CN116457334A - 用于制备大环mcl1抑制剂的方法和中间体 - Google Patents

用于制备大环mcl1抑制剂的方法和中间体 Download PDF

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C·S·雷根斯
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Abstract

本发明具体地涉及用于合成抑制MCL1并可用于治疗癌症的化合物1的方法和中间体。

Description

用于制备大环MCL1抑制剂的方法和中间体
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2020年11月19日提交的美国临时申请号63/115,723的权益，该美国临时申请据此出于所有目的全文以引用方式并入本文。
技术领域
本公开涉及用于合成抑制MCL1的某些化合物的方法和中间体，以用于治疗癌症。
背景技术
细胞凋亡(程序性细胞死亡)是从生物体中消除不需要的或潜在危险的细胞的过程。避免细胞凋亡对于肿瘤的发展和持续生长至关重要。髓样细胞白血病1蛋白(MCL1)是Bcl-2蛋白家族的抗凋亡成员。MCL1在许多癌症中过表达。MCL1的过表达防止癌细胞经历细胞凋亡。研究表明MCL1抑制剂可用于治疗癌症。已经公开了抑制MCL1的化合物，但是仍然需要用于在生产规模上制备此类化合物的合成方法。
PCT申请号PCT/US2019/032053(公布号WO 2019/222112)公开了可用作MCL1抑制剂的新型化合物。该专利公布公开了根据式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐作为MCL1的抑制剂有效，并且可用于治疗癌症。R2、R3、R4、R5、R6和R12各自如PCT/US2019/032053中所定义。
目前需要可用于制备式(I)的化合物及其盐的合成方法和中间体。还需要用于制备可用于制备式I的化合物及其盐的中间体化合物的方法。
发明内容
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于制备化合物1：
或其盐的方法，包括通过以下方式制备式9-A的化合物：
使相应的式1-K的化合物：
与相应的式6-L的化合物反应：
得到式9-A的化合物或其盐，其中通过以下方式制备式1-K的化合物：将相应的式1-Q的化合物：
转化为式1-K的化合物或其盐；
其中Rx和Ry各自独立地是H或C1-6烷基；R2是H；R3和R5各自独立地是CH3；Rz是卤素或CN；并且Rp选自-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C6-10芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基-C6-10芳基和-C(＝O)-O-C6-10芳基，其中每个芳基任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和-OC1-3烷基的基团取代。
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于制备式1-Q的化合物：
或其盐的方法，该方法通过以下方式进行：使相应的式1-P的化
合物：
与相应的式1-I的化合物反应：
得到式1-P的化合物。
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于制备式1-P的化合物的方
该方法通过以下方式进行：将相应的式1-N的化合物：
转化为式1-P的化合物，其中通过以下方式制备式1-N的化
合物：
将相应的式1-M的化合物：
转化为式1-N的化合物，其中每个Rn独立地是C1-6烷基，或者两个Rn部分连接在一起形成C2-4烷基桥，其中该桥任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和苯基的基团取代。在一个实施方案中，本公开提供了一种用于制备化合物1：
或其盐的方法，包括通过以下方式制备式1-K的化合物：
将相应的式2-L的化合物：
转化为式1-K的化合物或其盐，
其中Rx是H或C1-6烷基；R5是CH3；R6是Cl；并且Ra是C1-6烷基。
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于制备化合物1：
或其盐的方法，包括通过以下方式制备式1-K的化合物：
将相应的式3-H的化合物：
转化为式1-K的化合物或其盐，
其中Rx是H或C1-6烷基；R5是CH3；并且R6是Cl。
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于制备式3-H的化合物的方
该方法通过以下方式进行：转化相应的式2-L的化合物：
得到式3-H的化合物。
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于制备式2-L的化合物的方
该方法通过以下方式进行：使相应的式2-K的化合物：
与式5-I的化合物反应：
得到式2-L的化合物。
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于制备式2-K的化合物的方
该方法通过以下方式进行：将相应的式2-H的化合物：
转化为式2-K的化合物，其中通过以下方式制备式2-H的化合物：将相应的式2-G的化合物：
转化为式2-H的化合物，其中通过以下方式制备式2-G的化合物：将相应的式2-F的化合物：
转化为式2-G的化合物；
其中PG选自三-C1-6烷基甲硅烷基基团、二-C1-6烷基-苯基甲硅烷基基团、C1-6烷基-二苯基甲硅烷基基团和三苯基甲硅烷基基团。
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于制备式2-L的化合物的方
该方法通过以下方式进行：将相应的式3-G的化合物：
转化为式2-L的化合物，其中通过以下方式制备式3-G的化合物：使相应的式3-E的化合物：
与以下化合物反应：
得到式3-E的化合物；
其中Ra是C1-6烷基。
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于制备化合物1：
或其盐的方法，包括使相应的式4-N的化合物：
或其盐与以下化合物反应：
得到化合物1或其盐，其中通过以下方式制备式4-N的化合物：将相应的式4-M的化合物：
转化为式4-N的化合物或其盐，
其中Rc是C1-6烷基。
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于制备式4-M的化合物
或其盐的方法，该方法通过以下方式进行：将相应的式4-L的化
合物：
或其盐转化为式4-M的化合物或其盐，其中通过以下方式制备式4-L的化合物：使相应的式4-K的化合物：
与相应的式4-J的化合物：
或其盐反应，得到式4-L的化合物，其中通过以下方式制备式4-J的化合物：将相应的式4-I的化合物：
或其盐转化为式4-J的化合物或其盐，
其中R4是卤素或硼酸酯，Rb是C1-6烷基，Rc是C1-6烷基，并且Rp选自-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C6-10芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基-C6-10芳基和-C(＝O)-O-C6-10芳基，其中每个芳基任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和-OC1-3烷基的基团取代，X是卤素、C(O)2R1、-OS(O)2R2或-OP(O)(R2)2，其中R1是H或C1-6烷基，每个R2是C1-6烷基或C6-10芳基，每个R7独立地是H或C1-3烷基，其中每个烷基或芳基任选地被一至四个卤素或C1-3烷基取代，m为1、2或3，并且n为0或1。
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于制备式4-I的化合物：
或其盐的方法，该方法通过以下方式进行：将相应的式4-H的化合物：
转化为式4-I的化合物，其中通过以下方式制备式4-H的化
合物：将相应的式4-G的化合物：
或其盐转化为式4-H的化合物或其盐。
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于制备式4-G的化合物：
或其盐的方法，该方法通过以下方式进行：将相应的式4-F的化合物：
或其盐转化为式4-G的化合物或其盐。
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于制备化合物1：
或其盐的方法，该方法通过以下方式进行：将相应的式9-J的化合物：
或其盐转化为化合物1或其盐，其中通过以下方式制备式9-
J的化合物或其盐：使相应的式9-L的化合物：
或其盐与相应的式9-I的化合物：
或其盐反应，得到式9-J的化合物或其盐，其中Ru和Rw各自独立地是H、C1-6烷基或C6-10芳基；R2是H；R3和R5各自独立地是CH3；并且R12是
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于制备式9-I的化合物：
或其盐的方法，该方法通过以下方式进行：将相应的式9-H的化合物：
或其盐转化为相应的式9-I的化合物，其中通过以下方式制
备式9-H的化合物或其盐：使相应的式9-G的化合物：
或其盐与相应的式9-K的化合物：
或其盐反应，得到式9-H的化合物或其盐。
在一个实施方案中，本公开提供了一种制备式9-J的化合物：
或其盐的方法，该方法通过以下方式进行：使相应的式9-L的化合物：
或其盐与相应的式9-I的化合物：
或其盐反应，得到式9-J的化合物或其盐。
在一个实施方案中，本公开提供了一种制备式9-I的化合物：
或其盐的方法，该方法通过以下方式进行：将相应的式9-H的化合物：
或其盐转化为相应的式9-I的化合物。
在一个实施方案中，本公开提供了一种制备式9-H的化合物：
或其盐的方法，该方法通过以下方式进行：使相应的式9-G的化合物：
或其盐与相应的式9-K的化合物：
或其盐反应，得到式9-H的化合物或其盐。
具体实施方式
I.概述
本公开提供了用于制备化合物1或其盐的方法。本公开还提供了用于制备式1-M、1-N、1-O、1-P、1-Q、1-R、1-S、2-G、2-H、2-I、2-J、2-K、2-L、1-J、1-K、3-F、3-G、2-L、3-H、4-G、4-H、4-I、4-J、4-L、4-M、4-N、5-K、5-L、5-M、5-N、5-P、5-Q、6-M、6-N、7-C、7-D、7-E、7-F、8-B、8-C、8-D、8-E、8-F和9-A化合物的方法。本公开还提供了用于制备式1-I、5-D、5-E、9-H、9-I、9-J、10-B、10-C、10-D、10-E、10-F和10-G的化合物的方法。
II.定义
本文所用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常规含义。
进行本文所述描述时应理解，本公开被认为是所要求保护的主题的例证并且不旨在将所附权利要求限制于所说明的具体实施方案。本公开通篇使用的标题是为了方便而提供的，并且不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下例示的实施方案可与在任何其它标题下例示的实施方案组合。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
当本文使用商品名时，旨在独立地包括商品名产品和该商品名产品的活性药物成分。
如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”和“一种”和“该”包括多个指代物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物，并且提及“测定”包括参考一种或多种测定等。
两个化学基团之间的波浪线用于表示在此点的异构体的混合物。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映体和非对映体。
“立体异构体”是仅在原子空间排列方式上不同的异构体。
“对映体”是一对立体异构体，其为彼此的不可重叠镜像。一对对映体的1:1混合物为“外消旋”混合物。对映体的不同于1:1比率的混合物为“非外消旋”混合物。
“非对映体”是具有至少两个不对称原子但不是彼此镜像的立体异构体。
根据卡恩-英格尔-普雷洛格R-S体系(Cahn-Ingold-Prelog R-S system)指定绝对立体化学。当化合物是纯对映体时，每个手性碳的立体化学可由R或S指定。绝对构型未知的拆分的化合物可根据它们在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心和/或围绕键轴的受阻旋转，并且因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本公开旨在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、非外消旋混合物、非对映混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-异构体和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
除非另有明确定义，否则本公开包括本文详述的化合物的所有互变异构体，即使仅明确表示一种互变异构体(例如，两种互变异构形式都通过呈现一个可能存在一对两个互变异构体的互变异构形式来预期和描述)。例如，如果提及含有酰胺的化合物(例如，通过结构或化学名称)，则应当理解，相应的亚胺酸互变异构体包括在本公开内容中并且描述为与单独或与亚胺酸一起明确叙述酰胺一样。在可能存在多于两种互变异构体的情况下，本公开包括所有这样的互变异构体，即使化学名称和/或结构仅描述了单个互变异构形式。
本文所述的化合物可以具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应当理解，所有这些光学、对映异构、非对映异构和几何异构体都涵盖在内。当化合物以其手性形式表示的情况下，应当理解，该实施方案涵盖但不限于具体的非对映或对映体富集形式。当手性未被指定但存在时，应当理解，该实施方案涉及特定的非对映体或对映体富集形式；或此类化合物的外消旋或非外消旋混合物。
在本文公开的一些实施方案中，用于反应的催化剂可以是“不对称”或催化剂。如本文所用，术语“不对称催化剂”是指促进非手性中心或分子分别对映选择性和/或非对映选择性转化为手性中心或分子的催化剂。例如，不对称催化剂可以产生对映体过量的产物。示例性不对称催化剂包含过渡金属和手性配体。手性配体的非限制性示例包括salen、双噁唑啉、酒石酸盐配体、金鸡纳生物碱、DuPhos磷杂环戊烷、BPE磷杂环戊烷、DSM亚磷酰胺、Josiphos家族、膦-噁唑啉、Reetz和Trost配体以及ChiralQuest膦。
还提供本文所述化合物的药学上可接受的水合物、溶剂化物、共晶体、互变异构形式、多晶型物和前药。
术语“水合物”是指由式I或本文公开的任何式的化合物与水结合形成的络合物。
术语“溶剂化物”是指通过将式I或本文公开的任何其它式的化合物与溶剂或含有一定量掺入晶体结构内的溶剂的结晶固体结合形成的络合物。如本文所用，术语“溶剂化物”包括水合物。
本文给出的任何式或结构或本文所公开的任何式也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可掺入本公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中放射性同位素诸如3H、13C和14C并入。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。
本公开还包括式A或式I或式I(a)或本文所公开的任何式的化合物，其中连接到碳原子的1个至“n”个氢被氘替代，其中n是分子中的氢的个数。此类化合物可表现出增加的对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物时增加式I的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，TrendsPharmacol.Sci.第5卷(第12期)：第524-527页(1984年)。此类化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢原子已被氘替代的起始物质。
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素(诸如氘)取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长、剂量要求降低。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物和其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行方案或下文所述的实施例和制剂中公开的程序来制备。此外，用较重的同位素，尤其是氘(即2H或D)的取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长或剂量要求降低或治疗指数改善。应当理解，在该上下文中的氘被视为式I或本文所公开的任何式的化合物中的取代基。
此类较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被特别指定为“H”或“氢”时，则该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意味着表示氘。
与量有关的修饰语“约”包括所述值并具有上下文所规定的含义(例如，包括与特定量的测量相关的误差程度)。在没有任何其它定义或任何相反的上下文的情况下，术语“约”可以解释为±10％、±5％或±3％、或±2％或±1％。
术语“手性”是指具有镜像配偶体不可重叠特性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
前缀诸如“Cu-v”或(Cu-Cv)指示以下基团具有u至v个碳原子，其中u和v为整数。例如，“C1-6烷基”指示烷基基团具有1个至6个碳原子。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”或“–”)用于指示取代基的连接点。例如，-C(O)NH2通过碳原子连接。化学基团前端或末端的破折号是为了方便；可在没有一个或多个破折号的情况下描绘化学基团，而不会丧失其普通含义。除非化学或结构需要，否则不由书写或命名化学基团的顺序指示或暗示方向性。
例如，如下所示的化学基团上的波纹线，指示附接点，即，其显示断裂键，该基团通过该键连接到另一个所描述的基团。
术语“取代的”或“任选取代的”意指碳原子(脂肪族或芳香族)上的一个或多个氢原子被一个或多个除氢以外的原子或基团替代，条件是不超过指定碳原子的正常化合价。“取代基”是当碳上的氢原子被“取代”时取代它的原子或基团。除非另有说明，否则其中基团被描述为任选地被取代的，这些基团的任何取代基本身是未被取代。如果未另外修饰，术语“任选取代的”至少包括以下任选的取代基：卤素、羟基、氨基、硫醇、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-12元杂环烷基和5-10元杂芳基、-OC1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)-OH、-C(O)-NH2、-C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)-、OC(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、OC(O)NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-C(O)-(C1-6烷基)、NH-C(O)-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)-C(O)O-(C1-6烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)(1或2)(C1-6烷基)、-S(O)2N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(O)2Rb、-N3、-CN和-NO2。
如本文所用，“烷基”为直链或支链饱和单价烃。烷基基团的示例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)和2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)。每当任何烷基可以以多于一种异构形式例如正丁基、仲丁基和叔丁基存在时，本文中缺乏前缀的任何引用例如“丁基”都应解释为正常异构体(例如，“正丁基”)。因此，“丙基”意指“正丙基”，并且“丁基”意指“正丁基”。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂族基团。烯基基团的示例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
如本文所用，“烷氧基”是指式-ORA的基团，其中RA为如上文所定义的烷基。烷氧基的非限制性示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的脂族基团。
“芳基”是指具有单个环(例如，单环)或多个环(例如，双环或三环)的一价芳香族碳环基团或二价芳香族碳环基团，包括稠合环体系，其中一个或多个稠合环是完全或部分不饱和的。如本文所用的芳基基团的非限制性示例包括苯基、萘基、芴基、茚满基、四氢茚满基和蒽基。然而，芳基不涵盖以下定义的杂芳基或以任何方式与其重叠。如果一个或多个芳基基团与杂芳基环稠合，则所得环系为杂芳基。单或双自由基的分类指示芳基基团是终止链(单自由基)还是在链(双自由基)内。上述定义不排除芳基基团上的附加的取代基。例如，如本文所用，“A-芳基-B”中的芳基基团为双自由基，而“A-B-芳基”中的芳基基团为单自由基，但在每个芳基基团上可存在附加的取代基。
术语“芳氧基”是指基团-O-芳基。
“环烷基”是指具有单个环或包含稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和或部分饱和环状烷基。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“环烷基”不包括环中含有杂原子的任何环。
“卤代”和“卤素”在本文中用于是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。
当前缀“卤基”与另一个术语连接时，它是指与该术语相关联的任何一个或多个氢独立地被卤原子取代。因此，如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子独立地被卤素取代基替代，该卤素取代基可以相同或不同。例如，C1-6卤代烷基(或卤代C1-6烷基)是C1-6烷基，其中C1-6烷基的一个或多个氢原子已被卤代取代基取代。卤代烷基的示例包括但不限于氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基和五氟乙基。相关术语的至多所有氢原子都可以被卤素取代，从而产生全氟取代基(例如，全氟烷基)。
“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的单自由基或双自由基芳族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。“杂芳基”内的杂原子可以被氧化，例如-N(O)-、-S(O)-、-S(O)2-。该术语包括稠合环系，其中一个或多个稠合环为完全或部分不饱和的。单或双自由基的分类指示杂芳基是终止链(单自由基)还是在链(双自由基)内。上述定义不排除杂芳基上的附加的取代基。例如，“A-杂芳基-B”中的杂芳基基团为双自由基，而“A-B-杂芳基”中的杂芳基基团为单自由基，但在每个杂芳基基团上可存在附加的取代基。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。杂芳基基团的非限制性示例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][l,4]二氧杂环庚烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[l,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-lH-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基。
术语“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基。
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”是指具有单个环或环内具有一个或多个选自氮、硫、磷和/或氧的杂原子的多个稠合环的一价或二价饱和或不饱和基团。“杂环基”内的杂原子可以被氧化，例如-N(O)-、-S(O)-、-S(O)2-。杂环基可以是单个环或多个环，其中该多个环可以是稠合的、桥连的或螺的。含有至少一个杂原子的任何非芳香族环都被认为是杂环基，无论连接如何(即可通过碳原子或杂原子结合)。示例性杂环基团包括但不限于氮杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二硫杂环己基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、噻吩基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氧代”是指基团＝O。
术语“羧基”是指基团-C(O)-OH。
术语“二噁烷”是指“1,4-二噁烷”。
