CN115160175A - 一种辣椒素盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种辣椒素盐的制备方法。该方法包括：步骤1)，在有机溶剂的存在下，使羧酸与碱性物质反应，得到羧酸盐反应产物；步骤2)，将特戊酰氯与所述羧酸盐反应产物混合并反应，得到混合酐溶液；步骤3)，将所述混合酐溶液与香草胺混合并反应，得到分层溶液；步骤4)，除去所述分层溶液中的第一水相后得第一有机相；步骤5)，将所述第一有机相与碱性物质混合后静置，分离出第二水相和第二有机相；步骤6)，对所述第二水相进行后处理，得到辣椒素盐。本发明提供的辣椒素盐的制备方法，与现有技术相比，有以下有益效果：1)原材料廉价易得，操作简单，反应条件温和，能耗低，产品纯度高，收率高；2)无酸性气体排放，产品绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种辣椒素盐的制备方法，尤其涉及壬酰香草胺(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)壬酰胺)的盐以及二氢辣椒素(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基壬酰胺)的盐，属于化合物制备的技术领域。
背景技术
辣椒素是辣椒的活性成分，是一类天然的香草酰胺类生物碱，具有广泛的用途。由于辣椒素具有镇痛、消炎、杀菌、祛风湿等药理作用，可应用于临床药物领域；利用其具有强刺激性的特点，可以用作刺激性控暴剂、船舶防污涂料、电缆保护剂、绿色农药等。辣椒素是一系列化学结构相似化合物的统称，壬酰香草胺(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)壬酰胺)和二氢辣椒素(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基壬酰胺)是其中两个具有代表性的化合物，具有辣度高、合成相对简单、易实现工业化生产等优点。壬酰香草胺和二氢辣椒素的分子结构式如下：
其中：R＝H时为壬酰香草胺
R＝Me时为二氢辣椒素
由于辣椒素的高安全性和强刺激性，辣椒素已经取代CS、CN等刺激剂成为新一代高效、安全的控暴剂的成分。从辣椒中提取得到的辣椒油树脂(OC)和通过化学合成的壬酰香草胺已经作为液体(溶液型)控暴剂广泛使用。
但是由于辣椒素类化合物的熔点普遍较低，辣椒素用于微粉型控暴剂会受到严重限制。一般而言，二氢辣椒素的熔点为62～65℃，壬酰香草胺的熔点为56～58℃。当使用二氢辣椒素和/或壬酰香草胺制备成微粉作为各种微粉型控暴剂使用时，较低的熔点很容易导致在微粉的生产、储存和使用过程中由于温度升高而熔化结块，从而严重影响微粉的分散效果。由于辣椒素类化合物的这一特点，极大地限制了将辣椒素制备成微粉在控暴装备领域的应用。
现有技术中发现将辣椒素类物质转化为钠盐后，可以在保留其强刺激性的前提下，将熔点提高到100℃以上，用辣椒素盐替代辣椒素制备微粉，可以有效解决高温团聚结块的问题。
引用文献1公开一种辣椒素盐及制备方法，其使用碱性物质与辣椒素反应，得到所述辣椒素盐，其中，所述碱性物质具有金属元素。例如：将辣椒素和NaOH溶解在乙醇中，然后蒸馏除去乙醇。用此方法需要对辣椒素固体进行操作，由于辣椒素类物质的强烈刺激性，大批量制备时对操作人员刺激较大；另外，用此方法很难得到高纯度的产品。
因此，研究一种能够降低辣椒素盐的刺激性且纯度高的产品，成为亟待解决的技术问题。
引用文献1：CN 112194592A
发明内容
发明要解决的问题
鉴于现有技术中存在的技术问题，例如：需要对辣椒素固体进行操作，由于辣椒素类物质的强烈刺激性，大批量制备时对操作人员刺激较大，另外，用此方法很难得到高纯度的产品等，本发明提供一种辣椒素盐的制备方法，该制备方法具有反应条件温和、操作简单、无酸性或易燃性气体排放、原材料价格便宜、产品纯度高等特点。
用于解决问题的方案
本发明提供一种辣椒素盐的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1)，在有机溶剂的存在下，使羧酸与碱性物质反应，得到羧酸盐反应产物；
步骤2)，将特戊酰氯与所述羧酸盐反应产物混合并反应，得到混合酐溶液；
步骤3)，将所述混合酐溶液与香草胺混合并反应，得到分层溶液；
步骤4)，除去所述分层溶液中的第一水相后得到第一有机相；
