JP6046034B2 - トレプロスチニルの製造 - Google Patents
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Description
(式中、
P1はアルコールの保護基であり;
Rは−(CH2)nXであり;
Xは、H、フェニル、−CN、−OR1またはCOOR1であり;
R1は、アルキル、THPまたはTBDMSであり;
nは、1、2または3である)
で表されるトレポスチニルの合成中間体を調製する方法に関する。
で表される化合物を、構造式(a):
(式中、RおよびP1は、構造式(A)において上記した通りである)
で表される化合物と反応させるステップを含む。
(式中、Rは(CH2)mCO2R1であり、mは、1、2または3であり、
R1は、アルキル基、THP、TBDMSまたは置換もしくは非置換ベンジル基である)
の化合物である。
(式中、P1はアルコールの保護基であり;
ここでRは(CH2)mCO2R1であり、mは、1、2または3であり、
R1は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である)
で表される化合物である。
(式中、
P1およびP2の各々はアルコールの保護基であり;
ここでRは(CH2)mCO2R1であり、mは、1、2または3であり、
R1は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である)
で表される化合物である。
(式中、
P1およびP2の各々はアルコールの保護基であり;
ここでRは(CH2)mCO2R1であり、mは、1、2または3であり、
R1は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である)
で表される化合物である。
(式中、P1はアルコールの保護基であり;
ここでmは、1、2または3であり、
R1は、アルキル基または水素である)
で表される化合物である。
P1はアルコールの保護基であり;
Rは−(CH2)nXであり;
Xは、H、フェニル、−CN、−OR1またはCOOR1であり;
R1は、アルキル、THP、TBDMSまたは置換もしくは非置換ベンジル基であり;
nは、1、2または3である)
のアルキンと反応させるステップを含む構造式(A)の化合物を調製するための、新規の方法(反応1)を対象とする。
スキーム2において、RおよびP1は、構造式(A)において上記した通りであり;P2はアルコールの保護基であり;mは、1、2または3である。
における1つまたは複数の反応を使用して調製することができる。スキーム3において、R1は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基であり、P1は構造式(A)において上記した通りであり;P2はアルコールの保護基であり;mは、1、2または3であってよい。
の水素化化合物をもたらしうる。R1が置換または非置換ベンジル基の場合、ステップ5は、水素化の結果としてそのベンジル基が開裂されている、構造式(6’):
の水素化化合物をもたらしうる。
トレプロスチニルは、スキーム4に従って調製することができる。キラルベンジルアルコール(化合物A−1)を作製するための例示的な反応条件を、実施例1に記載する。スキーム3に図示する他の反応の例示的な条件は、米国特許第6,700,025号、同第6,809,223号、同第6,528,668号および同第6,441,245号に記載されている通りである。これらの全ての文献の全ての教示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
1)グリニャール添加ステップ(米国特許第6,765,117号における化合物5〜化合物6);
2)PCC酸化ステップ(米国特許第6,765,117号における化合物6〜化合物7);
3)Corey還元の別名でも知られるキラル還元ステップ(米国特許第6,765,117号における化合物7〜化合物8);
4)フェニルメチルエステルの脱メチル化(米国特許第6,765,117号における化合物13〜化合物14)。
注記1:反応の完了を、薄層シリカゲルプレートを使用するTLCによってモニターした;溶離剤:ヘキサン中20%酢酸エチル。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.84(t, 3H, J=6Hz), 1.25-1.82(m, 17H), 2.28(t, 1H, J=6Hz), 2.34-2.42(m, 2H), 3.42-3.52(m, 1H), 3.61-3.74(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.81-3.95(m, 1H), 4.61(s, 2H), 4.68(m, 1H), 4.94-5.01(m, 2H), 5.62(br s, 1H), 5.97-6.07(m, 1H), 6.76(d, 1H, J=8Hz), 7.16-7.27(m, 1H), 7.38-7.43(m, 1H); 13C NMR(CDCl3, 75MHz) 84.75,-4.38,-3.49, 14.12, 14.16, 14.84, 15.52, 18.06, 18.38, 20.04, 20.24, 22.70, 24.76, 25.25, 25.56, 25.72, 25.94, 29.67, 31.22, 31.28, 32.05, 32.11, 32.65, 33.41, 34.01, 35.08, 52.22, 62.36, 62.84, 63.09, 66.04, 75.41, 76.44, 76.68, 80.83, 81.22, 85.57, 86.01, 97.31, 98.85, 110.89, 114.80, 119.77,119.82, 125.56, 127.11, 127.16, 136.46, 136.52, 142.66, 142.73, 155.83, 169.68; MS:(M+Na) 495.6.
