基，氰基，-SO3H。
优选地，R3，R4独立地选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基；进一步优选地，R3，R4独立地选自C1-6烷基，C1-6烷氧基。
优选地，所述卤素为F，Cl，Br，I；进一步地优选为I。
优选地，具体的芳基硼酸为2-((N,N-二异丙基)甲基)苯硼酸，2-((N,N-二甲基)甲基)苯硼酸，2-((N,N-二叔丁基)甲基-4-三氟甲基)苯硼酸，2-((N,N-二异丙基)甲基-4-三氟甲基)苯硼酸，2-((N,N-二异丙基)甲基-4-硝基)苯硼酸，2-((N,N-二异丙基)甲基-4-磺酸基)苯硼酸，2-((N,N-二异丙基)甲基-4-氰基)苯硼酸，邻碘苯硼酸，邻溴苯硼酸，邻氯苯硼酸中的一种或多种。
优选地，有机溶剂选自二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，环己烷，正己烷，乙醇，氟苯，甲苯，四氢呋喃，甲醇，丙酮中的一种或多种；进一步优选地，有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，正己烷，甲苯，氟苯，四氢呋喃，甲醇中的一种或多种；更进一步地，有机溶剂优选为二氯甲烷，甲苯，氟苯中的一种或多种。
优选地，反应温度为室温至回流，进一步地，温度优选为25℃-85℃。
优选地，缩合反应时间为20min～5h；进一步地，反应时间优选为30min～3.5h。
优选地，反应原料3-甲氧基-4-羟基苄胺(1)与正壬酸(2)的物质的量比为1:1～10:1；进一步地物质的量的比为1.5:1～3:1；更优选的物质的量的比为1.2:1～2:1。
优选地，分子筛为
Figure BDA0002646707560000021
分子筛。
优选地，减压蒸馏温度为40～70℃；进一步地，减压蒸馏温度为50～65℃；更进一步地，减压蒸馏温度为60℃。
优选地，强力搅拌结晶时间为10min～2h；进一步地，搅拌时间为20～75min；更进一步地，搅拌时间为25min。
本发明获得的有益的进步是：
(1)本发明采用芳基硼酸催化正壬酸、香兰素胺直接脱水制备成正壬酸香草酰胺，避免使用二氯亚砜生成酰氯产生的大量氯化氢、二氧化硫危害环境的有害气体。由于反应没有产生氯化氢，后处理不需要加入氢氧化钠等碱类物质调节pH，避免产生大量钠盐污染，后处理相对简单。
(2)本发明在芳基硼酸催化作用下，目标产物收率大于95％，纯度大于99％，不需要重结晶进行纯化，避免大量有机溶剂的使用。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1芳基硼酸的制备
本发明芳基硼酸以现有技术的方法进行制备：Synthesis,evaluation andapplication of novel bifunctional N,N-diisopropylbenzylamineboronic acidcatalysts for direct amide formation between carboxylic acids and amines，Green Chemistry，2008。
实施例2
500ml三口瓶中加入2-((N,N-二异丙基)甲基)苯硼酸(0.0327mol，10mol％)至200ml二氯甲烷中，加入活性
Figure BDA0002646707560000031
分子筛搅拌，室温下加入3-甲氧基-4-羟基苄胺50g(0.327mol)，搅拌加热至40℃回流，滴液漏斗滴加正壬酸43g(0.272mol)，保持回流继续搅拌0.5h，反应结束后降温至室温，加水100ml搅拌5min后静置分层，取油状层，30℃减压蒸馏回收二氯甲烷，得到淡黄色透明液体后停止减压蒸馏，剩余液体冷却至室温，强力搅拌30min，析出白色固体粉末79.6g，收率95.8％，HPLC纯度99.3％。
白色粉末固体分析
核磁共振光谱表征：1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz)δ(ppm):6.87-6.75(m,3H,ArH)，5.67-5.65(br+s,2H,PhOH,-CONH-)，4.35(d,2H,J＝6Hz,PhCH2)，3.88(s,3H,CH3O-)，2.19(t,2H,J＝7.6Hz,-COCH2-)，1.67-1.61(m,2H,-COCH2CH2-)，1.33-1.26(m,10H)，0.87(t,3H,J＝7,-CH2CH3)。