步骤5)，将所述第一有机相与碱性物质混合后静置，分离出第二水相和第二有机相；
步骤6)，对所述第二水相进行后处理，得到辣椒素盐。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述步骤1)中，所述有机溶剂的用量为每1g香草胺使用10ml～25ml的有机溶剂；所述羧酸的摩尔量为所述香草胺的摩尔量的1.0倍～1.1倍；所述碱性物质的摩尔量为羧酸的摩尔量0.9-1.1倍。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述步骤1)中，所述有机溶剂包括酯类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂中的一种或两种以上的组合。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述步骤1)的反应时间为0.5～1h，反应温度为15℃～30℃。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述步骤1)中，所述碱性物质是以碱性物质溶液的方式与羧酸进行反应的；优选地，所述碱性物质溶液中，溶剂的质量为所述羧酸的质量的0.5～4倍。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述步骤2)中，所述特戊酰氯与所述羧酸盐反应产物混合的温度为30℃以下；
所述步骤2)的反应温度为15℃～30℃，反应时间为1～2h；
所述特戊酰氯的摩尔量为所述香草胺的摩尔量的0.9-1.1倍。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述步骤3)的反应温度为30℃以下，反应时间为1～2h。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述步骤3)中，所述香草胺是以香草胺碱性溶液的方式添加至反应体系的，或者是以香草胺固体的方式加入至反应体系的；
优选地，所述香草胺碱性溶液中，所使用的碱性物质的摩尔量为所述香草胺的摩尔量的0.9-1.1倍，溶剂的用量为所述香草胺的质量的3-10倍。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述步骤5)中，所述碱性物质是以碱性物质溶液的方式与所述第一有机相进行混合的；所述碱性物质的摩尔量为所述香草胺的摩尔量的0.9-1.1倍；
所述碱性物质溶液中，溶剂的用量为所述香草胺的质量的10倍～30倍。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述后处理包括降温并析出白色晶体的步骤。
发明的效果
本发明提供的辣椒素盐的制备方法，与现有技术相比，有以下有益效果：
1)原材料廉价易得，操作简单，反应条件温和，能耗低，产品纯度高，收率高；
2)无酸性气体排放，产品用水重结晶，绿色环保；
3)本方法也可以用来制备辣椒素类其它物质。
具体实施方式
以下，针对本发明的内容进行详细说明。以下所记载的技术特征的说明基于本发明的代表性的实施方案、具体例子而进行，但本发明不限定于这些实施方案、具体例子。需要说明的是：
本说明书中，使用“数值A～数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。
本说明书中，如没有特殊声明，则“多”、“多种”、“多个”等中的“多”表示2或以上的数值。
本说明书中，所述“基本上”、“大体上”或“实质上”表示于相关的完美标准或理论标准相比，误差在5％以下，或3％以下或1％以下。
本说明书中，如没有特别说明，则“％”均表示质量百分含量。
本说明书中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。
本说明书中，“任选的”或“任选地”是指接下来描述的事件或情况可发生或可不发生，并且该描述包括该事件发生的情况和该事件不发生的情况。
本说明书中，所提及的“一些具体/优选的实施方案”、“另一些具体/优选的实施方案”、“实施方案”等是指所描述的与该实施方案有关的特定要素(例如，特征、结构、性质和/或特性)包括在此处所述的至少一种实施方案中，并且可存在于其它实施方案中或者可不存在于其它实施方案中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方案中。
