CN105348124A

CN105348124A - 一种以氧代吡咯烷为中间体合成普瑞巴林的方法

Info

Publication number: CN105348124A
Application number: CN201510845681.6A
Authority: CN
Inventors: 张卫东
Original assignee: TAICANG YUNTONG BIOCHEMICAL ENGINEERING Co Ltd
Current assignee: TAICANG YUNTONG BIOCHEMICAL ENGINEERING Co Ltd
Priority date: 2015-11-26
Filing date: 2015-11-26
Publication date: 2016-02-24

Abstract

本发明公开了一种以氧代吡咯烷为中间体合成普瑞巴林的方法。该方法包括：将异戊醛和硝基甲烷以哌嗪为催化剂、在乙醇溶剂中进行Knoevenagel缩合反应；将第一步所得产物同丙二酸二乙酯在碱的醇溶剂中进行Michael加成；将第二步所得产物以雷尼镍为催化剂进行催化加氢，得到氧代吡咯烷中间体；将该中间体以强碱为催化剂进行水解，而后加入酸进行酸析；最后以(S)-(+)-扁桃酸为拆分剂进行手性拆分。本发明以价廉、易得的异戊醛、硝基甲烷为原料，经过Knoevenagel缩合反应、Michael加成、加氢反应、水解酸析和手性拆分，得到普瑞巴林。该反应路线简单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终普瑞巴林的总收率和纯度。

Description

一种以氧代吡咯烷为中间体合成普瑞巴林的方法

技术领域

本发明涉及普瑞巴林的技术领域，尤其涉及一种以氧代吡咯烷为中间体合成普瑞巴林的方法。

背景技术

普瑞巴林(Pregbalin)，化学名称为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pfizer公司研发的新型γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准以商品名Lyrica上市，用于治疗成年患者的部分癫痈发作。2005年6月经美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市。2006年3月，增加了新的适应症，用于治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准用于治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疤疹神经疼痛，使其临床应用得到进一步扩展，成为全球畅销药之一。其结构如式1所示：

中国专利CN101555240A公开了一种普瑞巴林的制备方法，该方法采用非均相氢化催化剂催化氢化3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯制备3-氨基甲基一5一甲基乙酸后，再通过(S)-扁桃酸拆分，得到(S)-普瑞巴林。该方法所采用的原料来源较难，普瑞巴林总收率不高，且产品的纯度较低。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种以氧代吡咯烷为中间体合成普瑞巴林的方法，经该方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。

一种以氧代吡咯烷为中间体合成普瑞巴林的方法，包括以下步骤：

(1)将异戊醛和硝基甲烷以哌嗪为催化剂、在乙醇溶剂中进行Knoevenagel缩合反应，得到4-甲基-1-硝基戊烯(物质A)，反应式如下，

(2)将物质A同丙二酸二乙酯在碱的醇溶剂中进行Michael加成，得到5-甲基2-羧乙基-3-硝甲基己酸乙酯(物质B)，反应式如下，

(3)将物质B以雷尼镍为催化剂进行催化加氢，得到4-异丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯(物质C)，反应式如下，

(4)将物质C以强碱为催化剂进行水解，而后加入酸进行酸析，得到3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体(物质D)，反应式如下，

(5)将物质D以(S)-(+)-扁桃酸为拆分剂进行手性拆分，得到普瑞巴林(化合物F)，反应式如下，

作为本发明的步骤(1)，其反应的历程为，首先硝基甲烷的甲基受吸电子基团硝基的影响，其氢离子具有强烈的离去倾向而在哌嗪弱碱的作用下产生亚甲基的碳负离子。由该碳负离子作为亲核试剂进攻异戊醛的羰基，从而完成加成的历程；第二步，加成产物上的羟基与邻位碳上的氢发生消去反应。由于与羟基相邻的碳原子，一个是位于羰基碳的邻位上，另一个位于丙二酸二乙酯上的亚甲基，在消去反应阶段，存在着两种选择消去的产物，因而本反应存在一定的副产品。哌嗪的物质量较佳地为0.6～1，以硝基甲烷的物质量为1计。至于乙醇溶剂的用量可根据实际需要做常规调整，其用量多少对收率无明显影响，例如其用量可以为10～30ml，以异戊醛和硝基甲烷的总质量为1g计。

本发明不对异戊醛和丙二酸二乙酯的物质量(摩尔数)之比作出具体的限定。为了提高该步反应的收率，可使得丙二酸二乙酯稍微过量，两者的物质量可以1:1.1～1.2，优选为1:14。反应的温度以70～80℃为宜，于此反应温度基础下反应时间以6～12h为宜，少于该反应时间，则该步骤的收率相应下降，但多余该反应时间，并不可提高收率。