本文所述的化合物可被制备和/或配制为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是化合物的游离碱形式的无毒盐，该盐具有游离碱的所需药理活性。这些盐可以衍生自无机酸、有机酸或碱。例如，含有碱性氮的化合物可通过使该化合物与无机酸或有机酸接触而制备成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其它合适的药学上可接受的盐的列表可见于“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins，Philadelphia,Pa.，2006年。
本文所公开的化合物的“药学上可接受的盐”的非限制性示例还包括衍生自适当碱诸如碱金属(例如，钠、钾)、碱土金属(例如镁)、铵和NY4 +(其中Y是C1--C4烷基)的盐。还包括碱加成盐，诸如钠盐或钾盐。
如本文所用，术语“非极性”、“极性非质子”和“极性质子”是指溶剂，旨在作为对用于本文所述的各种方法和步骤的溶剂进行分类的手段。出于本文分类的目的，术语“非极性溶剂”是指任何醚类溶剂、烃类溶剂或卤化溶剂、二氧化碳和二硫化碳，以及传统上分类为非极性溶剂的其它溶剂。醚类溶剂包括二甲醚、二乙醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚和苯甲醚。烃类溶剂包括石油醚、戊烷(或混合戊烷)、庚烷(或混合庚烷)、己烷(或混合己烷)、辛烷、异辛烷、癸烷、十二烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、吡啶、氯苯、1,2-二氯苯、氟苯、苯酚、苯甲醚、三氟甲苯、六氯苯、六氟苯和苯甲腈。卤化溶剂包括二氯甲烷、四氯甲烷、氯仿、1,1-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、氯乙烯、偏二氯乙烯、三氯乙烯、全氯乙烯、氯苯、1,2-二氯苯、氟苯、三氟甲苯、六氯苯和六氟苯。出于本文分类的目的，术语“极性非质子溶剂”是指任何酯、腈或酮溶剂，以及N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基亚乙基脲、N,N-二甲基亚丙基脲、六甲基磷酸三酰胺、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯和硝基甲烷，以及传统上分类为极性质子溶剂的其它溶剂。酯溶剂包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸乙烯酯、乙酸2,2,2-三氯乙酯和乙酸2-乙氧基乙酯。腈溶剂包括乙腈、丙腈和苄腈。酮溶剂包括丙酮、甲基乙基酮、甲基正丁基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基酮、3-戊酮、环戊酮、环己酮和2,5-己二酮。出于本文分类的目的，术语“极性质子溶剂”是指任何醇或酸溶剂，或水，或氨，以及传统上分类为极性质子溶剂的其它溶剂。醇溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、3-甲基-1-丁醇、环戊醇、环己醇、苯酚、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、甘油、1,4-丁二醇和1,4-环己二醇。酸溶剂包括甲酸、乙酸、三氯乙酸和三氟乙酸。
“盐”是指本公开的方法中使用的化合物的酸或碱盐。可用于本公开的盐包括但不限于半硫酸盐、硫酸盐、氯化物、溴化物、碳酸盐、硝酸盐和乙酸盐。半硫酸盐是指其中仅两个碱性基团中的仅一个与硫酸形成盐的化合物。碳酸盐包括碳酸氢盐(或碳酸氢盐)的盐。药学上可接受的盐的例示性示例是矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。应当理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的另外的信息可见于Remington’s PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985年，该文献以引用方式并入本文。
III.制备化合物的方法
本公开包括制备化合物1的若干方法。
A.由式1-L和式5-E制备化合物1的方法
在一个实施方案中，本公开提供了一种制备选自1-M、1-N、1-O、1-P、1-Q、1-R、1-S、1-K、9-A和化合物1的化合物的方法，如方案1中所示，其中Rx和Ry独立地是H、C1-6烷基或C6-10芳基，其中烷基任选地被C6-10芳基取代，R2是H，R3是甲基，R5是甲基，Rz是卤代或CN，每个Rn独立地是C1-6烷基，或者两个Rn部分连接在一起形成C2-4烷基桥，其中该桥任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和苯基的基团取代，并且Rp选自-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-杂芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基和-C(＝O)-O-C1-6烷基-C6-10芳基，其中每个芳基或杂芳基任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和-OC1-3烷基的基团取代，其中每个杂芳基具有一至四个杂原子；其中每个杂原子独立地选自N、O和S，并且其中每个杂芳基具有5至10个环成员。在一个实施方案中，Rz是Br。在一个实施方案中，Rz是CN。在一个实施方案中，Rn是甲基。在一个实施方案中，Rz是Br，并且Rn是甲基。在一个实施方案中，Rz是CN，并且Rn是甲基。在一个实施方案中，Rx是甲基。在一个实施方案中，Rx是H。在一个实施方案中，两个Rn部分连接在一起形成环状缩醛。在一个实施方案中，两个Rn部分连接在一起形成选自CH2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH(C6H5)-、-C(CH3)2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CBr2CH2-、-CH2(C＝CH)CH2-、-CH2CH(C6H5)CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH2CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(C6H5)CH(C6H5)、-CH2CH(C6H5)CH2-和-(o-C6H4)-的桥。在一个实施方案中，两个Rn部分连接在一起形成-C(CH3)2C(CH3)2-。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物1-L和化合物5-E制备化合物1-M的方法。
在一个实施方案中，该方法包括使用碱使化合物1-L与化合物5-E在合适的溶剂中并在有效形成化合物1-M的条件下反应一段时间的步骤。在一个实施方案中，存在促进剂。
在一个实施方案中，该碱选自无机碱(碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸钙、磷酸钾、磷酸钠)、金属氢化物诸如氢化钠和氢化钾；醇盐诸如甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇锂，或叔戊醇类似物，碱金属酰胺碱诸如六甲基二硅氮烷锂、钠和钾以及二异丙基氨基锂。在一个实施方案中，碱是叔丁醇钾。
在一个实施方案中，促进剂选自NaI和四丁基碘化铵。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚(MTBE)、环戊基甲基醚(CPME)、四氢呋喃(THF))、极性非质子溶剂(例如，二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP))、腈(例如，乙腈)、烃溶剂(例如，甲苯、庚烷(正庚烷、庚烷)、卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、醇(例如，2-丙醇)。在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃(THF)。
在一个实施方案中，反应的温度为-50℃至100℃。在一个实施方案中，反应的温度为0℃至100℃。在一个实施方案中，反应的温度为-50℃至-35℃。在一个实施方案中，反应的温度为0℃至20℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物1-M制备化合物1-N的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物1-N的条件下用酸处理化合物1-M一段时间的步骤。
在一个实施方案中，酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、硫酸、盐酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、磷酸、草酸、柠檬酸、路易斯酸诸如三氟甲磺酸铒(III)。在一个实施方案中，酸是甲磺酸。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃)、极性非质子溶剂(例如，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮)、腈(例如，乙腈)、烃(例如，甲苯、正庚烷)、卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、醇(例如，2-丙醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、酮(例如，丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮)、水或它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃(THF)和水的组合。
在一个实施方案中，反应的温度为0℃至100℃。在一个实施方案中，反应的温度为40℃至60℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物1-N制备化合物1-O的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物1-O的条件下用还原剂处理化合物1-N一段时间的步骤。
在一个实施方案中，还原剂选自锡或锌与酸诸如盐酸、乙酸、氯化铵的组合，过渡金属诸如Pd、Pd(OH)2、Pt、PtO2或Rh与H2或甲酸盐的组合，中毒的非均相催化剂诸如Pt/S/C，以及铁粉。在一个实施方案中，还原剂是铁粉。
在一个实施方案中，溶剂选自酸(例如，乙酸、氯化氢)与其它溶剂组合的混合物，所述其它溶剂包括醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈)、烃(例如，甲苯、正庚烷)、卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、醇(例如，2-丙醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)。在一个实施方案中，溶剂是乙酸。
在一个实施方案中，反应的温度为0℃至100℃。在一个实施方案中，反应的温度为40℃至60℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物1-O制备化合物1-P的方法。
在一个实施方案中，在合适的溶剂中并在有效形成化合物1-P的条件下用还原剂处理化合物1-O一段时间的步骤。在一个实施方案中，存在添加剂。在一个实施方案中，形成中间体1-R。在一个实施方案中，形成中间体1-S。
在一个实施方案中，还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠和硼氢化锂、三烷基硅烷(例如，三乙基硅烷)与添加剂的组合、中毒的非均相催化剂(例如，Pt/S/C)、过渡金属(例如，Pd或Rh)与H2或甲酸盐与添加剂的组合、Pd和Pt催化剂(例如，Pd(OH)2、PtO2)和三乙酰氧基硼氢化钠。在一个实施方案中，还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
在一个实施方案中，添加剂选自三氟乙酸、新戊酸、B(OR)3、Ti(OEt)4和Ti(O-i-Pr)4，其中R是C1-6烷基。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、极性非质子溶剂(例如，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮)、腈(例如，乙腈)、烃(例如，甲苯、正庚烷)、卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、醇(例如，2-丙醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)和酸(例如，乙酸)。在一个实施方案中，溶剂是乙酸。
在一个实施方案中，反应的温度为0℃至80℃。在一个实施方案中，反应的温度为10℃至30℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物1-P制备化合物1-Q的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物1-Q的条件下用化合物1-I、还原剂和酸处理化合物1-P一段时间的步骤。
在一个实施方案中，还原剂选自硅烷(例如，三异丙基硅烷、三苯基硅烷、三乙基硅烷、二乙基硅烷)、硼氢化钠、硼氢化钠/乙酸、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、异丙醇钛/氰基硼氢化钠、锌/乙酸、硼氢化钠/高氯酸镁、硼氢化锌/氯化锌、四甲基铵三乙酰氧基硼氢化物。在一个实施方案中，还原剂是三乙基硅烷。
在一个实施方案中，酸选自乙酸、柠檬酸、新戊酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸和三氟乙酸。在一个实施方案中，酸是三氟乙酸。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、烃溶剂(例如，甲苯、正庚烷)、卤化溶剂(例如，1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)。在一个实施方案中，溶剂是二氯甲烷。
在一个实施方案中，反应的温度为-30℃至50℃。在一个实施方案中，反应的温度为10℃至30℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物1-Q制备化合物1-K的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物1-K的条件下在存在催化剂的情况下用配体、添加剂和碱处理化合物1-Q一段时间的步骤。在一个实施方案中，存在酸。在一个实施方案中，Rz是Br。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物1-K的条件下用酸和碱处理化合物1-Q一段时间的步骤。在一个实施方案中，存在添加剂。在一个实施方案中，Rz是CN。
在一个实施方案中，催化剂选自双(三苯基膦)二氯化钯、双(3-甲基-2(3H)-苯并噻唑亚基)二碘化钯、双(苄腈)二氯化钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、六羰基二钴和乙酸钯。在一个实施方案中，催化剂是乙酸钯(Pd(OAc)2)。
在一个实施方案中，配体选自三苯基膦、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)。在一个实施方案中，配体是2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)。
在一个实施方案中，添加剂选自草酸乙酯、氟化钾、一氧化碳、四丁基溴化铵、环氧丙烷、乙酸酐和二环己基碳二亚胺(DCC)。在一个实施方案中，添加剂是二环己基碳二亚胺(DCC)。
在一个实施方案中，酸是甲酸。
在一个实施方案中，酸选自乙酸、柠檬酸、新戊酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸和三氟乙酸。在一个实施方案中，酸是三氟乙酸。
在一个实施方案中，酸选自甲磺酸、硫酸、磷酸和盐酸。在一个实施方案中，酸是盐酸。
在一个实施方案中，碱选自N,N-二甲基氨基吡啶、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化钠、碳酸钾和三乙胺。在一个实施方案中，碱是三乙胺。
在一个实施方案中，碱选自醇盐碱(例如，氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钡、氢氧化钾)、碳酸盐碱(例如，碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠)、吡啶、三乙胺、苯甲酸钾。在一个实施方案中，碱是氢氧化钾。
在一个实施方案中，溶剂选自苯、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、醇(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇)、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、水以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一个实施方案中，溶剂是甲醇和水的组合。
在一个实施方案中，反应的温度为-30℃至155℃。在一个实施方案中，温度为80℃至110℃。在一个实施方案中，温度为80℃至100℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物1-K和化合物6-L制备化合物9-A的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物9-A制备化合物1的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自1-L、5-E、1-M、1-N、1-O、1-P、1-Q、1-K或9-A的化合物制备化合物1的方法，如方案1中所示。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自1-L、5-E、1-M、1-N、1-O、1-P、1-Q或1-K的化合物制备化合物9-A的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自1-L、5-E、1-M、1-N、1-O、1-P或1-Q的化合物制备化合物1-K的方法。
B.由式2-F制备化合物1的方法
在一个实施方案中，本公开提供了一种制备选自2-G、2-H、2-I、2-J、2-K、2-L、1-J、1-K、9-A和化合物1的化合物的方法，如方案2中所示，其中R2是H，R3是甲基，Rx和Ry独立地是H、C1-6烷基或C6-10芳基，其中烷基任选地被C6-10芳基取代，Ra是C1-6烷基，PG选自三-C1-6烷基甲硅烷基基团、二-C1-6烷基-苯基甲硅烷基基团、C1-6烷基-二苯基甲硅烷基基团和三苯基甲硅烷基基团，并且Rp选自-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-杂芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基和-C(＝O)-O-C1-6烷基-C6-10芳基，其中每个芳基或杂芳基任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和-OC1-3烷基的基团取代，其中每个杂芳基具有一至四个杂原子；其中每个杂原子独立地选自N、O和S，并且其中每个杂芳基具有5至10个环成员。在一个实施方案中，PG是叔丁基二苯基甲硅烷基。在一个实施方案中，Ra是甲基。在一个实施方案中，Rx是甲基。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物2-F制备化合物2-G的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物2-G的条件下使化合物2-F与催化剂、氧化剂和添加剂反应一段时间的步骤。
在一个实施方案中，催化剂选自氯化钌、锇酸钾、磷钨酸和四氧化锇(OsO4)。在一个实施方案中，催化剂是四氧化锇(OsO4)。
在一个实施方案中，氧化剂选自过硫酸氢钾、高锰酸钾、高碘酸钾、四乙酸铅、次氯酸钠、过氧化氢、N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)、高碘酸钠(NaIO4)以及它们的组合。
在一个实施方案中，氧化剂是N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)与高碘酸钠(NaIO4)的组合。
在一个实施方案中，添加剂选自氧化铝、三氯化铈、三乙胺、三苯基膦、双(二苯基膦基)乙烷、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基硫醚、锌、乙酸、碳酸钾、三甲氧基膦和碘化钾。在一个实施方案中，添加剂是2,6-二甲基吡啶。
在一个实施方案中，溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、叔丁醇、四氢呋喃(THF)、水以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃(THF)和水的组合。
在一个实施方案中，反应的温度为-80℃至35℃。在一个实施方案中，温度为20℃至35℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物2-G制备化合物2-H的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物2-H的条件下使化合物2-G与促进剂和碱反应一段时间的步骤。在一个实施方案中，存在添加剂。
在一个实施方案中，促进剂选自(二氯甲基)二乙氧基氧化膦、(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷锂、(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷、咪唑磺酰叠氮盐酸盐、(2-氧代丙基)膦酸二甲酯、对甲苯磺酰叠氮、叠氮化三(二乙胺基)溴化鏻、乙酰氨基苯磺酰叠氮、(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二乙酯、四溴化碳、四氯化碳、三碘甲烷、三苯基膦、二溴甲基(三苯基)溴化鏻、(碘甲基)三苯基碘化鏻、亚磷酸异丙酯、氯化铬和(乙酰基重氮甲基)膦酸二甲酯。在一个实施方案中，促进剂是(乙酰基重氮甲基)膦酸二甲酯。
在一个实施方案中，碱选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅氮烷钠、二氮杂双环十一碳烯、叔丁醇钾、甲醇钾、甲醇钠、氢氧化钠、碳酸铯和碳酸钾。在一个实施方案中，碱是碳酸钾。
在一个实施方案中，添加剂是四丁基氟化铵。
在一个实施方案中，溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙醇和甲醇。在一个实施方案中，溶剂是甲醇。
在一个实施方案中，反应的温度为-80℃至40℃。在一个实施方案中，温度为20℃至30℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物2-H制备化合物2-I的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物2-I的条件下用碱和烷基化剂处理化合物2-H一段时间的步骤。在一个实施方案中，存在促进剂。
在一个实施方案中，促进剂选自双(三苯基膦)二氯化钯、三(4-甲氧基苯基)膦和碘化亚铜。
在一个实施方案中，碱选自二异丙基胺基锂、六甲基二硅氮烷、六甲基二硅氮烷钠、氨基钠、氨基锂、二异丙胺、三乙胺、叔丁基锂、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁基锂(n-BuLi)。在一个实施方案中，碱是正丁基锂(n-BuLi)。
在一个实施方案中，烷基化剂选自硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、溴甲烷、三氟甲磺酸三甲酯苯铵和碘甲烷。在一个实施方案中，烷基化剂是碘甲烷。
在一个实施方案中，溶剂选自二甲基亚砜、二噁烷、二乙醚、DMPU六甲基磷酰胺、己烷、庚烷、吡啶和四氢呋喃。在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃。
在一个实施方案中，反应的温度为-80℃至100℃。在一个实施方案中，温度为-80℃至20℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物2-I制备化合物2-J的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物2-J的条件下用试剂处理化合物2-I一段时间的步骤。
在一个实施方案中，试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、硫酸、三氟乙酸、磷酸、盐酸、氢氟酸、氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺、氟化钾、氟化钠、氟化锂、四甲基氟化铵和四丁基氟化铵(TBAF)。在一个实施方案中，试剂是四丁基氟化铵(TBAF)。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、烃溶剂(例如，甲苯、正庚烷)、卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)和水。在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃。
