RU2808988C1 - Применение 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она в качестве средства, обладающего анальгетической активностью - Google Patents
Применение 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она в качестве средства, обладающего анальгетической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808988C1 RU2808988C1 RU2023107008A RU2023107008A RU2808988C1 RU 2808988 C1 RU2808988 C1 RU 2808988C1 RU 2023107008 A RU2023107008 A RU 2023107008A RU 2023107008 A RU2023107008 A RU 2023107008A RU 2808988 C1 RU2808988 C1 RU 2808988C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bromophenyl
- phenylethenyl
- nonan
- azaspiro
- analgesic activity
- Prior art date
Links
- -1 2-(4-bromophenyl)-3-(2-phenylethenyl)-2-azaspiro[3.5]nonan-1-one Chemical compound 0.000 title claims abstract description 13
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- FIVMIDHISRIPQW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(3-phenylprop-2-enyl)aniline Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1NCC=CC1=CC=CC=C1 FIVMIDHISRIPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- RNWRVPVPLQMTAP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-bromocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(Br)CCCCC1 RNWRVPVPLQMTAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical group O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуального соединения класса 2-арил-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-онов, обладающего антиноцицептивной активностью, в фармакологии в качестве анальгетического средства.
Известны структурные аналоги заявленного соединения - 3-арил-2-(4-гидроксифенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-оны 3, обладающие анальгетической активностью. Синтез структурных аналогов осуществляется взаимодействияем 4-(арилметилиденамино)фенолов с метил 1-бромциклогексанкарбоксилатом и цинком (Е.А. Никифорова, Д.В. Байбародских, Д.П. Зверев, М.В. Дмитриев, Н.Ф. Кириллов Взаимодействие 2- и 4-(арилметилиденамино)фенолов с метил-1-бромциклогексанкарбоксилатом и цинком // ЖОрХ. 2021. Т. 57. Вып.8. С. 1154-1160. DOI: 10.31857/S0514749221080061. Е.A. Nikiforova, D.V. Baibarodskikh, D.P. Zverev, M.V. Dmitriev, N.F. Kirillov / Reaction of 2- and 4-(Arylmethylideneamino)phenols with Methyl 1-Bromocyclohexanecarboxylate and Zinc // Russ. J. Org. Chem. 2021. Vol.57. N 8. P. 1275-1280. DOI: 10.1134/S1070428021080066), по следующей схеме:
где Ar=4-FC6H4 (а), 3-ClC6H4 (b), 4-BrC6H4 (c), 3,4-(CH3O)2C6H3 (d);
Этот способ-аналог взят нами за прототип.
Однако данный способ-прототип не позволяет получать заявляемые соединения, содержащие фенилэтенильный заместитель, обладающие высокой биологической активностью.
Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих анальгетической активностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача решается синтезом 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она, проявляющего высокую анальгетическую активность в концентрации 50 мг/кг.
Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия N-(4-бромфенил)-3-фенилпроп-2-ениламина (4а) с метил 1-бромциклогексанкарбоксилатом (1) и цинком в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:
Процесс ведут при температуре 108-110°С, а в качестве растворителя используют безводный толуол.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 2-арил-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-онов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-он (5а).
К смеси 2,0 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитического количества сулемы, 20 мл безводного толуола и 2 мл ГМФТА добавляли по каплям при перемешивании смесь 0,02 моль метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты и 0,015 моль N-(4-бромфенил)-3-фенилпроп-2-ениламина в 10 мл безводного толуола. Затем реакционную смесь кипятили 3 ч, охлаждали, декантировали, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали толуолом. После сушки органической фазы безводным сульфатом натрия толуол отгоняли, продукт дважды перекристаллизовывали.
Выход 48%. т.пл. 110-111°С. Соединение (5а) C22H22BrNO.
Найдено, %: С 66,85; Н 5,64; Br 20,28; N 3,71;
Вычислено, %: С 66,67; Н 5,60; Br 20,16; N 3,53.
Соединение (5а) - белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (5а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний карбонильной группы СО в виде узкого пика при 1755 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (5а), записанном в растворе в CDCl3, присутствуют мультиплеты метиленовых групп циклогексанового фрагмента (10 протонов) при 1.20-2,00 м.д., дублет протона при атоме углерода азетидинонового фрагмента (N-CH-CH=CH-Ph) при 4.34 м.д. (J 8,4 Гц), дублет дублета протона при атоме углерода при двойной углерод-углеродной связи (N-CH-CH=CH-Ph) при 6.23 м.д. (J 8,4 Гц, J 15,9 Гц), дублет протона при двойной углерод-углеродной связи (N-CH-CH=CH-Ph) при 6,73 м.д. (J 15,9 Гц), и группа сигналов протонов ароматических колец (9 протонов) при 7.25-7.40 м.д.