作为本发明的步骤(2)，Michael加成反应，其反应的原理已为本领域技术人员所了解。于Michael加成的反应历程里，丙二酸二乙酯的亚甲基碳负离子主要选择取代于碳碳双键的β位碳原子(即以连接吸电子基团—CN、—COOMe碳位的邻位碳原子)。尽管如此，为了降低丙二酸二乙酯的亚甲基碳负离子取代于碳碳双键的α位碳原子而由此所产生副产物，特选自醇溶剂作为溶剂。醇例如可以为C₁～C₄醇，譬如乙醇、异丙醇、甲醇等基于该步反应的收率，可使得丙二酸二乙酯稍微过量，两者的物质量可以1.02～1.08，优选为1:1.05。至于，该步反应的场所醇溶剂，至于碱，可采用无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾等，又可以采用有机碱，例如甲醇钠、乙醇钠、氢化钠等。

作为本发明的步骤(3)，催化加氢的历程中，硝基加氢变为氨基，该氨基与羧酸乙酯的乙酯基发生取代形成五元环的内酰胺。于本发明中，采用雷尼镍作为催化剂，雷尼镍具有较强的催化活性，可显著提高加氢反应的催化转化率。雷尼镍的用量以4～8％为宜，以2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的质量为100％计。较佳地，加氢反应的温度为90～120℃。相应地，反应的压力为10～16bar(1bar为100Kpa)。氢气的流量不做限定，可采用本领域催化加氢常用的羟基流量，或者根据实际作出常规的选择。

作为本发明的步骤(4)，该步包括在强碱的催化下水解，内酰胺开环形成得到羧酸盐和胺基，接着采用酸对该羧酸盐进行成酸以从溶液中析出。强碱可以促进水解的程度。水解反应的温度为70～80℃，水解反应的时间为3～5h。强碱的用量为4～10，以物质D的物质量为1计。水解可以在醇类溶剂中进行，例如甲醇，其用量为1L，以物质D的质量为60～80g计。至于水的用量可以为甲醇体积的2～4倍。酸析即水解产物羧酸盐与酸在酸析过程中，酸的用量为1～1.1，以氢氧化钾的物质量为1。酸可以列举出醋酸、盐酸等常规有机无机酸，优选为醋酸。

作为本发明的步骤(5)，手性拆分具体操作可以为，可先将拆分底物外消旋体、(S)-扁桃酸、醇溶剂(例如异丙醇、乙醇等)加热溶解于水中，此处加热的温度可以为40～60℃。接着，将该溶液降温到至0～5℃以析出晶体，即为普瑞巴林。前述(S)-扁桃酸的用量为1.5～2，以拆分底物的物质量为1计。

本发明以价廉、易得的异戊醛、硝基甲烷为原料，经过Knoevenagel缩合反应、Michael加成、加氢反应得到氧代吡咯烷中间体。然后将该中间体水解酸析和手性拆分，得到普瑞巴林。该反应路线简单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终普瑞巴林的总收率和纯度。

具体实施方式

下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。

实施例1

在反应容器中置入异戊醛、物质量为0.6的哌嗪(以硝基甲烷的物质量为1计)、10乙醇(以异戊醛和硝基甲烷的总质量为1g计)，将此混合物控温至70℃。再加入物质量为1.1的硝基甲烷(以异戊醛的物质量为1计)，恒温至70℃，不断搅拌下使之反应12h，过滤，蒸馏，乙醚洗，得到4-甲基-1-硝基戊烯，将此命名为化合物A。

在反应容器中置入上述化合物A、质量为3的乙醇(以化合物A的质量为1计)，调节温度到20℃，慢慢滴入物质量为1.02的丙二酸二乙酯(以化合物A的物质量为1计)。待反应4h后，降温至10℃过滤出固体。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3：2的混合液进行重结晶，得到5-甲基2-羧乙基-3-硝甲基己酸乙酯，将此命名为物质B。

在耐压的反应釜中置入上述化合物B、质量为4％的用雷尼镍催化剂(以化合物B的质量为100％计)，调节加压装置的压力为9bar，温度为为80℃，先通入氮气去除氧气，然后通入氢气进行反应。待反应的时间为18h后，停止反应。将上述混合物加入至乙醇中，过滤掉固体。将液相蒸馏掉乙醇，得到4-异丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯，将此命名为物质C。

