CN103261142A - 曲前列环素的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种使用手性诱导剂通过立体选择性炔加成反应来制备用于曲前列环素的合成中间体的方法。本发明还描述了曲前列环素及其药学上可接受的盐的制备方法以及用于合成环前列腺素衍生物的新型中间体，所述制备方法包括所述炔加成反应。功能性醇保护基保护醇基使其不参与该分子的其他部分中发生的反应。所述中间体随后在转化之前被去保护且进行水解以获得最终的曲前列环素产物。

Description

曲前列环素的制备
本申请要求2010年6月3日递交的第61/351,115号美国临时申请的权益，该美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及一种用于制备环前列腺素衍生物（例如曲前列环素）的方法和用在该方法中的新型的中间化合物。
背景技术
(+)-曲前列环素(也称为UT-15)是
Figure BDA00002809216100011
中的活性成分，
Figure BDA00002809216100012
为FDA批准的用于治疗肺动脉高压（PAH）的商业药物。曲前列环素在第4,306,075号美国专利中首次描述。曲前列环素为环前列腺素（PGI2）的稳定类似物，该环前列腺素（PGI2）属于被称为苯并茚环前列腺素的一类化合物，苯并茚环前列腺素为具有例如抑制血小板聚集、减少胃液分泌、抑制损伤和支气管扩张的活性的有用的药物化合物。
第5,153,222号美国专利描述了曲前列环素用于治疗肺动脉高压的用途。曲前列环素被批准用于静脉路径和皮下路径，皮下路径避免了潜在的与持续静脉内导管相关的脓毒性事件。第6,521,212号美国专利和第6,756,033号美国专利描述了通过吸入法给药曲前列环素以治疗肺动脉高压、周围性血管疾病以及其他疾病和病症。第6,803,386号美国专利公开了给药曲前列环素以治疗癌症，例如肺癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、和头-颈部癌症。第2005/0165111号美国专利申请公布公开了曲前列环素治疗缺血性损伤。第7,199,157号美国专利公开了曲前列环素治疗改善了肾功能。第7,879,909号美国专利公开了曲前列环素治疗神经性足部溃疡。第2008/0280986号美国专利公布公开了曲前列环素治疗肺纤维化、间质性肺病和哮喘。第6,054,486号美国专利公开了利用曲前列环素治疗周围性血管疾病。第2009/0036465号美国专利申请公布公开了包含曲前列环素的联合治疗。第2008/0200449号美国专利公布公开了使用定量吸入器递送曲前列环素。第7,417,070号美国专利、第7,384,978号美国专利和第7,544,713号美国专利以及第2007/0078095号美国专利公布、第2005/0282901号美国专利公布和第2008/0249167号美国专利公布描述了曲前列环素和其他环前列腺素类似物的口服制剂及其治疗各种病症的用途。2010年6月15日递交的第61/354,949号美国临时申请公开了口服给药曲前列环素用于治疗雷诺现象、系统性硬化和手指缺血性损伤的用途。
已经制备了曲前列环素和其他环前列腺素衍生物，如以下文献中所描述的：Moriarty等在J.Org.Chem.2004,69,1890-1902,Drug of the Future,2001,26(4),364-374、第4,306,075号美国专利、第6,441,245号美国专利、第6,528,688号美国专利、第6,700,025号美国专利、第6,765,117号美国专利、第6,809,223号美国专利和第2009/0163738号美国专利公布。这些文献的全部教导的所有内容通过引用并入文中。然而，在这些专利文献中描述的方法并没有描述一种用于制备立体化学上纯的曲前列环素的可行制备方法，例如，这是因为这些方法需要使用昂贵的试剂和冗长的层析纯化技术。因此，本领域需要一种经济的、有效的且简化的方法来制备曲前列环素及其合成中间体。
发明内容
一个实施方式涉及一种制备曲前列环素的由下列结构式表示的合成中间体的方法：
Figure BDA00002809216100031
其中：
P1为醇保护基；
R为-(CH2)nX；
X为H、苯基、-CN、-OR1或COOR1；
R1为烷基、四氢吡喃基（THP）或叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）；且
n为1、2或3。
该方法包括使结构式（I）表示的化合物与结构式（a）表示的化合物发生反应：
Figure BDA00002809216100032
其中，R和P1如上文关于结构式（A）所描述。
另一实施方式关于曲前列环素的制备方法，其包含反应1，以及可选地包括根据路线图2的反应2-9中的一个或多个反应。
另一个实施方式为式（1）的化合物：
Figure BDA00002809216100033
其中，R为(CH2)mCO2R1，m为1、2或3，且R1为烷基、THP、TBDMS或被取代的或未被取代的苄基。
以及另一实施方式为结构式（A）表示的化合物：
Figure BDA00002809216100041
其中，P1为醇保护基；
其中R为(CH2)mCO2R1，m为1、2或3，且
R1为烷基或被取代的或未被取代的苄基。
以及另一实施方式为由结构式（4）表示的化合物：
Figure BDA00002809216100042
其中：
P1和P2均为醇保护基；
其中，R为(CH2)mCO2R1，m为1、2或3，且
R1为烷基或被取代的或未被取代的苄基。
以及另一实施方式为由结构式（5）表示的化合物：
Figure BDA00002809216100043
其中：
P1和P2均为醇保护基；
其中，R为(CH2)mCO2R1，m为1、2或3，且
R1为烷基或被取代的或未被取代的苄基。
以及另一实施方式为由结构式（6）表示的化合物：
Figure BDA00002809216100051
其中：
P1为醇保护基；
其中，m为1、2或3，且
R1为烷基或氢。
具体实施方式
除非另有说明，否则“一”指的是“一个或多个”。
本申请针对曲前列环素的制备方法和用于合成曲前列环素的合成中间体的制备方法以及合成中间体自身。本申请还针对制备曲前列环素或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括本文中所述的炔加成反应。优选的曲前列环素盐可包括钠盐和二乙醇胺盐（例如，参见第7,417,070号美国专利）。
在一些实施方式中，本申请针对一种通过立体选择性的炔加成反应制备曲前列环素的合成中间体（A）的方法。
一个实施方式针对一种用于制备结构式（A）的化合物的新型方法（反应1），其包括使结构式（I）的醛与结构式（a）的炔进行反应的步骤：
Figure BDA00002809216100052
其中：
P1为醇保护基；
R为-(CH2)nX；
X为H、苯基、-CN、-OR1或COOR1；
R1为烷基、THP、TBDMS或被取代的或未被取代的苄基；且
n为1、2或3。
本文中使用的“醇保护基”是保护醇基使其不参与分子的其他部分发生的反应的官能团。合适的醇保护基对本领域的技术人员而言是已知的，且包括以下文献中得知的醇保护基并且该文献的全部教导通过引用并入本文：T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,Inc.1981。示例性的醇保护基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、苄基、对-甲氧基乙氧基甲基醚、甲氧基甲基醚、二甲氧基三苯甲基、对-甲氧基苄基醚、三苯甲基、甲硅烷基醚（例如三甲基硅烷基（TMS）醚、叔丁基二甲基硅烷基（TBMDS）醚、叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基（TOM）醚或三异丙基硅烷基（TIPS）醚）、四氢吡喃基(THP)、甲基醚和乙氧基乙基醚（EE）。
烷基可为饱和的直链的或支链的脂族基。例如，烷基可为（C1-C6）烷基、（C1-C5）烷基、（C1-C4）烷基或（C1-C3）烷基。烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。烷基可选地被烷基、环烷基（例如，环戊基或环己基）、芳基（例如苯基）或杂芳基取代。
苯基可以可选地被一个或多个取代基取代，该取代基可独立地选自-NO2、-CN、卤素基团（例如-F、-Cl、-Br或-I）、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基。
被取代的苄基可以可选地在一个或多个间位、邻位或对位上被一个或多个取代基取代，该取代基可独立地选自-NO2、-CN、卤素基团（-F、-Cl、-Br或-I）、（C1-C3）烷基、卤代（C1-C3）烷基、（C1-C3）烷氧基和卤代（C1-C3）烷氧基。
在一个实施方式中，对于上文描述的反应1，P1可为THP。
在另一实施方式中，R可选自甲基、苄基、-CH2COOMe、-CH2COOCH2Ph、THP和TBDMS。可替选地，R为甲基。
在另一实施方式中，R为甲基且P1为THP。
在另外的实施方式中，R为-CH2CO2R1，其中R1为烷基，例如直链的或支链的C1-C5烷基或被取代的或未被取代的苄基，且P1为四氢呋喃基（THP）、苄基、2,4-二硝基苄基、甲氧基甲基（MOM）、叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）、叔丁基联苯基硅烷基（TBDPS）或三乙基硅烷基（TES）。
