CN108997128A - 一种普瑞巴林中间体3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯的制备方法 - Google Patents

一种普瑞巴林中间体3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种普瑞巴林中间体3‑硝甲基‑5‑甲基己酸乙酯的制备方法，所述方法为：以式I所示的5‑甲基‑2‑己烯酸乙酯和硝基甲烷为原料，在负载型有机催化剂作用下，以硝基甲烷作为亲核试剂，在适量有机溶剂A中，于20～150℃反应，制得式II所示的3‑硝甲基‑5‑甲基己酸乙酯；所述有机溶剂A为下列之一：乙腈、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、甲苯、1,4‑二氧六环。本发明利用成本低廉、易于制备、对环境友好的负载型有机催化剂制备3‑硝甲基‑5‑甲基己酸乙酯，反应收率高，产品纯度高。

Description

一种普瑞巴林中间体3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯的制备方法
(一)技术领域
本发明提供一种对环境友好、高效、高选择性制备3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯的新方法。
(二)背景技术
普瑞巴林作为抗癫痫与治疗神经痛临床上使用的新药，是美国Pfizer公司2003年8月开发的一种γ-氨基丁酸(GABA)受体阻滞剂。作为新型的治疗癫痫和神经痛的药物，普瑞巴林起效快，副作用小，具有广阔的市场应用前景。
3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯作为制备普瑞巴林的关键中间体，其制备过程已在诸多文献中被报道。
2011年，MartinAlert，Kundl(AT)等在专利US20110165636A1中公开了一种以DBU作为有机碱催化剂，采用5-甲基-2-己烯酸乙酯和硝基甲烷为原料，经过亲核加成反应，从而制备3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯的方法，该方法使用化学当量的DBU，反应结束后经酸洗、碱洗，然后减压除溶剂得产物。因DBU不能有效利用，从而造成生产成本高，环境污染大、不利于工业化应用。
2011年7月，浙江华海药业股份有限公司在专利CN102115449A中公开了一种以1,1,3,3-四甲基胍(或二异丙基乙基胺)等有机碱为催化剂，5-甲基-2-己烯酸乙酯和硝基甲烷为原料，经过亲核加成反应合成3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯的过程。该反应由于1,1,3,3-四甲基胍等有机碱活性低，反应时间较长，反应效率差。同时反应结束后为除去过量有机碱，需要用大量水洗。因此该方法工业废水排放量大。
综上所述，开发一种更加环境友好、高效、高选择性制备普瑞巴林关键中间体3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯的方法具有重要的意义。
本发明旨在克服现有技术缺陷，提供一种清洁、环保、经济的合成普瑞巴林中间体3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯的新方法。为达到上述目的，本发明采用一种负载型有机催化剂为催化剂，5-甲基-2-己烯酸乙酯和硝基甲烷为原料，经过亲核加成反应，从而制备3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯。
(三)发明内容
本发明涉及一种利用成本低廉、易于制备、对环境友好的负载型有机催化剂制备3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯的方法，反应收率高，产品纯度高。
本发明采用的技术方案是：
一种制备式II所示的3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯的方法，所述方法为：
以式I所示的5-甲基-2-己烯酸乙酯和硝基甲烷为原料，在负载型有机催化剂作用下，以硝基甲烷作为亲核试剂，在适量有机溶剂A中，于20～150℃反应，制得式II所示的3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯；所述有机溶剂A为下列之一：乙腈、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、甲苯、1,4-二氧六环；
所述负载型有机催化剂按照如下步骤制备：
第一步还原反应：在有机溶剂B中，DBU与硼氢化钠于室温反应，充分反应后经分离纯化得到黄色油状物；所述的有机溶剂B为无水乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯，优选无水乙醇；
第二步取代反应：往黄色油状物中加入四氢呋喃和4-(氯甲基)苯基三甲氧基硅烷，室温搅拌反应1-2h，再升温至30-60℃(优选40℃)，继续搅拌反应15-30h(优选24h)，过滤，蒸除溶剂，得到黄色澄清液体；
第三步负载：将二氧化硅载体于120℃-160℃(优选150℃)干燥2-5h(优选3h)，然后在氮气保护下，将二氧化硅、无水甲苯A与黄色澄清液体混合，加热回流反应5-8h，抽滤，甲苯洗涤，烘干；然后将所得产物加入到甲苯B与六甲基二硅氮烷中，在90-115℃(优选100℃)回流11-15h(优选12h)，抽滤，滤饼用甲苯洗涤，干燥得到负载型有机催化剂；