在反应容器中置入上述物质C、用量为1L叔丁醇(以物质D的质量为60g计)、2倍体积于叔丁醇的水、五分之四的质量分数为10～30％的氢氧化钠水溶液(氢氧化钾总物质量为4倍于物质D的物质量)。控温至70℃，逐步滴入剩余的氢氧化钠水溶液。待水解为5h，加入1物质量的冰醋酸，然后搅拌以析出晶体。将该晶体进行烘干，得到3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体，将此命名为物质D。

将上述物质D、用量为1.5的(S)-扁桃酸(以拆分底物的物质量为1计)、异丙醇加热至40℃使得溶解于水中。再将该溶液降温到至0℃以析出晶体，即为普瑞巴林。本例中总收率为66.2％，经HPLC测得其纯度为98.3％。

实施例2

在反应容器中置入异戊醛、物质量为1的哌嗪(以硝基甲烷的物质量为1计)、30ml乙醇(以异戊醛和硝基甲烷的总质量为1g计)，将此混合物控温至80℃。再加入物质量为1.2的硝基甲烷(以异戊醛的物质量为1计)，恒温至80℃，不断搅拌下使之反应6h，过滤，蒸馏，乙醚洗，得到4-甲基-1-硝基戊烯，将此命名为化合物A。

在反应容器中置入上述化合物A、质量为3的乙醇(以化合物A的质量为1计)，调节温度到35℃，慢慢滴入物质量为1.08的丙二酸二乙酯(以化合物A的物质量为1计)。待反应2h后，降温至10℃过滤出固体。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3：2的混合液进行重结晶，得到5-甲基2-羧乙基-3-硝甲基己酸乙酯，将此命名为物质B。

在耐压的反应釜中置入上述化合物B、质量为8％的用雷尼镍催化剂(以物质C的质量为100％计)，调节加压装置的压力为16bar，温度为为90℃，先通入氮气去除氧气，然后通入氢气进行反应。待反应的时间为18h后，停止反应。将上述混合物加入至乙醇中，过滤掉固体。将液相蒸馏掉乙醇，得到4-异丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯，将此命名为物质D。

在反应容器中置入上述物质D、用量为1L叔丁醇(以物质D的质量为80g计)、2倍体积于叔丁醇的水、五分之四的质量分数为10～30％的氢氧化钠水溶液(氢氧化钾总物质量为10倍于物质D的物质量)。控温至80℃，逐步滴入剩余的氢氧化钠水溶液。待水解为3h，加入1.1物质量的冰醋酸，然后搅拌以析出晶体。将该晶体进行烘干，得到3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体，将此命名为物质D。

将上述D、用量为2的(S)-扁桃酸(以拆分底物的物质量为1计)、异丙醇加热至40～60℃使得溶解于水中。再将该溶液降温到至0～5℃以析出晶体，即为普瑞巴林。本例中总收率为68.4％，经HPLC测得其纯度为98.8％。实施例3

在反应容器中置入异戊醛、物质量为0.8的哌嗪(以硝基甲烷的物质量为1计)、20ml乙醇(以异戊醛和硝基甲烷的总质量为1g计)，将此混合物控温至75℃。再加入物质量为1.15的硝基甲烷(以异戊醛的物质量为1计)，恒温至75℃，不断搅拌下使之反应9h，过滤，蒸馏，乙醚洗，得到4-甲基-1-硝基戊烯，将此命名为化合物A。

在反应容器中置入上述化合物A、质量为3的乙醇(以化合物A的质量为1计)，调节温度到25℃，慢慢滴入物质量为1.06的丙二酸二乙酯(以化合物A的物质量为1计)。待反应3h后，降温至10℃过滤出固体。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3：2的混合液进行重结晶，得到5-甲基2-羧乙基-3-硝甲基己酸乙酯，将此命名为物质B。

在耐压的反应釜中置入上述化合物C、质量为6％的用雷尼镍催化剂(以化合物B的质量为100％计)，调节加压装置的压力为13bar，温度为为105℃，先通入氮气去除氧气，然后通入氢气进行反应。待反应的时间为12h后，停止反应。将上述混合物加入至乙醇中，过滤掉固体。将液相蒸馏掉乙醇，得到4-异丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯，将此命名为物质D。

