BR112020023277A2 - biaril amidas com grupos açúcar modificados para tratamento de doenças associadas à trajetória da proteína de choque térmico - Google Patents
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- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
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Abstract
Trata-se de biaril amidas e compostos
à base de cumarina com grupos açúcar modificados para o tratamento de
doenças associadas à trajetória da proteína de choque térmico. Os
compostos têm as fórmulas a seguir, em que as variáveis são conforme
definido no presente documento. Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V).
Composições farmacêuticas dos compostos são também fornecidas. Estas
biaril amidas e derivados à base de cumarina com grupos açúcar
modificados são úteis para o tratamento e prevenção de doenças e
distúrbios, incluindo distúrbios neurológicos, tais como doenças
neurodegenerativas e distúrbios que danificam nervos, por exemplo,
neuropatia periférica diabética.
Description
[001]Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório dos Estados Unidos nº 62/671.047 depositado em 14 de maio de 2018, cujo conteúdo completo é incorporado ao presente documento a título de referência.
[002]A presente invenção se refere, de modo geral, aos campos da biologia, química e medicina. Mais particularmente, a mesma se refere a compostos, composições e métodos para o tratamento e prevenção de doenças e distúrbios, incluindo distúrbios neurológicos, tais como doenças neurodegenerativas e distúrbios que danificam os nervos, por exemplo, neuropatia periférica diabética. II. DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA
[003]A proteína de choque térmico 90 (Hsp90) está associada a uma ampla variedade de distúrbios que resultam do enovelamento incorreto de uma ou mais proteínas. Estes distúrbios incluem doenças neurológicas associadas a danos, perda de função ou morte de um neurônio. Estas doenças podem afetar neurônios periféricos (neuropatia periférica) ou neurônios centrais (neuropatia central) e resultar de doenças ou afecções sistêmicas, tais como diabetes, hanseníase, deficiências de vitaminas, medicamentos ou doenças do sistema imunológico ou de afecções, tais como uma infecção viral ou uma lesão traumática. Danos aos neurônios periféricos devido ao diabetes são conhecidos como neuropatia periférica diabética e podem resultar em danos aos nervos de qualquer órgão do corpo. Esta afecção pode levar a uma variedade de sintomas diferentes, mas os sintomas característicos são dor crônica, dormência e formigamento, particularmente nas extremidades distais. Em 2010, acredita-se que aproximadamente 132 milhões de pessoas tiveram neuropatia diabética periférica, que é a complicação mais comum do diabetes e a principal fonte de morbidade e mortalidade no diabetes.
[004]Neckers e colaboradores relataram que o inibidor da DNA girase, novobiocina e produtos naturais relacionados se ligam ao bolso de ligação de nucleotídeo C-terminal de Hsp90 com baixa afinidade (IC50 ~700 μM) (Marcu, et al., 2000), mantendo atividade biológica semelhante. Estudos anteriores demonstraram que o núcleo de cumarina da novobiocina pode ser substituído por um núcleo de bifenila (Kusuma, et al., 2012). Embora os análogos de bifenila iniciais contivessem uma porção química de açúcar noviose, este grupo açúcar é sinteticamente desafiador, exigindo até dez etapas para ser obtido (Yu, et al., 2005b; Beaver, et al., 2008; Zhao, et al., 2011 ) Além disto, a glicosilação do açúcar noviose ativado com a porção química bifenila produziu uma mistura de anômeros, o que aumentou a dificuldade de se obter um único anômero. Assim, a substituição deste grupo sem sacrificar a atividade ou outras propriedades farmacológicas é de interesse comercial. Além disto, um grupo de substituição que mostra outras propriedades benéficas, tais como atividade, estabilidade, solubilidade melhoradas ou qualquer subconjunto destas e/ou outras propriedades, é importante para o desenvolvimento de compostos com potencial para o tratamento e/ou prevenção de doenças ou distúrbios, incluindo aqueles associados à Hsp90. A ligação à terminação C de Hsp90 pode ter vantagens terapêuticas em comparação aos inibidores que se ligam à terminação N (Kusuma, 2012). Em particular, permanece a necessidade de compostos adicionais com perfis biológicos e farmacológicos exclusivos para uso no tratamento de doenças e distúrbios associados à trajetória da proteína de choque térmico, incluindo a inibição de Hsp90 e/ou indução de Hsp70.
[005]A presente divulgação fornece inibidores de biaril Hsp90 com grupos éter modificados com propriedades terapêuticas, composições farmacêuticas dos mesmos, métodos para sua fabricação e métodos para seu uso.
[006]Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece compostos da fórmula: (I) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6),
alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
ou um composto da fórmula:
(I) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído;
R7 é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R8 e R9 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R10 é amino ou alquilamino(C≤6), dialquilamino(C≤12), amido(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes três grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído;
R7 é carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6),
alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2 ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)− substituída, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− substituída; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída;
R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou
R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(III) em que: n é 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6),
alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8),
heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é halo, alcóxi(C3-6), acilóxi(C≤6), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R9 e R10 são, cada um independentemente, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída;
R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula: R4 R5 Y1 R3 R7' Y2 X1 R7 R6 X2 R8 n OH R1 R2 OH (IV) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída;
R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(V) em que: R16 é alquila(C≤12), cicloalquila(C≤12), arila(C≤18), heteroarila(C≤18) ou uma versão substituída das mesmas; R17 e R18 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤8) ou alquila(C≤8) substituída; R19 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou substituída R19′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R20, R21 e R22 são, cada um independentemente, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos ou um grupo hidróxi protegido; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das fórmulas acima.
[007]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (I) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(I) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída;
R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R8 e R9 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R10 é amino ou alquilamino(C≤6), dialquilamino(C≤12), amido(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes três grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6),
alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que:
R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2 ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6),
alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)− substituída, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− substituída; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que:
R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(III) em que: n é 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6),
alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou
R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6),
alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é alcóxi(C3-6), acilóxi(C≤6), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R9 e R10 são, cada um independentemente, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que:
R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6),
alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula: R4 R5 Y1 R3 R7' Y2 X1 R7 R6 X2 R8 n OH R1 R2 OH (IV) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que:
R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou
R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(V) em que: R16 é alquila(C≤12), cicloalquila(C≤12), arila(C≤18), heteroarila(C≤18) ou uma versão substituída das mesmas; R17 e R18 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤8) ou alquila(C≤8) substituída; R19 é alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos R20, R21, e R22 são, cada um independentemente, hidróxi, alcóxi(C≤12), substituída alcóxi(C≤12) ou um grupo hidróxi protegido; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das fórmulas acima.
[008]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:
(I) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6)
substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8),
heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2 ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída;
R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou
R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)− substituída, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− substituída; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6),
alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6),
alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(III) em que: n é 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6)
substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8),
heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é alcóxi(C3-6), acilóxi(C≤6), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R9 e R10 são, cada um independentemente, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída;
R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6),
alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(IV) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R8 é hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(V) em que:
R16 é alquila(C≤12), cicloalquila(C≤12), arila(C≤18), heteroarila(C≤18) ou uma versão substituída das mesmas; R17 e R18 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤8) ou alquila(C≤8) substituída; R19 é alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos R20, R21, e R22 são, cada um independentemente, hidróxi, alcóxi(C≤12), substituída alcóxi(C≤12) ou um grupo hidróxi protegido; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das fórmulas acima.
[009]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (I), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e
X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: R4 R5 Y1 R3
R7 O Y2 R6 R8 n R10 R9 F (VI), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6)
substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[010]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (VII), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R7 é carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8),
heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[011]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (VIII), em que: n é 0, 1 ou 2; R7 é carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[012]Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:
(I) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6)
substituído; R7 é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R8 e R9 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R10 é amino ou alquilamino(C≤6), dialquilamino(C≤12), amido(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes três grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6),
alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[013]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (VI) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída;
R8 e R9 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R10 é amino ou alquilamino(C≤6), dialquilamino(C≤12), amido(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes três grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[014]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (VII) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R7 é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída;
R8 e R9 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R10 é amino ou alquilamino(C≤6), dialquilamino(C≤12), amido(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes três grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[015]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (VIII) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R7 é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12)
substituída; R8 e R9 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R10 é amino ou alquilamino(C≤6), dialquilamino(C≤12), amido(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes três grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[016]Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (II), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6),
alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[017]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (IX), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que:
R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[018]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:
(X), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R7 é carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e
R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[019]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XI), em que: n é 0, 1 ou 2; R7 é carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[020]Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2 ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6),
alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[021]Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XII), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2 ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[022]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XIII), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2 ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[023]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XIV), em que: n é 0, 1 ou 2; Y2 é CH2 ou S; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[024]Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (II), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)− substituída, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− substituída; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6),
alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[025]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XV), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)− substituída, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− substituída; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[026]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XVI), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)− substituída, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− substituída; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[027]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XVII), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)− substituída, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− substituída; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e
R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[028]Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (III), em que: n é 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída;
R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou
R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[029]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XVIII), em que: n é 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; e R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12)
substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[030]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XIX), em que: n é 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; e R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[031]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XX), em que: n é 1 ou 2; e R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[032]Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (II), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12),
heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é alcóxi(C3-6), acilóxi(C≤6), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R9 e R10 são, cada um independentemente, halo ou hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[033]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XXI), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8),
cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é alcóxi(C3-6), acilóxi(C≤6), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R9 e R10 são, cada um independentemente, halo ou hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[034]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XXII), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é alcóxi(C3-6), acilóxi(C≤6), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R9 e R10 são, cada um independentemente, halo ou hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[035]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XXIII),
em que: n é 0, 1 ou 2; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é alcóxi(C3-6), acilóxi(C≤6), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R9 e R10 são, cada um independentemente, halo ou hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[036]Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:
(II), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8),
alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[037]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:
(XXIV), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e
R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[038]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XXV), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e
R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[039]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XXVI), em que: n é 0, 1 ou 2; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[040]Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:
R4 R5 Y1 R3 R7' Y2 X1 R7 R6 X2 R8 n OH R1 R2 OH (IV) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8),
heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é halo ou hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6),
alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[041]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XXVII), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8 é halo ou hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[042]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: Y1 R3 R7' Y2 R7 R8 n OH
F OH (XXVIII), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída;
R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8 é halo ou hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[043]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XXIX), em que: n é 0, 1 ou 2; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8),
heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8 é halo ou hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[044]Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (V), em que: R16 é alquila(C≤12), cicloalquila(C≤12), arila(C≤18), heteroarila(C≤18) ou uma versão substituída das mesmas; R17 e R18 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤8) ou alquila(C≤8) substituída; R19 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8),
heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou substituída R19′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R20, R21 e R22 são, cada um independentemente, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos ou um grupo hidróxi protegido; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[045]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XXX), em que: R16 é alquila(C≤12), cicloalquila(C≤12), arila(C≤18), heteroarila(C≤18) ou uma versão substituída das mesmas; R18 é hidrogênio, alquila(C≤8) ou alquila(C≤8) substituída; R19 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que:
R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou substituída R19′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R20, R21 e R22 são, cada um independentemente, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos ou um grupo hidróxi protegido; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[046]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: (XXXI), em que: R16 é alquila(C≤12), cicloalquila(C≤12), arila(C≤18), heteroarila(C≤18) ou uma versão substituída das mesmas; R19 é alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos R20, R21, e R22 são, cada um independentemente, hidróxi, alcóxi(C≤12), substituída alcóxi(C≤12) ou um grupo hidróxi protegido; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[047]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:
(XXXII), em que: R16 é alquila(C≤12), cicloalquila(C≤12), arila(C≤18), heteroarila(C≤18) ou uma versão substituída das mesmas; R19 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou substituída R19′ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R20 é halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos ou um grupo hidróxi protegido; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[048]Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R2 é halo, tal como fluoro. Em algumas modalidades, X1 é CR14. Em algumas modalidades, R14 é hidrogênio. Em algumas modalidades, X2 é CR15. Em algumas modalidades, R15 é hidrogênio.
[049]Em algumas modalidades, Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)− ou −alcanodi-ila(C≤6)− substituída. Em algumas modalidades, Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, tal como −CH2CH2−. Em outras modalidades, Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)− substituída, tal como −CF2CH2− ou
−CH(OH)CH2−. Em algumas modalidades, R3 é –NR11R11′. Em algumas modalidades, R11 é hidrogênio. Em outras modalidades, R11 é alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída. Em algumas modalidades, R11 é alquila(C≤6), tal como metila. Em outras modalidades, R11 é acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída. Em algumas modalidades, R11 é acila(C≤6), tal como acetila. Em algumas modalidades, R11′ é hidrogênio. Em outras modalidades, R11' é alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída. Em algumas modalidades, R11' é alquila(C≤6), tal como metila. Em outras modalidades, R3 é −C(O)NR12R12′. Em algumas modalidades, R12 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R12′ é hidrogênio.
[050]Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio. Em outras modalidades, R4 é hidróxi. Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio. Em outras modalidades, R5 é hidróxi. Em algumas modalidades, R6 é hidrogênio. Em outras modalidades, R6 é hidróxi. Em algumas modalidades, Y2 é O. Em outras modalidades, Y2 é S. Em outras modalidades, Y2 é CH2. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2. Em outras modalidades, n é 0 ou 1. Em algumas modalidades, n é 1. Em outras modalidades, n é 0.
[051]Em algumas modalidades, R9 é hidróxi. Em outras modalidades, R9 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R10 é hidróxi. Em outras modalidades, R10 é hidrogênio. Em outras modalidades, R10 é amino. Em outras modalidades, R10 é amido(C≤12) ou amido(C≤12) substituído. Em algumas modalidades, R10 é amido(C≤12), tal como −NHC(O)CH3.
[052]Em algumas modalidades, R8 é hidróxi. Em outras modalidades, R8 é alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída. Em algumas modalidades, R8 é alquila(C≤6), tal como metila. Em outras modalidades, R8 é alcóxi(C≤6) ou alcóxi(C≤6) substituído. Em algumas modalidades, R8 é alcóxi(C≤6), tal como metóxi ou isopropóxi. Em outras modalidades, R8 é alcóxi(C≤6) substituído, tal como difluorometóxi. Em outras modalidades, R8 é aralcóxi(C≤6) ou aralcóxi(C≤6) substituída. Em algumas modalidades, R8 é aralcóxi(C≤6), tal como benzilóxi.
[053]Em algumas modalidades, R7 é hidrogênio. Em outras modalidades, R7 é carbóxi. Em outras modalidades, R7 é alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída. Em algumas modalidades, R7 é alquila(C≤6), tal como metila, propila ou isobutila. Em outras modalidades, R7 é alquila(C≤6) substituída, tal como hidroximetila, fluorometila, hidroxietila ou fluoroisopropila. Em outras modalidades, R7 é alquenila(C≤8) ou alquenila(C≤8) substituída. Em algumas modalidades, R7 é alquenila(C≤8), tal como alila. Em outras modalidades, R7 é arila(C≤8) ou arila(C≤8) substituída. Em algumas modalidades, R7 é arila(C≤8), tal como fenila. Em outras modalidades, R7 é −alcanodi- il(C≤6)−OR13. Em algumas modalidades, R13 é aralquila(C≤8), tal como benzila.
[054]Em algumas modalidades, R7′ é hidrogênio. Em outras modalidades, R7' é alquila(C≤8) ou alquila(C≤8) substituída. Em algumas modalidades, R7′ é alquila(C≤8), tal como metila, propila ou isobutila. Em outras modalidades, R7′ é alquenila(C≤8) ou alquenila(C≤8) substituída. Em algumas modalidades, R7′ é alquenila(C≤8), tal como alila. Em outras modalidades, R7' é arila(C≤8) ou arila(C≤8) substituída. Em algumas modalidades, R7' é arila(C≤8), tal como fenila. Em outras modalidades, R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos. Em algumas modalidades, R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −CH2CH2CH2CH2− e formam um anel ciclopentila. Em outras modalidades, R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos. Em algumas modalidades, R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −CH2CH=CHCH2− e formam um anel ciclopentenila.
[055]Em algumas modalidades, R16 é alquila(C≤12) ou alquila(C≤12) substituída. Em algumas modalidades, R16 é alquila(C≤8), tal como metila. Em algumas modalidades, R17 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R18 é alquila(C≤12) ou alquila(C≤12) substituída. Em algumas modalidades, R18 é alquila(C≤8), tal como metila. Em algumas modalidades, R19 é alquila(C≤12) ou alquila(C≤12) substituída. Em algumas modalidades, R19 é alquila(C≤8), tal como metila. Em algumas modalidades, R19′ é hidrogênio.
[056]Em algumas modalidades, R20 é hidróxi. Em outras modalidades, R20 é alcóxi(C≤12) ou alcóxi(C≤12) substituído. Em algumas modalidades, R20 é alcóxi(C≤8), tal como metóxi. Em algumas modalidades, R21 é hidróxi. Em algumas modalidades, R22 é hidróxi.
[057]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: , ,
, , , , , , , , , , NHAc
F HO2C O O
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , , , , , , , NHAc
, ,
HO OH , OH , , , , , ,, , , , ou ;
[058]ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma destas fórmulas.
[059]Em ainda outro aspecto, a presente divulgação fornece compostos da fórmula: , , ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma destas fórmulas.
[060]Em outro aspecto, a presente divulgação fornece compostos da fórmula: , em que o composto é essencialmente isento de quaisquer outros estereoisômeros; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[061]Em ainda outro aspecto, a presente divulgação fornece compostos da fórmula: , em que o composto é essencialmente isento de quaisquer outros estereoisômeros; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
[062]Em ainda outro aspecto, a presente divulgação fornece os compostos da fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula:
, em que o composto é mais do que 90% deuterado nas posições indicadas na fórmula.
[063]Em outro aspecto, a presente divulgação fornece composições farmacêuticas que compreendem: (A) um composto descrito no presente documento; e (B) um excipiente.
[064]Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são formuladas para administração: por via oral, por via intra-adiposa, por via intra-arterial, por via intra-articular, por via intracraniana, por via intradérmica, por via intralesional, por via intramuscular, por via intranasal, por via intraocular, por via intrapericardial, por via intraperitoneal, por via intrapleural, por via intraprostática, por via intrarretal, por via intratecal, por via intratraqueal, por via intratumoral, por via intraumbilical, por via intravaginal, por via intravenosa, por via intravesicular, por via intravítrea, por via lipossômica, por via local, por via mucosal, por via parenteral, por via retal, por via subconjuntival, por via subcutânea, por via sublingual, por via tópica, por via transbucal, por via transdérmica, por via vaginal, em cremes, em composições lipídicas, via um cateter, via uma lavagem, via infusão contínua, via infusão, via inalação, via injeção, via distribuição local ou via perfusão localizada. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são formuladas para administração oral, intra-arterial ou intravenosa. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são formuladas como uma dose unitária.
[065]Em ainda outro aspecto, a presente divulgação fornece métodos para tratar uma doença ou distúrbio num paciente que compreendem administrar ao paciente que precisa dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição descrita no presente documento. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é um distúrbio neurológico. Em outras modalidades, a doença ou distúrbio é diabetes ou uma complicação do mesmo. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é uma complicação do diabetes, tal como neuropatia, nefropatia, retinopatia ou vasculopatia. Em algumas modalidades, a complicação do diabetes é neuropatia, tal como neuropatia periférica diabética. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio está associado à desregulação da proteína Hsp70. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio está associado à desregulação da proteína Hsp90. Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero, tal como um ser humano. Em algumas modalidades, o composto é administrado uma vez ao paciente. Em outras modalidades, o composto é administrado duas ou mais vezes ao paciente.
[066]Em ainda outro aspecto, a presente divulgação fornece métodos de indução da expressão de uma proteína Hsp70 que compreendem colocar a proteína em contato com uma quantidade eficaz de um composto ou composição descrita no presente documento suficiente para induzir a expressão da proteína Hsp70. Em algumas modalidades, a proteína é contatada in vitro. Em outras modalidades, a proteína é contatada in vivo. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de um composto ou composição é eficaz o suficiente para induzir a expressão em pelo menos 50% da proteína Hsp70, tal como em mais de 100%. Em algumas modalidades, a indução da expressão da proteína Hsp70 é suficiente para tratar uma doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é uma doença neurodegenerativa, tal como uma doença neurodegenerativa associada a proteínas erroneamente enoveladas, desmielinização, inflamação e neuropatia. Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa é neuropatia periférica diabética. Em outras modalidades, a doença ou distúrbio é câncer. Em outras modalidades, a indução da expressão da proteína Hsp70 resulta numa modulação na expressão de um ou mais produtos a jusante. Em algumas modalidades, a indução da expressão da proteína Hsp70 resulta numa modulação na atividade de um ou mais produtos a jusante.
[067]Em ainda outro aspecto, a presente divulgação fornece métodos de inibição de uma proteína Hsp90 que compreendem colocar a proteína em contato com uma quantidade eficaz de um composto ou composição descrita no presente documento suficiente para inibir a atividade da proteína Hsp90. Em algumas modalidades, a proteína é contatada in vitro. Em outras modalidades, a proteína é contatada in vivo. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de um composto ou composição é eficaz o suficiente para inibir a expressão da proteína Hsp90 em pelo menos 50%, tal como quando a expressão da proteína Hsp90 é inibida em mais de 75%. Em algumas modalidades, a inibição da expressão da proteína Hsp90 é suficiente para tratar uma doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, uma doença ou distúrbio é câncer ou um distúrbio de hiperproliferação. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio está associado a uma célula de alta proliferação. Em algumas modalidades, a inibição da expressão da proteína Hsp90 resulta numa modulação na expressão de um ou mais produtos a jusante. Em outras modalidades, a inibição da expressão da proteína Hsp90 resulta numa modulação na atividade de um ou mais produtos a jusante.
[068]Em ainda outro aspecto, a presente divulgação fornece o composto da fórmula: (XXXIII), em que: n é 0, 1 ou 2;
Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)−, −alcanodi-ila(C≤6)−C(O)R17 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos, em que: R17 é alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; Y2 é hidróxi ou mercapto; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é carbóxi, –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5 e R6, cada um independentemente, estão ausentes ou são hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, aralcóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; contanto que o composto não seja um composto da fórmula: .
[069]Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como: , , , , , , , , ou
.
[070]Em outro aspecto, a presente divulgação fornece métodos para produzir os compostos descritos no presente documento que compreendem reagir (a) com (b) na presença de um agente de acoplamento: (a) um composto da fórmula: (XXXIII), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)−, −alcanodi-ila(C≤6)−C(O)R17 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos, em que: R17 é alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; Y2 é hidróxi ou mercapto; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R3 é carbóxi, –NR11R11′ ou –C(O)NR12R12′, em que: R11 e R11′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12′ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5 e R6, cada um independentemente, estão ausentes ou são hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, aralcóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; (b) um composto da fórmula:
em que: n é 0, 1 ou 2; Y3 é hidróxi, halo, acilóxi(C≤8), imino-óxi(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R7 e R7′ são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7′ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos.
[071]Em algumas modalidades, o agente de acoplamento é um ácido de Lewis. Em algumas modalidades, o ácido de Lewis compreende um reagente de boro, tal como BF3 ou, mais especificamente, BF3·Et2O. Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda um solvente. Em outras modalidades, os métodos não compreendem um solvente.
[072]Outros objetivos, recursos e vantagens da presente revelação se tornarão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir. Deve ser entendido, no entanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indiquem modalidades específicas da invenção, são dados a título de ilustração apenas, já que várias mudanças e modificações dentro da essência e do escopo da invenção se tornarão evidentes àqueles versados na técnica a partir desta descrição detalhada. Observa-se que simplesmente devido ao fato de que um composto particular é atribuído a uma fórmula genérica particular não significa que o mesmo não possa pertencer também à outra fórmula genérica.
[073]As Figuras a seguir formam parte do presente relatório descritivo e estão incluídos para demostrar adicionalmente determinados aspectos da presente divulgação. A invenção pode ser mais bem entendida por referência a uma destas Figuras em combinação com a descrição detalhada de modalidades específicas apresentadas no presente documento.
[074]As Figuras 1A a 1C mostram os resultados de um modelo de diabetes induzido por estreptozotocina de rato para neuropatia diabética dolorosa para os compostos T0 (KU-596) (Figura 1A), T2 (Figura 1B) e T1 (Figura 1C) Estreptozotocina foi injetada em ratos para induzir diabetes após a coleta de uma medição de von Frey de linha de base para alodinia. A administração oral de cada fármaco de teste foi iniciada no Dia 10 após outra medição de von Frey. Os compostos T1 e T2 demonstraram, ambos, atividade comparável a ligeiramente melhor para o composto T0 (KU-596).
[075]A Figura 2 mostra as medições de von Frey de um modelo de diabetes induzido por estreptozotocina de rato para neuropatia diabética dolorosa para os compostos T10 e T54.
[076]Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece compostos de biarila com grupos açúcar modificados que são úteis para o tratamento e prevenção de doenças e distúrbios, incluindo distúrbios neurológicos, tais como doenças neurodegenerativas e distúrbios que danificam nervos, por exemplo, neuropatia periférica diabética. I. COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO
[077]Os compostos da presente invenção (também denominados “compostos da presente divulgação” ou “compostos divulgados no presente documento”) são mostrados, por exemplo, acima na seção de sumário da invenção, nos parágrafos anteriores, no reivindicações abaixo e nas fórmulas fornecidas na Tabela 1 abaixo. Os mesmos podem ser produzidos usando os métodos sintéticos descritos na seção de Exemplos. Estes métodos podem ser adicionalmente modificados e otimizados usando os princípios e técnicas da química orgânica conforme aplicado por uma pessoa versada na técnica. Tais princípios e técnicas são ensinados, por exemplo, em Smith, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2013), que é incorporado ao presente documento a título de referência. Além disto, os métodos sintéticos podem ser adicionalmente modificados e otimizados para produção preparativa, piloto ou em larga escala, em lote ou contínua, usando os princípios e técnicas de química de processo conforme aplicado por uma pessoa versada na técnica. Tais princípios e técnicas são ensinados, por exemplo, em Anderson, Practical Process Research & Development - A Guide for Organic Chemists (2012), que é incorporado ao presente documento a título de referência. TABELA 1: EXEMPLOS DE COMPOSTOS À BASE DE BIARILA E
CUMARINA COM GRUPOS AÇÚCAR MODIFICADOS Número de Referência Estrutura do Composto T0 (KU-596) T1
Número de Referência Estrutura do Composto T2 T3
O T4 O O
OH T5 T6 T7
Número de Referência Estrutura do Composto
T8
T9
T10
T11
T12
T13
Número de Referência Estrutura do Composto
T14
T15
T16
T17
T18
T19
Número de Referência Estrutura do Composto T20 T21 NHAc
F HO2C O O T22
OH T23 T24 T25
Número de Referência Estrutura do Composto
T26
T27
T28
T29
T30
T31
Número de Referência Estrutura do Composto
T32
T33
T34
T35
T36
T37
T38
Número de Referência Estrutura do Composto
T39
T40
T41
T42
T43
T44
Número de Referência Estrutura do Composto
T45
T46
T47
T48
T49
Número de Referência Estrutura do Composto
T50
T51
T52
T53
T54
Número de Referência Estrutura do Composto
T55
T56
T57
T58
T59
T60
Número de Referência Estrutura do Composto T61 (Isômero Anomérico I) T62 (Isômero Anomérico II) NHAc
O T63
OH T64 T65 T66
Número de Referência Estrutura do Composto T67 T68 T69 T70 T71
O T72 O O O O
Número de Referência Estrutura do Composto
T73
T74
T75
T76
T77
T78
T79
Número de Referência Estrutura do Composto T80 T81 T82
[078]Em algumas modalidades, os compostos listados podem ser usados para a prevenção e tratamento de uma ou mais doenças ou distúrbios discutidos no presente documento ou de outra forma. Em algumas modalidades, compostos à base de biarila e cumarina com derivados de açúcar modificados abrangidos pelas reivindicações ou divulgados de outra forma no presente documento podem ser usados. Todos estes compostos são considerados "compostos ativos" e "compostos terapêuticos" que são contemplados para uso como ingredientes farmacêuticos ativos (APIs). A adequação real para uso humano ou veterinário é normalmente determinada usando uma combinação de protocolos de ensaios clínicos e procedimentos regulatórios, tais como aqueles administrados pela Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA). Nos Estados Unidos, a FDA é responsável por proteger a saúde pública garantindo a segurança, eficácia, qualidade e segurança de fármacos humanos e veterinários, vacinas e outros produtos biológicos e dispositivos médicos.
[079]Também são divulgados no presente documentos compostos que são intermediários sintéticos úteis para a preparação e fabricação dos compostos à base de biarila e cumarina divulgados e reivindicados com grupos açúcar modificados. Tais intermediários sintéticos são divulgados ao longo do pedido, incluindo, por exemplo, nos esquemas sintéticos apresentados na seção de Exemplos abaixo.
[080]Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção têm a vantagem de que podem ser mais eficazes do que, menos tóxicos do que, ter ação mais longa do que, ser mais potentes do que, produzir menos efeitos colaterais do que, ser mais facilmente absorvidos do que, mais estáveis do que, mais metabolicamente estáveis do que, mais lipofílicos do que, mais hidrofílicos do que e/ou têm um melhor perfil farmacocinético (por exemplo, maior biodisponibilidade oral e/ou liberação inferior) do que e/ou têm outras propriedades farmacológicas, físicas ou químicas úteis em relação aos compostos conhecidos no estado da técnica, seja para uso nas indicações estabelecidas no presente documento ou de outra forma.
[081]Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais átomos de carbono ou nitrogênio substituídos assimetricamente e podem ser isolados em forma opticamente ativa ou racêmicas. Assim, toda forma quiral, diastereomérica, racêmica, epimérica e todas as formas isoméricas geométricas de uma fórmula química são pretendidas, a não ser que a forma estereoquímica ou isomérica seja especificamente indicada. Os compostos podem ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros únicos, misturas de diastereômeros e diastereômeros individuais. Em algumas modalidades, um único diastereômero é obtido. Os centros quirais dos compostos da presente invenção podem ter a configuração em S ou R.
[082]As fórmulas químicas usadas para representar os compostos da presente invenção mostrarão tipicamente apenas um dos possivelmente vários tautômeros diferentes. Por exemplo, muitos tipos de grupos cetona são conhecidos por existirem em equilíbrio com os grupos enol correspondentes. Similarmente, muitos tipos de grupos imina existem em equilíbrio com os grupos enamina. Independentemente de este tautômero ser representado para um dado composto, e independentemente de este ser mais predominante, todos os tautômeros de uma dada Fórmula química são desejados.
[083]Adicionalmente, os átomos que constituem os compostos da presente invenção pretendem incluir todas as formas isotópicas de tais átomos. Isótopos, conforme usado no presente documento, incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério, e os isótopos de carbono incluem 13C e 14C.
[084]Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção funcionam como pró-fármaco ou podem ser derivados para funcionar como pró- fármacos. Visto que pró-fármacos são conhecidos por intensificar diversas qualidades desejáveis de produtos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação, etc.), os compostos empregados em alguns métodos da invenção podem, caso desejado, ser distribuídos em forma de pró-fármaco. Assim, a invenção contempla pró-fármacos de compostos da presente invenção assim como métodos para distribuir pró-fármacos. Pró-fármacos dos compostos empregados na invenção podem ser preparados modificando-se grupos funcionais presentes no composto de uma tal maneira que as modificações sejam clivadas, seja em manipulação de rotina ou in vivo, no composto progenitor. Consequentemente, os pró-fármacos incluem, por exemplo, os compostos descritos no presente documento em que um grupo hidróxi, amino ou carbóxi é ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco é administrado a um paciente, cliva para formar um hidróxi, amino ou ácido carboxílico, respectivamente.
[085]Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção existem na forma de sal ou não sal. Em relação à forma (ou formas) de sal, em algumas modalidades, o ânion ou cátion particular que forma uma parte de qualquer forma de sal de um composto fornecido no presente documento não é crítico, desde que o sal,
como um todo, seja farmacologicamente aceitável. Exemplos adicionais de sais farmaceuticamente aceitáveis e seus métodos de preparação e uso são apresentados em Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002), que é incorporado ao presente documento a título de referência.
[086]Será entendido que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes nos quais os mesmos são reagidos ou a partir dos quais os mesmos são precipitados ou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como “solvatos”. Quando o solvente é água, o complexo é conhecido como um “hidrato”. Também será entendido que muitos compostos orgânicos podem existir em mais de uma forma sólida, incluindo formas cristalinas e amorfas. Todas as formas sólidas dos compostos fornecidos no presente documento, incluindo quaisquer solvatos dos mesmos, são abrangidas no escopo da presente invenção. II. INDICAÇÕES
[087]Aproximadamente 26 milhões de americanos sofrem de diabetes tipo 1 ou tipo 2. Apesar do uso de insulina e medicamentos antidiabéticos orais para ajudar a manter a euglicemia, cerca de 60 a 70% destes indivíduos desenvolvem neuropatia periférica diabética (DPN). (Veves et al., 2008).
[088]A neuropatia periférica diabética pode se manifestar primeiro como uma síndrome de dor neuropática, na qual os pacientes sentem dor significativa na ausência de um estímulo doloroso (alodínia) ou têm uma sensação exagerada de dor em resposta a um estímulo que só seria percebido como levemente nocivo em circunstâncias normais (hiperalgesia). A hiperalgesia pode ser térmica (em resposta a mudanças moderadas de temperatura, seja calor ou frio) ou mecânica (em resposta à pressão ou algum outro estímulo físico). Além disto, tanto a alodinia quanto a hiperalgesia podem ser experimentadas por um determinado paciente em vários momentos.
[089]Alguns pacientes que desenvolvem neuropatia diabética dolorosa desenvolvem neuropatia insensata, na qual os pacientes têm uma capacidade prejudicada para perceber a pressão, mudanças de temperatura ou mesmo lesões significativas nas áreas afetadas. A neuropatia insensível está mais frequentemente presente nas extremidades, particularmente nas extremidades distais numa distribuição clássica de “meia e luva”. A mesma é um fator que contribui significativamente para a morbidade geral, uma vez que os pacientes com diabetes frequentemente sofrem de cicatrização prejudicada, e a falha em perceber uma lesão pode prejudicar significativamente a resposta e o tratamento. Alguns pacientes não desenvolvem neuropatia diabética dolorosa, mas em vez disto apresentam neuropatia insensível. Outros pacientes podem apresentar dormência e hipersensibilidade. Algumas classificações de DPN identificam formas típicas e atípicas da afecção. A forma mais comum, polineuropatia sensório-motora diabética (DSPN) está associada à hiperglicemia e alterações microvasculares duradouras e está estatisticamente associada à retinopatia e nefropatia. As DPNs atípicas se diferem da DSPN no início, curso, manifestações e, possivelmente, mecanismo (Tesfaye et al., 2010; Callaghan et al., 2012).
[090]Várias pequenas moléculas baseadas no arcabouço de novobiocina são relatadas como inibindo a proteína de choque térmico 90 (Hsp90) e como tendo propriedades neuroprotetoras significativas, incluindo serem úteis para reverter os sintomas de DPN em modelos animais.
[091]Um análogo de novobiocina (“novólogo”) deste tipo é KU-32, o primeiro novólogo que demonstrou ter atividade significativa na reversão dos sintomas estabelecidos de DPN em camundongos diabéticos (Ma et al., 2014). Outro novólogo é N-(2-(5-(((3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-metoxi-6,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-2- il)oxi)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)etil)-acetamida, também conhecida como KU-596, que é também relatado como protegendo neurônios de condições hiperglicêmicas in vitro e aliviando sintomas da neuropatia em camundongos diabéticos (Kusuma et al., 2012;
Patente nº U.S. 9.422.230; Ma et al., 2015). Como a neuropatia diabética tem muitas características em comum com as neuropatias decorrentes de outras causas, tal como dor neuropática induzida por trauma físico ou isquemia, ou neuropatia induzida por fármaco, compostos que inibem Hsp90 e são capazes de reverter os sintomas de DPN, tais como os compostos descritos no presente documento, também podem ser úteis para o tratamento de neuropatia de forma mais geral. A dor neuropática de origem não diabética é uma área de grande necessidade não atendida, uma vez que muitos pacientes não respondem às terapias existentes ou apenas obtêm alívio parcial de seus sintomas.
[092]Além de seus efeitos em modelos de neuropatia diabética, foi relatado que KU-596 melhora a função mitocondrial prejudicada em neurônios e reduz a expressão de marcadores inflamatórios em neurônios diabéticos (Ma et al. 2015). Como os tecidos diabéticos sofrem estresse oxidativo significativo, estes resultados indicam que este composto, e compostos mecanicamente relacionados, tais como KU-32, podem ser úteis no tratamento de outros distúrbios neurológicos que envolvem estresse oxidativo e inflamação crônica, incluindo doenças neurodegenerativas, epilepsia, esclerose múltipla, lesão da medula espinhal, distúrbios nervosos desmielinizantes e distúrbios psiquiátricos, incluindo esquizofrenia, depressão, distúrbio bipolar, autismo e distúrbios relacionados e distúrbios de estresse pós- traumático. Mais geralmente, os compostos que exibem ações mecanísticas semelhantes, tais como os compostos da presente invenção, têm usos potenciais em doenças não neurológicas que envolvem disfunção mitocondrial ou estresse oxidativo crônico ou agudo e inflamação, incluindo osteoartrite, doenças autoimunes e miopatia mitocondrial. Estes compostos também podem ser úteis em combinação com outras terapias, particularmente terapias que reduzem o estresse oxidativo, inflamação e disfunção mitocondrial por outros mecanismos. A. PROTEÍNA HSP70
[093]Em algumas modalidades, os compostos e composições fornecidos no presente documento podem ser usados para modular a expressão e/ou atividade de proteínas Hsp70 ou modular a atividade de alvos ou trajetórias de sinalização que são reguladas por Hsp70. A proteína Hsp70 funciona como uma proteína chaperona auxiliando no enovelamento de proteínas e tem uma ampla variedade de funções biológicas diferentes dentro das células normais. Em particular, a Hsp70 está associada ao enovelamento de proteínas e transporte de proteínas em organelas, reconhecimento de proteínas danificadas e auxílio na marcação destas proteínas para destruição e reconhece proteínas que portam sequências de aminoácidos particulares e transporta estas proteínas para organelas específicas, tais como lisossomas. Notavelmente, Hsp70 é um importante regulador da importação de proteínas para a mitocôndria. Sem ater-se a qualquer teoria, acredita-se que até 30% das proteínas interagem com a Hsp70, o que garante seu enovelamento adequado, e a Hsp70 interage com as porções hidrofóbicas das proteínas para impedir sua degradação. Além disto, a Hsp70 também ajuda na identificação de proteínas irreversivelmente danificadas e envia estas proteínas a proteassomas para degradação. Esta degradação ocorre em conjunto com as proteínas Bag-1 e CHIP.
[094]Além disto, a proteína Hsp70 está associada à identificação e marcação de proteínas que são degradadas em condições de jejum ou outras condições de baixo teor de nutrientes. Em particular, a presença da sequência de aminoácidos KFPRQ (SEQ ID NO: 1) dentro de uma proteína é conhecida por acionar a proteína para degradação sob tais condições pelo lisossoma.
[095]Os efeitos dos novólogos em modelos de neuropatia diabética demonstraram ser dependentes de Hsp70, uma vez que os camundongos de knockout de Hsp70 não respondem a estes compostos, em doses que foram totalmente eficazes em camundongos do tipo selvagem. B. PROTEÍNA HSP90
[096]Em algumas modalidades, os compostos e composições da presente divulgação podem se ligar à terminação C da proteína Hsp90 e, assim, impedir a ligação do substrato natural à proteína. Outros novólogos, notavelmente KU-32 e KU- 596, foram projetados para se ligarem à terminação C de Hsp90 usando técnicas de modelagem molecular e dados derivados de observações iniciais da ligação de novobiocina à terminação C (por exemplo, Kusuma et al., 2012). A Hsp90 é uma proteína chaperona molecular que, além de auxiliar no enovelamento de proteínas, degradação de proteínas e atenuação do estresse térmico, está envolvida na estabilização de várias proteínas associadas ao câncer. Foi demonstrado que a inibição da proteína Hsp90 leva à apoptose das células cancerosas. Sem ater-se à teoria, várias trajetórias moleculares diferentes estão implicadas no papel da proteína Hsp90 no desenvolvimento e proliferação do câncer. Por exemplo, a proteína está implicada na estabilização de proteínas oncogênicas mutantes, tais como v-Src, Bcr/Abl e p53, estabilização de vários fatores de crescimento e moléculas de sinalização, tais como as proteínas EGFR, PI3K e AKT, o que leva à promoção da trajetória de sinalização do fator de crescimento e promove a indução de VEGF, óxido nítrico sintase e a metaloproteinase de matriz MMP2 que promovem a angiogênese e a metátese das células cancerosas. Muitos tipos e subtipos de câncer diferentes dependem de trajetórias mediadas pela proteína Hsp90 para proliferação e desenvolvimento de tumor, e os inibidores da proteína Hsp90 altamente conservada são considerados como tendo potencial como tratamento para uma ampla variedade de cânceres. C. DISTÚRBIOS OU DOENÇAS NEUROLÓGICAS
[097]Em outro aspecto, os compostos, composições e métodos fornecidos no presente documento podem ser usados para tratar doenças e distúrbios neurológicos, incluindo aqueles que afetam o sistema nervoso central, bem como aqueles que afetam o sistema nervoso periférico. Em algumas modalidades, os compostos,
composições e métodos fornecidos no presente documento podem ser usados para tratar doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer e doença de Parkinson, que são consideradas como resultando principalmente da neurodegeneração no sistema nervoso central. Em algumas modalidades, os compostos, composições e métodos fornecidos no presente documento podem ser usados para tratar outras doenças e distúrbios neurológicos, que envolvem neurodegeneração central ou periférica ou danos aos neurônios, tais como epilepsia, distúrbios psiquiátricos e neuropatias periféricas. Sem ater-se a qualquer teoria, em algumas modalidades, os compostos e composições da presente divulgação fornecem efeitos neuroprotetores modulando a atividade de Hsp90 e, portanto, podem ser usados para inibir a deterioração progressiva de neurônios que leva à morte celular.
[098]Os exemplos de distúrbios ou doenças neurológicas que podem ser tratadas pelos compostos, composições e métodos revelados no presente documento incluem, porém sem limitação, doenças neurológicas crônicas, tais como neuropatia diabética periférica (incluindo paralisia do terceiro nervo, mononeuropatia, mononeuropatia múltipla, amiotrofia diabética, neuropatia autonômica e neuropatia toracoabdominal), doença de Alzheimer, perda de memória relacionada à idade, senilidade, demência relacionada à idade, doença de Pick, oença difusa de corpos de Lewy, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steel-Richardson), degeneração multissistêmica (síndrome de Shy-Drager), doenças dos neurônios motores, incluindo esclerose lateral amiotrófica ("ALS"), ataxias degenerativas, degeneração cortical basal, complexo de Guam de ALS-Parkinson-Demência, panencefalite esclerosante subaguda, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose múltipla ("MS"), sinucleinopatias, afasia progressiva primária, degeneração estriatonigral, doença de Machado-Joseph/ataxia espinocerebelar tipo 3 e degenerações olivopontocerebelares, ataxia espinocerebelar incluindo tipos 1, 2, 3 e
12, doença de Gilles De La Tourette, paralisia bulbar e pseudobulbar, atrofia muscular espinhal e espinobulbar (doença de Kennedy), esclerose lateral primária, paraplegia espástica familiar, demência relacionada de Wernicke-Korsakoff (demência induzida por álcool), doença de Werdnig-Hoffmann, doença de Kugelberg-Welander, doença de Tay-Sach, doença de Sandhoff, doença espástica familiar, doença de Wohifart- Kugelberg-Welander, doença de Charcot-Marie-Tooth, ataxia espástica autossômica recessiva de Charlevoix-Saguenay, atrofia dentatorubral-palidoluysiana, neuropatia de fibrose cística, demência frontotemporal e parkinsonismo ligados ao cromossomo 17, polineuropatia amiloide familiar, neuralgia trigeminal associada à esclerose múltipla, paraparesia espástica, leucoencefalopatia multifocal progressiva e doenças de príon (incluindo Creutzfeldt-Jakob, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru e insônia familiar fatal). Outras afecções também incluídas nos métodos da presente invenção incluem demência relacionada à idade e outras demências, e afecções com perda de memória incluindo demência vascular, doença difusa da matéria branca (doença de Binswanger), demência de origem endócrina ou metabólica, demência de traumatismo craniano e dano cerebral difuso, demência pugilística e demência do lóbulo frontal.
As doenças degenerativas da retina e do nervo óptico também estão incluídas nos métodos da presente invenção, incluindo retinite pigmentosa, neurite óptica, atrofia óptica dominante, neuropatia óptica hereditária de Leber e glaucoma.
Também outros distúrbios neurodegenerativos resultantes de isquemia cerebral ou infarto, incluindo oclusão embólica e oclusão trombótica, bem como hemorragia intracraniana de qualquer tipo (incluindo, porém sem limitação, epidural, subdural, subaracnoide e intracerebral) e lesões intracranianas e intravertebrais (incluindo, porém sem limitação, contusão, penetração, cisalhamento, compressão e laceração). Assim, o termo também abrange distúrbios neurodegenerativos agudos, tais como aqueles envolvendo acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, esquizofrenia, dano de nervo periférico,
hipoglicemia, lesão da medula espinhal, epilepsia e anóxia e hipóxia.