在一个实施方案中，反应的温度为-20℃至50℃。在一个实施方案中，温度为20℃至30℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物2-J制备化合物2-K的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物2-K的条件下在存在催化剂的情况下用氧化剂处理化合物2-J一段时间的步骤。在一个实施方案中，存在添加剂。
在一个实施方案中，氧化剂选自次氯酸钠/TEMPO、三氧化硫吡啶、二甲基亚砜(DMSO)/草酰氯、DMSO/乙酸酐、二乙酰氧基碘苯/TEMPO、四丙基过钌酸铵/N-甲基吗啉N-氧化物和二乙酰氧基碘苯(DAIB)。在一个实施方案中，氧化剂是二乙酰氧基碘苯(DAIB)。
在一个实施方案中，催化剂选自2-氮杂金刚烷N-氧基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷N-氧基、9-氮杂均戊烷N-氧基和(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)。在一个实施方案中，催化剂是(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)。
在一个实施方案中，添加剂选自溴化钠、溴化锂和溴化钾。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、烃溶剂(例如，甲苯、正庚烷)、卤化溶剂(例如，1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、氯苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)和水。在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃。
在一个实施方案中，反应的温度为-80℃至50℃。在一个实施方案中，温度为20℃至30℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物2-K和化合物5-I制备化合物2-L的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物2-L的条件下在存在催化剂的情况下用化合物5-I、还原剂和酸处理化合物2-K一段时间的步骤。在一个实施方案中，存在添加剂。
在一个实施方案中，还原剂选自硅烷(例如，三异丙基硅烷、三苯基硅烷、二乙基硅烷、三乙基硅烷)、硼氢化钠、硼氢化钠/乙酸、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、异丙醇钛/氰基硼氢化钠、锌/乙酸、硼氢化钠/高氯酸镁、硼氢化锌/氯化锌和四甲基铵三乙酰氧基硼氢化物。在一个实施方案中，还原剂是三乙基硅烷。
在一个实施方案中，酸选自乙酸、柠檬酸、新戊酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸和三氟乙酸。在一个实施方案中，酸是三氟乙酸。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、烃溶剂(例如，甲苯、正庚烷)、卤化溶剂(例如，1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)和乙腈。在一个实施方案中，溶剂是乙腈。
在一个实施方案中，反应的温度为-30℃至50℃。在一个实施方案中，温度为10℃至30℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物2-L制备化合物1-J的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物1-J制备化合物1-K的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物1-K和化合物6-L制备化合物9-A的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物9-A制备化合物1的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自2-F、2-G、2-H、2-I、2-J、2-K、2-L、1-J、1-K和9-A的化合物制备化合物1的方法，如方案2中所示。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自2-G、2-H、2-I、2-J、2-K、2-L、1-J和1-K的化合物制备化合物9-A的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自2-G、2-H、2-I、2-J、2-K、2-L和1-J的化合物制备化合物1-K的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自2-G、2-H、2-I、2-J、2-K和2-L的化合物制备化合物1-J的方法。
C.由式3-E制备化合物1的方法
在一个实施方案中，本公开提供了一种制备选自3-F、3-G、2-L、3-H、1-K、9-A和化合物1的化合物的方法，如方案3中所示，其中R2是H，R3是甲基，Rx和Ry独立地是H、C1-6烷基或C6-10芳基，其中C1-6烷基任选地被C6-10芳基取代，Ra是C1-6烷基，并且Rp选自-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-杂芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基和-C(＝O)-O-C1-6烷基-C6-10芳基，其中每个C6-10芳基或杂芳基任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和-OC1-3烷基的基团取代，其中每个杂芳基具有一至四个杂原子；其中每个杂原子独立地选自N、O和S，并且其中每个杂芳基具有5至10个环成员。在一个实施方案中，PG是叔丁基二苯基甲硅烷基。在一个实施方案中，Ra是甲基。在一个实施方案中，Rx是甲基。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物3-E制备化合物3-F和3-G的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物3-F和3-G的条件下用亲核物质处理化合物3-E一段时间的步骤。在一个实施方案中，存在促进剂。
在一个实施方案中，亲核物质选自丙炔、丙炔锂、丙炔氯化镁、二丙炔锌、丙炔氯化锌、丙炔溴化镁和3-溴丙炔。在一个实施方案中，亲核物质是丙炔溴化镁。
在一个实施方案中，促进剂选自烷基锂(例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂)、格氏试剂(例如，乙基溴化镁、异丙基氯化镁、丁基溴化镁)、二异丙基胺基锂、碘化亚铜、高氯酸锂、溴化锂、氯化镧氯化锂络合物、三氯化铈、三氟化硼、异丙醇钛(IV)、三氟甲磺酸锌、二乙基锌、N-甲基麻黄碱、L-酒石酸、R-2,2-联萘酚、三乙胺、四甲基乙二胺、二异丙胺和锌。
在一个实施方案中，溶剂选自醚溶剂(例如，二乙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃)、烃溶剂(例如，己烷、庚烷、环己烷)、二甲基硫醚、卤化溶剂(例如，二氯甲烷)和芳族溶剂(例如，苯、甲苯)。在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃。
在一个实施方案中，反应的温度为-80℃至30℃。在一个实施方案中，温度为-80℃至20℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物3-G制备化合物2-L的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物2-L的条件下用烷基化试剂和碱处理化合物3-G一段时间的步骤。
在一个实施方案中，烷基化试剂是碘甲烷。
在一个实施方案中，碱是叔丁醇钠。
在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃。
在一个实施方案中，反应的温度为0℃至30℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物2-L制备化合物3-H的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物3-H的条件下用添加剂处理化合物2-L一段时间的步骤。
在一个实施方案中，添加剂是选自以下的碱：氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铵、四甲基氢氧化铵)、醇盐(例如，锂、钠、钾、镁、钙的甲醇盐、乙醇盐、异丙醇盐、叔丁醇盐或叔戊醇盐)、三甲基氢氧化锡、三甲基硅烷醇钠和三甲基硅烷醇钾。在一个实施方案中，添加剂是氢氧化锂。
在一个实施方案中，添加剂是选自无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸)和有机酸(例如，乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸)的酸。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、醇(甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇等)、水、卤化溶剂(例如，1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃和水的组合。
在一个实施方案中，反应的温度为20℃至100℃。在一个实施方案中，温度为40℃至60℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物3-H制备化合物1-K的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自3-E、3-G、2-L、3-H、1-K和9-A的化合物制备化合物1的方法，如方案3中所示。
D.由式4-F制备化合物1的方法
在一个实施方案中，本公开提供了一种制备选自4-G、4-H、4-I、4-J、4-L、4-M、4-N和化合物1的化合物的方法，如方案4中所示，其中R4是卤代或硼酸酯，Rb是C1-6烷基，Rc是C1-6烷基，X是卤素、硼酸酯、-OS(O)2R2或-OP(O)(R2)2，其中R2是C1-6烷基或C6-10芳基，其中每个烷基或芳基任选地被一至四个卤素或C1-3烷基取代，并且Rp选自-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-杂芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基和-C(＝O)-O-C1-6烷基-C6-10芳基，其中每个芳基或杂芳基任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和-OC1-3烷基的基团取代，其中每个杂芳基具有一至四个杂原子；其中每个杂原子独立地选自N、O和S，并且其中每个杂芳基具有5至10个环成员。在一个实施方案中，Rb是甲基。在一个实施方案中，Rc是甲基。在一个实施方案中，Rp是1-苯乙氧基羰基。在一个实施方案中，X是其中每个R7独立地是H或C1-3烷基，m为1、2或3，并且n为0或1。在一个实施方案中，X是
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物4-F制备化合物4-G的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物4-G的条件下用促进剂和氧化剂处理化合物4-F一段时间的步骤。
在一个实施方案中，促进剂选自氯化钌、锇酸钾、磷钨酸。在一个实施方案中，促进剂是氯化钌。
在一个实施方案中，氧化剂选自过硫酸氢钾、高锰酸钾、高碘酸钾、四乙酸铅、次氯酸钠、过氧化氢和高碘酸钠。在一个实施方案中，氧化剂是高碘酸钠。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、烃溶剂(例如，甲苯、正庚烷)、卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、醇(例如，甲醇、异丙醇、正丙醇)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)、乙腈以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是乙腈和水的组合。
在一个实施方案中，反应的温度为-80℃至80℃。在一个实施方案中，温度为10℃至30℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物4-G制备化合物4-H的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物4-H的条件下用N-羟基邻苯二甲酰亚胺和酸活化剂处理化合物4-G一段时间的步骤。
在一个实施方案中，酸活化剂选自羰基二咪唑(CDI)、丙基膦酸酐(T3P)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物(DMTMM)、亚硫酰氯、草酰氯、(氯亚甲基)-二甲基亚胺氯化物、氯甲酸异丁酯、N,N,N,N'N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、氯磷酸二苯酯、2,4,6-三氯苯甲酰氯、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)。在一个实施方案中，酸活化剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈)、烃溶剂(例如，甲苯)、卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)。在一个实施方案中，溶剂是二氯甲烷。
在一个实施方案中，反应的温度为-50℃至50℃。在一个实施方案中，温度为10℃至30℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物4-H制备化合物4-I的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物4-I的条件下用二硼试剂、促进剂和添加剂处理化合物4-H一段时间的步骤。
在一个实施方案中，促进剂选自可见光(380nm-700nm)、紫外光(10nm-400nm)、蓝光LED(420nm)。在一个实施方案中，促进剂是蓝光LED(420nm)。
在一个实施方案中，二硼试剂选自双(频哪醇合)二硼、双(新戊基甘醇酸)二硼、双(己烯基甘醇酸)二硼、2,2′-双-1,3,2-二氧杂硼烷和双(邻苯二酚)二硼酸酯。在一个实施方案中，二硼试剂是双(邻苯二酚)二硼酸酯。
在一个实施方案中，添加剂选自频哪醇、二乙醇胺、甲基亚氨基二乙酸和醇(例如，甲醇、异丙醇、正丙醇)。在一个实施方案中，添加剂是甲基亚氨基二乙酸。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺)、腈(例如，乙腈)、烃溶剂(例如，甲苯)和卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)。在一个实施方案中，溶剂是二甲基乙酰胺。
在一个实施方案中，反应的温度为-80℃至120℃。在一个实施方案中，温度为10℃至30℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物4-I制备化合物4-J的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物4-J和化合物4-K制备化合物4-L的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物4-L制备化合物4-M的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物4-M制备化合物4-N的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自4-F、4-G、4-H、4-I、4-J、4-L、4-M和4-N的化合物制备化合物1的方法，如方案4中所示。
E.由式5-J制备化合物1的方法
在一个实施方案中，本公开提供了一种制备选自5-K、5-L、5-M、5-N、5-P、5-Q和化合物1的化合物的方法，如方案5中所示，其中R4是卤代或硼酸酯，X是卤素、硼酸酯、-OS(O)2R2或-OP(O)(R2)2，其中R2是C1-6烷基或C6-10芳基，其中每个烷基或芳基任选地被一至四个卤素或C1-3烷基取代，每个Rn独立地是C1-6烷基，或者两个Rn部分连接在一起形成C2-4烷基桥，其中该桥任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和苯基的基团取代，并且Rp选自-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-杂芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基和-C(＝O)-O-C1-6烷基-C6-10芳基，其中每个芳基或杂芳基任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和-OC1-3烷基的基团取代，其中每个杂芳基具有一至四个杂原子；其中每个杂原子独立地选自N、O和S，并且其中每个杂芳基具有5至10个环成员。在一个实施方案中，Rp是1-苯乙氧基羰基。在一个实施方案中，Rn是甲基。在一个实施方案中，X是其中每个R7独立地是H或C1-3烷基，m为1、2或3，并且n为0或1。在一个实施方案中，X是
在一个实施方案中，X是
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物5-J制备化合物5-K的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物5-K的条件下用促进剂和氧化剂处理化合物5-J一段时间的步骤。
在一个实施方案中，促进剂选自氯化钌、锇酸钾、磷钨酸。在一个实施方案中，促进剂是氯化钌。
在一个实施方案中，氧化剂选自过硫酸氢钾、高锰酸钾、高碘酸钾、四乙酸铅、次氯酸钠、过氧化氢和高碘酸钠。在一个实施方案中，氧化剂是高碘酸钠。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、烃溶剂(例如，甲苯、正庚烷)、卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、醇(例如，甲醇、异丙醇、正丙醇)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)、乙腈以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是乙腈和水的组合。
在一个实施方案中，反应的温度为-80℃至80℃。在一个实施方案中，温度为-10℃至10℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物5-K制备化合物5-L的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物5-L的条件下用酸处理化合物5-K一段时间的步骤。
在一个实施方案中，酸选自诸如以下的酸：对甲苯磺酸、甲磺酸、HCl、HBr或路易斯酸诸如三氟甲磺酸铒(III)。在一个实施方案中，酸是甲磺酸。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、极性非质子溶剂(例如，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮)、腈(例如，乙腈)、烃(例如，甲苯、正庚烷)、卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、醇(例如，2-丙醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、酮(例如，丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮)、水以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃和水的组合。
在一个实施方案中，反应的温度为0℃至100℃。在一个实施方案中，温度为60℃至70℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物5-L制备化合物5-M的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物5-M的条件下用还原剂处理化合物5-L一段时间的步骤。
在一个实施方案中，还原剂选自还原剂诸如锡或锌与酸诸如盐酸、乙酸、氯化铵的组合，过渡金属诸如Pd或Rh与H2或甲酸盐的组合，中毒的非均相催化剂诸如Pt/S/C，以及铁粉。在一个实施方案中，还原剂是铁粉。
在一个实施方案中，溶剂选自酸(例如，乙酸、氯化氢)与其它溶剂的组合，所述其它溶剂包括醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈)、烃(例如，甲苯、正庚烷)、卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、醇(例如，2-丙醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是乙酸。
在一个实施方案中，反应的温度为0℃至100℃。在一个实施方案中，温度为65℃至85℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物5-M制备化合物5-N的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物5-N和化合物5-O制备化合物5-P的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物5-P制备化合物5-Q的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自5-K、5-L、5-M、5-N、5-P和5-Q的化合物制备化合物1的方法，如方案5中所示。
F.由式10-E制备化合物1的方法
在一个实施方案中，本公开提供了一种制备选自6-M、6-N、4-N和化合物1的化合物的方法，如方案6中所示，其中Rx和Ry独立地是H、C1-6烷基或C6-10芳基，其中烷基任选地被C6-10芳基取代，Rp选自-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-杂芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基和-C(＝O)-O-C1-6烷基-C6-10芳基，其中每个芳基或杂芳基任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和-OC1-3烷基的基团取代，其中每个杂芳基具有一至四个杂原子；其中每个杂原子独立地选自N、O和S，并且其中每个杂芳基具有5至10个环成员。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物6-M的条件下使用合适的催化剂在化合物10-E和化合物1-I之间进行一段时间的交叉复分解反应的步骤。
在一个实施方案中，Rx和Ry均是氢。
在一个实施方案中，Rp选自1-苯乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基和苄氧基羰基。
在一个实施方案中，Rp是1-苯乙氧基羰基，任选地呈(R)或(S)形式。
在一个实施方案中，催化剂是钌催化剂或钼催化剂。
在一个实施方案中，催化剂选自二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基](2-异丙氧基苯基亚甲基)钌(II)、二氯(亚苄基)双(三环己基膦)钌(II)、二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基](亚苄基)(三环己基膦)钌(II)、二氯(o-异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(II)、二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基](2-异丙氧基苯基亚甲基)钌(II)、二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-亚咪唑烷基](亚苄基)(三环己基膦)钌(II)、二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基][3-(2-吡啶基)亚丙基]钌(II)、[1,3-二均三甲苯基-2-亚咪唑烷基]二氯(苯基亚甲基)双(3-溴吡啶)钌(II)、二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基](3-甲基-2-亚丁烯基)(三环己基膦)钌(II)、二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-亚咪唑烷基](2-异丙氧基苯基亚甲基)钌(II)、[1,3-二均三甲苯基-2-亚咪唑烷基]二氯[3-(2-吡啶基)亚丙基]-钌(II)、(1,3-二均三甲苯基亚咪唑烷-2-基)二氯(2-异丙氧基-5-硝基亚苄基)钌(II)、三环己基膦[4,5-二甲基-1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)亚咪唑烷-2-基][2-噻吩基亚甲基]钌(II)二氯化物、三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)亚咪唑烷-2-基][2-噻吩基亚甲基]钌(II)二氯化物、三环己基膦[2,4-二氢-2,4,5-三苯基-3H-1,2,4-亚三唑-3-基][2-噻吩基亚甲基]钌(II)二氯化物、三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)亚咪唑烷-2-基][3-苯基-1H-亚茚-1-基]钌(II)二氯化物和双(三环己基膦)-3-苯基-1H-亚茚-1-基钌(II)二氯化物。