进一步，第一步还原反应中，室温反应时间优选2-15h。
进一步，第一步还原反应中，DBU与硼氢化钠的投料摩尔比为1：1.05-1.20，有机溶剂B的投料量以DBU的物质的量计为500-800ml/mol。
进一步，第一步还原反应中，所述的分离纯化采用以下步骤：加入去离子水，再用二氯甲烷萃取合并萃取液，有机相用MgSO4干燥，过滤，减压蒸馏得黄色油状物。
进一步，第二步取代反应中，黄色油状物与4-(氯甲基)苯基三甲氧基硅烷的投料摩尔比为1：1.00-1.10，四氢呋喃的投料量以黄色油状物的物质的量计为200-400ml/mol。
进一步，第三步负载中，载体与黄色澄清液体的质量比为50：10.00-15.00，优选为50:12.00-13.00；黄色澄清液体与六甲基二硅氮烷的投料摩尔比为1：1.30-1.50，优选为1:1.40-1.50；甲苯A、甲苯B与二氧化硅的投料比为10-30ml：10-30ml：50g。
进一步，所述5-甲基-2-己烯酸乙酯与硝基甲烷的物质的量之比为1：1.01～1.40；所述5-甲基-2-己烯酸乙酯与负载型有机催化剂的质量之比为1：0.05～0.15。
进一步，所述有机溶剂A的体积用量通常以原料5-甲基-2-己烯酸乙酯的物质的量计为0.1～3L/mol，优选0.1-0.3L/mol，最优选0.3L/mol。
进一步，所述5-甲基-2-己烯酸乙酯与硝基甲烷的反应在20～150℃下进行，优选的反应温度为40～80℃，反应时间1h～5h。
本发明所述3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯的制备方法优选按以下步骤进行：在反应容器中加入5-甲基-2-己烯酸乙酯、负载型有机催化剂和有机溶剂A，0℃分批添加硝基甲烷，控制反应温度不超过5℃，加毕缓慢升温至20～150℃，搅拌反应1h～5h，所得反应混合物过滤，滤液蒸除溶剂即得到3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯；所述5-甲基-2-己烯酸乙酯与硝基甲烷的物质的量之比为1：1.01～1.40；所述5-甲基-2-己烯酸乙酯与负载型有机催化剂的质量之比为1：0.05～0.15；所述有机溶剂A的体积用量以原料5-甲基-2-己烯酸乙酯的物质的量计为0.1～3L/mol。
本发明的有益效果主要体现在：
1、本发明使用的负载型有机催化剂催化活性高，使得反应产率高、产品纯度高；催化剂可回收套用，减少了对坏境有毒有害副产物的产生。
2、本发明催化剂成本低，易于制备，对环境友好，具有工业化应用前景。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
负载型有机催化剂制备方法：
第一步还原反应：室温条件下，在100ml三口烧瓶中分别加入25ml无水乙醇，6.00g(0.039mol)DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)，分四次加入1.59g(0.041mol)硼氢化钠，搅拌反应过夜，然后加入60ml去离子水，转移至分液漏斗，用40ml的二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，加入4.00gMgSO4干燥，过滤减压蒸馏得黄色油状物5.20g.
第二步取代反应：100ml三口烧瓶中加入第一步的产物5.20g(0.037mol)，10ml四氢呋喃，然后再加入4-(氯甲基)苯基三甲氧基硅烷9.13g(0.037mol)，室温下搅拌反应1小时，升温至40℃，继续搅拌反应24小时，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色澄清液体12.83g，产率95％.
第三步负载：首先将50.00g二氧化硅置于150℃烘箱中3h，然后氮气保护下，加入到盛有20ml无水甲苯的250ml三口烧瓶中，加入第二步产物12.83g(0.035mol)，加热回流6h，抽滤，甲苯洗涤，烘干。然后将其加入到10ml甲苯与7.7ml(0.050mol)六甲基二硅氮烷(HMDS)中，在100℃条件下回流12h，抽滤，滤饼用甲苯洗涤3次，20mmHg、70℃下干燥15h得到负载型有机催化剂65.72g。
实施例1：
在一个100ml四口烧瓶中，加入5-甲基-2-己烯酸乙酯10.00g(0.065mol)，负载型有机催化剂1.00g(10％)，乙酸乙酯20ml，0℃分批添加硝基甲烷4.00g(0.066mol,1.01equiv)，控制反应温度不超过5℃，加毕，缓慢升温至20℃，3小时后，反应液过滤，固体催化剂回收，滤液旋蒸除去乙酸乙酯，得淡黄色3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯液体12.78g，含量98.1％，收率90.6％。
核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.56(d,J＝6.4Hz,2H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),2.57(m,J＝6.8Hz,1H),2.39(dd,J＝6.6,1.5Hz,2H),1.62(dp,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.27–1.08(m,5H),0.86(dd,J＝11.3,6.5Hz,6H).