在本发明中，辣椒素是一系列化学结构相似化合物的统称，壬酰香草胺(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)壬酰胺)和二氢辣椒素(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基壬酰胺)是其中两个具有代表性的化合物。而本发明所述的辣椒素盐可以为壬酰香草胺盐和二氢辣椒素盐。
本发明人发现，在现有技术中制备辣椒素盐的时候需要对辣椒素固体进行操作，辣椒素类物质的强烈刺激性，大批量制备时对操作人员刺激较大，并且用此方法很难得到高纯度的产品。
为了解决上述存在的技术问题，本发明提供一种辣椒素盐的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1)在有机溶剂的存在下，使羧酸与碱性物质反应，得到羧酸盐反应产物；
步骤2)将特戊酰氯与所述羧酸盐反应产物混合并反应，得到混合酐溶液；
步骤3)将所述混合酐溶液与香草胺混合并反应，得到分层溶液；
步骤4)除去所述分层溶液中的第一水相后得到第一有机相；
步骤5)将所述第一有机相与碱性物质混合后静置，分离出第二水相和第二有机相；
步骤6)对所述第二水相进行后处理，得到辣椒素盐。
本发明的制备方法具有反应条件温和、操作简单、无酸性或易燃性气体排放、原材料价格便宜、产品纯度高等特点。
本发明的步骤1)是在有机溶剂的存在下，使羧酸与碱性物质反应，得到羧酸盐反应产物，使用羧酸盐反应产物进行后续反应。
在一些具体的实施方案中，所述步骤1)中，所述有机溶剂的用量为每1g香草胺使用10ml～25ml的有机溶剂，例如：11mL、12mL、13mL、14mL、15mL、16mL、17mL、18mL、19mL、20mL、21mL、22mL、23mL、24mL等；本发明通过使用有机溶剂可以避免生成的羧酸盐反应产物结块，另外可以减少后续反应时体系中特戊酰氯和酸酐的水解。在本发明中，如果有机溶剂过少，则无法有效分散生成的羧酸盐反应产物，从而影响反应体系的均匀性，如果有机溶剂过多，则影响反应器的利用效率。
具体地，所述步骤1)中，所述有机溶剂包括酯类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂中的一种或两种以上的组合。举例而言，酯类溶剂可以是乙酸乙酯、乙酸异丙酯等，芳香烃类溶剂可以是苯、甲苯等，醚类溶剂可以是乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等，烷烃类溶剂可以是正己烷等。当然，本发明的有机溶剂也可是酯类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂中的一种或两种以上的组合与烷烃类溶剂的混合溶剂。
在本发明中，所述步骤1)中，所述羧酸的摩尔量为所述香草胺的摩尔量的1.0倍～1.1倍；当羧酸的摩尔量为香草胺的摩尔量的1.0倍～1.1倍时，既可以保证反应快速完成，也不会由于羧酸过量太多导致后处理难度增加、产品中含有羧酸而纯度不高等问题。羧酸的摩尔量可以为香草胺的摩尔量的1.01倍，1.02倍，1.03倍，1.04倍，1.05倍，1.06倍，1.08倍等。
另外，在本发明中，所述步骤1)中，所述碱性物质的摩尔量为所述羧酸的摩尔量0.9-1.1倍，例如：0.91倍，0.93倍，0.95倍，0.97倍，0.99倍，1.01倍，1.03倍，1.05倍，1.07倍，1.09倍等。当所述碱性物质的摩尔量为所述羧酸的摩尔量0.9-1.1倍时，其能够反应完全，有利于后续反应的进行。
在一些具体的实施方案中，所述步骤1)的反应时间为0.5～1h，例如：0.6h、0.7h、0.8h、0.9h；反应温度为15℃～30℃，例如：17℃、19℃、21℃、23℃、25℃、27℃、29℃等。当反应时间为0.5～1h，反应温度为15℃～30℃时，步骤1)的化学反应可以反应完全。
作为优选，在本发明中，所述步骤1)中，所述碱性物质是以碱性物质溶液的方式与羧酸进行反应的，所述碱性物质溶液中，溶剂的质量为所述羧酸的质量的0.5～4倍，例如：1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍等。另外，对于溶解碱性物质的溶剂，本发明不作特别限定，可以是本领域常用的极性溶剂，例如水等。
