CN109320430A - 一种普瑞巴林中间体合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种普瑞巴林中间体合成方法，包括如下步骤：S1、2‑氰基‑5‑甲基‑2‑烯己酸乙酯(A)的制备：在1000ml反应瓶中依次投入异戊醛94.6g(1.1mol)，氰乙酸乙酯113g(1.0mol)，正己烷127ml和正二丙胺1.00g(0.01mol)，升温；回流反应，用分水器分水，反应至没有水分出为止，降温。与现有技术相比具备以下优点：用甲基叔丁基醚作溶剂，分层难，不能除杂质，溶剂不能回收利用，增加了原料成本，酰胺收率也较低，不适合。乙酸乙酯可用，但乙酸乙酯与水互溶性大，导致少量酰胺粗品溶解于水中，酰胺收率偏低，同时乙酸乙酯回收率低，用甲苯避免了乙酸乙酯的缺点，所以确定选择用甲苯作氨化溶剂。酰胺的质量情况没有建立相应的HPLC标准，采用该工艺所得的酰胺在以后的检测中其质量是合格的。

Description

一种普瑞巴林中间体合成方法
技术领域
本发明涉及一种药物合成方法，更具体地说，尤其涉及一种普瑞巴林中间体合成方法。
背景技术
普瑞巴林，是一种白色或近乎于白色结晶粉末的化学品。化学名称(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，分子式为C8H17NO2，分子量为325.4242。普瑞巴林为抗癫痫药，临床上主要治疗带状疱疹后神经痛。
现有的普瑞巴林中间体合成方法工艺中，医工院工艺均选用正己烷作为溶剂，而正己烷毒性较大，正己烷浓度限量290ppm,环己烷浓度限量3880ppm，同时环己烷的沸点较高有利于提高回收率，所以考虑用环己烷替代正己烷，并考察用量，为此，我们提出一种普瑞巴林中间体合成方法。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种普瑞巴林中间体合成方法，能够带来的好处：用甲基叔丁基醚作溶剂，分层难，不能除杂质，溶剂不能回收利用，增加了原料成本，酰胺收率也较低，不适合。乙酸乙酯可用，但乙酸乙酯与水互溶性大，导致少量酰胺粗品溶解于水中，酰胺收率偏低，同时乙酸乙酯回收率低，用甲苯避免了乙酸乙酯的缺点，所以确定选择用甲苯作氨化溶剂。酰胺的质量情况没有建立相应的HPLC标准，采用该工艺所得的酰胺在以后的检测中其质量是合格的。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种普瑞巴林中间体合成方法，包括如下步骤：
S1、2-氰基-5-甲基-2-烯己酸乙酯(A)的制备：在1000ml反应瓶中依次投入异戊醛94.6g(1.1mol)，氰乙酸乙酯113g(1.0mol)，正己烷127ml和正二丙胺1.00g(0.01mol)，升温；回流反应，用分水器分水，反应至没有水分出为止，降温；减压回收溶剂至断流；
S2、2-氰基-3-异丁基-4-乙基甲酰基戊二酸二乙酯(B)的制备：向装有A号物的反应瓶中依次投入丙二酸二乙酯192g和正二丙胺10.1g；在50℃下搅拌反应1小时；
S3、3-异丁基戊二酸(C)的制备：在生成B的反应瓶中投入540ml(浓度为18～19％)的盐酸，升温；回流反应72小时，至B基本反应完；反应完毕，将反应体系冷至70～80℃，分别用450ml，270ml甲苯萃取两次，合并有机层，蒸除溶剂，得C号物160.6g；
S4、3-异丁基戊二酸酐(D)的制备：在1000ml反应瓶中依次投入C号物160.6g，醋酸酐103.5g，搅拌下回流反应2.5小时；反应完毕，减压回收反应中生成的醋酸和过量的醋酸酐，获深棕黄色油状物(D)；
S5、(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸(E、酰胺)的制备：将上步所获深棕黄色油状物(D号物)冷至室温，用甲基叔丁基醚147g稀释；在1000ml反应瓶里加入114g浓氨水和215ml水，降温；在25℃以下，搅拌下，将上述混和液滴加至氨水中，滴加完毕，在25℃以下继续反应35分钟；反应完毕，分层，水层减压抽出有机溶剂，水层在搅拌下用浓盐酸(约119g)缓慢调PH＝1.5，析出大量固体，滴完后，降温到0～10℃，过滤，滤饼用115ml洗涤，得粗品减压烘干。
优选的，所述烘干的粗品用乙酸乙酯615ml在70℃下溶解，然后过滤，降温析晶，温度冷却到0～5℃，过滤，滤饼用115ml冰乙酸乙酯洗涤，然后减压烘干，得酰胺110.9g(性状：白色固体，熔点106-108℃)，收率59.3％(以氰乙酸乙酯计)。
本发明的技术效果和优点：用甲基叔丁基醚作溶剂，分层难，不能除杂质，溶剂不能回收利用，增加了原料成本，酰胺收率也较低，不适合。乙酸乙酯可用，但乙酸乙酯与水互溶性大，导致少量酰胺粗品溶解于水中，酰胺收率偏低，同时乙酸乙酯回收率低，用甲苯避免了乙酸乙酯的缺点，所以确定选择用甲苯作氨化溶剂。酰胺的质量情况没有建立相应的HPLC标准，采用该工艺所得的酰胺在以后的检测中其质量是合格的。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种普瑞巴林中间体合成方法，包括如下步骤：
