TW202313059A - 用於製備ｍｃｌ１抑制劑之程序及中間物 - Google Patents

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Abstract

本揭露係關於用於合成用於治療癌症之抑制MCL1之某些化合物之方法及中間物。

Description

用於製備MCL1抑制劑之程序及中間物
本揭露係關於用於合成用於治療癌症之抑制MCL1之某些化合物之方法及中間物。
細胞凋亡（程式化細胞死亡）係自有機體消除不需要或潛在危險之細胞之程序。避免細胞凋亡對於腫瘤的發展及持續生長而言至關重要。骨髓細胞白血病1蛋白質(MCL1)係Bcl-2蛋白質家族之抗凋亡成員。MCL1在許多癌症中過度表現。MCL1之過度表現會防止癌細胞經歷細胞凋亡。研究已顯示，MCL1抑制劑可用於治療癌症。已揭示抑制MCL1之化合物，但仍需要用於在製造規模上製備此類化合物之合成方法。
PCT專利申請案第PCT/US2019/032053號（公開案第WO 2019/222112號）揭示可用作MCL1抑制劑之新穎化合物。此專利公開案揭示根據式(I)之化合物：
Figure 02_image003
(I)； 以及其醫藥上可接受之鹽可有效用作MCL1之抑制劑，且可用於治療癌症。R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、及R 12之各者如在PCT/US2019/032053中所定義。
目前需要可用於製備式(I)之化合物及其鹽之合成方法及中間物。亦需要用於製備可用來製備式I之化合物及其鹽之中間化合物之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種用於製備化合物 1或其鹽之方法：
Figure 02_image001
1， 其包含製備式9-A之化合物：
Figure 02_image006
， 其藉由使式1-K之對應化合物：
Figure 02_image008
與式6-L之對應化合物反應來進行：
Figure 02_image010
， 以提供式9-A之該化合物或其鹽，其中式1-K之該化合物係藉由將式1-Q之對應化合物：
Figure 02_image012
轉換為式1-K之該化合物或其鹽來製備； 其中R x及R y各自獨立地係H或C 1-6烷基；R 2係H；R 3及R 5各自獨立地係CH 3；R z係鹵素或CN；且R p係選自-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)- C 6-10芳基、-C(=O)-O-C 1-6烷基、-C(=O)-O-C 1-6烷基-C 6-10芳基、及-C(=O)-O-C 6-10芳基，其中各芳基係可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及-OC 1-3烷基之基團取代。
在一個實施例中，本揭露提供一種用於製備式1-Q之化合物或其鹽之方法：
Figure 02_image012
， 其藉由使式1-P之對應化合物：
Figure 02_image015
與式1-I之對應化合物反應來進行：
Figure 02_image017
以提供式1-P之該化合物。
在一個實施例中，本揭露提供一種用於製備式1-P之化合物之方法：
Figure 02_image015
， 其藉由將式1-N之對應化合物：
Figure 02_image020
轉換為式1-P之該化合物來進行，其中式1-N之該化合物 係藉由將式1-M之對應化合物：
Figure 02_image022
， 轉換為式1-N之該化合物來製備，其中各R n獨立地係C 1-6烷基，或兩個R n部分連接在一起以形成C 2-4烷基橋，其中該橋可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及苯基之基團取代。
在一個實施例中，本揭露提供一種用於製備化合物 1或其鹽之方法：
Figure 02_image001
1， 其包含製備式1-K之化合物：
Figure 02_image025
， 其藉由將式2-L之對應化合物：
Figure 02_image027
轉換為式1-K之該化合物或其鹽來進行， 其中R x係H或C 1-6烷基；R 5係CH 3；R 6係Cl；且R a係C 1-6烷基。
在一個實施例中，本揭露提供一種用於製備化合物 1或其鹽之方法：
Figure 02_image001
1， 其包含製備式1-K之化合物：
Figure 02_image025
， 其藉由將式3-H之對應化合物：
Figure 02_image030
轉換為式1-K之該化合物或其鹽來進行， 其中R x係H或C 1-6烷基；R 5係CH 3；且R 6係Cl。
在一個實施例中，本揭露提供一種用於製備式3-H之化合物之方法：
Figure 02_image030
， 其藉由將式2-L之對應化合物轉換：
Figure 02_image027
以提供式3-H之該化合物。
在一個實施例中，本揭露提供一種用於製備式2-L之化合物之方法：
Figure 02_image027
， 其藉由使式2-K之對應化合物：
Figure 02_image034
與式5-I之化合物反應來進行：
Figure 02_image036
以提供式2-L之該化合物。
在一個實施例中，本揭露提供一種用於製備式2-K之化合物之方法：
Figure 02_image034
， 其藉由將式2-H之對應化合物：
Figure 02_image038
轉換為式2-K之該化合物來進行，其中式2-H之該化合物係藉由將式2-G之對應化合物：
Figure 02_image040
轉換為式2-H之該化合物來製備，其中式2-G之該化合物係藉由將式2-F之對應化合物：
Figure 02_image042
轉換為式2-G之該化合物來製備； 其中PG係選自三C 1-6烷基矽基、二-C 1-6烷基-苯基矽基、C 1-6烷基-二-苯基矽基、及三-苯基矽基。
在一個實施例中，本揭露提供一種用於製備式2-L之化合物之方法：
Figure 02_image027
， 其藉由將式3-G之對應化合物：
Figure 02_image045
轉換為式2-L之該化合物來進行，其中式3-G之該化合物係藉由使式3-E之對應化合物：
Figure 02_image047
與下列化合物反應來製備：
Figure 02_image049
以提供式3-E之該化合物； 其中R a係C 1-6烷基。
在一個實施例中，本揭露提供一種用於製備化合物 1或其鹽之方法：
Figure 02_image001
1， 其包含使式4-N之對應化合物：
Figure 02_image052
， 或其鹽與下列化合物反應：
Figure 02_image054
以提供式1之該化合物或其鹽，其中式4-N之該化合物係藉由將式4-M之對應化合物：
Figure 02_image056
轉換為式4-N之該化合物或其鹽來製備， 其中R c係C1-6烷基。
在一個實施例中，本揭露提供一種用於製備式4-M之化合物或其鹽之方法：
Figure 02_image058
， 其藉由將式4-L之對應化合物：
Figure 02_image060
， 或其鹽轉換為式4-M之該化合物或其鹽來進行，其中式4-L之該化合物係藉由使式4-K之對應化合物：
Figure 02_image062
與式4-J之對應化合物：
Figure 02_image064
， 或其鹽反應來製備，以提供式4-L之該化合物，其中式4-J之該化合物係藉由將式4-I之對應化合物：
Figure 02_image066
， 或其鹽轉換為式4-J之該化合物或其鹽來製備。 其中R 4係鹵素或硼酸鹽，R b係C 1-6烷基，R c係C 1-6烷基，且R p選自-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)- C 6-10芳基、-C(=O)-O-C 1-6烷基、-C(=O)-O-C 1-6烷基-C 6-10芳基、及-C(=O)-O-C 6-10芳基，其中各芳基可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及-OC 1-3烷基之基團取代，X係鹵素、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、C(O) 2R 1、-OS(O) 2R 2或-OP(O)(R 2) 2，其中R 1係H或C 1-6烷基，各R 2係C 1-6烷基或C 6-10芳基，各R 7獨立地係H或C 1-3烷基，其中各烷基或芳基可選地經一至四個鹵素或C 1-3烷基取代，m係1、2或3，且n係0或1。
在一個實施例中，本揭露提供一種用於製備式4-I之化合物或其鹽之方法：
Figure 02_image066
， 其藉由將式4-H之對應化合物：
Figure 02_image073
轉換為式4-I之該化合物來進行，其中式4-H之該化合物係藉由將式4-G之對應化合物：
Figure 02_image075
， 或其鹽轉換為式4-H之該化合物或其鹽來製備。
在一個實施例中，本揭露提供一種用於製備式4-G之化合物或其鹽之方法：
Figure 02_image075
， 其藉由將式4-F之對應化合物：
Figure 02_image078
， 或其鹽轉換為式4-G之該化合物或其鹽來進行。
在一個實施例中，本揭露提供一種用於製備化合物 1或其鹽之方法，：
Figure 02_image080
1 ，其藉由將式9-J之對應化合物：
Figure 02_image082
， 或其鹽轉換為該化合物1或其鹽來進行，其中式9-J之該化合物或其鹽係藉由使式9-L之對應化合物：
Figure 02_image084
， 或其鹽與式9-I之對應化合物：
Figure 02_image086
， 或其鹽反應來製備，以提供式9-J之該化合物或其鹽，其中R u及R w各自獨立地係H、C 1-6烷基或C 6-10芳基；R 2係H；R 3及R 5各自獨立地係CH 3；且R 12係
Figure 02_image088
。
在一個實施例中，本揭露提供一種用於製備式9-I之化合物：
Figure 02_image086
， 其藉由將式9-H之對應化合物：
Figure 02_image091
， 或其鹽轉換為式9-I之該對應化合物來進行，其中式9-H之該化合物或其鹽係藉由使式9-G之對應化合物：
Figure 02_image093
， 或其鹽與式9-K之對應化合物：
Figure 02_image095
或其鹽反應來製備，以提供式9-H之該化合物或其鹽。
在一個實施例中，本揭露提供一種製備式9-J之化合物或其鹽之方法：
Figure 02_image097
， 其藉由使式9-L之對應化合物：
Figure 02_image099
， 或其鹽與式9-I之對應化合物：
Figure 02_image086
， 或其鹽反應來進行，以提供式9-J之該化合物或其鹽。
在一個實施例中，本揭露提供一種製備式9-I之化合物或其鹽之方法：
Figure 02_image086
， 其藉由將式9-H之對應化合物：
Figure 02_image091
， 或其鹽轉換為式9-I之該對應化合物來進行。
在一個實施例中，本揭露提供一種製備式9-H之化合物或其鹽之方法：
Figure 02_image091
， 其藉由使式9-G之對應化合物：
Figure 02_image093
， 或其鹽與式9-K之對應化合物：
Figure 02_image106
或其鹽反應來製備，以提供式9-H之該化合物或其鹽。
相關申請案之交互參照
本申請案基於35 U.S.C. § 119(e)主張於2020年11月19日申請之美國臨時專利申請案第63/115,723號之權益，該申請案係出於所有目的以引用方式全文併入本文中。 I. 概述
本揭露提供用於製備化合物1或其鹽之方法。本揭露亦提供用於製備式1-M、1-N、1-O、1-P、1-Q、1-R、1-S、2-G、2-H、2-I、2-J、2-K、2-L、1-J、1-K、3-F、3-G、2-L、3-H、4-G、4-H、4-I、4-J、4-L、4-M、4-N、5-K、5-L、5-M、5-N、5-P、5-Q、6-M、6-N、7-C、7-D、7-E、7-F、8-B、8-C、8-D、8-E、8-F、及9-A之化合物之方法。本揭露亦提供用於製備式1-I、5-D、5-E、9-H、9-I、9-J、10-B、10-C、10-D、10-E、10-F、及10-G之化合物之方法。 II. 定義
本文中所使用之縮寫在化學及生物技術領域中具有其習知含義。
本文所述之描述係在理解本揭露被視為所請標的之示例下做出的，且不意欲將隨附申請專利範圍限制於所說明之具體實施例。本揭露通篇所使用之標題為了方便而提供，且不應被解讀為以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下說明之實施例可與在任何其他標題下說明之實施例組合。除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者一般理解的意義相同。
當本文中使用商品名稱時，其意欲獨立地包括該商品名產品及商品名產品之該（等）活性藥品成分。
如本文及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」皆包括複數指稱，除非上下文另有明確說明。因此，例如提及化合物(compound)」包括複數個此類化合物且提及「檢定(assay)」包括提及一或多個檢定等等。
在兩個化學基團之間的彎曲線(squiggly line)「
Figure 02_image108
」係用於指示異構物在此點之混合物。
「異構物(isomer)」係具有相同分子式之不同化合物。異構物包括立體異構物、鏡像異構物、及非鏡像異構物。
「立體異構物(stereoisomer)」係僅原子在空間排列方式不同之異構物。
「鏡像異構物(enantiomer)」係作為彼此之不重疊鏡像之一對立體異構物。一對鏡像異構物之1:1混合物係「外消旋(racemic)」混合物。以1:1以外之比率之鏡像異構物混合物係「非外消旋(scalemic)」混合物。
「非鏡像異構物(diastereoisomer/diastereomer)」係具有至少兩個非對稱原子，但並非彼此之鏡像之立體異構物。
根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物係純鏡像異構物時，在各掌性碳處之立體化學可藉由R或S來指定。其絕對組態未知之解析化合物可依據其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向（右旋或左旋）而被指定為(+)或(─)。本文中所述之某些化合物含有一或多個關於鍵軸之不對稱中心及/或旋轉受阻，且因此可形成鏡像異構物、非鏡像異構物、及其他立體異構形式，該等形式可按照絕對立體化學被定義為(R)-或(S)-。本揭露意指包括所有此類可能的異構物，包括外消旋混合物、非外消混合物、非鏡像異構混合物、光學純形式、及中間物混合物。光學活性(R)-及(S)-異構物可使用掌性合成組元(synthon)或掌性試劑來製備，或使用習知技術解析。
除非另有明確定義，否則本揭露包括本文詳述之所有化合物互變異構物，即使僅明確表示一種互變異構物（例如，兩種互變異構物形式皆藉由一種互變異構物形式之存在來表示及描述，其中可能存在一對兩種互變異構物）。舉例而言，若提及含有醯胺之化合物（例如，藉由結構或化學名稱），則應理解本揭露中包括對應的醯亞胺酸互變異構物，並且描述相同，如同單獨或與醯亞胺酸一起明確列舉醯胺般。在可能存在多於兩種互變異構物之情況下，本揭露包括所有此類互變異構物，即使僅一種互變異構物形式由化學名稱及/或結構描述。
本文描述之化合物可具有掌性中心及/或幾何異構中心（E-及Z-異構物），且應理解，涵蓋所有此類光學、鏡像異構物、非鏡像異構物、及幾何異構物。當化合物以其掌性形式表示時，應理解的是實施例涵蓋但不限於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式。當掌性未指定但存在時，應理解的是實施例係關於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式；或此種（此類）化合物之外消旋或非外消混合物。
在本文中所揭示之一些實施例中，用於反應之催化劑可為「非對稱」或催化劑。如本文中所使用，用語「非對稱催化劑(asymmetric catalyst)」係指分別促進非掌性中心或分子鏡像選擇性(enantioselective)及/或非鏡像選擇性(diastereoselective)轉化為掌性中心或分子之催化劑。例如，非對稱催化劑可產生鏡像異構物過量之產物。例示性非對稱催化劑包含過渡金屬及掌性配體。掌性配體之非限制性實例包括BINAP/SEGPHOS ®、salens、雙
Figure 02_image110
唑啉(bisoxazoline)、酒石酸鹽配體、金雞納生物鹼、DuPhos磷雜環戊烷、BPE磷雜環戊烷、DSM亞磷醯胺、Solvias ®Josiphos家族、膦-
Figure 02_image110
唑啉、Reetz及Trost配體、及ChiralQuest膦。
亦提供本文所述化合物之醫藥上可接受之水合物、溶劑合物、共晶體、互變異構物形式、同質多形體、及前藥。
用語「水合物(hydrate)」係指藉由將式I之化合物或本文揭示之任何式與水組合所形成之錯合物。
用語「溶劑合物(solvate)」係指藉由將如本文中所揭示之式I之化合物、或如本文所揭示之任何其他式、及溶劑或含有摻入晶體結構內之一定量溶劑之結晶固體組合所形成之錯合物。如本文中所使用，用語「溶劑合物」包括水合物。
本文中所給之任何式或結構或本文所揭示之任何式或結構亦意圖代表化合物之未標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標示之化合物具有由本文中給出之式繪示的結構，除了一或多個原子係由具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入至本揭露之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於 2H（氘，D）、 3H（氚）、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、及 125I。本揭露之各種經同位素標示之化合物，例如其中併入放射性同位素（諸如 3H、 13C、及 14C）者。此類同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層造影(PET)或單光子發射電腦斷層造影(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈檢定或用於患者之放射性治療。
本揭露亦包括式A或式I或式I(a)之化合物，或本文揭示之任何式，其中附接至碳原子之1至「n」個氫被氘置換，其中n是分子中氫之數目。此類化合物可展現對代謝之抗性增加，且因此用於增加任何式I之化合物在投予至哺乳動物時的半衰期。參見例如Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci.5(12):524-527 (1984)。此類化合物係藉由所屬技術領域中熟知的手段合成，例如藉由採用其中一或多個氫原子已被氘置換的起始材料。
本揭露亦包括式A或式I或式I(a)之化合物，或本文揭示之任何式，其中附接至碳原子之1至「n」個氫經氘置換，其中n是分子中氫之數目。以諸如氘之較重同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如局部體內半衰期增加或劑量需求降低。經 18F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。本揭露之經同位素標示之化合物及其前藥通常可藉由進行下述方案或實例及製備中所揭示之程序，並藉由用可輕易取得的經同位素標示之試劑取代未經同位素標示之試劑來製備。此外，以特別是氘（即 2H或D）之較重同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低或治療指數改善。應理解，在本上下文中，氘被視為式I之化合物或本文所揭示之任何式中之取代基。
此較重同位素（具體而言為氘）之濃度可藉由同位素富集因子定義。在本揭露之化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲代表該原子之任何穩定同位素。除非另有陳述，當將一個位置具體指定為「H」或「氫」時，該位置係理解為以氫之天然豐度同位素組成具有氫。因此，在本揭露之化合物中，具體指定為氘(D)之任何原子意欲代表氘。
與數量結合使用之修飾語「約(about)」包括所述值，並且具有上下文規定之含義（例如，包括與特定數量之測量相關之誤差程度）。不存在任何其他相反之定義或任何上下文，用語「約」可以解釋為± 10%、± 5%、或± 3%、或± 2%、或± 1%。
用語「掌性(chiral)」係指具有鏡像伴體不可重疊性質之分子，且用語「非掌性(achiral)」係指可重疊在其鏡像伴體上之分子。
諸如「C u-v」或(C u-C v)之前綴指示後述基團具有u至v個碳原子，其中u及v係整數。例如，「C 1-6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。
不在兩個字母或符號之間之破折號（「-」或「–」）用於指示取代基之附接點。例如，-C(O)NH 2透過碳原子附接。化學基團前面或末端之破折號係爲了方便起見；化學基團可用或不用一或多個破折號描繪，而不失去其通常意義。除非在化學或結構上有要求，否則化學基團之書寫或命名順序不會指示或暗示方向性。
例如，如下所示，化學基團上之曲線
Figure 02_image112
指示附接點，即，其顯示出該基團連接至另一所述基團之斷鍵。
用語「經取代(substituted)」或「可選地經取代(optionally substituted)」意指碳原子（脂族或芳族）上之一或多個氫原子被一或多個氫以外之原子或基團置換，條件是不超過指定碳原子之正常價。「取代基(substituent)」係在碳上之氫原子在其「經取代」時置換其之原子或基團。除非另有說明，否則當基團被描述為可選地經取代時，該基團之任何取代基本身皆是未經取代的。用語「可選地經取代」若未經其他修改包括至少下列可選的取代基：鹵素、羥基、胺基、硫醇、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、3至12員雑環烷基、及5至10員雑芳基、–OC 1-6烷基、–C(O)-C 1-6烷基、–C(O)O-C 1-6烷基、–C(O)-OH、–C(O)-NH 2、–C(O)N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、–C(O)NH(C 1-6烷基)–、OC(O)N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、OC(O)NH(C 1-6烷基)、–N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、–NH(C 1-6烷基)、–N(C 1-6烷基)-C(O)-(C 1-6烷基)、NH-C(O)-(C 1-6烷基)、–N(C 1-6烷基)-C(O)O-(C 1-6烷基)、–S(O) 2NH 2、–S(O) (1 或 2)(C 1-6烷基)、–S(O) 2N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、–N(C 1-6烷基)S(O) 2R b、–N 3、–CN、及–NO 2。
如本文中所使用，「烷基(alkyl)」係直鏈或支鏈飽和單價烴。烷基之實例包括但不限於甲基(Me, -CH 3)、乙基(Et, -CH 2CH 3)、1-丙基（ n-Pr、 n-丙基、-CH 2CH 2CH 3）、2-丙基（ i-Pr、 i-丙基、-CH(CH 3) 2）、1-丁基（ n-Bu、 n-丁基、-CH 2CH 2CH 2CH 3）、2-甲基-1-丙基（ i-Bu、 i-丁基、-CH 2CH(CH 3) 2）、2-丁基（ s-Bu、 s-丁基-CH(CH 3)CH 2CH 3）、2-甲基-2-丙基（ t-Bu、 t-丁基、-C(CH 3) 3）、1-戊基（ n-戊基、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3）、2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、及2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3。每當任何烷基可以多於一種異構形式存在時，例如正丁基、二級丁基及三級丁基，本文中缺少前綴之任何參考，例如「丁基」應解釋為正異構物（例如「正丁基」）。因此，「丙基(propyl)」意指「正丙基」，且「丁基(butyl)」意指「正丁基」。
「烯基(alkenyl)」係指含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族基團。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基（包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基）。
如本文中所使用，「烷氧基(alkoxy)」係指式–ORA之基團，其中RA係如上所定義之烷基自由基。烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、及丁氧基。
「炔基(alkynyl)」係指含有至少一個碳-碳參鍵之脂族基團。
「芳基(aryl)」係指具有單個環（例如單環）或多個環（例如雙環或三環）之單自由基或多環芳族碳環基團，包括其中一或多個稠環係完全或部分不飽和之稠環系統。如本文中所使用之芳基之非限制性實例包括苯基、萘基、茀基、二氫茚基(indanyl)、四氫茚基(tetrahydroindanyl)、及蒽基。然而，芳基並未涵蓋以下定義之雜芳基或以任何方式與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基環稠合，則得到的環系統是雜芳基。單自由基或雙自由基之分類指示芳基是終止鏈（單自由基）還是在鏈內（雙自由基）。上述定義不排除芳基上之額外取代基。舉例而言，如本文所用，「A-芳基-B」中之芳基是雙自由基，而「A-B-芳基」中之芳基是單自由基，但各芳基上可以存在額外取代基。
用語「芳氧基(aryloxy)」係指基團-O-芳基。
「環烷基(cycloalkyl)」係指具有單個環或多個環之飽和或部分飽和環狀烷基，多個環包括稠合、橋接、及螺環系統。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。「環烷基」不包括在環中含有雜原子之任何環。
本文中使用「鹵基(halo)」及「鹵素(halogen)」係指氟(-F)、氯(-Cl)、溴基(-Br)及碘基(-I)。
當前綴「鹵基」被附加至另一用語時，其係指與用語相關之任何一或多個氫獨立地被鹵素原子置換。因此，本文使用之用語「鹵烷基」係指本文定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地被鹵素取代基置換，鹵素取代基可以相同或不同。舉例而言，C 1-6鹵烷基（或鹵代C 1-6烷基）是C 1-6烷基，其中C 1-6烷基之一或多個氫原子已被鹵素取代基置換。鹵烷基之實例包括但不限於氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、及五氟乙基。至多所有關聯用語之氫原子可由鹵素置換，因而導致全氟化取代基（例如，全氟烷基）。
「雜芳基(heteroaryl)」係指具有單個環、多個環、或多個稠環之單自由基或二自由基芳族基團，其具有一或多個獨立地選自氮、氧、及硫之環雜原子。「雜芳基(heteroaryl)」內之雜原子可係經氧化，例如-N(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-。該用語包括稠環系統，其中一或多個稠環係完全或部分不飽和的。單自由基或雙自由基之分類指示雜芳基是終止鏈（單自由基）還是在鏈內（雙自由基）。上述定義不排除雜芳基上之額外取代基。舉例而言，如本文所用，「A-雜芳基-B」中之雜芳基是雙自由基，而「A-B-雜芳基」中之雜芳基是單自由基，但各雜芳基上可以存在額外取代基。雜芳基並未涵蓋如上所定義之芳基或與其重疊。雜芳基之非限制性實例包括但不限於：氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并
Figure 02_image110
唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][l,4]二氧雜環庚烯基(dioxepinyl)、1,4-苯并二氧雜環己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并
Figure 02_image110
唑基、苯并二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯並二氧雜環己烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基（苯并苯硫基）、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[l,2-a]吡啶基、咔唑基、
Figure 02_image115
啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲
Figure 02_image117
基、異
Figure 02_image110
唑基、萘啶基、
Figure 02_image110
二唑基、2-氧雜呯基、
Figure 02_image110
唑基、環氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡
Figure 02_image119
基、1-氧化嗒
Figure 02_image119
基、1-苯基-lH-吡咯基、啡
Figure 02_image119
基、啡噻
Figure 02_image119
基、啡
Figure 02_image110
Figure 02_image119
基、呔
Figure 02_image119
基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡
Figure 02_image119
基、嘧啶基、嗒
Figure 02_image119
基、喹唑啉基、喹
Figure 02_image110
啉基、喹啉基、
Figure 02_image121
啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三
Figure 02_image119
基、及噻吩基。
用語「雜芳氧基(heteroaryloxy)」係指基團-O-雜芳基。
用語「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環(heterocycle)」、或「雜環(heterocyclic)」或「雜環烷基(heterocycloalkyl)」係指具有單個環或多個縮合環之單自由基或二自由基飽和或不飽和基團，該縮合環在環內具有一或多個選自氮、硫、磷、及/或氧之雜原子。在「雜環基(heterocyclyl)」內之雜原子可係經氧化，例如-N(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-。雜環基可係單環或多環，其中多環可係稠合、橋聯、或螺環接的。任何含有至少一個雜原子之非芳族環皆被認為是雜環基，而不管其附接方式如何（即可以藉由碳原子或雜原子結合）。例示性雜環基包括但不限於吖呾基(azetidinyl)、二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異四氫噻唑基(isothiazolidinyl)、異
Figure 02_image110
唑啶基、
Figure 02_image123
啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌
Figure 02_image119
基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、
Figure 02_image110
唑啶基(oxazolidinyl)、哌啶基、哌
Figure 02_image119
基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、
Figure 02_image121
啶基、噻唑啶基(thiazolidinyl)、四氫呋喃基、硫雜環丁烷基(thietanyl)、三噻
Figure 02_image126
基(trithianyl)、四氫吡喃基、硫
Figure 02_image123
啉基、噻
Figure 02_image123
啉基(thiamorpholinyl)、1-側氧基-硫
Figure 02_image123
啉基、及1,1-二側氧基-硫
Figure 02_image123
啉基。
用語「氰基(cyano)」係指基團-CN。
用語「側氧基(oxo)」係指基團=O。
用語「羧基(carboxy)」係指基團-C(O)-OH。
用語「二
Figure 02_image110
烷(dioxane)」係指「1,4-二
Figure 02_image110
烷」。
本文所述之化合物可經製備及/或配製為醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽係化合物之游離鹼形式的無毒性鹽，其具備游離鹼之所欲藥理活性。此等鹽可衍生自無機或有機酸或鹼。例如，含有鹼性氮之化合物可藉由使化合物與無機或有機酸接觸而製備為醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽之非限制性實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯基磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、及扁桃酸鹽。其他合適的醫藥上可接受之鹽的清單係見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 stEdition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006.。
本文所揭示之化合物的「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」之非限制性實例包括衍生自適當的鹼之鹽，適當的鹼諸如鹼金屬（例如鈉、鉀）、鹼土金屬（例如鎂）、銨、及NY 4 +（其中Y係C 1-C 4烷基）。亦包括鹼加成鹽，諸如鈉或鉀鹽。
本文中所用之用語「非極性(nonolar)」、「極性非質子性(polar protective)」及「極性質子性(polar protectivity)」係意指將用於本文所述之各種方法及步驟之溶劑進行分類之手段。出於本文分類之目的，用語「非極性溶劑」意指任何醚溶劑、烴溶劑或鹵化溶劑、二氧化碳、及二硫化碳，以及傳統上分類為非極性溶劑之其他溶劑。醚溶劑包括包括二甲醚、二乙醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、甲基異丙醚、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二
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烷、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、及苯甲醚。烴溶劑包括石油醚、戊烷（或混合戊烷）、庚烷（或混合庚烷）、己烷（或混合己烷）、辛烷、異辛烷、癸烷、十二烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、吡啶、氯苯、1,2-二氯苯、氟苯、苯酚、苯甲醚、三氟甲苯、六氯苯、六氟苯、及苯甲腈。鹵化溶劑包括二氯甲烷、四氯甲烷、氯仿、1,1-二氯乙烷、1,1,1,-三氯乙烷、氯乙烯、二氯亞乙烯、三氯乙烯、全氯乙烯、氯苯、1,2-二氯苯、氟苯、三氟甲苯、六氯苯、及六氟苯。出於本文分類之目的，用語「極性非質子性溶劑」意指任何酯、腈或酮溶劑，以及N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、環丁碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基伸乙基脲、N,N-二甲基伸丙基脲、六甲基磷酸三醯胺、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、及硝基甲烷，以及傳統上分類為極性質子溶劑之其他溶劑。酯溶劑包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸三級丁酯、乙酸乙烯酯、2,2,2-三氯乙酸乙酯、及2-乙氧基乙酸乙酯。腈溶劑包括乙腈、丙腈、及苯甲腈。酮溶劑包括丙酮、甲乙酮、甲基正丁基酮、甲基異丁基酮、甲基三級丁基酮、3-戊酮、環戊酮、環己酮、及2,5-己二酮。出於本文分類之目的，用語「極性質子性溶劑」意指任何醇或酸溶劑、或水、或氨，以及其他傳統上分類為極性質子性溶劑之溶劑。醇溶劑包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、二級丁醇、三級丁醇、戊醇、3-甲基-1-丁醇、環戊醇、環己醇、酚、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、甘油、1,4-丁二醇、及1,4-環己二醇。酸溶劑包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、及三氟乙酸。
「鹽」係指在本揭露之方法中使用之化合物之酸或鹼鹽。可用於本揭露之鹽包括但不限於半硫酸鹽、硫酸鹽、氯化物、溴化物、碳酸鹽、硝酸鹽、及乙酸鹽。半硫酸鹽係指其中兩個鹼基中僅一者形成具有硫酸之鹽的化合物。碳酸鹽包括碳酸氫(hydrogencarbonate/bicarbonate)鹽。醫藥上可接受之鹽的說明性實例係礦物酸（鹽酸、氫溴酸、磷酸、及類似者）鹽、有機酸（乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及類似者）鹽、四級銨（碘甲烷、碘乙烷、及類似者）鹽。應理解，醫藥上可接受之鹽係無毒的。關於適合的醫藥上可接受之鹽之額外資訊可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985中，其以引用方式併入本文中。 III. 製備化合物之方法
本揭露包括製備化合物1之若干方法。 A. 自式 1-L 及式 5-E 製備化合物 1 之方法
在一個實施例中，本揭露提供一種製作選自1-M、1-N、1-O、1-P、1-Q、1-R、1-S、1-K、9-A、及化合物1之化合物之方法，如方案1所示，其中R x及R y獨立地係H、C 1-6烷基或C 6-10芳基，其中烷基可選地經C 6-10芳基取代，R 2係H，R 3係甲基，R 5係甲基，R z係鹵素或CN，各R n獨立地係C 1-6烷基，或兩個R n部分結合在一起形成C 2-4烷基橋，其中橋可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及苯基之基團取代，並且R p選自-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)-雜芳基、-C(=O)-O-C 1-6烷基及-C(=O)-O-C 1-6烷基-C 6-10芳基，其中各芳基或雜芳基可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及-OC 1-3烷基之基團取代，其中各雜芳基具有一至四個雜原子；其中各雜原子係獨立地選自N、O、及S，且其中各雜芳基具有5至10個環成員。在一個實施例中，R z係Br。在一個實施例中，R z係CN。在一個實施例中，R n係甲基。在一個實施例中，R z係Br，且R n係甲基。在一個實施例中，R z係CN，且R n係甲基。在一個實施例中，R x係甲基。在一個實施例中，R x係H。
在一個實施例中，兩個R n部分結合在一起以形成環狀縮醛。在一個實施例中，兩個R n部分結合在一起以形成選自下列之橋：CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH(CH 3)-、-CH 2CH(CH 3)-、-CH 2CH(C 6H 5)-、-C(CH 3) 2C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CBr 2CH 2-、-CH 2(C=CH)CH 2-、-CH 2CH(C 6H 5)CH 2-、-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3)-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2C(CH 2CH 3) 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH(C 6H 5)CH(C 6H 5)、-CH 2CH(C 6H 5)CH 2-、及-( o-C 6H 4)-。在一個實施例中，兩個R n部分結合在一起以形成-C(CH 3) 2C(CH 3) 2-。
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方案1
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物1-L及化合物5-E製備化合物1-M之方法。
在一個實施例中，該方法包含使化合物1-L與化合物5-E、鹼在合適溶劑中並且在有效形成化合物1-M之條件下反應一定時間之步驟。在一個實施例中，存在促進劑。
在一個實施例中，鹼係選自無機鹼（碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、三級丁醇鉀、碳酸鈣、磷酸鉀、磷酸鈉）、金屬氫化物（諸如鈉及鉀）；烷氧化物，諸如甲氧鈉、甲醇鈉、三級丁醇鈉或三級丁醇鋰或三級五氧化物類似物，鹼醯胺鹼，諸如六甲基二矽氮烷鋰、鈉、及鉀）以及二異丙胺鋰。在一個實施例中，鹼係三級丁醇鉀。
在一個實施例中，促進劑係選自NaI及碘化四丁銨。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚(MTBE)、環戊基甲基醚(CPME)、四氫呋喃(THF)）、極性非質子溶劑（例如二甲基亞碸(DMSO)、 N, N-二甲基甲醯胺(DMF)、 N, N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)）、腈（例如乙腈）、烴溶劑（例如甲苯、庚烷（正庚烷、庚烷）、鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、醇（例如2-丙醇）。在一個實施例中，溶劑係四氫呋喃(THF)。
在一個實施例中，反應之溫度係-50℃至100℃。在一個實施例中，反應之溫度係0℃至100℃。在一個實施例中，反應之溫度係-50℃至-35℃。在一個實施例中，反應之溫度係0℃至20℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物1-M製備化合物1-N之方法。
在一個實施例中，該方法包含用酸在合適溶劑中並在有效形成化合物1-N之條件下處理化合物1-M一定時間之步驟。
在一個實施例中，酸係選自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓、硫酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、磷酸、草酸、檸檬酸、路易斯酸諸如三氟甲磺酸鉺(III)。在一個實施例中，酸係甲磺酸。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、四氫呋喃）、極性非質子性溶劑（例如二甲基亞碸、 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮）、腈（例如乙腈）、烴（例如甲苯、正庚烷）、鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、醇（例如2-丙醇）、酯（例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯）、酮（例如，丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮）、水、或其組合。在一個實施例中，溶劑係四氫呋喃(THF)與水之組合。
在一個實施例中，反應之溫度係0℃至100℃。在一個實施例中，反應之溫度係40℃至60℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物1-N製備化合物1-O之方法。
在一個實施例中，該方法包含用還原劑在合適溶劑中並在有效形成化合物1-O之條件下處理化合物1-N一定時間之步驟。
在一個實施例中，還原劑係選自與酸諸如鹽酸、乙酸、氯化銨組合之錫或鋅，與H 2或甲酸鹽組合之過渡金屬諸如Pd、Pd(OH) 2、Pt、PtO 2、或Rh，活性減弱之非均質催化劑諸如Pt/S/C，及鐵粉。在一個實施例中，還原劑係鐵粉。
在一個實施例中，溶劑係選自酸（例如乙酸、氯化氫）與其他溶劑之混合物，包括醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、極性非質子性溶劑（例如 N, N-二甲基乙醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、 N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸）、腈（例如乙腈）、烴（例如甲苯、正庚烷）、鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、醇（例如2-丙醇）、酯（例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯）。在一個實施例中，溶劑係乙酸。
在一個實施例中，反應之溫度係0℃至100℃。在一個實施例中，反應之溫度係40℃至60℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物1-O製備化合物1-P之方法。
在一個實施例中，該方法包含用還原劑在合適溶劑中並在有效形成化合物1-P之條件下處理化合物1-O一定時間之步驟。在一個實施例中，存在添加劑。在一個實施例中，形成中間物1-R。在一個實施例中，形成中間物1-S。
在一個實施例中，還原劑係選自氰硼氫化鈉、硼氫化鈉及硼氫化鋰、與添加劑組合之三烷基矽烷（例如三乙基矽烷）、活性減弱之非均質催化劑（例如Pt/S/C）、與H 2或具有添加劑Pd及Pt催化劑（例如Pd(OH) 2、PtO 2）之甲酸鹽組合之過渡金屬(例如Pd或Rh)、及三乙醯氧基硼氫化鈉。在一個實施例中，還原劑係三乙醯氧基硼氫化鈉。
在一個實施例中，添加劑係選自三氟乙酸、三甲基乙酸、B(OR) 3、Ti(OEt) 4、及Ti(O-i-Pr) 4，其中R係C 1-6烷基。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚）、極性非質子性溶劑（例如二甲基亞碸、 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮）、腈（例如乙腈）、烴（例如甲苯、正庚烷）、鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、醇（例如2-丙醇）、酯（例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯）、及酸（例如乙酸）。在一個實施例中，溶劑係乙酸。
在一個實施例中，反應之溫度係0℃至80℃。在一個實施例中，反應之溫度係10℃至30℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物1-P製備化合物1-Q之方法。
在一個實施例中，該方法包含用化合物1-I、還原劑及酸在合適溶劑中並在有效形成化合物1-Q之條件下處理化合物1-P一定時間之步驟。
在一個實施例中，還原劑係選自矽烷（例如，三異丙基矽烷、三苯基矽烷、三乙基矽烷、二乙基矽烷）、硼氫化鈉、硼氫化鈉/乙酸、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰硼氫化鈉、異丙氧鈦/氰硼氫化鈉、鋅/乙酸、硼氫化鈉/過氯酸鎂、硼氫化鋅/氯化鋅、三乙醯氧基硼氫化四甲銨。在一個實施例中，還原劑係三乙基矽烷。
在一個實施例中，酸係選自乙酸、檸檬酸、三甲基乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、鹽酸及三氟乙酸。在一個實施例中，酸係三氟乙酸。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如，2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、烴溶劑（例如，甲苯、正庚烷）、鹵化溶劑（例如，1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯）、極性非質子性溶劑（例如， N, N-二甲基乙醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸）。在一個實施例中，溶劑係二氯甲烷。
在一個實施例中，反應之溫度係-30℃至50℃。在一個實施例中，反應之溫度係10℃至30℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物1-Q製備化合物1-K之方法。
在一個實施例中，該方法包含用配體、添加劑及鹼在催化劑存在下、在合適的溶劑中、並在有效形成化合物1-K之條件下處理化合物1-Q一定時間之步驟。在一個實施例中，存在酸。在一個實施例中，R z係Br。
在一個實施例中，該方法包含使化合物1-Q與酸及鹼在合適溶劑中並且在有效形成化合物1-K之條件下反應一定時間之步驟。在一個實施例中，存在添加劑。在一個實施例中，R z係CN。
在一個實施例中，催化劑係選自雙(三苯膦)二氯化鈀、二碘雙(3-甲基-2(3H)-苯並亞噻唑基)鈀、雙(苯甲腈)二氯鈀、二氯(1,5-環辛二烯)鈀、六羰二鈷及乙酸鈀。在一個實施例中，催化劑係乙酸鈀(Pd(OAc) 2)。
在一個實施例中，配體係選自三苯膦、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
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(XantPhos)。在一個實施例中，配體係2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos)。
在一個實施例中，添加劑係選自草酸乙酯、氟化鉀、一氧化碳、溴化四丁銨、環氧丙烷、乙酸酐、及二環己基碳二亞胺(DCC)。在一個實施例中，添加劑係二環己基碳二亞胺(DCC)。
在一個實施例中，酸係甲酸。
在一個實施例中，酸係選自乙酸、檸檬酸、三甲基乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、鹽酸及三氟乙酸。在一個實施例中，酸係三氟乙酸。
在一個實施例中，酸係選自甲磺酸、硫酸、磷酸、及鹽酸。在一個實施例中，酸係鹽酸。
在一個實施例中，鹼係選自 N,N-二甲胺基吡啶、 N,N,N' ,N' -四甲基乙二胺、氫氧化鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、及三乙胺。在一個實施例中，鹼係三乙胺。
在一個實施例中，鹼係選自烷氧化物鹼（例如氫氧化鈉、甲醇鈉、三級丁醇鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、氫氧化鋇、氫氧化鉀）、碳酸鹽鹼（例如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉）、吡啶、三乙胺、苯甲酸鉀。在一個實施例中，鹼係氫氧化鉀。
在一個實施例中，溶劑係選自苯、甲苯、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、醇（例如乙醇、甲醇、異丙醇、丁醇）、二甲基亞碸、二氯甲烷、四氫呋喃、水、及其組合。在一個實施例中，溶劑係二甲基甲醯胺。在一個實施例中，溶劑係甲醇與水之組合。
在一個實施例中，反應之溫度係-30℃至155℃。在一個實施例中，反應之溫度係80℃至110℃。在一個實施例中，反應之溫度係80℃至100℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物1-K及化合物6-L製備化合物9-A之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物9-A製備化合物1之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自下列之化合物製作化合物1之方法：1-L、5-E、1-M、1-N、1-O、1-P、1-Q、1-K、或9-A，如方案1中所示。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自下列之化合物製作化合物9-A之方法：1-L、5-E、1-M、1-N、1-O、1-P、1-Q、或1-K。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自下列之化合物製作化合物1-K之方法：1-L、5-E、1-M、1-N、1-O、1-P、或1-Q。 B. 自式 2-F 製備化合物 1 之方法
在一個實施例中，本揭露提供了製作選自2-G、2-H、2-I、2-J、2-K、2-L、1-J、1-K、9-A、及化合物1之化合物之方法，如方案2所示，其中R 2係H，R 3係甲基，R x及R y獨立地係H、C 1-6烷基或C 6-10芳基，其中烷基可選地經C 6-10芳基取代，R a係C 1-6烷基，PG係選自三-C 1-6烷基矽基、二-C 1-6烷基-苯基矽基、C 1-6烷基-二-苯基矽基、及三苯基矽基，並且R p係選自-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)-雜芳基、-C(=O)-O-C 1-6烷基及-C(=O)-O-C 1-6烷基-C 6-10芳基，其中各芳基或雜芳基可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及-OC 1-3烷基之基團取代，其中各雜芳基具有一至四個雜原子；其中各雜原子係獨立地選自N、O、及S，且其中各雜芳基具有5至10個環成員。在一個實施例中，PG係三級丁基二苯基矽基。在一個實施例中，R a係甲基。在一個實施例中，R x係甲基。
Figure 02_image133
方案2
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物2-F製備化合物2-G之方法。
在一個實施例中，該方法包含使化合物2-F與催化劑、氧化劑及添加劑在合適溶劑中並在有效形成化合物2-G之條件下反應一定時間之步驟。
在一個實施例中，催化劑係選自氯化釕、鋨酸鉀、磷鎢酸、及四氧化鋨(OsO 4)。在一個實施例中，催化劑係四氧化鋨(OsO 4)。
在一個實施例中，氧化劑係選自過一硫酸氫鉀(oxone)、過錳酸鉀、過碘酸鉀、四乙酸鉛、次氯酸鈉、過氧化氫、N-甲基
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啉N-氧化物(NMO)、過碘酸鈉(NaIO 4)、及其組合。
在一個實施例中，氧化劑係N-甲基
Figure 02_image123
啉-N-氧化物(NMO)與過碘酸鈉(NaIO 4)之組合。
在一個實施例中，添加劑係選自氧化鋁、三氯化鈰、三乙胺、三苯膦、雙(二苯基磷烷基)乙烷、吡啶、2,6-二甲吡啶、二甲基硫醚、鋅、乙酸碳酸鉀、三甲氧基膦、及碘化鉀。在一個實施例中，添加劑係2,6-二甲吡啶。
在一個實施例中，溶劑係選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、二
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烷、二甲基亞碸、乙腈、丙酮、三級丁醇、四氫呋喃(THF)、水、及其組合。在一個實施例中，溶劑係四氫呋喃(THF)與水之組合。
在一個實施例中，反應之溫度係-80℃至35℃。在一個實施例中，反應之溫度係20℃至35℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物2-G製備化合物2-H之方法。
在一個實施例中，該方法包含使化合物2-G與促進劑及鹼在合適溶劑中並且在有效形成化合物2-H之條件下反應一定時間之步驟。在一個實施例中，存在添加劑。
在一個實施例中，促進劑係選自(二氯甲基)二乙氧基氧化膦、鋰(三甲基矽基)重氮甲烷、(三甲基矽基)重氮甲烷、咪唑磺醯基疊氮鹽酸鹽、(2-側氧基丙基)膦酸二甲酯、對甲苯磺醯基疊氮、疊氮參(二乙基胺基)溴化鏻、乙醯胺基苯磺醯基疊氮、二乙基(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸酯、四溴化碳、四氯化碳、三碘甲烷、三苯膦、二溴甲基(三苯基)溴化鏻、(碘甲基)三苯基鏻碘化物、亞磷酸異丙酯、氯化鉻及二甲基(乙醯重氮甲基)膦酸酯。在一個實施例中，促進劑係二甲基(乙醯基重氮甲基)膦酸酯。
在一個實施例中，鹼係選自正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、甲基鋰、二異丙胺鋰、六甲基二矽氮烷鈉、二氮雜雙環十一碳烯、三級丁醇鉀、甲醇鉀、甲醇鈉、氫氧化鈉、碳酸銫、及碳酸鉀。在一個實施例中，鹼係碳酸鉀。
在一個實施例中，添加劑係氟化四丁銨。
在一個實施例中，溶劑係選自乙醚、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙醇、及甲醇。在一個實施例中，溶劑係甲醇。
在一個實施例中，反應之溫度係-80℃至40℃。在一個實施例中，反應之溫度係20℃至30℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物2-H製備化合物2-I之方法。
在一個實施例中，該方法包含用鹼及烷基化劑在合適溶劑中並且在有效形成化合物2-I之條件下處理化合物2-H一定時間之步驟。在一個實施例中，存在促進劑。