在一个实施方案中，催化剂选自2,6-二异丙基-苯基亚氨基-新亚苯基[(S)-(-)-BIPHEN]钼(VI)、二氯双[(2,6-二异丙基苯基)亚氨基](1,2-二甲氧基乙烷)钼(VI)和(T-4)-氯(2,2-二甲基亚丙基)[2,2”,4,4’,6,6’-六(1-甲基乙基)[1,1’:3’,1-三联苯]-2’-醇根合][2-甲基-2-丙氨酯合(2-)]钼(VI)。
在一个实施方案中，合适的催化剂是Hoveyda-Grubbs II催化剂(二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基](2-异丙氧基苯基亚甲基)钌(II))。
在一个实施方案中，溶剂是非极性溶剂或极性非质子溶剂。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷)、烃溶剂(例如，甲苯、正己烷、正庚烷、苯甲醚、三氟甲苯、六氟苯、氟苯、二甲苯)和卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)。
在一个实施方案中，极性非质子溶剂选自酯(例如，乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-戊酮)和碳酸酯(例如，碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二异丙酯)。
在一个实施方案中，反应的温度为0℃至150℃。
在一个实施方案中，反应的温度为20℃至90℃。
在一个实施方案中，反应的温度为40℃至90℃。
在一个实施方案中，反应的温度为20℃至60℃。
在一个实施方案中，反应的温度为40℃至80℃。
在一个实施方案中，反应的温度为约80℃。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成叔胺化合物6-N的条件下用还原剂处理化合物6-M一段时间的步骤。
在一个实施方案中，还原剂选自氢化物还原剂、硅烷还原剂或氢化剂。
在一个实施方案中，还原剂是氢化物还原剂。
在一个实施方案中，氢化物还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠和四甲基铵三乙酰氧基硼氢化物。
在一个实施方案中，氢化物还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
在一个实施方案中，氢化物还原剂与调节氢化物还原活性的试剂(例如，异丙醇钛、乙醇钛、硼酸盐、高氯酸镁或氯化锌)组合。
在一个实施方案中，硅烷还原剂是三乙基硅烷。
在一个实施方案中，该反应还包含酸(例如，选自乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、新戊酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和盐酸)。
在一个实施方案中，合适的溶剂是非极性溶剂、极性质子溶剂或极性非质子溶剂。
在一个实施方案中，非极性溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷)、烃溶剂(例如，甲苯、正己烷、正庚烷)和卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)。
在一个实施方案中，极性质子溶剂选自醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)和酸(例如，乙酸、甲酸、三氟乙酸)。
在一个实施方案中，极性非质子溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)和腈(例如，乙腈)。
在一个实施方案中，合适的溶剂是二氯甲烷。
在一个实施方案中，反应的温度为-30℃至80℃，例如0℃至80℃或10℃至30℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物6-N制备化合物4-N的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自10-E、6-M、6-N和4-N的化合物制备化合物1的方法，如方案6中所示。
G.由式7-A制备化合物1的方法
在一个实施方案中，本公开提供了一种制备选自7-C、7-D、7-E、7-F、4-N和化合物1的化合物的方法，如方案7中所示，其中Rx和Ry独立地是H、C1-6烷基或C6-10芳基，其中烷基任选地被C6-10芳基取代，Rv独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1至3个选自芳基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代的取代基取代，Rq选自甲硅烷基基团、烷基羰基基团(例如，-C(＝O)-C1-6烷基诸如乙酰基、异丁酰基、新戊酰基，或-C(＝O)-C1-6烷基(芳基)诸如2-苯基乙基羰基或1-苯基乙基羰基)、芳基羰基基团(例如，苯甲酰基)、烷氧基羰基基团(例如，-C(＝O)-O-C1-6烷基诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，或-C(＝O)-O-C1-6烷基(芳基)诸如2-苯乙氧基羰基或1-苯乙氧基羰基)、芳氧基羰基基团(例如，苯氧基羰基)、叔烷基基团(例如，叔丁基或三苯甲基)、C1-6烷氧基C1-6烷基基团(例如，C1-6烷氧基甲基诸如甲氧基甲基或乙氧基甲基)、C1-6烷基芳基基团(例如，苄基、3,5-二甲氧基苄基、1-甲基苄基)、二芳基烷基基团(例如，C1-6烷基(芳基)(芳基)诸如二苯甲基)、烷基磺酰基基团(例如，SO2C1-6烷基诸如甲磺酰基或异丙基磺酰基)和芳基磺酰基基团(例如，SO2-芳基诸如苯磺酰基、甲苯磺酰基)，其中每个苯基或杂芳基任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和-OC1-3烷基的基团取代，其中每个杂芳基具有一至四个杂原子，其中每个杂原子独立地选自N、O和S，并且其中每个杂芳基具有5至10个环成员。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成叔胺化合物7-C的条件下使用醛化合物7-B和还原剂处理仲胺化合物7-A一段时间的步骤。
在一个实施方案中，Rx和Ry均是H。
在一个实施方案中，Rq选自-C(＝O)-C1-6烷基(例如，乙酰基、异丁酰基、新戊酰基)、-C(＝O)-芳基(例如，苯甲酰基)、-C(＝O)-O-C1--6烷基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基)、-C(＝O)-O-C1-6烷基(芳基)(例如，2-苯乙氧基羰基或1-苯乙氧基羰基)和-C(＝O)-O-芳基(例如，苯氧基羰基)。
在一个实施方案中，Rq选自1-苯乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基和苄氧基羰基。
在一个实施方案中，Rq是1-苯乙氧基羰基，任选地呈(R)或(S)形式。
在一个实施方案中，Rq选自三烷基甲硅烷基基团(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)、二烷基芳基甲硅烷基基团(例如，二甲基苯基甲硅烷基)、烷基二芳基甲硅烷基基团(例如，叔丁基二苯基甲硅烷基)和三芳基甲硅烷基基团(例如，三苯基甲硅烷基)。
在一个实施方案中，Rq选自叔丁基二苯基甲硅烷基基团和叔丁基二甲基甲硅烷基基团。
在一个实施方案中，还原剂选自氢化物还原剂、硅烷还原剂或氢化剂。
在一个实施方案中，还原剂是氢化物还原剂。
在一个实施方案中，氢化物还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠和四甲基铵三乙酰氧基硼氢化物。
在一个实施方案中，氢化物还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
在一个实施方案中，氢化物还原剂与调节氢化物还原活性的试剂(例如，异丙醇钛、乙醇钛、硼酸盐、高氯酸镁或氯化锌)组合。
在一个实施方案中，硅烷还原剂是三乙基硅烷。
在一个实施方案中，该反应还包含酸。酸选自乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、新戊酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和盐酸。
在一个实施方案中，合适的溶剂是非极性溶剂、极性质子溶剂或极性非质子溶剂。
在一个实施方案中，非极性溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷)、烃溶剂(例如，甲苯、正己烷、正庚烷)和卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)。
在一个实施方案中，极性质子溶剂选自醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)和酸(例如，乙酸、甲酸、三氟乙酸)。
在一个实施方案中，极性非质子溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)和腈(例如，乙腈)。
在一个实施方案中，合适的溶剂是四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈。
在一个实施方案中，反应的温度为-30℃至80℃，例如0℃至80℃或10℃至30℃。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物7-D的条件下使用合适的催化剂对化合物7-C进行一段时间的闭环炔烃复分解的步骤。
在一个实施方案中，催化剂是钌催化剂或钼催化剂。
在一个实施方案中，催化剂选自(SP-5-32)-次氮基(吡啶)三(1,1,1-三苯基硅烷醇)钼(VI)、[酰胺三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼酸合(3-)κN]双(1,1,1-三甲基硅烷醇)[1,1,1-三甲基甲硅烷基)硅烷氨基]钼(VI)、(T-4)-三(2-甲基-2-丙醇酸)次氮基钼(VI)、(T-4)-次氮基双(1,1,1-三甲基硅烷醇)[1,1,1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)硅烷氨基]钼(VI)、[酰胺三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼酸合(3-)-κN]三(1,1、1-三苯基硅烷醇)钼(IV)和六羰基钼。
在一个实施方案中，该反应还包含添加剂，例如分子筛或4-(三氟甲基)苯酚。
在一个实施方案中，溶剂是非极性溶剂或极性非质子溶剂或它们的任何组合。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷)、烃溶剂(例如，苯、甲苯、正己烷、正庚烷、苯甲醚、三氟甲苯、六氟苯、氟苯、二甲苯)和卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、溴苯)。
在一个实施方案中，极性非质子溶剂选自酯(例如，乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-戊酮)和碳酸酯(例如，碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二异丙酯)。
在一个实施方案中，反应的温度为0℃至150℃。
在一个实施方案中，反应的温度为20℃至90℃。
在一个实施方案中，反应的温度为40℃至90℃。
在一个实施方案中，反应的温度为20℃至60℃。
在一个实施方案中，反应的温度为40℃至80℃。
在一个实施方案中，反应的温度为约80℃。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成乙烯基硅烷化合物7-E的条件下用硅烷试剂和催化剂使化合物7-D进行一段时间的硅氢化反应的步骤。
在一个实施方案中，每个Rv独立地选自H、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、丙基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、卤代(例如，氯、溴)；其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1至3个选自芳基(例如，苯基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代的取代基取代。
在一个实施方案中，Rv独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苄基和氯。
在一个实施方案中，基团Si(Rv)3选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲氧基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、苄基二甲基甲硅烷基、氯二甲基甲硅烷基和乙氧基二甲基甲硅烷基。
在一个实施方案中，硅烷试剂是具有式H-Si(Rv)3的试剂。
在一个实施方案中，硅烷试剂选自1,1,3,3-四甲基二硅氧烷、三甲氧基氢硅烷、三乙氧基硅烷、三甲基氢硅烷、苄基二甲基硅烷、二甲基氯硅烷、乙氧基(二甲基)硅烷和三乙基硅烷。
在一个实施方案中，催化剂是钌、铑或铂催化剂。
在一个实施方案中，催化剂选自(三(乙腈)(η5-五甲基环戊二烯基)六氟磷酸钌(II)、二氯苯基钌(II)二聚体、二氯(对伞花烃)钌(II)二聚体、(双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(II)水合物、(双环[2.2.21]庚-2,5-二烯)氯化铑(I)二聚体、三(三苯基膦)氯化铑(I)、氯铂酸水合物和铂(0)-1,3-二乙烯基-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷络合物。
在一个实施方案中，溶剂是非极性溶剂、极性质子或极性非质子溶剂或它们的任何组合，或其中溶剂是纯硅烷试剂。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚或二噁烷)、烃溶剂(例如，甲苯、正己烷、正庚烷、苯甲醚、三氟甲苯、六氟苯、氟苯或二甲苯)和卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯)。
在一个实施方案中，极性非质子溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、环丁砜、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或2-戊酮)和碳酸酯(例如，碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸二异丙酯)。
在一个实施方案中，极性质子溶剂是醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)。
在一个实施方案中，反应的温度为0℃至100℃，例如20℃至80℃、或40℃至80℃、或20℃至60℃、或50℃至90℃。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中用合适的脱保护剂使化合物7-E脱保护以提供化合物7-F或化合物4-N的步骤。
在一个实施方案中，脱保护剂是氟化物试剂。
在一个实施方案中，氟化物试剂选自氟化钠、氟化钾、氟氢化钾、四正丁基氟化铵、三乙胺三氢氟酸盐和氢氟酸。
在一个实施方案中，保护基团Rq是甲硅烷基保护基团并且脱保护的产物是化合物4-N。
在一个实施方案中，脱保护剂是有机酸。
在一个实施方案中，有机酸选自甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙酸、4-甲苯磺酸和三氟甲磺酸。
在一个实施方案中，保护基团Rq是甲硅烷基保护基团或氨基甲酸酯保护基团并且脱保护的产物是化合物4-N。
在一个实施方案中，溶剂是非极性溶剂、极性质子或极性非质子溶剂或它们的任何组合，或其中溶剂是纯脱保护试剂(例如，有机酸)。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷)、烃溶剂(例如，甲苯、正己烷、正庚烷、苯甲醚、三氟甲苯、六氟苯、氟苯、二甲苯)和卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)。
在一个实施方案中，极性非质子溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、环丁砜、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-戊酮)和腈(例如，乙腈)。
在一个实施方案中，极性质子溶剂是醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)、水或它们的组合。
在一个实施方案中，反应的温度为0℃至100℃，例如20℃至80℃、或40℃至80℃、或20℃至60℃、或50℃至90℃。
在一个实施方案中，该方法包括将化合物7-F转化为化合物4-N的步骤。
在一个实施方案中，该方法包括将化合物4-N转化为化合物1的步骤。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自7-A、7-B、7-C、7-D、7-E、7-F和4-N的化合物制备化合物1的方法，如方案7中所示。
H.由式8-A制备化合物1的方法
在一个实施方案中，本公开提供了一种制备选自8-B、8-C、8-D、8-E、8-F、6-N和化合物1的化合物的方法，如方案8中所示，其中Rx和Ry独立地是H、C1-6烷基或C6-10芳基，其中烷基任选地被C6-10芳基取代，PG选自甲硅烷基基团、烷基羰基、芳基羰基基团、烷氧基羰基基团、甲硅烷基烷氧基羰基基团、芳氧基羰基或C1-6烷基芳基基团，Rp选自-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-杂芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基和-C(＝O)-O-C1-6烷基-C6-10芳基，其中每个芳基或杂芳基任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和-OC1-3烷基的基团取代，其中每个杂芳基具有一至四个杂原子；其中每个杂原子独立地选自N、O和S，并且其中每个杂芳基具有5至10个环成员。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物8-B的条件下使用合适的催化剂使化合物6-L与化合物8-A在交叉复分解反应中反应一段时间的步骤。
在一个实施方案中，PG选自甲硅烷基基团、烷基羰基基团(例如，-C(＝O)-C1-6烷基，诸如乙酰基、异丁酰基、新戊酰基)、芳基羰基基团(例如，苯甲酰基)、烷氧基羰基基团(例如，-C(＝O)-O-C1-6烷基，诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基)、甲硅烷基烷氧基羰基基团(例如，-C(＝O)-O-C1-6烷基-Si(C1-6烷基)3，诸如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)、芳氧基羰基基团(例如，苯氧基羰基)或C1-6烷基芳基基团(例如，苄基、4-甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基)。
在一个实施方案中，PG选自甲硅烷基基团、烷氧基羰基基团(例如，-C(＝O)-O-C1-6烷基，诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基)、甲硅烷基烷氧基羰基基团(例如，-C(＝O)-O-C1-6烷基-Si(C1-6烷基)3，诸如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)或C1-6烷基芳基基团(例如，苄基、4-甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基)。
在一个实施方案中，取代基PG选自三烷基甲硅烷基基团(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)、二烷基芳基甲硅烷基基团(例如，二甲基苯基甲硅烷基)、烷基二芳基甲硅烷基基团(例如，叔丁基二苯基甲硅烷基)和三芳基甲硅烷基基团(例如，三苯基甲硅烷基)。
在一个实施方案中，Rx和Ry均是氢。
在一个实施方案中，Rp选自1-苯乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基和苄氧基羰基。
在一个实施方案中，Rp是1-苯乙氧基羰基，任选地呈(R)或(S)形式。
在一个实施方案中，合适的催化剂是钌催化剂或钼催化剂。
在一个实施方案中，合适的催化剂选自二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基](2-异丙氧基苯基亚甲基)钌(II)、二氯(亚苄基)双(三环己基膦)钌(II)、二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基](亚苄基)(三环己基膦)钌(II)、二氯(o-异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(II)、二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基](2-异丙氧基苯基亚甲基)钌(II)、二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-亚咪唑烷基](亚苄基)(三环己基膦)钌(II)、二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基][3-(2-吡啶基)亚丙基]钌(II)、[1,3-二均三甲苯基-2-亚咪唑烷基]二氯(苯基亚甲基)双(3-溴吡啶)钌(II)、二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基](3-甲基-2-亚丁烯基)(三环己基膦)钌(II)、二氯[1,3-双(2-甲基苯基)-2-亚咪唑烷基](2-异丙氧基苯基亚甲基)钌(II)、[1,3-二均三甲苯基-2-亚咪唑烷基]二氯[3-(2-吡啶基)亚丙基]-钌(II)、(1,3-二均三甲苯基亚咪唑烷-2-基)二氯(2-异丙氧基-5-硝基亚苄基)钌(II)、三环己基膦[4,5-二甲基-1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)亚咪唑烷-2-基][2-噻吩基亚甲基]钌(II)二氯化物、三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)亚咪唑烷-2-基][2-噻吩基亚甲基]钌(II)二氯化物、三环己基膦[2,4-二氢-2,4,5-三苯基-3H-1,2,4-亚三唑-3-基][2-噻吩基亚甲基]钌(II)二氯化物、三环己基膦[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)亚咪唑烷-2-基][3-苯基-1H-亚茚-1-基]钌(II)二氯化物和双(三环己基膦)-3-苯基-1H-亚茚-1-基钌(II)二氯化物。
在一个实施方案中，催化剂选自2,6-二异丙基-苯基亚氨基-新亚苯基[(S)-(-)-BIPHEN]钼(VI)、二氯双[(2,6-二异丙基苯基)亚氨基](1,2-二甲氧基乙烷)钼(VI)和(T-4)-氯(2,2-二甲基亚丙基)[2,2”,4,4’,6,6’-六(1-甲基乙基)[1,1’:3’,1-三联苯]-2’-醇根合][2-甲基-2-丙氨酯合(2-)]钼(VI)。
在一个实施方案中，合适的催化剂是Hoveyda-Grubbs II催化剂(二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基](2-异丙氧基苯基亚甲基)钌(II))。
在一个实施方案中，合适的溶剂是非极性溶剂或极性非质子溶剂。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷)、烃溶剂(例如，甲苯、正己烷、正庚烷、苯甲醚、三氟甲苯、六氟苯、氟苯、二甲苯)和卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)。
在一个实施方案中，极性非质子溶剂选自酯(例如，乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-戊酮)和碳酸酯(例如，碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二异丙酯)。
在一个实施方案中，反应的温度为0℃至150℃，例如0℃至120℃，例如20℃至90℃、或40℃至90℃、或20℃至60℃、或40℃至80℃、或约80℃。
在一个实施方案中，该方法包括在有效形成醚加合物化合物8-C的条件下用4-氟-5-X-苯甲酸处理化合物8-G一段时间的步骤，其中X选自溴、氯、碘、磺酸酯(例如，三氟甲磺酸酯、甲基磺酸酯、对甲苯磺酸酯、咪唑基磺酸酯)和次膦酸酯(例如，次膦酸二苯酯)，其中每个Rn独立地是C1-6烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)，或其中两个Rn部分连接在一起形成C2-10烷基或C2-10烯基桥(即，环状缩醛)，其中所述桥任选地被一至四个C1-6烷基、卤代或芳基取代；或者其中两个Rn部分连接在一起形成任选取代的1,2-羟基芳基桥(例如，邻苯二酚桥)。