[099]Em algumas modalidades, o distúrbio neurodegenerativo é amiloidose. A amiloidose é observada na doença de Alzheimer, angiopatia cerebral hereditária, amiloide hereditária não neuropática, síndrome de Down, macroglobulinemia, febre familiar secundária do Mediterrâneo, síndrome de Muckle-Wells, mieloma múltiplo, amiloidose pancreática e cardíaca, artropatia crônica de hemodiálise e amiloidose do tipo finlandês e Iowa. Em modalidades preferenciais, o distúrbio neurodegenerativo tratado e/ou prevenido usando os métodos e composições da divulgação é neuropatia periférica diabética. D. DOENÇAS ASSOCIADAS À DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL
[0100]Entre suas outras funções, a Hsp70 desempenha um papel importante na regulação da importação de proteínas mitocondriais codificadas por núcleo na matriz da mitocôndria e na promoção de seu processamento e enovelamento adequados após a importação (Harbauer, et al., 2014). Um composto mecanicamente relacionado aos compostos da presente invenção, KU-32, demonstrou melhorar a bioenergética mitocondrial (Ma, et al., 2014). Foi relatado que outro novólogo, KU-596, melhora a função mitocondrial prejudicada em neurônios e reduz a expressão de marcadores inflamatórios em neurônios diabéticos (Ma, et al., 2015). Assim, em algumas modalidades, os compostos, composições e métodos fornecidos no presente documento podem ser usados para prevenir ou tratar doenças ou distúrbios envolvendo disfunção mitocondrial. Os exemplos não limitantes destes incluem uma ampla variedade de distúrbios neurológicos, incluindo doenças neurodegenerativas, epilepsia, doenças psiquiátricas, incluindo depressão, esquizofrenia, distúrbios de ansiedade, PTSD e distúrbio bipolar, distúrbios do neurodesenvolvimento, incluindo autismo e distúrbios de déficit de atenção, distúrbios neuromusculares, incluindo ataxia de Friedreich, miopatia mitocondrial, distrofia muscular e várias formas de distonia, oftalmoplegia externa progressiva crônica, doenças de perda muscular,
incluindo perda de massa muscular relacionada ao envelhecimento, perda muscular relacionada ao diabetes, caquexia relacionada ao câncer, caquexia associada à diálise, caquexia relacionada à anorexia e miastenia gravis, função prejudicada do músculo cardíaco associada à insuficiência cardíaca e outras formas de doença cardiovascular, distúrbios da retina, obesidade, diabetes e complicações do diabetes. III. FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
[0101]Em outro aspecto, para administração a um paciente que precisa de tal tratamento, as formulações farmacêuticas (também denominadas preparações farmacêuticas, composições farmacêuticas, produtos farmacêuticos, produtos medicinais, remédios, medicações ou medicamentos) compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado no presente documento formulado com um ou mais excipientes e/ou carreadores de fármaco apropriados para a via de administração indicada. Em algumas modalidades, os compostos divulgados no presente documento são formulados de uma maneira receptiva para o tratamento de pacientes humanos e/ou veterinários. Em algumas modalidades, a formulação compreende misturar por adição ou combinar um ou mais dos compostos divulgados no presente documento com um ou mais dos seguintes excipientes: lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanoicos, ésteres de alquilcelulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e/ou álcool polivinílico. Em algumas modalidades, por exemplos, para administração oral, as composições farmacêuticas podem ser transformadas em tablete ou encapsuladas. Em algumas modalidades, os compostos podem ser dissolvidos ou transformados em pasta fluida água, polietilenoglicol, propilenoglicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, álcool benzílico, cloreto de sódio e/ou vários tampões. Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas, tais como esterilização, e/ou podem conter carreadores de fármaco e/ou excipientes, tais como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsionantes, agentes encapsulantes, tais como lípidos, dendrímeros, polímeros, proteínas, tais como albumina, ácidos nucleicos e tampões.
[0102]As formulações farmacêuticas podem ser administradas por uma variedade de métodos, por exemplo, oralmente ou por injeção (por exemplo, subcutânea, intravenosa e intraperitoneal). Dependendo da rota de administração, os compostos divulgados no presente documento podem ser revestidos num material para proteger o composto da ação de ácidos e outras condições naturais que podem inativar o composto. Para administrar o composto ativo sem ser por uma administração parenteral, pode ser necessário revestir o composto com, ou coadministrar o composto com, um material para impedir sua inativação. Em algumas modalidades, o composto ativo pode ser administrado a um paciente num carreador apropriado, por exemplo, lipossomas, ou um diluente. Os diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem soluções de tampão aquosas e salinas. Os lipossomas incluem emulsões de água em óleo em água CGF assim como lipossomas convencionais.
[0103]Os compostos revelados no presente documento podem também ser administrados por via parenteral, intraperitoneal, intraespinhal ou intracerebral. As dispersões podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e misturas dos mesmos em óleos. Sob condições comuns de armazenamento e uso, estas preparações podem conter um conservante para impedir o crescimento de micro- organismos.
[0104]As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (nos casos solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. O carreador pode ser um meio de dispersão ou solvente contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (tal como, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e similares),
misturas adequadas dos mesmos e óleos vegetais. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, com o uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido, no caso de dispersão, e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser alcançada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio ou poliálcoois, tais como manitol e sorbitol, na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser causada incluindo-se na composição um agente que atrasa a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina.
[0105]Os compostos revelados no presente documento podem ser administrados por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou um carreador comestível assimilável. Os compostos e outros ingredientes também podem ser envolvidos numa cápsula de gelatina de invólucro rígido ou mole, compactados em comprimidos ou incorporados diretamente na dieta do paciente. Para a administração terapêutica oral, os compostos revelados no presente documento podem ser incorporados com excipientes e usados na forma de tabletes ingeríveis, tabletes bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, pastilhas e similares. A porcentagem do composto terapêutico nas composições e preparações pode, obviamente, ser variada. A quantidade do composto terapêutico em tais formulações farmacêuticas é tal que uma dosagem será obtida.
[0106]O composto terapêutico também pode ser administrado topicamente à pele, olhos, ouvidos ou membranas mucosas. A administração do composto terapêutico topicamente pode incluir formulações dos compostos como uma solução tópica, loção, creme, pomada, gel, espuma, adesivo transdérmico ou tintura. Quando o composto terapêutico é formulado para administração tópica, o composto pode ser combinado com um ou mais agentes que aumentam a permeabilidade do composto através do tecido ao qual é administrado. Em outras modalidades, é contemplado que a administração tópica é administrada ao olho. Esta administração pode ser aplicada à superfície da córnea, conjuntiva ou esclera. Sem ater-se a qualquer teoria, acredita- se que a administração à superfície do olho permite que o composto terapêutico alcance a parte posterior do olho. A administração tópica oftálmica pode ser formulada como uma solução, suspensão, pomada, gel ou emulsão. Finalmente, a administração tópica também pode incluir a administração às membranas mucosas, tais como dentro da boca. Tal administração pode ser diretamente num local particular dentro da membrana da mucosa, tal como um dente, um ferimento ou uma úlcera. Alternativamente, se a distribuição local nos pulmões for desejada, o composto terapêutico pode ser administrado através de inalação numa formulação de pó seco ou aerossol.
[0107]Em algumas modalidades, pode ser vantajoso formular composições parenterais em forma de unidade de dosagem para facilitar a administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem conforme usada no presente documento se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para os pacientes a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada do composto terapêutico calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação ao carreador farmacêutico exigido. Em algumas modalidades, a especificação para as formas unitárias de dosagem da invenção é ditada por e diretamente dependente (a) das características únicas do composto terapêutico e do efeito terapêutico particular a ser alcançado e (b) das limitações inerentes na técnica de composição de tal composto terapêutico para o tratamento de uma afecção selecionada num paciente. Em algumas modalidades, os compostos ativos são administrados numa dosagem terapeuticamente eficaz suficiente para tratar uma afecção associada a uma afecção num paciente. Por exemplo, a eficácia de um composto pode ser avaliada num sistema de modelo animal que pode ser preditiva da eficácia no tratamento da doença num ser humano ou outro animal.
[0108]Em algumas modalidades, a faixa de dose eficaz para o composto terapêutico pode ser extrapolada das doses eficazes determinadas em estudos com animais para uma variedade de animais diferentes. Em algumas modalidades, a dose equivalente humana (HED) em mg/kg pode ser calculada de acordo com a seguinte fórmula (consultar, por exemplo, Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22(3):659-661, 2008, que é incorporado ao presente documento a título de referência): HED (mg/kg) = Dose animal (mg/kg) × (Km de Animal/Km de Ser Humano)
[0109]O uso dos fatores de Km na conversão resulta em valores de HED com base na área de superfície corporal (BSA) em vez de apenas na massa corporal. Os valores de Km para seres humanos e vários animais são bem conhecidos. Por exemplo, o Km para um ser humano médio de 60 kg (com uma BSA de 1,6 m2) é 37, ao mesmo tempo que uma criança de 20 kg (BSA 0,8 m2) teria um Km de 25. Km para alguns modelos animais relevantes são também bem conhecidos, incluindo: Km de camundongo de 3 (dado um peso de 0,02 kg e BSA de 0,007); Km de hamster de 5 (dado um peso de 0,08 kg e BSA de 0,02); Km de rato de 6 (dado um peso de 0,15 kg e BSA de 0,025) e Km de macaco de 12 (dado um peso de 3 kg e BSA de 0,24).
[0110]Quantidades precisas da composição terapêutica dependem do julgamento do médico e são específicas para cada indivíduo. No entanto, uma dose calculada de HED fornece um guia geral. Outros fatores que afetam a dose incluem o estado físico e clínico do paciente, a via de administração, o objetivo pretendido do tratamento e a potência, estabilidade e toxicidade da formulação terapêutica particular.
[0111]A quantidade de dosagem real de um composto da presente divulgação ou composição que compreende um composto da presente divulgação administrada a um paciente pode ser determinada por fatores físicos e fisiológicos, tais como tipo de animal tratado, idade, sexo, peso corporal, gravidade da afecção, o tipo de doença sendo tratada, intervenções terapêuticas anteriores ou concomitantes, idiopatia do paciente e via de administração. Estes fatores podem ser determinados por um versado na técnica. O profissional responsável pela administração determinará tipicamente a concentração de ingrediente (ou ingredientes) ativo numa composição e dose (ou doses) apropriada para o paciente individual. A dosagem pode ser ajustada pelo médico individual no evento de qualquer complicação.
[0112]Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz variará tipicamente de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 750 mg/kg, de cerca de 100 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, de cerca de 10 mg/kg a cerca de 150 mg/kg numa ou mais administrações de dose ao dia, por um ou mais dias (dependendo do curso do modo de administração e dos fatores abordados acima). Outras faixas de dose adequadas incluem 1 mg a 10000 mg por dia, 100 mg a 10000 mg por dia, 500 mg a 10000 mg por dia e 500 mg a 1000 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade é menos do que 10000 mg por dia com uma faixa de 750 mg a 9000 mg por dia.
[0113]Em algumas modalidades, a quantidade do composto ativo na formulação farmacêutica é de cerca de 2 a cerca de 75 por cento em peso. Em algumas destas modalidades, a quantidade é de cerca de 25 a cerca de 60 por cento em peso.
[0114]Doses únicas ou múltiplas dos agentes são contempladas. Os intervalos de tempo desejados para a distribuição de múltiplas doses podem ser determinados por uma pessoa de habilidade comum na técnica empregando não mais do que a experimentação de rotina. Como um exemplo, duas doses diárias podem ser administradas a pacientes em intervalos de aproximadamente 12 horas. Em algumas modalidades, o agente é administrado uma vez por dia.
[0115]O agente (ou agentes) pode ser administrado num cronograma de rotina. Conforme usado no presente documento, um cronograma de rotina se refere a um período de tempo designado predeterminado. O cronograma de rotina pode abranger períodos de tempo que são idênticos ou que se diferem na extensão, contanto que o cronograma seja predeterminado. Por exemplo, o cronograma de rotina pode envolver administração duas vezes por dia, todo dia, a cada dois dias, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, uma base semanal, uma base mensal ou qualquer número definido de dias ou semanas entre os mesmos. Alternativamente, o cronograma de rotina predeterminado pode envolver administração numa base de duas vezes por dia para a primeira semana, seguida por uma base diária por diversos meses, etc. Em outras modalidades, a invenção fornece que o agente (ou agentes) pode ser tomado oralmente e que a temporização do qual é dependente da ingestão de alimentos ou não. Assim, por exemplo, o agente pode ser tomado a cada manhã e/ou a cada tarde, independentemente de quando o paciente comeu ou comerá. IV. TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[0116]Adicionalmente a serem usados como monoterapia, os compostos da presente divulgação podem também ser usados em terapias de combinação. Em algumas modalidades, a terapia de combinação eficaz é alcançada com uma única composição ou formulação farmacológica que inclui ambos os agentes ou com duas composições ou formulações distintas, administradas ao mesmo tempo, em que uma composição inclui um composto desta invenção e a outra inclui o segundo agente (ou agentes). Alternativamente, em outras modalidades, a terapia precede ou segue o tratamento com outro agente em intervalos que variam de minutos a meses.
[0117]Uma ampla gama de segundas terapias pode ser usada em conjunto com os compostos da presente divulgação. Estas segundas terapias incluem, porém sem limitação, cirurgia, imunoterapia, radioterapia ou um segundo agente quimioterápico. Em algumas modalidades, o segundo agente quimioterápico é um inibidor de Hsp90 N-terminal, tal como geldanamicina, radicicol, o derivado de geldanamicina 17AAG, NVP-AUY922 ou gamitrinib. Uma variedade de inibidores de Hsp90 diferentes que podem ser usados em combinação com os compostos fornecidos no presente documento é descrita em Jhaveri, et al., 2012, que é incorporado ao presente documento a título de referência. V. DEFINIÇÕES
[0118]As definições abaixo substituem qualquer definição conflitante em qualquer referência que está incorporada a título de referência ao presente documento. O fato de que certos termos sejam definidos, no entanto, não deve ser considerado como indicativo de que qualquer termo que não é definido seja indefinido. Pelo contrário, acredita-se que todos os termos usados descrevem a invenção em termos tais que um versado comum possa entender o escopo e a prática da presente invenção. A. GRUPOS QUÍMICOS
[0119]Quando usado no contexto de um grupo químico: “hidrogênio” significa −H; “hidróxi” significa −OH; “oxo” significa =O; “carbonila” significa −C(=O)−; “carbóxi” significa −C(=O)OH (também escrito −COOH ou −CO2H); “halo” significa independentemente −F, −Cl, −Br ou −I; “amino” significa −NH2; “hidroxiamino” significa −NHOH; “nitro” significa −NO2; imino significa =NH; “ciano” significa −CN; “isocianila” significa −N=C=O; “azido” significa −N3; num contexto monovalente “fosfato” significa −OP(O)(OH)2 ou uma forma desprotonada do mesmo; num contexto bivalente “fosfato” significa −OP(O)(OH)O− ou uma forma desprotonada do mesmo; “mercapto” significa −SH; e “tio” significa =S; “sulfonila” significa −S(O)2−; e “sulfinila” significa −S(O)−.
[0120]No contexto de fórmulas químicas, o símbolo, “−” significa uma ligação simples, “=” significa uma ligação dupla, e “≡” significa uma ligação tripla. O símbolo “ ” representa uma ligação opcional, que, se estiver presente, é simples ou dupla.
O símbolo “ ” representa uma ligação simples ou uma ligação dupla. Assim, a fórmula cobre, por exemplo, , , , e . E entende-se que nenhum tal átomo de anel faz parte de mais do que uma ligação dupla. Além disto, é observado que o símbolo de ligação covalente “−”, ao ligar um ou dois átomos estereogênicos, não indica qualquer estereoquímica preferencial. Em vez disto, o mesmo abrange todos os estereoisômeros, bem como suas misturas. O símbolo “ ”, quando desenhado perpendicularmente através de uma ligação (por exemplo, para metila) indica um ponto de ligação do grupo. Observe que o ponto de ligação é tipicamente apenas identificado deste modo para grupos maiores, a fim de auxiliar o leitor na identificação sem ambiguidade de um ponto de ligação. O símbolo “ ” significa uma ligação simples em que o grupo ligado à extremidade espessa da cunha está “fora da página”. O símbolo “ ” significa uma ligação simples em que o grupo ligado à extremidade espessa da cunha está “dentro da página”. O símbolo “ ” significa uma ligação simples em que a geometria em torno de uma ligação dupla (por exemplo, E ou Z) é indefinida. Ambas as opções, bem como combinações das mesmas são, por conseguinte, pretendidas. Qualquer valência indefinida num átomo de uma estrutura mostrada neste pedido representa, implicitamente, um átomo de hidrogênio ligado a este átomo. Um ponto em negrito num átomo de carbono indica que o hidrogênio ligado àquele carbono é orientado fora do plano do papel. Finalmente, um grupo como −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− que contém um grupo funcional específico e uma classe química é usado para significar que estes dois elementos podem ocorrer em qualquer ordem, tal como −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou −alcanodi- il(C≤6)−C(O)−. Alternativamente, os grupos que contêm uma classe química e uma segunda classe química ou variável aparecem na ordem descrita.
[0121]Quando uma variável é representada como um “grupo de flutuação” num sistema de anel, por exemplo, o grupo “R” na Fórmula:
R , então, a variável pode substituir qualquer átomo de hidrogênio ligado a qualquer um dos átomos do anel, incluindo um hidrogênio representado, subentendido ou expressamente definido, contanto que uma estrutura estável seja formada. Quando uma variável é representada como um “grupo de flutuação” num sistema de anel fundido, como, por exemplo, o grupo “R” na Fórmula: (R)y
H , então, a variável pode substituir qualquer hidrogênio ligado a qualquer um dos átomos do anel de qualquer um dos anéis fundidos, a não ser que especificado de outro modo. Os hidrogênios substituíveis incluem hidrogênios representados (por exemplo, o hidrogênio ligado ao nitrogênio na fórmula acima), hidrogênios implícitos (por exemplo, um hidrogênio da fórmula acima que não é mostrado, mas se entende que está presente), hidrogênios expressamente definidos e hidrogênios opcionais cuja presença depende da identidade de um átomo de anel (por exemplo, um hidrogênio ligado ao grupo X, quando X é igual a −CH−), contanto que uma estrutura estável seja formada. No exemplo representado, R pode residir no anel com 5 membros ou no anel com 6 membros do sistema de anéis fundidos. Na fórmula acima, a letra subscrita “y” imediatamente após “R” entre parênteses representa uma variável numérica. A menos que seja especificado de outra forma, esta variável pode ser 0, 1, 2, ou qualquer número inteiro maior que 2, apenas limitado pelo número máximo de átomos de hidrogênio substituíveis do anel ou sistema de anel.
[0122]Para os grupos químicos e classes de compostos, o número de átomos de carbono no grupo ou classe é conforme indicado a seguir: “Cn” define o número exato (n) de átomos de carbono no grupo/classe. “Cn” define o número máximo (n) de átomos de carbono que podem estar no grupo/classe, com o número mínimo tão pequeno quanto possível para o grupo/classe em questão. Por exemplo, entende-se que o número mínimo de átomos de carbono nos grupos “alquila(C8)”, “cicloalcanodi- ila(C8)”, “heteroarila(C8)” e “acila(C8)” é um, o número mínimo de átomos de carbono nos grupos “alquenila(C8)”, “alquinila(C8)” e “heterocicloalquila(C8)” é dois, o número mínimo de átomos de carbono no grupo “cicloalquila(C8)” é três, e o número mínimo de átomos de carbono nos grupos “arila(C8)” e “arenodi-ila(C8)” é seis. “Cn-n'” define tanto o número mínimo (n) quanto o número máximo (n') de átomos de carbono no grupo. Assim, “alquila(C2-10)” designa aqueles grupos alquila que têm de 2 a 10 átomos de carbono. Estes indicadores de número de carbono podem preceder ou seguir os grupos ou classes químicas que os mesmos modificam e podem estar entre parênteses ou não, sem significar qualquer mudança de significado. Assim, os termos “C5 olefina”, “C5-olefina”, “olefina(C5)” e “olefinaC5” são todos sinônimos. Exceto conforme observado abaixo, cada átomo de carbono é contado para determinar se o grupo ou composto está de acordo com o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, o grupo di-hexilamino é um exemplo de um grupo dialquilamino(C=12); no entanto, não é um exemplo de um grupo dialquilamino(C=6). Da mesma forma, o feniletila é um exemplo de um grupo aralquila(C=8). Quando qualquer um dos grupos químicos ou classes de compostos definidos no presente documento é modificado pelo termo “substituído”, qualquer átomo de carbono na porção química que substitui o átomo de hidrogênio não é contado. Assim, metoxi-hexila, que tem um total de sete átomos de carbono, é um exemplo de uma alquila(C1-6) substituída. A menos que seja especificado de outra forma, qualquer grupo químico ou classe de composto listada num conjunto de reivindicações sem um limite de átomo de carbono tem um limite de átomo de carbono menor ou igual a doze.
[0123]O termo “saturado” quando usado para modificar um composto ou grupo químico significa que o composto ou grupo químico não tem nenhuma ligação dupla de carbono-carbono e nenhuma ligação tripla de carbono-carbono, exceto conforme observado mais adiante. Quando o termo é usado para modificar um átomo, significa que o átomo não faz parte de nenhuma ligação dupla ou tripla. No caso de versões substituídas de grupos saturados, uma ou mais ligações duplas de carbono- oxigênio ou uma ligação dupla de carbono-nitrogênio pode estar presente. E quando esta ligação está presente, em seguida, ligações duplas de carbono-carbono que podem ocorrer como parte de tautomerismo de ceto-enol ou tautomerismo de imina/enamina não são excluídas. Quando o termo “saturado” é usado para modificar a solução de uma substância, significa que esta substância não pode se dissolver mais nesta solução.
[0124]O termo “alifático” significa que o composto ou grupo químico assim modificado é um grupo ou composto acíclico ou cíclico, mas não aromático. Nos compostos/grupos alifáticos, os átomos de carbono podem ser unidos um ao outro em cadeias retas, cadeias ramificadas ou anéis não aromáticos (alicíclicos). Compostos/grupos alifáticos podem ser saturados, ou seja, unidos por ligações simples de carbono-carbono (alcanos/alquila) ou insaturados, com uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono (alcenos/alquenila) ou com uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono (alcinos/alquinila).
[0125]O termo “aromático” significa que o composto ou grupo químico assim modificado tem um anel insaturado plano de átomos com 4n +2 elétrons num sistema π cíclico completamente conjugado. Um composto aromático ou grupo químico pode ser representado como uma única estrutura de ressonância; no entanto, a representação de uma estrutura de ressonância também se refere a qualquer outra estrutura de ressonância. Por exemplo: também é considerado como referência a .
[0126]Os compostos aromáticos também podem ser representados usando um círculo para representar a natureza deslocalizada dos elétrons no sistema π cíclico totalmente conjugado, dois exemplos não limitantes dos quais são mostrados abaixo: e .
[0127]O termo “alquila”, quando usado sem o modificador “substituída” se refere a um grupo alifático saturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura acíclica linear ou ramificada e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Os grupos −CH3 (Me), −CH2CH3 (Et), −CH2CH2CH3 (n-Pr ou propila), −CH(CH3)2 (i-Pr, iPr ou isopropila), −CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), −CH(CH3)CH2CH3 (sec-butil), −CH2CH(CH3)2 (isobutila), −C(CH3)3 (terc-butila, t- butila, t-Bu ou tBu) e −CH2C(CH3)3 (neo-pentila) são exemplos não limitantes de grupos alquila. O termo “alcanodi-ila” quando usado sem o modificador “substituído” se refere a um grupo alifático saturado bivalente, com um ou dois átomos de carbono saturados como o ponto (ou pontos) de ligação, uma estrutura acíclica linear ou ramificada, nenhuma ligação tripla ou dupla de carbono-carbono, e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Os grupos −CH2− (metileno), −CH2CH2−, −CH2C(CH3)2CH2− e −CH2CH2CH2− são exemplos não limitantes de grupos alcanodi- ila. Um “alcano” se refere à classe de compostos que têm a Fórmula H−R, em que R é alquila conforme este termo é definido acima. Quando qualquer um destes termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por −OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −C(O)NHCH3, −C(O)N(CH3)2, −OC(O)CH3, −NHC(O)CH3, −S(O)2OH ou −S(O)2NH2. Os seguintes grupos são exemplos não limitantes de grupos alquila substituídos: −CH2OH, −CH2Cl, −CF3, −CH2CN, −CH2C(O)OH, −CH2C(O)OCH3, −CH2C(O)NH2, −CH2C(O)CH3, −CH2OCH3, −CH2OC(O)CH3, −CH2NH2, −CH2N(CH3)2 e −CH2CH2Cl. O termo “haloalquila” é um subconjunto de alquila substituída, em que a substituição do átomo de hidrogênio é limitada a halo (isto é, −F, −Cl, −Br ou −I) de modo que nenhum outro átomo além de carbono,
hidrogênio e halogênio esteja presente. O grupo −CH2Cl é um exemplo não limitante de uma haloalquila. O termo “fluoroalquila” é um subconjunto de alquila substituída, em que a substituição do átomo de hidrogênio é limitada a fluoro de modo que nenhum outro átomo além de carbono, hidrogênio e flúor esteja presente. Os grupos −CH2F, −CF3e −CH2CF3 são exemplos não limitantes de grupos fluoroalquila.
[0128]O termo “cicloalquila” quando usado sem o modificador “substituída” se refere a um grupo alifático saturado monovalente com um átomo de carbono como ponto de ligação, sendo que o referido átomo de carbono faz parte de uma ou mais estruturas de anel não aromáticas, nenhuma ligação dupla ou tripla de carbono- carbono e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Os exemplos não limitantes incluem: −CH(CH2)2 (ciclopropila), ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila (Cy). Conforme usado no presente documento, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquila (limitação de número de carbono permitida) ligados a um átomo de carbono da estrutura de anel não aromática. O termo “cicloalcanodi-ila” quando usado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo alifático saturado bivalente com dois átomos de carbono como pontos de ligação, nenhuma ligações tripla ou dupla de carbono-carbono e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. O grupo é um exemplo não limitante do grupo cicloalcanodi- ila. Um “cicloalcano” se refere à classe de compostos que têm a Fórmula H−R, em que R é cicloalquila conforme este termo é definido acima. Quando qualquer um destes termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por −OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −C(O)NHCH3, −C(O)N(CH3)2, −OC(O)CH3, −NHC(O)CH3, −S(O)2OH ou −S(O)2NH2.
[0129]O termo “alquenila” quando usado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo alifático insaturado monovalente, com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono não aromática, nenhuma ligação tripla de carbono- carbono e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Os exemplos não limitantes incluem: −CH=CH2 (vinila), −CH=CHCH3, −CH=CHCH2CH3, −CH2CH=CH2 (alila), −CH2CH=CHCH3 e −CH=CHCH=CH2. O termo “alcenodi-ila” quando usado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo alifático insaturado bivalente, com dois átomos de carbono como pontos de ligação, uma estrutura acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono não aromática, nenhuma ligação tripla de carbono-carbono e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Os grupos −CH=CH−, −CH=C(CH3)CH2−, −CH=CHCH2− e −CH2CH=CHCH2− são exemplos não limitantes de grupos alcenodi-ila. Nota-se que, embora o grupo alcenodi-ila seja alifático, uma vez conectado a ambas as extremidades, este grupo não é excluído de fazer parte de uma estrutura aromática. Os termos “alceno” e “olefina” são sinônimos e se referem à classe de compostos que têm a Fórmula H−R, em que R é alquenila, conforme este termo é definido acima. Quando qualquer um destes termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por −OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −C(O)NHCH3, −C(O)N(CH3)2, −OC(O)CH3, −NHC(O)CH3, −S(O)2OH ou −S(O)2NH2. Os grupos -CH=CHF, CH=CHCl e -CH=CHBr são exemplos não limitantes de grupos alquenila substituídos.
[0130]O termo “alquenila” quando usado sem o modificador “substituída” se refere a um grupo alifático insaturado monovalente com um átomo de carbono como ponto de ligação, sendo que o referido átomo de carbono faz parte de uma ou mais estruturas de anel não aromática, uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, desde que o grupo permaneça não aromático, nenhuma ligação tripla de carbono- carbono e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Os exemplos não limitantes incluem: ciclopentenila ou ciclo-hexenila. Conforme usado no presente documento, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquila (limitação de número de carbono permitida) ligados a um átomo de carbono da estrutura de anel não aromática. O termo “cicloalcenodi-ila” quando usado sem o modificador “substituída” se refere a um grupo alifático insaturado divalente com dois átomos de carbono como pontos de ligação, uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, desde que o grupo permaneça não aromático, nenhuma ligação tripla de carbono- carbono e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Um “cicloalceno” se refere à classe de compostos que têm a Fórmula H−R, em que R é cicloalquenila conforme este termo é definido acima. Quando qualquer um destes termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por −OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −C(O)NHCH3, −C(O)N(CH3)2, −OC(O)CH3, −NHC(O)CH3, −S(O)2OH ou −S(O)2NH2.
[0131]O termo “alquinila” quando usado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo alifático insaturado monovalente, com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Conforme usado no presente documento, o termo alquinila não exclui a presença de uma ou mais ligações duplas carbono-carbono não aromáticas. Os grupos −C≡CH, −C≡CCH3 e −CH2C≡CCH3 são exemplos não limitantes de grupos alquinila. Uma "alcina" se refere à classe de compostos que têm a fórmula H−R, em que R é alquinila. Quando qualquer um destes termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por −OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −C(O)NHCH3, −C(O)N(CH3)2,
−OC(O)CH3, −NHC(O)CH3, −S(O)2OH ou −S(O)2NH2.
[0132]O termo “arila” quando usado sem o modificador “substituída” se refere a um grupo aromático insaturado monovalente com um átomo de carbono aromático como o ponto de ligação, sendo que o referido átomo de carbono faz parte de uma ou mais estruturas de anel aromáticas, cada um com seis átomos de anel que são todos carbono, e em que o grupo consiste em nenhum outro átomo que não seja carbono e hidrogênio. Se mais do que um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Os anéis não fundidos são conectados a uma ligação covalente. Conforme usado no presente documento, o termo arila não exclui a presença de um ou mais grupos alquila (limitação de número de carbono permitida) ligados ao primeiro anel aromático ou qualquer anel aromático adicional presente. Os exemplos não limitantes de grupos arila incluem fenila (Ph), metilfenila, (dimetil)fenila, −C6H4CH2CH3 (etilfenila), naftila e um grupo monovalente derivado de bifenila (por exemplo, 4- fenilfenila). O termo “arenodi-ila” quando usado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo aromático bivalente com dois átomos de carbono aromático como pontos de ligação, sendo que os ditos átomos de carbono fazem parte de uma ou mais estruturas de anel aromático com seis membros, cada uma com seis átomos de anel que são todos de carbono, e em que o grupo bivalente não consiste em nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Conforme usado no presente documento, o termo arenodi-ila não exclui a presença de um ou mais grupos alquila (limitação de número de carbono permitida) ligados ao primeiro anel aromático ou qualquer anel aromático adicional presente. Se mais do que um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Os anéis não fundidos são conectados a uma ligação covalente. Os exemplos não limitantes de grupos arenodi-ila incluem: , , , e H3 C
[0133]Um “areno” se refere à classe de compostos que têm a fórmula H−R, em que R é arila conforme este termo é definido acima. Benzeno e tolueno são exemplos não limitantes de arenos. Quando qualquer um destes termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por −OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −C(O)NHCH3, −C(O)N(CH3)2, −OC(O)CH3, −NHC(O)CH3, −S(O)2OH ou −S(O)2NH2.
[0134]O termo “aralquila” quando usado sem o modificador “substituído” se refere ao grupo monovalente −alcanodi-il−arila, em que os termos alcanodi-ila e arila são, cada um, usados de uma forma consistente com as definições fornecidas acima. Os exemplos não limitantes são: fenilmetila (benzila, Bn) e 2-fenil-etila. Quando o termo aralquila é usado com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alcanodi-ila e/ou arila foram independentemente substituídos por −OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −C(O)NHCH3, −C(O)N(CH3)2, −OC(O)CH3, −NHC(O)CH3, −S(O)2OH ou −S(O)2NH2. Os exemplos não limitantes de aralquilas substituídas são: (3-clorofenil)-metila e 2-cloro-2-fenil-et- 1-ila.
[0135]O termo “heteroarila” quando usado sem o modificador “substituída” se refere a um grupo aromático monovalente com um átomo de carbono aromático ou um átomo de nitrogênio como o ponto de ligação, sendo que o referido átomo de carbono ou átomo de nitrogênio faz parte de uma ou mais estruturas de anel aromáticas, cada uma com três a oito átomos de anel, em que pelo menos um dos átomos de anel da estrutura (ou estruturas) de anel aromática é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo heteroarila não consiste em nenhum átomo diferente de carbono, hidrogênio, nitrogênio aromático, oxigênio aromático e enxofre aromático. Se mais de um anel estiver presente, os anéis serão fundidos; no entanto, o termo heteroarila não exclui a presença de um ou mais grupos alquila ou arila (permitindo a limitação do número de carbono) ligados a um ou mais átomos de anel. Os exemplos não limitantes de grupos heteroarila incluem benzoxazolila, benzimidazolila, furanila, imidazolila (Im), indolila, indazolila (Im), isoxazolila, metilpiridinila, oxazolila, oxadiazolila, fenilpiridinila, piridinila (piridila), pirrolila, pirimidinila, pirazinila, quinolila, quinazolila, quinoxalinila, triazinila, tetrazolila, tiazolila tienila e triazolila. O termo “N- heteroarila” se refere a um grupo heteroarila com um átomo de nitrogênio como o ponto de ligação. Um "heteroareno" se refere às classes de compostos que têm a fórmula H−R, em que R é heteroarila. Piridina e quinolina são exemplos não limitantes de heteroarenos. Quando estes termos são usados com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por −OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −C(O)NHCH3, −C(O)N(CH3)2, −OC(O)CH3, −NHC(O)CH3, −S(O)2OH ou −S(O)2NH2.
[0136]O termo “heteroaralquila” quando usado sem o modificador “substituído” se refere ao grupo monovalente −alcanodi-il−heteroarila, em que os termos alcanodi- ila e heteroarila são, cada um, usados de uma forma consistente com as definições fornecidas acima. Os exemplos não limitantes são: piridinilmetila e 2-furanil-etila. Quando o termo heteroaralquila é usado com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alcanodi-ila e/ou heteroarila foram independentemente substituídos por −OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −C(O)NHCH3, −C(O)N(CH3)2, −OC(O)CH3, −NHC(O)CH3, −S(O)2OH ou −S(O)2NH2.
[0137]O termo “heterocicloalquila” quando usado sem o modificador “substituída” se refere a um grupo não aromático monovalente com um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio como o ponto de ligação, sendo que o referido átomo de carbono ou átomo de nitrogênio faz parte de uma ou mais estruturas de anel não aromáticas, cada uma com três a oito átomos de anel, em que pelo menos um dos átomos de anel da estrutura (ou estruturas) de anel não aromática é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo heterocicloalquila não consiste em nenhum átomo diferente de carbono, hidrogênio, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Se mais do que um anel estiver presente, os anéis são fundidos. Conforme usado no presente documento, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquila (limitação de número de carbono permitida) ligados a um ou mais átomos de anel. Além disto, o termo não exclui a presença de uma ou mais ligações duplas no anel ou sistema de anel, desde que o grupo resultante permaneça não aromático. Os exemplos representativos de grupos heterocicloalquila incluem aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, thiomorfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofuranila, tetra-hidropiranila, piranila, oxiranila e oxetanila. O termo “N- heterocicloalquila” se refere a um grupo heterocicloalquila com um átomo de nitrogênio como o ponto de ligação. N-pirrolidinila é um exemplo de tal grupo. Quando estes termos são usados com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por −OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −C(O)NHCH3, −C(O)N(CH3)2, −OC(O)CH3, −NHC(O)CH3, −S(O)2OH ou −S(O)2NH2.
[0138]O termo “acila” quando usado sem o modificador “substituída” se refere ao grupo −C(O)R, em que R é um hidrogênio, alquila, cicloalquila ou arila, conforme estes termos são definidos acima. Os grupos −CHO, −C(O)CH3 (acetila, Ac), −C(O)CH2CH3, −C(O)CH(CH3)2, −C(O)CH(CH2)2, −C(O)C6H5 e −C(O)C6H4CH3 são exemplos não limitantes de grupos acila. Uma “tioacila” é definida de maneira análoga, exceto que o átomo de oxigênio do grupo −C(O)R foi substituído por um átomo de enxofre, −C(S)R. O termo “imino” se refere ao grupo divalente =NR, que é definido de forma análoga à “acila” ou “tioacila”. O termo “aldeído” corresponde a um grupo alquila, conforme definido acima, ligado a um grupo −CHO. Quando qualquer um destes termos são usados com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio (que inclui um átomo de hidrogênio diretamente ligado ao átomo de carbono do grupo carbonila ou tiocarbonila, caso houver) foi independentemente substituído por −OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −C(O)NHCH3, −C(O)N(CH3)2, −OC(O)CH3, −NHC(O)CH3, −S(O)2OH ou −S(O)2NH2. Os grupos, −C(O)CH2CF3, −CO2H (carboxila), −CO2CH3 (metilcarboxila), −CO2CH2CH3, −C(O)NH2 (carbamoíla) e −CON(CH3)2, são exemplos sem limitação de grupos acila substituída.
[0139]O termo “alcóxi” quando usado sem o modificador "substituído" se refere ao grupo −OR, em que R é uma alquila, conforme este termo é definido acima. Os exemplos não limitantes incluem: −OCH3 (metóxi), −OCH2CH3 (etóxi), −OCH2CH2CH3, −OCH(CH3)2 (isopropóxi) ou −OC(CH3)3 (terc-butóxi). Os termos “cicloalcóxi”, “alquenilóxi”, “alquinilóxi”, “arilóxi”, “aralcóxi”, “heteroarilóxi”, “heterocicloalcóxi”, “acilóxi” e “imino-óxi”, quando usados sem o modificador "substituído", se refere a grupos, definidos como −OR, em que R é cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heterocicloalquila, acila e imino, respectivamente. O termo “alcoxidi-ila” se refere ao grupo divalente −O-alcanodi-ila−, −O−alcanodi-il−O− ou −alcanodi-il−O−alcanodi-ila−. O termo "alquiltio" e "aciltio" quando usado sem o modificador "substituído" se refere ao grupo −SR, no qual R é uma alquila e uma acila, respectivamente. O termo “aldeído” corresponde a um alcano, conforme definido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um grupo hidróxi. O termo “éter” corresponde a um alcano, conforme definido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um grupo alcóxi. Quando qualquer um destes termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por −OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −C(O)NHCH3, −C(O)N(CH3)2, −OC(O)CH3, −NHC(O)CH3, −S(O)2OH ou −S(O)2NH2.
[0140]O termo “alquilamino” quando usado sem o modificador "substituído" se refere ao grupo −NHR, em que R é uma alquila, conforme este termo é definido acima. Os exemplos não limitantes incluem: −NHCH3 e −NHCH2CH3. O termo “dialquilamino” quando usado sem o modificador “substituída” se refere ao grupo −NRR′, em que R e R′ podem ser grupos alquila iguais ou diferentes. Os exemplos não limitantes de grupos dialquilamino incluem: −N(CH3)2 e −N(CH3)(CH2CH3). Os termos “cicloalquilamino”, “alquenilamino”, “alquinilamino”, “arilamino”, “aralquilamino”, “heteroarilamino”, “heterocicloalquilamino” e “alcoxiamino” quando usados sem o modificador “substituído” se referem a grupos definidos como −NHR, em que R é cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heterocicloalquila e alcóxi, respectivamente. Um grupo não limitante de um grupo arilamino −NHC6H5. Os termos “dicicloalquilamino”, “dialenilamino”, “dialquinilamino”, “diarilamino”, “diaralquilamino”, “di-heteroarilamino”, “di-heterocicloalquilamino” e “dialcoxiamino” se referem a grupos definidos como −NRR′, em que R e R′ são ambos cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heterocicloalquila e alcóxi, respectivamente. Da mesma forma, o termo alquil(cicloalquil)amino se refere a um grupo definido como −NRR′, no qual R é alquil, e R′ é cicloalquila. O termo “amido” (acilamino), quando usado sem o modificador "substituído", se refere ao grupo −NHR, em que R é acila, conforme este termo é definido acima. Um exemplo não limitante de um grupo amido é −NHC(O)CH3. O termo “alquilaminodi-ila” se refere ao grupo divalente −NH−alcanodi-ila−, −NH−alcanodi-il−NH− ou −alcanodi-il−NH−alcanodi-ila−. Quando qualquer um destes termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono foram independentemente substituídos por −OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −C(O)NHCH3, −C(O)N(CH3)2, −OC(O)CH3, −NHC(O)CH3, −S(O)2OH ou −S(O)2NH2. Os grupos −NHC(O)OCH3 e −NHC(O)NHCH3 são exemplos não limitantes de grupos amido substituídos.
[0141]O termo “alquilsulfonila” quando usado sem o modificador "substituído" se refere ao grupo −S(O)2R, respectivamente, em que R é uma alquila, conforme este termo é definido acima. Os termos “cicloalquilsulfonila”, “alquenilsulfonila”, “alquinilsulfonila”, “arilsulfonila”, “aralquilsulfonila”, “heteroarilsulfonila” e “heterocicloalquilsulfonila” são definidos de maneira análoga. Quando qualquer um destes termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por −OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −C(O)NHCH3, −C(O)N(CH3)2, −OC(O)CH3, −NHC(O)CH3, −S(O)2OH ou −S(O)2NH2.
[0142]Um "grupo protetor de hidróxi" é bem compreendido na técnica. Um grupo protetor de hidróxi é um grupo que evita a reatividade do grupo hidroxila durante uma reação que modifica alguma outra porção da molécula e pode ser facilmente removida para gerar a hidroxila desejada. Os grupos de proteção de hidróxi podem ser encontrados pelo menos em Greene e Wuts, 1999, que é incorporado ao presente documento a título de referência. Alguns exemplos não limitantes de grupos protetores de hidróxi incluem grupos acila, tais como formila, acetila, propionila, pivaloila, t- butilacetila, 2-cloroacetila, 2-bromoacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, o- nitrofenoxiacetila, α-clorobutirila, benzoíla, 4-clorobenzoíla, 4-bromobenzoíla, 4- nitrobenzoíla e similares; grupos sulfonila, tais como benzenossulfonila, p- toluenossulfonila e similares; grupos acilóxi, tais como benziloxicarbonila (Cbz), p-
clorobenziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, 2- nitrobenziloxicarbonila, p-bromobenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 3,5-dimetoxibenziloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 4- metoxibenziloxicarbonila, 2-nitro-4,5-dimetoxibenziloxicarbonila, 3,4,5- trimethoxibenziloxicarbonila, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonila, α,α-dimetil-3,5- dimetoxibenziloxicarbonila, benz-hidriloxicarbonila, t-butiloxicarbonila (Boc), di- isopropilmetoxicarbonila, isopropiloxicarbonila, etoxicarbonila, metoxicarbonila, aliloxicarbonila (Alloc), 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, 2-trimetilsililetiloxicarbonila (Teoc), fenoxicarbonila, 4-nitrofenoxicarbonila, fluorenil-9-metoxicarbonila (Fmoc), ciclopentiloxicarbonila, adamantiloxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila, feniltiocarbonila e similares; grupos aralquila, tais como benzila, trifenilmetila, benziloximetila e similares; e grupos silila, tais como trimetilsilila e similares. Um grupo hidróxi protegido é um grupo da fórmula: −ORPGH, em que RPGH é um grupo protetor de hidróxi como este grupo que é definido acima. B. OUTRAS DEFINIÇÕES
[0143]O uso da palavra “um” ou “uma” quando usada em conjunto com o termo “que compreende” nas reivindicações e/ou no relatório descritivo pode significar “um”, mas também é consistente com o significado de “um ou mais”, “pelo menos um” e “um ou mais do que um”.
[0144]Ao longo deste pedido, o termo “cerca de” é usado para indicar que um valor inclui a variação inerente de erro para o dispositivo, em que o método é empregado para determinar o valor ou a variação que existe entre os sujeitos de estudo. A menos que o termo seja definido de forma consistente com as formas acima, o termo “cerca de” é usado para indicar um valor que está dentro de mais ou menos 5% do valor listado. Em algumas modalidades específicas, o termo “cerca de” é mais ou menos 1% do valor listado.
[0145]Um “ingrediente ativo” (AI) ou ingrediente farmacêutico ativo (API)
(também denominado um carreador, substância ativa, agente ativo, agente farmacêutico, agente, molécula biologicamente ativa, ou um composto terapêutico) é o ingrediente num fármaco farmacêutico que é biologicamente ativo.
[0146]Os termos “compreender”, “ter” e “incluir” são verbos de ligação abertos. Quaisquer formas ou tempos verbais de um ou mais destes verbos, como “compreende” “que compreende”, “tem”, “que tem”, “inclui” e “que inclui” também são de interpretação ampla. Por exemplo, qualquer método que “compreende”, “tem” ou “inclui” uma ou mais etapas não está limitado a possuir apenas esta uma ou mais etapas e também abrange outras etapas não listadas.
[0147]O termo “eficaz”, conforme este termo é usado no relatório descritivo e/ou nas reivindicações, significa adequado para alcançar um resultado desejado, esperado ou destinado. “Quantidade eficaz”, “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade farmaceuticamente eficaz” quando usado no contexto de tratamento de um paciente ou sujeito com um composto significa que a quantidade do composto que, quando administrada ao paciente ou sujeito, é suficiente para efetuar tal tratamento ou prevenção da doença conforme estes termos são definidos abaixo.
[0148]Um “excipiente” é uma substância farmaceuticamente aceitável formulada junto com o ingrediente (ou ingredientes) ativo de um medicamento, composição farmacêutica, formulação ou sistema de distribuição de fármaco. Excipientes podem ser usados, por exemplo, para estabilizar a composição, para avolumar a composição (assim, frequentemente denominados “agentes de volume”, “cargas” ou “diluentes” quando usados com este propósito), ou para conferir uma intensificação terapêutica no ingrediente ativo na forma de dosagem final, tal como facilitar absorção de fármaco, reduzir viscosidade ou intensificar solubilidade. Os excipientes incluem versões farmaceuticamente aceitáveis de antiaderentes, ligantes, revestimentos, cores, desintegrantes, sabores, deslizantes, lubrificantes, conservantes, sorventes, adoçantes e veículos. O principal excipiente que serve como um meio para transportar o ingrediente ativo é usualmente chamado de veículo. Os excipientes podem também ser usados no processo de fabricação, por exemplo, para auxiliar na manipulação da substância ativa, tal como facilitando a escoabilidade do pó ou propriedades antiaderentes, adicionalmente ao auxílio na estabilidade in vitro, tal como a prevenção da desnaturação ou agregação ao longo da vida útil esperada. A adequação de um excipiente variará tipicamente dependendo da via de administração, da forma de dosagem, do ingrediente ativo, bem como outros fatores.
[0149]O termo “hidrato” quando usado como um modificador para um composto significa que o composto tem menos do que uma (por exemplo, hemi- hidrato), uma (por exemplo, mono-hidrato) ou mais do que uma (por exemplo, di- hidrato) molécula de água associada a cada molécula de composto, tal como nas formas sólidas do composto.