当在手性诱导剂的存在下进行反应1时，该反应可产生在苄基碳位置上具有占主导地位的S构型的羟基的产物。“手性诱导剂”为用于在手性中心产生立体选择性的化合物。例如，（+）-N-甲基麻黄碱可用作关于上文描述的反应1的手性诱导剂。在一个实施方式中，反应1的产物的按重量计至少70%、80%、90%、95%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或100%由结构式（A）表示，即反应1制备的化合物具有至少40%、60%、80%、90%、94%、96%、98%、99.0%、99.8%或100%的手性纯度。
在一些实施方式中，可以在碱和锌试剂存在下进行反应1。示例性的锌试剂包括三氟甲磺酸锌（Zn(OTf)2）。可以使用的合适的碱包括例如碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、胺和氢氧化铵。在一些实施方式中，Et3N可优选地作为碱。
在一些实施方式中，前述任一实施方式中描述的反应1可在有机溶剂中进行。例如，合适的有机溶剂包括醚溶剂（例如，二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷和乙二醇二甲醚）、芳香族溶剂（例如苯和甲苯）、氯化溶剂（例如，二氯甲烷和1,2-二氯乙烷）、醇溶剂（例如，甲醇、乙醇、2-丙醇）、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈。在一个具体实施方式中，可以在甲苯中进行反应1。
第6,700,025号美国专利、第6,809,223号美国专利、第6,528,668号美国专利和第6,441,245号美国专利描述了一种方法，该方法可用于制备具有结构式（A）的一些化合物。然而，在路线图1中示出的该方法包括3个反应步骤。
Figure BDA00002809216100081
路线图1
与现有技术的方法相比，本发明的反应1可具有下述优点中的一个或多个：（1）反应1具有高的非对映立体选择性，其中，可获得手性纯度大于95%的产物；（2）现有技术的方法需要3-步骤合成；然而本发明的方法（反应1）只具有单个步骤，这缩短了所需的化学步骤的数目；消除了额外的两个步骤中包含的冗长的柱层析纯化，且节省人力和大量的溶剂；（3）可在室温下进行反应1，因此不需要低温反应器；（4）与现有技术的方法相比，反应1较便宜，这是因为现有技术的方法包括使用如Corey不对称还原中需要的昂贵的试剂；（5）由于反应1不需要在Corey不对称还原中使用有害的硼烷-二甲硫醚络合物，因此其为环保的方法。
在一些实施方式中，具有结构式（A）的化合物可随后根据路线图2的反应步骤2-9而转化成环前列腺素衍生物，例如曲前列环素。
路线图2
在路线图2中，R和P1如上关于结构式（A）所描述；P2为醇保护基；且m为1、2或3。
本申请还可针对一种制备由结构式（IX）表示的环前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括反应1。在一些实施方式中，该方法还可可选地包括选自路线图2中示出的反应2、反应3、反应4、反应5、反应6、反应7、反应8和反应9中的一个或多个步骤，所述一个或多个步骤与反应1结合以制备前列腺素衍生物（IX）。例如，该方法包括反应1的步骤和反应3的步骤。可替选地，该方法可包括反应1的步骤、反应3的步骤、反应4的步骤、反应5的步骤和反应6的步骤。在另一替选例中，该方法可包括反应1的步骤、反应8的步骤和反应9的步骤。在另一替选例中，用于制备曲前列环素的方法包括反应1的步骤、反应2的步骤、反应3的步骤、反应4的步骤、反应5的步骤、反应6的步骤、反应7的步骤、反应8的步骤和反应9的步骤。
本文中所使用的“药学上可接受的盐”是指在制备药物组合物中可用的盐，其在生物学上或期望的药用方面上通常为安全的、无毒性的。
具有碱性基（例如胺基）的化合物可与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本发明的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸（例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸）的盐和有机酸（例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸）的盐。具有酸性基团的化合物（例如羧酸）可与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的碱性盐包括铵盐、碱金属盐（例如钠盐和钾盐）和碱土金属盐（例如镁盐和钙盐）。具有季铵基的化合物还包括平衡阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、醋酸根离子、高氯酸根离子等。这类盐的其它示例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐[例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物（包括外消旋混合物）]、琥珀酸盐、安息香酸盐和与氨基酸(例如谷氨酸)形成的盐。特别优选的盐为曲前列环素的二乙醇胺盐。
在一个实施方式中，根据本文描述的方法制备的环前列腺素衍生物（例如曲前列环素）可具有至少40%、60%、80%、90%、94%、96%、98%、99.0%、99.8%或100%的手性纯度。
在一个实施方式中，环前列腺素衍生物为由结构式（IX-1）（即，对于结构式（IX），m=1）表示的曲前列环素。
在一个实施方式中，对于结构式（I）-（VI）和结构式（A），R可选自甲基、苄基、-CH2COOMe、-CH2COOCH2Ph、THP和TBDMS。更具体地，R为甲基。
在另一实施方式中，对于结构式（I）-（V）、结构式（A）和结构式（a），P1为THP。
在另一实施方式中，对于结构式（II）和结构式（III），P2为TBDMS。
在另一实施方式中，对于路线图2中示出的反应，R为甲基、P1为THP、P2为TBDMS且m为1。
在一个实施方式中，对于本文中所描述的环前列腺素衍生物的制备方法，用于反应1的具体条件和试剂如上所述。
对于上文的路线图2中示出的反应2，化合物（A）与醇保护试剂反应形成结构式（II）的化合物。“醇保护试剂”为使-OH基转化成-OP2的试剂。在一个实施方式中，醇保护试剂为TBDMSCl。
在一个实施方式中，在碱存在下进行反应2。可使用的合适的碱包括但不限于碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、胺和氢氧化铵。更具体地，碱为胺。更具体地，碱为咪唑和二甲氨基吡啶（DMAP）的混合物。
可以在合适的溶剂或溶剂混合物中进行反应2。在一个实施方式中，在有机溶剂中进行反应2，所述有机溶剂例如为醚溶剂（例如二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷和乙二醇二甲醚）、芳香族溶剂（例如苯和甲苯）、氯化溶剂（例如，二氯甲烷和1,2-二氯乙烷）、醇溶剂（例如甲醇、乙醇、2-丙醇）、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈。在一个实施方式中，溶剂为二氯甲烷（CH2Cl2）。
对于路线图2中示出的反应3，通过钴-介导的环化反应使结构式（II）的化合物转化成结构式（III）的化合物。更具体地，在Co2(CO)8的存在下进行环化反应。
在一个实施方式中，在有机溶剂或有机溶剂混合物中进行反应3。合适的有机溶剂包括但不限于醚溶剂（例如，二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷和乙二醇二甲醚）、芳香族溶剂（例如苯和甲苯）、氯化溶剂（例如，二氯甲烷和1,2-二氯乙烷）、醇溶剂（例如甲醇、乙醇、2-丙醇）、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈。更具体地，最初在CH2Cl2中进行反应3，随后通过蒸馏去除溶剂。接着在乙腈中进行该反应。
对于路线图2中示出的反应4，利用H2使结构式（III）的化合物氢化形成结构式（IV）的化合物。在一个实施方式中，在氢化催化剂存在下进行氢化反应。更具体地，在Pd/C存在下进行氢化反应。在另一实施方式中，在碱存在下进行氢化反应，所述碱例如为碱金属碳酸盐（例如K2CO3）。
可以在有机溶剂中进行反应4，所述有机溶剂例如为醚溶剂（例如二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷和乙二醇二甲醚）、芳香族溶剂（例如，苯和甲苯）、氯化溶剂（例如二氯甲烷和1,2-二氯乙烷）、醇溶剂（例如甲醇、乙醇、2-丙醇）、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈。更具体地，在乙醇（EtOH）中进行反应。
对于反应5，结构式（IV）的化合物与还原剂起反应以形成结构式（V）的化合物。“还原剂”为可使羰基官能团转化成醇官能团的试剂。可使用的合适的还原剂包括但不限于NaBH4和LiAlH4。更具体地，还原剂为NaBH4。在一个实施方式中，在碱存在下进行反应5，所述碱例如为碱金属氢氧化物（例如NaOH）。可在有机溶剂中进行反应5，所述有机溶剂例如为上文描述的那些有机溶剂。更具体地，在EtOH中进行该反应。