在一个实施方案中，化合物8-G的Rn部分是甲基或乙基，或化合物8-G的两个Rn部分连接在一起形成选自CH2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH(C6H5)-、-C(CH3)2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CBr2CH2-、-CH2(C＝CH)CH2-、-CH2CH(C6H5)CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH2CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(C6H5)CH(C6H5)、-CH2CH(C6H5)CH2-和-(o-C6H4)-的桥。
在一个实施方案中，化合物8-G溶解或悬浮在合适的溶剂中并用强碱处理，并且任选地用促进剂(例如，碘化钠、四丁基碘化铵)处理。
在一个实施方案中，碱选自无机氢化物(例如，氢化钠、氢化钾)、醇盐(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇锂)、无机氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂)、酰胺碱(六甲基二硅叠氮化钠、六甲基二硅叠氮化锂、六甲基二硅叠氮化钾、六甲基二硅氮烷铵、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾)、有机锂碱(例如，甲基锂、乙基锂、丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂)、格氏试剂(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基镁氯化物或溴化物)和无机碱(例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾(磷酸二氢钾、磷酸氢二钾或磷酸三钾)、磷酸钠(磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸三钠))。
在一个实施方案中，合适的溶剂是非极性溶剂或极性非质子溶剂。
在一个实施方案中，非极性溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷)、烃溶剂(例如，甲苯、正己烷、正庚烷、苯、三氟甲苯、苄腈、二甲苯)和卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)。
在一个实施方案中，极性非质子溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、环丁砜、酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、2-丙酮、3-戊酮)和腈(例如，乙腈、丙腈、苄腈)。
在一个实施方案中，反应的温度为-80℃至120℃，例如-45℃至10℃、或-30℃至10℃、或-10℃至5℃、或约0℃、或-10℃至50℃、或-10℃至30℃、或10℃至30℃、或25℃至120℃、或50℃至80℃。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物8-D的条件下使用苯甲酸化合物8-C及酸活化剂和碱使化合物8-B进行一段时间的酰化反应的步骤。
在一个实施方案中，酸活化剂选自N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)、(PhO)2POCl、羰基二咪唑(CDI)、丙基膦酸酐(T3P)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物(DMTMM)、亚硫酰氯、草酰氯、硫酰氯、氯甲酸异丁酯、N,N,N’N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐、2,4,6-三氯苯甲酰氯、N,N’-二异丙基碳二亚胺和N,N’-二环己基碳二亚胺。
在一个实施方案中，酸活化剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)。
在一个实施方案中，碱选自叔胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、N-甲基吡咯烷酮)、芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲基吡啶、三甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、4-二甲基氨基吡啶)、氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、四丁基氢氧化铵)和无机碱(例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾(磷酸二氢钾、磷酸氢二钾或磷酸三钾)和磷酸钠(磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸三钠))。
在一个实施方案中，该反应还包含选自二氯亚甲基-二甲基亚胺氯化物、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N-甲基咪唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)和1-羟基苯并三唑(HOBt)的促进剂。
在一个实施方案中，酸活化剂是EDC-HCl，碱是1-甲基咪唑，并且促进剂是DMAP。
在一个实施方案中，合适的溶剂是非极性溶剂或极性非质子溶剂或它们的组合，任选地包含水或双相反应。
在一个实施方案中，非极性溶剂选自醚(例如，二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷)、烃溶剂(例如，甲苯、正己烷、正庚烷、苯、二甲苯)和卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)。
在一个实施方案中，极性非质子溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯)、碳酸酯(例如，碳酸二甲酯、碳酸二乙酯)和腈(例如，乙腈)。
在一个实施方案中，反应的温度为-50℃至60℃，例如0℃至60℃、或10℃至40℃、或20℃至40℃。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物8-E的条件下用脱保护剂处理化合物8-D一段时间的步骤。
在一个实施方案中，PG选自甲硅烷基基团、烷氧基羰基基团(例如，-C(＝O)-O-C1-6烷基，诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基)、甲硅烷基烷氧基羰基基团(例如，-C(＝O)-O-C1-6烷基-Si(C1-6烷基)3，诸如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)或C1-6烷基芳基基团(例如，苄基、4-甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基)。
在一个实施方案中，取代基PG选自三烷基甲硅烷基基团(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)、二烷基芳基甲硅烷基基团(例如，二甲基苯基甲硅烷基)、烷基二芳基甲硅烷基基团(例如，叔丁基二苯基甲硅烷基)和三芳基甲硅烷基基团(例如，三苯基甲硅烷基)。
在一个实施方案中，Rp选自1-苯乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基和苄氧基羰基。
在一个实施方案中，Rp是1-苯乙氧基羰基，任选地呈(R)或(S)形式。
在一个实施方案中，脱保护试剂选自无机碱(例如，其水溶液)、酸(例如，其水溶液或有机溶剂中的溶液)、氟化物试剂(例如，在有机溶剂中)、氢化剂(例如，氢气与多相催化剂(例如，过渡金属催化剂)或均相催化剂(例如，可溶性过渡金属络合物)的组合或相转移氢化系统)，任选地还包括相转移剂。
在一个实施方案中，脱保护剂是氟化物试剂或酸。
在一个实施方案中，脱保护试剂选自盐酸(例如，HCl水溶液、醚中的HCl、甲醇中的HCl、异丙醇中的HCl)、氢溴酸(例如，HBr水溶液)、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、氢氟酸、氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺、氟化钾、氟化钠、氟化锂、氟化铯、氟氢化钾、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵和四丁基氟化铵。
在一个实施方案中，合适的溶剂是非极性溶剂、极性质子溶剂或极性非质子溶剂或它们的混合物，任选地包含水作为双相反应。
在一个实施方案中，非极性溶剂选自醚(例如，二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷)、烃溶剂(例如，甲苯、正己烷、正庚烷、苯、二甲苯)和卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)。
在一个实施方案中，极性质子溶剂是醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇)，任选地与水组合，或者其中极性质子溶剂是水。
在一个实施方案中，极性非质子溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜、环丁砜、腈(例如，乙腈、丙腈)和酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、碳酸二甲酯)。
在一个实施方案中，反应的温度为-15℃至60℃，例如0℃至60℃、或-5℃至40℃、或0℃至30℃、或10℃至30℃。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物8-F的条件下用还原剂处理化合物8-E一段时间的步骤。
在一个实施方案中，还原剂选自氢化物还原剂、硅烷还原剂或氢化剂。
在一个实施方案中，还原剂是氢化物还原剂。
在一个实施方案中，氢化物还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠和四甲基铵三乙酰氧基硼氢化物。
在一个实施方案中，氢化物还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
在一个实施方案中，氢化物还原剂与调节氢化物还原活性的试剂(例如，异丙醇钛、乙醇钛、硼酸盐、高氯酸镁或氯化锌)组合。
在一个实施方案中，硅烷还原剂是三乙基硅烷。
在一个实施方案中，该反应还包含酸(例如，选自乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、新戊酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和盐酸)。
在一个实施方案中，合适的溶剂是非极性溶剂、极性质子溶剂或极性非质子溶剂。
在一个实施方案中，非极性溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷)、烃溶剂(例如，甲苯、正己烷、正庚烷)和卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)。
在一个实施方案中，极性质子溶剂选自醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)和酸(例如，乙酸、甲酸、三氟乙酸)。
在一个实施方案中，极性非质子溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)和腈(例如，乙腈)。
在一个实施方案中，合适的溶剂是四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈。
在一个实施方案中，反应的温度为-30℃至80℃，例如-30℃至50℃、或0℃至50℃、或10℃至30℃。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物6-N的条件下用碱和任选催化剂及任选配体处理化合物8-F一段时间的步骤。
在一个实施方案中，碱选自无机碱(例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯、磷酸钠或磷酸钾(各自为一元、二元或三元形式))、有机碱(例如，碱金属羧酸盐，诸如钠或钾的乙酸盐、新戊酸盐或丙酸盐)、氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、四丁基氢氧化铵)和醇盐(例如，叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠)。
在一个实施方案中，该反应还包含催化剂，例如该催化剂选自乙酸钯(II)、新戊酸钯(II)、丙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、溴化钯(II)、氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、(SP-4-3)-[(2R)-1-[(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦基-κP]乙基]-2-(二环己基膦基-κP)二茂铁]二氯钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)、[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)、[(二(1-金刚烷基)-丁基膦)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)、[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)、[(2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)、[(1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,6-三氧杂-6-膦代金刚烷)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)、[(2-{双[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦}-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)、[(2-二环己基膦基-2′,6′-双(N,N-二甲基氨基)-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)、[(2-二叔丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2-氨基联苯)]甲磺酸钯(II)、[2-(二-1-金刚烷基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯][2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)、[(二叔丁基新戊基膦)-2-(2-氨基联苯)]甲磺酸钯(II)、甲磺酰基(2-(二叔丁基膦基)-1,1′-联萘)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)、甲磺酸基(二叔丁基)甲基膦基(2′-氨基-1,1′-联苯-2-基)钯(II)和甲磺酸基-2-二环己基膦基-2-(N,N-二甲基氨基)联苯(2′-氨基-1,1′-联苯-2-基)钯(II)。
在一个实施方案中，该反应还包含配体，例如该配体选自三苯基膦、三邻甲苯基膦、三叔丁基膦、二叔丁基-(甲基)膦、二叔丁基(苯基)膦、三环己基膦、三异丙基膦、正丁基二金刚烷基膦、2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、双[(2-二苯基膦基)苯基]醚、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、(2R)-1-[(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二环己基膦基)二茂铁、1,3-双(二苯基膦基)丙烷、5-(二叔丁基膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′H-[1,4′]联吡唑、二(1-金刚烷基)-2-吗啉代苯基膦、N,N′-(2,6-二异丙基苯基)二氢咪唑鎓氯化物、(2-联苯)二-叔丁基膦、(2-联苯)二-叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)联苯、(2-联苯)二环己基膦、2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯、2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯、2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯、2-(二叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯和2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯。
在一个实施方案中，合适的溶剂是非极性溶剂、极性质子溶剂或极性非质子溶剂。
在一个实施方案中，非极性溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷)、烃溶剂(例如，甲苯、正己烷、正庚烷、苯、三氟甲苯、二甲苯)和卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)。
在一个实施方案中，极性质子溶剂是醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇)。
在一个实施方案中，极性非质子溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜和腈(例如，乙腈、丙腈、苄腈)。
在一个实施方案中，合适的溶剂是四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈。
在一个实施方案中，反应的温度为25℃至120℃，例如40℃至100℃或60℃至80℃。
在一个实施方案中，该方法产生根据化合物8-B、8-C、8-D、8-E、8-F或6-N中的一种或多种的化合物。
在一个实施方案中，其中将产物化合物6-N进一步加工成化合物4-N或化合物1。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自8-A、6-L、8-B、8-C、8-D、8-E、8-F、8-G和6-N的化合物制备化合物1的方法，如方案8中所示。
I.由式9-G制备化合物1的方法
在一个实施方案中，本公开提供了一种制备选自9-H、9-I、9-J和化合物1的化合物的方法，如方案9中所示，其中R2是H，R3和R5各自独立地是CH3，R12是Ru和Rw各自独立地是H、C1-6烷基或C6-10芳基，其中烷基任选地被C6-10芳基取代，Rp选自-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-杂芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基和-C(＝O)-O-C1-6烷基-C6-10芳基，其中每个芳基或杂芳基任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和-OC1-3烷基的基团取代，其中每个杂芳基具有一至四个杂原子，其中每个杂原子独立地选自N、O和S，并且其中每个杂芳基具有5至10个环成员。在一个实施方案中，Ru是H。在一个实施方案中，Rw是H。在一个实施方案中，Rp是1-苯乙氧基羰基。在一个实施方案中，Rp是
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物9-G和化合物9-K制备化合物9-H的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物9-H的条件下使化合物9-G与化合物9-K、酸活化剂、促进剂和碱反应一段时间的步骤。
在一个实施方案中，酸活化剂选自N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑(CDI)、丙基膦酸酐(T3P)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物(DMTMM)、亚硫酰氯、草酰氯、(氯亚甲基)-二甲基亚胺氯化物、氯甲酸异丁酯、N,N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)、N,N’-二异丙基碳二亚胺、N,N’二环己基碳二亚胺、氯磷酸二苯酯、2,4,6-三氯苯甲酰氯和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)。在一个实施方案中，酸活化剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐。
在一个实施方案中，促进剂选自4-二甲基氨基吡啶、N-甲基咪唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基咪唑。在一个实施方案中，促进剂是4-二甲基氨基吡啶。
在一个实施方案中，碱选自叔胺(例如，N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、DABCO)、芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、1-甲基咪唑)、无机碱(例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙和碳酸氢盐衍生物、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和磷酸三钾以及磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸三钠)。在一个实施方案中，碱是1-甲基咪唑。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈)、烃溶剂(例如，甲苯)、卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是乙腈。
在一个实施方案中，反应的温度为-50℃至50℃。在一个实施方案中，温度为10℃至30℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物9-H制备化合物9-I的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物9-I的条件下使化合物9-H与酸反应一段时间的步骤。
在一个实施方案中，酸选自柠檬酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、硫酸、盐酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、磷酸、草酸。在一个实施方案中，酸是柠檬酸。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈)、烃溶剂(例如，甲苯)、卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、2-甲基四氢呋喃、水以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是2-甲基四氢呋喃和水的组合。
在一个实施方案中，反应的温度为-50℃至70℃。在一个实施方案中，温度为50℃至70℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物9-I和化合物9-L制备化合物9-J的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物9-J的条件下使化合物9-I与化合物9-L、酸活化剂、促进剂和碱反应一段时间的步骤。
在一个实施方案中，酸活化剂选自N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑(CDI)、丙基膦酸酐(T3P)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物(DMTMM)、亚硫酰氯、草酰氯、(氯亚甲基)-二甲基亚胺氯化物、氯甲酸异丁酯、N,N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)、N,N’-二异丙基碳二亚胺、N,N’二环己基碳二亚胺、氯磷酸二苯酯、2,4,6-三氯苯甲酰氯、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)。在一个实施方案中，酸活化剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐。
在一个实施方案中，促进剂选自4-二甲基氨基吡啶、N-甲基咪唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基咪唑。在一个实施方案中，促进剂是4-二甲基氨基吡啶。