实施例2：
在一个100ml四口烧瓶中，加入5-甲基-2-己烯酸乙酯10.00g(0.065mol)，实例1回收的负载型有机催化剂1.00g(10％)、二氯甲烷20ml，0℃分批添加硝基甲烷4.00g(0.066mol,1.01equiv)，控制反应温度不超过5℃，加毕，缓慢升温至80℃，4小时后，反应液过滤，固体催化剂回收，滤液旋蒸除去乙酸乙酯，得淡黄色3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯液体12.83g，含量98.3％，收率91.0％。
实施例3：
在一个100ml四口烧瓶中，加入5-甲基-2-己烯酸乙酯(I)20g(0.130mol)，负载型有机催化剂2.60g(13％)、甲苯39ml，0℃分批添加硝基甲烷8.70g(0.143mol,1.10equiv)，控制反应温度不超过5℃，加毕，缓慢升温至40℃，2小时后，反应液过滤，固体催化剂回收，滤液旋蒸除去甲苯，得淡黄色3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯液体26.23g，含量98.7％，收率93.0％。
实施例4：
在一个100ml四口烧瓶中，加入5-甲基-2-己烯酸乙酯(I)20.00g(0.130mol)，负载型有机催化剂1.60g(8％)、乙腈39ml，0℃分批添加硝基甲烷8.70g(0.143mol,1.10equiv)，控制反应温度不超过5℃，待添加结束，缓慢升温至60℃，5小时后，加毕，固体催化剂回收，滤液旋蒸除去乙腈，得淡黄色3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯液体26.27g，含量98.5％，收率92.3％。
实施例5：
在一个250ml四口烧瓶中，加入5-甲基-2-己烯酸乙酯(I)30.00g(0.193mol)，负载型有机催化剂1.50g(5％)，甲醇39ml，0℃分批添加硝基甲烷12.48g(0.205mol,1.06equiv)，控制反应温度不超过5℃，加毕，缓慢升温至70℃，4小时后，反应液过滤，固体催化剂回收，滤液旋蒸除去甲醇，得淡黄色3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯液体26.20g，含量97.2％，收率92.1％。
实施例6：
在一个250ml四口烧瓶中，加入5-甲基-2-己烯酸乙酯(I)30g(0.193mol)，负载型有机催化剂4.20g(14％)、乙醇39ml，0℃分批添加硝基甲烷15.30g(0.251mol,1.30equiv)，控制反应温度不超过5℃，加毕，缓慢升温至80℃，4小时后，反应液过滤，固体催化剂回收，滤液旋蒸除去乙醇，得淡黄色3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯液体39.16g，含量98.0％，收率93.5％。
实施例7：
在一个250ml四口烧瓶中，加入5-甲基-2-己烯酸乙酯(I)100.00g(0.645mol)，负载型有机催化剂10.00g(10％)，乙腈65ml，0℃分批添加硝基甲烷43.29g(0.710mol,1.10equiv)，控制反应温度不超过5℃，加毕，缓慢升温至90℃，3小时后，反应液过滤，固体催化剂回收，滤液旋蒸除去乙腈，得淡黄色3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯液体128.52g，含量98.9％，收率为91.8％。
实施例8：
在一个1000ml四口烧瓶中，加入5-甲基-2-己烯酸乙酯(I)155.00g(1.00mol)负载型有机催化剂13.95g(9％)，1,4-二氧六环300ml，0℃分批添加硝基甲烷73.20g(1.20mol,1.20equiv)，控制反应温度不超过5℃，加毕，缓慢升温至110℃，3小时后，反应液过滤，固体催化剂回收，滤液旋蒸除去1,4-二氧六环，得淡黄色3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯液体196.43g，含量97.7％，收率为90.5％。
实施例9：
在一个2000ml四口烧瓶中，加入5-甲基-2-己烯酸乙酯(I)310.00g(2.00mol)，负载型有机催化剂43.40g(14％)，乙腈600ml，0℃分批添加硝基甲烷128.1g(2.1mol,1.05equiv)，控制反应温度不超过5℃，加毕，缓慢升温至150℃，2小时后，反应液过滤，固体催化剂回收，滤液旋蒸除去乙腈，得淡黄色3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯液体395.27g，含量97.3％，收率为91.0％。

Claims (10)

1.一种制备式II所示的3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯的方法，所述方法为：