对于反应6，结构式（V）的化合物与强酸（例如对-甲苯磺酸（pTsOH）、TFA、TfOH或盐酸）反应，以形成结构式（VI）的化合物。更具体地，酸为pTsOH。可在有机溶剂中进行反应6，例如上文描述的那些有机溶剂。更具体地，该溶剂为甲醇（MeOH）。
对于反应7，在碱存在下，结构式（VI）的化合物与Ph2PH反应。在一个实施方式中，碱为烷基锂。更具体地，碱为nBuLi。可在有机溶剂中进行反应7。示例性的有机溶剂为上文所述的有机溶剂。在一个实施方式中，在四氢呋喃（THF）中进行反应7。
对于反应8，结构式（VII）的化合物与X1(CH2)mCN反应以形成结构式（VIII）的化合物，其中X1为离去基且m为1、2或3。“离去基”为能够容易地被亲核试剂取代的部分。例如，离去基为卤素基团（例如-Cl、-Br和-I）或磺酸盐基团（MeSO2O-、CF3SO2O-、CH3C6H4SO2O-或C6H5SO2O-）。更具体地，X1为-Cl且m为1。
在一个实施方式中，在碱存在下进行反应8，所述碱例如为碱金属碳酸盐（例如K2CO3）。
可以在有机溶剂中进行反应8，例如上文所述描述的那些有机溶剂。更具体地，溶剂为丙酮。
对于反应9，结构式（VIII）的化合物与碱反应，所述碱例如为碱金属氢氧化物（例如NaOH）。可以在有机溶剂中进行该反应，例如上文所描述的那些有机溶剂。在一个实施方式中，在乙醇（EtOH）中进行该反应。
本发明还包括通过本文中所描述的方法制备的由结构式（IX）表示的环前列腺素衍生物（例如曲前列环素）。
在一些实施方式中，可使用路线图3中的一个或多个反应制备由结构式（IX）表示的环前列腺素衍生物（例如曲前列环素）或其药学上可接受的盐。
路线图3：
在路线图3中，R1可为烷基或被取代的或未被取代的苄基，且P1为如上关于结构式（A）所述的；P2为醇保护基；且m为1、2或3。
路线图3中的化合物（7）与本公开中较早描述的结构式（IX）所表示的环前列腺素衍生物对应，路线图3中的化合物（2）与本公开中较早描述的结构式（A）的化合物对应，同时步骤2对应于与本公开中较早描述的反应1。
在一些实施方式中，一种制备由结构式（IX）所表示的环前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐的方法可包括路线图3的步骤2。该方法还可以可选地包括选自路线图3中所示的步骤1、步骤3、步骤4、步骤5和步骤6的一个或多个步骤，所述一个或多个步骤结合步骤2以形成前列腺素衍生物（IX）。例如，方法包括步骤2和步骤3。可替选地，该方法可包括步骤2、步骤3和步骤4。在另一替选例中，该方法可包括步骤2、步骤5和步骤6。在另一替选例中，该方法可包括步骤1和步骤2。在另一替选例中，用于制备曲前列环素的方法可包括步骤1、步骤2、步骤3、步骤4、步骤5和步骤6。
当R为-(CH2)mCO2R1时，路线图3的反应可尤其有用，其中m为1、2或3，且R1为烷基，例如直链的或支链的C1-C5烷基或被取代的或未被取代的苄基。与现有技术的方法相比，例如第6,700,025号美国专利、第6,809,223号美国专利、第6,528,668号美国专利和第6,441,245号美国专利所公开的那些方法，路线图3的方法可包括较少的步骤来制备结构式（IX）表示的环前列腺素衍生物。
路线图3的步骤1可通过使化合物1与R2COOR1反应进行，其中R2可为离去基，例如卤素基团（如Cl、I或Br）、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，且R1为烷基或被取代的或未被取代的苄基。在一些实施方式中，可以在碱存在下可进行该反应，该碱可为碱金属碳酸盐，例如K2CO3。在一些实施方式中，碱可为叔丁醇钾（t-BuOK）、氢化钠（NaH）、氢氧化钠（NaOH）、氢氧化锂（LiOH）、氢氧化钾（KOH）等。可在许多溶剂中进行该反应，包括丁酮、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙二醇二甲醚（DME）、二甲基亚砜（DMSO）、四氢呋喃（THF）、甲苯和丙酮。
路线图3的步骤2可按照上文关于路线图2的反应1所述的那样进行。
路线图3的步骤3可通过化合物（A）与醇保护试剂进行，以形成结构式（4）的化合物。“醇保护试剂”为使-OH基转化成-OP2的试剂。在一些实施方式中，P2可为叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）、叔丁基联苯基硅烷基（TBDPS）、三乙基硅烷基（TES）或三苯甲基（三苯甲基）。醇保护试剂相应地对于TBDMS而言可以是TBDMSCl或TBDMSOTf，对于TES而言可以是TESCl，对于TBDPS而言可以是TBDPSCl以及对于三苯甲基而言可以是三苯甲基氯。在一些实施方式中，TBDMS可以优选地作为P2，TBDMSCl可以优选地作为醇保护试剂。示例性的保护试剂的化学式如下面所示。
在一个实施方式中，可以在碱存在下进行路线图3的步骤3。可使用的合适的碱包括但不限于碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、胺和氢氧化铵。在一个具体实施方式中，碱可为胺，例如咪唑、4-二甲氨基吡啶（DMAP）或其混合物。
路线图3的步骤3可在合适的溶剂或溶剂混合物中进行。在一个实施方式中，路线图3的步骤3可在有机溶剂中进行，所述有机溶剂例如为醚溶剂（例如，二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷和乙二醇二甲醚）、芳香族溶剂（例如苯和甲苯）、氯化溶剂（例如，二氯甲烷和1,2-二氯乙烷）、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈。在一个实施方式中，溶剂可为二氯甲烷（CH2Cl2）。
可通过使结构式（4）的化合物转化成结构式（5）的化合物，而进行路线图3的步骤4。在一些实施方式中，通过钴-介导的环化反应可进行这类转化。这类环化反应可在例如Co2(CO)8的存在下进行。
在一个实施方式中，可在有机溶剂或有机溶剂的混合物中进行路线图3的步骤4。合适的有机溶剂包括但不限于醚溶剂（例如，二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷和乙二醇二甲醚）、芳香族溶剂（例如，苯和甲苯）、氯化溶剂（例如，二氯甲烷和1,2-二氯乙烷）、醇溶剂（例如，甲醇、乙醇、2-丙醇）、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈。在一些实施方式中，可在1,2-乙二醇二甲醚中进行路线图3的步骤4，随后通过蒸馏去除溶剂。
在一些实施方式中，可使用从约2mol%至15mol%或从3mol%至12mol%或从5mol%至10mol%或者在上述范围内的任何子范围中的Co2(CO)8进行步骤4。在一些实施方式中，可使用从约2mol%至15mol%或从3mol%至12mol%或从5mol%至10mol%或者在上述范围内的任何子范围中的Co2(CO)8，在一氧化碳气氛下，进行步骤4。与化学计量的Pauson-Khand环化反应相比，例如第6,765,117号美国专利中所用的环化反应，这样的条件可节省费用和/或避免费力的柱层析，从而节省时间。
在一些实施方式中，可以在大气压下进行步骤4的反应。然而在一些实施方式中，步骤4的反应可在高于大气压的压力下进行。与在大气压下进行反应相比，升高的压力的使用可使步骤4的反应进行得更快。在一些实施方式中，可以在从10psi至250psi或从20psi至250psi或从20psi至200psi的压力范围下或在这些范围内的任何子范围内，进行步骤4的反应。
可以通过使结构式（5）的化合物氢化而进行路线图3的步骤5，以形成式（6）或（6’）的氢化化合物。该氢化反应可包括使结构式（5）的化合物与H2反应。在一些实施方式中，可以在氢化催化剂存在下进行氢化反应。这类氢化催化剂可包括金属氢化催化剂，例如Pd。在一些实施方式中，氢化催化剂可为Pd/C。在一些实施方式中，可以在碱存在下进行氢化反应，碱可为碱金属碳酸盐，例如K2CO3。
可在有机溶剂中进行路线图3的步骤5，所述有机溶剂例如为醚溶剂（例如，二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷和乙二醇二甲醚）、芳香族溶剂（例如苯和甲苯）、氯化溶剂（例如二氯甲烷和1,2-二氯乙烷）、醇溶剂（例如甲醇、乙醇、2-丙醇）、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈。
当R1为烷基时，步骤5可产生结构式（6）的氢化化合物：
Figure BDA00002809216100171
当R1为被取代的或未被取代的苄基时，步骤5可产生结构式（6’）的氢化化合物，由于氢化作用，该化合物的苄基被断开。
Figure BDA00002809216100172