在一個實施例中，促進劑係選自二氯雙(三苯膦)鈀、參(4-甲氧基苯基)膦及碘化銅。
在一個實施例中，鹼係選自二異丙胺鋰、六甲基二矽氮烷、六甲基二矽氮烷鈉、醯胺鈉、醯胺鋰、二異丙胺、三乙胺、三級丁基鋰、氫化鈉、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、及正丁基鋰( n-BuLi)。在一個實施例中，鹼係正丁基鋰( n-BuLi)。
在一個實施例中，烷基化劑係選自硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、溴甲烷、三甲基三氟甲烷磺酸苯胺及碘化甲烷。在一個實施例中，烷基化劑係碘化甲烷。
在一個實施例中，溶劑係選自二甲基亞碸、二
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烷、二乙醚、DMPU六甲基磷醯胺、己烷、庚烷、吡啶、及四氫呋喃。在一個實施例中，溶劑係四氫呋喃。
在一個實施例中，反應之溫度係-80℃至100℃。在一個實施例中，反應之溫度係-80℃至20℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物2-I製備化合物2-J之方法。
在一個實施例中，該方法包含用試劑在合適溶劑中並在有效形成化合物2-J之條件下處理化合物2-I一定時間之步驟。
在一個實施例中，試劑係選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、硫酸、三氟乙酸、磷酸、鹽酸、氫氟酸、氟化氫吡啶、氟化氫三乙胺、氟化鉀、氟化鈉、氟化鋰、氟化四甲銨及氟化四丁銨(TBAF)。在一個實施例中，試劑係氟化四丁銨(TBAF)。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如，2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、烴溶劑（例如，甲苯、正庚烷）、鹵化溶劑（例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、醇（例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇）、極性非質子性溶劑（例如，N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸）、及水。在一個實施例中，溶劑係四氫呋喃。
在一個實施例中，反應之溫度係-20℃至50℃。在一個實施例中，反應之溫度係20℃至30℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物2-J製備化合物2-K之方法。
在一個實施例中，該方法包含用氧化劑在催化劑存在下、在合適溶劑中並且在有效形成化合物2-K之條件下處理化合物2-J一定時間之步驟。在一個實施例中，存在添加劑。
在一個實施例中，氧化劑係選自次氯酸鈉/TEMPO、三氧化硫吡啶、二甲基亞碸(DMSO)/草醯氯、DMSO/乙酸酐、二乙醯氧基碘苯/TEMPO、過釕酸四丙銨/N-甲基
Figure 02_image123
啉N-氧化物、及二乙醯氧基碘苯(DAIB)。在一個實施例中，氧化劑係二乙醯氧基碘苯(DAIB)。
在一個實施例中，催化劑係選自2-氮雜金剛烷N-氧基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷N-氧基、9-氮雜非金剛烷N-氧基、及(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)。在一個實施例中，催化劑係(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)。
在一個實施例中，添加劑係選自溴化鈉、溴化鋰、及溴化鉀。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如，2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、烴溶劑（例如，甲苯、正庚烷）、鹵化溶劑（例如，1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、氯苯）、極性非質子性溶劑（例如，N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸）、及水。在一個實施例中，溶劑係四氫呋喃。
在一個實施例中，反應之溫度係-80℃至50℃。在一個實施例中，反應之溫度係20℃至30℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物2-K及化合物5-I製備化合物2-L之方法。
在一個實施例中，該方法包含用化合物5-I、還原劑及酸在催化劑存在下、在合適溶劑中、並在有效形成化合物2-L之條件下處理化合物2-K一定時間之步驟。在一個實施例中，存在添加劑。
在一個實施例中，還原劑係選自矽烷（例如，三異丙基矽烷、三苯基矽烷、二乙基矽烷、三乙基矽烷）、硼氫化鈉、硼氫化鈉/乙酸、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰硼氫化鈉、異丙氧鈦/氰硼氫化鈉、鋅/乙酸、硼氫化鈉/過氯酸鎂、硼氫化鋅/氯化鋅、及三乙醯氧基硼氫化四甲銨。在一個實施例中，還原劑係三乙基矽烷。
在一個實施例中，酸係選自乙酸、檸檬酸、三甲基乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、鹽酸及三氟乙酸。在一個實施例中，酸係三氟乙酸。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如，2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、烴溶劑（例如，甲苯、正庚烷）、鹵化溶劑（例如，1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、極性非質子性溶劑（例如， N, N-二甲基乙醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸）、及乙腈。在一個實施例中，溶劑係乙腈。
在一個實施例中，反應之溫度係-30℃至50℃。在一個實施例中，溫度係10℃至30℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物2-L製備化合物1-J之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物1-J製備化合物1-K之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物1-K及化合物6-L製備化合物9-A之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物9-A製備化合物1之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自下列之化合物製作化合物1之方法：2-F、2-G、2-H、2-I、2-J、2-K、2-L、1-J、1-K、及9-A，如方案2中所示。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自下列之化合物製作化合物9-A之方法：2-G、2-H、2-I、2-J、2-K、2-L、1-J、及1-K。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自下列之化合物製作化合物1-K之方法：2-G、2-H、2-I、2-J、2-K、2-L、及1-J。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自下列之化合物製作化合物1-J之方法：2-G、2-H、2-I、2-J、2-K、及2-L。 C. 自式 3-E 製備化合物 1 之方法
在一個實施例中，本揭露提供了製作選自3-F、3-G、2-L、3-H、1-K、9-A、及化合物1之化合物之方法，如方案3所示，其中R 2係氫，R 3係甲基，R x及R y獨立地係H、C 1-6烷基或C 6-10芳基，其中C 1-6烷基可選地經C 6-10芳基取代，R a係C 1-6烷基，並且R p係選自-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)-雜芳基、-C(=O)-O-C 1-6烷基、及-C(=O)-O-C 1-6烷基-C 6-10芳基，其中各C 6-10芳基或雜芳基可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及-OC 1-3烷基之基團取代，其中各雜芳基具有一至四個雜原子。其中各雜原子係獨立地選自N、O、及S，且其中各雜芳基具有5至10個環成員。在一個實施例中，PG係三級丁基二苯基矽基。在一個實施例中，R a係甲基。在一個實施例中，R x係甲基。
Figure 02_image136
方案3
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物3-E製備化合物3-F及3-G之方法。
在一個實施例中，該方法包含用親核劑在合適溶劑中並且在有效形成化合物3-F及3-G之條件下處理化合物3-E一定時間之步驟。在一個實施例中，存在促進劑。
在一個實施例中，親核劑係選自丙炔、丙炔基鋰、丙炔基氯化鎂、二丙炔基鋅、丙炔基氯化鋅、丙炔基溴化鎂、及3-溴丙炔。在一個實施例中，親核劑係丙炔基溴化鎂。
在一個實施例中，促進劑係選自烷基鋰（例如正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、甲基鋰）、格任亞（例如乙基溴化鎂、異丙基氯化鎂、丁基溴化鎂)二異丙胺鋰、碘化銅、過氯酸鋰、溴化鋰、氯化鑭氯化鋰錯合物、三氯化鈰、三氟化硼、異丙醇鈦(IV)、三氟甲磺酸鋅、二乙基鋅、N-甲基麻黃鹼、L-酒石酸、R-2,2-聯萘酚、三乙胺、四甲基乙二胺、二異丙胺、及鋅。
在一個實施例中，溶劑係選自醚溶劑（例如二乙醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃）、烴溶劑（例如己烷、庚烷、環己烷）、二甲基硫醚、鹵化溶劑（例如二氯甲烷）、及芳族溶劑（例如苯、甲苯）。在一個實施例中，溶劑係四氫呋喃。
在一個實施例中，反應之溫度係-80℃至30℃。在一個實施例中，反應之溫度係-80℃至20℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物3-G製備化合物2-L之方法。
在一個實施例中，該方法包含用烷基化試劑及鹼在合適溶劑中並在有效形成化合物2-L之條件下處理化合物3-G一定時間之步驟。
在一個實施例中，烷基化試劑係碘甲烷。
在一個實施例中，鹼係三級丁醇鈉。
在一個實施例中，溶劑係四氫呋喃。
在一個實施例中，反應之溫度係0℃至30℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物2-L製備化合物3-H之方法。
在一個實施例中，該方法包含用添加劑在合適溶劑中並在有效形成化合物3-H之條件下處理化合物2-L一定時間之步驟。
在一個實施例中，添加劑係選自下列之鹼氫氧化物（例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化銨、氫氧化四甲基銨）、烷氧化物（例如鋰、鈉、鉀、鎂、甲醇鈣、乙氧化物、異丙氧化物、三級丁氧化物或三級五氧化物）、三甲基氫氧化錫、三甲基矽烷醇鈉、及三甲基矽烷醇鉀。在一個實施例中，添加劑係氫氧化鋰。
在一個實施例中，添加劑係選自無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸）及有機酸（例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸）之酸。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如，2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、醇（甲醇、乙醇、異丙醇、三級丁醇、三級戊醇等）、水、鹵化溶劑（例如1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、及其組合。在一個實施例中，溶劑係四氫呋喃與水之組合。
在一個實施例中，反應之溫度係20℃至100℃。在一個實施例中，溫度係40℃至60℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物3-H製備化合物1-K之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自下列之化合物製作化合物1之方法：3-E、3-G、2-L、3-H、1-K、及9-A，如方案3中所示。 D. 自式 4-F 製備化合物 1 之方法
在一個實施例中，本揭露提供一種製作選自4-G、4-H、4-I、4-J、4-L、4-M、4-N、及化合物1之化合物之方法，如方案4中所示，其中R 4係鹵素或硼酸酯，R b係C 1-6烷基，R c係C 1-6烷基，X係鹵素、硼酸鹽、-OS(O) 2R 2或-OP(O)(R 2) 2，其中R 2係C 1-6烷基或C 6-10芳基，其中各烷基或芳基可選地經一至四個鹵素或C 1-3烷基取代，且R p係選自-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)-雜芳基、-C(=O)-O-C 1-6烷基、及-C(=O)-O-C 1-6烷基-C 6-10芳基，其中各芳基或雜芳基可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及-OC 1-3烷基之基團取代，其中各雜芳基具有一至四個雜原子；其中各雜原子係獨立地選自N、O、及S，且其中各雜芳基具有5至10個環成員。在一個實施例中，R b係甲基。在一個實施例中，R c係甲基。在一個實施例中，R p係1-苯基乙氧羰基。在一個實施例中，X係
Figure 02_image068
或
Figure 02_image070
，其中各R 7獨立地係H或C 1-3烷基，m係1、2、或3，且n係0或1。在一個實施例中，X係
Figure 02_image140
或
Figure 02_image142
。
Figure 02_image144
方案4
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物4-F製備化合物4-G之方法。
在一個實施例中，該方法包含用促進劑及氧化劑在合適溶劑中並在有效形成化合物4-G之條件下處理化合物4-F一定時間之步驟。
在一個實施例中，促進劑係選自氯化釕、鋨酸鉀、磷鎢酸。在一個實施例中，促進劑係氯化釕。
在一個實施例中，氧化劑係選自過一硫酸氫鉀、過錳酸鉀、過碘酸鉀、四乙酸鉛、次氯酸鈉、過氧化氫、及過碘酸鈉。在一個實施例中，氧化劑係過碘酸鈉。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如，2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、烴溶劑（例如，甲苯、正庚烷）、鹵化溶劑（例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、醇（例如，甲醇、異丙醇、正丙醇）、極性非質子性溶劑（例如， N, N-二甲基乙醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸）、乙腈、及其組合。在一個實施例中，溶劑係乙腈與水之組合。
在一個實施例中，反應之溫度係-80℃至80℃。在一個實施例中，溫度係10℃至30℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物4-G製備化合物4-H之方法。
在一個實施例中，該方法包含用N-羥基酞醯亞胺及酸活化劑在合適溶劑中並在有效形成化合物4-H之條件下處理化合物4-G一定時間之步驟。
在一個實施例中，酸活化劑係選自羰基二咪唑(CDI)、丙基膦酸酐(T3P)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 02_image119
-2-基)-4-甲基-
Figure 02_image123
啉鎓氯化物(DMTMM)、亞硫醯氯、草醯氯、(氯亞甲基)-二甲基亞胺氯化物、氯甲酸異丁酯、 N,N,N,N’N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(TCFH)、 N,N’-二異丙基碳二亞胺、 N,N’-二環己基碳二亞胺、二苯基氯磷酸酯、2,4,6-三氯苯甲醯氯、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 02_image119
(CDMT)、及 N-(3-二甲胺基丙基)- N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC•HCl)。在一個實施例中，酸活化劑係 N-(3-二甲胺基丙基)- N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC•HCl)。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、酯（例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯）、極性非質子性溶劑（例如 N,N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸）、腈（例如乙腈）、烴溶劑（例如甲苯）、鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）。在一個實施例中，溶劑係二氯甲烷。
在一個實施例中，反應之溫度係-50℃至50℃。在一個實施例中，溫度係10℃至30℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物4-H製備化合物4-I之方法。
在一個實施例中，該方法包含用二硼試劑、促進劑、及添加劑在合適溶劑中並在有效形成化合物4-I之條件下處理化合物4-H一定時間之步驟。
在一個實施例中，促進劑係選自可見光(380-700 nm)、紫外光(10-400 nm)、藍色LED(420 nm)。在一個實施例中，促進劑係藍色LED(420 nm)。
在一個實施例中，二硼試劑係選自雙(頻哪醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)、雙(新戊二醇)二硼(bis(neopentyl glycolato)diboron)、雙(己二醇)二硼bis(hexylene glycolato)diboron、2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷(2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinane)、及雙(兒茶酚)二硼(bis(catecholato)diboron)。在一個實施例中，二硼試劑係雙(兒茶酚)二硼。
在一個實施例中，添加劑係選自頻哪醇(pinacol)、二乙醇胺、甲基亞胺基二乙酸及醇（例如甲醇、異丙醇、正丙醇）。在一個實施例中，添加劑係甲基亞胺基二乙酸。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、酯（例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯）、極性非質子性溶劑（例如 N,N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸、二甲基乙醯胺）、腈（例如乙腈）、烴溶劑（例如甲苯）、及鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）。在一個實施例中，溶劑係二甲基乙醯胺。
在一個實施例中，反應之溫度係-80℃至120℃。在一個實施例中，溫度係10℃至30℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物4-I製備化合物4-J之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物4-J及化合物4-K製備化合物4-L之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物4-L製備化合物4-M之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物4-M製備化合物4-N之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自下列之化合物製作化合物1之方法：4-F、4-G、4-H、4-I、4-J、4-L、4-M、及4-N，如方案4中所示。 E. 自式 5-J 製備化合物 1 之方法
在一個實施例中，本揭露提供一種製造選自5-K、5-L、5-M、5-N、5-P、5-Q、及化合物1之化合物之方法，如方案5所示，其中R 4係鹵素或硼酸酯，X係鹵素、硼酸鹽、-OS(O) 2R 2或-OP(O)(R 2) 2，其中R 2係C 1-6烷基或C 6-10芳基，其中各烷基或芳基可選地經一至四個鹵素或C 1-3烷基取代，各R n獨立地係C 1-6烷基，或兩個R n部分結合在一起以形成C 2-4烷基橋，其中橋可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及苯基之基團取代，並且R p係選自-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)-雜芳基、-C(=O)-O-C 1-6烷基及-C(=O)-O-C 1-6烷基-C 6-10芳基，其中各芳基或雜芳基可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及-OC 1-3烷基之基團取代，其中各雜芳基具有一至四個雜原子；其中各雜原子係獨立地選自N、O、及S，且其中各雜芳基具有5至10個環成員。在一個實施例中，R p係1-苯基乙氧羰基。在一個實施例中，R n係甲基。在一個實施例中，X係
Figure 02_image068
或
Figure 02_image070
，其中各R 7獨立地係H或C 1-3烷基，m係1、2、或3，且n係0或1。在一個實施例中，X係
Figure 02_image140
或
Figure 02_image151
。
在一個實施例中，X係
Figure 02_image140
或
Figure 02_image153
。
Figure 02_image155
方案5
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物5-J製備化合物5-K之方法。
在一個實施例中，該方法包含用促進劑及氧化劑在合適溶劑中並在有效形成化合物5-K之條件下處理化合物5-J一定時間之步驟。
在一個實施例中，促進劑係選自氯化釕、鋨酸鉀、磷鎢酸。在一個實施例中，促進劑係氯化釕。
在一個實施例中，氧化劑係選自過一硫酸氫鉀、過錳酸鉀、過碘酸鉀、四乙酸鉛、次氯酸鈉、過氧化氫、及過碘酸鈉。在一個實施例中，氧化劑係過碘酸鈉。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如，2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、烴溶劑（例如，甲苯、正庚烷）、鹵化溶劑（例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、醇（例如，甲醇、異丙醇、正丙醇）、極性非質子性溶劑（例如， N, N-二甲基乙醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸）、乙腈、及其組合。在一個實施例中，溶劑係乙腈與水之組合。
在一個實施例中，反應之溫度係-80℃至80℃。在一個實施例中，反應之溫度係-10℃至10℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物5-K製備化合物5-L之方法。
在一個實施例中，該方法包含用酸在合適溶劑中並在有效形成化合物5-L之條件下處理化合物5-K一定時間之步驟。
在一個實施例中，酸係選自酸諸如對甲苯磺酸、甲磺酸、HCl、HBr或路易斯酸諸如三氟甲磺酸鉺(III)。在一個實施例中，酸係甲磺酸。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、極性非質子性溶劑（例如二甲基亞碸、 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮）、腈（例如乙腈）、烴（例如甲苯、正庚烷）、鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、醇（例如2-丙醇）、酯（例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯）、酮（例如，丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮）、水、及其組合。在一個實施例中，溶劑係四氫呋喃與水之組合。
在一個實施例中，反應之溫度係0℃至100℃。在一個實施例中，反應之溫度係60℃至70℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物5-L製備化合物5-M之方法。
在一個實施例中，該方法包含用還原劑在合適溶劑中並在有效形成化合物5-M之條件下處理化合物5-L一定時間之步驟。
在一個實施例中，還原劑係選自與酸諸如鹽酸、乙酸、氯化銨組合之還原劑，諸如錫或鋅，與H 2或甲酸鹽組合之過渡金屬諸如Pd、或Rh，活性減弱之非均質催化劑諸如Pt/S/C，及鐵粉。在一個實施例中，還原劑係鐵粉。
在一個實施例中，溶劑係選自與其他溶劑組合之酸（例如乙酸、氯化氫），包括醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、極性非質子性溶劑（例如 N, N-二甲基乙醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、 N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸）、腈（例如乙腈）、烴（例如甲苯、正庚烷）、鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、醇（例如2-丙醇）、酯（例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯）、及其組合。在一個實施例中，溶劑係乙酸。
在一個實施例中，反應之溫度係0℃至100℃。在一個實施例中，反應之溫度係65℃至85℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物5-M製備化合物5-N之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物5-N及化合物5-O製備化合物5-P之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物5-P製備化合物5-Q之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自下列之化合物製作化合物1之方法：5-K、5-L、5-M、5-N、5-P、及5-Q，如方案5中所示。 F. 自式 10-E 製備化合物 1 之方法
在一個實施例中，本揭露提供了製作選自6-M、6-N、4-N、及化合物1之化合物之方法，如方案6所示，其中R x及R y獨立地係H、C 1-6烷基或C 6-10芳基，其中烷基可選地經C 6-10芳基取代，R p係選自-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)-雜芳基、-C(=O)-O-C 1-6烷基、及-C(=O)-O-C 1-6烷基-C 6-10芳基，其中各芳基或雜芳基可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及-OC 1-3烷基之基團取代，其中各雜芳基具有一至四個雜原子。其中各雜原子係獨立地選自N、O、及S，且其中各雜芳基具有5至10個環成員。
Figure 02_image157
方案6
在一個實施例中，該方法包含使用合適催化劑，在合適溶劑中並在有效形成化合物6-M之條件下，使化合物10-E與化合物1-I之間進行交叉複分解反應之步驟。
在一個實施例中，R x及R y兩者皆係氫。
在一個實施例中，R p係選自1-苯基乙氧羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三級丁氧羰基、異丙氧羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、及苄氧羰基。
在一個實施例中，R p係1-苯基乙氧羰基，可選地係 (R)或 (S)形式。
在一個實施例中，催化劑係釕催化劑或鉬催化劑。
