CN105481708A - 一种以氰乙酸甲酯、异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法 - Google Patents

一种以氰乙酸甲酯、异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种以氰乙酸甲酯、异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法。该方法包括：将异戊醛同氰乙酸甲酯以哌啶为催化剂于乙醇溶剂中进行Knoevenagel缩合；再同丙二酸二乙酯以二正丙胺为催化剂于正已烷溶剂中进行Michael加成；在强酸催化下在加热条件下进行水解脱羧；再同尿素进行氨解反应；再Hoffman降解；最后以(S)-(+)-扁桃酸为拆分剂进行手性拆分。本发明以价廉、易得的异戊醛和氰乙酸甲酯为原料，经过Knoevenagel缩合、Michael加成、酸水解脱羧、氨解、Hoffman降解和手性拆分，得到普瑞巴林。该反应路线简单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终普瑞巴林的总收率和纯度。

Description

一种以氰乙酸甲酯、异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法
技术领域
本发明涉及普瑞巴林的技术领域，尤其涉及一种以氰乙酸甲酯、异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法。
背景技术
普瑞巴林(Pregbalin)，化学名称为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pfizer公司研发的新型γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准以商品名Lyrica上市，用于治疗成年患者的部分癫痈发作。2005年6月经美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市。2006年3月，增加了新的适应症，用于治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准用于治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疤疹神经疼痛，使其临床应用得到进一步扩展，成为全球畅销药之一。其结构如式1所示：
中国专利CN101555240A公开了一种普瑞巴林的制备方法，该方法采用非均相氢化催化剂催化氢化3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯制备3-氨基甲基一5一甲基乙酸后，再通过(S)-扁桃酸拆分，得到(S)-普瑞巴林。该方法所采用的原料来源较难，普瑞巴林总收率不高，且产品的纯度较低。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种以氰乙酸甲酯、异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法，经该方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。
一种以氰乙酸甲酯、异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法，包括以下步骤：
(1)将异戊醛同氰乙酸甲酯以哌啶为催化剂于乙醇溶剂中进行Knoevenagel缩合，得到2-氰基-5-甲基己酸甲酯(物质A)，反应式如下，
(2)将物质A同丙二酸二乙酯以二正丙胺为催化剂于正已烷溶剂中进行Michael加成，得到5-甲基-3-氰乙基-3-甲氧基乙酰基-2-羧乙基己酸乙酯(物质B)，反应式如下，
(3)将物质B在强酸催化下在加热条件下进行水解脱羧，得到5-甲基-3-羧乙基己酸(物质C)，反应式如下，