本发明的步骤2)是将特戊酰氯与所述羧酸盐反应产物混合并反应，得到混合酐溶液；用特戊酰氯与羧酸盐反应产物反应生成高活性的混合酐，使用混合酐溶液继续进行后续反应。
在一些具体的实施方案中，所述步骤2)中，所述特戊酰氯与所述羧酸盐反应产物混合的温度为30℃以下，例如：28℃、25℃、22℃、20℃、18℃、15℃、12℃、10℃等；混合过程中，如果温度过高，会反应体系中特戊酰氯与混合酸酐水解，影响随后的反应，降低反应收率。
所述步骤2)的反应温度为15℃～30℃，例如：18℃、20℃、22℃、25℃、28℃等；反应时间为1～2h，例如：1.2h、1.4h、1.6h、1.8h等；当反应温度为15℃～30℃，反应时间为1～2h时，步骤2)的化学反应可以反应完全。
另外，所述步骤2)中，所述特戊酰氯的摩尔量为所述香草胺的摩尔量的0.9-1.1倍，例如：0.91倍，0.93倍，0.95倍，0.97倍，0.99倍，1.01倍，1.03倍，1.05倍，1.07倍，1.09倍等。当所述特戊酰氯的摩尔量为所述香草胺的摩尔量0.9-1.1倍时，其能够反应完全，有利于后续反应的进行。
进一步，本发明的步骤3)将所述混合酐溶液与所述香草胺混合并反应，得到分层溶液；通过使用混合酐溶液与所述香草胺反应制备得到酰胺类化合物的反应条件温和，收率高。
具体地，所述步骤3)中，所述步骤3)的反应温度为30℃以下，例如：28℃、25℃、22℃、20℃、18℃、15℃、12℃、10℃等，反应时间为1～2h，例如：1.2h、1.4h、1.6h、1.8h等。当反应温度为30℃以下，反应时间为1～2h时，步骤3)的化学反应可以反应完全。
在一些具体的实施方案中，所述步骤3)中，所述香草胺可以是以香草胺碱性溶液的方式添加至反应体系的，也可以是以香草胺固体的方式加入至反应体系的。本发明对香草胺的加入方式不作特别限定，可以是本领域常用的方式。
具体地，所述步骤3)中，所述香草胺碱性溶液中，所使用的碱性物质的摩尔量为香草胺摩尔量的0.9-1.1倍，例如：0.91倍，0.93倍，0.95倍，0.97倍，0.99倍，1.01倍，1.03倍，1.05倍，1.07倍，1.09倍等，溶剂的用量为香草胺质量的3-10倍，例如：3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍等。当所述使用的碱性物质的摩尔量为香草胺摩尔量的0.9-1.1倍时，其能够反应完全，有利于后续反应的进行。另外，对于溶解碱性物质的溶剂，本发明不作特别限定，可以是本领域常用的极性溶剂，例如水等。
进一步，本发明的步骤4)中，除去所述分层溶液中的第一水相后得第一有机相；所述第一有机相即为辣椒素溶液。对于除去所述分层溶液中的第一水相的方式，本发明不作特别限定，可以是本领域常用的分层方式。例如：可以采用静置后分液，从而获得第一有机相。
一般而言，可以对第一有机相进行清洗后，再进行后续操作。对于洗涤的方式，本发明不作特别限定，一般可以使用酸和/或水进行清洗，所述酸可以是盐酸等。
进一步，在本发明的步骤5)中，将所述第一有机相与碱性物质混合后静置，分离出第二水相和第二有机相；由于第一有机相为辣椒素溶液，利用其与碱性物质混合反应，从而得到辣椒素盐。
在一些具体的实施方案中，所述步骤5)中，所述碱性物质是以碱性物质溶液的方式与所述第一有机相进行混合的；所述碱性物质的摩尔量为香草胺摩尔量的0.9-1.1倍，例如：0.91倍，0.93倍，0.95倍，0.97倍，0.99倍，1.01倍，1.03倍，1.05倍，1.07倍，1.09倍等；所述碱性物质溶液中，溶剂的用量为香草胺质量的10倍～30倍，例如：12倍、15倍、18倍、20倍、22倍、25倍、28倍等。当使用的碱性物质的摩尔量为香草胺摩尔量的0.9-1.1倍时，其能够反应完全，有利于后续反应的进行。另外，对于溶解碱性物质的溶剂，本发明不作特别限定，可以是本领域常用的极性溶剂，例如水等。
最后，本发明的步骤6)是对所述第二水相进行后处理，得到辣椒素盐。
在一些具体的实施方案中，所述后处理包括降温并析出白色晶体的步骤。为了析出纯度高的白色晶体，可以将反应温度降至0-20℃，例如：2℃、5℃、8℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃等，以使得析出白色晶体后，然后将白色晶体分离出，即为辣椒素盐。
另外，对于第二有机相，其大部分为步骤1)中的有机溶剂和反应原料，可以不经蒸馏，直接重复使用。