[0150]Conforme usado neste documento, o termo “IC50” se refere a uma dose inibidora que é 50% da resposta máxima obtida. Esta medida quantitativa indica quanto de um fármaco particular ou outra substância (inibidora) é necessário para inibir um dado processo biológico, bioquímico ou químico (ou componente de um processo, isto é, uma enzima, célula, receptor celular ou micro-organismo) pela metade.
[0151]Um “isômero” de um primeiro composto é um composto separado no qual cada molécula contém os mesmos átomos constituintes que o primeiro composto, porém, em que a configuração destes átomos em três dimensões se difere.
[0152]Conforme usado no presente documento, o termo “paciente” ou “sujeito” se refere a um organismo mamífero vivo, tal como um ser humano, macaco, vaca, ovelha, cabra, cão, gato, camundongo, rato, porquinho-da-Índia ou espécies dos mesmos. Em determinadas modalidades, o paciente ou sujeito é um primata. Os exemplos não limitantes de pacientes humanos são adultos, jovens, bebês e fetos.
[0153]Conforme geralmente usado no presente documento, o termo
“farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico sólido, adequados para uso em contato com os tecidos, órgãos e/ou fluidos corporais de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outros problemas ou complicações excessivas, proporcionalmente a uma relação risco/benefício razoável.
[0154]“Sais farmaceuticamente aceitáveis” significam sais dos compostos divulgados no presente documento que são farmaceuticamente aceitáveis, conforme definido acima, e que possuem a atividade farmacológica desejada. Tais sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 3-fenilpropiônico, 4,4′- metilenobis(ácido 3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno- 1-carboxílico, ácido acético, ácidos mono e dicarboxílicos alifáticos, ácidos sulfúricos alifáticos, ácidos sulfúricos aromáticos, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidroxinaftoico, ácido láctico, ácido laurilsulfúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido o- (4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido oxálico, ácido p-clorobenzenossulfônico, ácidos alcanoicos substituídos por fenila, ácido propiônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido butilacético terciário, ácido trimetilacético e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição de base que podem ser formados quando os prótons ácidos presentes são capazes de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. As bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e similares. Deve ser reconhecido que o ânion ou cátion particular que formam uma parte de qualquer sal desta invenção não é crítico, enquanto o sal, como um inteiro, for farmacologicamente aceitável. Exemplos adicionais de sais farmaceuticamente aceitáveis e seus métodos de preparação e uso são apresentados em Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties and Use (PH Stahl & CG Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002).
[0155]Um “carreador farmaceuticamente aceitável”, “carreador de fármaco” ou simplesmente “carreador” é uma substância farmaceuticamente aceitável formulada junto com o medicamento de ingrediente ativo que está envolvido na condução, distribuição e/ou transporte de um agente químico. Os carreadores de fármaco podem ser usados para melhorar a distribuição e a eficácia de fármacos, incluindo, por exemplo, tecnologia de liberação controlada para modular a biodisponibilidade do fármaco, diminuir o metabolismo do fármaco e/ou reduzir a toxicidade do fármaco. Alguns carreadores de fármaco podem aumentar a eficácia da distribuição de fármaco aos sítios-alvo específicos. Os exemplos de carreadores incluem: lipossomas, microesferas (por exemplo,, fabricadas de ácido poli(lático-co- glicólico)), microesferas de albumina, polímeros sintéticos, nanofibras, complexos de proteína-DNA, conjugados de proteínas, eritrócitos, virossomas e dendrímeros.
[0156]Um “fármaco farmacêutico” (também denominado substância farmacêutica, preparação farmacêutica, composição farmacêutica, formulação farmacêutica, produto farmacêutico, produto medicinal, remédio, medicação, medicamento ou simplesmente um fármaco, agente ou preparação) é uma composição usada para diagnosticar, curar, tratar ou prevenir doenças, que compreende um ingrediente farmacêutico ativo (API) (definido acima) e,
opcionalmente, contém um ou mais ingredientes inativos, que também são denominados excipientes (definidos acima).
[0157]“Prevenção” ou “prevenir” inclui: (1) inibir o início de uma doença num sujeito ou paciente que pode estar em risco e/ou predisposto à doença, porém, não experimentou ou exibiu ainda alguma ou toda a patologia ou sintomatologia da doença, e/ou (2) retardar o início da patologia ou sintomatologia de uma doença num sujeito ou paciente que pode estar em risco e/ou predisposto à doença, porém, não experimentou ou exibiu ainda alguma ou toda a patologia ou sintomatologia da doença.
[0158]“Pró-fármaco” significa um composto que é metabolicamente passível de conversão in vivo num inibidor, de acordo com a presente invenção. O próprio pró- fármaco pode também ter atividade em relação a uma determinada proteína-alvo ou não. Por exemplo, um composto que compreende um grupo hidróxi pode ser administrado como um éster que é convertido por hidrólise in vivo no composto de hidróxi. Os exemplos não limitantes de ésteres adequados que podem ser convertidos in vivo em compostos de hidróxi incluem acetatos, citratos, lactatos, fosfatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis--hidroxinaftoato, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos, quinatos e ésteres de aminoácidos. Similarmente, um composto que compreende um grupo amina pode ser administrado como uma amida que é convertida por hidrólise in vivo no composto de amina.
[0159]Um “estereoisômero” ou “isômero óptico” é um isômero de um dado composto no qual os mesmos átomos estão ligados aos mesmos outros átomos, porém, em que a configuração destes átomos em três dimensões se difere. “Enantiômeros” são estereoisômeros de um determinado composto que são imagens espelhadas um do outro, como as mãos esquerda e direita. “Diastereômeros” são estereoisômeros de um determinado composto que não são enantiômeros. Moléculas quirais contêm um centro quiral, também denominado um estereocentro ou centro estereogênico, que é qualquer ponto, embora não necessariamente um átomo, numa molécula que carrega grupos de modo que um intercâmbio de quaisquer dois grupos resulte num estereoisômero. Em compostos orgânicos, o centro quiral é tipicamente um átomo de carbono, fósforo ou enxofre, embora também seja possível que outros átomos sejam estereocentros em compostos orgânicos e inorgânicos. Uma molécula pode ter vários estereocentros, resultando em muitos estereoisômeros. Em compostos cujo estereoisomerismo é devido a centros estereogênicos tetraédricos (por exemplo, carbono tetraédrico), o número total de estereoisômeros hipoteticamente possíveis não ultrapassará 2n, em que n é o número de estereocentros tetraédricos. Moléculas com simetria têm frequentemente menos do que o número máximo possível de estereoisômeros. Uma mistura 50:50 de enantiômeros é denominada mistura racêmica. Alternativamente, uma mistura de enantiômeros pode ser enantiomericamente enriquecida de modo que um enantiômero esteja presente numa quantidade maior que 50%. Tipicamente, enantiômeros e/ou diastereômeros podem ser resolvidos ou separados usando técnicas conhecidas na técnica. É contemplado que, para qualquer estereocentro ou eixo geométrico de quiralidade para qual a estereoquímica não foi definida, o estereocentro ou eixo geométrico de quiralidade pode estar presente em sua forma R, forma S ou como uma mistura das formas R e S, incluindo misturas racêmicas e não racêmicas.Conforme usado no presente documento, o sintagma “substancialmente isento de outros estereoisômeros” significa que a composição contém ≤ 15%, mais preferencialmente, ≤ 10%, ainda mais preferencialmente, ≤ 5% ou, com máxima preferência, ≤ 1% de outro estereoisômero (ou estereoisômeros).
[0160]“Tratamento” ou “tratar” inclui (1) inibir uma doença num sujeito ou paciente que experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença (por exemplo, impedir desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia), (2) amenizar uma doença num sujeito ou paciente que experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença (por exemplo, reverter a patologia e/ou sintomatologia) e/ou (3) efetuar qualquer diminuição mensurável numa doença ou sintoma ou sintomas da mesma num sujeito ou paciente que experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença.
[0161]Outras abreviações usadas no presente documento são conforme segue: DMSO, sulfóxido de dimetila; OCR, taxa de consumo de oxigênio; ECAR, taxa de acidificação extracelular; MRC, capacidade respiratória máxima; FCCP, cianeto de carbonila-p-trifluorometoxifenil-hidrazona; SDS-PAGE, eletroforese de gel de poliacrilamida de dodecil sulfato de sódio; PBST, solução salina tamponada com fosfato com Tween 20 0,1%; HRP, peroxidase de raiz-forte; EDTA; ácido etilenodiaminatetra-acético; DMEM, meio Eagle modificado por Dulbecco; EtOAc, acetato de etila; NMO, N-óxido de N-metilmorfolina; THF, tetra-hidrofurano, Me, metila; RMN, ressonância magnética nuclear; DMF, N,N-dimetilformamida; TBAI, iodeto de tetrabutilamônio; GDA, geldanamicina; ou BN ou Bn, benzila.
[0162]O termo “dose unitária” se refere a uma formulação do composto ou composição de modo que a formulação seja preparada de uma maneira suficiente para fornecer uma única dose terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo a um paciente numa administração única. Estas formulações de dose unitária que podem ser usadas incluem, porém sem limitação, um único tablete, cápsula ou outras formulações orais ou um único frasco com um líquido seringável ou outras formulações injetáveis. VI. EXEMPLOS
[0163]Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrar as modalidades preferenciais da invenção. Deve ser entendido por aqueles versados na técnica que as técnicas divulgadas nos exemplos a seguir representam técnicas descobertas pelo inventor para funcionarem bem na prática da invenção e, assim, podem ser consideradas como constituindo modos preferenciais para sua prática. Entretanto, aqueles versados na técnica devem, em luz da presente divulgação, entender que muitas alterações podem ser feitas nas modalidades específicas que são divulgadas e ainda obter um resultado parecido ou similar sem se afastar da essência e escopo da invenção. A. COMPOSTOS E SÍNTESE ESQUEMA 1
[0164]Reagentes e condições: a) 3-F-PhB(OH)2, Na2CO3, Pd(PPh3)4, DME, H2O, refluxo, 70%; b) NBS, CH2Cl2, CHCl3, rt, 75%; c) acrilamida, N,N-di- isopropiletilamina, Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, DMF, ~ 130 a 135ºC, 81%; d) H2 (1 atm), Pd/C 10%, THF, rt, 95%; e) i) NaOH, PhI(OAc)2, THF, H2O; ii) HCl, EtOAc, 77%; f) i) NaOH, EtOH, H2O, < 15ºC; ii) NaHCO3, Ac2O, ~ 0 a 5ºC; g) NaOH, ~ 0 a 5ºC, 97%. ESQUEMA 2
O OH O OBn O OBn O OBn a b c d HO OH HO OH O OH O OMe
OH OH O O 8 9 10 11
O OH O O HO HO O O e f g h O OMe O OMe O OMe O OMe
O O O O 12 13 14 15 HO O O OH O OBz O OBz i j + O OMe MeO OH MeO OBz MeO OBz O OH OBz OBz 16 17 18 19
[0165]Reagentes e condições: a) BnOH, AcCl, 30ºC, 91%; b) 2,2-DMP, TsOH·H2O, acetona, 20 a 25ºC, 85%: c) Me2SO4, TBAB, NaOH aquoso 40%, CPME, 20 a 30ºC, quant.; d) H2 (0,5 MPa), Pd/C 10%, CPME, 30ºC, 85%; e) NaClO, NaBr, NaOAc, TEMPO, H2O, CH2Cl2, 20 a 30ºC, 73%; f) MeMgBr, Et2O, CPME, 20 a 35ºC, 88%; g) NaClO, NaBr, NaOAc, TEMPO, H2O, CH2Cl2, 20 a 30ºC, 75%; h) DIBAL-H, CH2Cl2, -25ºC a -5ºC, 97%; i) 1) resina de troca iônica 732, H2O, 40ºC; 2) Amberlite® IRA96RF, 93%; j) PhCOCl, piridina, 0ºC à rt, 57%. ESQUEMA 3
[0166]Reagentes e condições: a) PhCOCl, piridina, 15ºC, 61%. ESQUEMA 4
[0167]Reagentes e condições: a) BzCl, Py, 0 a 15ºC, 93%; b) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt; c) NaOH, MeOH, THF, H2O, rt, 81% de 23. ESQUEMA 5
[0168]Reagentes e condições: a) 2,2-DMP, acetona, TsOH·H2O, 10ºC, 83%; b) NaH, THF, 0ºC; MeI, 15ºC, 86%; c) H2SO4 aquoso 0,2 M, 80ºC, 90%; d) BzCl, Py, 0 a 15ºC, 68%; e) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC, 69%; f) NaOH, MeOH, THF, H2O, rt, 89%. ESQUEMA 6
[0169]Reagentes e condições: (a) A1, BF3•OEt2, CH2Cl2, 0ºC, 61% para 31; 3% para 32; (b) K2CO3, MeOH, rt, 98% para T3; 80% para T4. ESQUEMA 7
[0170]Reagentes e condições: a) 2,2-DMP, acetona, (S)-CSA, rt, 98%; b) FSO2CF2CO2H, CuI, MeCN, 60ºC, 28%; c) HCl aquoso 6 N, MeOH, 0ºC, 76%. ESQUEMA 8
NHAc NHAc
F F O O a O O b
HO OH HO O OH T3 O 35 NHAc NHAc
F F O O c O O F2HC F2HC
O O O OH O 36 OH T6
[0171]Reagentes e condições: a) 2,2-DMP, acetona, (S)-CSA, rt, 97%; b) FSO2CF2CO2H, CuI, MeCN, 60ºC, 51%; c) HCl aquoso 6 N, MeOH, rt, 66%. ESQUEMA 9
[0172]Reagentes e condições: a) NaH, BnBr, DMF, 0ºC à rt, 75%; b) HCl aquoso 6 N MeOH, rt, 51%. ESQUEMA 10
NHAc NHAc
F F O O a O O b
HO O O O O 35 O 38 NHAc
OH T8
[0173]Reagentes e condições: a) NaH, i-PrI, DMF, rt a 65ºC, 37%; b) AcOH aquoso 70%, rt a 40ºC, 47%. ESQUEMA 11
[0174]Reagentes e condições: a) DAST, CH2Cl2, 0ºC, 23%; b) HCl aquoso 6 N MeOH, rt, 67%. ESQUEMA 12
[0175]Reagentes e condições: a) MeNH2·HCl, Et3N, CH2Cl2, 0ºC, 12%; b) 3, DIPEA, Pd(OAc)2, tri(o-tolil)fosfina, DMF, 135ºC, 84%; c) H2, Pd/C 10%, THF, rt, 93%. ESQUEMA 13
[0176]Reagentes e condições: a) A2, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC, 62% para 43; b) NaOH aquoso 1 N, THF, MeOH, rt, 60% para T10 de 23; 95% para T11. ESQUEMA 14
[0177]Reagentes e condições: a) n-BuLi, (CO2Me)2, THF, -78ºC, 17%; b) DAST, 1,2-dicloroetano, 60ºC, 58%; c) NaBH4, EtOH, 0ºC à rt, 97%; d) i) Tf2O, piridina, MeCN, 0ºC; ii) NH4OH aquoso, rt; e) Ac2O, Py, CH2Cl2, 0ºC, 79% de 46; f) H2, Pd/C 10%, THF, rt, quant. ESQUEMA 15 e
[0178]Reagentes e condições: a) A3, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC; b) NaOH aquoso 1 N THF, MeOH, rt, 42% de 18 e 19. ESQUEMA 16
[0179]Reagentes e condições: a) A3, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC, 42%; b) NaOH aquoso 1 N THF, MeOH, rt, 87%. ESQUEMA 17
[0180]Reagentes e condições: a) BBr3, CH2Cl2, 0ºC, 90%; b) 23, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC, 75%; c) NaBH4, EtOH, 0ºC à rt, 74%; d) i) Tf2O, piridina, MeCN, 0ºC; ii) NH4OH aquoso, rt; e) Ac2O, Py, EtOAc, 0ºC, 40% de 52; f) NaOH aquoso 1 N THF, MeOH, rt, 76%. ESQUEMA 18
[0181]Reagentes e condições: a) Ac2O, Py, DMAP, 0ºC à rt, quant.; b) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt, 70%; c) NaOH aquoso 10% MeOH, rt, 42%. ESQUEMA 19
[0182]Reagentes e condições: a) BzCl, Py, 0ºC à rt, 94%; b) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt, 57%; c) NaOH aquoso 1 N, MeOH, THF, rt, 71%. ESQUEMA 20
[0183]Reagentes e condições: a) BzCl, Py, 0ºC à rt, 95%; b) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt, 50%; c) NaOH aquoso 1 N, MeOH, THF, rt, 62%. ESQUEMA 21
[0184]Reagentes e condições: a) Tf2NPh, K2CO3, THF, micro-ondas, 120ºC, 62%; b) 3-F-PhB(OH)2, Pd(dppf)Cl2, K2CO3, DMF, 75ºC, 97%; c) t-BuOK, nitrito de isopentila, t-BuOH, THF, rt, 47%; d) In, AcOH, Ac2O, THF, 70ºC, 84%; e) H2, Pd/C 10%, EtOAc, rt, 89%. ESQUEMA 22 e
[0185]Reagentes e condições: a) A5, BF3·OEt2, CH2Cl2, rt, 46%; b) NaBH4, EtOH, 0ºC, 94%; c) NaOH aquoso 1 N, EtOH, rt, 81%. ESQUEMA 23
[0186]Reagentes e condições: a) A5, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC, 24%; b) NaBH4, MeOH, 0ºC, 82%; c) NaOH aquoso 1 N, MeOH, rt, 67%.
ESQUEMA 24
[0187]Reagentes e condições: a) A1, BF3·OEt2, tolueno, 0ºC, 79%; b) i) K2CO3, MeOH, rt, 64% para T0; ii) cromatografia em coluna. ESQUEMA 25
[0188]Reagentes e condições: a) NH4Br, etilenodiamina, 130ºC, micro-ondas Biotage, 97%. ESQUEMA 26
[0189]Reagentes e condições: a) A1, AgOTf, 4 Å MS, CH2Cl2, rt, quant.; b) NaOH aquoso 1 N EtOH, rt, 36%. ESQUEMA 27
[0190]Reagentes e condições: a) BBr3, CH2Cl2, 0ºC à rt, ≤ 85%; b) 3,4-di- hidro-2H-pirano, PPTS, CH2Cl2, rt, 56%; c) K2CO3, BnBr, 0ºC à rt, 66%; d) 3-F- PhB(OH)2, Pd(dppf)Cl2, K2CO3, DMF, 90ºC, 67%; e) MeNO2, NH4OAc, 65ºC; f) LiAlH4, THF, 0ºC; g) NaOAc, Ac2O, rt, 33% de 80; h) PPTS, EtOH, 65ºC, 86%; i) 18 e 19, BF3·OEt2, CH2Cl2, rt, 62%; j) NaOH aquoso 1 N EtOH, 82%; k) H2, Pd/C 10%, EtOAc, rt, 83%. ESQUEMA 28
[0191]Reagentes e condições: a) BnBr, K2CO3, DMF, rt, quant.; b) ácido 3-F- fenilborônico, K2CO3, Pd(dppf)Cl2, 1,4-dioxano, 90ºC, 95%; c) HCl de piridina, DMF, micro-ondas 200ºC, 23%; d) MOMCl, DIPEA, CH2Cl2, rt, 95%; e) MeNO2, NH4OAc, 65ºC, 97%; f) LiAlH4, THF, 45ºC, 94%; g) NaOAc, Ac2O, rt, 31%; h) HCl aquoso 3 N THF, 67%; i) 18 e 19, BF3·OEt2, 4 Å MS, CH2Cl2, rt, 15%; j) NaOH aquoso 1 N EtOH, rt, 56%; k) Pd/C 10%, H2, EtOAc, quant.
ESQUEMA 29
BnO CHO HO CHO BnO CHO BnO CHO a b c F d
HO MeO Br MeO Br HO Br 96 97 98 99 BnO CHO BnO NO2 BnO NH2 e f g
MOMO MOMO MOMO 100 101 102 BnO NHAc BnO NHAc HO NHAc h i j
MOMO HO HO 103 A9 A10 MeO HO NHAc
F BzO O NHAc + O O OBz
F HO MeO OBz 104 OBz 105 k k MeO HO NHAc
F HO O NHAc O O
F HO MeO OH
OH T25 T26
[0192]Reagentes e condições: a) BnBr, K2CO3, DMF, rt, 50%; b) piridina HCl, DMF, micro-ondas 200ºC, 49%; c) 3-F-PhB(OH)2, K2CO3, Pd(dppf)Cl2, 1,4-dioxano, 90ºC, 79%; d) MOMCl, DIPEA, CH2Cl2, rt, quant.; e) MeNO2, NH4OAc, 65ºC, 99%; f) LiAlH4, THF, 45ºC, 95%; g) NaOAc, Ac2O, rt, 40%; h) HCl aquoso 3 N THF, 66%; i) Pd/C 10%, H2, EtOAc, quant.; j) 18 e 19, BF3OEt2, 4 Å MS, CH2Cl2, rt, 15% para 104, 22% para 105; k) NaOH aquoso 1 N EtOH, rt, 55% para T25; 35% para T26. ESQUEMA 30
[0193]Reagentes e condições: a) PhMgBr, Et2O, THF, 0ºC, 37% para 106; 50% para 107; b) PDC, MgSO4, CH2Cl2, rt, 59%; c) DIBAL-H, tolueno, CH2Cl2, 0ºC, 96%; d) A1, Ph3P, DIAD, THF, rt, 55%; e) HOAc, água , 40ºC, 44% para T27; 15% para T28. ESQUEMA 31
[0194]Reagentes e condições: a) NaBH4, MeOH, 0ºC à rt, quant.; b) TBDMSCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, rt, 36% para 112; 35% para 113; c) TBAF, THF, 0ºC, 77%; d) IPh(OAc)2, TEMPO, CH2Cl2, rt, 83%; e) DIBAL-H, tolueno, CH2Cl2, 0ºC, 92%; f) resina de hidrogênio Dowex® 50W X2, MeCN, H2O, 40ºC, quant.; g) PhCOCl, DMAP, piridina, rt, 70%; h) A1, BF3OEt2, 3 Å MS, CH2Cl2, rt, 65%; i) NaOH aquoso 1 N EtOH, rt, 77%. ESQUEMA 32
[0195]Reagentes e condições: a) TBAF, THF, 0ºC; b) IPh(OAc)2, TEMPO, CH2Cl2, rt, 74% de 113; c) DIBAL-H, tolueno, CH2Cl2, 0ºC, 93%; d) resina de hidrogênio Dowex® 50W X2, MeCN, H2O, 40ºC, quant.; e) PhCOCl, DMAP, piridina, rt, 77%; f) A1, BF3OEt2, 3 Å MS, CH2Cl2, rt, 65%; g) NaOH aquoso 1 N EtOH, rt, 24% para T30; 44% para T31. ESQUEMA 33
[0196]Reagentes e condições: a) brometo de alilmagnésio, Et2O, MTBE, rt; b) PDC, MgSO4, CH2Cl2, rt, quant.; c) DIBAL-H, tolueno, CH2Cl2, 0ºC, quant.; d) A1, Ph3P, DIAD, THF, rt, 48%; e) HOAc, água, 40ºC, 18% para T32; 15% para T33; f) Pd/C 10%, H2, EtOAc, rt, 79% para T34; 90% para T35. ESQUEMA 34
[0197]Reagentes e condições: a) Catalisador Grubbs TM 2ª Geração, CH2Cl2, rt, 81%; b) resina de hidrogênio Dowex® 50W X2, MeCN, H2O, rt, 93%; c) PhCOCl, DMAP, piridina, rt, 85%; d) A1, BF3OEt2, 3 Å MS, CH2Cl2, rt, 32%; e) NaOH aquoso 1 N, EtOH, rt, 49%; f) Pd/C 10%, H2, EtOAc, rt, 63%. ESQUEMA 35
[0198]Reagentes e condições: a) brometo de alilmagnésio, Et2O, THF, 0ºC à rt, 66%; b) NaBH4, MeOH, 0ºC à rt, quant.; c) IPh(OAc)2, TEMPO, CH2Cl2, rt, 28% para 136; 24% para 137. ESQUEMA 36
[0199]Reagentes e condições: a) DIBAL-H, tolueno, CH2Cl2, 0ºC, 92%; b) resina de hidrogênio Dowex® 50W X2, MeCN, água, 40ºC, 91%; c) PhCOCl, DMAP, piridina, rt, 76%; d) H2, Pd/C 10%, EtOAc, rt, 89%; e) A1, BF3OEt2, 3 Å MS, CH2Cl2, rt, 56%; f) NaOH aquoso 1 N, EtOH, rt, 30% para T38; 12% para T39. ESQUEMA 37
[0200]Reagentes e condições: a) Ac2O, piridina, rt; b) A1, BF3OEt2, 3 Å MS, CH2Cl2, rt, 66% de 143; c) NaOMe, MeOH, 50ºC, 63%. ESQUEMA 38
[0201]Reagentes e condições: a) Tf2O, piridina, CH2Cl2, 0ºC, 71%; b) CsF, álcool t-amílico, 110ºC, 57%: c) A1, BF3·OEt2, 3 Å MS, CH2Cl2, rt, 83%; d) NaOMe, MeOH, rt, 58%. ESQUEMA 39
[0202]Reagentes e condições: a) álcool alílico, Sc(OTf)3, 100 C, 50%; b) 2,2- DMP, acetona, CH2Cl2, p-TsOH·H2O, rt, 95%; c) NaH, PhCH2Cl, DMF, 0C à rt, 89%; d) resina de hidrogênio Dowex® 50W X2, MeCN, H2O, 45ºC, 98%; e) i) catalisador de Wilkinson, 1,4-diazobicicl[2,2,2]octano, EtOH, benzeno, H2O, 80ºC; ii) HCl aquoso 1 N acetona, 60ºC, 85%; f) Ac2O, piridina, rt, 69%; g) A1, BF3·OEt2, 3 Å MS, CH2Cl2, rt,
57%; h) NaOMe, MeOH, rt, 79%. ESQUEMA 40
[0203]Reagentes e condições: a) Brometo de isobutil magnésio, THF, rt, 62%; b) NaBH4, EtOH, 0ºC à rt, 84%; c) TBSCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, rt, 39% para 159; 35% para 160. ESQUEMA 41
[0204]Reagentes e condições: a) TBAF, THF, rt, quant.; b) PhI(OAc)2, TEMPO, CH2Cl2, rt, 88%; c) DIBAL-H, tolueno, CH2Cl2, rt, 98%; d) resina AG50X-W2, MeCN/água, 40ºC, quant.; e) BzCl, piridina, rt, 86%; f) A1, BF3·OEt2, 4 Å MS, rt, 62%; g) NaOH aquoso 1 N, EtOH, rt, 26% para T45; 35% para T46. ESQUEMA 42
[0205]Reagentes e condições: a) TBAF, THF, rt, quant.; b) PhI(OAc)2, TEMPO, CH2Cl2, rt, 69%; c) DIBAL-H, tolueno, CH2Cl2, rt, 98%; d) resina AG50X-W2, MeCN, água, 40ºC, 99%; e) BzCl, piridina, rt, 93%; f) A1, BF3·OEt2, 4 Å MS, rt, 61%; g) NaOH aquoso 1 N, EtOH, rt, 86%. ESQUEMA 43
[0206]Reagentes e condições: a) TBDMSCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, 61%; b) i- BuMgBr, THF, rt, 92%; c) TBAF, THF, rt, 67%; d) PhI(OAc)2, TEMPO, CH2Cl2, rt, 74%; e) DIBAL-H, tolueno, CH2Cl2, rt, quant.; f) resina AG50X-W2, MeCN, água, 40ºC, quant.; g) BzCl, piridina, rt, 93%; h) A1, BF3·OEt2, 4 Å MS, rt, 20%; i) NaOH aquoso 1 N, EtOH, rt, 34%. ESQUEMA 44
[0207]Reagentes e condições: a) brometo de alil magnésio, THF, rt, 93%; b) NaBH4, EtOH, MeOH, 0ºC à rt, quant.; c) TBSCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, rt, 33% para 183; 42% para 184. ESQUEMA 45
[0208]Reagentes e condições: a) TBAF, THF, rt, quant.; b) PhI(OAc)2, TEMPO, CH2Cl2, rt, 66%; c) DIBAL-H, tolueno, CH2Cl2, rt, 97%; d) resina AG50X-W2, MeCN/água, 40ºC, 87%; e) BzCl, piridina, rt, 70%; f) A1, BF3·OEt2, 4 Å MS, rt, 39%; g) NaOH aquoso 1N, EtOH, rt, 29% para T49; 20% para T50; h) O3/O2, CH2Cl2:MeOH, -78ºC; NaBH4, -78ºC à rt, 45% para T40; 47% para T41. ESQUEMA 46
[0209]Reagentes e condições: a) TBAF, THF, rt, quant.; b) PhI(OAc)2, TEMPO, CH2Cl2, rt, 63%; c) DIBAL-H, tolueno, CH2Cl2, rt, quant.; d) resina AG50X- W2, MeCN/água, 40ºC, 93%; e) BzCl, piridina, rt, 78%; f) A1, BF3·OEt2, 4 Å MS, rt, 59%; g) NaOH aquoso 1 N, EtOH, rt, 98%; h) H2, Pd/C 10%, EtOAc, rt, 92%. ESQUEMA 47
[0210]Reagentes e condições: a) O3/O2, CH2Cl2, MeOH, -78ºC; NaBH4, -78ºC à rt, 44%. ESQUEMA 48
[0211]Reagentes e condições: a) i) TsCl, piridina, 0ºC à rt; ii) Ac2O, rt, 97%; b) NaI, acetona, refluxo, 92%; c) H2, Pd/C 10%, MeOH, rt; Ac2O, piridina, rt, 31%; d) A1, BF3OEt2, 4 Å MS, CH2Cl2, rt, 69%; e) NaOMe, MeOH, rt, 71%. ESQUEMA 49
[0212]Reagentes e condições: a) PhCH2Br, Ag2O, benzeno, rt, 24%; b) A1, BF3OEt2, 4 Å MS, CH2Cl2, rt, 76%; c) NaOMe, MeOH, rt, 51%. ESQUEMA 50
[0213]Reagentes e condições: a) 3-F-PhB(OH)2, Ba(OH)2·8H2O, Pd(dppf)Cl2, 1,4-dioxano, H2O, 80ºC, 27%; b) i) Zn(BD4)2, THF, tolueno, refluxo; ii) NaHCO3 saturado aquoso, Ac2O, EtOAc, 0ºC, 50%; c) BBr3, CH2Cl2, 0ºC, 76%. ESQUEMA 51
[0214]Reagentes e condições: a) A6, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC, 74%; c) K2CO3, MeOH, rt, 76%. ESQUEMA 52
[0215]Reagentes e condições: a) Acrilato de benzila, Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, DIPEA, DMF, rt a 130ºC, 91%; b) Pd/C 10%, EtOAc, H2, 96%; c) 18, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC, 57%; d) i) (COCl)2, DMF, CH2Cl2, 0ºC à rt. ii) NH2CH3.HCl, Et3N, CH2Cl2, rt, 76%; e) K2CO3, MeOH, rt, 49%. ESQUEMA 53
[0216]Reagentes e condições: a) Ac2O, Py, DMAP, 0ºC à rt, 79%; b) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt, 54%; c) NaOH aquoso 1 N, MeOH, THF, rt, 52%. ESQUEMA 54
[0217]Reagentes e condições: a) Ac2O, Py, DMAP, 0ºC à rt, 84%; b) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt, 45%; c) NaOH aquoso 1 N, MeOH, THF, rt, 61%. ESQUEMA 55
[0218]Reagentes e condições: a) Ac2O, Py, DMAP, 0ºC à rt, 94%.; b) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt, 67%; c) NaOH aquoso 1 N MeOH, rt, 75%. ESQUEMA 56
[0219]Reagentes e condições: a) Ac2O, Py, DMAP, 0ºC à rt, 94%.; b) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt, 24% para 220; 20% para 221; c) NaOH aquoso 1 N, MeOH, THF, rt, 68% para T61; 80% para T62.
ESQUEMA 57
[0220]Reagentes e condições: a) NaOMe, MeOH, THF, 0ºC, quant. ESQUEMA 58
[0221]Reagentes e condições: a) NaH, DMF, BnBr, 0ºC à rt, quant.; b) HCl aquoso 2 N AcOH, H2O, 95ºC, 78%; c) MeMgCl, Et2O, THF, 0ºC à rt, 97%; d) DMSO,
(COCl)2, CH2Cl2, -78ºC; Et3N, -78ºC à rt, quant.; e) LDA, THF, hexanos, -78ºC, 37% para 227; f) POCl3, Py, 0ºC à rt, 67%; g) CuBr·Me2S, AlMe3, THF, 0ºC à rt, 92%; h) Zn(BH4)2, Et2O, 0ºC, 96%; i) Tf2O, Py, CH2Cl2, 0ºC, 88%; j) 222, 18-coroa-6, DMF, 0ºC, 24%; k) H2, Pd/C 10%, THF, rt, 91%; l) 2,2-DMP, acetona, (S)-CSA, rt, 87%; m) NaH, MeI, DMF, 0ºC; n) NaH, MeI, DMF, rt, 99%; o) HCl aquoso 6 N, MeOH, rt, 37% para T64 de 234; 84% para T65 de 236. ESQUEMA 59
[0222]Reagentes e condições: a) Tf2NPh, Et3N, CH2Cl2, 0ºC à rt, quant.; b) bis(pinacolato)diboro, KOAc, Pd(dppf)Cl2, DMF, 130ºC, 61%; c) NaIO4, THF, água, Hcl aquoso 1 N, rt, 83%. ESQUEMA 60
[0223]Reagentes e condições: a) Co(acac)3, TMEDA, brometo de 2-metil-1- propenilmagnésio, THF, 0ºC à rt, 26%; b) NaOH aquoso 1 N, MeOH, 0ºC à rt, 77%; c) NaH, BnBr, DMF, 0ºC à rt, 88%; d) i) O3, MeOH, CH2Cl2, -78ºC; ii) NaBH4, 0ºC à rt, 68%; e) CBr4, PPh3, piridina, rt-65ºC, 88%; f) 239, NiI2, cloridrato de trans-2- aminociclo-hexanol, NaHMDS, 2-BuOH, 60ºC, 54%; g) H2, Pd/C 10%, THF, rt, 95%;
ESQUEMA 61
[0224]Reagentes e condições: a) reagente de Tebbe, piridina, tolueno, THF, - 45ºC a 0ºC, 53%; b) i) 9-BBN, THF, 0ºC à rt; ii) NaHCO3, água, rt; iii) 237, Pd(dppf)Cl2, DMF, rt-60ºC; c) HCl aquoso 6 M, MeOH, rt, 8% para T67 de 247; 15% para T68 de
247. ESQUEMA 62
[0225]Reagentes e condições: a) Pd2(dba)3, Xantphos, i-Pr2EtN, 3- mercaptopropanoato de 2-etil-hexila, 1,4-dioxano, refluxo, 92%; b) NaOMe, MeOH, r.t., 50%. ESQUEMA 63 e
[0226]Reagentes e condições: a) 250, BF3•OEt2, CH2Cl2, 0ºC, 80%; b) K2CO3, MeOH, rt, 68% para T69; 9% para T70. ESQUEMA 64
[0227]Reagentes e condições: a) 250, BF3•OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt, 55% para o anômero principal; b) K2CO3, MeOH, rt, 95%. ESQUEMA 65
[0228]Reagentes e condições: a) BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt, 59% para 253; 73% para 254; b) H2, Pd/C 10%, EtOAc, rt, 76% para 255; 61% para 256; c) Ac2O, NaOAc, rt, quantitativo para 257; 95% para 258; d) K2CO3, THF, MeOH, rt, 10% para T72; 23% para T73. ESQUEMA 66
[0229]Reagentes e condições: a) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt; c) NaOH, MeOH, H2O, rt, 50% de 259. ESQUEMA 67
[0230]Reagentes e condições: a) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt, 64%; c) NaOH, MeOH, THF, H2O, rt, 71%. ESQUEMA 68
[0231]Reagentes e condições: a) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt, 56%; c) NaOH, MeOH, THF, H2O, rt, 75%. ESQUEMA 69
[0232]Reagentes e condições: a) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt, 35%; c) NaOH, MeOH, THF, H2O, rt, 49%. ESQUEMA 70
[0233]Reagentes e condições: a) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt, 76%; c) NaOH, MeOH, THF, H2O, rt, 77%. ESQUEMA 71
[0234]Reagentes e condições: a) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt, 74%; c)
NaOH, MeOH, THF, H2O, rt, 58%. ESQUEMA 72
[0235]Reagentes e condições: a) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt, 15%; c) NaOH, MeOH, THF, H2O, rt, 12%. ESQUEMA 73
[0236]Reagentes e condições: a) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC a refluxo, 19%; c) NaOH, MeOH, THF, H2O, rt, 29%. ESQUEMA 74
[0237]Reagentes e condições: a) A1, BF3·OEt2, CH2Cl2, 0ºC à rt, 41%; c) NaOH, MeOH, THF, H2O, rt, 15%. B. CARACTERIZAÇÃO
[0238]A não ser que determinado de outro modo, reagentes comerciais foram usados como recebidos, e todas as reações foram executadas sob atmosfera de nitrogênio. A não ser que determinado de outro modo, as carboximidamidas foram preparadas a partir das nitrilas ou ésteres carboxílicos correspondentes usando o procedimento relatado na literatura (Garigipati, 1990). Todos os solventes foram de grau HPLC ou ACS. Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram gravados num espectrômetro Varian Inova-400 nas frequências de operação de 400
MHz (RMN de 1H) ou 100 MHz (RMN de 13C). Os deslocamentos químicos (δ) são dados em ppm em relação ao solvente residual (usualmente clorofórmio δ 7,26 ppm para RMN de 1H), e as constantes de acoplamento (J) em Hz. A multiplicidade é tabulada como s para singleto, d para dupleto, t para tripleto, q para quadrupleto e m para multipleto. Os espectros de massa foram registrados no espectrômetro de massa Waters Micromass ZQ ou Agilent 6120.
[0239]Composto 2: Um frasco carregado com o composto 1 (2818 g, 10,71 mol), ácido (3-fluorofenil)borônico (1574 g, 11,25 mol) e Na2CO3 (1135,1 g, 10,71 mol, 1 equivalente) foi evacuado e reabastecido com Ar três vezes. Água desionizada (5,6 l), DME (14 l) e Pd(PPh3)4 (123,8 g, 0,107 mol) foram adicionados sequencialmente. A mistura resultante foi desgaseificada e reabastecida com Ar três vezes e, então, refluxada por 7 h. A suspensão foi filtrada através de filtro de Celite® (500 g). O filtrado era uma mistura de duas fases. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 l). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 (3 kg), filtrados e concentrados. Metade do produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com CH2Cl2 20% em hexanos) para gerar o composto 2 (1040 g, 70% de rendimento) como um sólido branco.
[0240]Composto 3: A uma solução de 2 (1020 g, 3,67 mol) em CH2Cl2 (6,12 l, 6 volumes) e clorofórmio (510 ml), foi adicionado NBS (717,8 g, 4,04 mol) numa porção. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 38 h. HPLC indicou que a reação procedeu até a conclusão. A mistura foi lavada com Na2SO3 aquoso 10% (6 l) e água (3 × 6 l). A fase orgânica foi seca com Na2SO4 (650 g), filtrada e concentrada. O resíduo foi recristalizado a partir de hexano (3 l), filtrado e lavado com hexano (500 ml) para gerar o composto 3 (980,4 g, 75% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 – 7,32 (m, 6H), 7,17 (ddd, J = 7,7, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 7,15 – 7,04 (m, 2H), 6,95 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H).
[0241]Composto 4: Um frasco foi carregado com o composto 3 (104,6 g, 292,82 mmol), Pd(OAc)2 (658 mg, 2,93 mmol, 1% em mol), P(o-Tol)3 (1,79 g, 5,88 mmol) e DMF (520 ml). A mistura de agitação foi evacuada e reabastecida com Ar 4 vezes. Acrilamida (24,98 g, 351,44 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (45,42 g, 351,44 mmol) foram, então, adicionadas. A mistura resultante foi aquecida a ~ 130 a 135ºC por 16 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e, então, passada através de um filtro de Celite® (26 g). O Celite® foi lavado com DMF (100 ml). O filtrado foi vigorosamente agitado enquanto água (2,6 l) foi adicionada por gotejamento. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água (520 ml) e hexano (100 ml). O sólido foi triturado em EtOAc (320 ml) por 1 h e, então, filtrado. A torta do filtro foi lavada com EtOAc (100 ml) e seca a 60ºC para proporcionar 4 (81,9 g, 81% de rendimento) como um sólido amarelo. m/z = 348,1 (M+1).
[0242]Composto 5: À solução do composto 4 (530 g, 1,53 mol) em THF (6,90 l), foi adicionado Pd/C 10% (25 g). A mistura foi agitada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente por 28 h. Uma quantidade adicional de Pd/C 10% (7,4 g) foi adicionada. A mistura foi hidrogenada por mais 8 h. A mistura foi filtrada através de filtro de Celite® (100 g), e a torta do filtro foi lavada com THF (500 ml). O filtrado foi concentrado para gerar o composto 5 (377,9 g, 95% de rendimento) como um óleo viscoso, que solidificou mediante repouso. m/z = 260,1 (M+1).
[0243]Composto 6: o Composto 5 (388,7 g, 1,50 mol) foi suspenso em THF (2,33 l) e resfriado até 0ºC. A solução de NaOH (390 g, 9,75 mol) em água (1,17 l) foi adicionada enquanto se mantinha a mistura de reação abaixo de 15ºC. A mistura foi, então, resfriada até 0ºC, e PhI(OAc)2 (531,5 g, 1,65 mol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada a ~ 0 a 5ºC por 2,5 h e, então, bruscamente arrefecida pela adição por gotejamento de HCl (aquoso 12 N, 570 ml, 6,84 mol) enquanto se mantinha a temperatura de reação a ~ 0 a 5ºC. Após a adição ter sido concluída, o pH da mistura de reação era de ~ 8 a 9. A mistura foi deixada em repouso por 10 min. As duas fases resultantes foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 × 2 l). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 l) e concentradas até secar. O resíduo foi suspenso em EtOAc (2 l) e tratado com HCl (4 M em EtOAc, 2 l). A mistura foi vigorosamente agitada por 5 h e filtrada. A torta do filtro foi lavada com EtOAc (1 l) e seca a 50ºC para gerar o composto 6 (309,2 g, 77% de rendimento) como um sólido marrom. m/z = 232,1 (M de amina livre +1).
[0244]A1: o Composto 6 (348,1 g, 1,30 mol) suspenso em EtOH (2,09 l) foi resfriado até 0ºC. A solução de NaOH (57,2 g, 1,43 mol) em água (700 ml) foi adicionada. Durante a adição, a temperatura dentro foi mantida abaixo de 15ºC. A mistura foi agitada a 0 a 5ºC por 0,5 h. Então, NaHCO3 (229,3 g, 2,73 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 0,5 h. Ac2O (139,4 g, 1,37 mol) foi adicionado por gotejamento a ~ 0 a 5ºC, e a suspensão resultante foi agitada por 0,5 h. A análise por HPLC indicou que o composto 6 foi consumido para gerar uma mistura do composto A1 (95,1%) e do composto 7 (3,6%). NaOH (130 g, 3,25 mol) foi, então, adicionado em porções a ~ 0 a 5ºC. A mistura foi agitada por 0,5 h. HCl (12 M, 300 ml, 3,6 mol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi concentrada para remover a maior parte de EtOH. O resíduo foi diluído com água (700 ml) e extraído com acetato de etila (1,7 l, então, 2 × 350 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados para gerar o composto A1 (346,5 g, 97% de rendimento) como um óleo marrom. m/z = 274,1 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,35 (td, J = 8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09 – 7,00 (m, 2H), 6,97 (ddd, J = 9,6, 2,6, 1,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,36 (m, 1H), 3,27 (td, J = 7,3, 6,0 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,88 (s, 3H).
[0245]Composto 9: Um frasco de 20 l foi carregado com álcool benzílico (2,5 l) a 10 a 15ºC sob N2. Cloreto de acetila (393 g, 5,01 mol) foi adicionado a 10 a 15ºC ao longo de 30 min. A mistura foi aquecida até 30ºC e agitada por 1 h. O Composto 8
(500 g, 3,33 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 30ºC por 18 h. MTBE (5 l) foi adicionado. A mistura foi agitada a 30ºC por 18 h e, então, filtrada. A torta do filtro foi transferida para um frasco de 20 l e transformada em pasta fluida com MTBE (5 L) a 30ºC por 18 h e filtrada. A torta do filtro obtida foi transformada em pasta fluida com MTBE (5 l) a 30ºC por 18 h novamente e filtrada. A torta do filtro foi seca sob vácuo a 35ºC por 20 h para gerar o composto 9 (730 g, 91% de rendimento) como um sólido branco.
[0246]Composto 10: Um frasco de reação equipado com sonda de temperatura e agitação suspensa foi carregado com o composto 9 (500 g, 2,08 mol) e acetona (2,5 l) a 15ºC. A mistura foi agitada por 5 min, e mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (19,76 g, 0,10 mol) e 2,2-dimetoxipropano (1,08 Kg, 10,37 mol) foram adicionados sequencialmente a 20 a 25ºC. A mistura foi agitada por 2,5 h e foi adicionada a NaHCO3 aquoso 5% (2,5 l) ao longo de 30 min. CPME (5 l) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 20 min. A camada orgânica foi separada; e lavada com água (3,75 l + 1,5 l) e NaCl aquoso 10% (2,5 l). A solução contendo o composto 10 (498,6 g, 85% de rendimento) foi usada na etapa seguinte diretamente. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 – 7,28 (m, 5H), 4,93 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,27 – 4,17 (m, 2H), 4,01 (dd, J = 13,2, 2,6 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 13,2, 1,3 Hz, 1H), 3,80 (ddd, J = 7,4, 6,3, 3,6 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).