注記1:薄層シリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー(TLC)によって、反応の完了をモニターした;溶離剤:ヘキサン中20%酢酸エチル。
注記1:薄層シリカゲルプレートを使用するTLCによって、反応の完了をモニターした;溶離剤:ヘキサン中20%酢酸エチル。
注記1:薄層シリカゲルプレートを使用するTLCによって、反応の完了をモニターした;溶離剤:ヘキサン中20%酢酸エチル。3時間後、TLCは出発物質の存在を示した。この段階で、過剰な5モル%コバルト触媒を室温で添加して、反応物を完了するまで60〜65°Cで再び加熱した(合計反応時間6時間)。
注記1:IRカルボニル伸縮振動数[出発物質(三環式エノン)約1728cm−1、生成物(三環式ケトン)−1736cm−1およびプロトンNMRの変化をモニターすることによって、水素化の完了を確認した。反応混合物を真空化し、次いでアルゴンでパージした。少分量の反応混合物をサンプリングし、短いCeliteパッドを通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて、粘度が高い油状化合物を得た。油状化合物のIRの上記カルボニル伸縮振動数を確認した。薄層シリカゲルプレートを使用するTLCによって、反応の完了をモニターした;溶離剤:ヘキサン中40%酢酸エチル。
反応スキーム:
2−アリル−3−ベンジルオキシベンズアルデヒド(3)の調製
アセトン(20mL)中2−アリル−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(1)(1.00g、0.006モル)溶液に、粉末炭酸カリウム(3.30g)およびブロモ酢酸ベンジル(2)(1.53g、0.006モル)を添加した。反応混合物を40℃(油浴温度)で5時間撹拌した。反応混合物をtlcによって確認した(注記1)。反応が完了した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗製粘稠液を得た。酢酸エチルとヘキサンとの混合物(4〜10%)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、無色の粘稠液(1.73g、88.7%)を得た。1H NMR(CDCl3, 300Hz) 3.89(m, 2H), 4.74(s, 2H), 4.95-5.00(m, 2H), 5.22(s, 2H), 5.97-6.06(m, 1H), 6.97(m, 1H), 7.29-7.34 9m, 6H), 7.54(m, 1H).
注記1:薄層シリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー(TLC)によって、反応の完了をモニターした;溶離剤:ヘキサン中10%酢酸エチル。
磁気撹拌機および撹拌子を備えた50mL二口丸底フラスコに、トルエン(5mL)中亜鉛トリフレート(1.20g、0.0030モル)および(+)−N−メチルエフェドリン(0.460g、0.0025モル)を添加した。この混合物に、トリエチルアミンを添加して(0.810g、0.0025モル)、このゼリー状混合物を周囲温度で1〜2時間撹拌した。次いで、この混合物に、トルエン(4mL)中アルキン(3.00g、0.0025モル)溶液を添加し、周囲温度で15〜30分間撹拌し、続いてアルデヒド(1〜2mLトルエン中0.250g、0.0008モル)溶液を添加した。反応の進行を、TLCによってモニターした(注記1)。混合物を室温で2時間撹拌した後、TLCは反応の完了を示した。水(10mL)をゆっくりと添加することによって、反応混合物をクエンチした。これを5〜10分間撹拌して、所望の化合物を含有する有機層を分離した。水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、250〜400メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中酢酸エチルの溶媒勾配(5〜20%)を使用して、生成物をカラムから溶出した。所望の純粋な生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮して、純粋なキラルベンジルアルキノール(370mg、84%)を得た。構造はスペクトルデータと一致した。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.84(τ, 3H), 1.24-1.75(m, 17H), 2.24-2.30(m, 2H), 3.43-3.47(m, 1H), 3.65-3.84(m, 2H), 3.86-3.87(m, 1H), 4.63-4.67(m, 3h), 4.95-4.97(m, 2H), 5.21(s, 2H), 5.60(m, 1H), 5.95-6.04(m, 1H), 6.70(m, 1H), 7.18-7.36(m, 8H).
