CN103819418A

CN103819418A - 一种合成唑草酮和唑草酮中间体的方法

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Publication number: CN103819418A
Application number: CN201410015367.0A
Authority: CN
Inventors: 俞建娣; 刘维; 王唐君; 李益声; 郭群震; 蔡国平; 陈邦池
Original assignee: Zhejiang Zhuji United Chemicals Co Ltd; Oriental Luzhou Agrochemicals Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Zhuji United Chemicals Co Ltd; Oriental Luzhou Agrochemicals Co Ltd
Priority date: 2014-01-14
Filing date: 2014-01-14
Publication date: 2014-05-28
Anticipated expiration: 2034-01-14
Also published as: CN103819418B

Abstract

本发明公开了一种合成唑草酮和唑草酮中间体的方法。所述方法以1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮为原料,经过二氟甲基化,硝化,催化氢化还原,重氮芳基化，得到2-氯-3-{2-氯-5-[4-(二氟甲基)-4,5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1,2,4-三唑-1-基]-4-氟苯基}丙酸或唑草酮最终产物。本发明的有益效果主要体现在:整体工艺简化，反应条件温和，收率高，产品质量高，利于工业化生产。

Description

一种合成唑草酮和唑草酮中间体的方法

技术领域

本发明涉及有机氟化合物的合成方法，尤其涉及一种合成唑草酮和唑草酮中间体的方法。

背景技术

唑草酮（又名唑草酯、唑酮草酯）是属于三唑啉酮类的除草剂。化学名称为2-氯-3-{2-氯-5-[4-(二氟甲基)-4,5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1,2,4-三唑-1-基]-4-氟苯基}丙酸乙酯。其化学结构式显示如下：

1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮(III)是合成唑草酮的主要中间体。该中间体现有制备方法（US5438149，WO9703972）以二氟氯甲烷为二氟甲基化试剂，碳酸钾为缚酸剂，DMF为反应溶剂，在密闭高压发应釜中在理想160-200℃温度下反应。如此高温高压反应，在工业化生产中有诸多不利安全系数：例如（1）在高温高压下加气体二氟氯甲烷不容易；（2）缚酸剂碳酸钾吸收氯化氢后变成碳酸氢钾，碳酸氢钾在如此高温下分解出水。这副产物水在高温高压下起许多破坏性作用，譬如与产物上的N-二氟甲基或二氟甲基化试剂本身起水解反应产生无机氟化物，后者会腐蚀反应釜；（3）反应溶剂DMF在如此高温，特别有水存在下会分解出二甲胺气体，后者不仅会与二氟甲基化试剂反应，而且在反应后处理时排放恶臭气味；（4）由此法制备的产物不仅质量（纯度，颜色）不够理想，同时给后续硝化和催化氢化还原反应带来不良效应。

US5756755使用glyme代替DMF为溶剂，成功得解决了第三个问题。但前述其它问题依然存在。

合成唑草酮其它重要步骤包括中间体(III)的硝化和随后的还原反应。研究发现从二氟甲基化出来化合物(III)的质量对其后硝化甚至后面的催化氢化还原因着催化剂中毒都有不良效应。US4818275使用铁粉成功地把硝基化合物(IV)还原成所要苯胺产物(V)。所用的铁粉虽然价格低廉，但产生的大量废铁渣是一大环保问题。

Li MeiFang(现代农药,2010,9,28)报道了用金属镍(Ni)为催化剂氢化还原硝基化合物(IV)。该反应化学选择性良好（氢化脱氟，脱氯付反应少）。但金属镍的自燃属性在工业大量生产上是一安全顾虑。

CN102174026最近公开了一种新的制备唑草酮方法。此方法以化合物(V)为起始原料,采用丙烯酸为重氮芳基化配链，较先前的方法（WO1990002120,CN1031307C,US5125958，WO1997007107，CN1068594，US05621112）特别是产品的质量上有相当大的优势。

有关类似三唑啉酮在相转移催化下二氟甲基化反应已有报道(J.Agri.Food.Chem.2008,56,2118)。该反应以氢氧化钠为碱,THF为溶剂。但此条件对底物敏感,且使用大大过量的二氟甲基化试剂,同时产生大量的氧-二氟甲基化付产物,后者需用硅胶柱色谱分离,使得整个工艺不能用于大量生产。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种合成唑草酮和唑草酮中间体的方法。

合成唑草酮的方法是：以化合物(II)为原料,用碳酸盐作碱,在非质子极性溶剂中和相转移催化剂存在下,经过二氟甲基化,硝化,催化氢化还原,重氮芳基化,得目标产品(I),用反应式表示如下：