可通过使由结构式（6）或（6’）所表示的氢化化合物转化成结构式（7）或结构式（IX）所表示的化合物，进行路线图3的步骤6。在一些实施方式中，可在还原剂的存在下进行步骤6的转化，该还原剂可用于将环戊基环上的酮还原成醇。例如，还原剂可为NaBH4、NaCNBH3或LiBH4。在一些实施方式中，还原剂可与碱一起使用，碱可用于将酯基水解成酸。例如，碱可为NaOH、KOH、LiOH或Ba(OH)2。在一些实施方式中，可以在酸存在下进行步骤6，酸可用于在酯基水解后自其获得游离酸和/或自侧链去除保护基P1。在一些实施方式中，酸例如可为盐酸、醋酸、甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、稀硫酸、稀硝酸或与聚合物结合的酸性树脂，例如Amberlyst-15或Dowex50WX-X8。可用于步骤6的转化的溶剂可包括水和/或有机溶剂，例如醇类，如乙醇。在一些实施方式中，可在还原剂、碱和酸中的两种或多种存在下进行步骤6。在一些实施方式中，可在还原剂、碱和酸三种物质均存在下进行步骤6。
步骤6可允许在单个锅中进行下列中的一个或多个：化合物（6）的酮还原成化合物（7）的醇、化合物（6）的酯基水解成化合物（7）的游离酸、以及去除化合物（6）的P1保护基。
例如，关于结构式（6）的化合物的转化，当R1为烷基时，转化反应可在单个锅中完成保护基P1的断裂和R酯水解成游离酸。该转化还可包括化合物（6）的酮还原成化合物（7）的醇。
本发明还涉及用于合成由结构式（IX）表示的环前列腺素衍生物的中间体，例如在路线图3中的式（2）、式（3）、式（4）、式（5）和式（6,6’）的化合物。
还通过但不限于以下实施例阐述本发明。
实施例1.手性苄醇（A-1）的制备
Figure BDA00002809216100181
将在甲苯（10mL）中的三氟甲磺酸锌（2.16g，0.0059mol）和(+)-N-甲基麻黄碱（0.814g，0.0045mol）装入到配备有机械搅拌器的50mL双颈圆底烧瓶中。将三乙胺（0.459g，0.0045mol）添加至该混合物中，在环境温度下搅拌该凝胶状混合物30-60分钟。然后，利用炔（1.08g，0.0045mol）在甲苯（1mL）中的溶液处理该混合物，在环境温度下搅拌15分钟，随后用乙醛（0.250g，0.0014mol）的溶液处理。通过薄层层析法（TLC）监控反应过程（利用薄层硅胶板通过薄层层析法（TLC）监控该反应的完成；洗脱液：含20%的乙酸乙酯的己烷）。在搅拌混合物3小时后，TLC指示反应完成。在该阶段，通过缓慢加入饱和的氯化铵（10毫升）使反应混合物骤冷。搅拌该混合物5分钟至10分钟，分离出含有所期望的化合物的有机层。用乙酸乙酯（10毫升）洗涤水层。用盐水（15毫升）洗涤合并的有机层、通过无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩以得到粗品（2.0克）。使用250-400目的硅胶，通过柱层析法纯化粗品。使用含有乙酸乙酯的己烷的梯度溶剂（5%-20%）来从柱洗脱产物。将含有所期望的产物的所有级分混合、真空浓缩以得到纯的手性苄醇A-1(0.360g，~87%)化合物，其用1H、13C NMR、IR、LCMS和手性HPLC数据表征。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.87(t,3H),1.18-1.86(m,17H),2.28(dt,1H),2.34-2.45(m,2H),3.40-3.53(m,1H),3.54-3.62(m,1H),3.63-3.75(m,1H),3.81(s,3H,OCH3),3.83-3.92(m,1H),4.62-4.66(m,1H),4.89-5.05(m,2H),5.59-5.61(两个峰合并s,1H),5.91-6.04(m,1H),6.85-6.82(d,1H),7.20-7.26(m,1H)和7.31-7.36(m,1H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)：δ14.13,14.18,14.98,15.56,19.96,21.14,22.71,24.77,25.34,25.57,29.51,31.17,31.23,32.07,32.19,32.69,33.51,33.94,35.13,55.86,60.49,62.12,62.18,62.82,75.36,75.89,80.20,80.53,86.97,87.42,97.31,98.06,110.63,114.80,119.18,119.27,125.86,127.44,127.50,137.15,140.78,157.68；IR:3411,2230,1638,1259,1133,1023,755cm-1；MS(m/z):[M+Na]+437.35。
实施例2.曲前列环素（IX-1）的制备
根据路线图4可制备曲前列环素。在实施例1中描述了用于制备手性苄醇（化合物A-1）的示例性反应条件。用于路线图3中示出的其他反应的示例性条件如在第6,700,025号美国专利、第6,809,223号美国专利、第6,528,668号美国专利和第6,441,245号美国专利所描述的。所有这些文献的全部教导通过引用并入本文中。
Figure BDA00002809216100201
路线图4
实施例3.曲前列环素的制备
Figure BDA00002809216100211
本发明人已经开发出了用于从醛（1）和侧链（SCiv）开始合成曲前列环素（7）的立体选择性途径。该途径可包括将炔直接立体选择性加成至初始的2-烯丙基-3-[(甲酯基)甲氧基]苯甲醛（2）中，并且示出催化性的Pauson-Khand环化（PKC）对合成药物物质曲前列环素（7，UT-15）的合成功效。容易得到的3-羟基-2-烯丙基苯甲醛（步骤1-->2）与溴乙酸甲酯的O-烷基化提供了所需的起始物质（2）以完成该合成。该合成中的步骤可包括炔的立体选择性加成以及在保护基P1（例如苄型的OTBDMS基团）介导下引起的苯并烯炔（benzoenyne）的PKC中实现的有效的立体选择。该保护基可作为暂时性的立体指向基团，且可方便地通过烯酮（enone）PKC产物的催化氢化作用中所伴随的氢解作用除去。在最后步骤，可在一个锅内完成还原、P1断开和酯水解以获得所期望的前列腺素类似产物，例如曲前列环素（7）。
本发明的化学过程的优点可包括但不限于：1）将炔直接立体选择性加成至醛中；2）该途径还可消除现有技术中合成环前列腺素衍生物对四个步骤的需求，例如Moriarty等（第6,765,117号美国专利）中所公开的。尤其，本发明的途径可消除现有技术合成（第6,765,117号美国专利）的下列步骤中的一个或多个步骤：
1）格氏加成步骤（第6,765,117号美国专利中的化合物5-化合物6）；
2）PCC氧化步骤（第6,765,117号美国专利中的化合物6-化合物7）；
3）手性还原步骤，被称为Corey还原（第6,765,117号美国专利中的化合物7-化合物8）；
4）苯基甲基酯的去甲基化（第6,765,117号美国专利中的化合物13-化合物14）。
本发明的合成路线图不仅可减少获得曲前列环素的化学步骤的数目，而且可消除现有技术方法中所需的冗长的柱层析纯化，例如第6,765,117号美国专利在中间步骤的柱层析纯化。这样消除现有技术的层析纯化可显著节省劳动力和大量的溶剂。例如，第6,765,117号美国专利的现有技术的途径具有15个步骤且需要对除了一个步骤（化合物11-化合物12）外的所有步骤进行层析纯化。本发明的合成仅具有6个步骤，并且可在至多3个步骤（步骤2、步骤3和步骤4）中包括层析纯化。
本发明的合成路线图可在室温下进行反应，而不用低温反应器，低温反应器是现有技术方法中必须的，例如第6,765,117号美国专利中的方法。例如，第6,765,117号美国专利的现有技术途径在手性还原步骤（化合物7-化合物8）和苯基甲基酯的去甲基化步骤（化合物13-化合物14）中需要低温反应器。
本发明的合成不涉及使用在现有技术的方法（例如第6,765,117号美国专利中的方法）中所需的昂贵的试剂。例如，第6,765,117号美国专利的现有技术途径在手性还原步骤（化合物7-化合物8）中使用用于Corey试剂（B+C）的起始化合物（B），其为昂贵的试剂。Corey试剂（B+C）本身也是一种昂贵的试剂。
本文在下文中提供了合成曲前列环素（7）的试验细节。
步骤1：2-烯丙基-3-[(甲酯基)甲氧基]苯甲醛（2）
Figure BDA00002809216100231
表1
名称 MW 量 摩尔
醛(1) 162.18 2.5g 0.015
溴乙酸甲酯 152.97 2.5g 0.016
K2CO3 138.21 6.3g 0.045
丙酮 NA 50ml NA
过程：将3-羟基-2-烯丙基苯甲醛（1）（2.5克，在50mL丙酮中）的溶液、溴乙酸甲酯（2.5克，1.10eq.）和粉末状的碳酸钾（6.3克，3.0eq.）装入配备有磁力搅拌器和搅拌棒的100毫升的圆底烧瓶中。将混合物在40℃下搅拌4小时且通过TLC（注1）监控反应进程。在反应完成后，过滤悬浮液、真空蒸发滤液以得到粗的半固体块。将该粗的半固体块在30毫升己烷中形成浆体，且搅拌15分钟。己烷中固体破碎，且通过过滤收集，得到米白色固体的化合物（2）；产量3.48克（99%），mp46-47℃。结构与光谱数据一致。IR(红外光谱)cm-1:3084,2761,1735,1692;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.78(s,3H),3.91(d,2H,J=6Hz),4.71(s,2H),4.98(m,2H),6.03(m,1H),6.96(d,1H,J=8Hz),7.33(dd,1H,J=8Hz),7.52(d,1H,J=8Hz);13C NMR(CDCl3,75MHz)828.32,52.37,66.01,115.75,117.05,123.73,127.55,131.73,135.40,136.58,156.23,169.09,192.08;MS:(M+1)235.41。