红外光谱表征：IR(KBr,cm-1):3516(m),3445(w),3288(s),3063(w),2948(s),2921(s),2840(s),1635(s),1538(s),1509(s),1419(s),1270(s),1035(m),838(m)。
分析结果与目标化合物结构一致，本发明制备得到的是正壬酸香草酰胺。
实施例3
500ml三口瓶中加入2-((N,N-二甲基)甲基)苯硼酸(0.0327mol，10mol％)至200ml甲苯中，加入活性
Figure BDA0002646707560000032
分子筛搅拌，室温下加入3-甲氧基-4-羟基苄胺50g(0.327mol)，搅拌加热至110℃回流，滴液漏斗滴加正壬酸43g(0.272mol)，保持回流继续搅拌2.5h，反应结束后降温至室温，加水100ml搅拌5min后静置分层，取油状层，60℃减压蒸馏回收甲苯，得到淡黄色透明液体后停止减压蒸馏，剩余液体冷却至室温，强力搅拌30min，析出白色固体粉末78.9g，收率95.0％，HPLC纯度99.1％。
实施例4
500ml三口瓶中加入2-((N,N-二异丙基)甲基-4-三氟甲基)苯硼酸(0.0327mol，10mol％)至200ml氟苯中，加入活性
Figure BDA0002646707560000033
分子筛搅拌，室温下加入3-甲氧基-4-羟基苄胺50g(0.327mol)，搅拌加热至85℃回流，滴液漏斗滴加正壬酸43g(0.272mol)，保持回流继续搅拌1.5h，反应结束后降温至室温，加水100ml搅拌5min后静置分层，取油状层，60℃减压蒸馏回收氟苯，得到淡黄色透明液体后停止减压蒸馏，剩余液体冷却至室温，强力搅拌40min，析出白色固体粉末82.2g，收率99.0％，HPLC纯度99.4％。
实施例5
500ml三口瓶中加入2-((N,N-二异丙基)甲基-4-硝基)苯硼酸(0.0327mol，10mol％)至200ml甲苯中，加入活性
Figure BDA0002646707560000034
分子筛搅拌，室温下加入3-甲氧基-4-羟基苄胺50g(0.327mol)，搅拌加热至110℃回流，滴液漏斗滴加正壬酸43g(0.272mol)，保持回流继续搅拌1.5h，反应结束后降温至室温，加水100ml搅拌5min后静置分层，取油状层，65℃减压蒸馏回收甲苯，得到淡黄色透明液体后停止减压蒸馏，剩余液体冷却至室温，强力搅拌40min，析出白色固体粉末79.9g，收率96.3％，HPLC纯度99.0％。
实施例6
500ml三口瓶中加入邻碘苯硼酸(0.0327mol，10mol％)至200ml氟苯中，加入活性
Figure BDA0002646707560000035
分子筛搅拌，室温下加入3-甲氧基-4-羟基苄胺50g(0.327mol)，搅拌加热至85℃回流，滴液漏斗滴加正壬酸43g(0.272mol)，保持回流继续搅拌2.5h，反应结束后降温至室温，加水100ml搅拌5min后静置分层，取油状层，60℃减压蒸馏回收氟苯，得到淡黄色透明液体后停止减压蒸馏，剩余液体冷却至室温，强力搅拌25min，析出白色固体粉末80.6g，收率97.0％，HPLC纯度99.2％。
实施例7
500ml三口瓶中加入邻碘苯硼酸(0.0327mol，10mol％)至200ml二氯甲烷苯中，加入活性
Figure BDA0002646707560000041
分子筛搅拌，室温下加入3-甲氧基-4-羟基苄胺50g(0.327mol)，搅拌加热至40℃回流，滴液漏斗滴加正壬酸43g(0.272mol)，保持回流继续搅拌2.5h，反应结束后降温至室温，加水100ml搅拌5min后静置分层，取油状层，35℃减压蒸馏回收二氯甲烷，得到淡黄色透明液体后停止减压蒸馏，剩余液体冷却至室温，强力搅拌25min，析出白色固体粉末81.4g，收率98.0％，HPLC纯度99.6％。
实施例8
500ml三口瓶中加入邻溴苯硼酸(0.0327mol，10mol％)至200ml二氯甲烷中，加入活性
Figure BDA0002646707560000042