其中R,R¹,R²,R³,R⁴为氢,C1-C6烷基或C6-C10芳基，R¹,R²,R³,R⁴基团可相同或不同;X为卤素;Y为卤素，HSO₄或OH。

合成唑草酮中间体的方法是：以化合物(II)为原料,用碳酸盐作碱,在非质子极性溶剂中和相转移催化下,经过二氟甲基化,得化合物(III),用反应式表示如下：

其中R¹,R²,R³,R⁴为氢,C1-C6烷基或C6-C10芳基，R¹,R²,R³,R⁴基团可相同或不同;X为卤素;Y为卤素，HSO₄或OH。

所述的相转移催化剂为四丁基溴化胺，四丁基溴化胺与化合物(II)的摩尔比为0.1-0.8。

所述的二氟甲基化中所用的二氟甲基化试剂为二氟氯甲烷。

所述的碳酸盐为碳酸钾，碳酸钾与化合物(II)的摩尔比为1-1.5。

所述的非质子极性溶剂为DMF，DMF与化合物(II)的摩尔比20-40。

所述的硝化试剂为硝酸和硫酸混合物，硝酸与化合物(III)的摩尔比为1-1.5，

硫酸与化合物(III)的摩尔比为3-5。

所述的催化氢化还原反应所用的催化剂为Pt。

所述的重氮化试剂为亚硝酸钠和HCl，亚硝酸钠与化合物（Ⅴ）的摩尔比为1-2。

所述的重氮芳基化反应所用的催化剂为氯化亚铜。

所述的重氮芳基化反应所用的被芳基化试剂为丙烯酸或丙烯酸乙酯，丙烯酸或丙烯酸乙酯与化合物（Ⅴ）的摩尔比为1-10。

本发明与现有技术相比具有的有益效果：

1)在非质子极性溶剂DMF中以碳酸钾为碱和相转移催化下，二氟甲基化反应可在较低温压下更方便安全进行。

2)同时二氟甲基化产品质量提高，使后续硝化和催化氢化还原反应和产物分离提纯更加容易进行。

3)用Pt为催化剂，硝基氢化还原不仅化学选择性高，同时更绿色，高效，安全可靠。

4)整体工艺简化，反应条件温和，收率高，产品质量高，有利于工业化生产。

具体实施方式

唑草酮中间体的合成方法，具体步骤如下：

（1）将1摩尔1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮,1-1.5摩尔碳酸钾,0.1-0.8摩尔相转移催化剂加在20-40摩尔非质子极性溶剂中。加热减压脱水,通二氟氯甲烷。反应完毕后,冷却,过滤。滤液脱溶,加水打浆,过滤,干燥得1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮产品。所述相转移催化剂为四丁基溴化胺,所述非质子极性溶剂为DMF；

唑草酮的合成方法，具体步骤如下：

（2）将1摩尔1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮溶于3-5倍重量体积的发烟硫酸后,1-1.5摩尔发烟硝酸硝化。反应完毕后用水稀释,产物用有机溶剂萃取直接用于下步反应。所述有机溶剂为甲苯；

（3）将1摩尔上述所得1-(5-硝基-4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮溶液用0.2-1倍体积的醇稀释后加0.01-0.1%Pt/C,加氢催化还原得1-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮。所述醇为甲醇；

（4）将1摩尔1-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮溶于3-10倍重量体积的丙酮中,通氯化氢，加3-10摩尔丙烯酸和0.01-0.1%氯化亚铜，搅拌下，滴加1.2-1.8摩尔40%亚硝酸钠溶液。反应完毕后,减压蒸丙酮和过量丙烯酸回收使用,粗品在有机溶剂和水搅拌过滤，滤饼再用稀酸打浆，过滤干燥得2-氯-3-{2-氯-5-[4-(二氟甲基)-4,5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1,2,4-三唑-1-基]-4-氟苯基}丙酸。所述有机溶剂为甲苯,所述稀酸为稀盐酸；

（5）将1摩尔2-氯-3-{2-氯-5-[4-(二氟甲基)-4,5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1,2,4-三唑-1-基]-4-氟苯基}丙酸溶于3-10倍重量体积的与水共沸有机溶剂,加3-10%浓硫酸和3-8摩尔无水乙醇。反应完毕后,用活性碳脱色过滤，滤液依次用水,稀碳酸氢钠溶液,0.5%稀盐酸，最后水洗涤。蒸去甲苯得粘稠液体产物2-氯-3-{2-氯-5-[4-(二氟甲基)-4,5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1,2,4-三唑--1基]-4-氟苯基}丙酸乙酯。所述与水共沸有机溶剂为甲苯。

本发明的反应方程式为：

.下面的实例进一步举例说明了本发明的一些特征，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。

实施例1：在1000mL反应瓶中投入1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮(100g），DMF(930mL)，碳酸钾(59.7g)，四丁基溴化铵(6.0g)。反应混合物搅拌加温减压蒸水,通二氟氯甲烷反应0.5小时。反应完毕后,冷却至60℃左右过滤。滤液脱溶,加水(500mL)搅拌,过滤,干燥得1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮(110g)。