注記1:反応の完了を、薄層シリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターした;溶離剤:ヘキサン中20%酢酸エチル。
1.以下の構造式:
で表される化合物を調製する方法であって、
以下の構造式:
で表される化合物を、以下の構造式:
(式中、
P1はアルコールの保護基であり;
Rは−(CH2)nXであり;
Xは、H、フェニル、−CN、−OR1またはCOOR1であり;
R1は、アルキル、THP、TBDMSまたは非置換もしくは置換ベンジル基であり;
nは、1、2または3である)
で表される化合物と反応させるステップを含む方法。
3.RがCH2CO2C2H5である、実施形態1の方法。
4.RがCH2CO2CH3である、実施形態1の方法。
5.RがCH2CO2Bnである、実施形態1の方法。
6.P1がテトラヒドロフラニル(THP)である、実施形態1の方法。
7.P1が、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、第三級ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリエチルシリル(TES)またはトリフェニルメチル(トリチル基)である、実施形態1の方法。
8.P1がtert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)である、実施形態7の方法。
9.反応をキラル誘導剤の存在下で行う、実施形態1の方法。
10.キラル誘導リガンドが(+)−N−メチルエフェデリンである、実施形態9の方法。
11.反応を塩基および亜鉛試薬の存在下で行う、実施形態1の方法。
12.塩基がトリエチルアミンである、実施形態11の方法。
13.亜鉛試薬が亜鉛トリフレートである、実施形態12の方法。
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
構造式(I):
で表される化合物を、構造式(a):
で表される化合物と反応させて、構造式(A):
(式中、
P1はアルコールの保護基であり;
Rは−(CH2)nXであり;
Xは、H、フェニル、−CN、−OR1またはCOOR1であり;
R1は、アルキル基、THP、TBDMSまたは置換もしくは非置換ベンジル基であり;
nは、1、2または3である)
で表される化合物を形成するステップを含む方法。
で表される化合物を形成するステップ、
(2)構造式(II)の化合物を、構造式(III):
で表される三環式化合物に変換するステップ、
(3)構造式(III)の三環式化合物を水素化して、構造式(IV):
で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、
(4)構造式(IV)の化合物を還元剤と反応させて、構造式(V):
で表される化合物を形成するステップ、
(5)構造式(V)の化合物を脱保護して、構造式(VI):
で表される化合物を形成するステップ、
(6)構造式(VI)で表される化合物を、構造式(VII):
で表される化合物に変換するステップ、
(7)構造式(VII)で表される化合物を、X1(CH2)mCNと反応させて、構造式(VIII):
で表される化合物を形成するステップ、および
(8)構造式(VIII)の化合物を加水分解して、構造式(IX)
(式中、
P2はアルコールの保護基であり;
mは、1、2または3であり;
X1は脱離基である)
で表される化合物を形成するステップをさらに含む、実施形態14の方法。
17.RがCH2CO2C2H5である、実施形態14の方法。
18.P1がテトラヒドロフラニル(THP)である、実施形態14の方法。
で表されるトレスプロスチニル(tresprostinil)である、実施形態14の方法。
21.キラル誘導剤が(+)−N−メチルエフェデリンである、実施形態20の方法。
22.反応を塩基および亜鉛試薬の存在下で行う、実施形態20の方法。
23.塩基がトリエチルアミンである、実施形態22の方法。
24.亜鉛試薬が亜鉛トリフレートである、実施形態22の方法。
25.P2がtert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)である、実施形態15の方法。
26.ステップ(2)に関して、構造式(II)の化合物を、コバルト媒介環化反応を介して構造式(III)の化合物に変換する、実施形態15の方法。
27.コバルト媒介環化反応をCo2(CO)8の存在下で行う、実施形態26の方法。
28.ステップ(3)の水素化反応を塩基の存在下で行う、実施形態15の方法。
29.塩基がK2CO3である、実施形態28の方法。
30.ステップ(4)における還元剤がNaBH4である、実施形態15の方法。
32.酸がTsOHである、実施形態31の方法。
33.ステップ(6)に関して、構造式(VI)の化合物をnBuLiおよびPh2PHと反応させる、実施形態15の方法。
34.ステップ(7)に関して、X1が−Clである、実施形態15の方法。
35.ステップ(8)に関して、構造式(VIII)の化合物を塩基の存在下で加水分解する、実施形態15の方法。
36.塩基がNaOHである、実施形態35の方法。
37.前記方法によって製造される化合物が、トレプロスチニルのナトリウム塩またはジエタノールアミン塩である、実施形態15の方法。
38.Rが(CH2)mCO2R1(式中、R1は、アルキルまたは置換もしくは非置換ベンジル基である)である、実施形態15の方法。
で表される化合物を形成するステップ、および
(b)構造式(4)の化合物を、構造式(5):