[0247]Composto 11: Um frasco de reação equipado com sonda de temperatura e agitação suspensa foi carregado com o composto 10 (344 g, 1,23 mol) em CPME obtido a partir da última etapa à temperatura ambiente. NaOH aquoso 40% (1,72 l), brometo de tetrabutilamônio (39,65 g, 0,12 mol) e sulfato de dimetila (264 g, 2,09 mol) foram adicionados sequencialmente a 20 a 30ºC. A mistura foi agitada a 20 a 25ºC por 20 h. Amônia aquosa (~ 25% a 28% em peso, 689 g, 4,92 mol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 1 h; resfriada até 0 a 5ºC; e lavada com água
(1,72 l), ácido cítrico aquoso 10% (1,03 l), NaHCO3 aquoso 5% (1,03 l) e NaCl aquoso 10% (1,03 l) sequencialmente. A camada orgânica foi misturada com Na2SO4 (344 g) e carvão vegetal ativado (3,44 g) e agitada por 10 h a 20 a 30ºC. A mistura foi filtrada, e a torta do filtro foi lavada com CPME. O filtrado combinado e a lavagem contêm o composto 11 (380,6 g, rendimento quantitativo). A solução foi usada na etapa seguinte diretamente.
[0248]Composto 12: Um autoclave foi carregado com o composto 11 (706 g, 2,40 mol) em CPME e Pd/C 10% (70,6 g) à temperatura ambiente. O autoclave foi purgado com N2, seguido por H2. A mistura foi hidrogenada a 0,5 MPa a 30ºC por 1,5 h e, então, filtrado sob N2. O filtrado foi concentrado até 700 ml, e heptano (700 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 30 a 50ºC por 30 min; resfriada até 5 a 10ºC ao longo de 1 h; e agitada a 5 a 10ºC por 1 a 2 h. A mistura foi filtrada. A torta do filtro foi lavada com heptano (350 ml); e seca sob vácuo a 50ºC por 6 h para gerar o composto 12 (416 g, 85% de rendimento) como um sólido branco.
[0249]Composto 13: Um frasco com três gargalos de 10 l equipado com sonda de temperatura e agitação suspensa foi carregado com o composto 12 (396 g, 1,94 mol) e CH2Cl2 (2 l). Após a mistura ter sido agitada por 5 min, água (500 ml), NaBr (155,5 g, 1,51 mol), NaOAc (238,7 g, 2,91 mol) e TEMPO (30,3 g, 0,19 mol) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi tratada com NaClO (12,6% em peso, 1,72 kg, 2,91 mol) a 20 a 30ºC ao longo de 2 h. Após a adição ter sido concluída, a mistura foi agitada a 20 a 30ºC por mais 1 h. Na2SO3 aquoso 1 M (1,5 L) foi adicionado ao longo de 15 min a 20 a 30ºC, e a mistura foi agitada por 30 min. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (800 ml). O extrato orgânico combinado foi lavado com NaCl aquoso 10% (800 ml) e concentrado para gerar o composto 13 (289,5 g por ensaio, 73% de rendimento) como um óleo. m/z = 203,1 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,63 (dd, J = 12,1, 2,4 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 7,5, 3,2 Hz, 1H), 4,47 (dt, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 12,1, 2,6 Hz, 1H), 3,94 (d,
J = 3,2 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). O Composto 13 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0250]Composto 14: Um frasco com três gargalos de 1 l equipado com a sonda de temperatura e agitação suspensa foi carregado com o composto 13 (20 g, 98,91 mmol) e CPME (140 ml) à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada por 5 min. A solução obtida foi adicionada a uma solução de brometo de metilmagnésio (2,5 M em éter dietílico, 98,9 ml, 247,25 mmol) em CPME (60 ml) num frasco com três gargalo de 1 l a 20 a 35ºC ao longo de 2 a 3 h sob N2. Após a adição ter sido concluída, a mistura foi agitada a 20 a 30ºC por 1 h. Água (17,8 ml, 987,8 mmol) foi adicionada lentamente enquanto se mantinha a mistura de reação abaixo de 25ºC. A mistura foi agitada a 20 a 25ºC por mais 3 h; e, então, filtrada. A torta do filtro foi lavada com CH2Cl2 (25 ml); e transformada em pasta fluida com EtOAc (200 ml) por 10 a 15 h. Após a filtração, a torta do filtro foi lavada com EtOAc (25 ml); e, então, transformada em pasta fluida novamente com CH2Cl2 (200 ml) a 30ºC por 5 h. A mistura foi filtrada; e a torta do filtro foi lavada com CH2Cl2 (25 ml). O filtrado combinado e lavagens foram concentrados para gerar o composto 14 (20,39 g por ensaio, 88% de rendimento) como um óleo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,36 (dd, J = 7,9, 5,5 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 5,7 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 11,1, 6,2 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 11,1, 5,5 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). O Composto 14 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0251]Composto 15: Um frasco com três gargalos de 10 l equipado com sonda de temperatura e agitação suspensa foi carregado com o composto 14 (246,9 g, 1,05 mol) e CH2Cl2 (1,23 l). Após a mistura ter sido agitada por 5 min, água (370 ml), NaBr (84,2 g, 0,82 mol), NaOAc (129,2 g, 1,58 mol) e TEMPO (16,4 g, 0,11 mol) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi tratada com NaClO (12,6% em peso, 1,985 kg, 3,36 mol) a 20 a 30ºC ao longo de 2 h. Após a adição ter sido concluída, a mistura foi agitada a 20 a 30ºC por mais 1 h. Na2SO3 (1 l) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 30 min. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 × 740 ml). O extrato orgânico combinado foi lavado com NaCl aquoso 10% (1 l); seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O produto bruto foi dissolvido em MTBE (250 ml). A mistura foi agitada a 20 a 30ºC por 1 h. Heptano (750 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20 a 30ºC por 2 h e, então, resfriada até 0 a 5ºC. O produto foi coletado por filtração; lavado com MTBE/heptano (1/3, 100 ml); e seco sob vácuo para gerar o composto 15 (182 g, 75% de rendimento) como um sólido branco. m/z = 231,1 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 8,4, 6,3 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,24 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
[0252]Composto 16: Um frasco com três gargalos de 5 l equipado com a sonda de temperatura e agitação suspensa foi carregado com o composto 15 (182 g, 0,79 mol) e CH2Cl2 (1,8 l) à temperatura ambiente sob N2. A solução foi resfriada até -25ºC e tratada com hidreto de di-isobutilalumínio (1,49 M, 637,7 ml, 0,948 mol) por gotejamento ao longo de 1 h a ~ -35ºC a ~ -25ºC. Após a adição ter sido concluída, a mistura foi agitada a -25ºC a ~ -5ºC por 1 h. Sal de Rochelle saturado aquoso (900 ml) foi adicionado ao longo de 45 min enquanto se mantinha a mistura de reação abaixo de 10ºC. A mistura foi agitada a 20 a 30ºC por 18 h para gerar uma solução transparente. A camada orgânica foi separada; e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (910 ml + 550 ml). O extrato orgânico combinado foi lavado com NaCl aquoso 10% (910 ml); seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado para gerar o composto 16 (mistura 1/1 de dois anômeros, 177,07 g, 97% de rendimento) como um óleo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,12 – 5,06 (m, 1H), 4,37 (t, J = 6,8 Hz, 0,5H), 4,29 (t, J = 6,6 Hz, 0,5H), 4,22 (dd, J = 6,6, 2,7 Hz, 0,5H), 4,15 (dd, J = 7,1, 3,7 Hz, 0,5H), 3,55 (s, 1,5H), 3,52 (s, 1,5H), 3,33 (dd, J = 9,7, 0,6 Hz, 0,5H), 3,27 (d, J = 6,6 Hz, 0,5H), 3,19 (d, J = 6,5 Hz, 0,5H), 3,10 (dd, J = 6,4, 1,0 Hz, 0,5H), 1,57 (s, 1,5H), 1,53 (s,
1,5H), 1,38 (s, 1,5H), 1,36 (s, 1,5H), 1,34 (s, 3H), 1,26 (s, 1,5H), 1,15 (s, 1,5H).
[0253]Composto 17: Um frasco de 100 ml foi carregado com o composto 16 (9 g, 38,75 mmol), água (36 ml) e resina de troca iônica 732 (4,5 g) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 40ºC de um dia para o outro e filtrada. A resina foi enxaguada com água (9 ml). O filtrado foi tratado com Amberlite IRA96RF (0,9 g) e agitado por 2 h. O pH da mistura de reação era de 5,3. A quantidade adicional de Amberlite IRA96RF (0,45 g) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 1 h. O pH da mistura de reação era de 6,8. A quantidade adicional de Amberlite IRA96RF (0,35 g) foi adicionada, e a mistura foi agitada por mais 1 h. O pH da mistura de reação era de 7,3. A resina foi removida por filtração e lavada com água (9 ml). O filtrado combinado foi concentrado sob vácuo para remover a acetona, e a solução aquosa foi seca num forno de ar seco a 50ºC para gerar o composto 17 (6,97 g, 93% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do anômero principal δ 4,93 (dd, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,75 (dt, J = 8,9, 4,3 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,17 (dd, J = 9,7, 1,3 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
[0254]Composto 18 e 19: A uma solução do composto 17 (1,6 g, 8,32 mmol) em piridina (16 ml) a 0ºC sob N2, foi adicionado cloreto de benzoíla (4,9 ml, 42,21 mmol). A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente de um dia para o outro. Uma quantidade adicional de cloreto de benzoíla (1 ml, 8,61 mmol) foi adicionada, e a mistura foi continuada em agitação por 4 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aquoso 1 N para remover a piridina. O extrato orgânico foi resfriado até 0ºC; tratado com etilenodiamina (4 ml, 59,83 mmol); e agitado por 10 min. O sólido precipitado foi removido por filtração e lavado com EtOAc. O filtrado e a lavagem combinados foram lavados com HCl aquoso 1 N e NaHCO3 saturado aquoso. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 25% de EtOAc em hexanos) para gerar uma mistura do composto 18 e composto 19 (razão de 6,6/1, 2,4 g, 57% de rendimento) como uma espuma branca. A recristalização da mistura a partir de heptano gerou o composto 18 como um único anômero. 18: m/z = 383,1 (M-OBz); 19: m/z = 383,1 (M-OBz).
[0255]Composto 21: A uma solução do composto 20 (Klemer e Waldmann, 1986) (7 g, 39,29 mmol) em piridina (300 ml), foi adicionado cloreto de benzoíla (16,57 g, 117,86 mmol) a 15ºC. A mistura foi agitada a 15ºC por 16 h. Uma quantidade adicional de cloreto de benzoíla (11,04 g, 78,57 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 15ºC por mais 20 h. A mistura foi concentrada; e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com éter de petróleo/EtOAc 20/1) para gerar o composto 21 (mistura de anômeros 3,7/1, 14,4 g, 62% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 473 (M-OBz).
[0256]Composto 23: A uma solução de mono-hidrato de L-ramnose 22 (5,00 g, 27,45 mmol) em piridina (100 ml), foi adicionado cloreto de benzoíla (34,25 g, 253,68 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada a 15ºC por 2 h. Água (100 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (2 × 500 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 3% a 16% de acetato de etila em éter de petróleo) para gerar o composto 23 como uma mistura 10:1 de dois anômeros (16,50 g, 93% de rendimento) como espumas brancas. Ambos os isômeros m/z = 459 (M- OBz).
[0257]Composto 24: O composto 23 (3,19 g, 5,49 mmol) e o composto A1 (1,37 g, 5,01 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (25 ml) e resfriados até 0ºC. Trifluoreto dietil eterato de boro (3,10 ml, 25,12 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente por 20 h e, então, resfriada até 0ºC. NaHCO 3 saturado aquoso (20 ml) e NaOH aquoso 1 N (50 ml) foram adicionados sequencialmente. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2
(50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1 N (50 ml); secos com Na2SO4; filtrados e concentrados para gerar uma mistura do composto 24 e composto 23 (razão de ~3/1, determinada por RMN de 1H) como uma espuma branca. A mistura foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. Composto 24: m/z = 732 (M+1).
[0258]T1: A uma mistura do composto 24 (tudo da última etapa) em MeOH (28 ml) e THF (28 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (55 ml, 55 mmol) à temperatura ambiente. Após a agitação à temperatura ambiente por 16 h, a mistura foi concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc (2 × 50 ml e, então, 4 × 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T1 (1,702 g, 81% de rendimento de 23) como uma espuma branca. m/z = 420 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,44 (dt, J = 6,1, 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 4H), 6,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,24 (br s, 1H), 5,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,73 (ddd, J = 3,5, 6,4, 9,7 Hz, 1H), 3,61 (qd, J = 6,2, 9,5 Hz, 1H), 3,33 (dt, J = 5,1, 9,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,15 (m, 4H), 2,65 (dd, J = 6,7, 8,2 Hz, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[0259]Composto 26: A uma solução de metil α-L-ramnopiranosídeo 25 (49,50 g, 277,81 mmol) em acetona (500 ml), foram adicionados 2,2-dimetoxipropano (144,67 g, 1,39 mol) e TsOH·H2O (2,64 g, 13,89 mmol) a 10ºC. Após a agitação por 2 h a 10ºC, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 33% de acetato de etila em éter de petróleo) para gerar o composto 26 (50,50 g, 83% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0260]Composto 27: A uma solução do composto 26 (20,00 g, 91,64 mmol) em THF (200 ml), foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 5,50 g, 137,46 mmol) a 0ºC. Após a agitação por 0,5 h, iodometano (39,02 g, 274,92 mmol) foi adicionado à mistura e agitada a 15ºC por 16 h. A reação foi bruscamente arrefecida adicionando- se EtOH (10 ml), e a mistura foi particionada entre EtOAc (600 ml) e água (300 ml). O extrato orgânico foi seco com Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto 27 (18,20 g, 86% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0261]Composto 28: Uma solução do composto 27 (18,20 g, 78,36 mmol) em H2SO4 aquoso (0,2 M em água, 100 ml) foi aquecida a 80ºC por 40 h. A mistura foi resfriada até 0ºC. Na2CO3 (10 g) foi adicionado lentamente. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi misturado com CH2Cl2 e MeOH (4/1 em v/v, 250 ml) e agitada por 30 min. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 16% de acetato de etila em MeOH) para gerar o composto 28 (12,60 g, 90% de rendimento) como um óleo viscoso marrom. m/z = 201 (M+Na).
[0262]Composto 29: A uma solução do composto 28 (2,00 g, 11,22 mmol) em piridina (50 ml), foi adicionado cloreto de benzoíla (7,89 g, 56,10 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada a 15ºC por 16 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para gerar o produto parcialmente purificado, que foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (C18, eluindo com 5% a 20% de MeCN em HCO2H aquoso 0,1%) para gerar o composto 29 (3,74 g, mistura de anômeros 1,4/1, 68% de rendimento) como um sólido branco. Ambos os isômeros m/z = 369 (M-OBz).
[0263]Composto 30: O composto 29 (1,00 g, 2,04 mmol) e o composto A1 (614 mg, 2,24 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (10 ml) e resfriados até 0ºC. Trifluoreto dietil eterato de boro (0,75 ml, 6,07 mmol) foi adicionado. Após a mistura ter sido agitada a 0ºC por 22 h, NaHCO3 saturado aquoso (10 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 min e extraída duas vezes com
CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado aquoso, secos com Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 60% de acetona em hexanos) para gerar o composto 30 (900 mg, 69% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 642 (M+1). O Composto 30 contém 5% do composto A1 e foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0264]T2: A uma mistura do composto 30 (895 mg, 1,39 mmol) em MeOH (7 ml) e THF (7 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (7 ml, 7 mmol) à temperatura ambiente. Após a agitação à temperatura ambiente por 3 h, a mistura foi concentrada. Água (10 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída 3 vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1 N (5 ml) e água (5 ml). As lavagens aquosas foram extraídas duas vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T2 (540 mg, 89% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 456 (M+Na); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dt, J = 5,9, 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 (m, 4H), 6,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H), 4,13 (dt, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 4,04 (ddd, J = 3,4, 5,1, 8,8 Hz, 1H), 3,76 (qd, J = 6,2, 9,5 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,16 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[0265]Composto 31 e 32: BF3•OEt2 (0,76 ml, 6,2 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução a 0ºC do composto 21 (1,002 g, 1,685 mmol) e do composto A1 (425,5 mg, 1,557 mmol) em CH2Cl2 (7,0 ml) e agitado de um dia para o outro a 0ºC. A reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (40 ml) e extraída com EtOAc (3 × 50 ml). As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas, e o resíduo resultante purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de acetona em CH2Cl2) para gerar o composto 31 (704,2 mg, 61% de rendimento) como um sólido espumoso branco e uma mistura contendo o composto 31 e o composto 32 (31:32 = 17:82, ~60 mg). Composto 31: m/z = 746,3 (M+1).
[0266]Frações misturadas a partir de três preparações sintéticas do composto 31 e 32 foram combinadas para gerar uma mistura contendo o composto 31 e o composto 32 (31:32 = 39:59, 203 mg), que foi purificada por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de acetona em CH2Cl2) para gerar o composto 32 (65,3 mg, 3% de rendimento com base no rendimento teórico das três reações) como um sólido espumoso branco: m/z = 746,2 (M+1).
[0267]T3: Uma solução do composto 31 (565 mg, 0,758 mmol) e K2CO3 (563 mg, 4,07 mmol) em MeOH (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A reação resultante foi filtrada, e os sólidos lavados com EtOAc (30 ml). As frações orgânicas combinadas foram concentradas, dissolvidas em EtOAc (125 ml), lavadas com NaHCO3 saturado (30 ml), secas (Na2SO4), concentradas, e o resíduo resultante purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T3 (321,5 mg, 98% de rendimento) como um sólido espumoso branco: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (m, 4H), 6,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,26 (br s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,77 (dd, J = 4,3, 9,3 Hz, 1H), 3,28 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,46 (d, J = 5,2, 1H), 2,40 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); m/z 434,1 (M+1).
[0268]T4: Uma solução do composto 32 (53,9 mg, 0,0723 mmol) e K2CO3 (53 mg, 0,38 mmol) em MeOH (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A reação resultante foi concentrada, dissolvida em EtOAc (50 ml), lavada com NaHCO3 saturado (10 ml), seca (Na2SO4), concentrada, e o resíduo resultante purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 15% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T4 (25,0 mg, 80% de rendimento) como um sólido vítreo: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 6,0, 7,3, 8,8 Hz, 1H), 7,19 (m, 4H), 6,95 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,86 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,83 (ddd, J = 1,0, 3,2, 4,5 Hz, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,1, 6,2, 9,5 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 5,1, 9,9 Hz, 1H), 3,07 (td, J = 5,7, 7,5 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,16 (s, 6H); m/z 274,1 (aglicona+1).
[0269]Composto 33: A uma solução do composto T1 (238 mg, 0,57 mmol) em acetona (5,6 ml), foi adicionado 2,2-dimetoxipropano (0,56 ml, 4,55 mmol) e ácido (1S)-(+)-cânfora-10-sulfônio (23 mg, 0,099 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; diluída com EtOAc; bruscamente arrefecida com trietilamina (0,5 ml, 3,59 mmol); e lavada com NaHCO3 saturado aquoso. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 33 (255 mg, 98% de rendimento). m/z = 274,1 (M- C9H13O4).
[0270]Composto 34: Um frasco carregado com uma solução do composto 33 (165 mg, 0,36 mmol) e MeCN (3,3 ml) foi purgado com N2 por 5 min. CuI (13 mg, 0,068 mmol) foi adicionado. O frasco foi vedado e aquecido até 60ºC. Ácido 2,2-difluoro-2- (fluorossulfonil)acético (109 µl, 1,06 mmol) foi adicionado por gotejamento por meio de seringa. A mistura foi aquecida a 60ºC por 30 min; resfriada até a temperatura ambiente; diluída com EtOAc; e lavada com NaHCO3 saturado aquoso e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 50% de acetona em hexanos) para gerar o composto 34 (52 mg, 28% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 510,2 (M+1)
[0271]T5: A uma solução do composto 34 (50 mg, 0,098 mmol) em MeOH (2,5 ml), foi adicionado HCl aquoso 6 N (0,5 ml, 3 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 2 h; tratada com NaHCO3 saturado aquoso; e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar T5 (35 mg, 76% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 470,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (dt, J = 5,9, 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5, 1H), 7,03 (m, 4H), 6,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,42 (dd, JF-H = 73,7, 77,6 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,99 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[0272]Composto 35: A uma solução do composto T3 (500 mg, 1,15 mmol) em acetona (11,5 ml), foi adicionado 2,2-dimetoxipropano (1,15 ml, 9,35 mmol) e ácido (1S)-(+)-cânfora-10-sulfônico (50 mg, 0,22 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h; diluída com EtOAc; e lavada com NaHCO3 saturado aquoso. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 35 (530 mg, 97% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 274,1 (M- C10H15O4).
[0273]Composto 36: Um frasco carregado com uma solução do composto 35 (105 mg, 0,22 mmol) e MeCN (2 ml) foi purgado com N2 por 5 min. CuI (10 mg, 0,052 mmol) foi adicionado. O frasco foi vedado e aquecido até 60ºC. Após 5 min, ácido 2,2- difluoro-2-(fluorossulfonil)acético (73 µl, 0,71 mmol) foi adicionado por gotejamento por meio de seringa. A mistura foi aquecida a 60ºC por 30 min; resfriada até a temperatura ambiente; diluída com EtOAc; e lavada com NaHCO3 saturado aquoso e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 50% de acetona em hexanos) para gerar o composto 36 (59 mg, 51% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 524,2 (M+1)
[0274]T6: A uma solução do composto 36 (59 mg, 0,11 mmol) em MeOH (3 ml) foi adicionado HCl aquoso de 6 N (0,6 ml, 3,6 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 h. NaHCO 3 saturado aquoso foi adicionado para ajustar o pH > 7. A mistura foi concentrada. O resíduo foi extraído duas vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar T6 (36 mg, 66% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 484,1 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (m, 4H), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,40 (dd, JF-H = 73,9, 77,3 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,27 (br s, 1H), 4,32 (ddd, J = 3,5, 4,5, 8,2 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 2,8 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 2,2, 4,4 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
[0275]Composto 37: A uma solução do composto 35 (45 mg, 0,095 mmol) em DMF (0,5 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 4,6 mg, 0,12 mmol) a 0ºC sob N2. Brometo de benzila (17 µl, 0,14 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h; diluída com EtOAc; e lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 37 (40 mg, 75% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 586,2 (M+Na)
[0276]T7: A uma solução do composto 37 (40 mg, 0,071 mmol) em MeOH (0,7 ml) foi adicionado HCl aquoso 6 N (0,14 ml, 0,84 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. NaHCO3 saturado aquoso foi adicionado para ajustar o pH > 7. A mistura foi extraída duas vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com NaOH aquoso 1 N; seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 70% de acetona em hexanos) para gerar o composto T7 (19 mg, 51% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 524,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (m, 6H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (m, 4H), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,26 (br s, 1H), 4,78 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,24 (td, J = 3,5, 9,1 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 2,7 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,28 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
[0277]Composto 38: A uma solução do composto 35 (79 mg, 0,17 mmol) em DMF (1 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 123 mg, 3,08 mmol) à temperatura ambiente sob N2. Iodeto de isopropila (307 µl, 3,08 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 65ºC por 1 h e resfriada à temperatura ambiente. Uma quantidade adicional de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 100 mg, 2,50 mmol) e iodeto de isopropila (250 µl, 2,50 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi aquecida a 65ºC por mais 1 h; resfriada até 0ºC; bruscamente arrefecida com adição cuidadosa de água; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado três vezes com água e Na2SO3 aquoso 10%; seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi dissolvido em MTBE e lavado 5 vezes com água para remover DMF residual. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 38 (32 mg, 37% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 516 (M+1)
[0278]T8: Uma solução do composto 38 (37 mg, 0,072 mmol) em ácido acético (70% aquoso, 0,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; 40ºC por 8 h; à temperatura ambiente por 14 h; e 40ºC por 3 h. A mistura foi diluída com tolueno, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 e lavado duas vezes com NaOH aquoso 1 N. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a
10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T8 (16 mg, 47% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 498 (M+Na); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (m, 4H), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,25 (br s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,78 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,28 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
[0279]T9: Uma solução do composto 35 (100 mg, 0,21 mmol) em CH2Cl2 (2,1 ml) foi resfriada até 0ºC. DAST (31 µl, 0,23 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC por 1 h. NaHCO3 saturado aquoso foi adicionado. A mistura foi agitada por 5 min e extraída 3 vezes com CH2Cl2. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 60% de acetona em hexanos) para gerar o produto parcialmente purificado, que foi purificado novamente por cromatografia (C18, eluindo com 10% a 80% de acetonitrila em água). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas. O resíduo foi extraído com CH2Cl2. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado novamente por cromatografia (gel de sílica, eluindo com 0% a 50% de EtOAc em CH2Cl2) para gerar o produto impuro (23 mg, 23% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 476,2 (M+1). O composto (23 mg, 0,048 mmol) em MeOH (0,5 ml) foi tratado com HCl aquoso 6 N (0,1 ml, 0,6 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 a 6 h; diluída com EtOAc; e lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar uma mistura 3/1 de dois compostos (14 mg, 67% de rendimento) como uma espuma branca. O composto principal foi T9. m/z = 436,1 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, mistura 3:1 de isômeros) δ 7,37 (dt, J = 5,9, 7,9 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H),
7,03 (m, 4H), [6,88 (d, J = 2,7 Hz), 6,87 (d, J = 2,7 Hz); 1:3; 1H], [5,64 (s), 5,59 (s); 1:3; 1H], 5,29 (br s, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,96 (dd, J = 6,9, 16,8 Hz, 1H), 3,27 (q, J = 6,8 Hz, 2H), [2,87 (d, J = 3,3 Hz), 2,78 (d, J = 3,4 Hz); 3:1; 1H], 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), [2,51 (d, J = 6,4 Hz), 2,43 (d, J = 6,4 Hz); 3:1; 1H], 1,87 (s, 3H), 1,40 (d, J = 15,2 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 15,3 Hz, 3H).
[0280]Composto 40: A uma mistura de cloridrato de metilamina (10 g, 0,148 mol) em CH2Cl2 (100 ml) a 0ºC, foi adicionado Et3N (62 ml, 0,446 mmol). A mistura foi agitada por 10 min e, então, tratada com cloreto de acriloíla 39 (12 ml, 0,148 mmol) por gotejamento. Após a adição ter sido concluída, a mistura foi continuada em agitação a 0ºC por 30 min; diluída com hexanos (100 ml); agitada por 5 min; e filtrada através de um filtro de Celite®. O filtro de Celite® foi eluído com CH2Cl2/hexanos (1/1 em v/v, 100 ml). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (gel de sílica, que elui com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 40 (1,10 g, 12% de rendimento) como um óleo incolor.
[0281]Composto 41: O composto 3 (1,749 g, 4,90 mmol), Pd(OAc)2 (17 mg, 0,076 mmol) e tri(o-tolil)fosfina (45 mg, 0,15 mmol) em DMF (8 ml) foram purgados com N2 à temperatura ambiente por 5 min. O composto 40 (500 mg, 5,88 mmol) e DIPEA (1,02 ml, 5,87 mmol) foram adicionados, e a mistura foi purgada com N2 à temperatura ambiente por mais 2 min. O frasco foi vedado e aquecido a 135ºC por 16 h. Após ter sido resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água. EtOAc (100 ml) e água (50 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada até uma solução de duas fases ter sido obtida. O extrato orgânico foi separado; lavado com água; seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em CH2Cl2) para gerar o composto 41 (1,48 g, 84% de rendimento). Composto 41: m/z = 362,1 (M+1).
[0282]A2: Uma mistura do composto 41 (2,92 g, 8,08 mmol) e Pd/C 10% (730 mg) em THF (75 ml) foi hidrogenada sob balão de H2 à temperatura ambiente por 4 h. O catalisador foi removido por filtração através de um filtro de Celite®. A torta do filtro foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 50% de EtOAc em CH2Cl2) para gerar o composto A2 (2,06 g, 93% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 274,1 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (td, J = 7,9, 6,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,98 (ddd, J = 9,7, 2,6, 1,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,93 (bs, 1H), 5,21 (bs, 1H), 2,85 (dd, J = 8,6, 6,9 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,21 (dd, J = 8,6, 6,9 Hz, 2H).
[0283]Composto 42: Uma mistura do composto 23 (2,12 g, 3,65 mmol) e composto A2 (1,00 g, 3,66 mmol) em CH2Cl2 (18 ml) foi resfriada até 0ºC sob NN2. Trifluoreto dietil eterato de boro (1,88 ml, 15,23 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC por 1 h, e, então, à temperatura ambiente por 20 h; vertida em NaHCO3 saturado aquoso; agitada por 10 min; e extraída duas vezes com CH2Cl2. O extrato orgânico combinado foi lavado 3 vezes com NaOH aquoso 1 N; seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado para gerar o composto impuro 42 (2,50 g) como uma espuma amarela. m/z = 732,2 (M+1).
[0284]T10: A uma solução do composto 42 (2,50 g, < 3,65 mmol) em THF (18 ml) e MeOH (18 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (21,6 ml, 21,6 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 h; e concentrada. O resíduo foi diluído com água (30 ml) e extraído com EtOAc (3 × 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em MeOH; absorvido em gel de sílica; e purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 15% de MeOH em CH2Cl2) para gerar T10 (925 mg, 60% de rendimento do composto 23) como uma espuma branca. m/z = 420,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (dt. 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (m,
4H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,22 (br q, J = 5,6 Hz, 1H), 4,13 (ddd, J = 1,7, 3,5, 4,8 Hz, 1H), 3,97 (ddd, J = 3,5, 6,3, 9,6 Hz, 1H), 3,78 (qd, J = 6,2, 9,4 Hz, 1H), 3,51 (dt, J = 3,8, 9,4 Hz, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,81 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,44 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[0285]Composto 43: Uma mistura do composto 29 (2,00 g, 4,08 mmol) e composto A2 (1,228 g, 4,50 mmol) em CH2Cl2 (25 ml) foi resfriada até 0ºC sob NN2. Trifluoreto dietil eterato de boro (1,89 ml, 15,31 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0 a 5ºC por 24 h; vertida em NaHCO3 saturado aquoso; e extraída com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado com NaOH aquoso 1 N e água; seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 40% de EtOAc em CH2Cl2) para gerar o composto 43 (1,628 g, 62% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 642,2 (M+1).
[0286]T11: A uma solução do composto 43 (1,818 g, 2,83 mmol) em THF (7 ml) e MeOH (14 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (14 ml, 14 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h; e concentrada. O resíduo foi diluído com água (30 ml) e extraído com CH2Cl2 (3 × 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 50% de acetona em CH2Cl2) para gerar T11 (1,173 g, 95% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 434,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 4H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,14 (br s, 1H), 4,13 (dt, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,76 (qd, J = 6,2, 9,5 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,15 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,72 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,52 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[0287]Composto 44: A uma solução do composto 3 (1,79 g, 5,01 mmol) em THF (25 ml) a -78ºC sob N2, foi adicionado n-BuLi (solução 2,5 M em hexanos, 2,2 ml,
5,5 mmol). A mistura foi agitada por 1,5 h a -78ºC. Oxalato de dimetila (887 mg, 7,51 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado a -78ºC através de canulação. A mistura foi agitada a -78ºC por 2 h; bruscamente arrefecida com NH4Cl aquoso saturado; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (gel de sílica, que elui com 0% a 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 44 (315 mg, 17% de rendimento) como um óleo viscoso amarelo.
[0288]Composto 45: A uma solução do composto 44 (980 mg, 2,69 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 ml), foi adicionado DAST (1,79 ml, 13,55 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 60ºC de um dia para o outro; resfriada até a temperatura ambiente; e adicionada a NaHCO3 saturado aquoso. A mistura foi agitada por 10 min e extraída com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3 saturado aquoso; seco com Na2SO4; filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 50% de CH2Cl2 em hexanos) para gerar o composto 45 (605 mg, 58% de rendimento) como um óleo laranja.
[0289]Composto 46: A uma solução do composto 45 (137 mg, 0,35 mmol) em EtOH (3,6 ml) a 0ºC sob N2, foi adicionado NaBH4 (27 mg, 0,71 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h; bruscamente arrefecida com NH4Cl aquoso saturado; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 40% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 46 (123 mg, 97% de rendimento) como um óleo viscoso e solidificado mediante repouso. m/z = 359,1 (M+1).
[0290]Composto 47: A uma solução do composto 46 (168 mg, 0,47 mmol) em MeCN (2,4 ml) a 0ºC sob N2, foi adicionada piridina (64 µl, 0,79 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (99 µl, 0,59 mmol) sequencialmente. A mistura foi agitada a
0ºC por 1 h. Hidróxido de amônio (28 a 30% em peso de NH3 aquoso, 1,50 ml, 23,03 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada para gerar o composto bruto 47. m/z = 358,1 (M+1).
[0291]Composto 48: A uma solução do composto 47 (tudo da última etapa, < 0,47 mmol) em CH2Cl2 (4 ml) a 0ºC sob N2, foram adicionados piridina (0,4 ml, 4,95 mmol) e anidrido acético (48 µl, 0,51 mmol) sequencialmente, e a mistura foi agitada por 30 min. NaHCO3 saturado aquoso foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com HCl aquoso 1 N; seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 48 (147 mg, 79% de rendimento de 46) como um óleo amarelo. m/z = 380,1 (M-F).
[0292]A3: Uma mistura do composto 48 (78 mg, 0,20 mmol) e Pd/C 10% (25 mg) em THF (6 ml) foi hidrogenada sob balão de H2 à temperatura ambiente por 1 h. O catalisador foi removido por filtração e lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado para gerar o composto A3 (63 mg, rendimento quantitativo) como uma espuma branca. m/z = 310 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 – 7,02 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,24 (bs, 1H), 5,61 (m, 1H), 3,66 (td, J = 14,5, 6,2 Hz, 2H), 1,94 (s, 3H).
[0293]Composto 49: Uma mistura do composto 18 e 19 (103 mg, 0,20 mmol) e composto A3 (63 mg, 0,20 mmol) em CH2Cl2 (1 ml) foi resfriada até 0ºC sob N2. Trifluoreto dietil eterato de boro (76 µl, 0,62 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC por 5 h; vertida em NaHCO3 saturado aquoso; e extraída 3 vezes com CH2Cl2. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado para gerar o composto bruto 49. m/z = 692,2 (M+1).
[0294]T12: A uma solução do composto 49 (tudo da última etapa, ≤ 0,20 mmol) em THF (1 ml) e MeOH (1 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (1 ml, 1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h; e concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraído 3 vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar T12 (40 mg, 42% de rendimento de 18 e 19) como uma espuma branca. m/z = 484 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,10 (m, 4H), 6,86 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,53 (br t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,54 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
[0295]Composto 50: Uma mistura do composto 29 (1,74 g, 3,55 mmol) e composto A3 (1,00 g, 3,24 mmol) em CH2Cl2 (16 ml) foi resfriada até 0ºC sob N2. Trifluoreto dietil eterato de boro (1,20 ml, 9,73 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC por 16 h; vertida em NaHCO3 saturado aquoso; e extraída 2 vezes com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado 2 vezes com NaOH aquoso 1 N e água; seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 50 (924 mg, 42% de rendimento). m/z = 678,2 (M+1)
[0296]T13: A uma solução do composto 50 (950 mg, 1,40 mmol) em THF (7 ml) e MeOH (7 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (8,4 ml, 8,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h; e concentrada. O resíduo foi diluído com água (10 ml) e extraído 3 vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar T13 (570 mg, 87% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 470,1 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,09 (m, 4H), 6,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,56 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,14 (dt, J = 1,7, 3,4 Hz, 1H), 4,02 (ddd, J = 3,5, 4,8, 9,3 Hz, 1H), 3,67 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,16 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 3,3, 4,1 Hz, 2H), 1,93 (s,
3H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[0297]A4: A uma solução do composto 45 (270 mg, 0,70 mmol) em CH2Cl2 (7 ml) a 0ºC sob N2, foi adicionado tribrometo de boro (101 µl, 1,05 mmol). A mistura foi agitada a 0ºC por 30 min; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso; agitada por 5 min; e extraída duas vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 35% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto A4 (187 mg, 90% de rendimento) como um óleo marrom. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 8,3, 7,7, 5,9 Hz, 1H), 7,13 – 7,02 (m, 2H), 7,01 – 6,88 (m, 2H), 6,72 (d, J = 2,7, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,52 (s, 3H).
[0298]Composto 51: Uma mistura do composto 23 (401 mg, 0,69 mmol) e composto A4 (186 mg, 0,63 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi resfriada até 0ºC sob N2. Trifluoreto dietil eterato de boro (0,31 ml, 2,51 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC de um dia para o outro e à temperatura ambiente por 3 h; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso; agitada por 5 min; e extraída 2 vezes com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado com NaOH aquoso 1 N e água; seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de MTBE em hexanos) para gerar o composto 51 (353 mg, 75% de rendimento). m/z = 459,1 (M-OAr).
[0299]Composto 52: A uma solução do composto 51 (353 mg, 0,47 mmol) em EtOH (4,6 ml) a 0ºC sob N2, foi adicionado NaBH4 (36 mg, 0,95 mmol). O banho frio foi removido. A mistura foi gradualmente amornada até a temperatura ambiente ao longo de 1 h; diluída com EtOAc; e lavada com água. A fase orgânica foi seca com Na2SO4; filtrada; e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 52 (250 mg, 74% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 459,1 (M-OAr)
[0300]Composto 53: A uma solução do composto 52 (50 mg, 0,069 mmol) em MeCN (0,35 ml) a 0ºC sob N2, foi adicionada piridina (9 µl, 0,11 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (14 µl, 0,083 mmol) sequencialmente. A mistura foi agitada a 0ºC por 1 h. Hidróxido de amônio (28 a 30% em peso de NH3 aquoso, 0,24 ml, 0,37 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 h e concentrada para gerar o composto bruto 53.
[0301]Composto 54: A uma solução do composto 53 (tudo da última etapa, < 0,069 mmol) em EtOAc (0,35 ml) a 0ºC sob N2, foram adicionados piridina (50 µl, 0,62 mmol) e anidrido acético (7 µl, 0,074 mmol) sequencialmente, e a mistura foi agitada por 30 min. NaHCO3 saturado aquoso foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com HCl aquoso 1 N; seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 54 (21 mg, 40% de rendimento de 52) como uma espuma branca. m/z = 768,2 (M+1).
[0302]T14: A uma solução do composto 54 (20 mg, 0,026 mmol) em THF (0,26 ml) e MeOH (0,26 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (0,16 ml, 0,16 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h; e concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraído 3 vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 15% de MeOH em CH2Cl2) para gerar T14 (9 mg, 76% de rendimento) como um vidro. m/z = 456,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,14 (m, 4H), 6,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,49 (m, 2H), 3,99 (dd, J = 1,9, 3,9 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 3,5, 9,5 Hz, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,45 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[0303]Composto 56: A uma solução de L-fucose 55 (1,0 g, 6,09 mmol) em piridina (12 ml), foram adicionados anidrido acético (5,8 ml, 61,41 mmol) e 4-
(dimetilamino)piridina (100 mg, 0,82 mmol) a 0ºC sob N2. A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente de um dia para o outro; vertida em NaHCO3 saturado aquoso; agitada por 20 min; e extraída duas vezes com tolueno. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados; e concentrados para gerar o composto 56 (2,14 g, rendimento quantitativo) como um óleo viscoso amarelo. m/z = 273,1 (M-OAc).
[0304]Composto 57: Uma mistura do composto 56 (1,300 g, 3,91 mmol) e composto A1 (1,287 g, 4,71 mmol) em CH2Cl2 (18 ml) foi resfriada até 0ºC sob N2. Trifluoreto dietil eterato de boro (2,90 ml, 23,50 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC por 10 min e, então, à temperatura ambiente por 60 h. NaHCO3 saturado aquoso foi adicionado. A mistura foi extraída 2 vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados 2 vezes com NaOH aquoso 1 N e água; seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de acetona em hexanos) para gerar o composto 57 como α-anômero/β-anômero 23/1 (1,50 g, 70% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 546,2 (M+1).
[0305]T15: A uma solução do composto 57 (1,50 g, 2,75 mmol) em MeOH (28 ml), foi adicionado NaOH aquoso 10% (6,6 ml, 16,5 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h; e concentrada. O resíduo foi extraído repetidamente com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados; e concentrados para gerar uma mistura de anômeros. O resíduo foi absorvido em Celite® e purificado por cromatografia em coluna (C18, eluindo com 0% a 40% de acetonitrila em água) para gerar o anômero principal T15 (480 mg, 42% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 420,1 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,44 (br t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,33 (d, J = 3,6 Hz,
1H), 3,26 (m, 2H), 2,81 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 2,72 (m, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[0306]Composto 59: A uma solução de L-ribose 58 (785 mg, 5,23 mmol) em piridina (7,9 ml), foi adicionado cloreto de benzoíla (3,6 ml, 31,01 mmol) a 0ºC sob N2. A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente de um dia para o outro; diluída com EtOAc; e lavada com água. O extrato orgânico foi tratado com 1,2-etanodiamina (2,1 ml, 31,5 mmol). Após 15 min, a mistura foi lavada com água, HCl aquoso 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 59 (2,78 g, 94% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 445,1 (M-OBz)
[0307]Composto 60: Uma mistura do composto 59 (1,42 g, 2,51 mmol) e composto A1 (882 mg, 3,23 mmol) em CH2Cl2 (14 ml) foi resfriada até 0ºC sob N2. Trifluoreto dietil eterato de boro (1,98 ml, 16,04 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC por 1 h e, então, à temperatura ambiente por 40 h. A mistura foi resfriada até 0ºC; tratada com NaHCO3 saturado aquoso; agitada por 10 min; e extraída com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado com NaOH aquoso 1 N e água; seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 90% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 60 (mistura de anômeros numa razão de 88/7, 1,516 g, 84% de rendimento) como uma espuma branca. O composto 60 foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 15% em CH2Cl2), seguido por (C18, eluindo com 0% a 90% de MeCN em água) para gerar o composto 60 (mistura de anômeros numa razão de 94/5, 1,017 g, 57% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 718,2 (M+1).
[0308]T16: A uma solução do composto 60 (1,42 g, 1,98 mmol) em MeOH (10 ml) e THF (10 ml) foi adicionado NaOH aquoso 1 N (12 ml, 12 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 h; e concentrada. O resíduo foi extraído repetidamente com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 15% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T16 (anômero único, 570 mg, 71% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 406,1 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,95 (br t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 6,0, 7,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (m, 4H), 6,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,71 (dd, J = 6,6, 8,2 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H).
[0309]Composto 62: A uma solução de L-lixose 61 (1,00 g, 6,66 mmol) em piridina (10 ml), foi adicionado cloreto de benzoíla (4,6 ml, 39,62 mmol) a 0ºC sob N2. A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente de um dia para o outro; diluída com EtOAc; e lavada com água. O extrato orgânico foi tratado com 1,2-etanodiamina (2,7 ml, 40,5 mmol). Após 15 min, a mistura foi lavada com água, HCl aquoso 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 35% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 62 (3,60 g, 95% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 445,1 (M-OBz)
[0310]Composto 63: Uma mistura do composto 62 (1,58 g, 2,79 mmol) e composto A1 (762 mg, 2,78 mmol) em CH2Cl2 (14 ml) foi resfriada até 0ºC sob N2. Trifluoreto dietil eterato de boro (1,4 ml, 11,34 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC por 3 h e, então, à temperatura ambiente por 14 h. A mistura foi tratada com NaHCO3 saturado aquoso; agitada por 10 min; e extraída duas vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 1 N e água; seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por coluna cromatografia (gel de sílica, que elui com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar parcialmente composto purificado 63 (anômero principal 81% puro, 1,60 g, 80%
de rendimento) como uma espuma branca. O composto 63 foi purificado novamente por cromatografia em coluna (C18, eluindo com 10% a 95% MeCN em água) para gerar o composto 63 (anômero principal 92% puro, 998 mg, 50% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 718,2 (M+1).
[0311]T17: A uma solução do composto 63 (1,50 g, 2,09 mmol) em MeOH (10 ml) e THF (10 ml) foi adicionado NaOH aquoso 1 N (12 ml, 12 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h; e concentrada. O resíduo foi extraído 4 vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (C18, eluindo com 0% a 40% de MeCN em água) para gerar o produto parcialmente purificado, que foi purificado novamente por cromatografia em coluna (C18, eluindo com 0% a 40% de MeCN em água) para gerar o composto T17 (523 mg, 62% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 406,1 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,44 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (m, 4H), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 6,6, 8,2 Hz, 2H), 2,71 (dd, J = 6,6, 8,2 Hz, 2H), 1,82 (s, 3H).
[0312]Composto 65: Uma mistura do composto 64 (960 mg, 3,96 mmol), N- fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) (2,13 g, 5,96 mmol) e K2CO3 (3,28 g, 23,77 mmol) em THF (15 ml) foi aquecida num micro-ondas Biotage a 120ºC por 20 min. Após ter sido resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc; e lavada duas vezes com água e salmoura. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 25% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 65 (924 mg, 62% de rendimento) como um óleo amarelo. m/z = 375,0 (M+1).
[0313]Composto 66: Uma mistura do composto 65 (924 mg, 2,47 mmol), K2CO3 (990 mg, 7,17 mmol) e ácido 3-fluorofenil-borônico (610 mg, 4,36 mmol) em DMF (40 ml) foi espargida com N2 por 5 min. [1,1′-
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (290 mg, 0,40 mmol) foi adicionado. A mistura foi espargida com N2 por mais 5 min; e, então, aquecida a 75ºC por 14 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente; diluída com água; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 12% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 66 (768 mg, 97% de rendimento) como um óleo viscoso. m/z = 321,1 (M+1).
[0314]Composto 67: A uma solução de terc-butóxido de potássio (280 mg, 2,50 mmol) em t-butanol (12 ml) à temperatura ambiente sob N2, foi adicionada uma solução do composto 66 (668 mg, 2,09 mmol) em THF (6 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Nitrito de isopentila (419 µl, 3,12 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h; diluída com EtOAc; e lavada com HCl aquoso 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de acetona em hexanos) para gerar o composto parcialmente purificado 67 (460 mg, 75% de pureza, 47% de rendimento) como um óleo amarelo viscoso. m/z = 350,1 (M+1).
[0315]Composto 68: A uma solução do composto 67 (309 mg, 75% puro, 0,66 mmol) em THF (5 ml), foram adicionados índio (410 mg, 3,57 mmol), AcOH (200 µl, 3,49 mmol) e Ac2O (200 µl, 2,12 mmol). A mistura foi aquecida a 70ºC por 2 h; resfriada até a temperatura ambiente; e filtrada através de um filtro de celite. A torta do filtro foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi misturado com tolueno e concentrado novamente. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de acetona em hexanos) para gerar o composto 68 (210 mg, 84% de rendimento) como um sólido branco-sujo. m/z = 378,1 (M+1).