注1：使用薄层硅胶板通过TLC监控反应的完成；洗脱液：含20%的乙酸乙酯的己烷。
步骤2：手性苯甲基炔醇（3）的制备
Figure BDA00002809216100241
表2
名称 MW 量 摩尔
醛(2) 234.25 0.50g 0.0026
炔侧链（Sciv） 238.37 1.57g 0.0065
三氟甲磺酸锌 363.51 3.17g 0.0087
(+)-N-甲基麻黄碱 179.26 1.22g 0.0068
三乙胺 101.19 0.68g 0.0068
甲苯 NA 10ml NA
过程：使配备有磁力搅拌器和搅拌棒的50毫升的双颈圆底烧瓶装有含有三氟甲磺酸锌（3.17g，0.0087mol）和(+)-N-甲基麻黄碱（1.22g，0.0068mol）的甲苯（5毫升）。将三乙胺（0.68g,0.0068mol）添加到该混合物中，在环境温度下搅拌该凝胶状混合物1小时至2小时。然后，将含有炔（1.57g,0.0065mol）的甲苯溶液（4毫升）添加至该混合物中，在环境温度下搅拌15分钟至30分钟，随后添加醛（2）（0.50g，0.0026mol，在1-2毫升甲苯中）的溶液。通过TLC监控反应的进程（注1）。在室温下搅拌混合物16小时后，TLC指示反应的完成。通过缓慢加水（10毫升）使反应混合物骤冷。搅拌混合物5-10分钟且分离出含有所期望的化合物的有机层。用乙酸乙酯（10毫升）提取水层。用盐水（10毫升）洗涤合并的有机层，通过无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液以得到粗品。使用250-400目的硅胶通过柱层析法纯化粗品。使用含有乙酸乙酯的己烷的梯度溶剂（5%-20%）来从柱洗脱产物。混合含有所期望的纯产物的所有级分，且真空浓缩以得到纯的手性苯甲基炔醇（3700mg,-70%）。结构与光谱数据一致。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.84(t,3H,J=6Hz)，1.25-1.82(m,17H)，2.28(t,1H,J=6Hz)，2.34-2-42(m,2H)，3.42-3.52(m,1H)，3.61-3.74(m,3H)，3.78(s,3H)，3.81-3.95(m,1H)，4.61(s,2H)，4.68(m,1H)，4.94-5.01(m,2H)，5.62(br s,1H)，5.97-6.07(m,1H)，6.76(d,1H,J＝8Hz)，7.16-7.27(m,1H)，7.38-7.43(m,1H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)84.75,-4.38,-3.49,14.12,14.16,14.84,15.52,18.06,18.38,20.04,20.24,22.70,24.76,25.25,25.56,25.72,25.94,29.67,31.22,31.28,32.05,32.11,32.65,33.41,34.01,35.08,52.22,62.36,62.84,63.09,66.04,75.41,76.44,76.68,80.83,81.22,85.57,86.01,97.31,98.85,110.89,114.80,119.77,119.82,125.56,127.11,127.16,136.46,136.52,142.66,142.73,155.83,169.68;MS:(M+Na)495.6。
注1：使用薄层硅胶板通过薄层层析（TLC）监控反应完成；洗脱液：含有20%的乙酸乙酯的己烷。
步骤3：手性苯甲基炔基叔丁基二甲基硅烷基醚（4）的制备
Figure BDA00002809216100251
表3
名称 MW 量 摩尔
手性苯甲基炔醇 472.62 0.680g 0.0014
叔丁基二甲基氯硅烷 150.73 0.282g 0.0018
咪唑 68.0 0.127g 0.0018
4-（二甲氨基）吡啶 122.17 0.167g 10mol%
二氯甲烷 NA 30.0mL NA
过程：在氩气下，使配备有磁力搅拌器和搅拌棒的50毫升的双颈圆底烧瓶装有手性苯甲基炔醇（3）（0.680g，0.0014mol）在二氯甲烷（30毫升）中的溶液。在室温下，将咪唑（0.127g,0.0018mol）和4-（二甲氨基）吡啶（0.176g，10mol%）边搅拌边添加到该溶液中。持续进行搅拌直到获得澄清的溶液。将叔丁基二甲基氯硅烷（0.282g,0.0018mol）边搅拌边缓慢添加至该溶液中。在室温下搅拌该反应混合物大约3-4小时（注1）。通过添加饱和的氯化铵溶液（10毫升）来使反应骤冷。分离有机层且用盐水（10毫升）洗涤该有机层，通过硫酸钠干燥且真空浓缩。使用250-400目的硅胶通过柱层析法纯化粗品，并且使用含有乙酸乙酯的己烷的梯度溶剂（2%-12%）洗脱粗品。真空蒸发含有所期望的化合物的级分，以得到无色粘性液体的苯甲基炔基叔丁基二甲基硅烷醚（4）（0.800g，94%）。结构与光谱数据一致。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.07-0.13(四个峰合并s,6H),0.83(合并峰t,3H),0.89-0.91(两个峰合并s,9H),1.24-1.84(m,10H),2.18-2.34(m,2H),3.39-3.69(m,3H),3.78(s,3H),3.81-3.91(m,1H),4.55-4.56(m,1H),4.62(s,2H),4.96-4.98(m,2H),5.57(br s,1H),5.92-6.01(m,1H),6.66(d,1H,J=8Hz),7.17(two dd,1H,J=8Hz),7.30(d,1H,J=8Hz)。
注1：使用薄层硅胶板通过薄层层析（TLC）监控反应完成；洗脱液：含有20%的乙酸乙酯的己烷。
步骤4：三环烯酮（5）的制备
Figure BDA00002809216100271
表4
名称 MW 量 摩尔
苯甲基炔基叔丁基二甲基硅烷醚（4） 584.65 0.100g 0.00017
八羰基二钴 341.95 0.0030 5摩尔%
1,2-二甲氧基乙烷 NA 10mL NA
过程：使配备有磁力搅拌器和搅拌棒的50毫升的圆底烧瓶装有苯甲基炔基叔丁基二甲基硅烷醚（4）（0.1克）在1,2-DME（10毫升）中的溶液，且通过使氩气鼓泡穿过溶液而进行2-3分钟的脱气。将CO2(CO)8（0.003克）添加至该溶液中，在一氧化碳（CO，使用气球）的气氛下且在室温下搅拌该混合物。30分钟后，使用油浴将反应混合物加热至60℃-65℃，持续6小时（注1）。冷却至室温后，真空蒸发1,2-DME（溶剂）以得到粗的胶粘化合物，使用含有5%-20%的乙酸乙酯的己烷在硅凝胶上通过快速层析法纯化该粗的胶粘化合物。收集含有所期望的化合物的级分，且真空蒸发以得到三环烯酮（5）（102毫克，83%）。结构与光谱数据一致。IR(红外光谱)cm,l:2928,1728,1702;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.02-0.13(m,6H),0.80(合并峰s,9H),0.81-0.88(m,1H).1.18-2.61(m,16H),2.71(dd,lH,J＝6Hz),3.32-3.60(m,4H),3.79(合并峰s,3H),3.803.92(m,1H),4.56(合并峰d,1H),4.60(合并峰s,2H),5.47和5.53(two s,1H),6.63,1H,J＝8Hz),6.97(dd,1H,J=8Hz),7.19(dd,1H,J=8Hz);13C NMR(CDCl3,75MHz)8-4.20,4.08,14.17,18.15,20.13,22.69,24.84,25.71,31.27,32.14,33.29,33.93,42.19,52.34,62.86,65.50,76.68,97.24,110.19,123.28,125.74,127.31,137.52,137.95,155.18,169.44,209.60。
注1：使用薄层硅胶板通过TLC监控反应完成；洗脱液：含有20%的乙酸乙酯的己烷。在3小时后，TLC显示出现起始物质。在该阶段，在室温下添加另外的5mol%的钴催化剂，且再次在60-65℃下加热反应直到反应完成（总反应时间6小时）。
步骤5：三环酮（6）的制备
表5
名称 MW 量 摩尔
三环烯酮（5） 614.90 0.10g NA
碳载钯（50%水分） NA 0.01g NA
碳酸钾 NA 0.010 NA
甲醇 NA 10.0mL NA
水 NA 1.00mL NA
过程：使配备有磁力搅拌器和搅拌棒的200毫升的圆底烧瓶装有三环烯酮（5）（0.10克）在甲醇（10毫升）中的溶液和碳酸钾水溶液（1.0毫升水中含有0.010克碳酸钾）。在室温下，边搅拌边将Pd/C（0.010克，50%水分）添加在该溶液中。对反应容器抽气体并使用气球通过氢气对反应容器加压。在环境温度下，在气球压力下使反应混合物氢化过夜（约16小时）。在16小时后，通过TLC、红外线（IR）和质子NMR（注1）监控反应。在该阶段，通过硅藻土垫（约4克）过滤该反应混合物。使用甲醇（约50毫升）洗涤硅藻土垫。真空蒸发混合的滤液以得到粗的三环酮（6），且使用250-400目的硅胶通过柱层析法对该粗品进行纯化。使用含有乙酸乙酯（5%-35%）的己烷的梯度溶剂从柱洗脱产物。真空蒸发含有所期望产物的级分以得到三环酮（6）（0.035克，44%）。IR(近红外)cm-12929,1736,1679;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.87(br t,3H),1.21-3.12(m,27H),3.42-3.53(m,1H),3.55-3.68(m,1H),3.79(s,3H),3.86-3.95(m,1H),4.61-4.69(m,1H),4.64(合并峰s,2H),6.53-6.56(m,1H),6.74-6.81(m,1H),7.06-7.08(m,1H)。