在一個實施例中，催化劑係選自二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-2-亞咪唑啶基](2-異丙氧基苯基亞甲基)釕(II)、二氯(苯亞甲基)雙(三環己基膦)釕(II)、二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-2-亞咪唑啶基](苯亞甲基)(三環己基膦)釕(II)、二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(II)、二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-2-亞咪唑啶基](2-異丙氧基苯基亞甲基)釕(II)、二氯[1,3-雙(2-甲基苯基)-2-亞咪唑啶基](苯亞甲基)(三環己基膦)釕(II)、二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-2-亞咪唑啶基][3-(2-吡啶基)亞丙基]釕(II)、[1,3-二萊基-2-亞咪唑啶基]二氯(苯亞甲基)雙(3-溴吡啶)釕(II)、二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-2-亞咪唑啶基](3-甲基-2-亞丁烯基)(三環己基膦)釕(II)、二氯[1,3-雙(2-甲基苯基)-2-亞咪唑啶基](2-異丙氧基苯亞甲基)釕(II)、[1,3-二萊基-2-亞咪唑啶基]二氯[3-(2-吡啶基)亞丙基]-釕(II)、(1,3-二萊基亞咪唑啶-2-基)二氯(2-異丙氧基-5-硝基苯亞甲基)釕(II)、三環己基膦[4,5-二甲基-1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)咪唑-2-亞基][2-噻吩基亞甲基]釕(II)二氯化物、三環己基膦[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)咪唑-2-亞基][2-噻吩基亞甲基]釕(II)二氯化物、三環己基膦[2,4-二氫-2,4,5-三苯基-3H-1,2,4-三唑-3-亞基][2-噻吩基亞甲基]釕(II)二氯化物、三環己基膦[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)咪唑-2-亞基][3-苯基-1H-茚-1-亞基]釕(II)二氯化物、及雙(三環己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亞基釕(II)二氯化物。
在一個實施例中，催化劑係選自2,6-二異丙基-苯基亞胺基-新亞苯基[(S)-(−)-BIPHEN]鉬(VI)、二氯雙[(2,6-二異丙基苯基)亞胺基](1,2-二甲氧基乙烷)鉬(VI)、及(T-4)-氯(2,2-二甲基亞丙基)[2,2”,4,4’,6,6’-陸(1-甲基乙基)[1,1’:3’,1-三苯]-2’-醇][2-甲基-2-丙胺醇(2-)]鉬(VI)。
在一個實施例中，合適催化劑係霍芬達-格魯布(Hoveyda-Grubbs) II催化劑(二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-2-亞咪唑啶基](2-異丙氧基苯基亞甲基)釕(II)）。
在一個實施例中，溶劑係非極性溶劑或極性非質子性溶劑。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚、二
Figure 02_image110
烷）、烴溶劑（例如甲苯、正己烷、正庚烷、苯甲醚、三氟甲苯、六氟苯、氟苯、二甲苯）、及鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）。
在一個實施例中，極性非質子性溶劑係選自酯（例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯）、酮（例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、2-戊酮）、及碳酸酯（例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二異丙酯）。
在一個實施例中，反應之溫度係0℃至150℃。
在一個實施例中，反應之溫度係20℃至90℃。
在一個實施例中，反應之溫度係40℃至90℃。
在一個實施例中，反應之溫度係20℃至60℃。
在一個實施例中，反應之溫度係40℃至80℃。
在一個實施例中，反應之溫度係約80℃。
在一個實施例中，該方法包含用還原劑在合適溶劑中並在有效形成三級胺化合物6-N之條件下處理化合物6-M一定時間之步驟。
在一個實施例中，還原劑係選自氫化物還原劑、矽烷還原劑、或氫化。
在一個實施例中，還原劑係氫化物還原劑。
在一個實施例中，氫化物還原劑係選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰硼氫化鈉、硼氫化鋅、三乙醯氧基硼氫化鈉、及三乙醯氧基硼氫化四甲銨。
在一個實施例中，氫化物還原劑係三乙醯氧基硼氫化鈉或氰硼氫化鈉。
在一個實施例中，氫化物還原劑與試劑組合以調節氫化物還原活性（例如異丙醇鈦、乙醇鈦、硼酸鹽、過氯酸鎂或氯化鋅）。
在一個實施例中，矽烷還原劑係三乙基矽烷。
在一個實施例中，反應進一步包含酸（例如選自乙酸、三氟磷酸、檸檬酸、三甲基乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、及鹽酸）。
在一個實施例中，合適溶劑係非極性溶劑、極性質子性溶劑、或極性非質子性溶劑。
在一個實施例中，非極性溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚、二
Figure 02_image110
烷）、烴溶劑（例如甲苯、正己烷、正庚烷）、及鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）。
在一個實施例中，極性質子性溶劑係選自醇（例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇）及酸（例如乙酸、甲酸、三氟乙酸）。
在一個實施例中，極性非質子性溶劑係選自 N, N-二甲基乙醯胺、 N, N二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸、酯（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯）、及腈（例如乙腈）。
在一個實施例中，合適溶劑係二氯甲烷。
在一個實施例中，反應之溫度係-30℃至80℃，例如0℃至80℃、或10℃至30℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物6-N製備化合物4-N之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自下列之化合物製作化合物1之方法：10-E、6-M, 6-N、及4-N，如方案6中所示。 G. 自式 7-A 製備化合物 1 之方法
在一個實施例中，本揭露提供一種製作選自7-C、7-D、7-E、7-F、4-N、及化合物1之化合物之方法，如方案7中所示，其中R x及R y獨立地係H、C 1-6烷基、或C 6-10芳基，其中烷基可選地經C 6-10芳基取代，R v係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素，其中該C 1-6烷基及C 1-6烷基氧可選地經1-3個選自芳基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及鹵素之取代基取代，R q係選自矽基、烷基羰基（例如，-C(=O)-C 1-6烷基，諸如乙醯基、異丁醯基、新戊醯基、或-C(=O)-C 1-6烷基(芳基)諸如2-苯乙基羰基或1-苯乙基羰基）、芳基羰基（例如苯甲醯基）、烷氧基羰基（例如-C(=O)-O-C 1-6烷基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、三級丁氧羰基、或苯甲氧羰基、或-C(=O)-O-C 1-6烷基(芳基)諸如2-苯基乙氧羰基或1-苯基乙氧羰基）、芳氧羰基（例如，苯氧羰基）、三級烷基（例如三級丁基或三苯甲基）、C 1-6烷氧基C 1-6烷基（例如C 1-6烷氧基甲基，諸如甲氧基甲基或乙氧基甲基）、C 1-6烷基芳基（例如，苯甲基、3,5-二甲氧基苯甲基、1-甲基苯甲基）、二芳基烷基（例如C 1-6烷基(芳基)(芳基)，諸如二苯基甲基）、烷基磺醯基（例如SO 2C 1-6烷基，諸如甲磺醯基或異丙基磺醯基）、及芳基磺醯基（例如SO 2-芳基，諸如苯磺醯基、甲苯磺醯基），其中各苯基或雜芳基可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及-OC 1-3烷基之基團取代，其中各雜芳基具有一至四個雜原子，其中各雜原子係獨立地選自N、O、及S，並且其中各雜芳基具有5-10個環成員。
Figure 02_image159
方案7
在一個實施例中，該方法包含使用還原劑用醛化合物7-B在合適溶劑中並在有效形成三級胺化合物7-C之條件下處理二級胺化合物7-A一段時間之步驟。
在一個實施例中，R x及R y各自係H。
在一個實施例中，R q係選自-C(=O)-C 1-6烷基（例如乙醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基）、-C(=O)-芳基（例如，苯甲醯基）、-C(=O)-O-C 1-6烷基（例如甲氧羰基、乙氧羰基、三级丁氧羰基、或苄氧羰基）、-C(=O)-O-C 1-6烷基(芳基)（例如2-苯基乙氧羰基或1-苯基乙氧羰基）、及-C(=O)-O-芳基（例如苯氧羰基）。
在一個實施例中，R q係選自1-苯基乙氧羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三級丁氧羰基、異丙氧羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、及苄氧羰基。
在一個實施例中，R q係1-苯基乙氧羰基，可選地係 (R)或 (S)形式。
在一个實施例中，R q係選自三烷基矽基（例如三甲基矽基、三乙基矽基、三丙基矽基、三異丙基矽基、三級丁基二甲基矽基）、二烷基芳基矽基（例如，二甲基苯基矽基）、烷基二芳基矽基（例如三級丁基二苯基矽基）、及三芳基矽基（例如三級苯基矽基）。
在一個實施例中，R q係選自三級丁基二苯基矽基及三級丁基二甲基矽基。
在一個實施例中，還原劑係選自氫化物還原劑、矽烷還原劑、或氫化劑。
在一個實施例中，還原劑係氫化物還原劑。
在一個實施例中，氫化物還原劑係選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰硼氫化鈉、硼氫化鋅、三乙醯氧基硼氫化鈉、及三乙醯氧基硼氫化四甲銨。
在一個實施例中，氫化物還原劑係三乙醯氧基硼氫化鈉或氰硼氫化鈉。
在一個實施例中，氫化物還原劑與試劑組合以調節氫化物還原活性（例如異丙醇鈦、乙醇鈦、硼酸鹽、過氯酸鎂或氯化鋅）。
在一個實施例中，矽烷還原劑係三乙基矽烷。
在一個實施例中，反應進一步包含酸。酸係選自乙酸、三氟磷酸、檸檬酸、三甲基乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、及鹽酸。
在一個實施例中，合適溶劑係非極性溶劑、極性質子性溶劑、或極性非質子性溶劑。
在一個實施例中，非極性溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚、二
Figure 02_image110
烷）、烴溶劑（例如甲苯、正己烷、正庚烷）、及鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）。
在一個實施例中，極性質子性溶劑係選自醇（例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇）及酸（例如乙酸、甲酸、三氟乙酸）。
在一個實施例中，極性非質子性溶劑係選自 N, N-二甲基乙醯胺、 N, N二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸、酯（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯）、及腈（例如乙腈）。
在一個實施例中，合適溶劑係四氫呋喃、二氯甲烷或乙腈。
在一個實施例中，反應之溫度係-30℃至80℃，例如0℃至80℃、或10℃至30℃。
在一個實施例中，該方法包含使用合適催化劑在合適溶劑中並在有效形成化合物7-D之條件下，對化合物7-C進行閉環炔烴複分解反應一定時間之步驟。
在一個實施例中，催化劑係釕催化劑或鉬催化劑。
在一個實施例中，催化劑係選自( SP-5-32)-次氮基(吡啶)參(1,1,1-三苯基矽烷醇)鉬(VI)、[胺基參(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼醇(3-)κ N]雙(1,1,1-三甲基矽烷醇)[1,1,1-三甲基矽基)矽烷胺醇]鉬(VI)、( T-4)-參(2-甲基-2-丙醇)次氮基鉬(VI)、( T-4)-次氮基雙(1,1,1-三甲基矽烷醇)[1,1,1-三甲基-N-(三甲基矽基)矽烷胺醇]鉬(VI)、[胺基三(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼醇(3-)-κ N]參(1,1,1-三苯基矽烷醇)鉬(IV)、及六羰基鉬。
在一個實施例中，反應進一步包含添加劑、例如5 Å分子篩或4-(三氟甲基)酚。
在一個實施例中，溶劑係非極性溶劑、或極性非質子性溶劑、或其任何組合。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚、二
Figure 02_image110
烷）、烴溶劑（例如苯、甲苯、正己烷、正庚烷、苯甲醚、三氟甲苯、六氟苯、氟苯、二甲苯）、及鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、溴苯）。
在一個實施例中，極性非質子性溶劑係選自酯（例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯）、酮（例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、2-戊酮）、及碳酸酯（例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二異丙酯）。
在一個實施例中，反應之溫度係0℃至150℃。
在一個實施例中，反應之溫度係20℃至90℃。
在一個實施例中，反應之溫度係40℃至90℃。
在一個實施例中，反應之溫度係20℃至60℃。
在一個實施例中，反應之溫度係40℃至80℃。
在一個實施例中，反應之溫度係約80℃。
在一個實施例中，該方法包含用矽烷試劑及催化劑在合適溶劑中並在有效形成乙烯基矽烷化合物7-E之條件下矽氫化化合物7-D一定時間之步驟。
在一個實施例中，各R v係獨立地選自H、C 1-6烷基（例如甲基、乙基、異丙基、丙基）、C 1-6烷氧基（例如甲氧基、乙氧基）、鹵基（例如氯基、溴基）；其中該C 1-6烷基及C 1-6烷氧基係可選地經1至3個選自芳基（例如苯基）、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、及鹵基之取代基取代。
在一個實施例中，R v係獨立地選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苄基、以及氯基。
在一個實施例中，基團Si(R v) 3係選自三甲基矽基、三乙基矽基、三甲氧基矽基、三乙氧基矽基、苄基二甲基矽基、氯二甲基矽基、及乙氧基二甲基矽基。
在一個實施例中，矽烷試劑係具有式H- Si(R v) 3之試劑。
在一個實施例中，矽烷試劑係選自1,1,3,3-四甲基二矽氧烷、三甲氧基氫矽烷、三乙氧基矽烷、三甲基氫矽烷、苄基二甲基矽烷、二甲基氯矽烷、乙氧基(二甲基)矽烷、及三乙基矽烷。
在一個實施例中，催化劑係釕、銠、或鉑催化劑。
在一個實施例中，催化劑係選自(參(乙腈)(η 5-五甲基環戊二烯基)釕(II)六氟磷酸酯、苯二氯釕(II )二聚物、二氯(對蒔蘿烴)釕(II)二聚物、(雙(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(II)水合物、(雙環[2.2.21]庚-2,5-二烯)氯化銠(I)二聚物、參(三苯膦)氯化銠(I)、氯鉑酸水合物、及鉑(0)-1,3-二乙烯基-1,1,3,3-四甲基二矽氧烷錯合物。
在一個實施例中，溶劑係非極性溶劑、極性質子性、或極性非質子性溶劑、或其任何組合，或其中溶劑係純矽烷試劑。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚、或二
Figure 02_image110
烷）、烴溶劑（例如甲苯、正己烷、正庚烷、苯甲醚、三氟甲苯、六氟苯、氟苯、或二甲苯）、及鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、或氯苯）。
在一個實施例中，極性非質子性溶劑係選自 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、 N-甲基-2-吡咯啶酮、環丁碸、酯（例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、或乙酸異丁酯）、酮（例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、或2-戊酮）、及碳酸酯（例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、或碳酸二異丙酯）。
在一個實施例中，極性質子性溶劑係醇（例如甲醇、乙醇、丙醇、或異丙醇）。
在一個實施例中，反應之溫度係0℃至100℃、例如20℃至80℃、或40℃至80℃、或20℃至60℃、或50℃至90℃。
在一個實施例中，該方法包含用合適去保護劑在合適溶劑中將化合物7-E去保護以提供化合物7-F或化合物4-N之步驟。
在一個實施例中，去保護劑係氟化物劑。
在一個實施例中，氟化物劑係選自氟化鈉、氟化鉀、二氟化鉀、四正丁基氟化銨、三乙胺三氟化氫以及氫氟酸。
在一個實施例中，保護基團R q係矽基保護基，而去保護之產物係化合物4-N。
在一個實施例中，去保護劑係有機酸。
在一個實施例中，有機酸係選自甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙酸、4-甲苯磺酸、及三氟甲磺酸。
在一個實施例中，保護基團R q係矽基保護基或胺甲酸酯保護基，而去保護之產物係化合物4-N。
在一個實施例中，溶劑係非極性溶劑、極性質子性、或極性非質子性溶劑、或其任何組合，或其中溶劑係純去保護劑（例如有機酸）。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚、二
Figure 02_image110
烷）、烴溶劑（例如甲苯、正己烷、正庚烷、苯甲醚、三氟甲苯、六氟苯、氟苯、二甲苯）、及鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）。
在一個實施例中，極性非質子性溶劑係選自 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、 N-甲基-2-吡咯啶酮、環丁碸、酯（例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯）、酮（例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、2-戊酮）、及腈（例如乙腈）。
在一個實施例中，極性質子性溶劑係醇（例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇）、水、或其組合。
在一個實施例中，反應之溫度係0℃至100℃、例如20℃至80℃、或40℃至80℃、或20℃至60℃、或50℃至90℃。
在一個實施例中，該方法包含將化合物7-F轉化成化合物4-N之步驟。
在一個實施例中，該方法包含將化合物4-N轉化成化合物1之步驟。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自下列之化合物製作化合物1之方法：7-A、7-B、7-C、7-D、7-E、7-F、及4-N，如方案7中所示。 H. 自式 8-A 製備化合物 1 之方法
在一個實施例中，本揭露提供一種製作選自8-B、8-C、8-D、8-E、8-F、6-N、及化合物1之化合物之方法，如方案8中所示，其中R x及R y獨立地係H、C 1-6烷基、或C 6-10芳基，其中烷基可選地經C 6-10芳基取代，PG係選自矽基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、矽基烷氧基羰基、芳氧基羰基、或C 1-6烷芳基取代，R p係選自-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)-雜芳基、-C(=O)-O-C 1-6烷基、及-C(=O)-O-C 1-6烷基-C 6-10芳基，其中各芳基或雜芳基可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及-OC 1-3烷基之基團取代，其中各雜芳基具有一至四個雜原子；其中各雜原子係獨立地選自N、O、及S，且其中各雜芳基具有5至10個環成員。
Figure 02_image161
方案8
在一個實施例中，該方法包含使化合物6-L與化合物8-A在交叉複分解反應中使用合適催化劑、在合適溶劑中並在有效形成化合物8-B之條件下反應一定時間之步驟。
在一個實施例中，PG係選自矽基、烷基羰基（例如，-C(=O)-C 1-6烷基，諸如乙醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基）、芳基羰基（例如苯甲醯基）、烷氧基羰基（例如，-C(=O)-O-C 1-6烷基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、三級丁氧羰基、或苄氧羰基）、矽基烷氧基羰基（例如-C(=O)-O-C 1-6烷基-Si(C 1-6烷基) 3，諸如2-(三甲基矽基)乙氧羰基）、芳氧基羰基（例如苯氧羰基）、或C 1-6烷基芳基（例如苄基、4-甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基）。
在一個實施例中，PG係選自矽基、烷氧基羰基（例如，-C(=O)-O-C 1-6烷基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、三級丁氧羰基、或苄氧羰基）、矽基烷氧基羰基（例如-C(=O)-O-C 1-6烷基-Si(C 1-6烷基) 3，諸如2-(三甲基矽基)乙氧羰基）、或C 1-6烷基芳基（例如苄基、4-甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基）。
在一个實施例中，取代基PG係選自三烷基矽基（例如三甲基矽基、三乙基矽基、三丙基矽基、三異丙基矽基、三級丁基二甲基矽基）、二烷基芳基矽基（例如，二甲基苯基矽基）、烷基二芳基矽基（例如，三級丁基二苯基矽基）、及三芳基矽基（例如三級苯基矽基）。
在一個實施例中，R x及R y兩者皆係氫。
在一個實施例中，R p係選自1-苯基乙氧羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三級丁氧羰基、異丙氧羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、及苄氧羰基。
在一個實施例中，R p係1-苯基乙氧羰基，可選地係 (R)或 (S)形式。
在一個實施例中，合適催化劑係釕催化劑或鉬催化劑。
在一個實施例中，合適催化劑係選自二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-2-亞咪唑啶基](2-異丙氧基苯基亞甲基)釕(II)、二氯(苯亞甲基)雙(三環己基膦)釕(II)、二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-2-亞咪唑啶基](苯亞甲基)(三環己基膦)釕(II)、二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(II)、二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-2-亞咪唑啶基](2-異丙氧基苯基亞甲基)釕(II)、二氯[1,3-雙(2-甲基苯基)-2-亞咪唑啶基](苯亞甲基)(三環己基膦)釕(II)、二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-2-亞咪唑啶基][3-(2-吡啶基)亞丙基]釕(II)、[1,3-二萊基-2-亞咪唑啶基]二氯(苯亞甲基)雙(3-溴吡啶)釕(II)、二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-2-亞咪唑啶基](3-甲基-2-亞丁烯基)(三環己基膦)釕(II)、二氯[1,3-雙(2-甲基苯基)-2-亞咪唑啶基](2-異丙氧基苯亞甲基)釕(II)、[1,3-二萊基-2-亞咪唑啶基]二氯[3-(2-吡啶基)亞丙基]-釕(II)、(1,3-二萊基咪唑啶-2-亞基)二氯(2-異丙氧基-5-硝基苯亞甲基)釕(II)、三環己基膦[4,5-二甲基-1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)咪唑-2-亞基][2-噻吩基亞甲基]釕(II)二氯化物、三環己基膦[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)咪唑-2-亞基][2-噻吩基亞甲基]釕(II)二氯化物、三環己基膦[2,4-二氫-2,4,5-三苯基-3H-1,2,4-三唑-3-亞基][2-噻吩基亞甲基]釕(II)二氯化物、三環己基膦[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)咪唑-2-亞基][3-苯基-1H-茚-1-亞基]釕(II)二氯化物、及雙(三環己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亞基釕(II)二氯化物。
在一個實施例中，催化劑係選自2,6-二異丙基-苯基亞胺基-新亞苯基[(S)-(−)-BIPHEN]鉬(VI)、二氯雙[(2,6-二異丙基苯基)亞胺基](1,2-二甲氧基乙烷)鉬(VI)、及(T-4)-氯(2,2-二甲基亞丙基)[2,2”,4,4’,6,6’-陸(1-甲基乙基)[1,1’:3’,1-三苯]-2’-醇][2-甲基-2-丙胺醇(2-)]鉬(VI)。
在一個實施例中，合適催化劑係霍芬達-格魯布(Hoveyda-Grubbs) II催化劑(二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-2-亞咪唑啶基](2-異丙氧基苯基亞甲基)釕(II)）。
在一個實施例中，合適溶劑係非極性溶劑或極性非質子性溶劑。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚、二
Figure 02_image110
烷）、烴溶劑（例如甲苯、正己烷、正庚烷、苯甲醚、三氟甲苯、六氟苯、氟苯、二甲苯）、及鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）。
在一個實施例中，極性非質子性溶劑係選自酯（例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯）、酮（例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、2-戊酮）、及碳酸酯（例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二異丙酯）。
在一個實施例中，反應之溫度係0℃至150℃、例如0℃至120℃、20℃至90℃、或40℃至90℃、或20℃至60℃、或40℃至80℃、或約80℃。
在一個實施例中，該方法包含用4-氟-5-X-苯甲酸（其中X係選自溴基、氯基、碘基、磺酸酯（例如三氟甲磺酸酯、甲基磺酸酯、對甲苯磺酸甲酯、咪唑基磺酸酯）、及次膦酸酯（例如次膦酸二苯酯））並在有效形成醚加成物化合物8-C之條件下處理化合物8-G一定時間之步驟，其中各R n獨立地係C 1-6烷基（例如，甲基、乙基或異丙基），或其中兩個R n部分結合在一起以形成C 2-10烷基或C 2-10烯基橋（亦即環狀縮醛），其中該橋可選地經一至四個C 1-6烷基、鹵基、或芳基取代；或其中兩個R n部分結合在一起以形成可選地經取代的1,2-羥基芳基橋（例如兒茶酚橋）。