で表される三環式化合物に変換するステップをさらに含む、実施形態38の方法。
41.P2がtert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)である、実施形態40の方法。
42.P1が、テトラヒドロフラニル(THP)、ベンジル、2,4−ジニトロベンジル、メトキシメチル(MOM)、第三級ブチルジメチルシリル(TBDMS)、第三級ブチルジフェニルシリル(TBDPS)またはトリエチルシリル(TES)である、実施形態39の方法。
43.P1がTHPである、実施形態42の方法。
44.mが1である、実施形態39の方法。
45.変換ステップ(b)に関して、構造式(4)の化合物を、コバルト媒介環化反応を介して構造式(5)の化合物に変換する、実施形態39の方法。
46.コバルト媒介環化反応をCo2(CO)8の存在下で行う、実施形態45の方法。
(c)構造式(5)の三環式化合物を水素化して、構造式(6):
で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、および
(d)構造式(6)で表される水素化三環式化合物を、構造式(IX):
で表される化合物に変換するステップをさらに含み、前記変換ステップ(d)が、保護基P1の開裂およびRのエステル加水分解を単一ポットで達成する、実施形態39の方法。
48.ステップ(c)の水素化反応を塩基の存在下で行う、実施形態47の方法。
49.塩基がK2CO3である、実施形態48の方法。
50.R1が直鎖状または分岐状のC1〜C5アルキルである、実施形態47の方法。
51.R1がメチルである、実施形態50の方法。
(c’)構造式(5)の三環式化合物を水素化して、構造式(6’):
で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、および
(d’)構造式(6’)で表される水素化三環式化合物を、構造式(IX):
で表される化合物に変換するステップをさらに含む、実施形態39の方法。
54.塩基がK2CO3である、実施形態53の方法。
55.R1が非置換ベンジル基である、実施形態52の方法。
で表される化合物を反応させて、構造式
で表される化合物を形成するステップをさらに含む、実施形態14の方法。
の化合物
(式中、Rは(CH2)mCO2R1であり、mは、1、2または3であり、
R1は、アルキル基、THP、TBDMSまたは置換もしくは非置換ベンジル基である)。
59.R1が直鎖状または分岐状のC1〜C5アルキルである、実施形態57の化合物。
60.R1がメチルである、実施形態59の化合物。
61.R1が非置換ベンジルである、実施形態57の化合物。
で表される化合物
(式中、
P1はアルコールの保護基であり;
ここで、Rは(CH2)mCO2R1であり、mは、1、2または3であり、
R1は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である)。
63.mが1である、実施形態62の化合物。
65.R1がメチルである、実施形態64の化合物。
66.R1が非置換ベンジルである、実施形態62の化合物。
67.P1が、テトラヒドロフラニル(THP)、ベンジル、2,4−ジニトロベンジル、メトキシメチル(MOM)、第三級ブチルジメチルシリル(TBDMS)、第三級ブチルジフェニルシリル(TBDPS)またはトリエチルシリル(TES)である、実施形態62の化合物。
68.P1がTHPである、実施形態76の化合物。
で表される化合物
(式中、
P1およびP2の各々はアルコールの保護基であり;
ここでRは(CH2)mCO2R1であり、mは、1、2または3であり、
R1は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である)。
71.R1が直鎖状または分岐状のC1〜C5アルキルである、実施形態69の化合物。
72.R1がメチルである、実施形態71の化合物。
73.R1が非置換ベンジルである、実施形態62の化合物。
74.P2が、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、第三級ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリエチルシリル(TES)またはトリフェニルメチル(トリチル基)である、実施形態62の化合物。
75.P2がtert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)である、実施形態67の化合物。
76.P1が、テトラヒドロフラニル(THP)、ベンジル、2,4−ジニトロベンジル、メトキシメチル(MOM)、第三級ブチルジメチルシリル(TBDMS)、第三級ブチルジフェニルシリル(TBDPS)またはトリエチルシリル(TES)である、実施形態69の化合物。
77.P1がTHPである、実施形態76の化合物。
で表される化合物
(式中、
P1およびP2の各々はアルコールの保護基であり;
ここでRは(CH2)mCO2R1であり、mは、1、2または3であり、
R1は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である)。
80.R1が直鎖状または分岐状のC1〜C5アルキルである、実施形態78の化合物。
81.R1がメチルである、実施形態80の化合物。
82.R1が非置換ベンジルである、実施形態78の化合物。