(4)将物质C同尿素进行氨解反应，得到3-异丁基异二酰亚胺(物质C)，反应式如下，
(5)将物质D进行Hoffman降解，得到3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体(物质E)，反应式如下，
(6)将物质E以(S)-(+)-扁桃酸为拆分剂进行手性拆分，得到普瑞巴林(化合物F)，反应式如下，
作为本发明的步骤(1)，催化剂哌啶作为一种弱碱，其能与氰乙酸甲酯的氰基相邻的碳原子上的氢离子结合以产生碳负离子。哌啶作为一种弱碱催化剂，其反应条件较为温和。哌啶的物质量为1.5～2，以异戊醛的物质量为1计。对溶剂的用量不做特别限定，溶剂的用量对收率等无明显的影响。乙醇体积可以为10～30ml，以异戊醛和氰乙酸甲酯的总质量为1g计。
于本发明的Knoevenagel缩合，不对异戊醛和丙烯腈的物质量(摩尔数)之比作出具体的限定。为了提高该步反应的收率，可使得氰乙酸甲酯稍微过量，两者的物质量可以1:1.05～1.14，优选为1:08。反应的温度以50～60℃为宜，于此反应温度基础下反应时间以4～8h为宜，少于该反应时间，则该步骤的收率相应下降，但多余该反应时间，并不可提高收率。
作为本发明的步骤(2)，本领域的技术人员已知晓，于Michael加成的反应历程里，丙二酸二乙酯的亚甲基碳负离子主要选择取代于碳碳双键的β位碳原子(即以连接吸电子基团—CN、—COOMe碳位的邻位碳原子)。尽管如此，为了降低丙二酸二乙酯的亚甲基碳负离子取代于碳碳双键的α位碳原子而由此所产生副产物，特选自二正丙胺作为催化剂和选择正已烷作为溶剂。
Michael加成的温度优选为20～35℃，反应的时间为2～4h。丙二酸二乙酯的物质量为1.02～1.08，二正丙胺的物质量为1.5～2，这里两者均以物质A的物质量为1计算。正己烷的体积为30～60ml，以物质A和丙二酸二乙酯的总质量为1g计。
作为本发明的步骤(3)，水解脱羧反应实际上包括了首先物质B的氰基和羧酸甲酯、羧基乙酯在强酸催化下水解成随后，该中间物因含有丙二酸类似结构(即一个碳上连接两个羧基)，极为不稳定，受热脱去羧基。为了使得氰基水解彻底生成羧酸以及脱羧容易进行，本发明选择水解脱羧反应的温度为90～110℃。低于该温度，氰基水解彻底生成羧酸以及脱羧均较难发生；温度过高，容易产生环状内羧酸酸酐的副产物。于此温度下，上述反应的时间为6～10h。
前述，酸为质量分数为30～37wt％的盐酸。酸的物质量为5～7，以物质B的物质量为1计。反应于甘油溶剂中进行；甘油与水的体积比为10～20:1。
作为本发明的步骤(4)，相比于氨水而言，尿素能降低氨解反应所需要的温度，从而显著提高氨解的收率。尿素的物质量为0.55～0.60，以物质C的物质量为1计。氨解反应的温度为30～40℃，反应的时间为1～2h。
作为本发明的步骤(5)，Hoffman降解的反应条件、原料可参照本领域所熟知的。然而，作为收率之目的考虑，本发明以氢氧化钠和次溴酸钠作为反应物，并且以物质D的物质量为1计次溴酸钠的物质量为1.1～1.4，氢氧化钠的物质量为3.5～4.5。可以理解的是，由于次溴酸钠较不稳定，可采用氢氧化钠和液溴反应制得的产物在不用经过纯化的情况下直接和底物进行Hoffman降解。反应的温度为65～75℃，反应的时间为1～2h。
作为本发明的手性拆分，具体操作可以为，可先将拆分底物外消旋体、(S)-(+)-扁桃酸、醇溶剂(例如异丙醇、乙醇等)加热溶解于水中，此处加热的温度可以为40～60℃。接着，将该溶液降温到至0～5℃以析出晶体，即为普瑞巴林。前述(S)-(+)-扁桃酸的用量为1.5～2，以拆分底物的物质量为1计。
本发明以价廉、易得的异戊醛和氰乙酸甲酯为原料，经过Knoevenagel缩合、Michael加成、酸水解脱羧、氨解、Hoffman降解和手性拆分，得到普瑞巴林。该反应路线简单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终普瑞巴林的总收率和纯度。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