Пример 2. Фармакологическое исследование соединений (5а) на наличие анальгетической активности.
Оценку анальгетических свойств соединения (5а) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Cher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).
Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединение (5а) обладает анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанный в литературе 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-он (5а) с хорошими выходами, который может найти применение в качестве потенциального лекарственного средства.
Claims (3)
- Применение 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она
-
- в качестве анальгетического средства.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2808988C1 true RU2808988C1 (ru) | 2023-12-05 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017160925A1 (en) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Kalyra Pharmaceuticals, Inc. | Analgesic compounds |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017160925A1 (en) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Kalyra Pharmaceuticals, Inc. | Analgesic compounds |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
МЕЛЕХИН В.С., Синтез замещенных тетрагидропиран-2,4-дионов и азетидин-2-онов со спироуглеродным атомом на основе алициклических реактивов Реформатского, Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук, Пермь, 2010, стр.1-22. КИРИЛЛОВ Н.Ф. и др., Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с N-(3-фенилаллилиден)ариламинами, Вестник Пермского Университета, 2011, Т.4, N.4, стр.49-51. * |
НИКИФОРОВА Е.А. и др. Взаимодействие 2- и 4-(арилметилиденамино)фенолов с метил-1-бромциклогексанкарбоксилатом и цинком, ЖОрХ, 2021, Т.57, N.8, cтр.1154-1160. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2555216C (fr) | Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
GB2048852A (en) | Derivatives of glycinamide | |
RU2808988C1 (ru) | Применение 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она в качестве средства, обладающего анальгетической активностью | |
RU2435777C1 (ru) | 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло [8,7,0,01,13.04,9] гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы и способ их получения | |
RU2707196C1 (ru) | 3-(2-Арил-2,4-дигидрокси-1(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны, обладающие анальгетической активностью и способ их получения | |
RU2808986C1 (ru) | Применение 3,3'-(1,4-фенилен)бис[2-арил-2-азаспиро[3.5]нонан-1-онов] в качестве средств, обладающих анальгетической активностью | |
DK152752B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af l-sulpirid | |
Swamy et al. | Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies of some novel cyclopropane carbohydrazide derivatives as potential anticancer agents | |
CN107522635B (zh) | 一类n-环丙基硝酮衍生物及其制备方法 | |
FR2879601A1 (fr) | Nouveaux composes derives d'acide phenyl-boronique et leur procede de preparation | |
JP2018505179A (ja) | メデトミジンの合成に有用な3−アリールブタナールなどの化合物の調製方法 | |
RU2810704C1 (ru) | Применение n-[1-арил-3-оксо-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил]бензамидов в качестве анальгетических лекарственных средств | |
RU2809008C1 (ru) | Применение 1'-арилдиспиро[циклоалкан-1,3'-азетидин-2',3''-индолин]-2'',4'-дионов в качестве анальгетических средств | |
RU2763737C1 (ru) | 2-((3-(4-Бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота, обладающая анальгетической активностью | |
RU2809056C1 (ru) | Применение 4-фенил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она в качестве анальгетического средства | |
RU2808999C1 (ru) | Применение n-[2-(1-оксо-3,5-дифенил-2-азаспиро[5.5]ундец-3-ен-2 ил)фенил]-3-бромбензамида в качестве анальгетического средства | |
RU2798431C1 (ru) | 4-метилбензиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-фенилбутановой кислоты, обладающий противовоспалительной активностью | |
RU2798468C1 (ru) | 1-АМИНО-1,6-ДИОКСО-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-ЦИАНО-4-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
RU2784434C1 (ru) | Фуран-2-илметиловый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты, обладающий противовоспалительной активностью | |
RU2798428C1 (ru) | 1-(4-метоксифенил)этиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты, обладающий противовоспалительной активностью | |
WO2019008595A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1- (4-FLUOROBENZYL) -3- (4-ISOBUTOXYBENZYL) -1- (1-METHYLPIPERIDIN-4-YL) UREA AND ITS SALTS | |
RU2785780C1 (ru) | Применение 2-[(3-(аминокарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновой кислоты в качестве противовоспалительного лекарственного средства | |
RU2435774C1 (ru) | Этил-2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения | |
US3923827A (en) | Preparation of 4-imidazolin-2-ones | |
SU478833A1 (ru) | Способ получени производных тиено -(3,2-в)-пиррола |