CN102924314B - 2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在亚铜催化剂的作用下，将2-卤代-6-硝基苯甲酸与氨进行如下所示的反应即可，其中，X为F、Cl、Br或I。本发明的制备方法采用廉价易得的2-卤代-6-硝基苯甲酸为原料，大大降低了生产成本；采用亚铜催化剂，催化氨解反应，反应条件温和，降低了对设备的要求和损耗；反应转化率高，副反应减少，后处理操作简单，反应收率高，产品纯度好，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法。
背景技术
2-氨基-6-硝基苯甲酸是一种重要的农药、医药及精细化学品中间体。
目前已报道的2-氨基-6-硝基苯甲酸合成方法主要有三种：2，6-二硝基苯甲酸法、2-氨甲酰基-6-硝基苯甲酸法和3-硝基邻苯二甲酰亚胺法。
在专利US20100094046中报道了在水-甲醇体系中，以碳酸氢钠作为缓冲剂，用硫氢化钠还原2，6-二硝基苯甲酸合成2-氨基-6-硝基苯甲酸的方法。该方法收率较高（93%），但是该合成方法所用的原料2，6-二硝基苯甲酸制备困难、价格高且不易获得。反应方程式如下：
专利US20110301178中报道了在水中将2-氨甲酰基-6-硝基苯甲酸与溴、氢氧化钠进行霍夫曼降解反应合成2-氨基-6-硝基苯甲酸的方法。该方法收率较高（88%），但是该合成方法所用的原料2-氨甲酰基-6-硝基苯甲酸制备困难、价格高且不易获得。反应方程式如下：
专利PCT2011098386中报道了在水中将3-硝基邻苯二甲酰亚胺与次氯酸钠、氢氧化钠进行霍夫曼降解反应合成2-氨基-6-硝基苯甲酸的方法。该方法收率较高（88%），但是该合成方法所用的原料3-硝基邻苯二甲酰亚胺制备困难、价格高且不易获得。反应方程式如下：
此外，由较廉价且已获得的2-氯-6-硝基苯甲酸经传统氨解工艺（与氨水在高温、高压下反应）合成2-氨基-6-硝基苯甲酸，反应条件苛刻、原料转化率和反应收率低、脱羧等副反应严重，合成困难。
Hanhui Xu等人在Chem.Commun.,2009,3035-3037中报道了以氧化亚铜为催化剂，将芳卤在氨水-NMP体系中进行氨解合成相应的芳胺。该文献中报道的与本发明最接近的一个实施例是由邻氯苯甲酸氨解合成邻氨基苯甲酸，其反应方程式如下：
Haibo Zhao等人在J.Org.Chem.,2010,75,3311-3316中报道了以碘化亚铜为催化剂，将芳卤与叠氮化钠、乙醇反应合成相应的芳胺。该文献中报道的与本发明最接近的两个实施例是由2-溴-5-硝基苯甲酸合成2-氨基-5-硝基苯甲酸以及由2-氯-4-硝基苯甲酸合成2-氨基-4-硝基苯甲酸，其反应方程式如下：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法中存在的原料制备困难、价格高且不易获得，以及传统氨解工艺难以合成等缺陷，而提供了一种以价廉易得的2-卤代-6-硝基苯甲酸为起始原料，以亚铜化合物为催化剂，氨解制备2-氨基-6-硝基苯甲酸的方法；该制备方法成本低，工艺简单，副反应少，后处理操作简单，适合于工业化大生产。
本发明提供了一种2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在亚铜催化剂的作用下，将2-卤代-6-硝基苯甲酸与氨进行如下所示的反应即可；
其中，X为F、Cl、Br或I。
本发明中，所述的有机溶剂为本领域中用于该类反应的常规有机溶剂，进一步优选水溶性有机溶剂，所述的水溶性有机溶剂为本领域中常规的能与水混溶的有机溶剂。所述的水溶性有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、二甲基亚砜（DMSO）、乙醇和异丙醇中的一种或多种，再进一步优选N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和/或乙醇。其中，所述的有机溶剂与2-卤代-6-硝基苯甲酸的摩尔比特别优选为0～30:1（不为0），进一步优选5:1～10:1。
本发明中，所述的反应可以在碱存在或碱不存在的条件下进行，较佳的，在碱存在的条件下进行；所述的碱为本领域中进行该类反应时，用于增加芳卤化合物反应活性的常规碱性物质，本发明中特别优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种，进一步优选碳酸铯。其中，所述的碱与所述的2-卤代-6-硝基苯甲酸的摩尔比特别优选0～10:1，且不为0，进一步优选1:1～3:1。
本发明中，所述的亚铜催化剂为本领域中发生该类反应常规的亚铜类化合物，本发明中特别优选氧化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铜和溴化亚铜中的一种或多种，进一步优选氧化亚铜和/或碘化亚铜。
本发明中，所述的亚铜催化剂的形式可为本领域常用的亚铜化合物产品，亚铜化合物产品的纯度一般为90～100%（w/w），本发明中采用的亚铜化合物产品的纯度越高越有利于反应进行，进一步优选亚铜化合物产品的纯度为97～99.9%（w/w），所述的w/w为质量百分比。