在反应容器中置入异戊醛、物质量为1.5的哌啶(异戊醛的物质量为1计)、10乙醇(以异戊醛和氰乙酸甲酯的总质量为1g计)，将此混合物控温至50℃。再缓慢均匀地滴入物质量为1.05的氰乙酸甲酯(以异戊醛的物质量为1计)，恒温至50℃，不断搅拌下使之反应8h，过滤，蒸馏，乙醚洗，得到2-氰基-5-甲基己酸甲酯，将此命名为化合物A。
在反应容器中置入上述物质A、物质量为1.5的二正丙胺(以物质A的物质量为1计算)、30ml正己烷(以物质A和丙二酸二乙酯的总质量为1g计)、物质量为1.02的丙二酸二乙酯(以物质A的质量为1计)。控温至20℃，回流搅拌下，反应的时间为4h。采用常规的分离手段，分离出5-甲基-3-氰乙基-3-甲氧基乙酰基-2-羧乙基己酸乙酯，将此命名为物质B。
在反应容器中置入上述物质B、体积比为10:1的甘油和水。加热至控温至90℃，回流搅拌下，慢慢滴入质量分数为30wt％的盐酸(盐酸的物质量为5，以物质B的物质量为1计)，待反应的时间为10h。采用常规的分离手段，分离出5-甲基-3-羧乙基己酸，将此命名为物质C。
在反应容器中置入上述物质C、物质量为0.55的尿素(以物质C的物质量为1计)。加热至30℃，搅拌反应的时间为1h。采用常规的分离手段，分离出3-异丁基异二酰亚胺，将此命名为物质D。
在反应容器中置入以物质D的物质量为1计物质量为4.5的氢氧化钠和适量的水，使之溶解。再将溶液冰浴至0℃时，加入物质量为1.1～1.4的液溴，使得液溴充分反应。再升温至4℃加入物质D后，迅速再冰浴至0℃，搅拌一段时间。而后水浴升温至65℃，使之反应2h，采用常规的分离手段分离出3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体，将此命名为物质E。
将上述E、用量为1.5的(S)-(+)-扁桃酸(以拆分底物的物质量为1计)、异丙醇加热至40℃使得溶解于水中。再将该溶液降温到至0℃以析出晶体，即为普瑞巴林。本例中总收率为28.2％，经HPLC测得其纯度为98.0％。
实施例2
在反应容器中置入异戊醛、物质量为2的哌啶(异戊醛的物质量为1计)、30ml乙醇(以异戊醛和氰乙酸甲酯的总质量为1g计)，将此混合物控温至60℃。再缓慢均匀地滴入物质量为1.14的氰乙酸甲酯(以异戊醛的物质量为1计)，恒温至60℃，不断搅拌下使之反应4h，过滤，蒸馏，乙醚洗，得到2-氰基-5-甲基己酸甲酯，将此命名为化合物A。
在反应容器中置入上述物质A、物质量为2的二正丙胺(以物质A的物质量为1计算)、60ml正己烷(以物质A和丙二酸二乙酯的总质量为1g计)、物质量为1.08的丙二酸二乙酯(以物质A的质量为1计)。控温至35℃，回流搅拌下，反应的时间为2h。采用常规的分离手段，分离出5-甲基-3-氰乙基-3-甲氧基乙酰基-2-羧乙基己酸乙酯，将此命名为物质B。
在反应容器中置入上述物质B、体积比为20:1的甘油和水。加热至控温至110℃，回流搅拌下，慢慢滴入质量分数为37wt％的盐酸(盐酸的物质量为7，以物质B的物质量为1计)，待反应的时间为6h。采用常规的分离手段，分离出5-甲基-3-羧乙基己酸，将此命名为物质C。
在反应容器中置入上述物质C、物质量为0.60的尿素(以物质C的物质量为1计)。加热至40℃，搅拌反应的时间为1h。采用常规的分离手段，分离出3-异丁基异二酰亚胺，将此命名为物质D。
在反应容器中置入以物质D的物质量为1计物质量为5.5的氢氧化钠和适量的水，使之溶解。再将溶液冰浴至0℃时，加入物质量为1.4的液溴，使得液溴充分反应。再升温至4℃加入物质D后，迅速再冰浴至0℃，搅拌一段时间。而后水浴升温至75℃，使之反应1h，采用常规的分离手段分离出3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体，将此命名为物质E。
将上述E、用量为2的(S)-(+)-扁桃酸(以拆分底物的物质量为1计)、异丙醇加热至40～60℃使得溶解于水中。再将该溶液降温到至0～5℃以析出晶体，即为普瑞巴林。本例中总收率为30.5％，经HPLC测得其纯度为98.3％。