在反应容器中置入上述物质D、用量为1L叔丁醇(以物质D的质量为70g计)、2倍体积于叔丁醇的水、五分之四的质量分数为10～30％的氢氧化钠水溶液(氢氧化钾总物质量为7倍于物质D的物质量)。控温至75℃，逐步滴入剩余的氢氧化钠水溶液。待水解为5.5h，加入1.05物质量的冰醋酸，然后搅拌以析出晶体。将该晶体进行烘干，得到3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体，将此命名为物质D。

将上述D、用量为1.7的(S)-扁桃酸(以拆分底物的物质量为1计)、异丙醇加热至40～60℃使得溶解于水中。再将该溶液降温到至0～5℃以析出晶体，即为普瑞巴林。本例中总收率为71.2％，经HPLC测得其纯度为99.4％。实施例4

在反应容器中置入异戊醛、物质量为0.8的哌嗪(以硝基甲烷的物质量为1计)、20ml乙醇(以异戊醛和硝基甲烷的总质量为1g计)，将此混合物控温至80℃。再加入物质量为1.15的硝基甲烷(以异戊醛的物质量为1计)，恒温至80℃，不断搅拌下使之反应6h，过滤，蒸馏，乙醚洗，得到4-甲基-1-硝基戊烯，将此命名为化合物A。

在反应容器中置入上述化合物A、质量为3的乙醇(以化合物A的质量为1计)，调节温度到25℃，慢慢滴入物质量为1.06的丙二酸二乙酯(以化合物A的物质量为1计)。待反应2h后，降温至10℃过滤出固体。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3：2的混合液进行重结晶，得到5-甲基2-羧乙基-3-硝甲基己酸乙酯，将此命名为物质B。

在耐压的反应釜中置入上述化合物B、质量为6％的用雷尼镍催化剂(以化合物B的质量为100％计)，调节加压装置的压力为12bar，温度为为100℃，先通入氮气去除氧气，然后通入氢气进行反应。待反应的时间为15h后，停止反应。将上述混合物加入至乙醇中，过滤掉固体。将液相蒸馏掉乙醇，得到4-异丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯，将此命名为物质C。

在反应容器中置入上述物质C、用量为1L叔丁醇(以物质D的质量为70g计)、2倍体积于叔丁醇的水、五分之四的质量分数为10～30％的氢氧化钠水溶液(氢氧化钾总物质量为5倍于物质D的物质量)。控温至80℃，逐步滴入剩余的氢氧化钠水溶液。待水解为1h，加入1.05物质量的冰醋酸，然后搅拌以析出晶体。将该晶体进行烘干，得到3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体，将此命名为物质D。

将上述物质D、用量为1.8的(S)-扁桃酸(以拆分底物的物质量为1计)、异丙醇加热至40～60℃使得溶解于水中。再将该溶液降温到至0～5℃以析出晶体，即为普瑞巴林。本例中总收率为72.9％，经HPLC测得其纯度为99.7％。

由于本发明中所涉及的各工艺参数的数值范围在上述实施例中不可能全部体现，但本领域的技术人员完全可以想象到只要落入上述该数值范围内的任何数值均可实施本发明，当然也包括若干项数值范围内具体值的任意组合。此处，出于篇幅的考虑，省略了给出某一项或多项数值范围内具体值的实施例，此不应当视为本发明的技术方案的公开不充分。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims

1.一种以氧代吡咯烷为中间体合成普瑞巴林的方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中：

所述异戊醛和硝基甲烷的物质量之比为1:1.1～1.2；

优选地，反应的温度为70～80℃，反应时间为6～12h；

优选地，哌嗪的物质量为0.6～1，以硝基甲烷的物质量为1计；

优选地，乙醇体积为10～30ml，以异戊醛和硝基甲烷的总质量为1g计。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中：

Michael加成反应的温度为20～35℃，反应的时间为2～4h。

优选地，丙二酸二乙酯的物质量为1.02～1.08，以物质A的物质量为1计；

优选地，所述碱选自甲醇钠、氢化钠、氢氧化钠中的任意一种或两种以上；

优选地，醇选自C₁～C₄醇。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中：

催化加氢反应的温度为90～120℃，反应的时间压力为10～16bar；

优选地，所述雷尼镍的用量为4～8％，以2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的质量为100％计。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中：

所述水解反应的温度为70～80℃，水解反应的时间为3～5h；

优选地，所述碱的物质为4～10，以物质D的物质量为1计；

优选地，水解于叔丁醇中进行，叔丁醇的用量为1L，以物质D的质量为60～80g计；

优选地，所述酸的用量为1～1.1，以氢氧化钾的物质量为1。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中：

所述(S)-(+)-扁桃酸的用量为1.5～2，以物质E的物质量为1计。