[0316]Composto A5: Uma mistura do composto 68 (50 mg, 0,13 mmol) e Pd/C 10% (10 mg) em EtOAc (2 ml) foi hidrogenada sob balão de H2 à temperatura ambiente por 80 min. O catalisador foi removido por filtração através de um filtro de gel de sílica. A torta do filtro foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de acetona em CH2Cl2) para gerar o composto A5 (34 mg, 89% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 288,1 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 7,9, 5,9 Hz, 1H), 7,12 (bs, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,27 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H).
[0317]Composto 69: A uma mistura do composto 18 e 19 (84 mg, 0,17 mmol), composto A5 (32 mg, 0,11 mmol) e uma pequena quantidade de peneiras moleculares 4 Å em CH2Cl2 (1,1 ml) à temperatura ambiente sob N2, foi adicionado trifluoreto dietil eterato de boro (41 µl, 0,33 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 70% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 69 (34 mg, 46% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 670 (M+1).
[0318]Composto 70: A uma solução do composto 69 (32 mg, 0,046 mmol) em EtOH (1 ml) a 0ºC sob N2, foi adicionado NaBH4 (2 mg, 0,053 mmol). A mistura foi agitada a 0ºC, e uma quantidade adicional de NaBH4 (2 mg, 0,053 mmol) foi adicionada em 1 h e 1,5 h. A mistura foi agitada a 0ºC por mais 30 min. EtOAc e HCl aquoso 1 N foram adicionados. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 70 (30 mg, 94% de rendimento) como uma espuma branca. O composto 70 era uma mistura 92/4 de anômeros. m/z = 672,3 (M+1).
[0319]T18: A uma mistura do composto 70 (27 mg, 0,040 mmol) em EtOH (0,8 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (0,2 ml, 0,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h; diluída com água; e extraída 3 vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado aquoso; secos com Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T18 (15 mg, 81% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 446,2 (M-OH); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,07 (m, 4H), 6,86 (dd, J = 2,6, 9,9 Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,56 (dd, J = 2,2, 4,2 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 2,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 1,2, 3,7 Hz, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,19 (d, J = 2,8 Hz, 3H).
[0320]Composto 71: A uma mistura do composto 21 (55 mg, 0,092 mmol) e composto A5 (24 mg, 0,083 mmol) em CH2Cl2 (0,4 ml) a 0ºC sob N2, foi adicionado trifluoreto dietil eterato de boro (42 µl, 0,34 mmol). A mistura foi agitada a 0ºC por 6 h; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de acetona em CH2Cl2) para gerar o composto 71 (15 mg, 24% de rendimento) como uma espuma branca. O composto 71 era uma mistura 89/8 de anômeros. m/z = 760,2 (M+1).
[0321]Composto 72: A uma solução do composto 71 (34 mg, 0,045 mmol) em MeOH (1 ml) a 0ºC sob N2, foi adicionado NaBH4 (1,7 mg, 0,045 mmol). A mistura foi agitada a 0ºC por 1 h; diluída com EtOAc; e lavada sequencialmente com água, HCl aquoso 1 N e água. A fase orgânica foi seca com Na2SO4; filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 40% de acetona em CH2Cl2) para gerar o composto 72 (28 mg, 82% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 784,2 (M+Na).
[0322]T19: A uma mistura do composto 72 (28 mg, 0,037 mmol) em MeOH (1,4 ml), foi adicionado NaOH 1 N aquoso (0,36 ml, 0,36 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h; diluída com água; e extraída 3 vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T19 (11 mg, 67% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 432,2 (M-OH); RMN de 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 6,1, 7,9 Hz, 1H), 7,12 (m, 4H), 6,84 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,47 (br s, 1H), 5,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,64 (td, J = 4,2, 7,8 Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 0,9, 4,0 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 4,9, 9,2 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,22 (m, 4H), 1,78 (s, 3H), 1,23 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 1,14 (s, 3H).
[0323]Composto 73: Os compostos 18 e 19 (695 mg, 1,38 mmol) e o composto A1 (250 mg, 0,92 mmol) foram dissolvidos em tolueno (7 ml) e resfriados até 0ºC. Trifluoreto dietil eterato de boro (510 µl, 4,13 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC por 3,5 h; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso; agitada por 5 min; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 73 (478 mg, 79% de rendimento) como uma espuma branca. O composto 73 era uma mistura de anômeros. A razão entre α-anômero/β-anômero foi de 14/1. m/z = 656,3 (M+1).
[0324]T0 e T20: A uma solução do composto 73 (390 mg, 0,59 mmol) em MeOH (6 ml) à temperatura ambiente sob N2, foi adicionado K2CO3 (411 mg, 2,98 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T0 (170 mg, 64%
de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 448,2 (M+1). Após a cromatografia em coluna, as frações contendo a mistura de T0 e T20 foram combinadas e concentradas. A mistura foi usada para o isolamento do composto T20 na etapa seguinte.
[0325]Uma mistura do composto T0 e T20 (razão de 5/1, 290 mg) foi obtida a partir da combinação das frações misturadas de diversas reações. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna (C18, eluindo com 0% a 90% de MeCN em água) para gerar o composto parcialmente purificado T20, que foi purificado novamente por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T20 (20 mg) como uma espuma branca. m/z = 448,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,86 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,81 (ddd, J = 1,1, 3,2, 4,7 Hz, 1H), 3,64 (ddd, J = 3,1, 7,2, 10,1 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,12 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,59 (dd, J = 6,5, 8,8 Hz, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
[0326]T21: Uma mistura do composto T0 (64 mg, 0,14 mmol) e NH4Br (55 mg, 0,56 mmol) em etilenodiamina (0,5 ml) foi aquecida num micro-ondas Biotage a 130ºC por 6 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente; diluída com EtOH (10 ml); e concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados para gerar o composto T21 (56 mg, 97% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 406,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (dt, J = 6,0, 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (m, 4H), 6,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 3,3, 9,1 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 2,0, 3,1 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,71 (m, 4H), 1,58 (m, 4H), 1,36 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[0327]Composto 75: A uma solução do composto 74 (105 mg, 0,26 mmol) e composto A1 (60 mg, 0,22 mmol) em CH2Cl2 (2 ml), foram adicionadas peneiras moleculares 4 Å (5 microesferas) à temperatura ambiente. Após a mistura ter sido agitada por 10 min, AgOTf (70 mg, 0,27 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h; e purificada por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 60% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 75 (130 mg, rendimento quantitativo) como uma espuma branco-sujo. m/z = 590,2 (M+1).
[0328]T22: A uma solução do composto 75 (68 mg, 0,12 mmol) em EtOH (1,2 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (1,2 ml, 1,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. HCl aquoso 1 N (1,5 ml, 1,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi extraída 3 vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (C18, eluindo com 0% a 50% de MeCN em água) para gerar o composto T22 (18,4 mg, 36% de rendimento) como uma espuma branca. O composto T22 era uma mistura 4/1 de anômeros. m/z = 450,1 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,44 (dt, J = 6,2, 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,40 (br s, 1H), 5,03 (m, 1H), 3,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,73 (m, 3H).
[0329]Composto 77: uma solução do composto 76 (5,00 g, 20,35 mmol) em CH2Cl2 (40 ml) a 0C sob N2 foi tratada com adição por gotejamento de uma solução de tribrometo de boro (4,8 ml, 50,9 mmol) em CH2Cl2 (25 ml). A suspensão resultante foi deixada amornar até a temperatura ambiente; agitada de um dia para o outro; resfriada até 0C; e, então, vertida em gelo (~300 ml). Uma vez que todo o gelo derreteu, a mistura foi extraída com CH2Cl2 (400 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (100 ml); seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 77 (85% puro, contendo 15% de éter monometílico, 3,96 g, ≤ 85% de rendimento) como sólido castanho-amarelado. O Composto 77 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0330]Composto 78: Uma mistura do composto 77 (0,39 g, 1,78 mmol), p- toluenossulfonato de piridínio (90 mg, 0,36 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,25 ml, 2,73 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 2 h. A amostra foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso (50 ml). O extrato orgânico foi seco com MgSO4; filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 10% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto parcialmente purificado 78 (85% puro, 0,30 g, 56% de rendimento) como um óleo amarelo claro. m/z = 217/219 (M-THP+2). O Composto 78 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0331]Composto 79: Uma solução do composto 78 (0,30 g, 1,00 mmol) em DMF (2 ml) a 0C sob N2 foi tratada com K2CO3 (0,27 g, 1,95 mmol), seguido pela adição por gotejamento de brometo de benzila (0,14 ml, 1,18 mmol). Após a adição, a amostra foi agitada à temperatura ambiente por 2 h; cuidadosamente acidificada com solução saturada aquosa de KH2PO4 (30 ml); e, então, extraída com EtOAc (30 ml). O extrato orgânico foi lavado com solução saturada aquosa de NaHCO3 (30 ml); seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar um sólido oleoso. A amostra foi triturada com hexanos. O sólido foi coletado por filtração e seco a vácuo para gerar o composto 79 (0,26 g, 66% de rendimento) como um sólido branco.
[0332]Composto 80: Num frasco vedável, uma mistura do composto 79 (0,23 g, 0,59 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (0,12 g, 0,86 mmol) e K2CO3 (0,24 g, 1,74 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi purgada com N2. [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (43 mg, 0,059 mmol) foi adicionado. O frasco foi purgado com N2, vedado e aquecido a 90C de um dia para o outro. A amostra foi resfriada; diluída com EtOAc (40 ml); agitada à temperatura ambiente por 1 h; e filtrada através de um filtro de Celite®. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 80 (0,16 g, 67% de rendimento) como um óleo amarelo claro. m/z = 407 (M+1).
[0333]Composto 81: Uma mistura do composto 80 (0,16 g, 0,39 mmol) e acetato de amônio (91 mg, 1,18 mmol) em nitrometano (0,13 ml, 2,40 mmol) foi aquecida a 65C sob N2 por 1 h. A amostra foi resfriada até a temperatura ambiente, então, dividida entre KH2PO4 saturado aquoso (10 ml) e EtOAc (10 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (10 ml); seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto bruto 81 (0,28 g) como um óleo amarelo. m/z = 366 (M-THP+2). O Composto 81 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0334]Composto 82: Uma solução do composto 81 (0,28 g, ≤ 0,39 mmol) em THF (10 ml) a 0C sob N2 foi tratada com hidreto de alumínio e lítio (2,4 M em THF, 0,33 ml, 0,79 mmol). Após a agitação a 0ºC por 1 h, a reação foi bruscamente arrefecida com adição por gotejamento de solução de NaOH aquosa 2 N. A mistura foi extraída com EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 82 (0,24 g) como um óleo amarelo. m/z = 422 (M+1).
[0335]Composto 83: Uma mistura do composto 82 (0,24 g, ≤ 0,39 mmol) e acetato de sódio (0,16 g, 1,95 mmol) em anidrido acético (1 ml, 10,59 mmol) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 de um dia para o outro. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (10 ml) e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 75% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 83 (61 mg, 33% de rendimento de 80) como um sólido ceroso amarelo claro. m/z = 464 (M+1).
[0336]A7: Uma mistura do composto 83 (61 mg, 0,13 mmol) e p- toluenossulfonato piridínio (10 mg, 0,042 mmol) em EtOH (10 ml) foi aquecida a 65C sob N2. Após 2 h, a amostra foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada.
O resíduo foi dividido entre KH2PO4 saturado aquoso (10 ml) e EtOAc (10 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (10 ml); seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto A7 (43 mg, 86% de rendimento) como um sólido espumoso castanho-amarelado. m/z = 380 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 – 7,29 (m, 6H), 7,12 – 6,95 (m, 2H), 6,92 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,78 (bs, 1H), 5,67 (bs, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,26 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,69 (s, 3H).
[0337]Composto 84: Uma mistura do composto A7 (43 mg, 0,11 mmol), composto 18 e 19 (86 mg, 0,17 mmol) e peneiras moleculares 3 Å (0,2 g) em CH2Cl2 seco (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 1 h. Uma solução de trifluoreto eterato de boro (48 mg, 0,34 mmol) em CH2Cl2 seco (2 ml) foi adicionada. Após 2 h, a mistura foi resfriada; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (25 ml); e filtrado. A fase orgânica foi lavada com NaCl saturado aquoso (25 ml); seco com MgSO4; filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 70% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 84 (52 mg, 62% de rendimento) como um óleo amarelo claro. m/z = 762 (M+1).
[0338]Composto 85: Uma mistura do composto 84 (0,11 g, 0,15 mmol) e NaOH aquoso 1 N (1,5 ml, 1,5 mmol) em EtOH (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2. Após 2 h, a amostra foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre KH2PO4 saturado aquoso (25 ml) e EtOAc (25 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (25 ml); seco com MgSO4; filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 5% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto 85 (66 mg, 82% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo. m/z = 554 (M+1).
[0339]T23: Uma solução do composto 85 (66 mg, 0,12 mmol) em EtOAc (10 ml) foi tratada com Pd/C 10% (10 mg). A mistura foi hidrogenada sob balão de H2 à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e concentrada para gerar T23 (46 mg, 83% de rendimento) como um sólido espumoso castanho- amarelado. m/z = 464 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (br s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,00 (m, 3H), 6,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 5,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,66 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 2H), 2,49 (br s, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
[0340]Composto 87: O composto 86 (0,5 g, 2,16 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml). K2CO3 (450 mg, 3,25 mmol) e brometo de benzila (470 mg, 2,74 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi neutralizada pela adição de KH2PO4 saturado aquoso; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4 e concentrado para gerar o composto 87 (695 mg, rendimento quantitativo) como um sólido. m/z = 321, 323 (M+1).
[0341]Composto 88: O composto 87 (500 mg, 1,55 mmol) foi absorvido em 1,4-dioxano (6 ml). K2CO3 (540 mg, 3,91 mmol), Pd(dppf))Cl2 (115 mg, 0,16 mmol) e ácido 3-fluorofenilborônico (275 mg, 1,97 mmol) foram adicionados. A mistura foi espargida com N2 por 10 min; agitada a 90ºC por 16 h; resfriada até a temperatura ambiente; e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi purificado por coluna cromatografia (gel de sílica, eluindo com 0 a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 88 (500 mg, 95% de rendimento) como uma espuma. m/z = 337 (M+1).
[0342]Composto 89: O composto 88 (890 mg, 2,64 mmol) foi absorvido em DMF (9 ml). Sal de cloridrato de piridina (765 mg, 6,62 mmol) foi adicionado e aquecido num sintetizador de micro-ondas Biotage Initiator a 200ºC por 45 min. A reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco com MgSO4 e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 89 (200 mg, 23% de rendimento) como um sólido. m/z = 323
(M+1).
[0343]Composto 90: O composto 89 (650 mg, 2,02 mmol) foi absorvido em CH2Cl2 (10 ml) a 0ºC. N,N-Di-isopropiletilamina (2,6 g, 20,11 mmol) e éter clorometil metílico (815 mg, 10,12 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 35% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 90 (700 mg, 95% de rendimento) como um óleo. m/z = 367 (M+1).
[0344]Composto 91: O composto 90 (700 mg, 1,91 mmol) foi dissolvido em nitrometano (5 ml). Acetato de amônio (300 mg, 3,89 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 65ºC por 1h; resfriada até a temperatura ambiente; e concentrada. O resíduo foi absorvido em acetato de etila e lavado com NaHCO3 aquoso. O extrato orgânico foi seco com MgSO4 e concentrado para gerar o composto 91 (755 mg, 97% de rendimento) como um óleo. m/z = 410 (M+1).
[0345]Composto 92: O composto 91 (755 mg, 1,84 mmol) foi absorvido em THF (5 ml) a 0ºC. LiAlH4 (2,4 M em THF, 2,5 ml, 6,0 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 45ºC por 2 h; resfriada até 0ºC; e bruscamente arrefecida com NaOH aquoso 2 M (1 ml) e EtOAc (3 ml). A mistura foi filtrada; e a torta do filtro foi lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura; seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 92 (660 mg, 94% de rendimento) como um óleo. m/z = 382 (M+1).
[0346]Composto 93: O composto 92 (660 mg, 1,73 mmol) foi absorvido em anidrido acético (5 ml). Acetato de sódio (750 mg, 9,14 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro; e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 93 (230 mg, 31% de rendimento) como uma espuma. m/z = 424 (M+1).
[0347]Composto A8: O composto 93 (300 mg, 0,71 mmol) foi absorvido em
THF (5 ml). HCl aquoso 3 N (2 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente; e concentrada. O resíduo foi neutralizado com NaHCO3 saturado aquoso e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto A8 (180 mg, 67% de rendimento) como um sólido. m/z = 380 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (m, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,18 – 7,06 (m, 2H), 7,05 – 6,88 (m, 5H), 5,56 (s, 1H), 5,25 (bs, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,23 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,88 (s, 3H).
[0348]Composto 94: O composto A8 (65 mg, 0,17 mmol), composto 18 e 19 (125 mg, 0,25 mmol) e peneira molecular 4 Å (210 mg) em CH2Cl2 anidro (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente por 15 min. BF3OEt2 (75 mg, 0,52 mmol) foi adicionado por gotejamento e agitado à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi resfriada até 0C; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (5 ml); agitada por 5 min; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 75% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 94 (20 mg, 15% de rendimento) como uma espuma. m/z = 762 (M+1).
[0349]Composto 95: O composto 94 (75 mg, 0,098 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 ml). NaOH aquoso 1 N (1 ml, 1 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h; e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto 95 (30 mg, 56% de rendimento) como uma espuma. m/z = 554 (M+1).
[0350]T24: Uma mistura do composto 95 (30 mg, 0,054 mmol) e Pd/C 10% (10 mg) em EtOAc (2 ml) foi hidrogenada à pressão atmosférica ao longo de 16 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite®.
O filtrado foi concentrado para gerar o composto T24 (25 mg, rendimento quantitativo) como uma espuma branca. m/z = 464 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (ddd, J = 6,0, 7,8, 8,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (ddt, J = 1,0, 2,6, 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,24 (br s, 1H), 5,35 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,23 (td, J = 3,3, 6,9 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,96 (br d, J = 3,4 Hz, 1H), 2,66 (br d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
[0351]Composto 97: O composto 96 (1 g, 4,32 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml). K2CO3 (900 mg, 6,52 mmol) e brometo de benzila (940 mg, 5,50 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro; neutralizada pela adição de KH2PO4 saturado aquoso; e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 97 (695 mg, 50% de rendimento) como um sólido. m/z = 321, 323 (M+1).
[0352]Composto 98: A uma solução do composto 97 (425 mg, 1,32 mmol) em DMF (3 ml), foi adicionado cloridrato de piridina (410 g, 3,55 mmol). A mistura foi aquecida no sintetizador de micro-ondas Biotage Initiator a 200ºC por 45 min; resfriada até a temperatura ambiente; vertida em água; e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salmoura; seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar um composto 98 (200 mg, 49% de rendimento) como um sólido. m/z = 307, 309 (M+1).
[0353]Composto 99: A uma solução do composto 98 (340 mg, 1,10 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml), foram adicionados K2CO3 (380 mg, 2,75 mmol), Pd(dppf))Cl2 (45 mg, 0,061 mmol) e ácido 3-fluorofenilborônico (195 mg, 1,39 mmol). A mistura foi espargida com N2 por 10 min; agitada a 90ºC por 9 h; resfriada até a temperatura ambiente; e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar um composto 99 (280 mg, 79% de rendimento) como um sólido. m/z = 323 (M+1).
[0354]Composto 100: A uma solução do composto 99 (390 mg, 1,21 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) a 0ºC, foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (1,6 g, 12,38 mmol) e éter clorometil metílico (500 mg, 6,21 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, 0% a 35% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 100 (445 mg, rendimento quantitativo) como um óleo. m/z = 367 (M+1).
[0355]Composto 101: A uma mistura do composto 100 (445 mg, 1,21 mmol) em nitrometano (5 ml), foi adicionado acetato de amônio (190 mg, 2,46 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 65ºC por 1 h; resfriada até a temperatura ambiente; e concentrada. O resíduo foi absorvido em acetato de etila e lavado com NaHCO3 aquoso. O extrato orgânico foi seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 101 (495 mg, 99% de rendimento) como um sólido. m/z = 410 (M+1).
[0356]Composto 102: O composto 101 (495 mg, 1,21 mmol) foi absorvido em THF (5 ml) a 0ºC. LiAlH4 (2,4 M em THF, 1,5 ml, 3,6 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 45ºC por 2 h; resfriada até 0ºC; e bruscamente arrefecida com NaOH aquoso 2 M (1 ml) e EtOAc (3 ml). A mistura foi filtrada; e a torta do filtro foi lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura; seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 102 (440 mg, 95% de rendimento) como um óleo. m/z = 382 (M+1).
[0357]Composto 103: O composto 102 (440 mg, 1,15 mmol) foi absorvido em anidrido acético (5 ml). Acetato de sódio (500 mg, 6,10 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro; e, então, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 103 (195 mg, 40% de rendimento) como um óleo. m/z = 424 (M+1).
[0358]A9: O composto 103 (195 mg, 0,46 mmol) foi absorvido em THF (3ml), e HCl aquoso 3 N (1 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e então concentrada. O resíduo foi neutralizado com NaHCO3 saturado aquoso e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto A9 (115 mg, 66% de rendimento) como uma espuma. m/z = 380 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 – 7,31 (m, 5H), 7,09 – 6,93 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,23 (bs, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,27 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H).
[0359]A10: Uma mistura do composto A9 (180 mg, 0,47 mmol) e Pd/C 10% (20 mg) em EtOAc (2 ml) foi hidrogenada à pressão atmosférica por 16 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada usando um filtro de Celite®. O filtrado foi concentrado para gerar o composto A10 (140 mg, rendimento quantitativo) como uma espuma. m/z = 290 (M+1).
[0360]Composto 104 e 105: Uma mistura do composto A10 (140 mg, 0,48 mmol), composto 18 e 19 (365 mg, 0,72 mmol) e peneira molecular 4 Å (300 mg) em CH2Cl2 anidro (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. Trifluoreto dietil eterato de boro (205 mg, 1,44 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h; resfriada até 0C; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (aquoso, 5 ml); agitada por 5 min; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 75% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 104 (50 mg, 15% de rendimento) e o composto 105 (70 mg, 22% de rendimento) como um sólido espumoso. 104: m/z = 672 (M+1);
105: m/z = 672 (M+1).
[0361]T25: O composto 104 (50 mg, 0,074 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 ml). NaOH aquoso 1 N (0,7 ml, 0,7 mmol) foi adicionado. Após a reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 2 h, EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 7,5% de MeOH em EtOAc) para gerar o composto T25 (19 mg, 55% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 464 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,36 (m, 1H), 5,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,25 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,70 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
[0362]T26: O composto 105 (70 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 ml). NaOH aquoso 1 N (1 ml, 1 mmol) foi adicionado. Após a reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 2 h, EtOAc (50 ml) foi adicionado. A mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 7,5% de MeOH em EtOAc) para gerar o composto T26 (17 mg, 35% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 464 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,01 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 5,35 (br s, 1H), 5,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 3,7, 6,3 Hz, 1H), 4,09 (br t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,30 (dt, J = 5,8, 7,2 Hz, 2H), 3,23 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,725 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
[0363]Compostos 106 e 107: A uma solução em agitação de brometo de fenilmagnésio (solução 3 M em éter dietílico, 4,4 ml, 13,2 mmol) em THF (35 ml) a 0C sob N2, foi adicionada por gotejamento uma solução do composto 13 (0,88 g, 4,35 mmol) em THF (10 ml). Após 2 h, a solução fria foi bruscamente arrefecida por adição por gotejamento de KH2PO4 saturado aquoso (25 ml). A amostra foi concentrada, e o resíduo foi extraído com EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 10% de EtOAc em CH2Cl2) para gerar o composto 106 (0,57 g, 37% de rendimento) e composto 107 (0,61 g, 50% de rendimento). 106: m/z = 359 (M+1); 107: m/z = 262 (M-OH).
[0364]Composto 108: Uma mistura do composto 106 (1,18 g, 3,30 mmol), MgSO4 (0,4 g, 3,32 mmol) e dicromato de piridínio (7,4 g, 19,67 mmol) em CH2Cl2 (35 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 48 h. A amostra foi concentrada. O resíduo foi diluído com éter dietílico (100 ml); agitado por 30 min; e, então, filtrado através de um filtro de Celite®. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (gel de sílica, que elui com 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 108 (0,68 g, 59% de rendimento) como um sólido gomoso branco.
[0365]Composto 109: Hidreto de di-isobutilalumínio (1,2 M em tolueno, 1,75 ml, 2,10 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução em agitação do composto 108 (0,68 g, 1,91 mmol) em CH2Cl2 (19 ml) a 0C sob N2. Após 2 h, a solução fria foi bruscamente arrefecida pela adição por gotejamento de solução saturada aquosa de tartarato de sódio e potássio (25 ml). O banho de gelo foi removido. A amostra foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com solução saturada aquosa de NaCl (50 ml); seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 109 (0,65 g, 96% de rendimento) como um sólido espumoso branco. m/z = 339 (M-OH).
[0366]Composto 110: A uma solução do composto 109 (0,36 g, 1,01 mmol), composto A1 (0,35 g, 1,28 mmol) e trifenilfosfina (0,40 g, 1,52 mmol) em THF (10 ml) à temperatura ambiente sob N2, foi adicionado por gotejamento azodicarboxilato de di-isopropila (0,30 ml, 1,52 mmol). A solução amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h e concentrada. O resíduo foi dividido entre NaHCO3 saturado aquoso (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4, filtrado e concentrado. A amostra bruta foi purificada por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 75% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto parcialmente purificado 110, que foi purificado novamente por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 10% de acetona em CH2Cl2) para gerar o composto 110 (0,34 g, 55% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo. m/z = 612 (M+1). O composto 110 era uma mistura de anômeros em razão de 1:2.
[0367]T27 e T28: Uma solução do composto 110 (0,34 g, 0,56 mmol) em HOAc:água (4:1 em v/v, 5 ml) foi aquecida a 40C sob N2 por 48 h. A amostra foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 100% de EtOAc) para gerar o composto T27 (0,14 g, 44% de rendimento) e T28 (47 mg, 15% de rendimento). T27: sólido espumoso branco-sujo, m/z = 572 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 7,04 (m, 6H), 6,92 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,25 (br s, 1H), 4,67 (td, J = 3,0, 7,9 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 3,5 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 5,6, 7,1 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 1,86 (s, 3H); T28: sólido espumoso amarelo claro, m/z = 572 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,24 (m, 7H), 7,10 (m, 3H), 6,97 (m, 4H), 6,81 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,27 (br s, 1H), 5,09 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,80 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,84 (br s, 1H), 2,71 (m, 3H), 1,85 (s, 3H).
[0368]Composto 111: A uma solução em agitação do composto 107 (0,97 g, 3,45 mmol) em MeOH (35 ml) a 0C sob N2, foi adicionado em porções boroidreto de sódio (0,13 g, 3,44 mmol). A mistura foi lentamente amornada até a temperatura ambiente de um dia para o outro; bruscamente arrefecida com KH2PO4 saturado aquoso (50 ml) e concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com solução saturada aquosa de NaCl (50 ml); seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 111 (1,00 g, rendimento quantitativo) como um óleo amarelo. O composto 111 era uma mistura de 2 diastereômeros.
[0369]Compostos 112 e 113: Uma mistura do composto 111 (1,00 g, ≤ 3,45 mmol), trietilamina (1,4 ml, 10,06 mmol), DMAP (42 mg, 0,34 mmol) e cloreto de terc- butildimetilsilila (0,62 g, 4,11 mmol) em CH2Cl2 (35 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 de um dia para o outro. A amostra foi lavada com KH2PO4 saturado aquoso (50 ml) e NaCl saturado aquoso (50 ml). O extrato orgânico foi seco com MgSO4; filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 112 (0,51 g, 36% de rendimento) e composto 113 (0,49 g, 35% de rendimento). Amos os compostos são um óleo amarelo. 112: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 – 7,24 (m, 5H), 5,03 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H), 4,16 – 4,09 (m, 2H), 3,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,87 – 3,75 (m, 2H), 3,60 (dd, J = 4,8, 2,8 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 3H). 113: m/z = 397 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 – 7,41 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 4,90 (dd, J = 6,6, 3,1 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,85 (dd, J = 10,8, 7,6 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
[0370]Composto 114: A uma solução em agitação do composto 112 (0,51 g, 1,28 mmol) em THF (13 ml) a 0C sob N2, foi adicionado TBAF (solução 1 M em THF, 1,4 ml, 1,4 mmol) por gotejamento. Após 1 h, a amostra fria foi tratada com KH2PO4 aquoso saturado (50 ml) e concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 114 (0,28 g,
77% de rendimento) como um óleo amarelo claro. m/z = 283 (M+1).
[0371]Composto 115: Uma mistura do composto 114 (0,28 g, 0,99 mmol), (diacetoxi-iodo)benzeno (0,97 g, 3,01 mmol) e TEMPO (31 mg, 0,20 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 16 h. A amostra foi concentrada. O resíduo foi dividido entre Na2S2O3 saturado aquoso (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3 saturado aquoso (50 ml) e NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 115 (0,23 g, 83% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (s, 5H), 5,03 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 10,0, 5,2 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).
[0372]Composto 116: A uma solução em agitação do composto 115 (0,23 g, 0,81 mmol) em CH2Cl2 (8 ml) a 0C sob N2, foi adicionado hidreto de di-isobutilalumínio (1,2 M em tolueno, 0,82 ml, 0,98 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada a 0ºC por 2 h; e bruscamente arrefecida pela adição por gotejamento de tartarato de sódio e potássio saturado aquoso (25 ml). O banho de gelo foi removido. A amostra foi agitada à temperatura ambiente por 1 h; e concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado para gerar o composto 116 (0,21 g, 92% de rendimento) como um sólido espumoso castanho-amarelado. m/z = 263 (M-OH).
[0373]Composto 117: Uma mistura do composto 116 (0,21 g, 0,75 mmol) e resina de hidrogênio Dowex® 50W X2 (0,50 g) em acetronitrila e água (4/1 em v/v, 8 ml) foi agitada a 40C sob N2 por 48 h. A amostra foi resfriada; filtrada; e concentrada para gerar o composto 117 (0,18 g, rendimento quantitativo) como um sólido branco- sujo.
[0374]Composto 118: Uma solução do composto 117 (0,18 g, 0,75 mmol) e
DMAP (9 mg, 0,074 mmol) em piridina (5 ml) foi tratada com cloreto de benzoíla (0,42 ml, 3,62 mmol). Após agitação à temperatura ambiente sob N2 de um dia para o outro, a amostra foi concentrada. O resíduo foi dividido entre KH2PO4 saturado aquoso (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 118 (0,29 g, 70% de rendimento) como um sólido espumoso branco. m/z = 431 (M-OBz). O composto 118 era uma mistura de anômeros em razão de 2:1.
[0375]Composto 119: Uma mistura do composto 118 (0,29 g, 0,52 mmol), composto A1 (0,14 g, 0,51 mmol) e peneiras moleculares 3Å (1,4 g) em CH2Cl2 seco (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 1 h. Uma solução de trifluoreto eterato de boro (0,26 ml, 2,11 mmol) em CH2Cl2 seco (5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; resfriada; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (50 ml); e filtrada. A camada orgânica do filtrado foi lavada com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 70% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 119 (0,24 g, 65% de rendimento) como um sólido espumoso amarelo claro. m/z = 704 (M+1).
[0376]T29: Uma solução do composto 119 (0,24 g, 0,34 mmol) em EtOH (5 ml) foi tratada com NaOH aquoso 1 N (1,7 ml, 1,7 mmol). A amostra foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 1 h; e concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc (25 ml) e KH2PO4 saturado aquoso (25 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (25 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 100% de EtOAc) para gerar o composto T29 (0,13 g, 77% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo. m/z = 496 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (m, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 3H), 6,94 (td, J = 2,1, 9,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J =
2,7 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,25 (br s, 1H), 4,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,49 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,24 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 1,84 (s, 3H).
[0377]Composto 120: A uma solução em agitação do composto 113 (0,49 g, 1,22 mmol) em THF (13 ml) a 0C sob N2, foi adicionado por gotejamento TBAF (solução 1 M em THF, 1,35 ml, 1,35 mmol). A mistura foi agitada a 0ºC por 1 h; tratada com solução saturada de KH2PO4 (50 ml); e concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; concentrado; e seco a vácuo para gerar o composto 120 (0,44 g, rendimento quantitativo) como um óleo amarelo claro. m/z = 283 (M+1).
[0378]Composto 121: Uma mistura do composto 120 (0,44 g, ≤ 1,22 mmol), (diacetoxi-iodo)benzeno (1,18 g, 3,66 mmol) e TEMPO (19 mg, 0,12 mmol) em CH2Cl2 (12 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; e, então, concentrada. O resíduo foi dividido entre Na2S2O3 saturado aquoso (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3 saturado aquoso (50 ml) e NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 121 (0,25 g, 74% de rendimento de 113) como um óleo amarelo claro. m/z = 279 (M+1).
[0379]Composto 122: A uma solução em agitação a 0C sob N2 do composto 121 (0,25 g, 0,90 mmol) em CH2Cl2 (9 ml), foi adicionado hidreto de di-isobutilalumínio (solução 1,2 M em tolueno, 0,90 ml, 1,08 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada a 0ºC por 2 h; bruscamente arrefecida pela adição por gotejamento de tartarato de sódio e potássio saturado aquoso; agitada à temperatura ambiente por 1 h; e concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado para gerar o composto 122 (0,23 g, 93% de rendimento) como um sólido ceroso amarelo claro. m/z = 263 (M-OH).
[0380]Composto 123: Uma mistura do composto 122 (0,22 g, 0,78 mmol) e resina de hidrogênio Dowex® 50W X2 (0,25 g) em acetronitrila:água (4:1 em v/v, 8 ml) foi agitada a 40C sob N2 por 16 h. A amostra foi resfriada; e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar o composto 123 (0,19 g, rendimento quantitativo) como um óleo amarelo.
[0381]Composto 124: Uma solução do composto 123 (0,19 g, ≤ 0,78 mmol) e DMAP (10 mg, 0,082 mmol) em piridina (5 ml) foi tratada com cloreto de benzoíla (0,46 ml, 3,96 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 de um dia para o outro; e concentrada. O resíduo foi dividido entre KH2PO4 saturado aquoso (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada aquosa (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 124 (0,33 g, 77% de rendimento) como um sólido espumoso branco- sujo. m/z = 431 (M-OBz). O composto 124 foi uma mistura de anômeros na razão de 4/1.
[0382]Composto 125: Uma mistura do composto 124 (0,33 g, 0,60 mmol), composto A1 (0,17 g, 0,62 mmol) e peneiras moleculares 3Å secas (1,7 g) em CH2Cl2 seco (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 1 h; e foi, então, tratada com uma solução de trifluoreto eterato de boro (0,30 ml, 2,43 mmol) em CH2Cl2 seco (5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; resfriada; e bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (50 ml). A mistura foi filtrada. A camada orgânica do filtrado foi lavada com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo 100% de EtOAc) para gerar o composto 125 (0,21 g, 50% de rendimento) como um sólido espumoso amarelo claro. m/z = 704 (M+1). O composto 125 era uma mistura de anômeros.
[0383]T30 e T31: Uma solução do composto 125 (0,21 g, 0,30 mmol) em EtOH (3 ml) foi tratada com NaOH aquoso 1 N (1,5 ml, 1,5 mmol). A amostra foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 1 h; e concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc (25 ml) e NaHCO3 saturado aquoso (25 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (25 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado repetidamente por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 5% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto T30 (35 mg, 24% de rendimento) e T31 (64 mg, 44% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo. T30: m/z = 496 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (m, 6H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (m, 5H), 5,73 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,25 (br s, 1H), 4,27 (td, J = 3,7, 8,4 Hz, 1H), 4,20 (td, J = 3,9, 10,4 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 1,5, 3,8 Hz, 1H), 3,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,24 (m, 3H), 1,84 (s, 3H); T31: m/z = 496 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (m, 6H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,26 (br s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,41 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 3,3, 8,0 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 1,5, 3,6 Hz, 1H), 3,25 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,80 (br s, 1H), 2,72 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,66 (br s, 1H), 1,85 (s, 3H).
[0384]Composto 126: A uma solução em agitação de brometo de alilmagnésio (solução 1 M em éter dietílico, 23,7 ml, 23,7 mmol) em éter terc-butil metílico (75 ml) à temperatura ambiente sob N2, foi adicionada por gotejamento uma solução do composto 13 (0,88 g, 4,36 mmol) em éter terc-butil metílico (25 ml). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; resfriada; bruscamente arrefecida pela adição por gotejamento de KH2PO4 saturado aquoso (50 ml); e agitada por 1 h à temperatura ambiente. O extrato orgânico foi separado; lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado para gerar o composto 126 (1,87 g) como um óleo amarelo claro. O Composto 126 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0385]Composto 127: Uma mistura do composto 126 (1,87 g, ≤ 4,36 mmol), MgSO4 (0,7 g, 5,82 mmol) e dicromato de piridínio (13,4 g, 35,62 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 48 h. A amostra foi concentrada; diluída com éter dietílico (100 ml); agitada por 1 h; e, então, filtrada através de um filtro de Celite®. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 25% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 127 (1,44 g, rendimento quantitativo) como um líquido amarelo claro. m/z = 283 (M+1).
[0386]Composto 128: A uma solução em agitação do composto 127 (1,44 g, ≤ 4,36 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) a 0C sob N2, foi adicionado hidreto de di- isobutilalumínio (1,2 M em tolueno, 5,6 ml, 6,72 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada a 0ºC por 2 h; bruscamente arrefecida pela adição por gotejamento de tartarato de sódio e potássio saturado aquoso (50 ml); agitada à temperatura ambiente por 1 h; e concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com solução saturada aquoso de NaCl (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado para gerar o composto 128 (1,44 g, rendimento quantitativo) como um líquido amarelo claro. m/z = 267 (M-OH). O composto 128 foi uma mistura de anômeros na razão de 1,5/1.
[0387]Composto 129: A uma solução do composto 128 (0,59 g, 2,07 mmol), composto A1 (0,71 g, 2,60 mmol) e trifenilfosfina (0,81 g, 3,09 mmol) em THF (21 ml) à temperatura ambiente sob N2, foi adicionado por gotejamento azodicarboxilato de di-isopropila (0,61 ml, 3,08 mmol). A solução amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h e concentrada. O resíduo foi dividido entre NaHCO3 saturado aquoso (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada aquosa (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 70% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 129 (0,54 g, 48% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo. m/z = 540 (M+1). O composto 129 era uma mistura de anômeros.
[0388]T32 e T33: Uma solução do composto 129 (0,54 g, 1,00 mmol) em HOAc:água (4:1 em v/v, 5 ml) foi aquecida a 40C sob N2 por 48 h. A amostra foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 5% de MeOH em CHCl3). O produto obtido foi purificado mais duas vezes por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 4% de MeOH/48% de EtOAc/48% de CH2Cl2) para gerar T32 (89 mg, 18% de rendimento) e T33 (75 mg, 15% de rendimento). T32: sólido espumoso amarelo claro, m/z = 500 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dt, J = 5,9, 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 5H), 5,89 (m, 2H), 5,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,29 (br s, 1H), 5,09 (m, 3H), 4,90 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,91 (dt, J = 3,3, 8,2 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 (m, 3H), 2,38 (m, 3H), 1,87 (s, 3H); T33: sólido espumoso branco-sujo, m/z = 500 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,93 (dddd, J = 5,4, 8,6, 11,4, 16,6 Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,57 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,25 (br s, 1H), 5,11 (m, 2H), 4,93 (m, 2H), 4,29 (td, J = 3,2, 7,9 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 3,1 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,39 (t, J = 8,6, 15,4 Hz, 2H), 1,87 (s, 3H).
[0389]T34: Uma mistura de T32 (59 mg, 0,12 mmol) e Pd/C 10% (5 mg) em EtOAc (5 ml) foi hidrogenada sob pressão de balão de H2 à temperatura ambiente de um dia para o outro. A amostra foi filtrada; e o filtrado foi concentrado para gerar T34 (47 mg, 79% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo. m/z = 504 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dt, J = 5,9, 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 5,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,26 (br s, 1H), 4,16 (br s, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (br s, 1H), 2,52 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,47 (m, 8H), 0,88 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0390]T35: Uma mistura de T33 (41 mg, 0,082 mmol) e Pd/C 10% (10 mg) em EtOAc (5 ml) foi hidrogenada sob balão de H2 à temperatura ambiente de um dia para o outro. A amostra foi filtrada; e o filtrado foi concentrado para gerar T35 (37 mg, 90% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo. m/z = 504 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,22 (br s, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,26 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (br s, 1H), 2,49 (br s, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (t, J = 7,3 H, 3H), 0,83 (m, 2H), 0,66 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[0391]Composto 130: Uma solução do composto 128 (0,84 g, 2,95 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) à temperatura ambiente sob N2 foi tratada com Catalisador Grubbs TM 2ª Geração (0,12 g, 0,14 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 130 (0,61 g, 81% de rendimento) como um óleo marrom esverdeado escuro.
[0392]Composto 131: Uma mistura do composto 130 (0,61 g, 2,38 mmol) e resina de hidrogênio Dowex® 50W X2 (0,65 g) em acetronitrila:água (4:1 em v/v, 10 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 48 h. A amostra foi filtrada e concentrada para gerar o composto 131 (0,48 g, 93% de rendimento) como um sólido espumoso castanho-amarelado. O composto é uma mistura de anômeros de lactol.
[0393]Composto 132: Uma solução do composto 131 (0,48 g, 2,22 mmol) e DMAP (55 mg, 0,45 mmol) em piridina (5 ml) foi tratada com cloreto de benzoíla (1,30 ml, 11,20 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 de um dia para o outro; e concentrada. O resíduo foi dividido entre KH2PO4 saturado aquoso (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 132 (1,00 g, 85% de rendimento) como um óleo amarelo claro. m/z = 407 (M-OBz). O composto é uma mistura de anômeros.
[0394]Composto 133: Uma mistura do composto 132 (1,00 g, 1,89 mmol), composto A1 (0,52 g, 1,90 mmol) e peneiras moleculares 3Å (1,4 g) em CH2Cl2 seco (19 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 1 h e, então, tratada com uma solução de trifluoreto eterato de boro (0,95 ml, 7,56 mmol) em CH2Cl2 seco (5 ml) por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; resfriada; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (50 ml); e filtrada. O extrato orgânico do filtrado foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 75% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 133 (0,41 g, 32% de rendimento) como um sólido espumoso amarelo claro. m/z = 680 (M+1). O espectro de RMN de 1H é consistente com a estrutura como um anômero principal.
[0395]T36: Uma solução do composto 133 (0,41 g, 0,60 mmol) em EtOH (6 ml) foi tratada com NaOH aquoso 1 N (3 ml, 3 mmol). A amostra foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 1 h e concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc (25 ml) e KH2PO4 saturado aquoso (25 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (25 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 100% de EtOAc) para gerar o composto T36 (0,14 g, 49% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo. m/z = 472 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (dt, J = 5,9, 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,26 (br s, 1H), 4,25 (td, J = 2,9, 6,6 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,49 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68 (m, 8H), 1,86 (s, 3H).
[0396]T37: Uma mistura de T36 (0,10 g, 0,21 mmol) e Pd/C 10% (25 mg) em
EtOAc (10 ml) foi hidrogenada sob balão de H2 à temperatura ambiente de um dia para o outro. A amostra foi filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 100% de EtOAc) para gerar o composto T37 (66 mg, 63% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo. m/z = 474 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,25 (br s, 1H), 4,20 (td, J = 3,0, 6,9 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,27 (td, J = 5,7, 7,2 Hz, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,59 (m, 6H).
[0397]Composto 134: A uma solução em agitação do composto 13 (2,00 g, 9,89 mmol) em THF (20 ml) a 0C sob N2, foi adicionada uma solução de brometo de alilmagnésio (1 M em éter dietílico, 10,9 ml, 10,9 mmol) por gotejamento. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; resfriada e bruscamente arrefecida pela adição por gotejamento de KH2PO4 saturado aquoso (50 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h; e concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso; seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 20% de EtOAc em CH2Cl2) para gerar o composto 134 (1,60 g, 66% de rendimento) como um óleo amarelo claro. m/z = 227 (M-OH).
[0398]Composto 135: A uma solução em agitação do composto 134 (1,60 g, 6,55 mmol) em MeOH (65 ml) a 0C sob N2, foi adicionado NaBH4 (0,25 g, 6,61 mmol) em porções ao longo de 15 min. Após a adição, o banho de gelo foi removido. A amostra foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; e concentrada. O resíduo foi dividido entre KH2PO4 saturado aquoso (50 ml) e CHCl3 (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com solução saturada aquosa de NaCl (50 ml); seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 135 (1,85 g, rendimento quantitativo) como um óleo amarelo claro.
[0399]Compostos 136 e 137: Uma mistura do composto 135 (1,85 g, ≤ 6,55 mmol), (diacetoxi-iodo)benzeno (6,33 g, 19,65 mmol) e TEMPO (0,21 g, 1,34 mmol) em CH2Cl2 (70 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 48 h. A amostra foi concentrado, e o resíduo foi dividido entre Na2S2O3 saturado aquoso (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3 saturado aquoso (50 ml) e NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 4% de EtOAc/48% de CH2Cl2/48% de hexanos) para gerar o composto 136 (óleo incolor, 0,45 g, 28% de rendimento) e composto 137 (sólido ceroso branco-sujo, 0,38 g, 24% de rendimento). 136: m/z = 243 (M+1); 137: m/z = 243 (M+1).
[0400]Composto 138: A uma solução em agitação do composto 136 (0,45 g, 1,86 mmol) em CH2Cl2 (18 ml) a 0C sob N2, foi adicionado hidreto de di- isobutilalumínio (1,2 M em tolueno, 1,90 ml, 2,28 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por ~30 min; e, então, bruscamente arrefecida pela adição por gotejamento de tartarato de sódio e potássio saturado aquoso (25 ml). O banho de gelo foi removido; a amostra foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e, então, concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado para gerar o composto 138 (0,42 g, 92% de rendimento) como um sólido ceroso branco- sujo. m/z = 267 (M+Na).