实施例3
在反应容器中置入异戊醛、物质量为1.75的哌啶(异戊醛的物质量为1计)、20ml乙醇(以异戊醛和氰乙酸甲酯的总质量为1g计)，将此混合物控温至55℃。再缓慢均匀地滴入物质量为1.10的氰乙酸甲酯(以异戊醛的物质量为1计)，恒温至55℃，不断搅拌下使之反应6h，过滤，蒸馏，乙醚洗，得到2-氰基-5-甲基己酸甲酯，将此命名为化合物A。
在反应容器中置入上述物质A、物质量为1.75的二正丙胺(以物质A的物质量为1计算)、45ml正己烷(以物质A和丙二酸二乙酯的总质量为1g计)、物质量为1.05的丙二酸二乙酯(以物质A的质量为1计)。控温至25℃，回流搅拌下，反应的时间为3h。采用常规的分离手段，分离出5-甲基-3-氰乙基-3-甲氧基乙酰基-2-羧乙基己酸乙酯，将此命名为物质B。
在反应容器中置入上述物质B、体积比为15:1的甘油和水。加热至控温至100℃，回流搅拌下，慢慢滴入质量分数为35wt％的盐酸(盐酸的物质量为6，以物质B的物质量为1计)，待反应的时间为8h。采用常规的分离手段，分离出5-甲基-3-羧乙基己酸，将此命名为物质C。
在反应容器中置入上述物质C、物质量为0.57的尿素(以物质C的物质量为1计)。加热至35℃，搅拌反应的时间为1.5h。采用常规的分离手段，分离出3-异丁基异二酰亚胺，将此命名为物质D。
在反应容器中置入以物质D的物质量为1计物质量为5的氢氧化钠和适量的水，使之溶解。再将溶液冰浴至0℃时，加入物质量为1.25的液溴，使得液溴充分反应。再升温至4℃加入物质D后，迅速再冰浴至0℃，搅拌一段时间。而后水浴升温至70℃，使之反应1.5h，采用常规的分离手段分离出3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体，将此命名为物质E。
将上述E、用量为1.7的(S)-(+)-扁桃酸(以拆分底物的物质量为1计)、异丙醇加热至40～60℃使得溶解于水中。再将该溶液降温到至0～5℃以析出晶体，即为普瑞巴林。本例中总收率为31.7％，经HPLC测得其纯度为98.9％。
实施例4
在反应容器中置入异戊醛、物质量为1.8的哌啶(异戊醛的物质量为1计)、20ml乙醇(以异戊醛和氰乙酸甲酯的总质量为1g计)，将此混合物控温至55℃。再缓慢均匀地滴入物质量为1.10的氰乙酸甲酯(以异戊醛的物质量为1计)，恒温至55℃，不断搅拌下使之反应6h，过滤，蒸馏，乙醚洗，得到2-氰基-5-甲基己酸甲酯，将此命名为化合物A。
在反应容器中置入上述物质A、物质量为1.8的二正丙胺(以物质A的物质量为1计算)、50ml正己烷(以物质A和丙二酸二乙酯的总质量为1g计)、物质量为1.06的丙二酸二乙酯(以物质A的质量为1计)。控温至25℃，回流搅拌下，反应的时间为3h。采用常规的分离手段，分离出5-甲基-3-氰乙基-3-甲氧基乙酰基-2-羧乙基己酸乙酯，将此命名为物质B。
在反应容器中置入上述物质B、体积比为15:1的甘油和水。加热至控温至100℃，回流搅拌下，慢慢滴入质量分数为30～37wt％的盐酸(盐酸的物质量为6，以物质B的物质量为1计)，待反应的时间为6h。采用常规的分离手段，分离出5-甲基-3-羧乙基己酸，将此命名为物质C。
在反应容器中置入上述物质C、物质量为0.58的尿素(以物质C的物质量为1计)。加热至30℃，搅拌反应的时间为1h。采用常规的分离手段，分离出3-异丁基异二酰亚胺，将此命名为物质D。
在反应容器中置入以物质D的物质量为1计物质量为5的氢氧化钠和适量的水，使之溶解。再将溶液冰浴至0℃时，加入物质量为1.2的液溴，使得液溴充分反应。再升温至4℃加入物质D后，迅速再冰浴至0℃，搅拌一段时间。而后水浴升温至71℃，使之反应1.5h，采用常规的分离手段分离出3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体，将此命名为物质E。