本发明中，所述的亚铜催化剂与所述的2-卤代-6-硝基苯甲酸的摩尔比特别优选0.01～0.15，进一步优选0.05～0.1。
本发明中，所述的氨可以氨气和/或氨水溶液的形式参与反应，进一步优选氨水溶液；其中，所述氨水溶液的质量百分比浓度特别优选10～40%，进一步优选25～35%。
本发明中，所述的氨与2-卤代-6-硝基苯甲酸的摩尔比特别优选2:1～20:1，进一步优选8:1～15:1。
本发明中，所述的反应压力为本领域中发生该类反应的常规压力，本发明中特别优选0.2～3.0MPa，进一步优选0.6～2.0MPa。当X为F时，反应压力优选1～3MPa（如1.5~1.6MPa），优选上述的氨为氨水溶液和氨气，并通过往反应体系中通氨气的方法维持反应体系的压力在1～3MPa；当X为Cl时，反应压力优选0.5～2.0MPa（如0.7~0.8MPa），优选上述的氨为氨水溶液和氨气，并通过往反应体系中通氨气的方法维持反应体系的压力在一定范围；当X为Br或I时，反应压力优选0.4～1.8MPa（如0.8~1.2MPa），优选上述的氨为氨水溶液，并通过只将反应体系密闭而不通氨气的方法控制反应体系的压力。
本发明中，所述的反应温度为本领域中发生该类反应的常规温度，本发明中特别优选70～150℃，进一步优选80～120℃。
本发明中，所述的反应时间可以按照本领域常规测试方法（如TLC或HPLC）确定，本发明中特别优选2～24h，进一步优选10～15h。
本发明中，所述的2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法中，反应结束后，较佳的包括以下后处理步骤：向反应结束后的混合溶液中加酸调节pH至0～3，萃取、脱溶，即可。进一步优选，再将萃取、脱溶后得到的粗品纯化，得到纯度更高的产品。
本发明较佳的后处理步骤中，所述的酸为本领域中调节pH的常用酸，本发明中特别优选盐酸、硫酸、磷酸和醋酸中的一种或几种，进一步优选盐酸。
本发明较佳的后处理步骤中，所述的萃取所用的溶剂为本领域中的常规有机溶剂，本发明中特别优选乙醚、正丙醚、正丁醚、乙酸乙酯和甲基异丁酮（MIBK）中的一种或几种，进一步优选乙醚和/或乙酸乙酯。
本发明进一步优选的后处理步骤中，所述的粗品纯化方法为本领域中的常规纯化方法，本发明中特别优选重结晶和/或打浆，进一步优选重结晶。
本发明进一步优选的后处理步骤中，所述的重结晶和/或打浆所采用的溶剂特别优选乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、己烷、石油醚和四氢呋喃（THF）中的一种或几种，进一步优选乙酸乙酯。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明采用廉价易得的2-卤代-6-硝基苯甲酸为原料，大大降低了生产成本。
2、本发明采用亚铜催化剂，催化氨解反应，反应条件温和，降低了对设备的要求和损耗。
3、本发明的反应转化率高，副反应减少，后处理操作简单，反应收率高，产品纯度好，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
往500mL高压釜中投入20.3g 2-氯-6-硝基苯甲酸，1.2g氧化亚铜，40g碳酸铯，50g DMF和85g 30%自配氨水。升温至90℃，反应过程中通氨气维持釜内压力在0.7～0.8MPa，反应12h。取样中控。分相，收集上层。加盐酸酸化至pH为1～2。过滤，收集滤液。加乙醚萃取三次，收集上层乙醚相。蒸馏脱溶，得到A-NBA粗品18.7g（A-NBA的HPLC含量：88%），折合收率：90%。用乙酸乙酯进行重结晶，得到A-NBA产品15.5g（HPLC纯度＞97%），总收率：85%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ6.9(1H,d,J＝8Hz)，δ7.0(1H,d,J＝8Hz)，δ7.3(1H,t,J＝8Hz)，δ8.7(2H,s)。ESI-MS m/z：181.0221[M-H]-。
实施例2：
往500mL高压釜中投入29.6g 2-碘-6-硝基苯甲酸，1.9g碘化亚铜，100g乙醇和68g 30%自配氨水。升温至100℃，反应15h，反应过程中体系压力由1.1MPa降至0.8MPa。取样中控。加盐酸酸化至pH为2～3。加乙酸乙酯萃取三次，收集乙酸乙酯相。减压脱溶，得到A-NBA粗品18.8g（A-NBA的HPLC含量：89%），折合收率：92%。用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂进行重结晶，得到A-NBA产品15.8g（HPLC纯度＞97%），总收率：87%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ6.9(1H,d,J＝8Hz)，δ7.0(1H,d,J＝8Hz)，δ7.3(1H,t,J＝8Hz)，δ8.7(2H,s)。ESI-MS m/z：181.0221[M-H]-。
实施例3：