[0401]Composto 139: Uma mistura do composto 138 (0,42 g, 1,72 mmol) e resina de hidrogênio Dowex® 50W X2 (0,50 g) em acetronitrila:água (4:1 em v/v, 17 ml) foi agitada a 40C sob N2 por 16 h. A amostra foi resfriada, filtrada e concentrada para gerar o composto 139 (0,32 g, 91% de rendimento) como um óleo amarelo escuro. m/z = 227 (M+Na).
[0402]Composto 140: Uma solução do composto 139 (0,32 g, 1,58 mmol) e DMAP (19 mg, 0,16 mmol) em piridina (5 ml) foi tratada com cloreto de benzoíla (0,92 ml, 7,92 mmol). Após agitação à temperatura ambiente sob N2 de um dia para o outro, a amostra foi concentrada. O resíduo foi, então, dividido entre KH2PO4 saturado aquoso (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (gel de sílica, que elui com 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 140 (0,62 g, 76% de rendimento) como um sólido espumoso branco.
[0403]Composto 141: Uma solução do composto 140 (1,18 g, 2,29 mmol) em EtOAc (25 ml) foi tratada com Pd/C 10% (0,24 g). A amostra foi hidrogenada sob balão de H2 à temperatura ambiente por 16 h. Após a filtração, o filtrado foi concentrado para gerar o composto 141 (1,06 g, 89%) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 – 7,25 (m, 15H), 6,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,00 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 8,7, 3,5 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,46 (dd, J = 3,7, 1,4 Hz, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,67 – 1,33 (m, 3H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[0404]Composto 142: Uma mistura do composto 141 (1,06 g, 2,04 mmol), composto A1 (0,56 g, 2,05 mmol) e peneiras moleculares 3Å (5 g) em CH2Cl2 seco (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 1 h. Uma solução de trifluoreto eterato de boro (1,0 ml, 8,10 mmol) em CH2Cl2 seco (5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; resfriada; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (50 ml); e filtrada. O extrato orgânico do filtrado foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 100% de EtOAc) para gerar o composto 142 (0,77 g, 56% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo. m/z = 670 (M+1). O espectro de RMN de 1H é consistente com a estrutura como uma mistura de anômeros.
[0405]T38 e T39: Uma solução do composto 142 (0,77 g, 1,15 mmol) em EtOH (15 ml) foi tratada com solução de NaOH aquosa 1 N (5,7 ml, 5,7 mmol). A amostra foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 1 h e concentrada. O resíduo foi, então, dividido entre EtOAc (25 ml) e NaHCO3 saturado aquoso (25 ml). O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada aquosa (25 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado repetidamente por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 5% de MeOH em CHCl3) para gerar T38 (sólido espumoso branco-sujo, 162 mg, 30% de rendimento) e T39 (sólido espumoso branco-sujo, 66 mg, 12% de rendimento). T38: m/z = 462 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (dt, J = 5,9, 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,27 (br s, 1H), 5,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,26 (m, 3H), 2,74 (dt, J = 2,3, 7,1 Hz, 2H), 2,65 (br s, 1H), 2,59 (br s, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,38 (m, 3H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H); T39: m/z = 462 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dt, J = 5,9, 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 5,53 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,26 (br s, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,34 (dd, J = 1,3, 3,9 Hz, 1H), 3,28 (dt, J = 5,9, 7,2 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,37 (m, 3H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[0406]Composto 144: Uma solução de D-Manose 143 (4,00 g, 22,20 mmol) em piridina (40 ml) foi tratada com adição por gotejamento de anidrido acético (40 ml, 424 mmol). Após a agitação à temperatura ambiente sob N2 por 16 h, a solução foi concentrada. O resíduo foi dividido entre HCl aquoso 10% (10 ml) e EtOAc (100 ml). O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada aquosa (100 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado para gerar o composto 144 (9,42 g) como óleo viscoso amarelo claro. O composto 144 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0407]Composto 145: Uma mistura do composto 144 (3,77 g, ≤ 8,88 mmol), composto A1 (2,90 g, 10,61 mmol) e peneiras moleculares 3Å (19 g) em CH2Cl2 seco (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 1 h. Uma solução de trifluoreto eterato de boro (9,7 ml, 79,60 mmol) em CH2Cl2 seco (20 ml) foi adicionada. Após 16 h, a amostra foi filtrada através de um filtro de Celite®. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi resfriado; cuidadosamente arrefecido com NaHCO3 saturado aquoso (200 ml); e extraído com EtOAc (100 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (100 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 100% de CHCl3 até todo material de partida não reagido ter sido eluído, então, 2,5% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto 145 (3,56, 66% de rendimento de 143) como um sólido espumoso branco-sujo. m/z = 604 (M+1). O espectro de RMN de 1H (CDCl3) é consistente com a estrutura, principalmente como um anômero.
[0408]T42: Uma solução do composto 145 (3,04 g, 5,04 mmol) em MeOH (25 ml) foi tratada com NaOMe (30% em peso em MeOH, 0,25 ml, 1,33 mmol). A amostra foi aquecida a 50C sob N2 por 4 h; resfriada até a temperatura ambiente; e tratada com resina fracamente ácida de troca iônica Amberlite CG-50 (10 meq/g seco) (0,75 g, 7,5 meq). A amostra foi agitada à temperatura ambiente por 5 min e, então, filtrada através de um filtro de Celite®. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 20% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto T42 (1,38 g, 63% de rendimento) como um sólido branco-sujo. m/z = 436 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 6,2, 8,1 Hz, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,07 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,81 (ddd, J = 1,8, 3,4, 5,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,45 (m, 3H), 3,08 (td, J = 6,2, 8,1 Hz, 2H), 2,59 (dd, J = 6,5, 8,8 Hz, 2H), 1,71 (s, 3H).
[0409]Composto 147: Uma solução do composto 146 (Lin e Kasko, 2013) (1,36 g, 3,90 mmol) e piridina (0,50 ml, 6,18 mmol) em CH2Cl2 (40 ml) a ~0C sob N2 foi tratada com adição por gotejamento de anidrido trifluorometanossulfônico (1,0 M em CH2Cl2, 4,3 ml, 4,3 mmol). A mistura foi agitada a 0ºC por 1 h; bruscamente arrefecida com KH2PO4 saturado aquoso (50 ml); e agitada à temperatura ambiente por 30 min. A camada orgânica foi separada; lavada com NaCl saturado aquoso (50 ml); seca com MgSO4; filtrada; e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (gel de sílica, que elui com 25% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 147 (1,33 g, 71% de rendimento) como um sólido espumoso castanho-amarelado.
[0410]Composto 148: A uma solução em agitação do composto 147 (1,33 g, 2,77 mmol) em álcool terc-amílico (10 ml), foi adicionado numa porção fluoreto de césio sólido (1,26 g, 8,29 mmol). A mistura foi aquecida a 110C por 1 h e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente. A amostra foi concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc (50 ml); agitado por 30 min; e, então, filtrado através de um filtro de Celite®. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 148 (mistura de anômeros, 0,55 g, 57% de rendimento) como um líquido amarelo claro. RMN de 1H para o anômero principal (400 MHz, CDCl3) δ 6,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,41 – 5,33 (m, 2H), 5,26 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 4,60 – 4,33 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
[0411]Composto 149: Uma mistura do composto 148 (0,51 g, 1,45 mmol), composto A1 (0,44 g, 1,61 mmol) e peneiras moleculares 3Å (2,5 g) em CH2Cl2 seco (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 1 h. Uma solução de trifluoreto eterato de boro (1,5 ml, 12,15 mmol) em CH2Cl2 seco (5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; resfriada; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (50 ml); e filtrada. A camada orgânica do filtrado foi lavada com NaCl saturado aquoso (50 ml); seca com MgSO4; filtrada; e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 2,5% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto 149 (0,68 g, 83% de rendimento) como um sólido espumoso castanho-amarelado. m/z = 564 (M+1).
[0412]T43: Uma solução do composto 149 (0,66 g, 1,17 mmol) em MeOH (12 ml) foi tratada com NaOMe (30% em peso de solução em MeOH, 53 mg, 0,29 mmol). A amostra foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 16 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 10% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto T43 (0,30 g, 58% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo. m/z = 438 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,05 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,13 (m, 2H), 4,90 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,83 (ddd, J = 1,8, 3,3, 4,4 Hz, 1H), 3,63 (m, 3H), 3,08 (dt, J = 5,8, 7,6, 8,3 Hz, 2H), 2,59 (dd, J = 6,5, 8,8 Hz, 2H), 1,71 (s, 3H).
[0413]Composto 150: Uma mistura de L-Ramnose 22 (5,00 g, 30,46 mmol) e trifluorometanossulfonato de escândio(III) (0,15 g, 0,30 mmol) em álcool alílico (17 ml, 249 mmol) foi aquecida a 100C sob N2 de um dia para o outro. A amostra foi resfriada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (gel de sílica, que elui com 10% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto 150 (3,14 g, 50% de rendimento) como um óleo amarelo escuro.
[0414]Composto 151: Uma solução do composto 150 (3,14 g, 15,40 mmol), 2,2-dimetoxipropano (29 ml, 236 mmol), acetona (3,4 ml, 46,3 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,29 g, 1,52 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 de um dia para o outro. A amostra foi concentrado, e o resíduo foi dividido entre NaHCO3 saturado aquoso (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 25% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 151 (3,57 g, 95% de rendimento) como um líquido amarelo escuro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do anômero principal δ 5,90 (dddd, J = 16,8, 10,4, 6,2, 5,2 Hz, 1H), 5,31 (dq, J = 17,2, 1,6
Hz, 1H), 5,22 (dq, J = 10,4, 1,3 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,23 – 4,15 (m, 2H), 4,10 (dd, J = 7,2, 5,8 Hz, 1H), 4,00 (ddt, J = 12,8, 6,3, 1,3 Hz, 1H), 3,69 (dq, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,39 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 3H). O RMN de 1H é consistente com os dados relatados (Hanaya et al., 2009)
[0415]Composto 152: A uma solução em agitação do composto 151 (3,57 g, 14,61 mmol) em DMF (30 ml) a 0C sob N2, foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 1,75 g, 43,75 mmol) em porções (ao longo de 30 min). Após a adição, a amostra foi agitada à temperatura ambiente por 1 h; resfriada até 0C; e, então, tratada com adição por gotejamento de cloreto de benzila (3,4 ml, 29,52 mmol). A amostra foi agitada à temperatura ambiente por 2 h; resfriada; e cuidadosamente vertida em KH2PO4 aquoso saturado (100 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (100 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (100 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 10% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 152 (4,32 g, 89% de rendimento) como um líquido amarelo escuro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do anômero principal δ 7,40 – 7,27 (m, 5H), 5,90 (dddd, J = 16,9, 10,3, 6,2, 5,2 Hz, 1H), 5,29 (dq, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,20 (dq, J = 10,4, 1,4 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 7,1, 5,8 Hz, 1H), 4,22 – 4,13 (m, 2H), 3,98 (ddt, J = 12,7, 6,3, 1,3 Hz, 1H), 3,71 (dq, J = 9,8, 6,2 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 9,9, 7,1 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[0416]Composto 153: Uma mistura do composto 152 (3,71 g, 11,09 mmol) e resina de hidrogênio Dowex® 50W X2 (6,5 g) em acetronitrila:água (4:1 em v/v, 50 ml) foi agitada a 45C sob N2 por 48 h. A amostra foi resfriada, filtrada e concentrada para gerar o composto 153 (3,21 g, 98% de rendimento) como um sólido ceroso amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do anômero principal δ 7,43 – 7,28 (m, 5H), 5,88 (dddd, J = 16,6, 10,5, 6,1, 5,1 Hz, 1H), 5,28 (dq, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,18 (dq, J =
10,4, 1,4 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,16 (ddt, J = 13,0, 5,1, 1,5 Hz, 1H), 4,04 – 3,86 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[0417]Composto 154: Etapa 1. Uma mistura do composto 153 (3,21 g, 10,90 mmol), cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (I) (catalisador de Wilkinson; 0,90 g, 0,97 mmol) e 1,4-diazobicicl[2,2,2]octano (0,55 g, 4,90 mmol) em EtOH:benzeno:água (8:3:1 em v/v/v, 100 ml) foi aquecida a 80C sob N2 de um dia para o outro. A amostra foi resfriada e concentrada. O resíduo foi dividido entre HCl aquoso 1 N (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado para gerar um óleo marrom amarelado escuro. Etapa 2. Uma mistura do produto bruto da Etapa 1 e HCl aquoso 1 N (25 ml) em acetona (100 ml) foi aquecida a 60C sob N2 por 2 h. A mistura foi resfriada e concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 100% de EtOAc) para gerar o composto 154 (2,37 g, 85% de rendimento) como um sólido ceroso laranja amarelado.
[0418]Composto 155: Uma solução do composto 154 (2,32 g, 9,12 mmol) em piridina (20 ml) foi tratada com anidrido acético (13 ml, 138 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente sob N2 de um dia para o outro, a amostra foi concentrada. O resíduo foi dividido entre água fria (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 155 (2,40 g, 69% de rendimento) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) mistura de anômeros numa razão de 1,6/1 δ 7,41 – 7,19 (m, 5H), 5,98 (d, J = 2,0 Hz, 0,38H), 5,82 (d, J = 1,2 Hz, 0,62H), 5,47 (dd, J = 3,3, 1,2 Hz, 0,62H), 5,31 (dd, J = 9,6, 3,5 Hz, 0,38H), 5,25 (dd, J = 3,5, 2,0 Hz, 0,38H), 5,07 (dd, J = 9,6, 3,2 Hz, 0,62H), 4,77 – 4,60
(m, 2H), 3,88 (m, 0,38H), 3,61 (m, 0,38H), 3,53 (m, 1,24H), 2,20 (s, 1,86H), 2,16 (s, 1,14H), 2,13 (s, 1,14H), 2,08 (s, 1,86H), 1,99 (d, 1,14H), 1,97 (s, 1,86H), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 1,86H), 1,35 (d, J = 6,2 Hz, 1,14H).
[0419]Composto 156: Uma mistura do composto 155 (1,89 g, 4,97 mmol), composto A1 (1,50 g, 5,49 mmol) e peneiras moleculares 3Å (~9,5 g) em CH2Cl2 seco (25 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 1 h. Trifluoreto eterato de boro (5,0 ml, 40,51 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; resfriada; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (200 ml); e filtrada. O extrato orgânico do filtrado foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 2,5% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto 156 (1,68 g, 57% de rendimento) como um sólido espumoso amarelo claro. m/z = 594 (M+1).
[0420]T44: Uma solução do composto 156 (1,41 g, 2,37 mmol) em MeOH (25 ml) foi tratada com NaOMe (30% em peso em MeOH, 0,11 ml, 0,59 mmol). A amostra foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 16 h e concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc (50 ml) e KH2PO4 saturado aquoso (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado aquoso (50 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 5% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto T44 (0,96 g, 79% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo. m/z = 510 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 6,2, 8,1 Hz, 1H), 7,25 (m, 9H), 7,03 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,23 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,58 (qd, J = 6,2, 9,3 Hz, 1H), 3,35 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,08 (td, J = 6,1, 8,2 Hz, 2H), 2,59 (dd, J = 6,5, 8,8 Hz, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[0421]Composto 157: O composto 13 (1g, 4,95 mmol) foi dissolvido em THF
(10 ml). Brometo de isobutil magnésio (2M em éter, 3,15 ml, 6,30 mmol) foi adicionado por gotejamento à temperatura ambiente e agitado por 16 h. A reação foi neutralizada pela adição de NH4Cl saturado aquoso e foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4; filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar composto 157 (0,8 g, 62% de rendimento) como um óleo. m/z = 243 (M-OH).
[0422]Composto 158: Uma solução de NaBH4 (200 mg, 5,16 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionada a uma solução do composto 157 (1,3 g, 4,99 mmol) em EtOH (15 ml) a 0ºC. A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro; bruscamente arrefecida com ácido acético (310 mg, 5,16 mmol); e concentrada. O resíduo foi extraído com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 158 (1,1 g, 84% de rendimento) como um óleo. m/z = 263 (M+1).
[0423]Composto 159 e 160: O composto 158 (920 mg, 3,51 mmol) foi absorvido em CH2Cl2 (15 ml) a 0ºC. Et3N (1,1 g, 10,5 mmol) foi adicionado, seguido por cloreto de terc-butildimetilsilila (530 mg, 3,52 mmol) e DMAP (15 mg, 0,12 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro; e bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (25 ml). A mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 159 (0,51 g, 39% de rendimento) e o composto 160 (0,46 g, 35% de rendimento). 159: m/z = 319 (M-t-Bu); 160: m/z = 319 (M-t-Bu).
[0424]Composto 161: O composto 159 (0,51 g, 1,35 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml). TBAF (1M em THF, 1,5 ml, 1,5 mmol) foi adicionado por gotejamento à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro; bruscamente arrefecida pela adição de NH4Cl saturado aquoso; e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4; filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar composto 161 (0,36 g, rendimento quantitativo) como um óleo. m/z = 245 (M-OH).
[0425]Composto 162: O composto 161 (0,37 g, 1,41 mmol) foi absorvido em CH2Cl2 (5 ml). PhI(OAc)2 (1,4 g, 4,35 mmol) e TEMPO (45 mg, 0,29 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. Após a agitação à temperatura ambiente por 6 h, a reação foi bruscamente arrefecida pela adição de Na2S2O3 saturado aquoso (25 ml) e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4; filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar composto 162 (0,32 g, 88% de rendimento) como um óleo. m/z = 259 (M+1).
[0426]Composto 163: O composto 162 (320 mg, 1,24 mmol) foi absorvido em CH2Cl2 (5 ml) e resfriado até 0ºC. DIBAL-H (1,2 M em tolueno, 1,3 ml, 1,56 mmol) foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 h; bruscamente arrefecida com tartarato de sódio e potássio saturado aquoso (25 ml); e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura; seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 163 (315 mg, 98% de rendimento) como um sólido. m/z = 243 (M-OH).
[0427]Composto 164: O composto 163 (0,31 g, 1,19 mmol) foi absorvido em MeCN (4 ml) e água (1 ml). AG50X-W2 (resina H+, 350 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40ºC por 16 h; e filtrada. A resina foi lavada com acetonitrila/água (4:1 em v/v, 25 ml). O filtrado e a lavagem combinados foram concentrados e secos sob uma bomba de alto vácuo a 40ºC para gerar o composto 164 (0,26 g, rendimento quantitativo) como uma espuma. m/z = 203 (M-OH).
[0428]Composto 165: O composto 164 (0,25 g, 1,13 mmol) foi dissolvido em piridina (5 ml) e resfriado até 0ºC. BzCl (800 mg, 5,69 mmol) foi adicionado por gotejamento e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. EtOAc (50 ml) foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aquoso 1 N. A camada orgânica foi lavada com água; seca com MgSO4; filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 165 (0,52 g, 86% de rendimento) como uma espuma. m/z = 411 (M-OBz).
[0429]Composto 166: O composto 165 (520 mg, 0,98 mmol), composto A1 (270 mg, 0,99 mmol) e peneira molecular 4 Å (500 mg) em CH2Cl2 anidro (10 ml) foram agitados à temperatura ambiente por 15 min. Trifluoreto eterato de boro (430 mg, 3,03 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h; resfriada até 0C; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (10 ml); agitada por 5 min; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 75% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 166 (410 mg, 62% de rendimento) como uma espuma. m/z = 684 (M+1).
[0430]T45 e T46: O composto 166 (410 mg, 0,60 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 ml). NaOH aquoso 1N (6 ml, 6 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após a reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 2 h, EtOAc (50 ml) foi adicionado. A mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 5% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto T45 (espuma branca, 75 mg, 26% de rendimento) e T46 (espuma branca, 100 mg, 35% de rendimento). T45: m/z = 476 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dt, J = 5,9, 8,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 5,56 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,25 (br s, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,04 (td, J = 3,8, 10,8 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,28 (m, 3H), 3,02 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,78 (ddd, J
= 5,0, 9,8, 14,2, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,17 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,5 Hz, 3H); T46: m/z = 476 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (dt, J = 5,9, 7,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,26 (br s, 1H), 5,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,34 (dt, J = 1,2 3,4 Hz, 1H), 4,04 (ddd, J = 1,4, 3,5, 10,4 Hz, 1H), 3,94 (td, J = 3,2, 8,0 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 1,3, 3,5 Hz, 1H), 2,74 (dt, J = 1,7, 7,1 Hz, 2H), 2,63 (br s, 1H), 2,56 (br s, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,15 (ddd, J = 3,4, 9,3, 14,0 Hz, 1H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[0431]Composto 167: O composto 160 (1,46 g, 3,87 mmol) foi dissolvido em THF (15 ml). TBAF (1M em THF, 4 ml, 4 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. NH 4Cl saturado aquoso foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4; filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar composto 167 (1,02 g, rendimento quantitativo) como um óleo. m/z = 245 (M-OH).
[0432]Composto 168: O composto 167 (1,02 g, ≤ 3,87 mmol) foi absorvido em CH2Cl2 (10 ml). PhI(OAc)2 (3,75 g, 11,65 mmol) e TEMPO (125 mg, 0,80 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 h; bruscamente arrefecida pela adição de Na2S2O3 saturado aquoso (35 ml); e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4; filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar composto 168 (0,69 g, 69% de rendimento) como um óleo. m/z = 259 (M+1).
[0433]Composto 169: O composto 168 (690 mg, 2,67 mmol) foi absorvido em CH2Cl2 (10 ml) a 0ºC. DIBAL-H (1,2 M em tolueno, 2,7 ml, 3,24 mmol) foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 h; bruscamente arrefecida com tartarato de sódio e potássio saturado aquoso (sal de Rochelle, 35 ml); e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura; seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 169 (680 mg, 98% de rendimento) como um sólido. m/z = 243 (M-OH).
[0434]Composto 170: O composto 169 (0,68 g, 2,61 mmol) foi absorvido em MeCN (4 ml) e água (1 ml). AG50X-W2 (resina H+, 700 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40ºC por 16 h e filtrada. A resina foi lavada com acetonitrila/água (4:1 em v/v, 25 ml). O filtrado foi concentrado e seco sob alto vácuo a 40ºC para gerar o composto 170 (0,57 g, 99% de rendimento) como uma espuma. m/z = 221 (M+1).
[0435]Composto 171: O composto 170 (0,57 g, 2,59 mmol) foi dissolvido em piridina (10 ml) e resfriado até 0ºC. Cloreto de benzoíla (1,8 g, 12,81 mmol) foi adicionado por gotejamento e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente de reação foi removido por destilação sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (50 ml), e a mistura foi lavada com HCl aquoso 1 N. A camada orgânica foi lavada com água; seca com MgSO4; filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 171 (1,3 g, 93% de rendimento) como uma espuma. m/z = 411 (M-OBz).
[0436]Composto 172: Uma mistura do composto 171 (1,29 g, 2,42 mmol), composto A1 (665 mg, 2,40 mmol) e peneira molecular 4 Å (1,5 g) em CH2Cl2 anidro (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. Trifluoreto dietil eterato de boro (1,1 g, 7,75 mmol) foi adicionado por gotejamento à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h; resfriada até 0C; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (15 ml); agitada por 5 min; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 75% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 172 (1,01 g, 61% de rendimento) como uma espuma.
m/z = 684 (M+1).
[0437]T47: O composto 172 (1,01 g, 1,47 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 ml). NaOH aquoso 1N (7 ml, 7 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. EtOAc (100 ml) foi adicionado. A mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca com MgSO4; filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 5% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto T47 (605 mg, 86% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 476 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (dt, J = 5,9, 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 3H), 6,95 (ddd, J = 1,7, 2,6, 9,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,24 (br s, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,64 (dt, J = 3,3, 9,7 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,26 (dt, J = 5,8, 7,2 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 2,73 (dt, J = 1,7, 7,1 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,52 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[0438]Composto 173: O composto 157 (1,8 g, 6,91 mmol) foi absorvido em CH2Cl2 (15 ml) a 0ºC. Et3N (2,1 g, 20,79 mmol), cloreto de terc-butildimetilsilila (1,15 g, 7,63 mmol) e DMAP (25 mg, 0,20 mmol) foram adicionados sequencialmente. A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (35 ml); e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 173 (1,58 g, 61% de rendimento). m/z = 375 (M+1).
[0439]Composto 174: O composto 173 (1,58 g, 4,21 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml). Brometo de isobutil magnésio (2M em éter, 3,5 ml, 7 mmol) foi adicionado por gotejamento à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 16 h; neutralizada pela adição de NH4Cl saturado aquoso; e foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 174 (1,68 g, 92% de rendimento) como um óleo.
[0440]Composto 175: O composto 174 (1,68 g, 3,88 mmol) foi dissolvido em THF (15 ml). TBAF (1 M em THF, 5 ml, 5 mmol) foi adicionado por gotejamento à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. NH 4Cl saturado aquoso foi adicionado; e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4; filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (gel de sílica, que elui com 0% a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar um composto 175 (0,83 g, 67% de rendimento) como um sólido.
[0441]Composto 176: O composto 175 (0,79 g, 2,48 mmol) foi absorvido em CH2Cl2 (10 ml). PhI(OAc)2 (2,4 g, 7,5 mmol) e TEMPO (80 mg, 0,5 mmol) foram adicionados, agitados à temperatura ambiente por 16h. A reação foi bruscamente arrefecida pela adição de Na2S2O3 saturado (35 ml) e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água, então, secos com MgSO4, concentrados e purificados por cromatografia em coluna (gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 176 (0,58 g, 74% de rendimento) como um sólido. m/z = 315 (M+1).
[0442]Composto 177: O composto 176 (580 mg, 1,84 mmol) foi absorvido em CH2Cl2 (10 ml) a 0ºC. DIBAL-H (1,2 M em tolueno, 2 ml, 2,4 mmol) foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 h; bruscamente arrefecida com tartarato de sódio e potássio saturado aquoso (sal de Rochelle, 35 ml); e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura; seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 177 (580 mg, rendimento quantitativo) como um óleo. m/z = 299 (M-OH).
[0443]Composto 178: O composto 177 (0,58 g, 1,83 mmol) foi absorvido em MeCN (4 ml) e água (1 ml). AG50X-W2 (resina H+, 650 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40ºC por 16 h; resfriada; e filtrada. A resina foi lavada com acetonitrila/água (4:1 em v/v, 25 ml). O filtrado foi concentrado e seco sob alto vácuo a 40ºC para gerar o composto 178 (0,51 g, rendimento quantitativo) como uma espuma. m/z = 241 (M-2H2O +1).
[0444]Composto 179: O composto 178 (0,51 g, 1,83 mmol) foi dissolvido em piridina (10 ml) e resfriado até 0ºC. Cloreto de benzoíla (1,3 g, 9,25 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc (50 ml); e lavada com HCl aquoso 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 179 (1 g, 93% de rendimento) como uma espuma. m/z = 467 (M-OBz).
[0445]Composto 180: Uma mistura do composto 179 (1 g, 1,70 mmol), composto A1 (465 mg, 1,70 mmol) e peneira molecular 4 Å (1,5 g) em CH2Cl2 anidro (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. Trifluoreto dietil eterato de boro (950 mg, 6,69 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h; resfriada até 0C; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (15 ml); agitada por 5 min; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 75% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 180 (0,25 g, 20% de rendimento) como uma espuma. m/z = 740 (M+1).
[0446]T48: O composto 180 (0,25 g, 0,33 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 ml). NaOH (2 ml, 2 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. EtOAc (50 ml) foi adicionado. A mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca com MgSO4; filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna [gel de sílica, eluindo com 0% a 5% de MeOH em CH2Cl2/EtOAc (1/1, v/v)] para gerar o composto T48 (60 mg, 34% de rendimento)
como uma espuma branca. m/z = 532 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 4H), 6,86 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,22 (br s, 1H), 4,27 (td, J = 3,3, 8,2 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 3,1 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,26 (dt, J = 5,8, 7,2 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,71 (m, 6H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,63 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[0447]Composto 181: O composto 13 (2 g, 9,89 mmol) foi dissolvido em THF (15 ml). Brometo de alil magnésio (1 M em éter, 10,25 ml, 10,25 mmol) foi adicionado por gotejamento à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; bruscamente arrefecida pela adição de NH4Cl saturado aquoso; e foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 181 (2,27 g, 93% de rendimento) como um óleo. m/z = 227 (M-OH).
[0448]Composto 182: Uma solução de NaBH4 (360 mg, 9,51 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionada a uma solução a 0ºC do composto 181 (2,27 g, 9,29 mmol) em EtOH (15 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro; bruscamente arrefecida com ácido acético (550 mg, 9,16 mmol); e concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila; lavado com água; seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 182 (2,3 g, rendimento quantitativo) como um óleo. m/z = 229 (M-OH).
[0449]Composto 183 e 184: O composto 182 (2,3 g, ≤ 9,29 mmol) foi absorvido em CH2Cl2 (15 ml) a 0ºC. Et3N (2,8 g, 27,65 mmol), cloreto de terc-butildimetilsilila (1,55 g, 10,28 mmol) e DMAP (25 mg, 0,20 mmol) foram adicionados sequencialmente. A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (25 ml); e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a
30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 183 (1,1 g, 33% de rendimento) e o composto 184 (1,4 g, 42% de rendimento). 183: m/z = 303 (M-t-Bu); 184: m/z = 303 (M-t-Bu).
[0450]Composto 185: O composto 183 (1,1 g, 3,05 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml). TBAF (1 M em THF, 3 ml, 3 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. NH 4Cl saturado aquoso foi extraído com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 185 (0,74 g, rendimento quantitativo) como um óleo. m/z = 229 (M-OH).
[0451]Composto 186: O composto 185 (0,74 g, 3,01 mmol) foi absorvido em CH2Cl2 (10 ml). PhI(OAc)2 (3 g, 9,31 mmol) e TEMPO (100 mg, 0,64 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; bruscamente arrefecida pela adição de Na2S2O3 saturado aquoso (25 ml); e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4; filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar composto 186 (0,48 g, 66% de rendimento) como um óleo. m/z = 243 (M+1).
[0452]Composto 187: O composto 186 (480 mg, 1,98 mmol) foi absorvido em CH2Cl2 (10 ml) a 0ºC. DIBAL-H (1,2 M em tolueno, 2 ml, 2,4 mmol) foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 h; bruscamente arrefecida com tartarato de sódio e potássio saturado aquoso (25 ml); e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura; seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 187 (470 mg, 97% de rendimento) como um sólido. m/z = 227 (M-OH).
[0453]Composto 188: O composto 187 (0,47 g, 1,92 mmol) foi absorvido em MeCN (4 ml) e água (1 ml). AG50X-W2 (resina H+, 500 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40ºC por 16 h; resfriada; e filtrada. A resina foi lavada com acetonitrila/água (4:1 em v/v, 25 ml). O filtrado foi concentrado e seco sob alto vácuo a 40ºC para gerar o composto 188 (0,34 g, 87% de rendimento) como uma espuma. m/z = 187 (M-OH).
[0454]Composto 189: O composto 188 (0,34 g, 1,67 mmol) foi dissolvido em piridina (5 ml) e resfriado até 0ºC. Cloreto de benzoíla (800 mg, 5,65 mmol) foi adicionado por gotejamento e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente de reação foi removido por destilação sob vácuo. EtOAc (50 ml) foi adicionado, a mistura foi lavada com HCl aquoso 1 N. A camada orgânica foi lavada com água; seca com MgSO4; filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 189 (0,6 g, 70% de rendimento) como uma espuma. m/z = 395 (M-OBz).
[0455]Composto 190: O composto 189 (600 mg, 1,16 mmol), composto A1 (315 mg, 1,15 mmol) e peneira molecular 4 Å (800 mg) em CH2Cl2 anidro (10 ml) foram agitados à temperatura ambiente por 15 min. Trifluoreto dietil eterato de boro (660 mg, 4,65 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h; resfriada até 0C; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (15 ml); agitada por 5 min; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 75% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 190 (300 mg, 39% de rendimento) como uma espuma. m/z = 668 (M+1).
[0456]T49 e T50: O composto 190 (300 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 ml). NaOH aquoso 1 N (2,5 ml, 2,5 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após a reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 2 h, EtOAc (50 ml) foi adicionado. A mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca com MgSO4; filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 5% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto T49 (espuma branca, 60 mg, 29% de rendimento) e T50 (espuma branca, 40 mg, 20% de rendimento). T49: m/z = 460 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dt, J = 5,9, 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 (m, 4H), 6,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,27 (br s, 1H), 5,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,35 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,95 (dd, J = 3,3, 8,0 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,28 (m, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,56 (m, 3H), 2,33 (m, 1H), 1,87 (s, 3H); T50: m/z = 460 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 5,70 (m, 1H), 5,50 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,28 (br s, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,04 (td, J = 3,8, 10,9 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 1,5, 3,7 Hz, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,47 (ddd, J = 6,5, 8,0, 14,4 Hz, 1H), 2,35 (ddd, J = 6,3, 7,6, 14,1 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H).
[0457]T40: Gás ozônio foi borbulhado através de uma solução do composto T50 (97 mg, 0,21 mmol) em CH2Cl2:MeOH (1:1 em v/v, 15 ml) a -78C até restar uma cor azul (15 min). N2 foi borbulhado através da solução até que a cor azul desaparecesse. Boroidreto de sódio (20 mg, 0,53 mmol) foi adicionado numa porção. O banho frio foi removido. A amostra foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 1 h e, então, concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc (25 ml) e KH2PO4 saturado aquoso (25 ml). O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada aquosa (25 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 10% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto T40 (45 mg, 45% de rendimento) como um sólido branco-sujo. m/z = 464 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (m, 4H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,47 (br s, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,22 (br s, 1H), 4,06 (br s, 1H), 3,62 (dd, J = 4,5, 6,8 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,48 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,20 (qd, J = 6,3, 13,0 Hz, 1H), 3,02 (br d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,66
(m, 1H).
[0458]T41: Gás ozônio foi borbulhado através de uma solução do composto T49 (146 mg, 0,32 mmol) em CH2Cl2:MeOH (1:1 em v/v, 20 ml) a aproximadamente - 78C até restar uma cor azul (15 min). N2 foi borbulhado através da solução até que a cor azul desaparecesse. Boroidreto de sódio sólido (30 mg, 0,79 mmol) foi adicionado numa porção. O banho de gelo seco-acetona foi removido. A amostra foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 1 h e concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc (25 ml) e KH2PO4 saturado aquoso (25 ml). O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada aquosa (25 ml); seco com MgSO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 10% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto T41 (69 mg, 47% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo. m/z = 464 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (m, 4H), 6,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,50 (br s, 1H), 5,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,22 (ddd, J = 1,4, 3,4, 10,3 Hz, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,26 (m, 3H), 2,83 (br s, 2H), 2,74 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,13 (tdd, J = 5,6, 10,8, 15,6 Hz, 1H), 1,96 (br s, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,69 (m, 1H).
[0459]Composto 191: O composto 184 (1,4 g, 3,88 mmol) foi dissolvido em THF (15 ml). TBAF (1 M em THF, 4 ml, 4 mmol) foi adicionado por gotejamento à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. NH4Cl saturado aquoso foi adicionado. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 191 (0,96 g, rendimento quantitativo) como um óleo. m/z = 229 (M-OH).
[0460]Composto 192: O composto 191 (0,96 g, 3,88 mmol) foi absorvido em CH2Cl2 (10 ml). PhI(OAc)2 (3,75 g, 11,65 mmol) e TEMPO (125 mg, 0,80 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 h; bruscamente arrefecida pela adição de Na2S2O3 saturado aquoso (35 ml); e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 192 (0,59 g, 63% de rendimento) como um sólido mole. m/z = 243 (M+1).
[0461]Composto 193: O composto 192 (590 mg, 2,43 mmol) foi absorvido em CH2Cl2 (10 ml) a 0ºC. DIBAL-H (1,2 M em tolueno, 2,5 ml, 3,0 mmol) foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 h; bruscamente arrefecida com tartarato de sódio e potássio saturado aquoso (sal de Rochelle, 35 ml); e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura; seco com MgSO4; filtrado e concentrado para gerar o composto 193 (590 mg, rendimento quantitativo) como um sólido. m/z = 227 (M-OH).
[0462]Composto 194: O composto 193 (0,59 g, 2,41 mmol) foi absorvido em MeCN (4 ml) e água (1 ml). AG50X-W2 (resina H+, 700 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40ºC por 16 h; resfriada; e filtrada. A resina foi lavada com acetonitrila/água (4:1 em v/v, 25 ml). O filtrado foi concentrado e seco sob alto vácuo a 40ºC para gerar o composto 194 (0,46 g, 93% de rendimento) como uma espuma. m/z = 187 (M-OH).
[0463]Composto 195: O composto 194 (0,46 g, 2,25 mmol) foi dissolvido em piridina (10 ml) e resfriado até 0ºC. Cloreto de benzoíla (1,6 g, 11,38 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro; e concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (50 ml); e lavada com HCl aquoso 1 N e água. O resíduo foi seco com MgSO4; filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 195 (0,9 g, 78% de rendimento) como uma espuma. m/z = 395 (M-OBz).
[0464]Composto 196: Uma mistura do composto 195 (0,9 g, 1,74 mmol),
composto A1 (500 mg, 1,83 mmol) e peneira molecular 4 Å (1,2 g) em CH2Cl2 anidro (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. Trifluoreto dietil eterato de boro (1 g, 7,05 mmol) foi adicionado por gotejamento à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h; resfriada até 0C; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (15 ml); agitada por 5 min; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 75% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 196 (0,68 g, 59% de rendimento) como uma espuma. m/z = 668 (M+1).
[0465]T51: O composto 196 (0,68 g, 1,02 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 ml). NaOH aquoso 1 N (5 ml, 5 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após a reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 2 h, EtOAc (100 ml) foi adicionado. A mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca com MgSO4; filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 5% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto T51 (460 mg, 98% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 460 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dt, J = 6,0, 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (m, 4H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,73 (dddd, J = 6,1, 7,5, 10,2, 17,6 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,27 (br s, 1H), 5,05 (qd, J = 1,6, 17,2 Hz, 1H), 4,97 (qd, J = 1,4, 10,3 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,06 (ddd, J = 3,4, 5,4, 9,0 Hz, 1H), 3,69 (dt, J = 3,1, 9,1 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,26 (m, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,53 (m, 3H), 2,30 (td, J = 8,2, 15,3 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H).
[0466]T52: Uma mistura do composto T51 (60 mg, 0,13 mmol) e Pd/C 10% (50 mg) em EtOAc (10 ml) foi hidrogenada à pressão atmosférica por 16 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite®. O filtrado foi concentrado para gerar o composto T52 (55 mg, 92% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 462 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (ddd, J = 5,9, 7,5, 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,92 (d, 1H), 5,51
(d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,25 (br s, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,04 (ddd, J = 3,5, 5,1, 8,8 Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,27 (dt, J = 5,8, 7,2 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 2,74 (dt, J = 1,1, 7,2 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,19 (m, 1H), 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[0467]T53: O composto T51 (100 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2/MeOH (1:1 em v/v, 15 ml). A solução foi resfriada até -78ºC num banho de gelo seco/acetona, e O3 foi borbulhado até a solução se tornar azul. N2 foi borbulhado por 15 min. NaBH4 (20 mg, 0,52 mmol) foi adicionado, e o banho de gelo seco foi removido. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (15 ml); e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 15% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto T53 (45 mg, 44% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 464 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 4H), 6,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,63 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,74 (dt, J = 2,4, 10,1 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,23 (m, 3H), 2,76 (m, 4H), 2,03 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,70 (m, 3H).
[0468]Composto 197: D-Manose 143 (1 g, 5,55 mmol) foi dissolvido em piridina (10 ml) e resfriado até 0ºC. Cloreto de p-toluenossulfonila (1,21 g, 6,35 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Anidrido acético (6,1 g, 59,80 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por mais um dia. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 ml). A mistura foi lavada com HCl aquoso 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 197 (2,7 g, 97% de rendimento) como uma espuma. m/z = 443 (M-OAc).
[0469]Composto 198: O composto 197 (4,04 g, 8,04 mmol) foi dissolvido em acetona (50 ml). NaI (5 g, 33,35 mmol) foi adicionado. A mistura foi refluxada de um dia para o outro; e concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc (50 ml), e a mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 198 (3,4 g, 92% de rendimento) como uma espuma. m/z = 399 (M-OAc).
[0470]Composto 199: Uma mistura do composto 198 (4,4 g, 9,60 mmol) e Pd/C 10% (250 mg) em MeOH (50 ml) foi hidrogenada à pressão atmosférica por 16 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite®. O filtrado foi concentrado. O resíduo oleoso foi absorvido em piridina (35 ml) e anidrido acético (10 g, 0,098 mol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 ml), e a mistura foi lavada com HCl aquoso 1 N e água. A camada orgânica foi seca com MgSO4; filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0 a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 199 (1 g, 31% de rendimento) como uma espuma. m/z = 273 (M-OAc).
[0471]Composto 200: Uma mistura do composto 199 (120 mg, 0,36 mmol), composto A1 (100 mg, 0,37 mmol) e peneira molecular 4 Å (0,5 g) em CH2Cl2 anidro (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. Trifluoreto dietil eterato de boro (310 mg, 2,18 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; resfriada até 0C; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (2 ml); agitada por 5 min; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 75% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 200 (135 mg, 69% de rendimento) como uma espuma. m/z = 546 (M+1).
[0472]T54: O composto 200 (1,25 g, 2,29 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 ml). NaOMe (30% em peso em MeOH, 85 mg, 0,47 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 5% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto T54 (685 mg, 71% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 420 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 6,2, 8,1 Hz, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,03 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,81 (ddd, J = 1,8, 3,4, 4,6 Hz, 1H), 3,62 (ddd, J = 3,4, 6,0, 9,3 Hz, 1H), 3,48 (qd, J = 6,1, 9,3 Hz, 1H), 3,27 (dt, J = 5,8, 9,4 Hz, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,59 (dd, J = 6,5, 8,8 Hz, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[0473]Composto 201: O composto 146 (1,67 g, 4,79 mmol) foi dissolvido em benzeno (25 ml). Brometo de benzila (3,4 g, 19,88 mmol) e Ag2O (4,4g, 18,99 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 201 (0,5 g, 24% de rendimento) como uma espuma. m/z = 379 (M-OAc).
[0474]Composto 202: Uma mistura do composto 201 (150 mg, 0,34 mmol), composto A1 (94 mg, 0,34 mmol) e peneira molecular 4 Å (0,5 g) em CH2Cl2 anidro (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. Trifluoreto dietil eterato de boro (385 mg, 2,71 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; resfriada até 0C; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (12 ml); agitada por 5 min; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 5% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto 202 (170 mg, 76% de rendimento) como uma espuma. m/z = 652 (M+1).
[0475]T55: O composto 202 (170 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 ml). NaOMe (30% em peso em MeOH, 10 mg, 0,056 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto T55 (70 mg, 51% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 526 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (m, 6H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,96 (ddd, J = 1,6, 2,6, 9,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,30 (br t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,93 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,83 (td, J = 4,4, 9,3 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 4,3, 10,2 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 4,7, 10,2 Hz, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,03 (br s, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,87 (br s, 1H), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H).
[0476]Composto 204: Num frasco, uma mistura do composto 203 (110 mg, 0,45 mmol), Ba(OH)2·8H2O (389 mg, 1,23 mmol) e ácido 3-fluorofenil-borônico (70 mg, 0,50 mmol) em 1,4-dioxano (2,4 ml) e água (0,6 ml) foi espargida com N2 por 3 min. [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (290 mg, 0,40 mmol) foi adicionado. A mistura foi espargida com N2 por mais 3 min. O frasco foi vedado. A mistura foi aquecida a 80ºC por 4 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente; filtrada através de um filtro de Celite®; e a torta do filtro foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 25% de acetona em CH2Cl2) para gerar o composto 204 (32 mg, 27% de rendimento) como um sólido branco. m/z = 260,1 (M+1).
[0477]Composto 205: A uma solução do composto 204 (32 mg, 0,12 mmol) em tolueno (2 ml), foi adicionado Zn(BD4)2 (~0,65 M em THF, preparado in situ, 0,47 ml, 0,30 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida em refluxo por 30 min; resfriada até 0ºC; bruscamente arrefecida com MeOH (1 ml); e filtrada através de um filtro de Celite®. A torta do filtro foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (2 ml), e resfriado até 0ºC. NaHCO 3 (2 ml) e Ac2O (13 µl, 0,14 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0ºC por 30 min; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 65% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto parcialmente purificado 205, que foi purificado novamente por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 35% de acetona em hexanos) para gerar o composto 84 (18 mg, 50% de rendimento) como um óleo viscoso. m/z = 290,1 (M+1).
[0478]A6: A uma solução do composto 205 (18 mg, 0,062 mmol) em CH2Cl2 (1 ml) a 0ºC sob N2, foi adicionado tribrometo de boro (12 µl, 0,12 mmol). A mistura foi agitada a 0ºC por 1 h; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso; agitada por 5 min; e extraída duas vezes com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 50% de EtOAc em CH2Cl2) para gerar o composto A6 (13 mg, 76% de rendimento) como um óleo marrom. m/z = 276,1 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (m, 1H), 7,13 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 – 7,01 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,80 (dt, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,32 (m, J = 18,9 Hz, 1H), 2,70 (s, 2H), 1,88 (s, 3H).
[0479]Composto 206: A uma solução do composto A6 (13 mg, 0,047 mmol) e composto 18 (27 mg, 0,053 mmol) em CH2Cl2 (0,25 ml) a 0ºC sob N2, foi adicionado trifluoreto dietil eterato de boro (12 µl, 0,097 mmol). A mistura foi agitada a 0ºC por 16 h; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 206 (23 mg, 74% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 658 (M+1) O composto 206 era uma mistura 88/9 de α- e β-anômeros.