实施例2：在500mL反应瓶中投入1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮(50g)和发烟硫酸(200mL)。搅拌溶解后，冰水冷却至10℃，开始慢慢滴加发烟硝酸(11mL)，滴加结束后，继续搅拌1小时，然后在搅拌下慢慢倒入水中(950mL)，加入甲苯(300mL)萃取。分去下层废酸，甲苯层用液碱洗涤(4x50mL)，再用水洗(3x50mL)，分层结束后，产物1-(5-硝基-4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮甲苯溶液直接转去下步催化加氢还原。

实施例3：在高压釜(1000mL)内投入上述所得1-(5-硝基-4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮甲苯液，再加入催化剂(Pt/C,0.15g)和甲醇(50mL),加氢搅拌2小时。反应结束后，过滤回收催化剂。滤液加水(50mL)在65～70℃搅拌分出下层废水，减压蒸去部份甲苯后，降至10℃结晶，过滤，烘干，

得到胺基物(36g)。

实施例4：在500mL反应瓶中，依次加入胺基物(40g),丙酮(160mL)。搅拌溶解，同时降温至-5℃，控制反应液温度在5℃以下通入氯化氢气体(14g)。通氯化氢结束后，加入丙烯酸(100g)和氯化亚铜(2.0g)，快速搅拌下，滴加40%亚硝酸钠溶液(39.5g)。滴加结束后，继续搅拌反应1小时。减压蒸丙酮和过量丙烯酸回收使用，加入甲苯(150mL)，搅拌升温至70～75℃，再加入水(240mL)，继续保持在70～75℃充份搅拌2小时，降温至0～5℃，过滤，用甲苯淋洗(2x25mL)，再用5%稀盐酸(100mL)打浆洗涤，过滤干燥得2-氯-3-{2-氯-5-[4-(二氟甲基)-4,5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1,2,4-三唑-1-基]-4-氟苯基}丙酸(45g)，含量>98%。

实施例5：在1000mL反应瓶中，依次加入2-氯-3-{2-氯-5-[4-(二氟甲基)-4,5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1,2,4-三唑-1-基]-4-氟苯基}丙酸(100g)，浓硫酸(5g)，甲苯(400mL)，加无水乙醇(50g)，加完后继续在100℃左右保温反应1小时。用活性碳(5g)脱色过滤，滤液依次用水(200mL),5%碳酸氢钠溶液(2x200mL),0.5%稀盐酸(200mL)，和水(200mL)洗涤。常压蒸去甲苯得粘稠液体产物(98g)。所述唑草酮的核磁波谱共振数据：¹HNMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.46(d,1H)，7.31(d,1H)，7.17(s,0.25H)，7.05(d,0.5H)，6.93(d,0.25H)，4.54(t,1H)，4.19～4.27(m,2H)，3.48～3.52(q,1H)，3.25～3.29(q,1H)，2.48(s,3H)，1.27(t,3H)。

Claims

1.一种合成唑草酮的方法，其特征在于，以化合物(II)为原料,用碳酸盐作碱,在非质子极性溶剂中和相转移催化剂存在下,经过二氟甲基化,硝化,催化氢化还原,重氮芳基化,得目标产品(I),用反应式表示如下：

2.一种合成唑草酮中间体的方法，其特征在于，以化合物(II)为原料,用碳酸盐作碱,在非质子极性溶剂中和相转移催化下,经过二氟甲基化,得化合物(III),用反应式表示如下：

3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于，所述的相转移催化剂为四丁基溴化胺，四丁基溴化胺与化合物(II)的摩尔比为0.1-0.8。

4.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于，所述的二氟甲基化中所用的二氟甲基化试剂为二氟氯甲烷；所述的非质子极性溶剂为DMF。

5.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于，所述的碳酸盐为碳酸钾，碳酸钾与化合物(II)的摩尔比为1-1.5。

6.根据权利要求1所述的一种合成唑草酮的方法,其特征在于，所述的硝化试剂为硝酸和硫酸混合物，硝酸与化合物(III)的摩尔比为1-1.5，硫酸与化合物(III)的摩尔比为3-5。

7.根据权利要求1所述的一种合成唑草酮的方法,其特征在于，所述的催化氢化还原反应所用的催化剂为Pt。

8.根据权利要求1所述的一种合成唑草酮的方法,其特征在于，所述的重氮化试剂为亚硝酸钠和HCl，亚硝酸钠与化合物（Ⅴ）的摩尔比为1-2。

9.根据权利要求1所述的一种合成唑草酮的方法,其特征在于，所述的重氮芳基化反应所用的催化剂为氯化亚铜。

10.根据权利要求1所述的一种合成唑草酮的方法,其特征在于，所述的重氮芳基化反应所用的被芳基化试剂为丙烯酸或丙烯酸乙酯，丙烯酸或丙烯酸乙酯与化合物（Ⅴ）的摩尔比为1-10。