注1：通过监控IR羰基伸缩频率的变化[起始物质（三环烯酮）约1728cm-1，产物（三环酮）约1736cm-1]和质子NMR来检查氢化作用的完成。对反应混合物进行抽气体并接着用氩气净化。将小部分的反应混合物作为样本，通过硅藻土薄垫过滤，且真空蒸发滤液以得到稠的油状化合物。针对上述的羰基伸缩频率，检查油状化合物的IR。使用薄层硅胶板通过TLC监控反应完成；洗脱液：含有40%的乙酸乙酯的己烷。
步骤6：曲前列环素（7）的制备
Figure BDA00002809216100291
表6
名称 MW 量 摩尔
三环酮（6） 486.65 0.0035g 0.00006
氢氧化钠 40.0 0.030g 0.00073
硼氢化钠 37.8 0.004g 0.00012
甲醇 NA 5.0ml NA
水 NA 1.0ml NA
HCl NA （10%）4-5ml NA
过程：使配备有磁力搅拌器和搅拌棒的200毫升的圆底烧瓶装有三环酮（6）（0.035克）在甲醇（5毫升）中的溶液。将其冷却至-5℃，且边搅拌边添加氢氧化钠水溶液（0.030克，15eq，溶在1.0毫升水中）。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入硼氢化钠（0.004克，在1.0毫升水中），在-5℃下持续搅拌2小时。将混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜（约16小时）。通过逐滴加入10%的盐酸（约4-5毫升）直至pH为2-3，谨慎地使反应混合物骤冷。接着，真空浓缩该混合物，将水（10毫升）和乙酸乙酯（10毫升）添加至该混合物中，搅拌5-10分钟。分离出有机层并用盐水（10毫升）洗涤该有机层，通过硫酸钠干燥，且真空浓缩以得到米白色固体的UT-15（7）（0.021克）。通过光谱数据和HPLC表征该化合物。将样本的1HNMR和HPLC与参照物UT-15比较且具有一致性；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.90(t,3H,6Hz),1.05-1.78(m,13H),2.85-2.85-2.98(m,1H),2.032.12(m,1H),2.21-2.32(m,1H),2.45-2.53(m,1H),2.61-2.81(m,3H),3.52(br s,1H),3.58-3.69(m,1H),4.62(s,2H),6.69(d,1H,J=8Hz),6.78(d,1H,J=8Hz),7.04(dd,lH,J=8Hz)。
示例4.
制备2-烯丙基-3-（甲酯基）苄氧基苯甲醛
反应路线图：
Figure BDA00002809216100311
试验：
2-烯丙基-3-苄氧基苯甲醛（3）的制备
表7
名称 分子量 量 摩尔
2-烯丙基-3-羟基苯甲醛 162.18 1.00g 0.006
溴乙酸苄酯 229.08 1.53g 0.006
碳酸钾 138.21 3.30g 0.024
丙酮 NA 20mL NA
试验过程
将粉状碳酸钾（3.30克）和溴乙酸苄酯（2）（1.53克，0.006mol）添加到2-烯丙基-3-羟基苯甲醛（1）（1.00克，0.006mol）在丙酮（20毫升）中的溶液中。在40℃（油浴温度）下搅拌该反应混合物5小时。通过tlc检查反应混合物（注1）。反应完成。过滤该混合物，真空浓缩滤液以得到粗的粘性液体。使用乙酸乙酯和己烷（4%-10%）的混合物通过硅胶柱层析法纯化粗品，以得到无色的粘性液体（1.73克，88.7%）。1H NMR(CDCl3,300Hz)3.89(m,2H),4.74(s,2H),4.95-5.00(m,2H),5.22(s,2H),5.97-6.06(m,1H),6.97(m,1H),7.29-7.349m,6H),7.54(m,1H).
注1：使用薄层硅胶板通过薄层层析（TLC）监控反应完成；洗脱液：含有10%的乙酸乙酯的己烷。
步骤2：手性苄基炔醇（4）的制备
Figure BDA00002809216100321
表8
Figure BDA00002809216100322
过程：
使配备有磁力搅拌器和搅拌棒的50毫升的双颈圆底烧瓶装有在甲苯（5毫升）中的三氟磺酸锌（1.20克，0.0030mol）和（+）-N-甲基麻黄碱（0.460克，0.0025mol）。将三乙胺（0.810克，0.0025mol）添加到该混合物中，且在环境温度下搅拌该凝胶状混合物1-2小时。然后将炔（3.00克，0.0025mol）在甲苯（4毫升）中的溶液添加至该混合物中，在环境温度下搅拌15-30分钟，随后添加醛（0.250克、0.0008mol，在1-2毫升甲苯中）的溶液。通过TLC监控反应的进程（注1）。在室温下搅拌该混合物2小时后，TLC指示反应完成。通过缓慢添加水（10毫升）骤冷反应混合物。搅拌该混合物5-10分钟，分离出含有所期望的化合物的有机层。用乙酸乙酯（10毫升）提取水层。使用盐水（10毫升）洗涤合并的有机层、通过无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩滤液以得到粗品。使用250-400目的硅胶通过柱层析法纯化粗品。使用含有5%-20%乙酸乙酯的己烷的梯度溶剂洗脱来自柱的产物。将含有所期望的纯产物的所有级分混合，真空浓缩以得到纯的手性苄基炔醇（370mg，84%）。结构与光谱数据一致。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.84(τ，3H),1.24–1.75(m,17H),2.24-2.30(m,2H),3.43-3.47(m,1H),3.65–3.84(m,2H),3.86-3.87(m,1H),4.63-4.67(m,3h),4.95-4.97(m,2H),5.21(s,2H),5.60(m,1H),5.95–6.04(m,1H),6.70(m,1H),7.18–7.36(m,8H)。
注1：使用薄层硅胶板通过薄层层析法（TLC）监控反应的完成；洗脱液：含有20%的乙酸乙酯的己烷。
其他的实施方式
1、一种制备由下列结构式表示的化合物的方法：
Figure BDA00002809216100331
该方法包括使由以下结构式表示的化合物：
Figure BDA00002809216100332
与由以下结构式表示的化合物进行反应，
Figure BDA00002809216100333
其中：
P1为醇保护基；
R为-(CH2)nX；
X为H、苯基、-CN、-OR1或COOR1；
R1为烷基、THP、TBDMS或未被取代的或被取代的苄基；以及
n为1、2或3。
2、根据实施方式1的方法，其中，R为甲基。
3、根据实施方式1的方法，其中，R为CH2CO2C2H5。
4、根据实施方式1的方法，其中，R为CH2CO2CH3。
5、根据实施方式1的方法，其中，R为CH2CO2Bn。
6、根据实施方式1的方法，其中，P1为四氢吡喃基（THP）。
7、根据实施方式1的方法，其中，P1为叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）、叔丁基联苯基硅烷基（TBDPS）、三乙基硅烷基（TES）或者三苯甲基（三苯甲基）。
8、根据实施方式7的方法，其中，P1为叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）。
9、根据实施方式1的方法，其中，在手性诱导剂存在下进行该反应。
10、根据实施方式9的方法，其中，手性诱导配位体为（+）-N-甲基麻黄碱。
11、根据实施方式1的方法，其中，在碱和锌试剂存在下进行该反应。
12、根据实施方式11的方法，其中，碱为三乙胺。
13、根据实施方式12的方法，其中，锌试剂为三氟甲磺酸锌。
14、一种制备由下列结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA00002809216100341
该方法包括使由结构式（I）
Figure BDA00002809216100351
表示的化合物
与由结构式（a）
Figure BDA00002809216100352
表示的化合物进行反应，
以形成由结构式（A）表示的化合物：
Figure BDA00002809216100353
其中：P1为醇保护基；
R为-(CH2)nX；
X为H、苯基、-CN、-OR1或COOR1；
R1为烷基、THP、TBDMS或被取代的或未被取代的苄基；以及
n为1、2或3。
15、根据实施方式14的方法，还包括：
（1）使结构式（A）的化合物与醇保护基反应以形成由结构式（II）表示的化合物：
Figure BDA00002809216100354
（2）使结构式（II）的化合物转化成由结构式（III）表示的三环化合物：
Figure BDA00002809216100361
（3）对结构式（III）的三环化合物进行氢化以形成由结构式（IV）表示的氢化的三环化合物：
Figure BDA00002809216100362
（4）使结构式（IV）的化合物与还原剂反应以形成由结构式（V）表示的化合物：