将上述E、用量为1.8的(S)-(+)-扁桃酸(以拆分底物的物质量为1计)、异丙醇加热至40～60℃使得溶解于水中。再将该溶液降温到至0～5℃以析出晶体，即为普瑞巴林。本例中总收率为34.3％，经HPLC测得其纯度为99.1％。
由于本发明中所涉及的各工艺参数的数值范围在上述实施例中不可能全部体现，但本领域的技术人员完全可以想象到只要落入上述该数值范围内的任何数值均可实施本发明，当然也包括若干项数值范围内具体值的任意组合。此处，出于篇幅的考虑，省略了给出某一项或多项数值范围内具体值的实施例，此不应当视为本发明的技术方案的公开不充分。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (7)

1.一种以氰乙酸甲酯、异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将异戊醛同氰乙酸甲酯以哌啶为催化剂于乙醇溶剂中进行Knoevenagel缩合，得到2-氰基-5-甲基己酸甲酯(物质A)，反应式如下，
(2)将物质A同丙二酸二乙酯以二正丙胺为催化剂于正已烷溶剂中进行Michael加成，得到5-甲基-3-氰乙基-3-甲氧基乙酰基-2-羧乙基己酸乙酯(物质B)，反应式如下，
(3)将物质B在强酸催化下在加热条件下进行水解脱羧，得到5-甲基-3-羧乙基己酸(物质C)，反应式如下，
(4)将物质C同尿素进行氨解反应，得到3-异丁基异二酰亚胺(物质D)，反应式如下，
(5)将物质D进行Hoffman降解，得到3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体(物质E)，反应式如下，
(6)将物质E以(S)-(+)-扁桃酸为拆分剂进行手性拆分，得到普瑞巴林(化合物F)，反应式如下，
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中：
所述异戊醛和氰乙酸甲酯的物质量之比为1:1.05～1.14；
优选地，反应的温度为50～60℃，反应时间为4～8h；
优选地，哌啶的物质量为1.5～2，以异戊醛的物质量为1计；
优选地，乙醇体积为10～30ml，以异戊醛和氰乙酸甲酯的总质量为1g计。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中：
反应的温度为20～35℃，反应的时间为2～4h。
优选地，丙二酸二乙酯的物质量为1.02～1.08，以物质A的物质量为1计算；
优选地，二正丙胺的物质量为1.5～2，以物质A的物质量为1计；
优选地，所述正己烷的体积为30～60ml，以物质A和丙二酸二乙酯的总质量为1g计。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中：
水解脱羧反应的温度为90～110℃，反应的时间为6～10h；
优选地，酸的物质量为5～7，以物质B的物质量为1计。
优选地，反应于甘油溶剂中进行；甘油与水的体积比为10～20:1；
优选地，酸为质量分数为30～37wt％的盐酸。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中：
尿素的物质量为0.55～0.60，以物质C的物质量为1计；
优选地，氨解反应的温度为30～40℃，反应的时间为1～2h。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中：
反应在加入氢氧化钠和次溴酸钠的条件进行；
优选地，次溴酸钠的物质量为1.1～1.4，以物质D的物质量为1计；
优选地，氢氧化钠的物质量为3.5～4.5，以物质D的物质量为1计；
优选地，反应的温度为65～75℃，反应的时间为1～2h。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(6)中：
所述(S)-(+)-扁桃酸的用量为1.5～2，以物质E的物质量为1计。
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