在一個實施例中，化合物8-G之R n部分係甲基或乙基，或者化合物8-G之兩個R n部分結合在一起以形成選自下列之橋：CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH(CH 3)-、-CH 2CH(CH 3)-、-CH 2CH(C 6H 5)-、-C(CH 3) 2C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CBr 2CH 2-、-CH 2(C=CH)CH 2-、-CH 2CH(C 6H 5)CH 2-、-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3)-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2C(CH 2CH 3) 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH(C 6H 5)CH(C 6H 5)、-CH 2CH(C 6H 5)CH 2-、及-( o-C 6H 4)-。
在一個實施例中，將化合物8-G溶解或懸浮於合適溶劑中，並且用強鹼、以及可選地用促進劑（例如碘化鈉、碘化四丁銨）處理。
在一個實施例中，鹼係選自無機氫化物（例如氫化鈉、氫化鉀）、烷氧化物（例如甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、三級丁醇鉀、三級丁醇鋰、三級五醇鉀、三級五醇鈉、三級五醇鋰）、無機氫氧化物（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰）、醯胺鹼（六甲基二矽疊氮化鈉、六甲基二矽疊氮化鉀、六甲基二矽疊氮化鋰、二異丙胺鋰、二異丙胺鈉、二異丙胺鉀）、有機鋰鹼（例如甲基鋰、乙基鋰、丁基鋰、二級丁基鋰三級丁基鋰）、格任亞劑（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、或丁基鎂氯化物或溴化物）、及無機鹼（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀（一元、二元、或三元）、磷酸鈉（一元、二元、或三元））。
在一個實施例中，合適溶劑係非極性溶劑或極性非質子性溶劑。
在一個實施例中，非極性溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚、二
Figure 02_image110
烷）、烴溶劑（例如甲苯、正己烷、正庚烷、苯、三氟甲苯、苄腈、二甲苯）、及鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）。
在一個實施例中，極性非質子性溶劑係選自甲醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、 N-甲基-2-吡咯啶酮、環丁碸、酯（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯）、酮（例如丙酮、甲乙酮、甲基丁基酮、2-丙酮、3-戊酮）、及腈（例如乙腈、丙腈、苄腈）。
在一個實施例中，反應之溫度係− 80℃至120℃、-45℃至10℃、或-30℃至10℃、或-10℃至5℃、或約0℃、或-10℃至50℃、或-10℃至30℃、或10℃至30℃、或25℃至120℃、或50℃至80℃。
在一個實施例中，該方法包含用苯甲酸化合物8-C使用酸活化劑及鹼在合適溶劑中並在有效形成化合物8-D之條件下醯化化合物8-B一定時間之步驟。
在一個實施例中，酸活化劑係選自 N-(3-二甲胺基丙基)- N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EBH HCl)、(PhO) 2POCl、羰基二咪唑(CDI)、丙基膦酸酐(T3P)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 02_image119
-2-基)-4-甲基-
Figure 02_image123
啉鎓氯化物(DMTMM)、亞硫醯氯、草醯氯、磺醯氯、異丁基氯甲酸酯、 N,N,N,N’N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽、2,4,6-三氯苯甲醯氯、 N,N’-二異丙基碳二亞胺、及 N,N’-二環己基碳二亞胺。
在一個實施例中，酸活化劑係 N-(3-二甲胺基丙基)- N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC-HCl)。
在一個實施例中，鹼係選自三級胺（例如三甲胺、三乙胺、 N-甲基
Figure 02_image123
啉、 N-乙基
Figure 02_image123
啉、三丙胺、 N, N-二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、 N-甲基吡咯啶）、芳族胺（例如吡啶、2,6-二甲吡啶、甲吡啶、三甲吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、4-二甲胺基吡啶）、氫氧化物（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化四丁銨）、及無機鹼（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、磷酸鉀（一元、二元、或三元）、以及磷酸鈉（一元、二元、或三元））。
在一個實施例中，反應進一步包含選自二氯亞甲基-二甲基氯化銨、4二甲胺基吡啶(DMAP)、 N-甲基咪唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、及1-羥基苯并三唑(HOBt)之促進劑。
在一個實施例中，酸活化劑係EDC-HCl，鹼係1-甲基咪唑，並且促進劑係DMAP。
在一個實施例中，合適溶劑係非極性溶劑或極性非質子性溶劑、或其組合，可選地包含水或雙相反應。
在一個實施例中，非極性溶劑係選自醚（例如二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚、二
Figure 02_image110
烷）、烴溶劑（例如甲苯、正己烷、正庚烷、苯、二甲苯）、及鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）。
在一個實施例中，極性非質子性溶劑係選自 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸、環丁碸、酯（例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯）、碳酸酯（例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯)、及腈（例如乙腈）。
在一個實施例中，反應之溫度係−50℃至60℃，例如0℃至60℃、或10℃至40℃、或20℃至40。
在一個實施例中，該方法包含用去保護劑在合適溶劑中並在有效形成化合物8-E之條件下處理化合物8-D一定時間之步驟。
在一個實施例中，PG係選自矽基、烷氧基羰基（例如，-C(=O)-O-C 1-6烷基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、三級丁氧羰基、或苄氧羰基）、矽基烷氧基羰基（例如-C(=O)-O-C 1-6烷基-Si(C 1-6烷基) 3，諸如2-(三甲基矽基)乙氧羰基）、或C 1-6烷基芳基（例如苄基、4-甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基）。
在一个實施例中，取代基PG係選自三烷基矽基（例如三甲基矽基、三乙基矽基、三丙基矽基、三異丙基矽基、三級丁基二甲基矽基）、二烷基芳基矽基（例如，二甲基苯基矽基）、烷基二芳基矽基（例如，三級丁基二苯基矽基）、及三芳基矽基（例如三級苯基矽基）。
在一個實施例中，R p係選自1-苯基乙氧羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三級丁氧羰基、異丙氧羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、及苄氧羰基。
在一個實施例中，R p係1-苯基乙氧羰基，可選地係 (R)或 (S)形式。
在一個實施例中，去保護試劑係選自無機鹼（例如其水溶液）、酸（例如其水溶液或有機溶劑中之溶液）、氟化物劑（例如在有機溶劑中）、氫化劑（例如氫與非均質催化劑（例如過渡金屬催化劑）、或均質催化劑（例如可溶性過渡金屬錯合物）或相轉移氫化系統組合之氫），可選地進一步包含相轉移劑。
在一個實施例中，去保護劑係氟化物劑或酸。
在一個實施例中，去保護試劑係選自鹽酸（例如水性HCl、在醚中之HCl、在甲醇中之HCl、在異丙醇中之HCl）、氫溴酸（例如水性HB）、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、氫氟酸、氟化氫吡啶、氟化氫三乙胺、氟化鉀、氟化鈉、氟化鋰、氟化銫、二氟化鉀、氟化四甲銨、氟化四乙銨、及氟化四丁銨。
在一個實施例中，合適溶劑係非極性溶劑、極性質子性溶劑、或極性非質子性溶劑、或其混合物，可選地包含水作為雙相反應。
在一個實施例中，非極性溶劑係選自醚（例如二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚、二
Figure 02_image110
烷）、烴溶劑（例如甲苯、正己烷、正庚烷、苯、二甲苯）、及鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）。
在一個實施例中，極性質子性溶劑係醇溶劑（例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、三級丁醇、三級戊醇），可選地與水組合，或其中極性質子性溶劑係水。
在一個實施例中，極性非質子性溶劑係選自 N, N-二甲基乙醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、及二甲基亞碸、環丁碸、腈（例如乙腈、丙腈）、及酯（乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、碳酸二甲酯）。
在一個實施例中，反應之溫度係-15℃至60℃，例如0℃至60℃、或-5℃至40℃、或自0℃至30℃、或10℃至30℃。
在一個實施例中，該方法包含用還原劑在合適溶劑中並在有效形成化合物8-F之條件下處理化合物8-E一定時間之步驟。
在一個實施例中，還原劑係選自氫化物還原劑、矽烷還原劑、或氫化。
在一個實施例中，還原劑係氫化物還原劑。
在一個實施例中，氫化物還原劑係選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰硼氫化鈉、硼氫化鋅、三乙醯氧基硼氫化鈉、及三乙醯氧基硼氫化四甲銨。
在一個實施例中，氫化物還原劑係三乙醯氧基硼氫化鈉或氰硼氫化鈉。
在一個實施例中，氫化物還原劑與試劑組合以調節氫化物還原活性（例如異丙醇鈦、乙醇鈦、硼酸鹽、過氯酸鎂或氯化鋅）。
在一個實施例中，矽烷還原劑係三乙基矽烷。
在一個實施例中，反應進一步包含酸（例如選自乙酸、三氟磷酸、檸檬酸、三甲基乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、及鹽酸）。
在一個實施例中，合適溶劑係非極性溶劑、極性質子性溶劑、或極性非質子性溶劑。
在一個實施例中，非極性溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚、二
Figure 02_image110
烷）、烴溶劑（例如甲苯、正己烷、正庚烷）、及鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）。
在一個實施例中，極性質子性溶劑係選自醇（例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇）及酸（例如乙酸、甲酸、三氟乙酸）。
在一個實施例中，極性非質子性溶劑係選自 N, N-二甲基乙醯胺、 N, N二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸、酯（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯）、及腈（例如乙腈）。
在一個實施例中，合適溶劑係四氫呋喃、二氯甲烷或乙腈。
在一個實施例中，反應之溫度係-30℃至80℃，例如-30℃至50℃、或0℃至50℃、或10℃至30℃。
在一個實施例中，該方法包含用鹼及可選地催化劑、以及可選地配體在合適溶劑中並在有效形成化合物6-N之條件下處理化合物8-F一定時間之步驟。
在一個實施例中，鹼係選自無機鹼（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、及碳酸銫、磷酸鈉或鉀（各自為一元、二元、或三元形式））、有機鹼（例如鹼金屬羧酸酯，諸如乙酸鈉或乙酸鉀、三甲基乙酸酯、或丙酸酯）、氫氧化物（例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化三級丁銨）、及烷氧化物（例如三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級戊醇鈉）。
在一個實施例中，反應進一步包含催化劑，例如選自乙酸鈀(II)、三甲基乙酸鈀(II)、丙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、溴化鈀(II)、氯化鈀(II)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、( SP-4-3)-[(2 R)-1-[(1 R)-1-[雙(1,1-二甲基乙基)膦基-κ P]乙基]-2-(二環己基膦基-κ P)二茂鐵]二氯鈀(II), (2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、[(2-二-三級-丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、[(二(1-金剛烷基)-丁基膦)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、[(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、[(2-二-三級-丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、[(1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,6-三
Figure 02_image110
-6-磷金剛烷)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、[(2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦}-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、[(2-二環己基膦基-2',6'-雙( N,N-二甲胺基)-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、[(2-二-三級-丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2-胺基聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、[2-(二-1-金剛烷基膦基)-2',4',6'-三異丙基l-3,6-二甲氧基聯苯基][2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、[(二-三級-丁基新戊基膦)-2-(2-胺基聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、甲磺醯基(2-(二-三級-丁基膦基)-1,1'-聯萘基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、甲磺酸(二-三級-丁基)甲基膦基(2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II)、及甲磺酸2-二環己基膦基-2-( N, N-二甲胺基)聯苯基(2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II)。
在一個實施例中，該反應進一步包含配體，例如選自三苯膦、三-鄰-甲苯基膦、三-三級-丁基膦、二-三級-丁基-(甲基)膦、二-三級-丁基(苯基)膦、三環己基膦、三-異丙基膦、正 -丁基二金剛烷基膦、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure 02_image126
Figure 02_image131
、雙[(2-二苯膦基)苯基]醚、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、(2 R)-1-[(1 R)-1-[雙(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二環己基膦基)二茂鐵、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、5-(二-三級-丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1' H-[1,4']雙吡唑、二(1-金剛烷基)-2-
Figure 02_image123
啉苯基膦、 N, N'-(2,6-二異丙基苯基)二氫咪唑鎓氯化物、(2-聯苯)二-三級-丁基膦、(2-聯苯基)二-三級-丁基膦、2-(二-三級-丁基膦基)聯苯、(2-聯苯)二環己基膦、2-二環己基膦基-2'-( N, N-二甲胺基)聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、2-二-三級-丁基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯基、2-(二-三級-丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯苯、及2-二-三級-丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯。
在一個實施例中，合適溶劑係非極性溶劑、極性質子性溶劑、或極性非質子性溶劑。
在一個實施例中，非極性溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚、二
Figure 02_image110
烷、二甲氧基乙烷）、烴溶劑（例如甲苯、正己烷、正庚烷、苯、三氟甲苯、二甲苯）、及鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）。
在一個實施例中，極性質子性溶劑係醇（例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、三級丁醇、2-甲基-2-丁醇）。
在一個實施例中，極性非質子性溶劑係選自 N, N-二甲基乙醯胺、 N, N二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸、環丁碸、及腈（例如乙腈、丙腈、苄腈）。
在一個實施例中，合適溶劑係四氫呋喃、二氯甲烷或乙腈。
在一個實施例中，反應之溫度係25℃至120℃，例如40℃至100℃、或60℃至80℃。
在一個實施例中，該方法產生根據化合物8-B、8-C、8-D、8-E、8-F、或6-N中之一或多者之化合物。
在一個實施例中，其中產物化合物6-N進一步細化為化合物4-N或化合物1。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自下列之化合物製作化合物1之方法：8-A、6-L、8-B、8-C、8-D、8-E、8-F、8-G、及6-N，如方案8中所示。 I. 自式 9-G 製備化合物 1 之方法
在一個實施例中，本揭露提供了製作選自9-H、9-I、9-J、及化合物1之化合物之方法，如方案9所示，其中R 2係H，R 3及R 5各自獨立地係CH 3，R 12係
Figure 02_image088
，R u及R w各自獨立地係H、C 1-6烷基或C 6-10芳基，其中烷基可選地經C 6-10芳基取代，R p係選自-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)-雜芳基、-C(=O)-O-C 1-6烷基、及-C(=O)-O-C 1-6烷基-C 6-10芳基，其中各芳基或雜芳基可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及-OC 1-3烷基之基團取代，其中各雜芳基具有一至四個雜原子，其中各雜原子係獨立地選自N、O、及S，且其中各雜芳基具有5至10個環成員。在一個實施例中，R u係H。在一個實施例中，R w係H。在一個實施例中，R p係1-苯基乙氧羰基。在一個實施例中，R p係
Figure 02_image166
。
Figure 02_image168
方案9
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物9-G及化合物9-K製備化合物9-H之方法。
在一個實施例中，該方法包含使化合物9-G與化合物9-K、酸活化劑、促進劑、及鹼在合適溶劑中並在有效形成化合物9-H之條件下反應一定時間之步驟。
在一個實施例中，酸活化劑係選自 N-(3-二甲胺基丙基)- N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、羰基二咪唑(CDI)、丙基膦酸酐(T3P)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 02_image119
-2-基)-4-甲基-
Figure 02_image123
啉鎓氯化物(DMTMM)、亞硫醯氯、草醯氯、(氯亞甲基)-二甲基氯化胺、氯甲酸異丁酯、 N, N, N, N’, N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(TCFH)、 N, N’-二異丙基碳二亞胺、 N, N’二環己基碳二亞胺、二苯基氯磷酸酯、2,4,6-三氯苯甲醯氯、及2氯4,6二甲氧基1,3,5三
Figure 02_image119
(CDMT)。在一個實施例中，酸活化劑係 N-(3-二甲胺基丙基)- N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
在一個實施例中，促進劑係選自4-二甲胺基吡啶、 N-甲基咪唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、1-羥苯并三唑(HOBt)、 N,N-二甲基乙醯胺、及 N-甲基咪唑。在一個實施例中，促進劑係4-二甲胺基吡啶。
在一個實施例中，鹼係選自三級胺（例如 N-甲基
Figure 02_image123
啉、三乙胺、三丙胺、 N, N-二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷，DABCO)、芳族胺（例如吡啶、2,6-二甲吡啶、三甲吡啶、1-甲基咪唑）、無機鹼（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、及碳酸氫鹽衍生物、一元、二元、及三元磷酸鉀及鈉。在一個實施例中，鹼係1-甲基咪唑。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、酯（例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯）、極性非質子性溶劑（例如 N,N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸）、腈（例如乙腈）、烴溶劑（例如甲苯）、鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、及其組合。在一個實施例中，溶劑係乙腈。
在一個實施例中，反應之溫度係-50℃至50℃。在一個實施例中，溫度係10℃至30℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物9-H製備化合物9-I之方法。
在一個實施例中，該方法包含使化合物9-H與酸在合適溶劑中並在有效形成化合物9-I之條件下反應一定時間之步驟。
在一個實施例中，酸係選自檸檬酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓、硫酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、磷酸、草酸。在一個實施例中，酸係檸檬酸。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、酯（例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯）、極性非質子性溶劑（例如 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸）、腈（例如乙腈）、烴溶劑（例如甲苯）、鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、2-甲基四氫呋喃、及其組合。在一個實施例中，溶劑係2-甲基四氫呋喃與水之組合。
在一個實施例中，反應之溫度係-50℃至70℃。在一個實施例中，反應之溫度係50℃至70℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物9-I及化合物9-L製備化合物9-J之方法。
在一個實施例中，該方法包含使化合物9-I與化合物9-L、酸活化劑、促進劑及鹼在合適溶劑中並在有效形成化合物9-J之條件下反應一定時間之步驟。
在一個實施例中，酸活化劑係選自 N-(3-二甲胺基丙基)- N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、羰基二咪唑(CDI)、丙基膦酸酐(T3P)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 02_image119
-2-基)-4-甲基-
Figure 02_image123
啉鎓氯化物(DMTMM)、亞硫醯氯、草醯氯、(氯亞甲基)-二甲基氯化胺、氯甲酸異丁酯、 N, N, N, N’, N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(TCFH)、 N, N’-二異丙基碳二亞胺、 N, N’二環己基碳二亞胺、二苯基氯磷酸酯、2,4,6-三氯苯甲醯氯、2氯4,6二甲氧基1,3,5三
Figure 02_image119
(CDMT)。在一個實施例中，酸活化劑係 N-(3-二甲胺基丙基)- N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
在一個實施例中，促進劑係選自4-二甲胺基吡啶、 N-甲基咪唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、1-羥苯并三唑(HOBt)、 N,N-二甲基乙醯胺、 N-甲基咪唑。在一個實施例中，促進劑係4-二甲胺基吡啶。
在一個實施例中，鹼係選自三級胺（例如 N-甲基
Figure 02_image123
啉、三乙胺、三丙胺、 N, N-二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷，DABCO)、芳族胺（例如吡啶、2,6-二甲吡啶、三甲吡啶、1-甲基咪唑）、無機鹼（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、及碳酸氫鹽衍生物、一元、二元、及三元磷酸鉀及鈉）。在一個實施例中，鹼係1-甲基咪唑。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、酯（例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯）、極性非質子性溶劑（例如 N,N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸）、其他腈（例如乙腈）、烴溶劑（例如甲苯）、鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、及其組合。在一個實施例中，溶劑係乙腈。
在一個實施例中，反應之溫度係-50℃至50℃。在一個實施例中，溫度係10℃至30℃。
在一個實施例中，該方法包含將化合物9-G轉化成化合物9-H之步驟。
在一個實施例中，該方法包含將化合物9-H轉化成9-I之步驟。
在一個實施例中，該方法包含將化合物9-I轉化成9-J之步驟。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自9-H、9-I、及9-J之化合物製作化合物之方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自下列之化合物製作化合物1之方法：9-G、9-H、9-I, 9-L、及9-J，如方案9中所示。 J. 自 10-A 製備式 1-I 之方法
在一個實施例中，本揭露提供一種製作選自10-B、10-C、10-D、10-E、10-F、10-G、及1-I之化合物之方法，如方案10中所示，其中R 5係甲基，R 8係C 1-6烷基，其中烷基係可選地經C 6-10芳基取代，且R x係H或C 1-6烷基。在一個實施例中，R 8係異丙基、正丁基、或苄基。在一個實施例中，R 8係甲基。在一個實施例中，R 8係乙基。在一個實施例中，R x係H。