在一个实施方案中，碱选自叔胺(例如，N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、DABCO)、芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、1-甲基咪唑)、无机碱(例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙和碳酸氢盐衍生物、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和磷酸三钾以及磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸三钠)。在一个实施方案中，碱是1-甲基咪唑。
在一个实施方案中，溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)、其它腈(例如，乙腈)、烃溶剂(例如，甲苯)、卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是乙腈。
在一个实施方案中，反应的温度为-50℃至50℃。在一个实施方案中，温度为10℃至30℃。
在一个实施方案中，该方法包括将化合物9-G转化为化合物9-H的步骤。
在一个实施方案中，该方法包括将化合物9-H转化为9-I的步骤。
在一个实施方案中，该方法包括将化合物9-I转化为9-J的步骤。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自9-H、9-I和9-J的化合物制备化合物1的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自9-G、9-H、9-I、9-L和9-J的化合物制备化合物1的方法，如方案9中所示。
J.由10-A制备式1-I的方法
在一个实施方案中，本公开提供了一种制备选自10-B、10-C、10-D、10-E、10-F、10-G和1-I的化合物的方法，如方案10中所示，其中R5是甲基，R8是C1-6烷基，其中烷基任选地被C6-10芳基取代，并且Rx是H或C1-6烷基，在一个实施方案中，R8是异丙基、正丁基或苄基。在一个实施方案中，R8是甲基。在一个实施方案中，R8是乙基。在一个实施方案中，Rx是H。
在一个实施方案中，PG选自甲硅烷基(例如，叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS))、烷基羰基(例如，COMe)、芳基羰基(例如，COPh)、烷氧基羰基(例如，CO2tBu)、芳氧基羰基(CO2Ph)、烷基(例如，三苯甲基)、烷氧基甲基(例如，MOM)。在一个实施方案中，PG选自三-C1-6烷基甲硅烷基基团、二-C1-6烷基-苯基甲硅烷基基团、C1-6烷基-二苯基甲硅烷基基团和三苯基甲硅烷基基团。在一个实施方案中，PG是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物10-A制备化合物10-B的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物10-B的条件下用保护试剂和碱处理化合物10-A一段时间的步骤。
在一个实施方案中，保护试剂选自甲硅烷基氯化物(例如，三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三丙基氯硅烷、三异丙基甲硅烷基氯化物、叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物、二甲基苯基氯硅烷、三苯基氯硅烷、叔丁基(氯)二甲基硅烷)、甲硅烷基三氟甲磺酸酯(例如，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、二甲基苯基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、三苯基甲硅烷基三氟甲磺酸酯)、甲硅烷基溴化物(例如，三甲基溴硅烷、三乙基溴硅烷、三丙基溴硅烷、三异丙基甲硅烷基溴化物、叔丁基二甲基甲硅烷基溴化物、溴二甲基苯基硅烷、三苯基溴硅烷)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N,O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺、N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺、苄基卤化物(例如，3,5-二甲氧基苄基氯化物、3,5-二甲氧基苄基溴化物)、碳酸二苄酯、酰氯(例如，新戊酰氯、1-金刚烷甲酰氯)、酸酐(例如，碳酸二叔丁酯)、氯甲酸酯(例如，氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸苯酯)、烷基氯化物(例如，三苯甲基氯化物)、烷氧基甲基氯化物(例如，甲氧基甲基氯化物)。在一个实施方案中，保护试剂是叔丁基(氯)二甲基硅烷。
在一个实施方案中，碱选自叔胺(例如，N-甲基吗啉、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、1-甲基咪唑、咪唑)、无机碱(例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸钾、磷酸钠)。在一个实施方案中，碱是咪唑。
在一个实施方案中，合适的溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、烃溶剂(例如，甲苯、正庚烷)、卤化溶剂(例如，1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、氯苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈)以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是二氯甲烷。
在一个实施方案中，反应的温度为-30℃至60℃。在一个实施方案中，反应的温度为10℃至30℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物10-B制备化合物10-C的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物10-C的条件下用格氏试剂和促进剂处理化合物10-B一段时间的步骤。
在一个实施方案中，格氏试剂选自其它醚溶剂(例如，甲基叔丁基醚、二乙醚、二丁醚、二噁烷)中的乙基溴化镁、醚溶剂(例如，四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二乙醚、二丁醚、二噁烷)中的乙基氯化镁、正丙基溴化镁、2-苯基乙基溴化镁。在一个实施方案中，格氏试剂是乙基溴化镁。
在一个实施方案中，促进剂选自醇钛(IV)(例如，甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、丙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)、丁醇钛(IV))。在一个实施方案中，促进剂是异丙醇钛(IV)。
在一个实施方案中，合适的溶剂选自醚(例如，2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、烃(例如，甲苯、正庚烷)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈)以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃。
在一个实施方案中，反应的温度为-20℃至30℃。在一个实施方案中，反应的温度为-5℃至15℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物10-C制备化合物10-D的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物10-D的条件下用卤化试剂和碱处理化合物10-C一段时间的步骤。
在一个实施方案中，卤化试剂选自N-溴酞酰亚胺、溴、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、N-溴糖精、次溴酸、N-氯酞酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、N-氯糖精、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、N-碘琥珀酰亚胺、N-碘酞酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、碘。在一个实施方案中，卤化试剂是N-溴琥珀酰亚胺。
在一个实施方案中，碱选自叔胺(例如，N-甲基吗啉、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、DABCO)、芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、1-甲基咪唑)。在一个实施方案中，碱是三乙胺。
在一个实施方案中，合适的溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、烃溶剂(例如，甲苯、正庚烷)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤化溶剂(例如，1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯)以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是二氯甲烷。
在一个实施方案中，反应的温度为-20℃至30℃。在一个实施方案中，反应的温度为-5℃至20℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物10-D制备化合物10-E的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的pH下、合适的溶剂中并在有效形成化合物10-E的条件下用酶、辅因子、再循环体系和缓冲液处理化合物10-D一段时间的步骤。
在一个实施方案中，酶选自酮还原酶。在一个实施方案中，卤化试剂是CRED-A151。
在一个实施方案中，辅因子是NADP。在一个实施方案中，辅因子是NAD。
在一个实施方案中，再循环体系选自异丙醇、亚磷酸脱氢酶(PDH)和亚磷酸盐、甲酸脱氢酶(FDH)和甲酸铵、葡萄糖脱氢酶(GDH)和葡萄糖一水合物。在一个实施方案中，再循环体系是葡萄糖脱氢酶(GDH)和葡萄糖一水合物。
在一个实施方案中，缓冲液是水性缓冲液(例如，磷酸钠)。在一个实施方案中，缓冲液是0.1M水性柠檬酸盐缓冲液。
在一个实施方案中，pH值为4至9。在一个实施方案中，pH值为6.2。
在一个实施方案中，合适的溶剂选自醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、DMSO)以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是DMSO。
在一个实施方案中，反应的温度为20℃至40℃。在一个实施方案中，反应的温度为25℃至35℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物10-E制备化合物10-F的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物10-F的条件下用碱和甲基化试剂处理化合物10-E一段时间的步骤。
在一个实施方案中，甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯。在一个实施方案中，甲基化试剂是碘甲烷。
在一个实施方案中，碱选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇锂、六甲基二硅叠氮化钠、六甲基二硅叠氮化锂、六甲基二硅叠氮化钾、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、叔丁醇钠。在一个实施方案中，碱是叔丁醇钠。
在一个实施方案中，合适的溶剂选自醚(例如，2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃)、烃溶剂(例如，甲苯、正庚烷)、卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、醇(例如，叔丁醇、叔戊醇)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)、水以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃。
在一个实施方案中，反应的温度为-78℃至50℃。在一个实施方案中，反应的温度为-10℃至10℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物10-F制备化合物10-G的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物10-G的条件下用脱保护试剂处理化合物10-F一段时间的步骤。
在一个实施方案中，脱保护试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、硫酸、三氟乙酸、磷酸、氢氟酸、盐酸(浓)、氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺、氟化钾、氟化钠、氟化锂、氟化铯、四甲基氟化铵、四丁基氟化铵。在一个实施方案中，脱保护试剂是盐酸(浓)。
在一个实施方案中，合适的溶剂选自醚(例如，2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、烃溶剂(例如，甲苯、正庚烷)、卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、醇(例如，乙醇、正丙醇、异丙醇、甲醇)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)、水以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是甲醇。
在一个实施方案中，反应的温度为-15℃至50℃。在一个实施方案中，反应的温度为10℃至30℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自10-A、10-B、10-C、10-C、10-D、10-E、10-F和10-G的化合物制备化合物1-I的方法，如方案10中所示。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自1-I、10-A、10-B、10-C、10-C、10-D、10-E、10-F和10-G的化合物制备化合物1的方法，如方案1和方案10中所示。
K.由5-C制备式5-E的方法
在一个实施方案中，本公开提供了一种由5-C制备化合物5-E的方法，如方案11中所示。其中Rm是C1-6烷基，并且两个Rn部分连接在一起形成C2-4烷基桥，其中该桥任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和苯基的基团取代。在一个实施方案中，Rm是甲基。在一个实施方案中，两个Rn部分连接在一起形成选自-CH2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH(C6H5)-、-C(CH3)2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CBr2CH2-、-CH2(C＝CH)CH2-、-CH2CH(C6H5)CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH2CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(C6H5)CH(C6H5)、-CH2CH(C6H5)CH2-和-(o-C6H4)-的桥。在一个实施方案中，两个Rn部分连接在一起形成-C(CH3)2C(CH3)2-。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物5-C制备化合物5-D的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物5-D的条件下用酸处理化合物5-C一段时间的步骤。
在一个实施方案中，酸选自甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、硫酸、盐酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、磷酸和草酸。在一个实施方案中，酸是对甲苯磺酸。
在一个实施方案中，合适的溶剂选自卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、芳族溶剂(例如，苯、三氟甲苯、二甲苯、甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，环己烷、甲基环己烷、己烷、庚烷)以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是甲苯。
在一个实施方案中，反应的温度为0℃至60℃。在一个实施方案中，反应的温度为约45℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由化合物5-D制备化合物5-E的方法。
在一个实施方案中，该方法包括在合适的溶剂中并在有效形成化合物5-E的条件下用碱处理化合物5-D一段时间的步骤。
在一个实施方案中，碱选自氢氧化物碱(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵)、碳酸盐碱(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯)、磷酸盐碱、叔丁醇钾、甲醇钾和甲醇钠。在一个实施方案中，碱是氢氧化钠。
在一个实施方案中，合适的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、卤化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、醚(例如，四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚)、醇(例如，乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇)、芳族溶剂(例如，苯、三氟甲苯、二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，环己烷、甲基环己烷、己烷、庚烷)以及它们的组合。在一个实施方案中，溶剂是2-甲基四氢呋喃和乙醇的组合。
在一个实施方案中，反应的温度为0℃至60℃。在一个实施方案中，反应的温度为约20℃。
在一个实施方案中，本公开提供了一种由选自5-C、5-D和5-E的化合物制备化合物1的方法，如方案1和方案11中所示。
IV.化合物
在一个实施方案中，本公开提供了一种选自以下的化合物：
其中
每个Rn独立地是C1-6烷基，或者两个Rn部分连接在一起形成C2-4烷基桥，其中所述桥任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和苯基的基团取代；并且Rz是卤素或CN。
在一个实施方案中，Rn是甲基。
在一个实施方案中，两个Rn部分连接在一起形成选自-CH2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH(C6H5)-、-C(CH3)2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CBr2CH2-、-CH2(C＝CH)CH2-、-CH2CH(C6H5)CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH2CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(C6H5)CH(C6H5)、-CH2CH(C6H5)CH2-和-(o-C6H4)-的桥。
在一个实施方案中，两个Rn部分连接在一起形成-C(CH3)2C(CH3)2-。
在一个实施方案中，本公开提供了一种选自以下的化合物：
在一个实施方案中，本公开提供了一种选自以下的化合物：
在一个实施方案中，本公开提供了一种选自以下的化合物：
在一个实施方案中，本公开提供了一种选自以下的化合物：
其中
X是卤素、C(O)2R1、-OS(O)2R2或-OP(O)(R2)2，其中R1是H或C1-6烷基，每个R2是C1-6烷基或C6-10芳基，每个R7独立地是H或C1-3烷基，其中每个烷基或芳基任选地被一至四个卤素或C1-3烷基取代，m为1、2或3，并且n为0或1；并且
R4是卤素，并且Rc是C1-6烷基。
在一个实施方案中，X选自卤素、COOH、
在一个实施方案中，本公开提供了一种选自以下的化合物：
在一个实施方案中，本公开提供了一种选自以下的化合物：
将实施例52氧化裂解为实施例109：
向反应器中添加实施例52(1.0当量，比例因子)、氯化钌(III)水合物(0.1当量)、高碘酸钠(6.0当量)和1:1v/v乙腈:水(20倍体积)。将反应混合物在约20℃处搅拌约16小时。用乙酸乙酯(50倍体积)和5重量％乙酸水溶液(50倍体积)稀释反应混合物。用两份乙酸乙酯(50倍体积)萃取水层，并将合并的有机层用10重量％硫代硫酸钠水溶液(15倍体积)和水(15倍体积)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到实施例109。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.26(m,5H),5.78(q,J＝6.6Hz,1H),3.83(dd,J＝14.6,6.3Hz,1H),3.68(dd,J＝14.5,6.0Hz,1H),2.72–2.54(m,2H),2.42(dd,J＝16.2,6.7Hz,1H),2.12(s,3H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H),1.20(d,J＝6.7Hz,3H)。
将实施例109酯化为实施例110：
向反应器中添加实施例109(1.0当量，比例因子)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.0当量)、EDC·HCl(2.0当量)和二氯甲烷(10倍体积)。将反应混合物在约20℃处搅拌约2小时。用乙酸乙酯(50倍体积)稀释反应混合物并用5重量％乙酸水溶液(20倍体积)、3M碳酸钾水溶液(20倍体积)和水(20倍体积)洗涤有机层。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用乙酸乙酯、庚烷和乙酸通过色谱法纯化粗产物，得到实施例110。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dt,J＝7.3,3.6Hz,2H),7.80(dq,J＝6.7,4.0,3.6Hz,2H),7.39–7.25(m,4H),5.76(q,J＝6.6Hz,1H),3.74(qd,J＝14.6,6.2Hz,2H),2.94(dd,J＝15.2,4.6Hz,1H),2.76(ddt,J＝22.5,15.3,6.9Hz,2H),2.10(d,J＝5.8Hz,3H),1.57(d,J＝6.6Hz,3H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H)。
将实施例110硼化为实施例111：
向反应器中添加实施例110(1.0当量，比例因子)、双(邻苯二酚)二硼酸酯(1.3当量)和二甲基乙酰胺(20倍体积)。在约20℃下用34W蓝光LED灯照射反应混合物约3小时。添加甲基亚氨基二乙酸(5.0当量)并且将反应混合物加热至约50℃至60℃并持续约1小时。用乙酸乙酯(100倍体积)和水(50倍体积)稀释反应混合物。用乙酸乙酯(75倍体积)萃取水层，并用饱和氯化钠水溶液(50倍体积)洗涤合并的有机层。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用二氯甲烷和甲醇通过色谱法纯化粗产物，得到实施例111。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(dd,J＝8.3,5.3Hz,4H),7.28(s,1H),5.72(q,J＝6.6Hz,1H),3.84(dd,J＝16.8,3.1Hz,2H),3.73–3.54(m,4H),2.65(s,3H),2.46–2.36(m,1H),2.08(s,3H),1.55(d,J＝6.6Hz,3H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H),0.91(dd,J＝14.3,4.9Hz,1H),0.62(dd,J＝14.4,8.0Hz,1H)。
将实施例84氧化裂解并脱保护为实施例112：
向反应器中添加实施例84(1.0当量，比例因子)、氯化钌(III)水合物(0.3当量)、高碘酸钠(6.0当量)和1:1v/v乙腈:水(20倍体积)。将反应混合物在约0℃处搅拌约2小时。用乙酸乙酯(80倍体积)和5重量％乙酸水溶液(40倍体积)稀释反应混合物。将混合物通过硅藻土过滤并且用两份乙酸乙酯(40倍体积)萃取滤液。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。向粗产物中添加15v/v％水的四氢呋喃溶液(10倍体积)。向溶液中添加甲磺酸(2倍体积)并在约65℃处搅拌约18小时。将反应混合物冷却至约20℃并用乙酸乙酯(20倍体积)和水(20倍体积)稀释。用乙酸乙酯(20mL)萃取水层，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。使用乙酸乙酯和庚烷通过色谱法纯化粗产物，得到实施例112。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.12(s,1H),9.68(s,1H),8.40(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.51(s,2H),7.48(d,J＝5.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.27(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.75(d,J＝9.6Hz,1H),4.46(d,J＝9.5Hz,1H),3.61–3.45(m,2H),2.79(t,J＝6.3Hz,2H),2.49–2.42(m,2H),2.28–2.15(m,2H),2.02(dd,J＝8.5,3.2Hz,1H),1.85(t,J＝4.6Hz,1H),1.77(dt,J＝9.0,4.4Hz,1H),1.07(t,J＝7.5Hz,3H)。