以5-甲基-2-己烯酸乙酯和硝基甲烷为原料，在负载型有机催化剂作用下，以硝基甲烷作为亲核试剂，在适量有机溶剂A中，于20～150℃反应，制得3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯；所述有机溶剂A为下列之一：乙腈、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、甲苯、1,4-二氧六环；
所述负载型有机催化剂按照如下步骤制备：
第一步还原反应：在有机溶剂B中，DBU与硼氢化钠于室温反应，充分反应后经分离纯化得到黄色油状物；所述的有机溶剂B为无水乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯；
第二步取代反应：往黄色油状物中加入四氢呋喃和4-(氯甲基)苯基三甲氧基硅烷，室温搅拌反应1-2h，再升温至30-60℃，继续搅拌反应15-30h，过滤，蒸除溶剂，得到黄色澄清液体；
第三步负载：将二氧化硅载体于120℃-160℃干燥2-5h，然后在氮气保护下，将二氧化硅、无水甲苯A与黄色澄清液体混合，加热回流反应5-8h，抽滤，甲苯洗涤，烘干；然后将所得产物加入到甲苯B与六甲基二硅氮烷中，在90-115℃回流11-15h，抽滤，滤饼用甲苯洗涤，干燥得到负载型有机催化剂；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：第一步还原反应中，DBU与硼氢化钠的投料摩尔比为1：1.05-1.20，有机溶剂B的投料量以DBU的物质的量计为500-800ml/mol。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：第一步还原反应中，室温反应时间为2-15h。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：第一步还原反应中，所述的分离纯化采用以下步骤：加入去离子水，再用二氯甲烷萃取合并萃取液，有机相用MgSO4干燥，过滤，减压蒸馏得黄色油状物。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：第二步取代反应中，黄色油状物与4-(氯甲基)苯基三甲氧基硅烷的投料摩尔比为1：1.00-1.10，四氢呋喃的投料量以黄色油状物的物质的量计为200-400ml/mol。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：第三步负载中，载体与黄色澄清液体的质量比为50：10.00-15.00；黄色澄清液体与六甲基二硅氮烷的投料摩尔比为1：1.30-1.50；甲苯A、甲苯B与二氧化硅的投料比为10-30ml：10-30ml：50g。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于：第二步取代反应中，黄色油状物与4-(氯甲基)苯基三甲氧基硅烷的投料摩尔比为1：1.00-1.10，四氢呋喃的投料量以黄色油状物的物质的量计为200-400ml/mol；
第三步负载中，载体与黄色澄清液体的质量比为50:12.00-13.00；黄色澄清液体与六甲基二硅氮烷的投料摩尔比为1:1.40-1.50；甲苯A、甲苯B与二氧化硅的投料比为10-30ml：10-30ml：50g。
8.如权利要求1～7之一所述的方法，其特征在于：所述5-甲基-2-己烯酸乙酯与硝基甲烷的物质的量之比为1：1.01～1.40；所述5-甲基-2-己烯酸乙酯与负载型有机催化剂的质量之比为1：0.05～0.15；所述有机溶剂A的体积用量通常以原料5-甲基-2-己烯酸乙酯的物质的量计为0.1～3L/mol。
9.如权利要求1～7之一所述的方法，其特征在于：所述5-甲基-2-己烯酸乙酯与硝基甲烷的反应温度为40～80℃，反应时间1h～5h。
10.如权利要求1～7之一所述的方法，其特征在于：所述3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯的制备方法按以下步骤进行：在反应容器中加入5-甲基-2-己烯酸乙酯、负载型有机催化剂和有机溶剂A，0℃分批添加硝基甲烷，控制反应温度不超过5℃，加毕缓慢升温至20～150℃，搅拌反应1h～5h，所得反应混合物过滤，滤液蒸除溶剂即得到3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯；所述5-甲基-2-己烯酸乙酯与硝基甲烷的物质的量之比为1：1.01～1.40；所述5-甲基-2-己烯酸乙酯与负载型有机催化剂的质量之比为1：0.05～0.15；所述有机溶剂A的体积用量以原料5-甲基-2-己烯酸乙酯的物质的量计为0.1～3L/mol。
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