在一個實施例中，PG係選自矽基（例如三級丁基二苯基矽基、三級-丁基二甲基矽基(TBS)）、烷基羰基（例如COMe）、芳基羰基（例如COPh）、烷氧基羰基（例如CO 2tBu）、芳氧基羰基(CO 2Ph)、烷基（例三苯甲基）、烷氧甲基（例如MOM）。在一個實施例中，PG係選自三C 1-6烷基矽基、二-C 1-6烷基-苯基矽基、C 1-6烷基-二-苯基矽基、及三-苯基矽基。在一個實施例中，PG係三級-丁基二甲基矽基(TBS)。
Figure 02_image171
方案10
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物10-A製備化合物10-B之方法。
在一個實施例中，該方法包含用保護試劑及鹼在合適溶劑中並在有效形成化合物10-B之條件下處理化合物10-A一定時間之步驟。
在一個實施例中，保護試劑係選自矽基氯化物（例如，氯三甲基矽烷、氯三乙基矽烷、氯三丙基矽烷、三異丙基矽基氯化物、三級丁基二苯基矽基氯化物、氯二甲基苯基矽烷、氯三苯基矽烷、三級丁基(氯)二甲基矽烷）、矽基三氟甲磺酸酯（例如三甲基矽基三氟甲磺酸酯、三乙基矽基三氟甲磺酸酯、三異丙基矽基三氟甲磺酸酯、三級-丁基二甲基矽基三氟甲磺酸酯、二甲基苯基矽基三氟甲磺酸酯、三苯基矽基三氟甲磺酸酯）、矽基溴化物（例如溴三甲基矽烷、溴三乙基矽烷、溴三丙基矽烷、三異丙基矽基溴化物、三級-丁基二甲基矽基溴化物、溴代二甲基苯基矽烷、溴代三苯基矽烷）、 N, O-雙(三甲基矽基)乙醯胺、 N, O-雙(三甲基矽基)三氟乙醯胺、 N-甲基- N-(三甲基矽基)三氟乙醯胺、苄基鹵化物（例如3,5-二甲氧基苄基氯、3,5-二甲氧基苄基溴）、碳酸二苄酯、酸氯（例如三甲基乙醯氯、1-金剛烷羰基氯）、酸酐（例如二-三級-丁基碳酸脂）、氯甲酸酯（例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸苯酯）、烷基氯（例如三苯甲基氯）、烷氧基甲基氯（例如甲氧基甲基氯）。在一個實施例中，保護試劑係三級-丁基(氯)二甲基矽烷。
在一個實施例中，鹼係選自三級胺（例如 N-甲基
Figure 02_image123
啉、三丙胺、 N, N-二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳族胺（例如吡啶、2,6-二甲吡啶、三甲吡啶、1-甲基咪唑、咪唑）、無機鹼（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、磷酸鉀、磷酸鈉）。在一個實施例中，鹼係咪唑。
在一個實施例中，合適溶劑係選自醚（例如，四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、烴溶劑（例如，甲苯、正庚烷）、鹵化溶劑（例如，1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、氯苯）、極性非質子性溶劑（例如， N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸）、腈（例如乙腈）、及其組合。在一個實施例中，溶劑係二氯甲烷。
在一個實施例中，反應之溫度係-30℃至60℃。在一個實施例中，反應之溫度係10℃至30℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物10-B製備化合物10-C之方法。
在一個實施例中，該方法包含用格任亞試劑及促進劑在合適溶劑中並在有效形成化合物10-C之條件下處理化合物10-B一定時間之步驟。
在一實施例中，格任亞試劑係選自在其他醚溶劑（例如甲基三級丁基醚、二乙醚、二丁醚、二
Figure 02_image110
烷)中之乙基溴化鎂、在醚溶劑（例如四氫呋喃、甲基三級-丁基醚、二乙醚、二丁醚、二
Figure 02_image110
烷）中之乙基氯化鎂、正丙基溴化鎂、2-苯基乙基溴化鎂。在一個實施例中，格任亞試劑係乙基溴化鎂。
在一個實施例中，促進劑係選自鈦(IV)烷氧化物（例如，甲醇鈦(IV)、乙醇鈦(IV)、丙醇鈦(IV)、異丙醇鈦(IV)、丁醇鈦(IV)）。在一個實施例中，促進劑係異丙醇鈦(IV)。
在一個實施例中，合適溶劑係選自醚（例如，2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、烴（例如，甲苯、正庚烷）、極性非質子性溶劑（例如， N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸）、腈（例如乙腈）、及其組合。在一個實施例中，溶劑係四氫呋喃。
在一個實施例中，反應之溫度係-20℃至30℃。在一個實施例中，反應之溫度係-5℃至15℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物10-C製備化合物10-D之方法。
在一個實施例中，該方法包含用保護試劑及鹼在合適溶劑中並在有效形成化合物10-D之條件下處理化合物10-B一定時間之步驟。
在一個實施例中，鹵化試劑係選自 N-溴酞醯亞胺、溴、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、N-溴糖精、次溴酸、 N-氯代酞醯亞胺、 N-氯代琥珀醯亞胺、 N-氯代糖、1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲、 N-碘代琥珀醯亞胺、 N-碘代酞醯亞胺、 N-溴代琥珀醯亞胺、碘。在一個實施例中，鹵化試劑係 N-溴代琥珀醯亞胺。
在一個實施例中，鹼係選自三級胺（例如 N-甲基
Figure 02_image123
啉、三丙胺、 N, N-二異丙基乙胺、三丁胺、三乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷，DABCO）、芳族胺（例如吡啶、2,6-二甲吡啶、三甲吡啶、1-甲基咪唑）。在一個實施例中，鹼係三乙胺。
在一個實施例中，合適溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、烴溶劑（例如甲苯、正庚烷）、酯（例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯）、鹵化溶劑（例如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯）、及其組合。在一個實施例中，溶劑係二氯甲烷。
在一個實施例中，反應之溫度係-20℃至30℃。在一個實施例中，反應之溫度係-5℃至20℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物10-D製備化合物10-E之方法。
在一個實施例中，該方法包含用酶、輔助因子、再循環系統、及緩衝液以合適pH在合適溶劑中並在有效形成化合物10-E之條件下處理化合物10-D一定時間之步驟。
在一個實施例中，酶係經選擇的酮基還原酶。在一個實施例中，鹵化試劑係CRED-A151。
在一個實施例中，輔助因子係NADP。。在一個實施例中，輔助因子係NAD。
在一個實施例中，再循環系統係選自異丙醇、亞磷酸鹽去氫酶(PDH)及亞磷酸鹽、甲酸鹽去氫酶(FDH)及甲酸銨、葡萄糖去氫酶(GDH)、及葡萄糖單水合物。在一個實施例中，再循環系統係葡萄糖去氫酶(GDH)及葡萄糖單水合物。
在一個實施例中，緩衝液係水性緩衝液（例如磷酸鈉）。在一個實施例中，緩衝液係0.1 M水性檸檬酸鹽緩衝液。
在一個實施例中，pH值係4至9。在一個實施例中，pH值係6.2。
在一個實施例中，合適溶劑係選自醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、極性非質子溶劑（例如 N,N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮，DMSO）、及其組合。在一個實施例中，溶劑係DMSO。
在一個實施例中，反應之溫度係20℃至40℃。在一個實施例中，反應之溫度係25℃至35℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物10-E製備化合物10-F之方法。
在一個實施例中，該方法包含用鹼及甲基化試劑在合適溶劑中並在有效形成化合物10-F之條件下處理化合物10-E一定時間之步驟。
在一個實施例中，甲基化試劑係選自硫酸二甲酯、碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯。在一個實施例中，甲基化試劑係碘甲烷。
在一個實施例中，鹼係選自氫化鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三級戊醇鉀、三級戊醇鈉、三級戊醇鋰、六甲基二矽疊氮化鈉、六甲基二矽疊氮化鋰、六甲基二矽疊氮化鉀、二異丙胺鋰、二異丙胺鈉、二異丙胺鉀、三級丁醇鈉。在一個實施例中，鹼係三級丁醇鈉。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如，2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚、四氫呋喃）、烴溶劑（例如，甲苯、正庚烷）、鹵化溶劑（例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、醇（例如，三級-丁醇、三級-戊醇）、極性非質子性溶劑（例如， N, N-二甲基乙醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸）、水、及其組合。在一個實施例中，溶劑係四氫呋喃。
在一個實施例中，反應之溫度係-78℃至50℃。在一個實施例中，反應之溫度係-10℃至10℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物10-F製備化合物10-G之方法。
在一個實施例中，該方法包含用去保護劑在合適溶劑中並在有效形成化合物10-G之條件下處理化合物10-F一定時間之步驟。
在一個實施例中，去保護試劑係選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、硫酸、三氟乙酸、磷酸、氫氟酸、鹽酸（濃）、氟化氫吡啶、氟化氫三乙胺、氟化鉀、氟化鈉、氟化鋰、氟化銫、氟化四甲銨及氟化四丁銨。在一個實施例中，去保護試劑係鹽酸（濃）。
在一個實施例中，溶劑係選自醚（例如，2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲醚）、烴溶劑（例如，甲苯、正庚烷）、鹵化溶劑（例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、醇（例如，乙醇、正丙醇、異丙醇、甲醇）、極性非質子性溶劑（例如， N, N-二甲基乙醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸）、水、及其組合。在一個實施例中，溶劑係甲醇。
在一個實施例中，反應之溫度係-15℃至50℃。在一個實施例中，反應之溫度係10℃至30℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自下列之化合物製作化合物1-I之方法：10-A、10-B、10-C、10-C、10-D、10-E、10-F、及10-G，如方案10中所示。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自下列之化合物製作化合物1之方法：1-I、10-A、10-B、10-C、10-C、10-D、10-E、10-F、及10-G，如方案1及10中所示。 K. 自 5-C 製備式 5-E 之方法
在一個實施例中，本揭露提供一種自5-C製作5-E之化合物之方法，如方案11中所示，其中R m係C 1-6烷基，且兩個R n部分連接在一起以形成C 2-4烷基橋，其中該橋可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及苯基之基團取代。在一個實施例中，R m係甲基。在一個實施例中，兩個R n部分結合在一起以形成選自下列之橋：-CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH(CH 3)-、-CH 2CH(CH 3)-、-CH 2CH(C 6H 5)-、-C(CH 3) 2C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CBr 2CH 2-、-CH 2(C=CH)CH 2-、-CH 2CH(C 6H 5)CH 2-、-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3)-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2C(CH 2CH 3) 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH(C 6H 5)CH(C 6H 5)、-CH 2CH(C 6H 5)CH 2-、及-( o-C 6H 4)-。在一個實施例中，兩個R n部分結合在一起以形成-C(CH 3) 2C(CH 3) 2-。
Figure 02_image173
方案11
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物5-C製備化合物5-D之方法。
在一個實施例中，該方法包含用酸在合適溶劑中並在有效形成化合物5-D之條件下處理化合物5-C一定時間之步驟。
在一個實施例中，酸係選自甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓、硫酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、磷酸、及草酸。在一個實施例中，酸係對甲苯磺酸。
在一個實施例中，合適溶劑係選自鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、醚（例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚）、芳族溶劑（例如苯、三氟甲苯、二甲苯、甲苯）、極性非質子性溶劑（例如 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸）、烴溶劑（例如環己烷、甲基環己烷、己烷、庚烷)、及其組合。在一個實施例中，溶劑係甲苯。
在一個實施例中，反應之溫度係0℃至60℃。在一個實施例中，反應之溫度係約45℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自化合物5-D製備化合物5-E之方法。
在一個實施例中，該方法包含用試劑在合適溶劑中並在有效形成化合物5-E之條件下處理化合物5-D一定時間之步驟。
在一個實施例中，鹼係選自氫氧化物鹼（例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨）、碳酸鹽鹼（例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫）、磷酸鹽鹼、三級丁醇鉀、甲醇鉀、及甲醇鈉。在一個實施例中，鹼係氫氧化鈉。
在一個實施例中，合適溶劑係選自2-甲基四氫呋喃、鹵化溶劑（例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯）、醚（例如四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚）、醇（例如乙醇、甲醇、正丙醇、異丙醇）、芳族溶劑（例如苯、三氟甲苯、二甲苯）、極性非質子性溶劑（例如 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸）、烴溶劑（例如環己烷、甲基環己烷、己烷、庚烷)、及其組合。在一個實施例中，溶劑係2-甲基四氫呋喃與乙醇之組合。
在一個實施例中，反應之溫度係0℃至60℃。在一個實施例中，反應之溫度係約20℃。
在一個實施例中，本揭露提供一種自選自5-C、5-D、及5-E之化合物製作化合物1之方法，如方案1及方案11中所示。 IV. 化合物
在一個實施例中，本揭露提供選自下列之化合物：
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、及
Figure 02_image183
其中 各R n獨立地係C 1-6烷基，或兩個R n部分連接在一起以形成C 2-4烷基橋，其中該橋可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及苯基之基團取代；及R z係鹵素或CN。
在一個實施例中，R n係甲基。
在一個實施例中，兩個R n部分結合在一起以形成選自下列之橋：-CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH(CH 3)-、-CH 2CH(CH 3)-、-CH 2CH(C 6H 5)-、-C(CH 3) 2C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CBr 2CH 2-、-CH 2(C=CH)CH 2-、-CH 2CH(C 6H 5)CH 2-、-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3)-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2C(CH 2CH 3) 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH(C 6H 5)CH(C 6H 5)、-CH 2CH(C 6H 5)CH 2-、及-( o-C 6H 4)-。
在一個實施例中，兩個R n部分結合在一起以形成-C(CH 3) 2C(CH 3) 2-。
在一個實施例中，本揭露提供選自下列之化合物：
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、及
Figure 02_image203
。
在一個實施例中，本揭露提供選自下列之化合物：
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、及
Figure 02_image211
。
在一個實施例中，本揭露提供選自下列之化合物：
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、及
Figure 02_image219
。
在一個實施例中，本揭露提供選自下列之化合物：
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、及
Figure 02_image233
其中 X係鹵素、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、C(O) 2R 1、-OS(O) 2R 2、或-OP(O)(R 2) 2，其中R 1係H或C 1-6烷基，各R 2係C 1-6烷基或C 6-10芳基，各R 7獨立地係H或C 1-3烷基，其中各烷基或芳基可選地經一至四個鹵素或C 1-3烷基取代，m係1、2或3，且n係0或1；及
R 4係鹵素，且R c係C 1-6烷基。
在一個實施例中，X係選自鹵素、COOH、
Figure 02_image140
、及
Figure 02_image238
。
在一個實施例中，本揭露提供選自下列之化合物：
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
、及
Figure 02_image244
。
在一個實施例中，本揭露提供選自下列之化合物：
Figure 02_image246
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、及
Figure 02_image258
。 V. 實例
EX-52至EX-109之氧化裂解：
Figure 02_image260
在反應器中裝入 EX-52（1.0當量，比例因數）、氯化釕(III)水合物（0.1當量）、過碘酸鈉（6.0當量）、及1:1 v/v乙腈:水（20體積）。將反應混合物在約20℃下攪拌約16小時。將反應混合物用乙酸乙酯（50體積）及5 wt%乙酸水溶液（50體積）稀釋。以兩份乙酸乙酯（50體積）萃取水層，並用10 wt%硫代硫酸鈉水溶液（15體積）及水（15體積）洗滌合併之有機層。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到 EX-109。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 – 7.26 (m, 5H), 5.78 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, J= 14.6, 6.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J= 14.5, 6.0 Hz, 1H), 2.72 – 2.54 (m, 2H), 2.42 (dd, J= 16.2, 6.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.20 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
EX-109至EX-110之酯化：
Figure 02_image262
在反應器中裝入 EX-109（1.0當量，比例因數）、N-羥基酞醯亞胺（2.0當量）、EDC•HCl（2.0當量）、及二氯甲烷（10體積）。將反應混合物在約20℃下攪拌約2小時。將反應混合物以乙酸乙酯（50體積）稀釋，並且用5 wt%乙酸水溶液（20體積）、3 M碳酸鉀水溶液（20體積）、及水（20體積）洗滌有機層。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物使用乙酸乙酯、庚烷、及乙酸藉由層析法純化以得到 EX-110。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (dt, J= 7.3, 3.6 Hz, 2H), 7.80 (dq, J= 6.7, 4.0, 3.6 Hz, 2H), 7.39 – 7.25 (m, 4H), 5.76 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.74 (qd, J= 14.6, 6.2 Hz, 2H), 2.94 (dd, J= 15.2, 4.6 Hz, 1H), 2.76 (ddt, J= 22.5, 15.3, 6.9 Hz, 2H), 2.10 (d, J= 5.8 Hz, 3H), 1.57 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.28 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
EX-110至EX-111之硼基化：
Figure 02_image264
在反應器中裝入 EX-110（1.0當量，比例因數）、雙(兒茶酚)二硼（1.3當量）、及二甲基乙醯胺（20體積）。將反應混合物用34 W藍色LED燈在約20℃下照射約3小時。添加甲基亞胺基二乙酸（5.0當量）並將反應混合物加熱至約50℃至60℃持續約1小時。將反應混合物用乙酸乙酯（100體積）及水（50體積）稀釋。以乙酸乙酯（75體積）萃取水層，並用飽和氯化鈉水溶液（50體積）洗滌合併之有機層。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物使用二氯甲烷及甲醇藉由層析法純化，以得到 EX-111。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34 (dd, J= 8.3, 5.3 Hz, 4H), 7.28 (s, 1H), 5.72 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J= 16.8, 3.1 Hz, 2H), 3.73 – 3.54 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.46 – 2.36 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.55 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.91 (dd, J= 14.3, 4.9 Hz, 1H), 0.62 (dd, J= 14.4, 8.0 Hz, 1H)。
EX-84 之氧化裂解及去保護至 EX-112 ：
Figure 02_image266
在反應器中裝入 EX-84（1.0當量，比例因子）、氯化釕(III)水合物（0.3當量）、過碘酸鈉（6.0當量）、及1:1 v/v乙腈:水（20體積）。將反應混合物在約0℃下攪拌約2小時。將反應混合物用乙酸乙酯（80體積）及5 wt%乙酸水溶液（40體積）稀釋。將混合物透過矽藻土過濾並將濾液用兩份乙酸乙酯（40體積）萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在粗產物中裝入在四氫呋喃中（10體積）之15 v/v%水。在溶液中裝入甲磺酸（2體積）並在約65℃下攪拌約18小時。將反應混合物冷卻至約20℃，並用乙酸乙酯（20體積）及水（20體積）稀釋。將水層用乙酸乙酯(20 mL)萃取，並將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗產物使用乙酸乙酯及庚烷藉由層析法純化以得到 EX-112。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.12 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.40 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.48 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.61 – 3.45 (m, 2H), 2.79 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.49 – 2.42 (m, 2H), 2.28 – 2.15 (m, 2H), 2.02 (dd, J= 8.5, 3.2 Hz, 1H), 1.85 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 1.77 (dt, J= 9.0, 4.4 Hz, 1H), 1.07 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
EX-112至EX-113之還原環化：
Figure 02_image268
在反應器中裝入 EX-112（1.0當量，比例因數）、鐵（10.0當量）、及乙酸（10體積）。將混合物在約70℃下攪拌約2小時。將反應混合物冷卻至約20℃並裝入三乙醯氧基硼氫化鈉（2.0當量）。將混合物在約20℃下攪拌約30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯（150體積）稀釋並透過矽藻土過濾。將有機層用兩份水（40體積）洗滌。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗產物使用乙酸乙酯、庚烷、及乙酸藉由層析法純化以得到 EX-113。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.25 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.96 – 5.85 (m, 1H), 4.12 – 4.02 (m, 2H), 3.50 – 3.40 (m, 2H), 3.31 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.26 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J= 13.6, 4.6 Hz, 1H), 2.71 (q, J= 6.7, 5.9 Hz, 2H), 2.22 (dd, J= 15.1, 7.6 Hz, 1H), 1.83 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 1.74 (d, J= 24.7 Hz, 2H), 1.55 (t, J= 10.3 Hz, 1H), 1.07 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
EX-9至EX-114之氧化裂解：
Figure 02_image270
在反應器中裝入 EX-9（1.0當量，比例因數）、甲基
Figure 02_image123