（5）对结构式（V）的化合物去保护以形成由结构式（VI）表示的化合物：
（6）使由结构式（VI）表示的化合物转化成由结构式（VII）表示的化合物：
（7）使由结构式（VII）表示的化合物与X1(CH2)mCN反应以形成由结构式（VIII）表示的化合物：
Figure BDA00002809216100371
以及
（8）使结构式（VIII）的化合物水解以形成由结构式（IX）表示的化合物，
其中，
P2为醇保护基；
m为1、2或3；且
X1为离去基。
16、根据实施方式14的方法，其中，R为甲基。
17、根据实施方式14的方法，其中，R为CH2CO2C2H5。
18、根据实施方式14的方法，其中，P1为四氢呋喃基（THP）。
19、根据实施方式14的方法，其中，结构式（IX）的化合物为由下面结构式表示的曲前列环素：
Figure BDA00002809216100372
20、根据实施方式14的方法，其中，在手性诱导剂的存在下，使结构式（I）的化合物与结构式（a）的化合物进行反应。
21、根据实施方式20的方法，其中，手性诱导剂为（+）-N-甲基麻黄碱。
22、根据实施方式20的方法，其中，在碱和锌试剂存在下进行该反应。
23、根据实施方式22的方法，其中，碱为三乙胺。
24、根据实施方式22的方法，其中，锌试剂为三氟甲磺酸锌。
25、根据实施方式15的方法，其中，P2为叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）。
26、根据实施方式15的方法，其中，对于步骤（2），通过钴-介导的环化反应使结构式（II）的化合物转化成结构式（III）的化合物。
27、根据实施方式26的方法，其中，在Co2(CO)8存在下进行钴-介导的环化反应。
28、根据实施方式15的方法，其中，在碱存在下进行步骤（3）的氢化反应。
29、根据实施方式28的方法，其中，碱为K2CO3。
30、根据实施方式15的方法，其中，步骤（4）中的还原剂为NaBH4。
31、根据实施方式15的方法，其中，对于步骤（5），在酸存在下对结构式（V）的化合物进行去保护。
32、根据实施方式31的方法，其中，酸为TsOH。
33、根据实施方式15的方法，其中，对于步骤（6），结构式（VI）的化合物与nBuLi和Ph2PH进行反应。
34、根据实施方式15的方法，其中，对于步骤（7），X1为-Cl。
35、根据实施方式15的方法，其中，对于步骤（8），在碱存在下对结构式（VIII）的化合物进行水解。
36、根据实施方式35的方法，其中，碱为氢氧化钠。
37、根据实施方式15的方法，其中，通过该方法制备的化合物为曲前列环素的钠盐或曲前列环素的二乙醇胺盐。
38、根据实施方式15的方法，其中，R为(CH2)mCO2R1，其中R1为烷基或被取代的或未被取代的苄基。
39、根据实施方式38的方法，还包括：
（a）使结构式（A）的化合物与第二醇保护基反应以形成由结构式（4）表示的化合物：
Figure BDA00002809216100391
以及
（b）将结构式（4）的化合物转化成由结构式（5）表示的三环化合物：
Figure BDA00002809216100392
40、根据实施方式39的方法，其中，P2为叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）、叔丁基联苯基硅烷基（TBDPS）、三乙基硅烷基（TES）或者三苯甲基（三苯甲基）。
41、根据实施方式40的方法，其中，P2为叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）。
42、根据实施方式39的方法，其中，P1为四氢呋喃基（THP）、苄基、2,4-二硝基苄基、甲氧基甲基（MOM）、叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）、叔丁基联苯基硅烷基（TBDPS）或三乙基硅烷基（TES）。
43、根据实施方式42的方法，其中，P1为THP。
44、根据实施方式39的方法，其中，m为1。
45、根据实施方式39的方法，其中，对于步骤（b），通过钴-介导的环化反应使结构式（4）的化合物转化成结构式（5）的化合物。
46、根据实施方式45的方法，其中，在Co2(CO)8存在下进行钴-介导的环化反应。
47、根据实施方式39的方法，其中，R1为烷基且该方法还包括：
（c）对结构式（5）的三环化合物进行氢化以形成由结构式（6）表示的氢化的三环化合物：
Figure BDA00002809216100401
以及
（d）使由结构式（6）表示的氢化的三环化合物转化成由结构式（IX）表示的化合物：
Figure BDA00002809216100402
其中，所述转化（d）在单个锅中完成保护基P1的断开和R的酯水解。
48、根据实施方式47的方法，其中，在碱存在下进行步骤（c）的氢化反应。
49、根据实施方式48的方法，其中，碱为K2CO3。
50、根据实施方式47的方法，其中，R1为直链的或支链的C1-C5烷基。
51、根据实施方式50的方法，其中，R1为甲基。
52、根据实施方式39的方法，其中，R1为被取代的或未被取代的苄基，且该方法还包括：
（c’）对结构式（5）的三环化合物进行氢化以形成由结构式（6’）表示的氢化的三环化合物：
Figure BDA00002809216100411
以及
（d’）使由结构式（6’）表示的氢化的三环化合物转化成由结构式（IX）表示的化合物：
Figure BDA00002809216100412
53、根据实施方式52的方法，其中，在碱存在下进行步骤（c）的氢化反应。
54、根据实施方式53的方法，其中，碱为K2CO3。
55、根据实施方式52的方法，其中，R1为未被取代的苄基。
56、根据实施方式14的方法，还包括使式（1）表示的化合物反应以形成结构式（I）表示的化合物：
Figure BDA00002809216100413
57、一种式（1）的化合物：
Figure BDA00002809216100421
其中，R为(CH2)mCO2R1，m为1、2或3，且R1为烷基、THP、TBDMS、或被取代的或未被取代的苄基。
58、根据实施方式57的化合物，其中，m为1。
59、根据实施方式57的化合物，其中，R1为直链的或支链的C1-C5烷基。
60、根据实施方式59的化合物，其中，R1为甲基。
61、根据实施方式57的化合物，其中，R1为未被取代的苄基。
62、一种由结构式（A）表示的化合物：
Figure BDA00002809216100422
其中：
P1为醇保护基；
其中R为(CH2)mCO2R1，m为1、2或3，且
R1为烷基或被取代的或未被取代的苄基。
63、根据实施方式62的化合物，其中，m为1。
64、根据实施方式62的化合物，其中，R1为直链的或支链的C1-C5烷基。
65、根据实施方式64的化合物，其中，R1为甲基。
66、根据实施方式62的化合物，其中，R1为未被取代的苄基。
67、根据实施方式62的化合物，其中，P1为四氢呋喃基（THP）、苄基、2,4-二硝基苄基、甲氧基甲基（MOM）、叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）、叔丁基联苯基硅烷基（TBDPS）或三乙基硅烷基（TES）。
68、根据实施方式76的化合物，其中，P1为THP。
69、一种结构式（4）表示的化合物：
Figure BDA00002809216100431
其中：
P1和P2均为醇保护基；
其中R为(CH2)mCO2R1，m为1、2或3，且
R1为烷基或被取代的或未被取代的苄基。
70、根据实施方式69的化合物，其中，m为1。
71、根据实施方式69的化合物，其中，R1为直链的或支链的C1-C5烷基。
72、根据实施方式71的化合物，其中，R1为甲基。
73、根据实施方式62的化合物，其中，R1为未被取代的苄基。
74、根据实施方式62的化合物，其中，P2为叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）、叔丁基联苯基硅烷基（TBDPS）、三乙基硅烷基（TES）或三苯甲基（三苯甲基）。
75、根据实施方式67的化合物，其中，P2为叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）。
76、根据实施方式69的化合物，其中，P1为四氢呋喃基（THP）、苄基、2,4-二硝基苄基、甲氧基甲基（MOM）、叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）、叔丁基联苯基硅烷基（TBDPS）或三乙基硅烷基（TES）。
77、根据实施方式76的化合物，其中，P1为THP。
78、一种由结构式（5）表示的化合物：
Figure BDA00002809216100432
其中：
P1和P2均为醇保护基；
其中R为(CH2)mCO2R1，m为1、2或3，且
R1为烷基或被取代的或未被取代的苄基。
79、根据实施方式78的化合物，其中，m为1。
80、根据实施方式78的化合物，其中，R1为直链的或支链的C1-C5烷基。
81、根据实施方式80的化合物，其中，R1为甲基。
82、根据实施方式78的化合物，其中，R1为未被取代的苄基。
83、根据实施方式78的化合物，其中，P2为叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）、叔丁基联苯基硅烷基（TBDPS）、三乙基硅烷基（TES）或三苯甲基（三苯甲基）。