[0480]T56: Uma mistura do composto 206 (23 mg, 0,035 mmol) e K2CO3 (24 mg, 0,17 mmol) em MeOH (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc; e lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T56 (12 mg, 76% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 450,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dt, J = 5,9, 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 4H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,28 (br s, 1H), 4,19 (dd, J = 3,4, 9,0 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 2,3, 3,4 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,73 (s, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[0481]Composto 207: Uma mistura do composto 3 (410 mg, 1,15 mmol), acrilato de benzila (0,21 ml, 1,38 mmol), Pd(OAc)2 (2,6 mg, 0,012 mmol), tri(o- tolil)fosfina (6,98 mg, 0,023 mmol) e DMF (2 ml) num frasco foi desgaseificada com N2 por 5 min à rt. O frasco foi vedado, e N,N-di-isopropiletilamina (0,24 ml, 1,38 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 130ºC de um dia para o outro; resfriada até rt; diluída com EtOAc (30 ml); e lavada com água (3 × 30 ml). O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (gel de sílica, eluindo com 0% a 50% de acetona em hexanos) para gerar o composto 207 (460 mg, 91% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. m/z = 439,1 (M+1).
[0482]Composto A11: Uma solução do composto 207 (560 mg, 1,28 mmol) em EtOAc (20 ml) foi enxaguada com N2 por 10 min. Pd/C 10% (100 mg) foi adicionado. O frasco foi purgado com H2 e, então, hidrogenado à temperatura ambiente sob balão de H2 por 6 h. A mistura foi filtrada através de um filtro de Celite®, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto A11 (320 mg, 96% de rendimento) como um óleo incolor. m/z = 260,9 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 ˗ 6,96 (m, 3H), 6,79 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 2H), 2,41 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 2H).
[0483]Composto 208: Uma mistura do composto A11 (97 mg, 0,37 mmol) e composto 18 (188 mg, 0,37 mmol) em CH2Cl2 (4 ml) foi resfriada até 0ºC sob N2. Trifluoreto dietil eterato de boro (0,142 ml, 1,15 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC de um dia para o outro. NaHCO3 saturado aquoso foi adicionado. A mistura foi extraída 2 vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados 2 vezes com água; secos com Na2SO4; filtrados; e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 40% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 208 (136 mg, 57% de rendimento) como uma espuma amarela clara. m/z = 665,2 (M+Na)
[0484]Composto 209: Uma solução do composto 208 (135 mg, 0,21 mmol) em CH2Cl2 (4 ml) foi resfriada até 0ºC sob N2. DMF (2 gotas) e cloreto de oxalila (0,054 ml, 0,64 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi deixada amornar até rt e agitada por 2 h; e, então, concentrada. O resíduo foi diluído com tolueno e concentrado para remover o excesso de cloreto de oxalila para gerar cloreto de ácido bruto. O cloreto de ácido foi dissolvido em CH2Cl2 (2 ml), e a solução foi adicionada por gotejamento a uma suspensão em agitação de cloridrato de metilamina (35,5 mg, 0,53 mmol) e Et3N (0,146 ml, 1,05 mmol) em CH2Cl2 (4 ml) à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc; e lavado com NaHCO3 saturado aquoso. O extrato orgânico foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de EtOAc em CH2Cl2) para gerar o composto 209 (105 mg, 76% de rendimento) como uma espuma amarela pálida. m/z = 678,2 (M+Na).
[0485]T57: A uma solução do composto 209 (90 mg, 0,137 mmol) em MeOH (1,5 ml), foi adicionado K2CO3 (95 mg, 0,686 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente por 2 h, a mistura foi filtrada, e o sólido foi lavado com EtOAc. O filtrado e a lavagem combinados foram secos com Na2SO4; filtrados; e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o produto parcialmente purificado, que foi purificado novamente por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo 0% a 100% de EtOAc em CH2Cl2) para gerar o composto T57 (espuma branca, 30 mg, 49% de rendimento) como, principalmente, um único anômero. m/z = 448,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (dt, J = 6,0, 8,0, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 4H), 6,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,13 (br s, 1H), 4,20 (td, J = 3,5, 8,9 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 6,8, 9,1 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,21 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[0486]Composto 211: A uma solução de L-(-)-Xilose 210 (1,2 g, 7,99 mmol) em piridina (12 ml), foi adicionado anidrido acético (7,6 ml, 79,93 mmol) e 4- (dimetilamino)piridina (146,5 mg, 1,20 mmol) a 0ºC sob N2. A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente de um dia para o outro; vertida em NaHCO3 saturado aquoso; agitada por 20 min; e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado aquoso e água, secos com Na2SO4 e concentrados. A piridina residual foi removida por evaporação azeotrópica com tolueno. O resíduo foi purificado por cromatografia (gel de sílica, eluindo com 0% a 40 % de acetona em hexanos) para gerar o composto 211 (2,0 g, 79% de rendimento) como um óleo viscoso transparente. m/z = 259,0 (M-OAc).
[0487]Composto 212: Uma mistura do composto 211 (2,0 g, 6,28 mmol) e composto A1 (2,06 g, 7,54 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) foi resfriada até 0ºC sob NN2. Trifluoreto dietil eterato de boro (3,10 ml, 25,12 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC por 10 min e, então, à temperatura ambiente por 60 h. NaHCO3 saturado aquoso foi adicionado. A mistura foi extraída 2 vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados 2 vezes com NaOH aquoso 1 N e água; seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de acetona em CH2Cl2) e uma segunda cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de acetona em CH2Cl2) para gerar o composto 212 como uma mistura de α- e β-anômeros (1,80 g, 54% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 532,2 (M+1).
[0488]T58: A uma solução do composto 212 (1,50 g, 2,82 mmol) em MeOH (20 ml) e THF (20 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (20,0 ml, 20,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h; e concentrada. O resíduo foi extraído repetidamente com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T58 como uma mistura 2/1 de anômeros (590 mg, 52% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 406,1 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6, 2:1 mistura de isômeros) δ 7,47 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,13 (m, 5H), [6,93 (d, J = 2,6 Hz), 6,87 (d, J = 2,6 Hz); 2:1; 1H], [5,50 (d, J = 3,6 Hz), 4,99 (m); 2:1; 1H], 3,99 (m, 6H), 3,22 (m, 2H), 2,86 (br s, 1H), 2,82 (br s, 1H), 2,69 (m, 2H), [1,77 (s), 1,76 (s); 2:1, 3H].
[0489]Composto 214: A uma solução de L-(-)-Glicose 213 (1,1 g, 6,11 mmol) em piridina (10 ml), foi adicionado anidrido acético (5,8 ml, 61,36 mmol) e 4- (dimetilamino)piridina (112 mg, 0,92 mmol) a 0ºC sob N2. A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente de um dia para o outro; vertida em NaHCO3 saturado aquoso; agitada por 30 min; e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado aquoso, HCl aquoso 1 N e água; secos com Na2SO4; filtrados; e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 40% de acetona em hexanos) para gerar o composto 214 (2,0 g, 84% de rendimento) como uma espuma branca.
[0490]Composto 215: Uma mistura do composto 214 (1,1 g, 2,82 mmol) e composto A1 (847 mg, 3,10 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi resfriada até 0ºC sob NN2. Trifluoreto dietil eterato de boro (1,39 ml, 11,27 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC por 10 min e, então, à temperatura ambiente por 24 h. NaHCO3 saturado aquoso foi adicionado. A mistura foi extraída 2 vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados 2 vezes com NaHCO3 saturado aquoso, HCl aquoso 1 N e água; secos com Na2SO4; filtrados; e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 35% de acetona em CH2Cl2) para gerar o composto 215 (espuma branca, 760 mg, 45% de rendimento) como uma mistura de α- e β-anômero. m/z = 604,2 (M+1).
[0491]T59: A uma solução do composto 215 (1,31 g, 2,17 mmol) em MeOH (20 ml) e THF (20 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (20,0 ml, 20,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 h; e concentrada. O resíduo foi extraído repetidamente com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T59 (espuma branca, 580 mg, 61% de rendimento) como, principalmente, um único anômero. m/z = 436,1 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,02 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 5,4, 6,1 Hz, 1H), 3,66 (ddd, J = 2,0, 5,4, 11,7 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 6,1, 11,9 Hz, 1H), 3,19 (m, 6H), 2,59 (dd, J = 6,5, 8,5 Hz, 2H), 1,70 (s, 3H).
[0492]Composto 217: A uma solução de L-(-)-Manose 216 (1,0 g, 5,55 mmol) em piridina (12 ml), foram adicionados anidrido acético (5,3 ml, 56,07 mmol) e 4- (dimetilamino)piridina (102 mg, 0,83 mmol) a 0ºC sob N2. A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente de um dia para o outro; vertida em NaHCO3 saturado aquoso; agitada por 30 min; e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado aquoso e água; secos com Na2SO4; filtrados; e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 217 (2,02 g, 94% de rendimento) como um óleo viscoso transparente. m/z = 331,0 (M-OAc)
[0493]Composto 218: Uma mistura do composto 217 (872 mg, 2,23 mmol) e composto A1 (916 mg, 3,35 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi resfriada até 0ºC sob N2. Trifluoreto dietil eterato de boro (1,10 ml, 8,91 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC por 10 min e, então, à temperatura ambiente por 24 h. NaHCO3 saturado aquoso foi adicionado. A mistura foi extraída 2 vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados 2 vezes com NaHCO3 saturado aquoso e água; secos com Na2SO4; filtrados; e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de acetona em CH2Cl2) para gerar o composto 218 (900 mg, 67% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 604,2 (M+1).
[0494]T60: A uma solução do composto 218 (900 mg, 1,49 mmol) em MeOH (20 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (8,95 ml, 8,95 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 h; e concentrada. O resíduo foi extraído repetidamente com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T60 (490 mg, 75% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 436,1 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 6,3, 8,1 Hz, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,07 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,81 (ddd, J = 1,8, 3,2, 4,9 Hz, 1H), 3,66 (ddd, J = 3,3, 5,3, 8,8 Hz, 1H), 3,59 (tq, J = 2,8, 5,4 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,08
(m, 2H), 2,59 (dd, J = 6,5, 8,8 Hz, 2H), 1,71 (s, 3H).
[0495]Composto 219: A uma solução de L-(+)-Arabinose 8 (1,2 g, 7,99 mmol) em piridina (12 ml), foi adicionado anidrido acético (7,6 ml, 80,40 mmol) e 4- (dimetilamino)piridina (146,5 mg, 1,20 mmol) a 0ºC sob N2. A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente de um dia para o outro; vertida em NaHCO3 saturado aquoso; agitada por 30 min; e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado aquoso e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 40% de acetona em hexanos) para gerar o composto 219 (2,4 g, 94% de rendimento) como um óleo viscoso transparente. m/z = 259,1 (M-OAc)
[0496]Composto 220 e 221: Uma mistura do composto 219 (2,4 g, 7,54 mmol) e composto A1 (2,5 g, 9,15 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) foi resfriada até 0ºC sob NN2. Trifluoreto dietil eterato de boro (3,7 ml, 29,98 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC por 10 min e, então, à temperatura ambiente por 24 h. NaHCO3 saturado aquoso foi adicionado. A mistura foi extraída 2 vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados 2 vezes com NaHCO3 saturado aquoso e água; secos com Na2SO4; filtrados; e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de acetona em CH2Cl2), seguido por uma segunda cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 30% de acetona em CH2Cl2) para gerar o composto 220 (970 mg, 24% de rendimento) e o composto 221 (800 mg, 20% de rendimento) como uma espuma branca. 220: m/z = 532,3 (M+1); 221: m/z = 532,3 (M+1).
[0497]T61 (isômero 1): A uma solução do composto 220 (970 mg, 1,82 mmol) em MeOH (20 ml) e THF (10 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (8,0 ml, 8,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 h; e concentrada. O resíduo foi extraído repetidamente com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T61 (500 mg, 68% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 406,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,03 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,74 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,50 (dd, J = 2,2, 12,0 Hz, 1H), 3,08 (td, J = 6,0, 8,2 Hz, 2H), 2,59 (dd, J = 6,5, 8,7 Hz, 2H), 1,71 (s, 3H).
[0498]T62 (isômero 2): A uma solução do composto 221 (800 mg, 1,51 mmol) em MeOH (20 ml) e THF (10 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (10,0 ml, 10,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 h; e concentrada. O resíduo foi extraído repetidamente com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T62 (490 mg, 80% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 406,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,00 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,44 (ddd, J = 3,3, 5,6, 8,8 Hz, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,70 (s, 3H).
[0499]Composto 222: O composto A1 (2,733 g, 10,00 mmol) em THF (50 ml) foi resfriado até 0ºC sob N2. Metóxido de sódio (25% em peso em MeOH, 2,17 ml, 9,48 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC por 30 min; concentrada; e seca sob vácuo para gerar o composto 222 (3,336 g, rendimento quantitativo) como um pó branco.
[0500]Composto 223: A uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,67 g, 16,75 mmol) em DMF (3 ml), foi adicionado o composto 25 (500 mg,
2,81 nnol) em DMF (2 ml) a 0ºC sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 min e resfriada até 0ºC. Brometo de benzila (1,67 ml, 14,06 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro; resfriada até 0ºC; bruscamente arrefecida com água; e dividida entre MTBE e água. A fase aquosa foi extraída novamente com MTBE. Os extratos orgânicos combinados foram lavados 3 vezes com água; secos com Na2SO4; filtrados; e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (gel de sílica, que elui com 0% a 25% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 223 (1,26 g, rendimento quantitativo) como um óleo incolor.
[0501]Composto 224: Uma mistura do composto 223 (5,85 g, 13,04 mmol), ácido acético (74 ml), HCl aquoso 2 N (29 ml) e água (18,5 ml) foi aquecida a 95ºC por 5 a 6 h. O composto 223 foi completamente consumido. Tolueno foi adicionado, e a mistura foi concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 40% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 224 (4,43 g, 78% de rendimento) como um sólido branco. m/z = 417,1 (M-OH)
[0502]Composto 225: A uma solução do composto 224 (2,60 g, 5,98 mmol) em THF (60 ml), foi adicionada solução de cloreto de metilmagnésio (3 M em éter dietílico, 23 ml, 69 mmol) a 0ºC sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro; resfriada até 0ºC; bruscamente arrefecida pela adição cuidadosa de água (5 ml); e dividida entre EtOAc e HCl aquoso 1 N. A fase orgânica foi separada; a fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados; e concentrados para gerar o composto 225 (2,60 g, 97% de rendimento) como um óleo viscoso. m/z = 451 (M+1).
[0503]Composto 226: A uma solução de DMSO (4,25 ml, 59,83 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) a -78ºC, foi adicionada uma solução de cloreto de oxalila (3,04 ml,
35,92 mmol) por gotejamento sob N2. A solução foi agitada a -78ºC por 30 min. A solução do composto 225 (2,60 g, 5,78 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78ºC por 2 h, e Et3N (16 ml, 115,01 mmol) foi, então, adicionado. A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente por 1 h; e lavada com água. O extrato orgânico foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em MTBE/hexanos (1/1 em v/v) e lavado 4 vezes com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 35% de EtOAc em hexanos) para gerar composto 226 (2,58 g, rendimento quantitativo) como um óleo incolor. m/z = 469,2 (M+Na).
[0504]Composto 227 e 228: O composto 226 (2,58 g, 5,78 mmol) foi dissolvido em THF (193 ml) e resfriado até -78ºC sob N2. LDA (solução 1 M em hexanos e THF, preparado in situ, 9 ml, 9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78ºC por 1 h; e, então, bruscamente arrefecida com NH4Cl saturado aquoso (20 ml). A fase orgânica foi separada; lavada com salmoura; seca com Na2SO4; filtrada; e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 35% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 227 (955 mg, 37% de rendimento) e uma mistura do composto 227 e 228 (razão de 1/2 em HPLC, 940 mg, 36% de rendimento) como óleo viscoso.
[0505]Composto 229: O composto 227 (952 mg, 2,13 mmol) em piridina (7,6 ml) foi resfriado até 0ºC sob N2. Oxicloreto de fósforo(V) (0,99 ml, 10,62 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 h; resfriada até 0ºC; e adicionada a NaHCO3 saturado aquoso. A mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com HCl aquoso 1 N e água; secos com Na2SO4; filtrados; e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 25% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 229 (610 g, 67% de rendimento) como um óleo viscoso. m/z = 429,2 (M+1).
[0506]Composto 230: A uma mistura de complexo de brometo de cobre(I) e sulfeto de dimetila (24 mg, 0,12 mmol) em THF (6 ml) a 0ºC sob Ar, foi adicionado AlMe3 (solução 2 M em heptano, 0,69 ml, 1,38 mmol). A solução do composto 229 (493 mg, 1,15 mmol) em THF (6 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h; resfriada até 0ºC; e bruscamente arrefecida com NH4Cl saturado aquoso A mistura foi dividida entre EtOAc e HCl aquoso 1 N. A fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (gel de sílica, que elui com 0% a 12% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 230 (468 mg, 92% de rendimento) como um óleo incolor.
[0507]Composto 231: O composto 230 (836 mg, 1,88 mmol) em Et2O (40 ml) foi resfriado até 0ºC sob N2. Zn(BH4)2 (0,75 M em THF, 5 ml, 3,75 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC por 30 min; bruscamente arrefecida com água; e dividida entre EtOAc e HCl aquoso 1 N. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 35% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 231 (811 mg, 96% de rendimento) como um sólido branco. m/z = 447,3 (M+1)
[0508]Composto 232: O composto 231 (405 mg, 0,91 mmol) em CH2Cl2 (9 ml) foi resfriado até 0ºC sob N2. Piridina (0,37 ml, 4,57 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (0,37 ml, 2,20 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi agitada a 0ºC por 30 min; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso; agitada por 5 min; e extraída 3 vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por coluna cromatografia (gel de sílica, que elui com 0% a 5% de EtOAc em CH2Cl2) para gerar o composto 232 (465 mg, 88% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0509]Composto 233: Uma mistura do composto 232 (424 mg, 0,73 mmol) e 18-coroa-6 (387 mg, 1,46 mmol) em DMF (1,8 ml) foi resfriada até 0ºC sob N2. O composto 222 (489 mg, 1,46 mmol) em DMF (1,8 ml) foi adicionado ao longo de 5 min por meio de seringa. A seringa foi enxaguada com DMF (0,9 ml) e adicionada à mistura de reação. A mistura foi agitada a 0ºC por 14 h; diluída com MTBE; e lavada com NaOH aquoso 1 N e água (2 vezes) sequencialmente. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 233 (123 mg, 24% de rendimento) como um semissólido. m/z = 702,4 (M+1).
[0510]T63: Uma mistura do composto 233 (271 mg, 0,39 mmol) e Pd/C 10% (90 mg) em THF (25 ml) foi hidrogenada sob balão de H2 à temperatura ambiente por 4 h. O catalisador foi removido por filtração e lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar T63 (151 mg, 91% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 432,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,99 (td, J = 2,1, 9,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 2,8, 8,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,27 (br s, 1H), 4,58 (q, J = 3,6 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,00 (td, J = 3,3, 9,2 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 4,8, 9,2 Hz, 1H), 3,27 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,63 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,80 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 1,08 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
[0511]Composto 234: A uma solução do composto T63 (56 mg, 0,13 mmol) em acetona (1,3 ml), foi adicionado 2,2-dimetoxipropano (0,13 ml, 1,06 mmol) e ácido (1S)-(+)-cânfora-10-sulfônico (5 mg, 0,022 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h; diluída com EtOAc; e lavada com NaHCO3 saturado aquoso. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 234 (53 mg, 87% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 472,2 (M+1)
[0512]Composto 235 e 236: A uma solução do composto 234 (52 mg, 0,11 mmol) em DMF (0,55 ml) a 0ºC sob N2, foram adicionados hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 5 mg, 0,13 mmol) e iodometano (10 µl, 0,16 mmol) sequencialmente. A mistura foi agitada a 0ºC por 1 h; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso; e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 40% de acetona em hexanos) para gerar uma mistura dos compostos 235 e 236 (28 mg). Composto 235: m/z = 486,3 (M+1); composto 236: m/z = 500,3 (M+1).
[0513]T64: A mistura dos compostos 235 e 236 (28 mg) obtida acima foi dissolvida em MeOH (2,5 ml) e tratada com HCl aquoso 6 N (0,5 ml, 3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h; diluída com EtOAc; e lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T64 (18 mg, 37% de rendimento de 234) como uma espuma branca. m/z = 446,2 (M+Na); RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,95 (br s, 1H), 7,43 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,91 (dd, J = 2,8, 8,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,50 (dt, J = 3,8, 5,4 Hz, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 6,6, 8,3 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,77 (dd, J = 3,8, 14,3 Hz, 1H), 1,63 (dd, J = 5,6, 14,3 Hz, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
[0514]Composto 236: A uma solução do composto 234 (22 mg, 0,046 mmol) em DMF (0,5 ml) à temperatura ambiente sob N2, foram adicionados hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 10 mg, 0,25 mmol) e iodometano (16 µL, 0,25 mmol) sequencialmente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h; bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso; e extraído com MTBE. O extrato orgânico foi lavado com água; seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 236 (23 mg, 99% de rendimento). m/z = 500,3 (M+1)
[0515]T65: A mistura do composto 236 (22 mg, 0,044 mmol) foi dissolvida em MeOH (1,8 ml) e tratada com HCl aquoso 6 N (0,36 ml, 2,16 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h; diluída com EtOAc; e lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T65 (17 mg, 84% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 460,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, mistura 1:1 de isômeros) δ 7,40 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,86 (ddd, J = 2,8, 4,4, 7,7 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 2,7, 6,8 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), [2,70 (s), 2,65 (s); 1:1, 3H], 2,59 (s, 1H), 2,52 (s, 1H), [1,98 (s), 1,65 (s); 1:1, 3H], 1,77 (dd, J = 4,0, 14,2 Hz, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
[0516]Composto 237: A uma solução do composto A1 (549 mg, 2,01 mmol) e N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) (863 mg, 2,42 mmol) em CH2Cl2 (34 ml) a 0C sob N2, foi adicionada trietilamina (0,56 ml, 4,02 mmol). A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente por 16 h; e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 75% de EtOAc em CH2Cl2) para gerar o composto 237 (890 mg, rendimento quantitativo) como um óleo incolor.
[0517]Composto 238: A uma solução do composto 237 (8,20 g, 20,23 mmol) em DMF (150 ml), foram adicionados bis(pinacolato)diboro (6,16 g, 24,28 mmol), KOAc (5,96 g, 60,69 mmol) e [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (1,48 g, 2,02 mmol, 0,10 equivalente) sob N2. A mistura foi agitada a 130ºC por 2 h; e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 238 (4,70 g, 61% de rendimento) como um sólido amarelo. m/z = 384 (M+1)
[0518]Composto 239: A uma solução do composto 238 (1,0 g, 2,61 mmol) em
THF (20 ml) e água (5 ml), foi adicionado NaIO4 (1,675 g, 7,83 mmol) à temperatura ambiente. Após a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente por 30 min, HCl aquoso 1 N (1,83 ml, 1,83 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro; diluída com EtOAc; e lavada duas vezes com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto 239 (655 mg, 83% de rendimento) como um sólido castanho-amarelado. m/z = 302,1 (M+1).
[0519]Composto 241: O composto 241 foi sintetizado usando o procedimento relatado na literatura (Nicolas et al., 2012). A uma solução do composto 240 (2,662 g, 7,54 mmol) em THF (72 ml) foi adicionado acetilacetonato de cobalto(III) (135 mg, 0,38 mmol) e TMEDA (56 µl, 0,37 mmol) à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi resfriada até 0ºC. Brometo 2-metil-1-propenilmagnésio (0,5 M em THF, 23 ml, 11,5 mmol) foi adicionado por gotejamento ao longo de 1 h. Após a adição ter sido concluída, o banho frio foi removido. A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente por 2 h; resfriada até 0ºC; bruscamente arrefecida com NH4Cl saturado aquoso (40 ml); agitada por 10 min; e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com HCl aquoso 1 N e água; secos com Na2SO4; filtrados; e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de EtOAc em CH2Cl2) para gerar o composto 241 (633 mg, 26% de rendimento) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,41 (dp, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 9,7, 3,3 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 3,3, 2,3 Hz, 1H), 5,07 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,79 (t, J = 1,2 Hz, 3H), 1,73 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[0520]Composto 242: A uma solução do composto 241 (764 mg, 2,33 mmol) em MeOH (12 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (10,5 ml, 10,5 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h; e concentrada. O resíduo foi extraído repetidamente com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto 242 (363 mg, 77% de rendimento) como um óleo viscoso. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,33 (dp, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,69 (ddd, J = 9,2, 6,3, 3,1 Hz, 1H), 3,59 (dq, J = 9,2, 6,1 Hz, 1H), 3,45 (bt, J = 9,3 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,66 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
[0521]Composto 243: A uma solução do composto 242 (301 mg, 1,49 mmol) em DMF (3 ml) a 0ºC sob N2, foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 360 mg, 9,00 mmol). A mistura foi agitada por 5 min; e, então, brometo de benzila (0,90 ml, 7,57 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h; e resfriada até 0ºC. MTBE e água foram adicionados. A mistura foi agitada por 10 min; diluída com EtOAc; e lavada 3 vezes com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 243 (617 mg, 88% de rendimento) como um óleo viscoso. m/z = 365,2 (M-OBn).
[0522]Composto 244: Uma solução do composto 243 (614 mg, 1,30 mmol) em MeOH (7 ml) e CH2Cl2 (7 ml) foi resfriada até -78ºC. Ozônio foi borbulhado através da mistura de reação por 30 min; e, então, O2 foi borbulhado através da mistura de reação por 5 min. NaBH4 (493 mg, 13,03 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC por 3 h; à temperatura ambiente por 1 h; e concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc; e lavada duas vezes com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4; filtrado; e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 244 (395 mg, 68% de rendimento) como um óleo viscoso. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,39
– 7,27 (m, 15H), 4,66 – 4,47 (m, 6H), 4,05 (td, J = 6,6, 4,0 Hz, 1H), 3,95 (td, J = 7,0, 3,9 Hz, 1H), 3,83 – 3,65 (m, 4H), 3,50 (dd, J = 4,9, 3,8 Hz, 1H), 1,95 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H). A partir da coluna, o composto 243 (127 mg) foi recuperado.
[0523]Composto 245: A uma solução do composto 244 (394 mg, 0,88 mmol) e trifenilfosfina (461 mg, 1,76 mmol) em piridina (2,2 ml), foi adicionado tetrabrometo de carbono (321 mg, 0,97 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 65ºC sob N2 por 50 min; e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sequencialmente com água, Na2SO3 aquoso 10%, HCl aquoso 1 N e água; secos com Na2SO4; filtrados; e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 245 (397 mg, 88% de rendimento) como um semissólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 – 7,26 (m, 15H), 4,66 – 4,47 (m, 6H), 4,16 (q, J = 5,7 Hz, 1H), 3,95 – 3,84 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 5,8, 3,1 Hz, 1H), 3,58 – 3,49 (m, 3H), 1,37 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[0524]Composto 246: O composto 239 (433 mg, 1,43 mmol), NiI2 (22 mg, 0,070 mmol), cloridrato de trans-2-aminociclo-hexanol (11 mg, 0,072 mmol) e bis(trimetilsilil)amida sódica (263 mg, 1,43 mmol) foram pesados num frasco. O frasco foi purgado com Ar. 2-Butanol (espargido com N2 por 5 min, 1,5 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada sob Ar por 5 min. O composto 245 (293 mmol, 0,57 mmol) foi dissolvido em 2-butanol (1,4 ml) a 60ºC e adicionado à mistura de reação. A mistura foi aquecida a 60ºC por 16 h; resfriada até a temperatura ambiente; e dividida entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de acetona em hexanos) para gerar o composto 246 (212 mg, 54% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 688,3.
[0525]T66: Uma mistura do composto 246 (247 mg, 0,36 mmol) e Pd/C 10% (60 mg) em THF (35 ml) foi hidrogenada sob balão de H2 à temperatura ambiente por 4,5 h. O catalisador foi removido por filtração através de um filtro de Celite®. A torta do filtro foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido numa quantidade mínima de EtOAc/CH2Cl2 (1/1 em v/v) e purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de MeOH em CH2Cl2) para gerar T66 (142 mg, 95% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 418,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,44 (ddd, J = 6,1, 7,5, 8,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,9, 7,9 Hz, 1H), 7,12 (m, 4H), 6,27 (br s, 1H), 3,97 (ddd, J = 1,9, 5,8, 9,5 Hz, 1H), 3,73 (td, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,17 (m, 3H), 3,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,79 (dd, J = 5,8, 14,1 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 6,6, 8,3 Hz, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
[0526]Composto 247: O reagente de Tebbe (0,5 M em tolueno, 22,0 ml, 11,0 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução a -45ºC do composto 15 (2,34 g, 10,2 mmol) e piridina (0,97 ml, 12,0 mmol) em THF/tolueno (1:2, 30 ml). A reação foi agitada a -45ºC por 1,5 h e 0ºC por 1,5 h. A reação foi resfriada até -15ºC, bruscamente arrefecida pela adição de 5,3 ml de NaOH (aquoso 4 M, 5,3 ml), agitada por 10 min, Et2O (700 ml) foi adicionado, vigorosamente agitada à temperatura ambiente por 20 min, filtrada através de um filtro de Celite®, eluída com Et2O (100 ml) adicionado, concentrada, e o resíduo resultante purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 60% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 247 (1,24 g, 53% de rendimento) como um sólido cristalino branco: m/z = 229,1 (M+1).
[0527]Composto 248: Uma solução de 9-BBN (0,5 M em THF, 1,32 ml, 0,66 mmol) foi adicionada ao composto 247 (100,4 mg, 0,4398 mmol) a 0ºC, agitada a 0ºC por 30 min e, então, à temperatura ambiente por 2 h. A reação resultante foi bruscamente arrefecida com uma solução de NaHCO3 (141 mg, 1,68 mmol) em água (1,6 ml), agitada 15 min à temperatura ambiente, e uma suspensão de Pd(dppf)Cl2 (33,3 mg, 0,0455 mmol) e do composto 237 (182 mg, 0,450 mmol) em DMF (2,6 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente no escuro de um dia para o outro, então, amornada até 60ºC por 1 dia. A reação resultante foi diluída com EtOAc (70 ml), lavada com água (40 ml) e salmoura (25 ml), seca (Na2SO4), concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos), então, por cromatografia de fase reversa (C18, eluindo com 10% a 100% de MeCN em água) para gerar uma mistura dos epímeros do composto 248 e do composto 237 não reagido (composto 237:epímero 1 do composto 248:epímero 2 do composto 248 = 11:53:33, 79 mg) que foi usada sem purificação adicional.
[0528]T67 e T68: Uma solução contendo uma mistura dos epímeros do composto 248 e do composto não reagido 237 (composto 237:epímero 1 do composto 248:epímero 2 do composto 248 = 11:53:33, 79 mg), HCl aquoso 6 N (0,6 ml, 3,6 mmol) e MeOH (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (100 ml); lavada com água (25 ml), NaHCO3 saturado aquoso (25 ml) e salmoura (25 ml); seca (Na2SO4); concentrada, e o resíduo resultante purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 75% de Acetona em CH2Cl2), então, as frações parcialmente purificadas de cada epímero foram adicionalmente purificadas por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T67 (15,7 mg, 8% do composto 247) como um sólido vítreo incolor e o composto T68 (29,0 mg, 15% do composto 247) como um sólido vítreo incolor. T67: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (dt, J = 5,9, 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,03 (m, 3H), 5,30 (br s, 1H), 4,06 (dt, J = 2,4, 4,2 Hz, 1H), 3,85 (dt, J = 3,4, 8,8 Hz, 1H), 3,71 (ddd, J = 4,1, 6,0, 9,6 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,30 (q, J =
7,0 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 3,4, 14,4 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 2,24 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,19 (s, 3H); m/z = 446,2 (M+1). T68: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,07 (m, 4H), 5,28 (br s, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,93 (dq, J = 7,2, 13,5 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,24 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,12 (s, 3H); m/z = 446,2 (M+1).
[0529]Composto 249: Uma mistura do composto 237 (1,19 g, 2,94 mmol), i- Pr2EtN (1,03 ml, 5,91 mmol), Pd2(dba)3 (134,4 mg, 0,1468 mmol), Xantphos (171,8 mg, 0,2969 mmol) e 3-mercaptopropanoato de 2-etil-hexila (0,82 ml, 3,68 mmol) em 1,4-dioxano (22 ml) foi colocada em refluxo sob N2 por 2 h. A mistura resultante foi concentrada, e o resíduo resultante purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 249 (1,27 g, 92% de rendimento) como um óleo amarelo viscoso: m/z 474,2 (M+1).
[0530]Composto 250: NaOMe (25% em peso/peso em MeOH, 3,8 ml, 16,7 mmol) foi adicionado a uma solução à temperatura ambiente do composto 249 (1,27 g, 2,68 mmol) em MeOH (38 ml). A mistura resultante foi agitada 5 h à temperatura ambiente, diluída com HCl aquoso 1 M (20 ml), concentrada até ~25 ml e extraída com EtOAc (100 ml, então, 2 × 50 ml). As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas, e o resíduo resultante purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 250 (385,9 mg, 50% de rendimento) como um óleo incolor viscoso: m/z = 290,1 (M+1).
[0531]Composto 251: BF3•OEt2 (61 µl, 0,49 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução a 0ºC do composto 250 (35,8 mg, 0,124 mmol) e composto 18 e 19 (68,6 mg, 0,136 mmol) em CH2Cl2 (1,2 ml) e agitado de um dia para o outro a 0ºC. A reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (10 ml) e extraída com EtOAc (3 × 25 ml). As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas, e o resíduo resultante purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 40% de acetona em CH2Cl2) para gerar o composto 251 (mistura 83:16 de epímeros, 66,2 mg, 80% de rendimento) como um sólido espumoso branco: m/z = 672,2 (M+1).
[0532]T69 e T70: Uma solução do composto 251 (66,2 mg, 0,0985 mmol) e K2CO3 (68,8 mg, 0,498 mmol) em MeOH (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A reação resultante foi concentrada, dissolvida em EtOAc (100 ml), lavada com NaHCO3 saturado aquoso (10 ml), seca (Na2SO4), concentrada, e o resíduo resultante purificado por cromatografia em coluna repetida (gel de sílica, eluindo com 0% a 15% de MeOH em CH2Cl2, 2×) seguido por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T69 (31,2 mg, 68% de rendimento) como um sólido espumoso branco e o composto T70 (4,3 mg, 9% de rendimento) como um sólido espumoso branco. T69: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (dd, J = 2,1, 8,1, 1H), 7,39 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,98 (ddd, J = 1,6, 2,6, 9,5 Hz, 1H), 5,32 (br s, 1H), 5,06 (d, J = 1,2, 1H), 4,14 (br t, J = 3,7 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,21 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 (br d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,59 (br d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,13 (s, 3H); m/z = 290,1 (aglicona + 1). T70: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 5,31 (br s, 1H), 5,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 3,6, 8,8 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,12 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,67 (br s, 1H), 2,61 (br s, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,31 (s, 3H); m/z = 290,1 (aglicona + 1).
[0533]Composto 252: BF3•OEt2 (0,27 ml, 2,2 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução a 0ºC do composto 250 (156,5 mg, 0,5408 mmol) e do composto 29 (291,8 mg, 0,5949 mmol) em CH2Cl2 (5,4 ml) e agitado a 0ºC por 2 h,
então, amornado até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso (25 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (25 ml), seco (Na2SO4), concentrado, e o resíduo resultante purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto 252 (isômero principal, 195,2 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco: m/z = 658,2 (M+1).
[0534]T71: Uma solução do composto 252 (194 mg, 0,295 mmol) e K2CO3 (205 mg, 1,48 mmol) em MeOH (12 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A reação resultante foi concentrada; dissolvida em EtOAc (100 ml); lavada com NaHCO3 saturado aquoso e salmoura (25 ml); seca (Na2SO4), concentrada, e o resíduo resultante purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T71 (126,4 mg, 95% de rendimento) como um sólido espumoso branco: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,98 (ddd, J = 1,6, 2,6, 9,5 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,32 (br s, 1H), 4,19 (br s, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,85 (td, J = 3,7, 8,3 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,16 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,68 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 3H); m/z = 450,1 (M+1).
[0535]Composto 253: A uma mistura do composto 23 (356 mg, 0,61 mmol) e composto A12 (133 mg, 0,41 mmol) em CH2Cl2 (15 ml) a 0ºC sob N2, foi adicionado trifluoreto dietil eterato de boro (155 µl, 1,22 mmol). O banho frio foi removido. A mistura foi agitada à temperatura ambiente 30 min. Uma quantidade adicional de trifluoreto dietil eterato de boro (155 µl, 1,22 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 h e, então, vertida em NaHCO3 saturado aquoso (50 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 min e, então, extraída com CH2Cl2 (3 × 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 40% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 253 parcialmente purificado (190 mg, 59% de rendimento) como uma espuma branca. O composto 253 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z = 459 (M-C18H14NO5).
[0536]Composto 255: Uma mistura de 253 (187 mg, 0,24 mmol) e paládio em carbono 10% (60 mg) em EtOAc (10 ml) foi hidrogenada sob balão de H2 à temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi filtrada através de um filtro de Celite® e eluída com EtOAc. O filtrado e a lavagem combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 70% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 255 (118 mg, 76% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 650 (M+1)
[0537]Composto 257: A mistura do composto 255 (115 mg, 0,18 mmol) e acetato de sódio (87 mg, 1,06 mmol) em anidrido acético (1,6 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 3 h. NaHCO 3 saturado aquoso (20 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 min; e, então, extraída com CH2Cl2 (3 × 20 ml).Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados para gerar o composto 257 (130 mg, rendimento quantitativo) como um sólido espumoso castanho-amarelado. O composto 257 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z = 692 (M+1).
[0538]T72: A uma solução do composto 257 (130 mg, ≤ 0,18 mmol) em THF (2 ml) e MeOH (2 ml), foi adicionado K2CO3 (245 mg, 1,77 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob N2 por 14 h e, então, concentrada. O resíduo foi diluído com água (1 ml) e EtOAc (20 ml). HCl aquoso 6 N (0,6 ml, 3,6 mmol) e NaHCO3 sólido (500 mg) foram adicionados sequencialmente. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída repetidamente com EtOAc (5 × 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T72 (7 mg, 10% de rendimento) como um sólido branco. m/z = 380 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,55 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 9,3, 3,5 Hz, 1H), 3,57 (dq, J = 9,5, 6,0 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
[0539]Composto 254: A uma mistura do composto 24 (301 mg, 0,61 mmol) e composto A12 (133 mg, 0,41 mmol) em CH2Cl2 (15 ml) a 0ºC sob N2, foi adicionado trifluoreto dietil eterato de boro (155 µl, 1,22 mmol). O banho frio foi removido.A mistura foi agitada à temperatura ambiente 30 min. Uma quantidade adicional de trifluoreto dietil eterato de boro (155 µl, 1,22 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 h e, então, vertida em NaHCO3 saturado aquoso (50 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 min e, então, extraída com CH2Cl2 (3 × 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 40% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 254 parcialmente purificado (208 mg, 73% de rendimento) como uma espuma branca. O composto 254 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z = 369 (M-C18H14NO5).
[0540]Composto 256: Uma mistura de 254 (205 mg, 0,30 mmol) e paládio em carbono 10% (60 mg) em EtOAc (10 ml) foi hidrogenada sob balão de H2 à temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi filtrada através de um filtro de Celite® e eluída com EtOAc. O filtrado e a lavagem combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 70% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 256 (101 mg, 61% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 560 (M+1)
[0541]Composto 258: A mistura do composto 256 (99 mg, 0,18 mmol) e acetato de sódio (87 mg, 1,06 mmol) em anidrido acético (1,6 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 3 h. NaHCO 3 saturado aquoso (20 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 min; e, então, extraída com CH2Cl2 (3 × 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados para gerar o composto 258 (101 mg, 95% de rendimento) como um sólido espumoso castanho-amarelado. O composto 258 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z = 602 (M+1).
[0542]T73: A uma solução do composto 258 (101 mg, 0,17 mmol) em THF (2 ml) e MeOH (2 ml), foi adicionado K2CO3 (245 mg, 1,77 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob N2 por 14 h e, então, concentrada. O resíduo foi diluído com água (10 ml) e EtOAc (20 ml). HCl aquoso 6 N (0,6 ml, 3,6 mmol) e NaHCO3 sólido (1 g) foram adicionados sequencialmente. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída repetidamente com EtOAc (10 × 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0% a 20% MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto T73 (15 mg, 23% de rendimento) como um sólido branco. m/z = 394 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,78 (ddd, J = 9,8, 6,7, 3,3 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,06 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[0543]Composto 260: Uma mistura de penta-acetato de β-D-glicose 259 (300 mg, 0,77 mmol) e composto A1 (315 mg, 1,15 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi resfriada até 0ºC. Trifluoreto dietil eterato de boro (0,57 ml, 4,65 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 h e, então, resfriada até ºC. NaOH aquoso 1 N (1 N, 5 ml) foi adicionado. Após agitação por 5 min, a mistura foi diluída com CH2Cl2 (30 ml); e lavada com NaOH aquoso 1 N (2 × 10 ml), água (10 ml)
sequencialmente. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto bruto 260 (433 mg) como uma espuma branca. m/z = 604 (M+1).
[0544]T74: O composto 260 (433 mg, 0,72 mmol) foi misturado com MeOH (8,6 ml) e tratado com NaOH aquoso 1 N (7,2 ml, 7,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 8 h e, então, concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc (5 × 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 0 a 100% de acetona em CH2Cl2) para gerar o composto T74 (167 mg, 50% de rendimento de 259) como uma espuma branca. m/z = 436 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 7,9, 6,1 Hz, 1H), 7,10-7,24 (m, 4H), 7,00 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,64 (ddd, J = 11,8, 5,4, 1,9 Hz, 1H), 3,42 (dt, J = 11,9, 6,1 Hz, 1H), 3,09-3,30 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,69 (s, 3H).
[0545]Composto 262: Uma mistura de penta-acetato de β-D-galactose 261 (390,3 mg, 1,00 mmol) e composto A1 (300,6 mg, 1,10 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foi resfriada até 0ºC sob nitrogênio. Trifluoreto eterato de boro (0,49 ml, 4,00 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 15 minutos e, então, deixada amornar até a temperatura ambiente. Após a agitação por 24 horas, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida adicionando-se NaHCO3 saturado aquoso. A mistura foi extraída duas vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado aquoso, KH2PO4 saturado aquoso e NaCl saturado aquoso; secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 5% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto 262 (383,6 mg, 64% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 604 (M+1).
[0546]T75: A uma solução do composto 262 (373,6 mg, 0,62 mmol) em MeOH (6 ml) e tetra-hidrofurano (6 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1,0 N (6,0 ml, 6,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 24 horas e, então, concentrada. O resíduo foi extraído três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 12% de MeOH em CHCl3) gerou o composto T75 (192,6 mg, 71% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 458 (M+Na); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 7,9, 6,1 Hz, 1H), 7,10-7,22 (m, 4H), 6,99 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,47 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,34-3,56 (m, 4H), 3,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,05 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,57 (dd, J = 8,6, 6,4 Hz, 2H), 1,68 (s, 3H).
[0547]Composto 264: Uma mistura de 1,2,3,4-tetra-O-acetil-β-D-xilopiranose 263 (500 mg, 1,57 mmol) e composto A1 (472 mg, 1,73 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foi resfriada até 0ºC sob nitrogênio. Trifluoreto eterato de boro (0,78 ml, 6,32 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 10 minutos e, então, à temperatura ambiente por 46 horas. A reação foi bruscamente arrefecida pela adição lenta por gotejamento de NaHCO3 saturado aquoso. A mistura foi diluída com CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso, KH2PO4 saturado aquoso, H2O e NaCl saturado aquoso; seca com Na2SO4; filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 3% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto 264 (471 mg, 56% de rendimento) como um vidro branco. m/z = 532 (M+1).
[0548]T76: Uma solução de 264 (470 mg, 0,88 mmol) em MeOH (10 ml) e tetra-hidrofurano (10 ml) foi tratada com NaOH aquoso 1,0 N (7,96 ml, 7,96 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas e, então, concentrada até quase secar. O resíduo foi dissolvido em EtOAc morno (~150 ml). A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 12% de MeOH em EtOAc) para gerar o composto T76 (269 mg, 75% de rendimento) como um vidro branco. m/z = 406 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, mistura 5/1 de anômeros) δ 7,79 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 8,1, 6,2 Hz, 1H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,02 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 0,17H), 6,98 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 0,83H), 6,83 (d, J = 2,6 Hz, 0,17H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, 0,83H), 5,41 (d, J = 3,6 Hz, 0,17H), 5,30 (d, J = 4,3 Hz, 0,83H), 5,09 (d, J = 3,9 Hz, 0,83H), 5,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 4,6 Hz, 0,17H), 4,96 (d, J = 4,9 Hz, 0,17H), 4,86 (d, J = 7,2 Hz, 0,83H), 3,69 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,14-3,26 (m, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,57 (dd, J = 8,7, 6,4 Hz, 2H), 1,69 (s, 3H).
[0549]Composto 266: Uma mistura de β-D-ribofuranose-1,2,3,5-tetra-acetato 265 (1,0 g, 3,14 mmol) e composto A1 (944 mg, 3,45 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi resfriada até 0ºC sob nitrogênio. Trifluoreto eterato de boro (1,55 ml, 12,56 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 10 minutos e, então, à temperatura ambiente por 17 horas. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 e tratada com NaHCO3 saturado aquoso. A fase orgânica foi separada e lavada com KH2PO4 saturado aquoso e NaCl saturado aquoso; seca com Na2SO4; filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 2% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto 266 (577 mg, 35% de rendimento) como um óleo viscoso transparente. m/z = 532 (M+1).
[0550]T77: Uma solução do composto 266 (577 mg, 1,08 mmol) em MeOH (10 ml) e THF (10 ml) foi tratada com NaOH aquoso 1,0 N (9,72 ml, 9,72 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas e, então, concentrada. O resíduo foi extraído repetidamente com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 8% de MeOH em EtOAc) para gerar o composto T77 (216 mg, 49% de rendimento) como um óleo viscoso transparente. m/z = 406 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, mistura 10/1 de anômeros) δ Anômero principal: 7,42 (td, J = 7,9, 6,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,96-7,14 (m, 4H), 6,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 6,7, 4,7 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 4,04 (td, J = 6,5, 3,6 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 11,9, 3,6 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 11,8, 6,3 Hz, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,70 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 2H), 1,82 (s, 3H).