进一步，对于本发明中所述的碱性物质，本发明不作特别限定，可以是本领域常用的碱性物质，例如：具有金属元素的碱性物质等，所述金属元素为碱金属元素或碱土金属元素。具体地，所述碱性物质例如可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。
本发明采用此方法，用特戊酰氯与羧酸盐反应生成高活性的混合酐，然后与香草胺后反应生成辣椒素，用碱性物质从反应溶剂中提取辣椒素得到辣椒素盐水溶液，此辣椒素盐溶液经冷却结晶得到高纯度的辣椒素盐。本发明的制备方法具有反应条件温和、操作简单、无酸性或易燃性气体排放、原材料价格便宜、产品纯度高等特点。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售获得的常规产品。
实施例1：
本实施例提供了一种壬酰香草胺钠盐的制备方法，具体包括如下步骤：
将1.58g壬酸(10mmol)与20ml表1中的有机溶剂混合，搅拌下加入0.4g NaOH/5ml水溶液，体系内产生固体。控制内温不超过25℃，滴加1.15g特戊酰氯(9.5mmol)/10ml表1中的有机溶剂溶液。滴加完成后反应1h，得到混合酐溶液。
将1.45g香草胺(9.5mmol)加入0.38g NaOH/8g水溶液中，搅拌1h溶解。将此溶液滴入前面制备好的混合酐溶液中，控制体系内温度不超过25℃。滴加完成后反应2h。
取有机相用HPLC分析壬酰香草胺的含量，结果如下表1所示：
表1
| 有机溶剂 | 壬酰香草胺含量％ |
| 乙酸乙酯 | 81 |
| 甲基叔丁基醚 | 95 |
| 甲基叔丁基醚：正己烷＝2 | 91 |
| 甲苯 | 97 |
实施例2：
本实施例提供了一种壬酰香草胺钠盐的制备方法，具体包括如下步骤：
1L的三口瓶中，24.7g壬酸(0.157mol)与500ml甲基叔丁基醚混合，搅拌下加入21g30％的NaOH水溶液。控制体系内温度不超过26℃，滴加17.4g特戊酰氯(0.144mol)。滴加完成后反应1h，得到混合酐溶液。
22g香草胺(0.143mmol)加入19g的30％NaOH的水溶液和120g的水混合而成的溶液中，搅拌1h溶解。将此溶液滴入前面制备好的混合酐溶液中，控制内温不超过25℃，滴加完成后反应2h。
静置，分出下层水相，剩余有机相。有机相分别用100ml稀盐酸和100ml水洗涤。
将5.5g NaOH溶于300ml水中，加入洗涤后的有机相中搅拌30min，静置。
分出下层水相降温到20℃有晶体析出，结晶8h后过滤，用30ml水洗固体，干燥得到36g白色固体，此固体DSC熔点为159.3℃，收率79.5％，HPLC纯度99.6％。
将该白色固体粉碎成平均粒径为5μm以下的颗粒，累积体积百分数大于90％的超细粉体，以用作微粉型控暴剂使用，由于其熔点高，因此其能够实现耐高温的要求。
实施例3：
本实施例提供了一种甲基叔丁基醚不经处理直接用于壬酰香草胺钠盐制备的方法，具体包括如下步骤：
实施例2中NaOH溶液提取壬酰香草胺后剩余的有机相中补加甲基叔丁基醚80ml，然后按照实施例2中的配比和操作进行下一批次试验。得到37g白色固体，此固体DSC熔点为159.2℃，收率82％，HPLC纯度99.4％。
实施例4：
本实施例提供了一种二氢辣椒素钠盐的制备方法，具体包括如下步骤：
将1.72g 8-甲基壬酸(10mmol)与20ml甲基叔丁基醚混合，搅拌下加入0.4g NaOH/5ml纯净水溶液，体系内产生固体。控制体系内温度不超过25℃，滴加1.15g特戊酰氯(9.5mmol)/10ml甲基叔丁基醚溶液。滴加完成后反应2h，得到混合酐溶液。
将1.45g香草胺(9.5mmol)加入0.38g NaOH/8g水溶液中，搅拌1h溶解。将此溶液滴入前面制备好的混合酐溶液中，控制体系内温度不超过25℃。滴加完成后反应2h。
静置，分出下层水相，剩余有机相。有机相分别用10ml稀盐酸和10ml水洗涤。
将0.4g NaOH溶于20ml水中，加入洗涤后的有机相中搅拌30min，静置。
分出下层水相降温到20℃有晶体析出，结晶8h后过滤，用3ml水洗固体，干燥得到2.5g白色固体，此固体的DSC熔点152.9℃，收率80％，HPLC纯度99.8％。
将该白色固体粉碎成平均粒径为5μm以下的颗粒，累积体积百分数大于90％的超细粉体，以用作微粉型控暴剂使用，由于其熔点高，因此其能够实现耐高温的要求。
对比例1
本对比例提供了一种壬酰香草胺钠盐的制备方法，具体包括如下步骤：