啉N-氧化物（1.5當量）、四氫呋喃（10體積）、及水（1體積），然後攪拌。一旦均質，添加2,6-二甲吡啶（2.0當量）及四氧化鋨（0.05當量，於水中4 wt%）並將反應在約20℃下攪拌約3天。在此時，添加過碘酸鈉（2.5當量）並攪拌約6小時。在此之後，將反應物用乙酸乙酯（60體積）及水（30體積）稀釋，之後將其裝入分液漏斗並將所得的層分離。以乙酸乙酯（兩次，總計100體積）萃取水層，並以30 wt%檸檬酸水溶液（一次，30體積）、水（一次，30體積）、及飽和氯化鈉水溶液（一次，30體積）洗滌有機層，之後用硫酸鈉乾燥。然後過濾乾燥之有機層並濃縮以得到 EX-114。將粗材料直接用於 EX-115之製備中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.51 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.70 – 7.58 (m, 5H), 7.39 – 7.27 (m, 8H), 3.61 – 3.47 (m, 2H), 3.45 – 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.55 – 2.43 (m, 2H), 1.89 – 1.68 (m, 4H), 1.01 (s, 12H)。
EX-114至 EX-115之Seyferth-Gilbert同系化(Homologation)：
Figure 02_image272
在反應器中裝入 EX-114（1.0當量，比例因數）、碳酸鉀（3.5當量）、及甲醇（100體積），然後攪拌。一旦均質，將二甲基(1-偶氮丙酮基)膦酸酯（1.5當量，10 wt%於乙腈中之溶液）裝入，然後在約20℃下攪拌約14小時。在此時，將反應用甲基三級丁基醚（200體積）稀釋，然後將混合物轉移至分液漏斗。將有機層用2.5 wt%碳酸氫鈉水溶液（兩次，總計200體積）及飽和氯化鈉水溶液（一次，100體積）洗滌，然後將其用硫酸鈉乾燥。然後將乾燥之有機層過濾、濃縮並使用乙酸乙酯及庚烷藉由管柱層析法純化以得到 EX-115。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.71 (dt, J= 8.0, 2.1 Hz, 4H), 7.50 – 7.36 (m, 6H), 3.97 (dd, J= 6.0, 2.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.66 – 2.42 (m, 2H), 2.02 – 1.74 (m, 4H), 1.11 (s, 9H)。
EX-115至EX-116之甲基化：
Figure 02_image274
在反應器中裝入 EX-115（1.0當量，比例因數）及四氫呋喃（3.0體積），然後將燒瓶冷卻至大約-80℃。在所得溶液中裝入在大約-80℃老化大約一小時之正丁基鋰（2.0當量，於己烷中2.5 M），然後裝入碘化甲烷（2.0當量）並使其溫熱至約20℃過夜。在此時，添加三乙胺（1.5當量）、甲基三級丁基醚（50體積）及水（50體積），然後將粗反應轉移至分液漏斗並分離所得相。以甲基三級丁基醚（兩次，總計150體積）萃取水層，並以0.1 M鹽酸水溶液（50體積）、水（50體積）、及飽和氯化鈉水溶液（50體積）洗滌有機層，之後用硫酸鈉乾燥。然後過濾乾燥之有機層並濃縮以得到 EX-116。將粗材料直接用於 EX-117之製備中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (ddt, J= 6.6, 2.6, 1.6 Hz, 5H), 7.48 – 7.34 (m, 5H), 3.90 (dq, J= 6.1, 2.1 Hz, 1H), 3.72 – 3.63 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.57 – 2.39 (m, 2H), 1.88 (dd, J= 7.5, 2.5 Hz, 4H) 1.08 (s, 9H)。
EX-116至EX-117之去矽化：
Figure 02_image276
在約25℃在反應器中裝入 EX-116（1.0當量，比例因數）及四氫呋喃（10體積）。然後添加氟化四丁基銨（3.0當量，1 M於四氫呋喃中）並攪拌約20 h。在此時，添加水（50體積），之後轉移至分液漏斗並分離所得相。以乙酸乙酯（兩次，總計200體積）萃取水層，並用飽和氯化鈉水溶液（一次，100體積）洗滌合併之有機層，然後用硫酸鈉乾燥。然後將乾燥之有機層過濾、濃縮並使用乙酸乙酯及庚烷藉由管柱層析法純化以得到 EX-117。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.72 (dd, J= 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 10.5, 4.3 Hz, 1H), 3.47 – 3.35 (m, 4H), 2.37 – 2.17 (m, 2H), 2.05 – 1.79 (m, 6H), 1.71 (dq, J= 10.5, 9.2, 8.6 Hz, 1H), 1.64 – 1.47 (m, 1H)。
EX-117至EX-118之氧化：
Figure 02_image278
在約20℃下在反應器中裝入 EX-117（1.0當量，比例因數）、乙腈（18體積）、碘苯二乙酸酯（1.1當量）及四甲基哌啶基氧基（0.075當量），之後攪拌大約20小時。在此之後，所得溶液含有 EX-118且直接用於 EX-119之製備。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.75 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.98 – 3.86 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.18 (q, J= 8.7 Hz, 1H), 2.91 – 2.74 (m, 2H), 2.12-1.88 (m, 6H)。
EX-118至EX-119之還原胺化：
Figure 02_image280
在反應器中裝入 EX-12（1.1當量）、溶解於乙腈中之 EX-118（1當量，比例因數）、乙腈（40體積）、硫酸鎂(200 wt%)、三乙基矽烷（2.0當量）及TFA（2當量）並在約20℃下攪拌約3小時。將反應混合物用二氯甲烷（250體積）稀釋並透過矽藻土過濾。將有機層用2M碳酸鉀水溶液（400體積）及水（400體積）洗滌。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗產物使用乙酸乙酯及庚烷藉由層析法純化以得到 EX-119。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.75 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.50 – 7.41 (m, 2H), 7.21 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.21 – 4.08 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 – 3.62 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.36 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 3.28 (dd, J= 14.9, 8.7 Hz, 1H), 2.86 – 2.77 (m, 2H), 2.64 (pd, J= 8.8, 3.3 Hz, 1H), 2.34 (p, J= 8.4 Hz, 1H), 2.10 – 1.99 (m, 2H), 1.98 – 1.80 (m, 7H), 1.83 – 1.64 (m, 1H), 1.62 – 1.51 (m, 1H), 1.36 (t, J= 6.8 Hz, 1H)。
EX-120至EX-121及EX-122之丙炔基溴化鎂添加：
Figure 02_image282
在反應器中裝入 EX-120（1.0當量，比例因數）及四氫呋喃(18 V)，然後攪拌溶液並冷卻至大約-80℃。在內容物中裝入丙烯基溴化鎂（1.5當量，於四氫呋喃中0.5 M溶液），在大約-80℃下攪拌約一小時，之後溫熱至約20℃。在此之後，以25 wt%氯化銨水溶液（30體積）處理反應並接著轉移至分液漏斗。將所得層分離。以乙酸乙酯（兩次，總計30體積）萃取水層，之後用飽和氯化鈉水溶液（一次，10體積）洗滌合併之有機層，然後用硫酸鈉乾燥。然後將乾燥之有機層過濾、濃縮並使用乙酸乙酯及庚烷藉由管柱層析法純化以得到 EX-121及 EX-122。 EX-121: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.74 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.41 (tt, J= 4.6, 2.4 Hz, 1H), 4.15 – 4.08 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (dd, J= 15.0, 2.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 3.33 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 3.23 (dd, J= 14.9, 9.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.85 – 2.67 (m, 3H), 2.33 (qd, J= 8.6, 6.1 Hz, 1H), 2.13 – 1.97 (m, 2H), 2.01 – 1.86 (m, 2H), 1.91 – 1.72 (m, 1H), 1.74 – 1.62 (m, 1H), 1.59 – 1.47 (m, 1H), 1.35 – 1.26 (m, 4H)。 EX-122: 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.73 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.33 (dq, J= 6.9, 2.2 Hz, 1H), 4.19 – 4.06 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (dd, J= 15.0, 2.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 3.18 (dd, J= 15.0, 8.7 Hz, 1H), 2.78 (q, J= 5.4 Hz, 2H), 2.65 – 2.51 (m, 1H), 2.30 (p, J= 8.4 Hz, 1H), 2.06 – 1.46 (m, 12H)。
EX122至EX119之甲基化：
Figure 02_image284
在反應器中裝入 EX122（1當量，比例因數）及四氫呋喃（10體積）及碘甲烷（5.0當量），並冷卻至大約0℃。將三級丁醇鈉（1.5當量，2 M於四氫呋喃中）裝入並將混合物在約0℃下攪拌約4 h。此時在約0℃下裝入三級丁醇鈉之添加部分（0.25當量，2 M於四氫呋喃中），並攪拌約4小時。將三乙胺（4.1當量）裝入，並將混合物用甲基三級丁基醚（30體積）及水（20體積）稀釋。將層分離並將水層用甲基三級丁基醚（兩次，總計35體積）來反萃取。將合併之有機層用偏二亞硫酸鈉（5當量）於水（10體積）中之溶液洗滌，接著以飽和氯化鈉水溶液（20體積）洗滌，然後以硫酸鎂乾燥、過濾、並濃縮。將粗產物使用乙酸乙酯及己烷藉由層析法純化以得到 EX119。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.71 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.47 – 7.38 (m, 2H), 7.18 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.19 – 4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 – 3.73 (m, 1H), 3.67 – 3.63 (m, 1H), , 3.40 – 3.24 (m, 5H), 2.80 – 2.76 (m, 3H), 2.31 (tq, J= 8.7, 5.3 Hz, 1H), 2.06 – 1.71 (m, 10H), 1.53-1.42 (t, J= 12.7 Hz, 1H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 1H)。
EX-119至EX-123之皂化：
Figure 02_image286
在反應器中裝入 EX-119（1.0當量，比例因數）、四氫呋喃（20體積）、水（20體積）及氫氧化鋰（10當量），然後將反應加熱(50℃)約5天。此時，將反應冷卻至20℃，然後裝入1M鹽酸水溶液（60體積），將反應轉移至分液漏斗並將所得層分離。將水層用乙酸乙酯（三次，總計60體積）萃取，之後將合併之有機層用硫酸鈉乾燥。然後將乾燥之有機層過濾、濃縮並使用乙酸乙酯及庚烷藉由管柱層析法純化以得到 EX-123。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.18 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.19 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.13 – 7.08 (m, 1H), 6.96 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.20 – 4.08 (m, 2H), 3.90 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.36 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 3.32 – 3.21 (m, 1H), 2.79 (q, J= 6.3, 5.5 Hz, 2H), 2.61 (q, J= 8.4, 7.8 Hz, 1H), 2.30 (q, J= 8.5 Hz, 1H), 2.06 (d, J= 11.9 Hz, 3H), 1.93 (t, J= 8.6 Hz, 3H), 1.88 – 1.66 (m, 4H), 1.60 – 1.48 (m, 1H)。
4-溴-1-氟-2-硝基苯與 EX-11之SNAr以得到 EX-124：
Figure 02_image288
在反應器中裝入 EX-11（1.0當量，比例因數）、4-溴-1-氟-2-硝基苯（1.05當量）、及四氫呋喃（10體積）。在反應混合物中裝入在四氫呋喃（2.4當量）中之三級丁醇鉀溶液，歷時約10分鐘。將反應混合物在約20℃下攪拌約1小時。將反應混合物用水（10體積）淬滅並用乙酸乙酯（40體積）萃取。將有機層用鹽水（20體積）洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物使用乙酸乙酯及庚烷藉由層析法純化以得到 EX-124。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 8.04 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.20 – 7.09 (m, 2H), 6.96 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.20 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.87 – 2.68 (m, 2H), 2.19 – 2.04 (m, 1H), 2.01 – 1.87 (m, 2H), 1.79 – 1.64 (m, 1H)。
EX-124 至 EX-126 之縮醛水解及還原環化：
Figure 02_image290
在小瓶中裝入 EX-124（1.0當量，比例因數）、水（2體積）、及四氫呋喃（10體積）。在溶液中裝入甲磺酸（4體積）並在約50℃下攪拌約48小時。將反應混合物冷卻至約20℃，並裝入飽和碳酸氫鈉水溶液（10體積），之後用乙酸乙酯（30體積）萃取粗反應混合物。將有機層用水（15體積）洗滌。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至乾燥。粗產物( EX-125)直接用於下一步驟。在反應器中裝入 EX-125（1.0當量，比例因數）、鐵（10當量）、及乙酸（10體積）。將混合物在約50℃下攪拌約18小時。將反應混合物冷卻至約20℃並用二氯甲烷（20體積）稀釋，之後透過矽藻土墊過濾反應混合物。然後在溶液中裝入三乙醯氧基硼氫化鈉（1.2當量）並在約20℃下攪拌大約3小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液（10體積）淬滅，然後用二氯甲烷（100體積）萃取所得溶液。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗產物使用乙酸乙酯及庚烷藉由層析法純化以得到 EX-126。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.86 – 6.74 (m, 3H), 4.14 (q, J= 12.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.50 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.33 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.75 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 1.93-1.53 (m, 4H)。
EX-126與EX-11之還原胺化至EX-127：
Figure 02_image292
在小瓶中裝入 EX-126（1當量，比例因數）、 EX-11（1.2當量，6.5 wt%於乙腈中之溶液）、三氟乙酸（0.5當量）、三乙基矽烷（2.0當量）及乙腈（10體積），之後在約20℃下攪拌約24小時。接著將混合物濃縮至乾燥，並使用乙酸乙酯及庚烷藉由層析法純化以得到 EX-127。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 5.64 – 5.50 (m, 1H), 5.29 – 5.19 (m, 2H), 4.10 – 3.97 (m, 2H), 3.79 – 3.68 (m, 2H), 3.50 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.25 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J= 15.0, 9.8 Hz, 1H), 2.82 – 2.73 (m, 2H), 2.49 (q, J= 8.7 Hz, 1H), 2.05-1.57 (m, 8H), 1.45 (t, J= 12.5 Hz, 1H)。
EX-127至EX-60之羧化：
Figure 02_image294
在小瓶中加入 EX-127（1.0當量，比例因數）、乙酸鈀（0.1當量）、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure 02_image126
Figure 02_image131
（0.1當量）、二(環己亞胺)甲烷（在二氯甲烷中之1.0 M溶液的0.2當量）、二甲基甲醯胺（20體積）、甲酸（3.5當量）及三乙胺（2.0當量），之後密封小瓶並加熱至約90℃持續約18小時。使反應冷卻至約20℃，之後濃縮至乾燥並直接使用乙酸乙酯及庚烷藉由層析法純化以得到 EX-60。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.71 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.54 – 7.42 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.64 – 5.51 (m, 1H), 5.26 – 5.15 (m, 2H), 4.18 – 4.05 (m, 2H), 3.76 (dd, J= 14.8, 3.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.49 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 3.39 – 3.27 (m, 4H), 3.19 (dd, J= 14.9, 9.4 Hz, 1H), 2.87 – 2.68 (m, 2H), 2.54 (tq, J= 11.8, 4.7, 3.0 Hz, 1H), 2.17 – 1.96 (m, 3H), 1.97 – 1.73 (m, 3H), 1.73 – 1.41 (m, 3H)。
4-氟-3-硝苯甲腈與 EX-11之SNAr以得到 EX-128：
Figure 02_image297
在小瓶中裝入 EX-11（1.0當量，比例因數）、4-氟-3-硝苯甲腈（1.2當量）及四氫呋喃（10體積），然後將小瓶冷卻至大約-40℃。在反應混合物中裝入在四氫呋喃（1.2當量）中之三級丁醇鉀溶液，歷時約10分鐘。將反應混合物在約-40℃下攪拌約1小時。將反應混合物溫熱至約20℃，然後將其用水（10體積）淬滅並用乙酸乙酯（40體積）萃取。將有機層用鹽水（20體積）洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物使用乙酸乙酯及庚烷藉由層析法純化以得到 EX-128。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 8.12 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.61 – 7.54 (m, 1H), 7.12 – 7.01 (m, 3H), 4.62 (s, 1H), 4.24 – 4.09 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.68 (td, J= 15.8, 14.2, 7.5 Hz, 2H), 2.04 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 1.86 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 1H)。
EX-128 至 EX-130 之縮醛水解及還原環化：
Figure 02_image299
在小瓶中裝入 EX-128（1.0當量，比例因數）、水（2體積）、及四氫呋喃（10體積）。在溶液中裝入甲磺酸（4體積）並在約50℃下攪拌約48小時。將反應混合物冷卻至約20℃，並裝入飽和碳酸氫鈉水溶液（10體積），之後用乙酸乙酯（30體積）萃取粗反應混合物。將有機層用水（15體積）洗滌。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至乾燥。粗產物( EX-129)直接用於下一步驟。
在反應器中裝入 EX-129（1.0當量，比例因數）、鐵（10當量）、及乙酸（10體積）。將混合物在約50℃下攪拌約18小時。將反應混合物冷卻至約20℃並用二氯甲烷（20體積）稀釋，之後透過矽藻土墊過濾反應混合物。然後在溶液中裝入三乙醯氧基硼氫化鈉（1.2當量）並在約20℃下攪拌約3小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液（10體積）淬滅，然後用二氯甲烷（100體積）萃取所得溶液。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗產物使用乙酸乙酯及庚烷藉由層析法純化以得到 EX-130 。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.97 – 6.88 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.51 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.36 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 2.76 (dd, J= 7.3, 5.3 Hz, 2H), 1.97 – 1.72 (m, 3H), 1.66 (ddd, J= 12.2, 9.6, 2.7 Hz, 1H), 1.34 – 1.21 (m, 2H)。
EX-130與EX-11之還原胺化至EX-131：
Figure 02_image301
在小瓶中裝入 EX-130（1當量，比例因數）、 EX-11（1.2當量，6.5 wt%於乙腈中之溶液）、三氟乙酸（0.5當量）、三乙基矽烷（2.0當量）及乙腈（10體積），之後在約20℃下攪拌約24小時。接著將混合物濃縮至乾燥，並使用乙酸乙酯及庚烷藉由層析法純化以得到 EX-131。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.62 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 6.0, 2.1 Hz, 2H), 6.93 – 6.80 (m, 2H), 5.57 – 5.40 (m, 1H), 5.25 – 5.07 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.79 – 3.53 (m, 2H), 3.49 – 3.07 (m, 5H), 3.06 – 2.83 (m, 1H), 2.78 – 2.60 (m, 2H), 2.45 – 2.26 (m, 1H), 2.05 – 1.28 (m, 8H), 0.86 – 0.74 (m, 1H)。
EX-131至EX-60之腈水解：
Figure 02_image303
在小瓶中裝入 EX-131（1當量，比例因數）、甲醇（40體積）、水（4體積）及氫氧化鉀（10當量），然後在約110℃下攪拌約48小時。接著在反應混合物中裝入HCl水溶液（1.0 M，20體積）並加熱至約100℃持續約2小時，之後冷卻至約20℃。接著將反應濃縮，並使用乙酸乙酯及庚烷藉由層析法純化以得到 EX-60。
EX-132 至 EX-133 之縮醛形成及乙酸酯水解：
Figure 02_image305
在配備有迪安-斯塔克(Dean-Stark)設備之反應器中裝入 EX-132（1.0當量，比例因數）、頻哪醇（2.0當量）、對甲苯磺酸（0.05當量）、及甲苯（15體積）。將反應混合物加熱至約45℃，並施加部分真空。將混合物攪拌約24 h。將混合物濃縮至乾燥，並將粗材料用MeTHF（10體積）稀釋。裝入1 N NaOH（3當量）及EtOH（4體積）之水溶液，並將所得雙相混合物攪拌約5 h。將層分離，並將有機層用NaCl水溶液（15體積）洗滌。將有機層濃縮至乾燥，然後將所得殘餘物溶解於EtOH（21體積）中。滴加水（37體積）。將所得漿液過濾，用水（10體積）潤洗並乾燥，以得到 EX-133。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.89 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.74 (q, J= 7.1, 6.1 Hz, 2H), 2.02 – 1.87 (m, 3H), 1.82 – 1.71 (m, 1H), 1.65 – 1.50 (m, 1H), 1.28 – 1.10 (m, 12H)。
4-溴-1-氟-2-硝基苯與 EX-133之SNAr以得到 EX-134：
Figure 02_image307
在反應器中裝入 EX-133及四氫呋喃（10體積），並冷卻至約0℃。添加四氫呋喃（2.5當量）中之三級丁醇鉀歷時約20分鐘，然後添加4-溴-1-氟-2-硝基苯歷時約20分鐘。將反應混合物在0℃下攪拌約2小時，然後用水（5體積）淬滅。將混合物濃縮然後用乙酸乙酯（10體積）溶解。將有機層用飽和氯化鈉溶液（5體積）洗滌。將相分離，並將水層用乙酸乙酯（10體積）萃取兩次。將合併之有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物使用乙酸乙酯及庚烷藉由矽膠層析法純化以得到 EX-134。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.97 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.68 – 7.53 (m, 2H), 7.12 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.38 – 4.17 (m, 2H), 2.78 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.26 – 1.71 (m, 4H), 1.40 – 0.85 (m, 12H)。