[0551]Composto 268: Uma mistura de 1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-fucopiranose 267 (726 mg, 2,18 mmol) e composto A1 (657 mg, 2,40 mmol) em CH2Cl2 (7 ml) foi resfriada até 0ºC sob nitrogênio. Trifluoreto eterato de boro (1,08 ml, 8,75 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 10 minutos e, então, à temperatura ambiente por 43 h. A reação foi bruscamente arrefecida pela adição por gotejamento de NaHCO3 saturado aquoso. A mistura foi diluída com CH2Cl2 e lavada com NaHCO3 saturado aquoso, KH2PO4 saturado aquoso e NaCl saturado aquoso. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 5% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto 268 (898 mg, 76% de rendimento) como um vidro branco. m/z = 546 (M+1).
[0552]T78: Uma solução do composto 268 (897 mg, 1,64 mmol) em MeOH (20 ml) e tetra-hidrofurano (20 ml) foi tratada com NaOH aquoso 1,0 N (14,76 ml, 14,76 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 19 horas e, então, foi concentrada in vacuo até quase secar. O resíduo foi absorvido em solução morna de 12% de MeOH em EtOAc (~150 ml). A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 12% de MeOH em EtOAc) para gerar o composto T78 (530 mg, 77% de rendimento) como um vidro branco. m/z = 420 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-
d6, mistura 4/1 de anômeros) δ 7,79 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 8,1, 6,2 Hz, 1H), 7,10-7,24 (m, 4H), 7,01 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 0,8H), 6,97 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 0,2H), 6,82 (d, J = 2,6 Hz, 0,8H), 6,77 (d, J = 2,6 Hz, 0,2H), 5,36 (d, J = 3,2 Hz, 0,8H), 5,09 (d, J = 5,0 Hz, 0,2H), 4,83 (d, J = 7,6 Hz, 0,2H), 4,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,66 (bs, 0,8H), 4,55 (d, J = 4,5 Hz, 0,8H), 4,52 (d, J = 4,8 Hz, 0,2H), 3,88 (q, J = 6,5 Hz, 0,8H), 3,34-3,77 (m, 3,2H), 3,06 (m, 2H), 2,57 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 0,6H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 2,4H).
[0553]Composto 270: Uma mistura de 1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-lixose 269 (636,6 mg, 2,00 mmol) e composto A1 (655,9 mg, 2,39 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi resfriada até 0ºC sob nitrogênio. Trifluoreto eterato de boro (1,0 ml, 8,10 mmol) foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 15 minutos e, então, à temperatura ambiente por 24 horas. A reação foi bruscamente arrefecida adicionando-se NaHCO3 saturado aquoso. A mistura foi extraída duas vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado aquoso, KH2PO4 saturado aquoso e NaCl saturado aquoso; secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 5% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto 270 (783,9 mg, 74% de rendimento) como uma espuma ligeiramente amarela. m/z = 532 (M+1).
[0554]T79: A uma solução do composto 270 (531,5 mg, 1,0 mmol) em MeOH (10 ml) e tetra-hidrofurano (10 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1 N (10,0 ml, 10,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 24 horas e, então, concentrada até quase secar. O resíduo foi extraído três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 12% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto T79 (236,4 mg, 58% de rendimento) como um sólido branco m/z = 428 (M+Na); RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, mistura 3/1 de anômeros) δ 7,43 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01-7,13 (m, 4H), 6,93 (d, J = 2,6
Hz, 0,25H), 6,88 (d, J = 2,6 Hz, 0,75H), 5,39 (d, J = 3,1 Hz, 0,75H), 5,29 (d, J = 2,6 Hz, 0,25H), 3,79-4,05 (m, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (m, 0,75H), 3,35 (m, 0,25H), 3,17 (dd, J = 6,6, 8,2 Hz, 2H), 2,71 (dd, J = 6,6, 8,2 Hz, 2H), 1,82 (s, 3H).
[0555]Composto 272: Uma mistura de penta-acetato de β-D-galactosamina 271 (0,30 g, 0,77 mmol) e composto A1 (0,23 g, 0,84 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foi resfriada até 0ºC. Trifluoreto dietil eterato de boro (0,4 ml, 3,24 mmol) foi adicionado. A solução foi gradualmente amornada até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi tratada com NaHCO3 saturado aquoso (10 ml) e CH2Cl2 (10 ml). A fase orgânica foi separada; lavada com HCl aquoso 1N e salmoura; seca com Na2SO4; filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 5% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto 272 (0,070 g, 15% de rendimento) como um sólido espumoso branco. m/z = 603 (M+1).
[0556]T80: A uma solução do composto 272 (0,070 g, 0,12 mmol) em THF/MeOH 1:1 (10 ml) foi adicionado NaOH aquoso 1N (1,2 ml, 1,2 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por de um dia para o outro e, então, concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 10% de MeOH em EtOAc) para gerar o composto parcialmente purificado T80, que foi triturado com EtOAc/CH3OH 9:1. O sólido foi coletado por filtração para gerar T80 (0,007 g, 12%) como um sólido branco. m/z = 499 (M+Na); RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,42 (td, J = 8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99-7,13 (m, 4H), 6,86 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 10,7, 8,4 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,68-3,81 (m, 3H), 3,63 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (dd, J = 8,3, 6,5 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,81 (s, 3H).
[0557]Composto 274: Uma mistura de penta-acetato de β-D-glucosamina 273 (389,4 mg, 1,00 mmol) e composto A1 (300,6 mg, 1,10 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foi resfriada até 0ºC sob nitrogênio. Trifluoreto eterato de boro (0,49 ml, 3,97 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 15 minutos e, então, aquecida em refluxo por 6 dias. A reação foi bruscamente arrefecida adicionando-se NaHCO3 saturado aquoso. A mistura foi extraída duas vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavada com NaHCO3 saturado aquoso, KH2PO4 saturado aquoso e NaCl saturado aquoso; secos com Na2SO4; filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 5% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto 274 (115,6 mg, 19% de rendimento) como uma espuma branco-sujo. m/z = 603 (M+1).
[0558]T81: A uma solução do composto 274 (113,0 mg, 0,19 mmol) em MeOH (2 ml) e tetra-hidrofurano (2 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1,0 N (2,0 ml, 2,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 24 horas e, então, concentrada até quase secar. O resíduo foi extraído três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 12% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto T81 (25,7 mg, 29% de rendimento) como um sólido branco. m/z = 499 (M+Na); RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,42 (td, J = 8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98-7,13 (m, 4H), 6,85 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,16 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,81 (s, 3H).
[0559]Composto 276: Uma mistura de 1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabinose 275 (0,50 g, 1,57 mmol) e composto A1 (0,47 g, 1,72 mmol) em CH2Cl2 (15 ml) foi resfriada até 0ºC sob nitrogênio. Trifluoreto eterato de boro (0,80 ml, 6,48 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi amornada até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi tratada com NaHCO3 saturado aquoso (10 ml) e CH2Cl2 (10 ml). A fase orgânica foi separada; lavada com HCl aquoso 1N e salmoura; seca com Na2SO4; filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna
(gel de sílica, eluindo com 5% de MeOH em CH2Cl2) para gerar o composto 276 (0,337 g, 41% de rendimento) como um óleo amarelo viscoso. m/z = 532 (M+1).
[0560]T82: A uma solução do composto 276 (0,337 g, 0,63 mmol) em MeOH (10 ml) e tetra-hidrofurano (10 ml), foi adicionado NaOH aquoso 1,0 N (6,3 ml, 6,3 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro e, então, concentrada. O resíduo foi lavado repetidamente com EtOAc/MeOH 9/1. As lavagens foram combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluindo com 10% de MeOH em EtOAc) para gerar o composto T82 (38 mg, 15% de rendimento) como um sólido branco. m/z = 428 (M+Na); RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, mistura 1,6/1 de anômeros) δ 7,43 (td, J = 7,9, 6,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 0,38H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 0,62H), 7,01-7,14 (m, 4H), 6,95 (d, J = 2,6 Hz, 0,38H), 6,90 (d, J = 2,6 Hz, 0,62H), 5,51 (d, J = 3,1 Hz, 0,38H), 4,84 (d, J = 7,1 Hz, 0,62H), 3,58-4,00 (m, 5H), 3,17 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,82 (s, 3H). C. ATIVIDADE BIOLÓGICA
1. MÉTODOS
[0561]Um modelo de rato induzido por estreptozotocina foi usado para testar a eficácia de KU-596 (T0) e muitos dos compostos instantâneos num modelo de neuropatia diabética dolorosa. Os ratos do estudo foram deixados se adaptarem ao aparelho de Von Frey por um dia antes da medição de Von Frey inicial. Uma medição de Von Frey de linha de base, uma medição de peso corporal e medições de nível de glicose sanguínea foram conduzidas um dia antes da administração intravenosa de estreptozotocina para induzir diabetes. Ratos que exibiram um nível de glicose sanguínea acima de 300 mg/dl no Dia 3 foram incluídos no estudo. No dia 9 ou 10, a sensibilidade dos ratos aos filamentos de von Frey foi testada e aqueles animais que mostraram uma diminuição no limiar de força de retirada foram incluídos e atribuídos aos grupos de tratamento. Cada um dos animais num grupo de tratamento foi dosado com o veículo ou um agente terapêutico por via oral. O tratamento foi continuado até a eutanásia aproximadamente uma a duas semanas depois. A Tabela 2 mostra o sumário de cada um dos grupos de estudo e dias de análises para avaliação de T0 (Figura 1A). TABELA 2: SUMÁRIO DOS GRUPOS DE TRATAMENTO E CARACTERÍSTICAS PARA O COMPOSTO T0. Item de Medições Grupo N Via Dose/Volume Regime STZ (IV) Teste de Von Frey PO, QD × 1 10 Veículoa PO 10 ml/lg 12d Dias 60 mg/kg 10 a 21 Linha de PO, QD × base, pré- 2 10 T0 PO 1 mg/kg 12d Dias 60 mg/kg dose no Dia 10 a 21 10 e 2 PO, QD × horas pós- 3 10 T0 PO 3 mg/kg 12d Dias 60 mg/kg dose nos 10 a 21 Dias 11, 17 e 21 PO, QD × 5 10 T0 PO 10 mg/kg 12d Dias 60 mg/kg 10 a 21 a Carboximetilcelulose 0,5% (CMC) em água destilada
[0562]A Tabela 3 mostra o sumário de cada um dos grupos de estudo e dias de análises para avaliação de T2 (Figura 1B). TABELA 3: SUMÁRIO DOS GRUPOS DE TRATAMENTO E CARACTERÍSTICAS PARA O COMPOSTO T2 Item de Dose/ STZ Medições de Grupo N Via Regime Teste Volume (IV) Von Frey PO, QD × 1 10 Veículoa PO 10 ml/lg 5d Dias 60 mg/kg Linha de 10 a 14 base, pré- PO, QD × dose no Dia 2 10 T2 PO 5 mg/kg 5d Dias 60 mg/kg 10 e 2 horas 10 a 14 pós-dose nos Dias 11, PO, QD × 12, 13 e 14 3 10 T2 PO 15 mg/kg 5d Dias 60 mg/kg 10 a 14 a Carboximetilcelulose 0,5% (CMC) em água destilada
[0563]A Tabela 4 mostra o sumário de cada um dos grupos de estudo e dias de análises para a avaliação de T1 (Figura 1C). TABELA 4: SUMÁRIO DOS GRUPOS DE TRATAMENTO E CARACTERÍSTICAS PARA O COMPOSTO T2 Item de Dose/ STZ Medições de Grupo N Via Regime Teste Volume (IV) Von Frey PO, QD × Linha de 1 10 Veículoa PO 10 ml/lg 8d Dias 60 mg/kg base, pré- 10 a 17 dose no Dia 10 , e 2 PO, QD × horas pós- 2 10 T2 PO 3 mg/kg 8d Dias 60 mg/kg dose nos 10 a 17 Dias 11 e 17 a Carboximetilcelulose 0,5% (CMC) em água destilada
[0564]A Tabela 5 mostra o sumário de cada um dos grupos de estudo e dias de análises para a avaliação de T10 e T54 (Figura 2). TABELA 5: SUMÁRIO DOS GRUPOS DE TRATAMENTO E
CARACTERÍSTICAS PARA GRUPOS EXPERIMENTAIS PARA OS COMPOSTOS T10 E T54. Item de Dose/ Medições Grupo N Via Regime STZ (IV) Teste Volume de Von Frey PO, QD × 1 11 Veículoa PO 10 ml/kg 5d Dias 10 60 mg/kg Linha de a 14 base, pré- dose no Dia PO, QD × 9 e 2 horas 2 11 T10 PO 10 mg/kg 5d Dias 10 60 mg/kg pós-dose a 14 nos Dias PO, QD × 10, 11, 12, 3 11 T54 PO 10 mg/kg 5d Dias 10 60 mg/kg 13 e 14 a 14 a Carboximetilcelulose 0,5% (CMC) em água destilada
2. RESULTADOS
[0565]Estreptozotocina foi injetada em ratos para induzir diabetes após a coleta de uma medição de Von Frey de linha de base para alodinia. A administração oral de cada fármaco de teste (Composto T0 (KU-596), Figura 1A; Composto T2, Figura 1B e Composto T1, Figura 1C) foi iniciada no Dia 10 após outra medição de Von Frey. Os compostos T1 e T2 demonstraram, ambos, atividade comparável a ligeiramente melhor para o composto T0 (KU-596) neste modelo particular de neuropatia diabética dolorosa. A Figura 2 mostra a medição de Von Frey para os compostos T10 e T54. D. ESTABILIDADE EM MEIO ÁCIDO
[0566]Uma amostra de um composto de teste (1,2 mg) foi dissolvida em HCl/MeOH aquoso 0,1 N (2/1 em v/v, 4 ml) à temperatura ambiente. A degradação do composto de teste foi monitorada por HPLC. A porcentagem do composto de teste restante foi calculada usando a % de área de pico em HPLC. O resultado é resumido na Tabela 4. TABELA 4: ESTABILIDADE DO COMPOSTO DE TESTE EM MEIO ÁCIDO T0 Tem (KU- T1 T2 T3 T6 T7 T11 T12 T13 T15 T20 T54 T57 T60 po 596) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (h) (%) 100, 100, 100, 100 100, 100 100 100 100 100 100 100, 100 100 0 0 0 0 ,0 0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 0 ,0 ,0 96,7 101, 98, 93, 100 97, 99, 99, 97, 100, 97, 97, 4 99,9 99,1 ± 1,4 1 1 3 ,2 2 3 9 7 4 9 6 93,4 100, 96, 85, 100 95, 99, 99, 94, 100, 93, 97, 8 99,5 99,0 ± 1,7 1 1 6 ,3 5 7 0 8 2 4 6 90,5 100, 94, 78, 100 93, 100 98, 91, 101, 90, 97, 12 99,8 97,6 ± 2,3 5 1 8 ,6 7 ,3 5 9 0 3 5 87,3 100, 100, 92, 71, 100 92, 99, 97, 89, 101, 86, 97, 16 96,6 ± 2,9 4 2 2 5 ,9 3 5 9 2 1 4 2 83,9 100, 90, 65, 101 90, 99, 97, 86, 101, 82, 98, 20 99,9 96,0 ± 4,1 3 2 5 ,4 6 7 0 8 3 5 0 81,8 100, 100, 88, 61, 102 89, 99, 96, 84, 101, 79, 97, 24 95,7 ± 4,2 4 2* 3 7 ,1 9* 3 5 4 2 3 4 * Estes pontos de dados foram tomados em 22 horas.
[0567]Todos os compostos, formulações e métodos divulgados e reivindicados no presente documento podem ser produzidos e executados sem experimentos indevidos à luz da presente revelação. Embora os compostos, formulações e métodos desta invenção tenham sido descritos em termos de modalidades preferidas, ficará evidente para aqueles versados na técnica que variações podem ser aplicadas aos compostos, formulações e métodos, assim como às etapas ou à sequência de etapas do método descrito no presente documento sem se afastar do conceito, essência e escopo da invenção. Mais especificamente, será evidente que certos agentes que são tanto quimicamente quanto fisiologicamente relacionados podem ser substituídos pelos agentes descritos no presente documento enquanto que resultados iguais ou similares seriam alcançados. Todos os tais substitutos e modificações evidentes aos versados na técnica são considerados como sendo abrangidos pela essência, pelo escopo e pelo conceito da invenção, conforme definido pelas reivindicações anexas.
[0568]As referências a seguir, até o ponto em que forneçam detalhes de procedimento exemplificativos ou outros detalhes suplementares àqueles apresentados no presente documento, são especificamente incorporadas ao presente documento a título de referência. Patente nº U.S. 9.422.320 Baylon, et al., J. Org. Chem., 12:121, 1999. Beaver, et al., J. Am. Chem. Soc., 130:2082-2086, 2008. Brand e Nicholls, Biochem. J., 435:297, 2011. Burlison, et al., J. Am. Chem. Soc., 128:15529, 2006. Burlison e Blagg, J. Org. Chem., 8:4855, 2006. Burlison, et al., J. Org. Chem., 73:2130, 2008. Chowdhury, et al., Brain, 135:1751, 2012.
Cohen, et al., Ann. Surg. Oncol., 19(Suppl. 3):S483, 2012. Donnelly, et al., J. Org. Chem., 2008, 73:8901. Hanaya et al., Tetrahedron, 65(38):7989-7997, 2009. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use, Stahl and Wermuth Eds.), Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002. Harbauer, et al., Cell Metabolism, 19(3):357-372, 2014. Klemer e Waldman, Justus Liebigs Annalen Der Chemie, 1986(2):221-225,
1986. Kusuma, et al., J. Med. Chem., 55:5797, 2012. Lin e Kasko, Biomacromolecules, 14(2):350-357, 2013. Ma, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 348:281-292, 2014. Ma et al., ACS Chem. Neurosci., 6(9):1637-1648, 2015. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 2007. Marcu, et al., J. Natl. Cancer Inst., 92:242-248, 2000. Nicolas et al., Angew. Chem. Int. Ed., 51(44) :11101-11104, 2012. Shelton, et al., Mol. Pharmacol., 76 :1314, 2009. Strejan et al., J. Neuroimmunol., 7:27, 1984. Urban, et al., ASN Neuro., 2:189-199, 2010. Veves et al., Pain Med., 9:660-674, 2008. Yu, et al., J. Am. Chem. Soc., 127:12778, 2005a. Yu, et al., J. Org. Chem., 70:5599-5605, 2005b. Yun, et al., Biochemistry, 43:8217-8229, 2004. Zhao e Blagg, em: Inhibitors of Molecular Chaperones As Therapeutic Agents, Ed: Timothy Machajewski, RSC Publishing:Londres, 2014. Zhao, et al., J. Med. Chem., 54:3839-3853, 2011.
Claims (203)
1. Composto da fórmula: (I) CARACTERIZADO pelo fato de que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6)
substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(I) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8),
cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R8 e R9 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R10 é amino ou alquilamino(C≤6), dialquilamino(C≤12), amido(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes três grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8),
heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2 ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída;
R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou
R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)− substituída, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− substituída; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6),
alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6),
alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(III) em que: n é 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6)
substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8),
heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é halo, alcóxi(C3-6), acilóxi(C≤6), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R9 e R10 são, cada um independentemente, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída;
R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(IV) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída;
R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(V) em que: R16 é alquila(C≤12), cicloalquila(C≤12), arila(C≤18), heteroarila(C≤18) ou uma versão substituída das mesmas; R17 e R18 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤8) ou alquila(C≤8) substituída; R19 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou substituída R19’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R20, R21 e R22 são, cada um independentemente, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos ou um grupo hidróxi protegido; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das fórmulas acima.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (I) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(I) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída;
R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R8 e R9 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R10 é amino ou alquilamino(C≤6), dialquilamino(C≤12), amido(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes três grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6),
alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que:
R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2 ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6),
alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)− substituída, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− substituída; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que:
R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(III) em que: n é 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6),
alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou
R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6),
alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é alcóxi(C3-6), acilóxi(C≤6), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R9 e R10 são, cada um independentemente, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que:
R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6),
alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(IV) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que:
R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou
R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula: R19 R17 R20 N R16
O
O R21 O O O R22 R18 (V) em que: R16 é alquila(C≤12), cicloalquila(C≤12), arila(C≤18), heteroarila(C≤18) ou uma versão substituída das mesmas; R17 e R18 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤8) ou alquila(C≤8) substituída; R19 é alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos R20, R21, e R22 são, cada um independentemente, hidróxi, alcóxi(C≤12), substituída alcóxi(C≤12) ou um grupo hidróxi protegido; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das fórmulas acima.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como:
(I) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6)
substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8),
heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2 ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída;
R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou
R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)− substituída, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− substituída; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6),
alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6),
alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(III) em que: n é 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6)
substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8),
heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é alcóxi(C3-6), acilóxi(C≤6), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R9 e R10 são, cada um independentemente, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída;
R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6),
alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula:
(IV) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R8 é hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um composto da fórmula: R19 R17 R20 N R16
O
O R21 O O O R22 R18 (V) em que:
R16 é alquila(C≤12), cicloalquila(C≤12), arila(C≤18), heteroarila(C≤18) ou uma versão substituída das mesmas; R17 e R18 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤8) ou alquila(C≤8) substituída; R19 é alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos R20, R21, e R22 são, cada um independentemente, hidróxi, alcóxi(C≤12), substituída alcóxi(C≤12) ou um grupo hidróxi protegido; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das fórmulas acima.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (I), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e
X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (VI), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6),
alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (VII), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída;
R7 é carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (VIII), em que: n é 0, 1 ou 2; R7 é carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (I) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6),
alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R8 e R9 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R10 é amino ou alquilamino(C≤6), dialquilamino(C≤12), amido(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes três grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou
R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (VI) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12)
substituída; R8 e R9 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R10 é amino ou alquilamino(C≤6), dialquilamino(C≤12), amido(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes três grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 8 ou 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (VII) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R7 é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12)
substituída; R8 e R9 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R10 é amino ou alquilamino(C≤6), dialquilamino(C≤12), amido(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes três grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 8 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (VIII) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R7 é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que:
R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R8 e R9 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R10 é amino ou alquilamino(C≤6), dialquilamino(C≤12), amido(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes três grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (II), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6),
alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que:
R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 12, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (IX), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S;
R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 12 ou
13, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: Y1 R3 R7 ' O Y2 R7 R8 n R10 R9 F (X), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R7 é carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 12 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (XI), em que: n é 0, 1 ou 2; R7 é carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C3-8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e
R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (II) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2 ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída;
R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (XII), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2 ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12),
heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 16 ou 17, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: Y1 R3 R7 ' O Y2 R7 R8 n R10 R9 F (XIII), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2 ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12),
heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 16 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (XIV), em que: n é 0, 1 ou 2; Y2 é CH2 ou S; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e
R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (II), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)− substituída, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− substituída; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída;
R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 20, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (XV), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)− substituída, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− substituída; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12),
heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 20 ou 21, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: Y1 R3 R7 ' O Y2 R7 R8 n R10 R9 F (XVI), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)− substituída, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− substituída; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12),
heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 20 a 22, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (XVII), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)− substituída, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− substituída; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (III), em que: n é 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6),
alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 24, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (XVIII), em que: n é 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; e R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que:
R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 24 ou 25, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (XIX), em que: m é 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; e R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 24 a 26, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (XX), em que: n é 1 ou 2; e R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (II), em que: n é 0, 1 ou 2;
Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8),
cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é alcóxi(C3-6), acilóxi(C≤6), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R9 e R10 são, cada um independentemente, halo ou hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6),
alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 28, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (XXI), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída;
R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é alcóxi(C3-6), acilóxi(C≤6), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R9 e R10 são, cada um independentemente, halo ou hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 28 ou 29, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: Y1 R3 R7 ' O Y2 R7 R8 n R10 R9 F (XXII), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída;
R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é alcóxi(C3-6), acilóxi(C≤6), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R9 e R10 são, cada um independentemente, halo ou hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 28 a 30, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como:
(XXIII), em que: n é 0, 1 ou 2; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; ou R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é alcóxi(C3-6), acilóxi(C≤6), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R9 e R10 são, cada um independentemente, halo ou hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,
CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como:
(II), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído;
R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 32, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (XXIV), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 32 ou 33, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: Y1 R3 R7 ' O Y2 R7 R8 n R10 R9 F (XXV), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 32 a 34, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (XXVI), em que: n é 0, 1 ou 2; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como:
(IV) em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8),
heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R8 é halo ou hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6),
alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 36, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (XXVII), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8 é halo ou hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 36 ou 37, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (XXVIII), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; Y2 é CH2, O ou S; R3 é –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída;
R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8 é halo ou hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 36 a 38, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (XXIX), em que: n é 0, 1 ou 2; R7 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8),
heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8 é halo ou hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (V), em que: R16 é alquila(C≤12), cicloalquila(C≤12), arila(C≤18), heteroarila(C≤18) ou uma versão substituída das mesmas; R17 e R18 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤8) ou alquila(C≤8) substituída; R19 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8),
heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou substituída R19’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R20, R21 e R22 são, cada um independentemente, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos ou um grupo hidróxi protegido; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 40, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (XXX), em que: R16 é alquila(C≤12), cicloalquila(C≤12), arila(C≤18), heteroarila(C≤18) ou uma versão substituída das mesmas; R18 é hidrogênio, alquila(C≤8) ou alquila(C≤8) substituída; R19 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que:
R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou substituída R19’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R20, R21 e R22 são, cada um independentemente, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos ou um grupo hidróxi protegido; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 40 ou 41, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: (XXXI), em que: R16 é alquila(C≤12), cicloalquila(C≤12), arila(C≤18), heteroarila(C≤18) ou uma versão substituída das mesmas; R19 é alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos R20, R21, e R22 são, cada um independentemente, hidróxi, alcóxi(C≤12), substituída alcóxi(C≤12) ou um grupo hidróxi protegido; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 40 a 42, CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como:
(XXXII), em que: R16 é alquila(C≤12), cicloalquila(C≤12), arila(C≤18), heteroarila(C≤18) ou uma versão substituída das mesmas; R19 é carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou substituída R19’ é hidrogênio, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é alquila(C≤12), alquila(C≤12) substituída, aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R20 é halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos ou um grupo hidróxi protegido; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32 ou 36, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é hidrogênio.
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36 ou 44, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é halo.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é fluoro.
47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, 8, 12,
16, 20, 24, 28, 32, 36 e 44 a 46, CARACTERIZADO pelo fato de que X1 é CR14.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que R14 é hidrogênio.
49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36 e 44 a 48, CARACTERIZADO pelo fato de que X2 é CR15.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que R15 é hidrogênio.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, 8 a 10, 12 a 14, 16 a 18, 24 a 26, 28 a 30, 32 a 34, 36 a 38 e 44 a 50, CARACTERIZADO pelo fato de que Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)- ou −alcanodi-ila(C≤6)- substituída.
52. Composto, de acordo com a reivindicação 51, CARACTERIZADO pelo fato de que Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)-.
53. Composto, de acordo com a reivindicação 52, CARACTERIZADO pelo fato de que Y1 é −CH2CH2−.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 51, CARACTERIZADO pelo fato de que Y1 é −alcanodi-ila(C≤6)- substituída.
55. Composto, de acordo com a reivindicação 52, CARACTERIZADO pelo fato de que Y1 é −CF2CH2− ou −CH(OH)CH2−.
56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, 8 a 10, 12 a 14, 16 a 18, 20 a 22, 24 a 26, 28 a 30, 32 a 34, 36 a 38 e 44 a 55, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é –NR11R11’.
57. Composto, de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é hidrogênio.
58. Composto, de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída.
59. Composto, de acordo com a reivindicação 58, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é alquila(C≤6).
60. Composto, de acordo com a reivindicação 59, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é metila.
61. Composto, de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 61, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é acila(C≤6).
63. Composto, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é acetila.
64. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 63, CARACTERIZADO pelo fato de que R11’ é hidrogênio.
65. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 63, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída.
66. Composto, de acordo com a reivindicação 65, CARACTERIZADO pelo fato de que R11’ é alquila(C≤6).
67. Composto, de acordo com a reivindicação 66, CARACTERIZADO pelo fato de que R11’ é metila.
68. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, 8 a 10, 12 a 14, 16 a 18, 20 a 22, 24 a 26, 28 a 30, 32 a 34, 36 a 38 e 44 a 55, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é –C(O)NR12R12’.
69. Composto, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que R12 é hidrogênio.
70. Composto, de acordo com a reivindicação 68 ou 69, CARACTERIZADO pelo fato de que R12’ é hidrogênio.
71. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, 8, 9, 12, 13, 16, 17, 20, 21, 24, 25, 28, 29, 32, 33, 36, 37 e 44 a 70, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é hidrogênio.
72. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, 8, 9,
12, 13, 16, 17, 20, 21, 24, 25, 28, 29, 32, 33, 36, 37 e 44 a 70, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é hidróxi.
73. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, 8, 9, 12, 13, 16, 17, 20, 21, 24, 25, 28, 29, 32, 33, 36, 37 e 44 a 72, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é hidrogênio.
74. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, 8, 9, 12, 13, 16, 17, 20, 21, 24, 25, 28, 29, 32, 33, 36, 37 e 44 a 72, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é hidróxi.
75. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, 8, 9, 12, 13, 16, 17, 20, 21, 24, 25, 28, 29, 32, 33, 36, 37 e 44 a 74, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é hidrogênio.
76. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, 8, 9, 12, 13, 16, 17, 20, 21, 24, 25, 28, 29, 32, 33, 36, 37 e 44 a 74, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é hidróxi.
77. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, 8 a 10, 12 a 14, 20 a 26, 28 a 30, 32 a 34, 36 a 38 e 44 a 76, CARACTERIZADO pelo fato de que Y2 é O.
78. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, 8 a 10, 12 a 14, 16 a 26, 28 a 30, 32 a 34, 36 a 38 e 44 a 76, CARACTERIZADO pelo fato de que Y2 é S.
79. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, 8 a 10, 12 a 14, 16 a 26, 28 a 30, 32 a 34, 36 a 38 e 44 a 76, CARACTERIZADO pelo fato de que Y2 é CH2.
80. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 79, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1 ou 2.
81. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23 e 28 a 79, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 0 ou 1.
82. Composto, de acordo com a reivindicação 80 ou 81, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1.
83. Composto, de acordo com a reivindicação 81, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 0.
84. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, 28 a 35 e 44 a 83, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é hidróxi.
85. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, 28 a 35 e 44 a 83, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é hidrogênio.
86. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, 12 a 23, 28 a 35 e 44 a 85, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 é hidróxi.
87. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, 12 a 23, 28 a 35 e 44 a 85, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 é hidrogênio.
88. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 8 a 11 e 44 a 85, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 é amino.
89. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 8 a 11 e 44 a 85, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 é amido(C≤12) ou amido(C≤12) substituído.
90. Composto, de acordo com a reivindicação 89, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 é amido(C≤12).
91. Composto, de acordo com a reivindicação 90, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 é −NHC(O)CH3.
92. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, 31 a 39 e 44 a 91, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é hidróxi.
93. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, 31 a 39 e 44 a 91, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída.
94. Composto, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é alquila(C≤6).
95. Composto, de acordo com a reivindicação 94, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é metila.
96. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, 31 a 39 e 44 a 91, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é alcóxi(C≤6) ou alcóxi(C≤6) substituído.
97. Composto, de acordo com a reivindicação 96, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é alcóxi(C≤6).
98. Composto, de acordo com a reivindicação 97, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é metóxi ou isopropóxi.
99. Composto, de acordo com a reivindicação 96, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é alcóxi(C≤6) substituído.
100. Composto, de acordo com a reivindicação 99, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é difluorometóxi.
101. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, 28 a 39 e 44 a 91, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é aralcóxi(C≤6) ou aralcóxi(C≤6) substituído.
102. Composto, de acordo com a reivindicação 101, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é aralcóxi(C≤6).
103. Composto, de acordo com a reivindicação 102, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é benzilóxi.
104. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 8 a 11, 16 a 27, 32 a 35 e 44 a 103, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é hidrogênio.
105. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35 e 44 a 103, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é carbóxi.
106. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, 16 a 19, 24 a 35 e 44 a 103, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída.
107. Composto, de acordo com a reivindicação 106, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é alquila(C≤6).
108. Composto, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é metila, propila ou isobutila.
109. Composto, de acordo com a reivindicação 106, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é alquila(C≤6) substituída.
110. Composto, de acordo com a reivindicação 109, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é hidroximetila, fluorometila, hidroxietila ou fluoroisopropila.
111. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35 e 44 a 103, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é alquenila(C≤8) ou alquenila(C≤8) substituída.
112. Composto, de acordo com a reivindicação 111, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é alquenila(C≤8).
113. Composto, de acordo com a reivindicação 112, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é alila.
114. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35 e 44 a 103, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é arila(C≤8) ou arila(C≤8) substituída.
115. Composto, de acordo com a reivindicação 114, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é arila(C≤8).
116. Composto, de acordo com a reivindicação 115, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é fenila.
117. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35 e 44 a 103, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é −alcanodi-ila(C≤6)−OR13.
118. Composto, de acordo com a reivindicação 117, CARACTERIZADO pelo fato de que R13 é aralquila(C≤8).
119. Composto, de acordo com a reivindicação 118, CARACTERIZADO pelo fato de que R13 é benzila.
120. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 12 a 35 e 44 a 119, CARACTERIZADO pelo fato de que R7’ é hidrogênio.
121. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 12 a 19, 24 a 35 e 44 a 119, CARACTERIZADO pelo fato de que R7’ é alquila(C≤8) ou alquila(C≤8) substituída.
122. Composto, de acordo com a reivindicação 121, CARACTERIZADO pelo fato de que R7’ é alquila(C≤8).
123. Composto, de acordo com a reivindicação 122, CARACTERIZADO pelo fato de que R7’ é metila, propila ou isobutila.
124. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 12 a 35 e 44 a 119, CARACTERIZADO pelo fato de que R7’ é alquenila(C≤8) ou alquenila(C≤8) substituída.
125. Composto, de acordo com a reivindicação 124, CARACTERIZADO pelo fato de que R7’ é alquenila(C≤8).
126. Composto, de acordo com a reivindicação 125, CARACTERIZADO pelo fato de que R7’ é alila.
127. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 12 a 35 e 44 a 119, CARACTERIZADO pelo fato de que R7’ é arila(C≤8) ou arila(C≤8) substituída.
128. Composto, de acordo com a reivindicação 127, CARACTERIZADO pelo fato de que R7’ é arila(C≤8).
129. Composto, de acordo com a reivindicação 128, CARACTERIZADO pelo fato de que R7’ é fenila.
130. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 12 a 35 e 44 a 103, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos.
131. Composto, de acordo com a reivindicação 130, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −CH2CH2CH2CH2− e formam um anel ciclopentila.
132. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 12 a 35 e 44 a 103, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos.
133. Composto, de acordo com a reivindicação 132, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −CH2CH=CHCH2− e formam um anel ciclopentenila.
134. Composto, de acordo com as reivindicações 2 e 40 a 43, CARACTERIZADO pelo fato de que R16 é alquila(C≤12) ou alquila(C≤12) substituída.
135. Composto, de acordo com a reivindicação 134, CARACTERIZADO pelo fato de que R16 é alquila(C≤8).
136. Composto, de acordo com a reivindicação 135, CARACTERIZADO pelo fato de que R16 é metila.
137. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 3, 40 e 134 a 136, CARACTERIZADO pelo fato de que R17 é hidrogênio.
138. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 3, 40, 41 e 134 a 137, CARACTERIZADO pelo fato de que R18 é alquila(C≤12) ou alquila(C≤12) substituída.
139. Composto, de acordo com a reivindicação 138, CARACTERIZADO pelo fato de que R18 é alquila(C≤8).
140. Composto, de acordo com a reivindicação 139, CARACTERIZADO pelo fato de que R18 é metila.
141. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 3, 40 a 43 e 134 a 140, CARACTERIZADO pelo fato de que R19 é alquila(C≤12) ou alquila(C≤12) substituída.
142. Composto, de acordo com a reivindicação 141, CARACTERIZADO pelo fato de que R19 é alquila(C≤8).
143. Composto, de acordo com a reivindicação 142, CARACTERIZADO pelo fato de que R19 é metila.
144. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 3, 40 a 43 e 134 a 143, CARACTERIZADO pelo fato de que R19’ é hidrogênio.
145. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 3, 40 a 43 e 134 a 144, CARACTERIZADO pelo fato de que R20 é hidróxi.
146. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 3, 40 a 43 e 134 a 144, CARACTERIZADO pelo fato de que R20 é alcóxi(C≤12) ou alcóxi(C≤12) substituído.
147. Composto, de acordo com a reivindicação 146, CARACTERIZADO pelo fato de que R20 é alcóxi(C≤8).
148. Composto, de acordo com a reivindicação 147, CARACTERIZADO pelo fato de que R20 é metóxi.
149. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 3, 40 a 42 e 134 a 148, CARACTERIZADO pelo fato de que R21 é hidróxi.
150. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 3, 40 a 43 e 134 a 149, CARACTERIZADO pelo fato de que R22 é hidróxi.
151. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 150, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é adicionalmente definido como: NHAc
F
O O
HO OH OH , , , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , , , , , , , , , i-Bu i-Bu MeO NHAc
O
HO O
OH F , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , , , , ou ; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma destas fórmulas.
152. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula: , , ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma destas fórmulas.
153. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula: , em que o composto é essencialmente isento de quaisquer outros estereoisômeros; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
154. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula:
, em que o composto é essencialmente isento de quaisquer outros estereoisômeros; ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula.
155. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula: , em que o composto é mais do que 90% deuterado nas posições indicadas na fórmula.
156. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: (A) um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 155; e (B) um excipiente.
157. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 156, em que a composição farmacêutica é CARACTERIZADA pelo fato de que é formulada para administração: por via oral, por via intra-adiposal, por via intra-arterial, por via intra- articular, por via intracraniana, por via intradérmica, por via intralesional, por via intramuscular, por via intranasal, por via intraocular, por via intrapericárdica, por via intraperitoneal, por via intrapleural, por via intraprostática, por via intratecal, por via intratraqueal, por via intratumoral, por via intraumbilical, por via intravaginal, por via intravenosa, por via intravesicular, por via intravítrea, por via lipossômica, por via local,
por via mucosal, por via parenteral, por via retal, por via subconjuntival, por via subcutânea, por via sublingual, por via tópica, por via transbucal, por via transdérmica, por via vaginal, em cremes, em composições lipídicas, através de um cateter, através de uma lavagem, através de infusão contínua, através de infusão, através de inalação, através de injeção, através de entrega local ou através de perfusão localizada.
158. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 157, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada para administração oral, intra-arterial ou intravenosa.
159. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 156 a 158, em que a composição farmacêutica é CARACTERIZADA pelo fato de que é formulada como uma dose unitária.
160. Método para tratar uma doença ou distúrbio num paciente CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 159.
161. Método, de acordo com a reivindicação 160, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio é um distúrbio neurológico.
162. Método, de acordo com a reivindicação 160, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio é diabetes ou uma complicação do mesmo.
163. Método, de acordo com a reivindicação 162, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma complicação do diabetes.
164. Método, de acordo com a reivindicação 163, CARACTERIZADO pelo fato de que a complicação do diabetes é neuropatia, nefropatia, retinopatia ou vasculopatia.
165. Método, de acordo com a reivindicação 164, CARACTERIZADO pelo fato de que a complicação de diabetes é neuropatia.
166. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 160 e 162 a
165, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio é neuropatia periférica diabética.
167. Método, de acordo com a reivindicação 160, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer.
168. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 160 a 167, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio está associado à desregulação da proteína Hsp70.
169. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 160 a 168, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio está associado à desregulação da proteína Hsp90.
170. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 160 a 169, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é um mamífero.
171. Método, de acordo com a reivindicação 170, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é um ser humano.
172. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 160 a 171, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é administrado uma vez ao paciente.
173. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 160 a 171, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é administrado duas ou mais vezes ao paciente.
174. Método para induzir a expressão de uma proteína Hsp70 CARACTERIZADO pelo fato de que compreende colocar a proteína em contato com uma quantidade eficaz de um composto ou composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 159, suficiente para induzir a expressão da proteína Hsp70.
175. Método, de acordo com a reivindicação 174, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína é contatada in vitro.
176. Método, de acordo com a reivindicação 174, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína é contatada in vivo.
177. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 174 a 176, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade eficaz de um composto ou composição é eficaz o suficiente para induzir a expressão de pelo menos 50% da proteína Hsp70.
178. Método, de acordo com a reivindicação 177, CARACTERIZADO pelo fato de que a expressão da proteína Hsp70 é induzida em mais de 100%.
179. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 174 a 178, CARACTERIZADO pelo fato de que a indução da expressão da proteína Hsp70 é suficiente para tratar uma doença ou distúrbio.
180. Método, de acordo com a reivindicação 179, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma doença neurodegenerativa.
181. Método, de acordo com a reivindicação 180, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença neurodegenerativa está associada a proteínas erroneamente enovelada, desmielinização, inflamação e neuropatia.
182. Método, de acordo com a reivindicação 181, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença neurodegenerativa é a neuropatia periférica diabética.
183. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 174 a 182, CARACTERIZADO pelo fato de que a indução da expressão da proteína Hsp70 resulta numa modulação na expressão de um ou mais produtos a jusante.
184. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 174 a 183, CARACTERIZADO pelo fato de que a indução da expressão da proteína Hsp70 resulta numa modulação na atividade de um ou mais produtos a jusante.
185. Método para inibir uma proteína Hsp90 CARACTERIZADO pelo fato de que compreende colocar a proteína em contato com uma quantidade eficaz de um composto ou composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 159, suficiente para inibir a atividade da proteína Hsp90.
186. Método, de acordo com a reivindicação 185, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína é contatada in vitro.
187. Método, de acordo com a reivindicação 185, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína é contatada in vivo.
188. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 187, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade eficaz de um composto ou composição é eficaz o suficiente para inibir a expressão da proteína Hsp90 em pelo menos 50%.
189. Método, de acordo com a reivindicação 188, CARACTERIZADO pelo fato de que a expressão da proteína Hsp90 é inibida em mais de 75%.
190. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 189, CARACTERIZADO pelo fato de que a inibição da expressão da proteína Hsp90 é suficiente para tratar uma doença ou distúrbio.
191. Método, de acordo com a reivindicação 190, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer ou um distúrbio hiperproliferativo.
192. Método, de acordo com a reivindicação 190, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio está associado a uma célula altamente proliferativa.
193. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 188 a 192, CARACTERIZADO pelo fato de que a inibição da expressão da proteína Hsp90 resulta numa modulação na expressão de um ou mais produtos a jusante.
194. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 188 a 193, CARACTERIZADO pelo fato de que a inibição da expressão da proteína Hsp90 resulta numa modulação na atividade de um ou mais produtos a jusante.
195. Composto da fórmula: (XXXIII),
CARACTERIZADO pelo fato de que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ial(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)−, −alcanodi-ila(C≤6)−C(O)R17 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos, em que: R17 é alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; Y2 é hidróxi ou mercapto; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R3 é carbóxi, –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5 e R6, cada um independentemente, estão ausentes ou são hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, aralcóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou
R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; contanto que o composto não seja um composto da fórmula: .
196. Composto, de acordo com a reivindicação 195, em que o composto é CARACTERIZADO pelo fato de que é adicionalmente definido como: , , , , , , , , ou
.
197. Método para produzir um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 155, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende reagir (a) com (b) na presença de um agente de acoplamento: (a) um composto da fórmula: (XXXIII), em que: n é 0, 1 ou 2; Y1 é −alcanodi-ial(C≤6)−, −C(O)−alcanodi-ila(C≤6)−, −alcanodi-ila(C≤6)−C(O)R17 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos, em que: R17 é alquila(C≤6) ou alquila(C≤6) substituída; Y2 é hidróxi ou mercapto; R1 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 é hidrogênio, amino, halo, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), aralquila(C≤12), amido(C≤6), alcóxi(C≤6), alquiltio(C≤6), alquilsulfonila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R2 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos;
R3 é carbóxi, –NR11R11’ ou –C(O)NR12R12’, em que: R11 e R11’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, acila(C≤6) ou acila(C≤6) substituída; R12 e R12’ são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila(C≤6), ou alquila(C≤6) substituída; R4, R5 e R6, cada um independentemente, estão ausentes ou são hidrogênio, halo, alquila(C≤6), alquila(C≤6) substituída, alcóxi(C≤6), alcóxi(C≤6) substituído, aralcóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12) substituído, acilóxi(C≤6) ou acilóxi(C≤6) substituído; X1 é CR14 ou N, em que: R14 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R14 e R15 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; X2 é CR15 ou N, em que: R15 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila(C≤6), alquenila(C≤6), alquinila(C≤6), alcóxi(C≤6), alquilamino(C≤6), −alcanodi-il(C≤6)−heterocicloalquila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R15 e R14 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcenodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; ou R15 e R2 são tomados em conjunto e são alcanodi-ila(C≤6), alcoxidi-ila(C≤6), alquilaminodi-ila(C≤6) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; (b) um composto da fórmula:
(XXXIV),
em que: n é 0, 1 ou 2; Y3 é hidróxi, halo, acilóxi(C≤8), imino-óxi(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; R7 e R7’ são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi, carbóxi ou alquila(C≤8), alquenila(C≤8), alquinila(C≤8), cicloalquila(C≤8), heterocicloalquila(C≤8), arila(C≤12), heteroarila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroaralquila(C≤12), −alcanodi-ila(C≤6)−OR13 ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que: R13 é aralquila(C≤12) ou aralquila(C≤12) substituída; R7 e R7’ são tomados em conjunto e são −alcanodi-ila(C≤7)−, −alcenodi-ila(C≤7)− ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos; e R8, R9 e R10 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi ou alquila(C≤6), alcóxi(C≤6), acila(C≤6), acilóxi(C≤6), aralquila(C≤12), aralcóxi(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos.
198. Método, de acordo com a reivindicação 197, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de acoplamento é um ácido de Lewis.
199. Método, de acordo com a reivindicação 198, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido de Lewis compreende um reagente de boro.
200. Método, de acordo com a reivindicação 199, CARACTERIZADO pelo fato de que o reagente de boro é BF3.
201. Método, de acordo com a reivindicação 199, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido de Lewis é BF3·Et2O.
202. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 197 a 201, em que o método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente um solvente.
203. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 197 a 201, em que o método é CARACTERIZADO pelo fato de que não compreende um solvente.
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