将实施例112还原环化为实施例113：
向反应器中添加实施例112(1.0当量，比例因子)、铁(10.0当量)和乙酸(10倍体积)。将混合物在约70℃处搅拌约2小时。将反应混合物冷却至约20℃并添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.0当量)。将混合物在约20℃处搅拌约30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(150倍体积)稀释并通过硅藻土过滤。用两份水(40倍体积)洗涤有机层。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。使用乙酸乙酯、庚烷和乙酸通过色谱法纯化粗产物，得到实施例113。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(s,2H),7.25(dd,J＝8.3,2.1Hz,2H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),5.96–5.85(m,1H),4.12–4.02(m,2H),3.50–3.40(m,2H),3.31(d,J＝4.4Hz,2H),3.26(d,J＝3.3Hz,1H),3.19(dd,J＝13.6,4.6Hz,1H),2.71(q,J＝6.7,5.9Hz,2H),2.22(dd,J＝15.1,7.6Hz,1H),1.83(d,J＝11.8Hz,1H),1.74(d,J＝24.7Hz,2H),1.55(t,J＝10.3Hz,1H),1.07(d,J＝6.3Hz,3H)。
将实施例9氧化裂解为实施例114：
先向反应器中添加实施例9(1.0当量，比例因子)、甲基吗啉N-氧化物(1.5当量)、四氢呋喃(10倍体积)和水(1倍体积)，再搅拌。一旦均匀，就添加2,6-二甲基吡啶(2.0当量)和四氧化锇(0.05当量，4重量％的水溶液)并且将反应在约20℃处搅拌约3天。此时，添加高碘酸钠(2.5当量)并搅拌约6小时。之后，先用乙酸乙酯(60倍体积)和水(30倍体积)稀释反应，再将其装到分液漏斗中并分离所得的层。用乙酸乙酯(总共两次，100倍体积)萃取水层，并且将有机层先用30重量％柠檬酸水溶液(一次，30倍体积)、水(一次，30倍体积)和饱和氯化钠水溶液(一次，30倍体积)洗涤，再经硫酸钠干燥。然后将干燥的有机层过滤并浓缩，得到实施例114。将粗料直接用于制备实施例115。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(d,J＝2.5Hz,1H),7.70–7.58(m,5H),7.39–7.27(m,8H),3.61–3.47(m,2H),3.45–3.36(m,1H),3.34(s,3H),2.55–2.43(m,2H),1.89–1.68(m,4H),1.01(s,12H)。
将实施例114Seyferth-Gilbert同系化为实施例115：
先向反应器中添加实施例114(1.0当量，比例因子)、碳酸钾(3.5当量)和甲醇(100倍体积)，再搅拌。一旦均匀，就添加(1-重氮基氧代丙基)膦酸二甲酯(1.5当量，10重量％的乙腈溶液)，然后在约20℃处搅拌约14小时。此时，先用甲基叔丁基醚(200倍体积)稀释反应，再将混合物转移到分液漏斗。先用2.5重量％碳酸氢钠水溶液(总共两次，200倍体积)和饱和氯化钠水溶液(一次，100倍体积)洗涤有机层，再将其经硫酸钠干燥。然后将干燥的有机层过滤，浓缩并使用乙酸乙酯和庚烷通过柱色谱法纯化，得到实施例115。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dt,J＝8.0,2.1Hz,4H),7.50–7.36(m,6H),3.97(dd,J＝6.0,2.1Hz,1H),3.69(d,J＝5.4Hz,2H),3.42(s,3H),2.66–2.42(m,2H),2.02–1.74(m,4H),1.11(s,9H)。
将实施例115甲基化为实施例116：
先向反应器中添加实施例115(1.0当量，比例因子)和四氢呋喃(3.0倍体积)，再将烧瓶冷却至约-80℃。向所得溶液中添加正丁基锂(2.0当量，2.5M的己烷溶液)，在添加碘甲烷(2.0当量)之前在约-80℃老化约一小时，并使其升温至约20℃过夜。此时，先添加三乙胺(1.5当量)、甲基叔丁基醚(50倍体积)和水(50倍体积)，再将粗反应物转移到分液漏斗并分离所得相。用甲基叔丁基醚(总共两次，150倍体积)萃取水层，并且将有机层先用0.1M盐酸水溶液(50倍体积)、水(50倍体积)和饱和氯化钠水溶液(50倍体积)洗涤，再经硫酸钠干燥。然后将干燥的有机层过滤并浓缩，得到实施例116。将粗料直接用于制备实施例117。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(ddt,J＝6.6,2.6,1.6Hz,5H),7.48–7.34(m,5H),3.90(dq,J＝6.1,2.1Hz,1H),3.72–3.63(m,2H),3.37(s,3H),3.23(s,3H),2.57–2.39(m,2H),1.88(dd,J＝7.5,2.5Hz,4H)1.08(s,9H)。
将实施例116脱甲硅烷基化为实施例117：
在约25℃处向反应器中添加实施例116(1.0当量，比例因子)和四氢呋喃(10倍体积)。然后添加四丁基氟化铵(3.0当量，1M的四氢呋喃溶液)并搅拌约20小时。此时，先添加水(50倍体积)，再转移到分液漏斗并分离所得相。用乙酸乙酯(总共两次，200倍体积)萃取水层，并先用饱和氯化钠水溶液(一次，100倍体积)洗涤合并的有机层，再经硫酸钠干燥。然后将干燥的有机层过滤，浓缩并使用乙酸乙酯和庚烷通过柱色谱法纯化，得到实施例117。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),3.56(dd,J＝10.5,4.3Hz,1H),3.47–3.35(m,4H),2.37–2.17(m,2H),2.05–1.79(m,6H),1.71(dq,J＝10.5,9.2,8.6Hz,1H),1.64–1.47(m,1H)。
将实施例117氧化为实施例118：
先在约20℃处向反应器中添加实施例117(1.0当量，比例因子)、乙腈(18倍体积)、二乙酸碘苯(1.1当量)和四甲基哌啶氧化物(0.075当量)，再搅拌约20小时。之后，所得溶液含有实施例118并直接用于制备实施例119。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(d,J＝1.7Hz,1H),3.98–3.86(m,1H),3.42(s,3H),3.18(q,J＝8.7Hz,1H),2.91–2.74(m,2H),2.12-1.88(m,6H)。
将实施例118还原胺化为实施例119：
向反应器中添加实施例12(1.1当量)、溶解于乙腈中的实施例118(1当量，比例因子)、乙腈(40倍体积)、硫酸镁(200重量％)、三乙基硅烷(2.0当量)和TFA(2当量)并在约20℃处搅拌约3小时。将反应混合物用二氯甲烷(250倍体积)稀释并通过硅藻土过滤。用2M碳酸钾水溶液(400倍体积)和水(400倍体积)洗涤有机层。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。使用乙酸乙酯和庚烷通过色谱法纯化粗产物，得到实施例119。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.50–7.41(m,2H),7.21(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.13(d,J＝2.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),4.21–4.08(m,2H),3.93(s,3H),3.75–3.62(m,2H),3.48(s,3H),3.36(d,J＝14.3Hz,1H),3.28(dd,J＝14.9,8.7Hz,1H),2.86–2.77(m,2H),2.64(pd,J＝8.8,3.3Hz,1H),2.34(p,J＝8.4Hz,1H),2.10–1.99(m,2H),1.98–1.80(m,7H),1.83–1.64(m,1H),1.62–1.51(m,1H),1.36(t,J＝6.8Hz,1H)。
将实施例120丙炔基溴化镁加成为实施例121和实施例122：
先向反应器中添加实施例120(1.0当量，比例因子)和四氢呋喃(18倍体积)，再搅拌溶液并将其冷却至约-80℃。向内容物中添加丙烯基溴化镁(1.5当量，0.5M的四氢呋喃溶液)，在约-80℃处搅拌约一小时，然后升温至约20℃。之后，用25重量％氯化铵水溶液(30倍体积)处理反应，然后将其转移到分液漏斗。分离所得层。先用乙酸乙酯(总共两次，30倍体积)萃取水层，再用饱和氯化钠水溶液(一次，10倍体积)洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥。然后将干燥的有机层过滤，浓缩并使用乙酸乙酯和庚烷通过柱色谱法纯化，得到实施例121和实施例122。实施例121：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.17(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.09(d,J＝2.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),4.41(tt,J＝4.6,2.4Hz,1H),4.15–4.08(m,2H),3.91(s,3H),3.80(dd,J＝15.0,2.7Hz,1H),3.65(d,J＝14.2Hz,1H),3.33(d,J＝14.3Hz,1H),3.23(dd,J＝14.9,9.0Hz,1H),3.05(d,J＝4.4Hz,1H),2.85–2.67(m,3H),2.33(qd,J＝8.6,6.1Hz,1H),2.13–1.97(m,2H),2.01–1.86(m,2H),1.91–1.72(m,1H),1.74–1.62(m,1H),1.59–1.47(m,1H),1.35–1.26(m,4H)。实施例122：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),4.33(dq,J＝6.9,2.2Hz,1H),4.19–4.06(m,2H),3.91(s,3H),3.83(dd,J＝15.0,2.6Hz,1H),3.63(d,J＝14.2Hz,1H),3.28(d,J＝14.2Hz,1H),3.18(dd,J＝15.0,8.7Hz,1H),2.78(q,J＝5.4Hz,2H),2.65–2.51(m,1H),2.30(p,J＝8.4Hz,1H),2.06–1.46(m,12H)。
将实施例122甲基化为实施例119：
向反应器中添加实施例122(1当量，比例因子)和四氢呋喃(10倍体积)及碘甲烷(5.0当量)并冷却至约0℃。添加叔丁醇钠(1.5当量，2M的四氢呋喃溶液)，并将混合物在约0℃处搅拌约4小时。此时，在约0℃处再添加一份叔丁醇钠(0.25当量，2M的四氢呋喃溶液)并搅拌约4小时。添加三乙胺(4.1当量)，并用甲基叔丁基醚(30倍体积)和水(20倍体积)稀释混合物。分离各层，并用甲基叔丁基醚(总共两次，35倍体积)反萃取水层。将合并的有机层用偏亚硫酸氢钠(5当量)在水(10倍体积)中的溶液然后用饱和氯化钠水溶液(20倍体积)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用乙酸乙酯和己烷通过色谱法纯化粗产物，得到实施例119。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.18(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),4.19–4.05(m,2H),3.90(s,3H),3.77–3.73(m,1H),3.67–3.63(m,1H),,3.40–3.24(m,5H),2.80–2.76(m,3H),2.31(tq,J＝8.7,5.3Hz,1H),2.06–1.71(m,10H),1.53-1.42(t,J＝12.7Hz,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,1H)。
将实施例119皂化为实施例123：
先向反应器中添加实施例119(1.0当量，比例因子)、四氢呋喃(20倍体积)、水(20倍体积)和氢氧化锂(10当量)，再将反应加热(50℃)约5天。此时，先将反应冷却至20℃，再添加1M盐酸水溶液(60倍体积)，将反应转移至分液漏斗并分离所得层。先用乙酸乙酯(总共三次，60倍体积)萃取水层，再经硫酸钠干燥合并的有机层。然后将干燥的有机层过滤，浓缩并使用乙酸乙酯和庚烷通过柱色谱法纯化，得到实施例123。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.18(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.13–7.08(m,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),4.20–4.08(m,2H),3.90(d,J＝7.1Hz,1H),3.79-3.68(m,2H),3.47(s,3H),3.36(d,J＝14.2Hz,1H),3.32–3.21(m,1H),2.79(q,J＝6.3,5.5Hz,2H),2.61(q,J＝8.4,7.8Hz,1H),2.30(q,J＝8.5Hz,1H),2.06(d,J＝11.9Hz,3H),1.93(t,J＝8.6Hz,3H),1.88–1.66(m,4H),1.60–1.48(m,1H)。
使4-溴-1-氟-2-硝基苯与实施例11发生SNAr反应，得到实施例124：
向反应器中添加实施例11(1.0当量，比例因子)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(1.05当量)和四氢呋喃(10倍体积)。在约10分钟内向反应混合物中添加叔丁醇钾在四氢呋喃中的溶液(2.4当量)。将反应混合物在约20℃处搅拌约1小时。将反应混合物用水(10倍体积)淬灭并用乙酸乙酯(40倍体积)萃取。将有机层用盐水(20倍体积)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用乙酸乙酯和庚烷通过色谱法纯化粗产物，得到实施例124。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.20–7.09(m,2H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),4.75(s,1H),4.20(d,J＝8.6Hz,1H),4.10(d,J＝8.5Hz,1H),3.50(s,3H),3.43(s,3H),2.87–2.68(m,2H),2.19–2.04(m,1H),2.01–1.87(m,2H),1.79–1.64(m,1H)。
将实施例124缩醛水解和还原环化为实施例126：
向小瓶中添加实施例124(1.0当量，比例因子)、水(2倍体积)和四氢呋喃(10倍体积)。向溶液中添加甲磺酸(4当量)并在约50℃处搅拌约48小时。先将反应混合物冷却至约20℃并向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液(10倍体积)，再用乙酸乙酯(30倍体积)萃取粗反应混合物。用水(15倍体积)洗涤有机层。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将粗产物(实施例125)直接用于下一步骤。向小瓶中添加实施例125(1.0当量，比例因子)、铁(10当量)和乙酸(10倍体积)。将混合物在约50℃处搅拌约18小时。先将反应混合物冷却至约20℃并用二氯甲烷(20倍体积)稀释，再通过硅藻土垫过滤反应混合物。然后向该溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.2当量)并在约20℃处搅拌大约3小时。先用饱和碳酸氢钠水溶液(10倍体积)淬灭反应混合物，再用二氯甲烷(100倍体积)萃取所得溶液。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。使用乙酸乙酯和庚烷通过色谱法纯化粗产物，得到实施例126。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),6.86–6.74(m,3H),4.14(q,J＝12.2Hz,2H),3.86(s,1H),3.50(d,J＝13.7Hz,1H),3.33(d,J＝13.6Hz,1H),2.75(t,J＝6.3Hz,2H),1.93-1.53(m,4H)。
将实施例126与实施例11还原胺化为实施例127：
先向小瓶中添加实施例126(1当量，比例因子)、实施例11(1.2当量，6.5重量％的乙腈溶液)、三氟乙酸(0.5当量)、三乙基硅烷(2.0当量)和乙腈(10倍体积)，再在约20℃处搅拌约24小时。然后将混合物浓缩至干并且直接使用乙酸乙酯和庚烷通过色谱法纯化，得到实施例127。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.09(d,J＝2.3Hz,1H),6.92(d,J＝1.3Hz,1H),6.77(d,J＝1.5Hz,2H),5.64–5.50(m,1H),5.29–5.19(m,2H),4.10–3.97(m,2H),3.79–3.68(m,2H),3.50(t,J＝8.4Hz,1H),3.42(s,3H),3.25(d,J＝14.3Hz,1H),3.06(dd,J＝15.0,9.8Hz,1H),2.82–2.73(m,2H),2.49(q,J＝8.7Hz,1H),2.05-1.57(m,8H),1.45(t,J＝12.5Hz,1H)。
将实施例127羧化为实施例60：
先向小瓶中添加实施例127(1.0当量，比例因子)、乙酸钯(0.1当量)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.1当量)、二环己基碳二亚胺(0.2当量，1.0M的二氯甲烷溶液)、二甲基甲酰胺(20倍体积)、甲酸(3.5当量)和三乙胺(2.0当量)，再密封小瓶并且加热至约90℃并持续约18小时。先使反应冷却至约20℃，再浓缩至干并且直接使用乙酸乙酯和庚烷通过色谱法纯化，得到实施例60。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.54–7.42(m,2H),7.17(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),5.64–5.51(m,1H),5.26–5.15(m,2H),4.18–4.05(m,2H),3.76(dd,J＝14.8,3.3Hz,1H),3.67(d,J＝14.4Hz,1H),3.49(t,J＝8.1Hz,1H),3.39–3.27(m,4H),3.19(dd,J＝14.9,9.4Hz,1H),2.87–2.68(m,2H),2.54(tq,J＝11.8,4.7,3.0Hz,1H),2.17–1.96(m,3H),1.97–1.73(m,3H),1.73–1.41(m,3H)。
使4-氟-3-硝基苯甲腈与实施例11发生SNAr反应，得到实施例128：
先向小瓶中添加实施例11(1.0当量，比例因子)、4-氟-3-硝基苯甲腈(1.2当量)和四氢呋喃(10倍体积)，再将小瓶冷却至约-40℃。在约10分钟内向反应混合物中添加叔丁醇钾在四氢呋喃中的溶液(1.2当量)。将反应混合物在约-40℃处搅拌约1小时。先将反应混合物升温至约20℃，再将其用水(10倍体积)淬灭并用乙酸乙酯(40倍体积)萃取。将有机层用盐水(20倍体积)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用乙酸乙酯和庚烷通过色谱法纯化粗产物，得到实施例128。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.61–7.54(m,1H),7.12–7.01(m,3H),4.62(s,1H),4.24–4.09(m,2H),3.40(s,3H),3.34(s,3H),2.68(td,J＝15.8,14.2,7.5Hz,2H),2.04(t,J＝10.5Hz,1H),1.86(t,J＝9.0Hz,2H),1.47(s,1H)。
将实施例128缩醛水解和还原环化为实施例130：
向小瓶中添加实施例128(1.0当量，比例因子)、水(2倍体积)和四氢呋喃(10倍体积)。向溶液中添加甲磺酸(4当量)并在约50℃处搅拌约48小时。先将反应混合物冷却至约20℃并向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液(10倍体积)，再用乙酸乙酯(30倍体积)萃取粗反应混合物。用水(15倍体积)洗涤有机层。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将粗产物(实施例129)直接用于下一步骤。
向小瓶中添加实施例129(1.0当量，比例因子)、铁(10当量)和乙酸(10倍体积)。将混合物在约50℃处搅拌约18小时。先将反应混合物冷却至约20℃并用二氯甲烷(20倍体积)稀释，再通过硅藻土垫过滤反应混合物。然后向该溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.2当量)并在约20℃处搅拌约3小时。先用饱和碳酸氢钠水溶液(10倍体积)淬灭反应混合物，再用二氯甲烷(100倍体积)萃取所得溶液。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。使用乙酸乙酯和庚烷通过色谱法纯化粗产物，得到实施例130。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),7.03(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.97–6.88(m,2H),4.02(s,1H),3.51(d,J＝13.7Hz,1H),3.36(d,J＝13.8Hz,1H),2.76(dd,J＝7.3,5.3Hz,2H),1.97–1.72(m,3H),1.66(ddd,J＝12.2,9.6,2.7Hz,1H),1.34–1.21(m,2H)。
将实施例130与实施例11还原胺化为实施例131：
先向小瓶中添加实施例130(1当量，比例因子)、实施例11(1.2当量，6.5重量％的乙腈溶液)、三氟乙酸(0.5当量)、三乙基硅烷(2.0当量)和乙腈(10倍体积)，再在约20℃处搅拌约24小时。然后将混合物浓缩至干并且直接使用乙酸乙酯和庚烷通过色谱法纯化，得到实施例131。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.00(dd,J＝6.0,2.1Hz,2H),6.93–6.80(m,2H),5.57–5.40(m,1H),5.25–5.07(m,2H),4.01(s,2H),3.79–3.53(m,2H),3.49–3.07(m,5H),3.06–2.83(m,1H),2.78–2.60(m,2H),2.45–2.26(m,1H),2.05–1.28(m,8H),0.86–0.74(m,1H)。
将实施例131腈水解为实施例60：
先向小瓶中添加实施例131(1当量，比例因子)、甲醇(40倍体积)、水(4倍体积)和氢氧化钾(10当量)，再在约110℃处搅拌约48小时。然后向反应混合物中添加HCl水溶液(1.0M，20倍体积)并且加热至约100℃并持续约2小时，再冷却至约20℃。然后将反应浓缩并且直接使用乙酸乙酯和庚烷通过色谱法纯化，得到实施例60。
将实施例132乙醛形成并乙酸酯水解为实施例133：
向配有Dean-Stark设备的反应器中添加实施例132(1.0当量，比例因子)、频哪醇(2.0当量)、对甲苯磺酸(0.05当量)和甲苯(15倍体积)。将反应混合物加热至约45℃并施加部分真空。将混合物搅拌约24小时。将混合物浓缩至干，并且用MeTHF(10倍体积)稀释粗料。添加1NNaOH(3当量)和EtOH(4倍体积)的水溶液并将所得两相混合物搅拌约5小时。分离各层，并用NaCl水溶液(15倍体积)洗涤有机层。将有机层浓缩至干并将所得残余物溶于EtOH(21倍体积)中。以逐滴方式添加水(37倍体积)。将所得浆液过滤，用水(10倍体积)冲洗并干燥，得到实施例133。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),5.27(s,1H),3.89(d,J＝11.3Hz,1H),3.56(d,J＝11.4Hz,1H),2.74(q,J＝7.1,6.1Hz,2H),2.02–1.87(m,3H),1.82–1.71(m,1H),1.65–1.50(m,1H),1.28–1.10(m,12H)。
使4-溴-1-氟-2-硝基苯与实施例133发生SNAr反应，得到实施例134：