84、根据实施方式83的化合物，其中，P2为叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）。
85、根据实施方式78的化合物，其中，P1为四氢呋喃基（THP）、苄基、2,4-二硝基苄基、甲氧基甲基（MOM）、叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）、叔丁基联苯基硅烷基（TBDPS）或三乙基硅烷基（TES）。
86、根据实施方式85的化合物，其中，P1为THP。
87、一种由结构式（6）表示的化合物：
Figure BDA00002809216100441
其中：
P1为醇保护基；
m为1、2或3，且
R1为烷基或氢。
88、根据实施方式87的化合物，其中，m为1。
89、根据实施方式87的化合物，其中，R1为直链的或支链的C1-C5烷基。
90、根据实施方式89的化合物，其中，R1为甲基。
91、根据实施方式87的化合物，其中，R1为未被取代的苄基。
92、根据实施方式87的化合物，其中，P1为四氢呋喃基（THP）、苄基、2,4-二硝基苄基、甲氧基甲基（MOM）、叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）、叔丁基联苯基硅烷基（TBDPS）或三乙基硅烷基（TES）。
93、根据实施方式92的化合物，其中，P1为THP。
***
尽管前述内容指具体优选的实施方式，但是应该理解，本发明不限于此。本领域的技术人员可对所公开的实施方式进行各种修改，且这样的修改旨在在本发明的范围之内。
在本说明书中引用的所有公布、专利申请和专利其全文通过引用方式并入本文中。

Claims (30)

1.一种制备由下列结构式表示的化合物的方法，
Figure FDA00002809216000011
所述方法包括：使由以下结构式表示的化合物：
Figure FDA00002809216000012
与由以下结构式表示的化合物进行反应，
Figure FDA00002809216000013
其中，P1为醇保护基；
R为-(CH2)nX；
X为H、苯基、-CN、-OR1或COOR1；
R1为烷基、四氢吡喃基THP、叔丁基二甲基硅烷基TBDMS或被取代的或未被取代的苄基；以及
n为1、2或3。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R为(CH2)nCOOR1，其中R1为烷基或被取代的或未被取代的苄基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，R1为C1-C5烷基。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，R1为苄基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，P1为叔丁基二甲基硅烷基TBDMS、叔丁基联苯基硅烷基TBDPS、三乙基硅烷基TES或者三苯甲基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，P1为叔丁基二甲基硅烷基TBDMS。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在手性诱导剂存在下进行所述反应。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，手性诱导配位体为（+）-N-甲基麻黄碱。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，在碱和锌试剂存在下进行所述反应。
10.一种制备由下列结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure FDA00002809216000021
所述方法包括使由结构式（I）
Figure FDA00002809216000022
表示的化合物
与由结构式（a）
Figure FDA00002809216000023
表示的化合物进行反应，
以形成由结构式（A）
表示的化合物，
其中，P1为醇保护基；
R为-(CH2)mX；
X为H、苯基、-CN、-OR1或COOR1；
R1为烷基、THP、TBDMS或被取代或未被取代的苄基；以及
m为1、2或3。
11.根据权利要求10所述的方法，所述方法还包括：
（1）使所述结构式（A）的化合物与醇保护基反应以形成由结构式（II）表示的化合物：
Figure FDA00002809216000031
（2）使所述结构式（II）的化合物转化成由结构式（III）表示的三环化合物：
（3）对所述结构式（III）的三环化合物进行氢化以形成由结构式（IV）表示的氢化的三环化合物：
Figure FDA00002809216000033
（4）使所述结构式（IV）的化合物与还原剂反应以形成由结构式（V）表示的化合物：
Figure FDA00002809216000041
（5）对所述结构式（V）的化合物去保护以形成由结构式（VI）表示的化合物：
Figure FDA00002809216000042
（6）使所述由结构式（VI）表示的化合物转化成由结构式（VII）表示的化合物：
Figure FDA00002809216000043
（7）使所述由结构式（VII）表示的化合物与X1(CH2)mCN反应以形成由结构式（VIII）表示的化合物：
以及
（8）使所述结构式（VIII）的化合物水解以形成由结构式（IX）表示的化合物，其中，
P2为醇保护基；
m为1、2或3；且
X1为离去基。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，R为(CH2)mCO2R1，其中，R1为烷基或被取代的或未被取代的苄基。
13.根据权利要求12所述的方法，所述方法还包括：
（a）使所述结构式（A）的化合物与第二醇保护基反应以形成由结构式（4）表示的化合物：
Figure FDA00002809216000051
以及
（b）将所述结构式（4）的化合物转化成由结构式（5）表示的三环化合物：
Figure FDA00002809216000052
14.根据权利要求13所述的方法，其中，P2为叔丁基二甲基硅烷基TBDMS、叔丁基联苯基硅烷基TBDPS、三乙基硅烷基TES或者三苯甲基。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，P2为叔丁基二甲基硅烷基TBDMS。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，P1为四氢呋喃基THP、苄基、2,4-二硝基苄基、甲氧基甲基MOM、叔丁基二甲基硅烷基TBDMS、叔丁基联苯基硅烷基TBDPS或三乙基硅烷基TES。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，P1为THP。
18.根据权利要求13所述的方法，其中，对于转化步骤（b），通过钴-介导的环化反应使所述结构式（4）的化合物转化成所述结构式（5）的化合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，在Co2(CO)8存在下进行所述钴-介导的环化反应。
20.根据权利要求13所述的方法，其中，R1为烷基且所述方法还包括：
（c）对所述结构式（5）的三环化合物进行氢化以形成由结构式（6）表示的氢化的三环化合物：
Figure FDA00002809216000061
以及
（d）使所述由结构式（6）表示的氢化的三环化合物转化成由结构式（IX）表示的化合物：
Figure FDA00002809216000062
其中，所述转化（d）在一锅中完成保护基P1的断开和R的酯水解。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，在碱存在下进行所述步骤（c）的氢化反应。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述碱为K2CO3。
23.根据权利要求20所述的方法，其中，R1为直链的或支链的C1-C5烷基。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，R1为甲基。
25.根据权利要求13所述的方法，其中，R1为被取代的或未被取代的苄基，所述方法还包括：
（c’）对所述结构式（5）的三环化合物进行氢化以形成由结构式（6’）表示的氢化的三环化合物：
（d’）使所述由结构式（6’）表示的氢化的三环化合物转化成由结构式（IX）表示的化合物：
Figure FDA00002809216000072
26.根据权利要求25所述的方法，其中，在碱存在下进行所述步骤（c）的氢化反应。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述碱为K2CO3。
28.根据权利要求25所述的方法，其中，R1为未被取代的苄基。
29.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括使式（1）表示的化合物反应以形成结构式（I）表示的化合物：
Figure FDA00002809216000073
30.根据权利要求13所述的方法，其中，m为1。
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