往500mL高压釜中投入24.8g 2-溴-6-硝基苯甲酸，1.2g溴化亚铜，100g异丙醇和68g 30%自配氨水。升温至105℃，反应15h，反应过程中体系压力由1.2MPa降至0.9MPa。取样中控。加硫酸酸化至pH为1～2。加乙酸乙酯萃取三次，收集乙酸乙酯相。减压脱溶，得到A-NBA粗品18.4g（A-NBA的HPLC含量：90%），折合收率：91%。用乙酸乙酯/己烷混合溶剂进行重结晶，得到A-NBA产品15.7g（HPLC纯度＞97%），总收率：86%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ6.9(1H,d,J＝8Hz)，δ7.0(1H,d,J＝8Hz)，δ7.3(1H,t,J＝8Hz)，δ8.7(2H,s)。ESI-MS m/z：181.0221[M-H]-。
实施例4：
往500mL高压釜中投入18.7g 2-氟-6-硝基苯甲酸，1.0g氧化亚铜，50g碳酸铯，60g NMP和85g 30%自配氨水。升温至110℃，反应过程中通氨气维持釜内压力在1.5～1.6MPa，反应15h。取样中控。分相，收集上层。加盐酸酸化至pH为0～1。过滤，收集滤液。加正丙醚萃取三次，收集上层正丙醚相。蒸馏脱溶，得到A-NBA粗品18.4g（A-NBA的HPLC含量：87%），折合收率：88%。用乙酸乙酯进行重结晶，得到A-NBA产品15.1g（HPLC纯度＞97%），总收率：83%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ6.9(1H,d,J＝8Hz)，δ7.0(1H,d,J＝8Hz)，δ7.3(1H,t,J＝8Hz)，δ8.7(2H,s)。ESI-MS m/z：181.0221[M-H]-。
Claims (13)
1.一种2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在有机溶剂中，在亚铜催化剂的作用下，将2-卤代-6-硝基苯甲酸与氨进行如下所示的反应即可；所述的反应压力为0.6MPa～2.0MPa；所述的反应的温度为70℃～150℃；
其中，X为F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为水溶性有机溶剂。
3.如权利要求2所述的2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述的水溶性有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述的反应在碱存在的条件下进行。
5.如权利要求4所述的2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。
6.如权利要求4所述的2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述的碱与所述的2-卤代-6-硝基苯甲酸的摩尔比为0～10:1，但不为0。
7.如权利要求1～6任一项所述的2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述的亚铜催化剂选自氧化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铜和溴化亚铜中的一种或多种。
8.如权利要求1～6任一项所述的2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述的亚铜催化剂与所述的2-卤代-6-硝基苯甲酸的摩尔比为0.01～0.15。
9.如权利要求1～6任一项所述的2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述的氨以氨气和/或氨水溶液的形式参与反应。
10.如权利要求1～6任一项所述的2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述的氨与所述的2-卤代-6-硝基苯甲酸的摩尔比为2:1～20:1。
11.如权利要求1～6任一项所述的2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为80℃～120℃。
12.如权利要求1～6任一项所述的2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：反应结束后，采用以下后处理步骤：向反应结束后的混合溶液中加酸调节pH至0～3，萃取、脱溶，即可。
13.如权利要求12所述的2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：将萃取、脱溶后得到的粗品，进行重结晶和/或打浆，得到纯度更高的产品；所述的重结晶和/或打浆所采用的溶剂选自乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、己烷、石油醚和四氢呋喃中的一种或多种。
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