分子筛搅拌，室温下加入3-甲氧基-4-羟基苄胺50g(0.327mol)，搅拌加热至40℃回流，滴液漏斗滴加正壬酸43g(0.272mol)，保持回流继续搅拌3.0h，反应结束后降温至室温，加水100ml搅拌5min后静置分层，取油状层，40℃减压蒸馏回收二氯甲烷，得到淡黄色透明液体后停止减压蒸馏，剩余液体冷却至室温，强力搅拌25min，析出白色固体粉末78.8g，收率95.0％，HPLC纯度99.0％。
实施例9
500ml三口瓶中加入2-((N,N-二异丙基)甲基-4-氰基)苯硼酸(0.0327mol，10mol％)至200ml氟苯中，加入活性
Figure BDA0002646707560000043
分子筛搅拌，室温下加入3-甲氧基-4-羟基苄胺50g(0.327mol)，搅拌加热至85℃回流，滴液漏斗滴加正壬酸43g(0.272mol)，保持回流继续搅拌3.5h，反应结束后降温至室温，加水100ml搅拌5min后静置分层，取油状层，55℃减压蒸馏回收二氯甲烷，得到淡黄色透明液体后停止减压蒸馏，剩余液体冷却至室温，强力搅拌35min，析出白色固体粉末82.3g，收率99.0％，HPLC纯度99.5％。

Claims (14)

1.一种制备正壬酸香草酰胺的方法，其特征在于，以3-甲氧基-4-羟基苄胺(1)、正壬酸(2)为原料，在有机溶剂中一定温度下，以分子筛为吸水剂，在芳基硼酸催化作用下，搅拌反应一段时间后，粗产品经结晶后处理后得到正壬酸香草酰胺(3)，所述反应式如下：
Figure FDA0002646707550000011
其中，
所述芳基硼酸具有式(I)所示结构式
Figure FDA0002646707550000012
R1选自卤素，-CH2NR3R4；
R2选自氢，-CX3，硝基，氰基，-SO3H；
R3，R4独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-10芳基，C6-10杂芳基；
X为卤素。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，R1为卤素，R2为氢。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，R1为-CH2NR3R4，R2为-CX3，硝基，氰基，-SO3H。
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，R3，R4独立地选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于，R3，R4独立地选自C1-6烷基，C1-6烷氧基。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述卤素为F，Cl，Br，I。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于，所述卤素为I。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述芳基硼酸为2-((N,N-二异丙基)甲基)苯硼酸，2-((N,N-二甲基)甲基)苯硼酸，2-((N,N-二叔丁基)甲基-4-三氟甲基)苯硼酸，2-((N,N-二异丙基)甲基-4-三氟甲基)苯硼酸，2-((N,N-二异丙基)甲基-4-硝基)苯硼酸，2-((N,N-二异丙基)甲基-4-磺酸基)苯硼酸，2-((N,N-二异丙基)甲基-4-氰基)苯硼酸，邻碘苯硼酸，邻溴苯硼酸，邻氯苯硼酸中的一种或多种。
9.根据权利要求2-8任一项所述方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，环己烷，正己烷，乙醇，氟苯，四氢呋喃，甲醇，丙酮中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述方法，其特征在于，所述有机溶剂优选为二氯甲烷，氟苯，甲苯，四氢呋喃，甲醇中的一种或多种。
11.根据权利要求2-8任一项所述方法，其特征在于，所述温度为室温至回流。
12.根据权利要求11所述方法，其特征在于，所述温度优选为25℃-85℃。
13.根据权利要求2-8任一项所述方法，其特征在于，所述反应时间为20min～5h。
14.根据权利要求1所述方法，其特征在于，3-甲氧基-4-羟基苄胺、正壬酸的物质的量比为1:1～10:1。
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