83.P2が、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、第三級ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリエチルシリル(TES)またはトリフェニルメチル(トリチル基)である、実施形態78の化合物。
84.P2がtert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)である、実施形態83の化合物。
85.P1が、テトラヒドロフラニル(THP)、ベンジル、2,4−ジニトロベンジル、メトキシメチル(MOM)、第三級ブチルジメチルシリル(TBDMS)、第三級ブチルジフェニルシリル(TBDPS)またはトリエチルシリル(TES)である、実施形態78の化合物。
86.P1がTHPである、実施形態85の化合物。
で表される化合物
(式中、
P1はアルコールの保護基であり;
mは、1、2または3であり、
R1は、アルキル基または水素である)。
89.R1が直鎖状または分岐状のC1〜C5アルキルである、実施形態87の化合物。
90.R1がメチルである、実施形態89の化合物。
91.R1が非置換ベンジルである、実施形態87の化合物。
92.P1が、テトラヒドロフラニル(THP)、ベンジル、2,4−ジニトロベンジル、メトキシメチル(MOM)、第三級ブチルジメチルシリル(TBDMS)、第三級ブチルジフェニルシリル(TBDPS)またはトリエチルシリル(TES)である、実施形態87の化合物。
93.P1がTHPである、実施形態92の化合物。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 以下の構造式:
で表される化合物を調製する方法であって、
以下の構造式:
で表される化合物を、以下の構造式:
(式中、
P 1 はアルコールの保護基であり;
Rは−(CH 2 ) n Xであり;
Xは、H、フェニル、−CN、−OR 1 またはCOOR 1 であり;
R 1 は、アルキル、THP、TBDMSまたは非置換もしくは置換ベンジル基であり;
nは、1、2または3である)
で表される化合物と反応させるステップを含む方法。
[2] Rが(CH 2 ) n COOR 1 (式中、R 1 は、アルキルまたは非置換もしくは置換ベンジル基である)である、[1]に記載の方法。
[3] R 1 がC1〜C5アルキルである、[2]に記載の方法。
[4] R 1 がベンジルである、[2]に記載の方法。
[5] P 1 が、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、第三級ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリエチルシリル(TES)またはトリフェニルメチル(トリチル基)である、[1]に記載の方法。
[6] P 1 がtert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)である、[5]に記載の方法。
[7] 反応をキラル誘導剤の存在下で行う、[1]に記載の方法。
[8] キラル誘導リガンドが(+)−N−メチルエフェデリンである、[7]に記載の方法。
[9] 反応を塩基および亜鉛試薬の存在下で行う、[1]に記載の方法。
[10] 以下の構造式:
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
構造式(I):
で表される化合物を、構造式(a):
で表される化合物と反応させて、構造式(A):
(式中、
P 1 はアルコールの保護基であり;
Rは−(CH 2 ) m Xであり;
Xは、H、フェニル、−CN、−OR 1 またはCOOR 1 であり;
R 1 は、アルキル基、THP、TBDMSまたは置換もしくは非置換ベンジル基であり;
mは、1、2または3である)
で表される化合物を形成するステップを含む方法。
[11] (1)構造式(A)の化合物をアルコールの保護基と反応させて、構造式(II):
で表される化合物を形成するステップ、
(2)構造式(II)の化合物を、構造式(III):
で表される三環式化合物に変換するステップ、
(3)構造式(III)の三環式化合物を水素化して、構造式(IV):
で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、
(4)構造式(IV)の化合物を還元剤と反応させて、構造式(V):
で表される化合物を形成するステップ、
(5)構造式(V)の化合物を脱保護して、構造式(VI):
で表される化合物を形成するステップ、
(6)構造式(VI)で表される化合物を、構造式(VII):
で表される化合物に変換するステップ、
(7)構造式(VII)で表される化合物を、X 1 (CH 2 ) m CNと反応させて、構造式(VIII):
で表される化合物を形成するステップ、および
(8)構造式(VIII)の化合物を加水分解して、構造式(IX)
(式中、
P 2 はアルコールの保護基であり;
mは、1、2または3であり;
X 1 は脱離基である)
で表される化合物を形成するステップをさらに含む、[10]に記載の方法。
[12] Rが(CH 2 ) m CO 2 R 1 (式中、R 1 は、アルキルまたは置換もしくは非置換ベンジル基である)である、[10]に記載の方法。
[13] (a)構造式(A)の化合物を第2のアルコールの保護基と反応させて、構造式(4):
で表される化合物を形成するステップ、および
(b)構造式(4)の化合物を、構造式(5):
で表される三環式化合物に変換するステップをさらに含む、[12]に記載の方法。