将2.93g壬酰香草胺(10mmol)与10ml纯净水混合，固体不溶，搅拌下滴入0.4gNaOH/5ml纯净水溶液，滴加完成后壬酰香草胺固体溶解，体系接近清亮。
过滤，滤液中加入30ml乙醇，减压蒸除溶剂后得到黏稠油状液体，冷冻后析出白色固体，真空干燥得白色固体3.2g，此固体DSC熔点为158.8℃，收率102％，HPLC纯度95.8％。
将该白色固体粉碎成平均粒径为5μm以下的颗粒，累积体积百分数大于90％的超细粉体，以用作微粉型控暴剂使用，由于其熔点高，因此其能够实现耐高温的要求。
对比例2
本实施例提供了一种二氢辣椒素钠盐的制备方法，具体包括如下步骤：
1.00g二氢辣椒素(3.3mmol)用20ml乙醇溶解，搅拌下分批加入1.30g10％的NaOH溶液(3.3mmol)。减压蒸除溶剂后得到黏稠油状液体，冷却后为类白色固体，真空干燥后重1.03g，此固体DSC熔点为152.6℃，收率91％，HPLC纯度为96.3％。
需要说明的是，尽管以具体实例介绍了本发明的技术方案，但本领域技术人员能够理解，本发明应不限于此。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。
Claims (10)
1.一种辣椒素盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)，在有机溶剂的存在下，使羧酸与碱性物质反应，得到羧酸盐反应产物；
步骤2)，将特戊酰氯与所述羧酸盐反应产物混合并反应，得到混合酐溶液；
步骤3)，将所述混合酐溶液与香草胺混合并反应，得到分层溶液；
步骤4)，除去所述分层溶液中的第一水相后得到第一有机相；
步骤5)，将所述第一有机相与碱性物质混合后静置，分离出第二水相和第二有机相；
步骤6)，对所述第二水相进行后处理，得到辣椒素盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述有机溶剂的用量为每1g香草胺使用10ml～25ml的有机溶剂；所述羧酸的摩尔量为所述香草胺的摩尔量的1.0倍～1.1倍；所述碱性物质的摩尔量为羧酸的摩尔量0.9-1.1倍。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述有机溶剂包括酯类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂中的一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的反应时间为0.5～1h，反应温度为15℃～30℃。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述碱性物质是以碱性物质溶液的方式与羧酸进行反应的；优选地，所述碱性物质溶液中，溶剂的质量为所述羧酸的质量的0.5～4倍。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述特戊酰氯与所述羧酸盐反应产物混合的温度为30℃以下；
所述步骤2)的反应温度为15℃～30℃，反应时间为1～2h；
所述特戊酰氯的摩尔量为所述香草胺的摩尔量的0.9-1.1倍。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)的反应温度为30℃以下，反应时间为1～2h。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述香草胺是以香草胺碱性溶液的方式添加至反应体系的，或者是以香草胺固体的方式加入至反应体系的；
优选地，所述香草胺碱性溶液中，所使用的碱性物质的摩尔量为所述香草胺的摩尔量的0.9-1.1倍，溶剂的用量为所述香草胺的质量的3-10倍。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中，所述碱性物质是以碱性物质溶液的方式与所述第一有机相进行混合的；所述碱性物质的摩尔量为所述香草胺的摩尔量的0.9-1.1倍；
所述碱性物质溶液中，溶剂的用量为所述香草胺的质量的10倍～30倍。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述后处理包括降温并析出白色晶体的步骤。
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|---|---|