EX-134至EX-125之頻哪醇水解：
Figure 02_image309
在反應器中裝入 EX-134及四氫呋喃（10體積），然後是水（2體積）及MSA（4當量）。將反應混合物在回流下攪拌約17 h，隨後在20℃下用在水（7體積）中之飽和NaHCO 3淬滅。將混合物用乙酸乙酯（10體積）萃取。將相分離，並將水層用乙酸乙酯（10體積）萃取。將合併之有機層用水（10體積）洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物使用乙酸乙酯及庚烷藉由矽膠層析法純化以得到 EX-125。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 9.56 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.26 – 6.98 (m, 4H), 4.52 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 8.9, 0.9 Hz, 1H), 2.89 (td, J= 7.1, 6.5, 3.4 Hz, 2H), 2.38 – 2.14 (m, 2H), 2.06 – 1.88 (m, 2H)。
4-氟-3-硝基苄腈與 EX-133之SNAr以得到 EX-135：
Figure 02_image311
在反應器中裝入 EX-133及四氫呋喃（10體積），並冷卻至約-20℃。添加在四氫呋喃（2.5當量）中之三級丁醇鉀歷時約40分鐘，然後添加 4-氟 -3-硝基苄腈歷時約10分鐘。將反應混合物在0℃下攪拌約2小時，然後用水（5體積）淬滅。將混合物濃縮然後用乙酸乙酯（10體積）溶解。將有機層用飽和氯化鈉溶液（5體積）洗滌。將相分離，並將水層用乙酸乙酯（10體積）萃取兩次。將合併之有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物使用乙酸乙酯及庚烷藉由矽膠層析法純化以得到 EX-135。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.97 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.04 – 6.89 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 4.24 – 4.11 (m, 2H), 2.61 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.10 – 1.52 (m, 4H), 1.20 – 0.68 (m, 12H)。
EX-135至EX-129之頻哪醇水解：
Figure 02_image313
在反應器中裝入 EX-135及四氫呋喃（10體積），然後是水（2體積）及MSA（4當量）。將反應混合物在回流下攪拌約17 h，隨後在20℃下用在水（7體積）中之飽和NaHCO 3淬滅。將混合物用乙酸乙酯（10體積）萃取。將相分離，並將水層用乙酸乙酯（10體積）萃取。將合併之有機層用水（10體積）洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物使用乙酸乙酯及庚烷藉由矽膠層析法純化以得到 EX-129。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 9.53 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.27 – 7.04 (m, 4H), 4.62 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 9.1, 1.0 Hz, 1H), 2.97 – 2.83 (m, 2H), 2.40 – 1.88 (m, 4H)。
EX-51及EX-72之醯胺偶合以及去保護至EX-136：
Figure 02_image315
在惰性反應容器中裝入 EX-51（1.0當量，比例因數）、 EX-72（1.06當量）、4-二甲胺基吡啶（1.0當量）、及乙腈（15體積）。向此混合物中裝入1-甲基咪唑（3.0當量）及 N-(3-二甲胺基丙基)- N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1.3當量），並將內容物在約20℃下攪拌約20 h。將二氯甲烷（15體積）及10% (w/w)檸檬酸水溶液（12體積）裝入內容物，並將層分離。將水層用二氯甲烷（15體積）洗滌，並將層分離。在減壓下濃縮合併之有機層，然後裝入2-甲基四氫呋喃（20體積）。在約60℃下攪拌內容物，接著裝入10% (w/w)檸檬酸水溶液（12體積）。將內容物在約60℃下攪拌約48小時，然後分離該等層。將水層用2-甲基四氫呋喃（10體積）洗滌，並將層分離。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，並濃縮。將粗產物使用乙酸乙酯及己烷藉由層析法純化以得到 EX-136。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.72 (s, 1H), 5.80 – 5.60 (m, 1H), 5.15 – 4.99 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (dd, J= 14.3, 5.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J= 14.3, 7.2 Hz, 1H), 2.38 – 2.07 (m, 3H), 1.13 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
EX-60及EX-136之醯胺偶合至EX-73：
Figure 02_image317
在惰性反應容器中裝入 EX-60（1.0當量，比例因數）、 EX-136（1.06當量）、4-二甲胺基吡啶（1.0當量）、及乙腈（10體積）。向此混合物中裝入1-甲基咪唑（3.0當量）及 N-(3-二甲胺基丙基)- N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1.3當量），並將內容物在約20℃下攪拌約24 h。將乙酸乙酯（10體積）及10% (w/w)檸檬酸水溶液（10體積）裝入內容物，並將層分離。利用 EX-73至 化合物 1之閉環複分解反應以及匹配之真實材料，將粗產物轉移至 化合物 1。
EX-137至EX-138之酯化：
Figure 02_image319
在惰性反應容器中裝入 EX-137（1.0當量，比例因數）、乙醇（5體積、及硫酸（0.02體積）。接著將所得混合物溫熱至約80℃並攪拌過夜。將反應混合物在真空下濃縮至乾燥。接著將殘餘物用甲基三級丁基醚（2體積）稀釋，然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液（2體積）。將層分離，以甲基三級丁基醚（2體積）反萃取水層，並將合併之有機層用15 wt%氯化鈉水溶液（2體積）洗滌。將層分離，並使有機層通過硫酸鈉。經由過濾移除乾燥劑，接著將濾液濃縮以得到EX-138。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 4.20 – 4.09 (m, 4H), 3.41–3.36 (m, 2 H), 2.19–2.16 (m, 4H), 1.59 – 1.18 (m, 6H)
EX-138至EX-139之酶水解：
Figure 02_image321
在反應器中裝入 EX-138（1.0當量，比例因數）、丙酮（4體積）、0.1 M pH 7磷酸鹽緩衝液（20體積）、及Lipozyme CALB L（0.05體積）。將反應混合物溫熱至約30℃，並經由添加1 N NaOH將pH維持在7.0與7.5之間。在約4小時後，將反應混合物以二氯甲烷（10體積）稀釋並以1 M HCl水溶液（5體積）酸化。將層分離，並將水層用二氯甲烷（10體積）反萃取。將有機層合併並以硫酸鈉乾燥。經由過濾移除乾燥劑，接著將濾液在真空下濃縮至乾燥以得到EX-139。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 4.07 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.30 – 3.16 (m, 2H), 2.15 – 1.94 (m, 4H), 1.17 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
EX-139至EX-140之還原：
Figure 02_image323
向2-甲基四氫呋喃（10體積）中添加硼烷二甲硫醚錯合物（1.5當量）並將所得溶液冷卻至約0℃，隨後以維持內部溫度低於約10℃之速率添加EX-139（1.0當量，比例因數）於2-甲基四氫呋喃（5體積）中之溶液。一旦添加完成，將反應混合物溫熱至約室溫並攪拌約2 h。將反應混合物藉由緩慢添加甲醇（10體積）來淬滅。將所得溶液濃縮至乾燥，並將所得材料用甲醇（10體積）稀釋。將溶液濃縮至乾燥，並用甲醇（10體積）稀釋。將溶液濃縮至乾燥以得到EX-140。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 4.14 (qd, J= 7.1, 0.7 Hz, 2H), 3.63 (qd, J= 10.9, 6.2 Hz, 2H), 2.95 – 2.87 (m, 1H), 2.77 – 2.66 (m, 1H), 2.28 – 2.12 (m, 1H), 2.12 – 2.02 (m, 1H), 2.00 – 1.84 (m, 2H), 1.72 (ddt, J= 11.1, 10.1, 9.0 Hz, 1H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
EX-140至EX-141之矽基保護：
Figure 02_image325
在惰性反應容器中裝入 EX-140（1.0當量，比例因數）及二氯甲烷（10體積），並將混合物冷卻至約0℃。向此混合物中裝入咪唑（2.5當量）及三級丁基二甲基矽基氯（1.2當量），並將內容物攪拌約17小時，同時溫熱至約20℃。將二氯甲烷（10體積）及水（10體積）倒入容器中，然後將層分離。將水（10體積）裝入有機層，然後將層分離。將有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮以得到 EX-141。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 4.11 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.65 – 3.52 (m, 2H), 2.95 (qd, J= 8.8, 0.9 Hz, 1H), 2.78 – 2.61 (m, 1H), 2.21 – 1.98 (m, 2H), 1.89 – 1.77 (m, 2H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
EX-141至 EX-142之庫林科維奇環丙烷化(Kulinkovich Cyclopropanation)：
Figure 02_image327
在惰性反應容器中裝入 EX-141（1.0當量，比例因數）及THF（10體積），並將混合物冷卻至約0℃。向此混合物中裝入異丙醇鈦(IV)（1.0當量）、然後是乙基溴化鎂在2-MeTHF（3.0當量）中之40 wt%溶液，並將內容物攪拌約17小時，同時溫熱至約20℃。將檸檬酸在水（6.5體積）中之20 wt%溶液與氯化銨在水（6.5體積）中之25 wt%溶液組合，並裝入容器中，並且將層分離。將MTBE（22體積）裝入水層，然後將層分離。將氯化鈉在水（6.5體積）中之15 wt%溶液裝入合併之有機層，並將層分離。將有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮以得到 EX-142。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 3.70 (dd, J= 9.7, 4.5 Hz, 1H), 3.45 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 2.61 – 2.51 (m, 1H), 2.38 – 2.24 (m, 1H), 1.81 – 1.66 (m, 2H), 1.57 – 1.41 (m, 1H), 1.23 (qd, J= 10.0, 8.4 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.74 (ddd, J= 10.8, 6.3, 5.1 Hz, 1H), 0.66 – 0.52 (m, 2H), 0.37 (ddd, J= 10.4, 6.7, 5.1 Hz, 1H), 0.09 (d, J= 1.1 Hz, 6H)。
EX-143至EX-144之保護：
Figure 02_image329
向反應器中裝入 EX-143（1.0當量，比例因數）及二氯甲烷（8體積）。將所得混合物冷卻至約0℃並裝入咪唑（2.5當量）及三級丁基二甲基氯矽烷（1.2當量）。將反應混合物攪拌約12小時，然後裝入水（10體積）及二氯甲烷（8體積）。將層分離並將有機層用水（10體積）洗滌。將層分離並將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到 EX-144。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 3.16 (s, 3H), 3.59 – 3.49 (m, 2H), 2.96 – 2.92 (m, 1H), 2.70 – 2.59 (m, 1H), 2.13 – 1.94 (m, 2H), 1.86 – 1.71 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6 H)
EX-144 至 EX-142 之庫林科維奇環丙烷化：
Figure 02_image331
在反應器中裝入 EX-144（1.0當量，比例因數）及四氫呋喃（11體積），並冷卻至約0℃。將異丙醇鈦(IV)（1.0當量）裝入混合物，然後在2-甲基四氫呋喃（3.0當量）中之40 wt%乙基溴化鎂，其係歷時約1小時在約0℃下添加。將混合物溫熱至約22℃並用25 wt%氯化銨水溶液（6體積）來淬滅，然後是20 wt%檸檬酸溶液（6體積）。將水層移除並以甲基三級丁基醚（22體積）反萃取。將有機層合併，用15 wt%氯化鈉水溶液（7體積）洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到 EX-142。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 3.70 (dd, J= 9.7, 4.5 Hz, 1H), 3.45 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 2.61 – 2.51 (m, 1H), 2.38 – 2.24 (m, 1H), 1.81 – 1.66 (m, 2H), 1.57 – 1.41 (m, 1H), 1.23 (qd, J= 10.0, 8.4 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.74 (ddd, J= 10.8, 6.3, 5.1 Hz, 1H), 0.66 – 0.52 (m, 2H), 0.37 (ddd, J= 10.4, 6.7, 5.1 Hz, 1H), 0.09 (d, J= 1.1 Hz, 6H)。
自EX-142合成EX-145：
Figure 02_image333
在反應器中裝入在二氯甲烷（8體積）中之 EX-142（1.0當量，比例因數），並冷卻至約0℃。將 N-溴琥珀醯亞胺（1.05當量）裝入一份並在約0℃下攪拌約1.5小時。在0℃下將三乙胺（2.0當量）裝入並在約0℃下攪拌約2.5小時。將反應混合物用20 wt%檸檬酸溶液（6體積）來淬滅，並溫熱至約20℃。將層分離，並將有機層用5 wt%碳酸氫鈉溶液（8體積）、然後是15 wt%氯化鈉水溶液（15體積）洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，然後濃縮以得到 EX-145。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.27 – 6.36 (m, 1H), 6.22 – 6.13 (m, 1H), 5.75 – 5.70 (m, 1H), 3.61 – 3.51 (m, 2H), 3.43 – 3.33 (m, 1H), 2.66 – 2.55 (m, 1H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 2.00 – 1.91 (m, 1H), 1.85 – 1.76 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
EX-145至EX-146之酮還原酶還原：
Figure 02_image335
在反應容器中裝入NAD(1.0 wt%)、GDH(2.0 wt%)、葡萄糖單水合物（1.2當量）、pH 6.2之0.1 M檸檬酸鹽緩衝液（17體積）及 EX-145（1.0當量）在DMSO（2體積）中之溶液。向此混合物中裝入CRED-A151(50 wt%)，並將內容物在約30℃下攪拌約14 h。將額外NAD (0.2 wt%)、GDH (0.4 wt%)、及CRED-A151 (10 wt%)裝入容器中，並將內容物攪拌約9 h。將pH 3.6之1 M水性檸檬酸鹽緩衝液裝入容器中以將內容物之pH調整至約4.5，然後將內容物冷卻至約4℃。將飽和氯化鈉水溶液（20體積）及MTBE（120體積）裝入容器中，然後將層分離。將有機層透過矽藻土過濾。將飽和氯化鈉水溶液（20體積）裝入有機層，並將層分離；再一次重複此過程。將有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮以得到 EX-146。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 5.72 (ddd, J= 17.0, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.24 (ddd, J= 17.1, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 5.07 (ddd, J= 10.4, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 3.94 – 3.81 (m, 2H), 3.70 (dd, J= 9.6, 4.4 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 10.7, 9.6 Hz, 1H), 2.39 – 2.22 (m, 1H), 2.09 – 1.95 (m, 1H), 1.91 – 1.75 (m, 2H), 1.70 – 1.41 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
EX-146至EX-147之甲基化：
Figure 02_image337
在惰性反應容器中裝入 EX-146（1.0當量，比例因數）及二氯甲烷（10體積），並將混合物冷卻至約0℃。向此混合物中裝入三級丁醇鈉（3.0當量）及碘甲烷（6.0當量），並將內容物在約0℃下攪拌約2 h。將三乙胺（7.6當量）裝入容器中，並將內容物在約0℃下攪拌約1 h。將MTSH（20體積）及水（20體積）裝入容器中，並將層分離。將MTBE（20體積）裝入水層，然後將層分離。將氯化鈉在水（20體積）中之15 wt%溶液裝入合併之有機層，並將層分離。將有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮以得到 EX-147。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 5.61 (ddd, J= 16.6, 10.8, 7.8 Hz, 1H), 5.23 – 5.13 (m, 2H), 3.64 (dd, J= 10.2, 4.9 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 10.2, 6.8 Hz, 1H), 3.44 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.38 – 2.24 (m, 1H), 2.22 – 2.10 (m, 1H), 1.94 – 1.81 (m, 1H), 1.84 – 1.72 (m, 1H), 1.72 – 1.58 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
EX-147至EX-148之去保護：
Figure 02_image339
在惰性反應容器中裝入 EX-147（1.0當量，比例因數）及甲醇（10體積）。向此混合物中裝入濃HCl（3.0當量），並且將內容物在約22℃下攪拌約3 h。將飽和碳酸氫鈉水溶液（12體積）及二氯甲烷（12體積）裝入容器中，並將層分離。將二氯甲烷（12體積）裝入水層，並將層分離；再一次重複此過程。將合併之有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮以得到 EX-148。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 5.53 (ddd, J= 16.4, 11.2, 8.2 Hz, 1H), 5.35 – 5.21 (m, 2H), 3.61 (dd, J= 10.4, 4.3 Hz, 1H), 3.44 – 3.34 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.34 (qd, J= 12.6, 12.2, 9.2 Hz, 1H), 2.14 – 1.96 (m, 1H), 1.94 – 1.75 (m, 2H), 1.67 – 1.48 (m, 2H)。
儘管前述揭露已藉由說明及實例之方式進行詳細說明以用於清晰理解目的，然而所屬技術領域中具有通常知識者將理解可在隨附申請專利範圍之範疇內實行某些變化及修改。此外，本文提供之各參考文獻以全文引用方式併入本文中，如同各參考文獻個別地以引用方式併入本文中。當本申請案與本文提供之參考文獻之間存在衝突時，以本申請案為準。
Figure 111147005-A0101-11-0001-1

Claims (15)

  1. 一種製備化合物 1或其鹽之方法，
    Figure 03_image001
    1其包含製備式9-A之化合物：
    Figure 03_image006
    ， 其藉由使式1-K之對應化合物：
    Figure 03_image008
    與式6-L之對應化合物反應來進行：
    Figure 03_image010
    以提供式9-A之該化合物或其鹽，其中式1-K之該化合物係藉由將式1-Q之對應化合物：
    Figure 03_image012
    轉換為式1-K之該化合物或其鹽來製備； 其中R x及R y各自獨立地係H或C 1-6烷基；R 2係H；R 3及R 5各自獨立地係CH 3；R z係鹵素或CN；且R p係選自-C(=O)-C 1-6烷基、-C(=O)- C 6-10芳基、 -C(=O)-O-C 1-6烷基、-C(=O)-O-C 1-6烷基-C 6-10芳基、及-C(=O)-O-C 6-10芳基，其中各芳基係可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及-OC 1-3烷基之基團取代。
  2. 如請求項1之方法，其進一步包含製備式1-Q之該化合物：
    Figure 03_image012
    ， 或其鹽，其藉由使式1-P之對應化合物：
    Figure 03_image015
    與式1-I之對應化合物反應：
    Figure 03_image017
    以提供式1-Q之該化合物。
  3. 如請求項2之方法，其進一步包含製備式1-P之該化合物：
    Figure 03_image015
    ， 其藉由將式1-N之對應化合物：
    Figure 03_image020
    轉換為式1-P之該化合物，其中式1-N之該化合物係藉由將式1-M之對應化合物：
    Figure 03_image022
    轉換為式1-N之該化合物來製備，其中各R n獨立地係C 1-6烷基，或兩個R n部分連接在一起以形成C 2-4烷基橋，其中該橋可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及苯基之基團取代。
  4. 如請求項3之方法，其進一步包含製備式1-M之該化合物：
    Figure 03_image022
    ， 其藉由使式5-E之對應化合物：
    Figure 03_image353
    與式1-L之對應化合物反應：
    Figure 03_image355
    以提供式1-M之該化合物； 其中 各R n獨立地係C 1-6烷基，或兩個R n部分連接在一起以形成C 2-4烷基橋，其中該橋可選地經一至四個獨立地選自C 1-3烷基及苯基之基團取代；及 R z係鹵素或CN。
  5. 如請求項4之方法，其中式1-L之該化合物係選自：
    Figure 03_image357
    及
    Figure 03_image359
    。
  6. 如請求項4之方法，其中式5-E之該化合物係
    Figure 03_image361
    。
  7. 如請求項4之方法，其中式5-E之該化合物係
    Figure 03_image363
    。
  8. 如請求項2之方法，其中式1-I之該化合物係
    Figure 03_image365
    。
  9. 一種製備化合物 1或其鹽之方法，
    Figure 03_image080
    1其藉由將式9-J之對應化合物：
    Figure 03_image097
    ， 或其鹽轉換為該化合物1或其鹽，其中式9-J之該化合物或其鹽係藉由使式9-L之對應化合物：
    Figure 03_image099
    ， 或其鹽與式9-I之對應化合物：
    Figure 03_image086
    ， 或其鹽反應來製備，以提供式9-J之該化合物或其鹽； 其中R u及R w各自獨立地係H、C 1-6烷基或C 6-10芳基；R 2係H；R 3及R 5各自獨立地係CH 3；且R 12係
    Figure 03_image088
    。
  10. 如請求項9之方法，其進一步包含製備式9-I之該化合物：
    Figure 03_image086
    ， 或其鹽，其藉由將式9-H之對應化合物：
    Figure 03_image091
    ， 或其鹽轉換為式9-I之該對應化合物，其中式9-H之該化合物或其鹽係藉由使式9-G之對應化合物：
    Figure 03_image093
    ， 或其鹽與式9-K之對應化合物：
    Figure 03_image106
    或其鹽反應來製備，以提供式9-H之該化合物或其鹽。
  11. 一種製備式9-J之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image097
    其藉由使式9-L之對應化合物：
    Figure 03_image099
    ， 或其鹽與式9-I之對應化合物：
    Figure 03_image086
    ， 或其鹽反應，以提供式9-J之該化合物或其鹽。
  12. 一種製備式9-I之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image086
    其藉由將式9-H之對應化合物：
    Figure 03_image091
    ， 或其鹽轉換為式9-I之該對應化合物。
  13. 一種製備式9-H之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image091
    其藉由使式9-G之對應化合物：
    Figure 03_image093
    ， 或其鹽與式9-K之對應化合物：
    Figure 03_image106
    或其鹽反應，以提供式9-H之該化合物或其鹽。
  14. 如請求項9至12中任一項之方法，其中式9-I之該化合物係：
    Figure 03_image380
    。
  15. 如請求項10或13之方法，其中式9-G之該化合物係：
    Figure 03_image382
    。
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