[14] P 2 が、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、第三級ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリエチルシリル(TES)またはトリフェニルメチル(トリチル基)である、[13]に記載の方法。
[15] P 2 がtert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)である、[14]に記載の方法。
[16] P 1 が、テトラヒドロフラニル(THP)、ベンジル、2,4−ジニトロベンジル、メトキシメチル(MOM)、第三級ブチルジメチルシリル(TBDMS)、第三級ブチルジフェニルシリル(TBDPS)またはトリエチルシリル(TES)である、[13]に記載の方法。
[17] P 1 がTHPである、[16]に記載の方法。
[18] 変換ステップ(b)に関して、構造式(4)の化合物を、コバルト媒介環化反応を介して構造式(5)の化合物に変換する、[13]に記載の方法。
[19] コバルト媒介環化反応をCo 2 (CO) 8 の存在下で行う、[18]に記載の方法。
[20] R 1 がアルキル基であり、
(c)構造式(5)の三環式化合物を水素化して、構造式(6):
で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、および
(d)構造式(6)で表される水素化三環式化合物を、構造式(IX):
で表される化合物に変換するステップをさらに含み、前記変換ステップ(d)が、保護基P 1 の開裂およびRのエステル加水分解を単一ポットで達成する、[13]に記載の方法。
[21] ステップ(c)の水素化反応を塩基の存在下で行う、[20]に記載の方法。
[22] 塩基がK 2 CO 3 である、[21]に記載の方法。
[23] R1が直鎖状または分岐状のC 1 〜C 5 アルキルである、[20]に記載の方法。
[24] R1がメチルである、[23]に記載の方法。
[25] R 1 が置換または非置換ベンジル基であり、
(c’)構造式(5)の三環式化合物を水素化して、構造式(6’):
で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、および
(d’)構造式(6’)で表される水素化三環式化合物を、構造式(IX):
で表される化合物に変換するステップをさらに含む、[13]に記載の方法。
[26] ステップ(c’)の水素化反応を塩基の存在下で行う、[25]に記載の方法。
[27] 塩基がK 2 CO 3 である、[26]に記載の方法。
[28] R1が非置換ベンジル基である、[25]に記載の方法。
[29] 式(1):
で表される化合物を反応させて、構造式
で表される化合物を形成するステップをさらに含む、[13]に記載の方法。
[30] m=1である、[13]に記載の方法。
Claims (8)
- トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
(a)構造式(4):
で表される化合物を、構造式(5):
で表される三環式化合物に変換するステップと、
(b)前記構造式(5)で表される化合物を、水素化、還元剤との反応、および脱保護に供することにより、式(VII)で表される化合物を生成するステップと、
(c)前記式(VII)で表される化合物を、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩に変換するステップと
を含み、
各構造式において、
P 1 およびP 2 は、それぞれ独立に、アルコール保護基から選択され、
Rは、(CH 2 ) n Xであり、
nは、1、2、または3であり、
Xは、−NO 2 、−CN、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシおよびハロ(C1〜C3)アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニルである、
方法。 - P 2 がTBDMSである、請求項1に記載の方法。
- Xが(C1〜C3)アルコキシで置換されているフェニルである、請求項1または2に記載の方法。
- nが1である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(a)がCO 2 (CO) 8 の存在下で行われる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(a)が塩素系溶媒中で行われる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(c)は、
(i)構造式(VII):
で表される化合物を、X 1 (CH 2 ) m CNと反応させて、構造
式(VIII):
で表される化合物を形成するステップと(式中、mは1であり、X 1 は脱離基である)、
(ii)構造式(VIII)の化合物を加水分解して、トレプロスチニルを得るステップと
を含む方法によって行われる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ステップ(a)の前に、さらに、式(1):
で表される化合物を、構造式(a):
で表される化合物と反応させるステップを含む
請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
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