| CN (1) | CN115160175A (zh) |
Citations (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0436201A (ja) * | 1990-06-01 | 1992-02-06 | Nippon Kayaku Co Ltd | 合成カプサイシン類及びそのマイクロカプセル剤の同一浴製造法 |
| US5094782A (en) * | 1990-12-24 | 1992-03-10 | National Science Council Of Republic Of China | Synthesis of capsacin derivatives and their use as an analgesic drug and vessel dilation drug |
| JPH069308A (ja) * | 1992-06-19 | 1994-01-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | 合成カプサイシン類及びそのマイクロカプセル剤の同一浴製造法 |
| JPH11206396A (ja) * | 1998-01-28 | 1999-08-03 | Maruzen Seiyaku Kk | Ｎ−バニリル脂肪酸アミドの製造法 |
| US20050182265A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-08-18 | Shigeo Katsumura | Photoaffinity-labeled sphingomyelin analogs and processes thereof |
| CN1982287A (zh) * | 2005-12-14 | 2007-06-20 | 上海工程技术大学 | 辣素的合成方法 |
| US20080085936A1 (en) * | 2004-06-18 | 2008-04-10 | Pier Giovanni Baraldi | Vanilloid trpv1 receptor antagonists |
| US20110064662A1 (en) * | 2007-10-31 | 2011-03-17 | Riken | Kit for producing molecular probe for pet screening for drug discovery |
| CN105646266A (zh) * | 2016-02-03 | 2016-06-08 | 桐庐雷泰生物科技有限公司 | 一种合成正-壬酸香草酰胺的方法 |
| CN105859572A (zh) * | 2016-04-28 | 2016-08-17 | 刘学娟 | 一种辣椒素的新合成方法 |
| CN107793325A (zh) * | 2017-11-10 | 2018-03-13 | 河南省化工研究所有限责任公司 | 一种制备合成辣椒素的新方法 |
| CN112194592A (zh) * | 2020-11-11 | 2021-01-08 | 刘晓珍 | 辣椒素盐及制备方法 |
| CN113024398A (zh) * | 2021-03-15 | 2021-06-25 | 遂宁晶安科技有限公司 | 辣椒素的制备方法及利用该方法制备得到的辣椒素 |
| CN114249669A (zh) * | 2022-01-14 | 2022-03-29 | 广西医科大学附属肿瘤医院 | 辣椒素类衍生物及其合成方法和应用 |
-
2022
- 2022-07-13 CN CN202210826497.7A patent/CN115160175A/zh active Pending
Patent Citations (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0436201A (ja) * | 1990-06-01 | 1992-02-06 | Nippon Kayaku Co Ltd | 合成カプサイシン類及びそのマイクロカプセル剤の同一浴製造法 |