向反应器中添加实施例133和四氢呋喃(10倍体积)并冷却至约0℃。在约20分钟内添加在四氢呋喃中的叔丁醇钾(2.5当量)，随后在约20分钟内添加4-溴-1-氟-2-硝基苯。将反应混合物在0℃处搅拌约2小时，然后用水(5倍体积)淬灭。将混合物浓缩，然后用乙酸乙酯(10倍体积)溶解。用饱和氯化钠溶液(5倍体积)洗涤有机层。分离各相，并用乙酸乙酯(10倍体积)萃取水层两次。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用乙酸乙酯和庚烷通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到实施例134。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.68–7.53(m,2H),7.12(d,J＝7.2Hz,2H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),5.39(s,1H),4.38–4.17(m,2H),2.78(t,J＝6.3Hz,2H),2.26–1.71(m,4H),1.40–0.85(m,12H)。
将实施例134频哪醇水解为实施例125：
向反应器中添加实施例134和四氢呋喃(10倍体积)，然后添加水(2倍体积)和MSA(4当量)。将反应混合物在回流下搅拌约17小时，然后在20℃下用饱和NaHCO3水溶液(7倍体积)淬灭。用乙酸乙酯(10倍体积)萃取混合物。分离各相，并用乙酸乙酯(10倍体积)萃取水层。将合并的有机层用水(10倍体积)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用乙酸乙酯和庚烷通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到实施例125。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.56(d,J＝0.8Hz,1H),8.01(d,J＝2.5Hz,1H),7.64(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.26–6.98(m,4H),4.52(d,J＝9.0Hz,1H),4.21(dd,J＝8.9,0.9Hz,1H),2.89(td,J＝7.1,6.5,3.4Hz,2H),2.38–2.14(m,2H),2.06–1.88(m,2H)。
使4-氟-3-硝基苯甲腈与实施例133发生SNAr反应，得到实施例135：
向反应器中添加实施例133和四氢呋喃(10倍体积)并冷却至约-20℃。在约40分钟内添加在四氢呋喃中的叔丁醇钾(2.5当量)，随后在约10分钟内添加4-氟-3-硝基苯甲腈。将反应混合物在0℃处搅拌约2小时，然后用水(5倍体积)淬灭。将混合物浓缩，然后用乙酸乙酯(10倍体积)溶解。用饱和氯化钠溶液(5倍体积)洗涤有机层。分离各相，并用乙酸乙酯(10倍体积)萃取水层两次。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用乙酸乙酯和庚烷通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到实施例135。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.04–6.89(m,3H),5.19(s,1H),4.24–4.11(m,2H),2.61(t,J＝6.3Hz,2H),2.10–1.52(m,4H),1.20–0.68(m,12H)。
将实施例135频哪醇水解为实施例129：
向反应器中添加实施例135和四氢呋喃(10倍体积)，然后添加水(2倍体积)和MSA(4当量)。将反应混合物在回流下搅拌约17小时，然后在20℃下用饱和NaHCO3水溶液(7倍体积)淬灭。用乙酸乙酯(10倍体积)萃取混合物。分离各相，并用乙酸乙酯(10倍体积)萃取水层。将合并的有机层用水(10倍体积)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用乙酸乙酯和庚烷通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到实施例129。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.53(d,J＝0.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.27–7.04(m,4H),4.62(d,J＝9.1Hz,1H),4.29(dd,J＝9.1,1.0Hz,1H),2.97–2.83(m,2H),2.40–1.88(m,4H)。
将实施例51和实施例72酰胺偶联并脱保护为实施例136：
步骤1：
步骤2：
向惰性反应容器中添加实施例51(1.0当量，比例因子)、实施例72(1.06当量)、4-二甲基氨基吡啶(1.0当量)和乙腈(15倍体积)。向该混合物中添加1-甲基咪唑(3.0当量)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.3当量)，并将内容物在约20℃处搅拌约20小时。将二氯甲烷(15倍体积)和10％(w/w)柠檬酸水溶液(12倍体积)添加到容器中，并分离各层。用二氯甲烷(15倍体积)洗涤水层，并分离各层。减压浓缩合并的有机层，然后添加2-甲基四氢呋喃(20倍体积)。在约60℃处搅拌内容物，然后添加10％(w/w)柠檬酸水溶液(12倍体积)。在约60℃处搅拌内容物约48小时，然后分离各层。用2-甲基四氢呋喃(10倍体积)洗涤水层，并分离各层。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。使用乙酸乙酯和己烷通过色谱法纯化粗产物，得到实施例136。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.72(s,1H),5.80–5.60(m,1H),5.15–4.99(m,2H),3.98(s,3H),3.73(s,3H),3.50(dd,J＝14.3,5.0Hz,1H),3.22(dd,J＝14.3,7.2Hz,1H),2.38–2.07(m,3H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H)。
将实施例60和实施例136酰胺偶联为实施例73：
向惰性反应容器中添加实施例60(1.0当量，比例因子)、实施例136(1.06当量)、4-二甲基氨基吡啶(1.0当量)和乙腈(10倍体积)。向该混合物中添加1-甲基咪唑(3.0当量)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.3当量)，并将内容物在约20℃处搅拌约24小时。将乙酸乙酯(10倍体积)和10％(w/w)柠檬酸水溶液(10倍体积)添加到容器中，并分离各层。利用实施例73至化合物1的闭环复分解使粗产物继续进行到化合物1并与真实材料匹配。
将实施例137酯化为实施例138：
向惰性反应容器中添加实施例137(1.0当量，比例因子)、乙醇(5倍体积)和硫酸(0.02倍体积)。然后将所得混合物升温至约80℃并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩至干。然后用甲基叔丁基醚(2倍体积)稀释残余物，随后添加饱和碳酸氢钠水溶液(2倍体积)。分离各层，用甲基叔丁基醚(2倍体积)反萃取水层，并且用15重量％氯化钠水溶液(2倍体积)洗涤合并的有机层。分离各层，并将有机层经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，然后将滤液浓缩，得到实施例138。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.20–4.09(m,4H),3.41–3.36(m,2H),2.19–2.16(m,4H),1.59–1.18(m,6H)
将实施例138酶水解为实施例139：
向反应器中添加实施例138(1.0当量，比例因子)、丙酮(4倍体积)、0.1M pH 7磷酸盐缓冲液(20倍体积)和Lipozyme CALB L(0.05倍体积)。将反应混合物升温至约30℃，并通过添加1N NaOH将pH保持在7.0-7.5之间。约4小时后，将反应混合物用二氯甲烷(10倍体积)稀释并用1M HCl水溶液(5倍体积)酸化。分离各层，并用二氯甲烷(10倍体积)反萃取水层。将有机层合并，并经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，然后将滤液真空浓缩至干，得到实施例139。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.30–3.16(m,2H),2.15–1.94(m,4H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
将实施例139还原为实施例140：
向2-甲基四氢呋喃(10倍体积)中添加硼烷二甲硫醚络合物(1.5当量)并将所得溶液冷却至约0℃，随后以保持内部温度低于约10℃的速率添加实施例139(1.0当量，比例因子)在2-甲基四氢呋喃(5倍体积)中的溶液。一旦添加完成，就将反应混合物升温至约室温并搅拌约2小时。通过缓慢添加甲醇(10倍体积)来淬灭反应混合物。将所得溶液浓缩至干，并用甲醇(10倍体积)稀释所得材料。将溶液浓缩至干，并用甲醇(10倍体积)稀释。将溶液浓缩至干，得到实施例140。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.14(qd,J＝7.1,0.7Hz,2H),3.63(qd,J＝10.9,6.2Hz,2H),2.95–2.87(m,1H),2.77–2.66(m,1H),2.28–2.12(m,1H),2.12–2.02(m,1H),2.00–1.84(m,2H),1.72(ddt,J＝11.1,10.1,9.0Hz,1H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
对实施例140进行甲硅烷基保护而得到实施例141：
向惰性反应容器中添加实施例140(1.0当量，比例因子)和二氯甲烷(10倍体积)，并将混合物冷却至约0℃。向该混合物中添加咪唑(2.5当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1.2当量)，并将内容物搅拌约17小时，同时升温至约20℃。将二氯甲烷(10倍体积)和水(10倍体积)添加到容器中，并分离各层。将水(10倍体积)添加到有机层中，并分离各层。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到实施例141。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.65–3.52(m,2H),2.95(qd,J＝8.8,0.9Hz,1H),2.78–2.61(m,1H),2.21–1.98(m,2H),1.89–1.77(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),0.90(s,9H),0.05(s,6H)。
将实施例141Kulinkovich环丙烷化为实施例142：
向惰性反应容器中添加实施例141(1.0当量，比例因子)和THF(10倍体积)，并将混合物冷却至约0℃。向该混合物中添加异丙醇钛(IV)(1.0当量)，然后添加40重量％乙基溴化镁的2-MeTHF溶液(3.0当量)，并将内容物搅拌约17小时，同时升温至约20℃。将20重量％的柠檬酸水溶液(6.5倍体积)和25重量％的氯化铵水溶液(6.5倍体积)合并，并添加到容器中，并且分离各层。将MTBE(22倍体积)添加到水层中，并分离各层。将15重量％的氯化钠水溶液(6.5倍体积)添加到合并的有机层中，并分离各层。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到实施例142。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.70(dd,J＝9.7,4.5Hz,1H),3.45(t,J＝9.9Hz,1H),2.61–2.51(m,1H),2.38–2.24(m,1H),1.81–1.66(m,2H),1.57–1.41(m,1H),1.23(qd,J＝10.0,8.4Hz,1H),0.90(s,9H),0.74(ddd,J＝10.8,6.3,5.1Hz,1H),0.66–0.52(m,2H),0.37(ddd,J＝10.4,6.7,5.1Hz,1H),0.09(d,J＝1.1Hz,6H)。
将实施例143保护为实施例144：
向反应器中添加实施例143(1.0当量，比例因子)和二氯甲烷(8倍体积)。将所得混合物冷却至约0℃并添加咪唑(2.5当量)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.2当量)。将反应混合物搅拌约12小时，然后添加水(10倍体积)和二氯甲烷(8倍体积)。分离各层，并用水(10倍体积)洗涤有机层。分离各层，并且将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到实施例144。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.16(s,3H),3.59–3.49(m,2H),2.96–2.92(m,1H),2.70–2.59(m,1H),2.13–1.94(m,2H),1.86–1.71(m,2H),0.85(s,9H),0.01(s,6H)
将实施例144Kulinkovich环丙烷化为实施例142：
向反应器中添加实施例144(1.0当量，比例因子)和四氢呋喃(11倍体积)并冷却至约0℃。将异丙醇钛(IV)(1.0当量)添加到混合物中，然后在约0℃处在约1小时内添加40重量％乙基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(3.0当量)。将混合物升温至约22℃，并用25重量％氯化铵水溶液(6倍体积)然后用20重量％柠檬酸溶液(6倍体积)淬灭。将水层除去并用甲基叔丁基醚(22倍体积)反萃取。将有机层合并，用15重量％氯化钠水溶液(7倍体积)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到实施例142。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ3.70(dd,J＝9.7,4.5Hz,1H),3.45(t,J＝9.9Hz,1H),2.61–2.51(m,1H),2.38–2.24(m,1H),1.81–1.66(m,2H),1.57–1.41(m,1H),1.23(qd,J＝10.0,8.4Hz,1H),0.90(s,9H),0.74(ddd,J＝10.8,6.3,5.1Hz,1H),0.66–0.52(m,2H),0.37(ddd,J＝10.4,6.7,5.1Hz,1H),0.09(d,J＝1.1Hz,6H)。
由实施例142合成实施例145：
向反应器中添加实施例142(1.0当量，比例因子)的二氯甲烷溶液(8倍体积)并冷却至约0℃。将N-溴琥珀酰亚胺(1.05当量)一次性添加并在约0℃处搅拌约1.5小时。在0℃处添加三乙胺(2.0当量)并在约0℃处搅拌约2.5小时。将反应混合物用20重量％柠檬酸溶液(6倍体积)淬灭并升温至约20℃。分离各层，并将有机层用5重量％碳酸氢钠溶液(8倍体积)然后用15重量％氯化钠水溶液(15倍体积)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到实施例145。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.27–6.36(m,1H),6.22–6.13(m,1H),5.75–5.70(m,1H),3.61–3.51(m,2H),3.43–3.33(m,1H),2.66–2.55(m,1H),2.18–2.07(m,1H),2.00–1.91(m,1H),1.85–1.76(m,2H),0.85(s,9H),0.01(s,6H)。
将实施例145酮还原酶还原为实施例146：
向反应容器中添加NAD(1.0重量％)、GDH(2.0重量％)、葡萄糖一水合物(1.2当量)、pH 6.2的0.1M水性柠檬酸盐缓冲液(17倍体积)和实施例145(1.0当量)的DMSO溶液(2倍体积)。向该混合物中添加CRED-A151(50重量％)，并在约30℃下搅拌内容物约14小时。将附加的NAD(0.2重量％)、GDH(0.4重量％)和CRED-A151(10重量％)添加到容器中，并将内容物搅拌约9小时。将pH 3.6的1M水性柠檬酸盐缓冲液添加到容器中以将内容物的pH调节至约4.5，然后将内容物冷却至约4℃。将饱和氯化钠水溶液(20倍体积)和MTBE(120倍体积)添加到容器中，并分离各层。通过硅藻土过滤有机层。将饱和氯化钠水溶液(20倍体积)添加到有机层中，并分离各层；再重复该操作一次。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到实施例146。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.72(ddd,J＝17.0,10.4,6.5Hz,1H),5.24(ddd,J＝17.1,2.0,1.2Hz,1H),5.07(ddd,J＝10.4,1.9,1.0Hz,1H),3.94–3.81(m,2H),3.70(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),3.38(dd,J＝10.7,9.6Hz,1H),2.39–2.22(m,1H),2.09–1.95(m,1H),1.91–1.75(m,2H),1.70–1.41(m,2H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)。
将实施例146甲基化为实施例147：
向惰性反应容器中添加实施例146(1.0当量，比例因子)和THF(10倍体积)，并将混合物冷却至约0℃。向该混合物中添加叔丁醇钠(3.0当量)和碘甲烷(6.0当量)，并将内容物在约0℃处搅拌约2小时。将三乙胺(7.6当量)添加到容器中，并将内容物在约0℃处搅拌约1小时。将MTBE(20倍体积)和水(20倍体积)添加到容器中，并分离各层。将MTBE(20倍体积)添加到水层中，并分离各层。将15重量％的氯化钠水溶液(20倍体积)添加到合并的有机层中，并分离各层。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到实施例147。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.61(ddd,J＝16.6,10.8,7.8Hz,1H),5.23–5.13(m,2H),3.64(dd,J＝10.2,4.9Hz,1H),3.52(dd,J＝10.2,6.8Hz,1H),3.44(t,J＝7.5Hz,1H),3.26(s,3H),2.38–2.24(m,1H),2.22–2.10(m,1H),1.94–1.81(m,1H),1.84–1.72(m,1H),1.72–1.58(m,2H),0.90(s,9H),0.04(s,6H)。
将实施例147脱保护为实施例148：
向惰性反应容器中添加实施例147(1.0当量，比例因子)和甲醇(10倍体积)。向该混合物中添加浓HCl(3.0当量)，并将内容物在约22℃处搅拌约3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(12倍体积)和二氯甲烷(12倍体积)添加到容器中，并分离各层。将二氯甲烷(12倍体积)添加到水层中，并分离各层；再重复该操作一次。将合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到实施例148。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.53(ddd,J＝16.4,11.2,8.2Hz,1H),5.35–5.21(m,2H),3.61(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),3.44–3.34(m,2H),3.32(s,3H),2.34(qd,J＝12.6,12.2,9.2Hz,1H),2.14–1.96(m,1H),1.94–1.75(m,2H),1.67–1.48(m,2H)。
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和示例的方式对前述公开内容进行了相当详细的描述，但是本领域技术人员将理解，可在所附权利要求的范围内实施某些变化和修改。此外，本文提供的每个参考文献全文以引用方式并入，其程度如同每个参考文献单独地以引用方式并入。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，本申请应占主导地位。

Claims (23)

1.一种化合物，选自：
其中
每个Rn独立地是C1-6烷基，或者两个Rn部分连接在一起形成C2-4烷基桥，其中所述桥任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和苯基的基团取代；并且
Rz是卤素或CN。
2.根据权利要求1所述的化合物，选自：
3.一种化合物，选自：
4.一种化合物，选自：
5.一种化合物，选自：
其中
X是卤素、C(O)2R1、-OS(O)2R2或-OP(O)(R2)2，其中R1是H或C1-6烷基，每个R2是C1-6烷基或C6-10芳基，每个R7独立地是H或C1-3烷基，其中每个烷基或芳基任选地被一至四个卤素或C1-3烷基取代，m为1、2或3，并且n为0或1；并且
R4是卤素，并且Rc是C1-6烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中X是COOH、
7.根据权利要求5所述的化合物，选自：
8.一种化合物，选自：
9.一种制备化合物1：
或其盐的方法，包括通过以下方式制备式9-A的化合物：
使相应的式1-K的化合物：
与相应的式6-L的化合物反应：
得到所述式9-A的化合物或其盐，其中通过以下方式制备所述式1-K的化合物：将相应的式1-Q的化合物：
转化为所述式1-K的化合物或其盐；
其中Rx和Ry各自独立地是H或C1-6烷基；R2是H；R3和R5各自独立地是CH3；Rz是卤素或CN；并且Rp选自-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C6-10芳基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基-C6-10芳基和-C(＝O)-O-C6-10芳基，其中每个芳基任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和-OC1-3烷基的基团取代。
10.根据权利要求9所述的方法，还包括通过以下方式制备所述式1-Q的化合物：
或其盐：使相应的式1-P的化合物：
与相应的式1-I的化合物反应：
得到所述式1-Q的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，还包括通过以下方式制备所述式1-P的化合物：
将相应的式1-N的化合物：
转化为所述式1-P的化合物，其中通过以下方式制备所述式1-N的化合物：将相应的式1-M的化合物：
转化为所述式1-N的化合物，其中每个Rn独立地是C1-6烷基，或者两个Rn部分连接在一起形成C2-4烷基桥，其中所述桥任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和苯基的基团取代。
12.根据权利要求11所述的方法，还包括通过以下方式制备所述式1-M的化合物：
使相应的式5-E的化合物：
与相应的式1-L的化合物反应：
得到所述式1-M的化合物；
其中
每个Rn独立地是C1-6烷基，或者两个Rn部分连接在一起形成C2-4烷基桥，其中所述桥任选地被一至四个独立地选自C1-3烷基和苯基的基团取代；并且
Rz是卤素或CN。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述式1-L的化合物选自：
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述式5-E的化合物是：
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述式5-E的化合物是：
16.根据权利要求10所述的方法，其中所述式1-I的化合物是：
17.一种制备化合物1：
或其盐的方法，所述方法通过以下方式进行：将相应的式9-J的化合物：
或其盐转化为所述化合物1或其盐，其中通过以下方式制备所述式9-J的化合物或其盐：使相应的式9-L的化合物：
或其盐与相应的式9-I的化合物：
或其盐反应，得到所述式9-J的化合物或其盐；
其中Ru和Rw各自独立地是H、C1-6烷基或C6-10芳基；R2是H；R3和R5各自独立地是CH3；并且R12是
18.根据权利要求17所述的方法，还包括通过以下方式制备所述式9-I的化合物：
或其盐：将相应的式9-H的化合物：
或其盐转化为所述相应的式9-I的化合物，其中通过以下方式制备所述式9-H的化合物或其盐：使相应的式9-G的化合物：
或其盐与相应的式9-K的化合物：
或其盐反应，得到所述式9-H的化合物或其盐。
19.一种制备式9-J的化合物：
或其盐的方法，所述方法通过以下方式进行：使相应的式9-L的化合物：
或其盐与相应的式9-I的化合物：
或其盐反应，得到所述式9-J的化合物或其盐。
20.一种制备式9-I的化合物：
或其盐的方法，所述方法通过以下方式进行：将相应的式9-H的化合物：
或其盐转化为所述相应的式9-I的化合物。
21.一种制备式9-H的化合物：
或其盐的方法，所述方法通过以下方式进行：使相应的式9-G的化合物：
或其盐与相应的式9-K的化合物：
或其盐反应，得到所述式9-H的化合物或其盐。
22.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述式9-I的化合物是：
23.根据权利要求18或21所述的方法，其中所述式9-G的化合物是：
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