S1、2-氰基-5-甲基-2-烯己酸乙酯(A)的制备：在1000ml反应瓶中依次投入异戊醛94.6g(1.1mol)，氰乙酸乙酯113g(1.0mol)，正己烷127ml和正二丙胺1.00g(0.01mol)，升温；回流反应，用分水器分水，反应至没有水分出为止，降温；减压回收溶剂至断流；
S2、2-氰基-3-异丁基-4-乙基甲酰基戊二酸二乙酯(B)的制备：向装有A号物的反应瓶中依次投入丙二酸二乙酯192g和正二丙胺10.1g；在50℃下搅拌反应1小时；
S3、3-异丁基戊二酸(C)的制备：在生成B的反应瓶中投入540ml(浓度为18～19％)的盐酸，升温；回流反应72小时，至B基本反应完；反应完毕，将反应体系冷至70～80℃，分别用450ml，270ml甲苯萃取两次，合并有机层，蒸除溶剂，得C号物160.6g；
S4、3-异丁基戊二酸酐(D)的制备：在1000ml反应瓶中依次投入C号物160.6g，醋酸酐103.5g，搅拌下回流反应2.5小时；反应完毕，减压回收反应中生成的醋酸和过量的醋酸酐，获深棕黄色油状物(D)；
S5、(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸(E、酰胺)的制备：将上步所获深棕黄色油状物(D号物)冷至室温，用甲基叔丁基醚147g稀释；在1000ml反应瓶里加入114g浓氨水和215ml水，降温；在25℃以下，搅拌下，将上述混和液滴加至氨水中，滴加完毕，在25℃以下继续反应35分钟；反应完毕，分层，水层减压抽出有机溶剂，水层在搅拌下用浓盐酸(约119g)缓慢调PH＝1.5，析出大量固体，滴完后，降温到0～10℃，过滤，滤饼用115ml洗涤，得粗品减压烘干。
所述烘干的粗品用乙酸乙酯615ml在70℃下溶解，然后过滤，降温析晶，温度冷却到0～5℃，过滤，滤饼用115ml冰乙酸乙酯洗涤，然后减压烘干，得酰胺110.9g(性状：白色固体，熔点106-108℃)，收率59.3％(以氰乙酸乙酯计)。
综上所述：本发明提供的一种普瑞巴林中间体合成方法，与现有工艺相比，具备以下优点：用甲基叔丁基醚作溶剂，分层难，不能除杂质，溶剂不能回收利用，增加了原料成本，酰胺收率也较低，不适合。乙酸乙酯可用，但乙酸乙酯与水互溶性大，导致少量酰胺粗品溶解于水中，酰胺收率偏低，同时乙酸乙酯回收率低，用甲苯避免了乙酸乙酯的缺点，所以确定选择用甲苯作氨化溶剂。酰胺的质量情况没有建立相应的HPLC标准，采用该工艺所得的酰胺在以后的检测中其质量是合格的。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种普瑞巴林中间体合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1、2-氰基-5-甲基-2-烯己酸乙酯(A)的制备：在1000ml反应瓶中依次投入异戊醛94.6g(1.1mol)，氰乙酸乙酯113g(1.0mol)，正己烷127ml和正二丙胺1.00g(0.01mol)，升温；回流反应，用分水器分水，反应至没有水分出为止，降温；减压回收溶剂至断流；
S2、2-氰基-3-异丁基-4-乙基甲酰基戊二酸二乙酯(B)的制备：向装有A号物的反应瓶中依次投入丙二酸二乙酯192g和正二丙胺10.1g；在50℃下搅拌反应1小时；
S3、3-异丁基戊二酸(C)的制备：在生成B的反应瓶中投入540ml(浓度为18～19％)的盐酸，升温；回流反应72小时，至B基本反应完；反应完毕，将反应体系冷至70～80℃，分别用450ml，270ml甲苯萃取两次，合并有机层，蒸除溶剂，得C号物160.6g；
S4、3-异丁基戊二酸酐(D)的制备：在1000ml反应瓶中依次投入C号物160.6g，醋酸酐103.5g，搅拌下回流反应2.5小时；反应完毕，减压回收反应中生成的醋酸和过量的醋酸酐，获深棕黄色油状物(D)；
S5、(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸(E、酰胺)的制备：将上步所获深棕黄色油状物(D号物)冷至室温，用甲基叔丁基醚147g稀释；在1000ml反应瓶里加入114g浓氨水和215ml水，降温；在25℃以下，搅拌下，将上述混和液滴加至氨水中，滴加完毕，在25℃以下继续反应35分钟；反应完毕，分层，水层减压抽出有机溶剂，水层在搅拌下用浓盐酸(约119g)缓慢调PH＝1.5，析出大量固体，滴完后，降温到0～10℃，过滤，滤饼用115ml洗涤，得粗品减压烘干。
2.根据权利要求1所述的一种普瑞巴林中间体合成方法，其特征在于：所述烘干的粗品用乙酸乙酯615ml在70℃下溶解，然后过滤，降温析晶，温度冷却到0～5℃，过滤，滤饼用115ml冰乙酸乙酯洗涤，然后减压烘干，得酰胺110.9g(性状：白色固体，熔点106-108℃)，收率59.3％(以氰乙酸乙酯计)。
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