| US5094782A (en) * | 1990-12-24 | 1992-03-10 | National Science Council Of Republic Of China | Synthesis of capsacin derivatives and their use as an analgesic drug and vessel dilation drug |
| JPH069308A (ja) * | 1992-06-19 | 1994-01-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | 合成カプサイシン類及びそのマイクロカプセル剤の同一浴製造法 |
| JPH11206396A (ja) * | 1998-01-28 | 1999-08-03 | Maruzen Seiyaku Kk | Ｎ−バニリル脂肪酸アミドの製造法 |
| US20050182265A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-08-18 | Shigeo Katsumura | Photoaffinity-labeled sphingomyelin analogs and processes thereof |
| US20080085936A1 (en) * | 2004-06-18 | 2008-04-10 | Pier Giovanni Baraldi | Vanilloid trpv1 receptor antagonists |
| CN1982287A (zh) * | 2005-12-14 | 2007-06-20 | 上海工程技术大学 | 辣素的合成方法 |
| US20110064662A1 (en) * | 2007-10-31 | 2011-03-17 | Riken | Kit for producing molecular probe for pet screening for drug discovery |
| CN105646266A (zh) * | 2016-02-03 | 2016-06-08 | 桐庐雷泰生物科技有限公司 | 一种合成正-壬酸香草酰胺的方法 |
| CN105859572A (zh) * | 2016-04-28 | 2016-08-17 | 刘学娟 | 一种辣椒素的新合成方法 |
| CN107793325A (zh) * | 2017-11-10 | 2018-03-13 | 河南省化工研究所有限责任公司 | 一种制备合成辣椒素的新方法 |
| CN112194592A (zh) * | 2020-11-11 | 2021-01-08 | 刘晓珍 | 辣椒素盐及制备方法 |
| CN113024398A (zh) * | 2021-03-15 | 2021-06-25 | 遂宁晶安科技有限公司 | 辣椒素的制备方法及利用该方法制备得到的辣椒素 |
| CN114249669A (zh) * | 2022-01-14 | 2022-03-29 | 广西医科大学附属肿瘤医院 | 辣椒素类衍生物及其合成方法和应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JAI WOONG SEO等: ""Syntheses of NAMDA derivatives inhibiting NO production in BV-2 cells stimulated with lipopolysaccharide"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 15, pages 3369 - 3373 * |
| KELLY, NICHOLAS M.等: "" Methods for the synthesis of L-leucine selectively labeled with carbon-13 or deuterium in either diastereotopic methyl group"", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 36, no. 45, pages 8315 - 8318 * |
| 洪盈等: "《有机化学》", vol. 2, 30 November 1986, 人民卫生出版社, pages: 404 * |
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