KR20210005139A - Hiv 인테그라제 억제제로서 유용한 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 - Google Patents

Hiv 인테그라제 억제제로서 유용한 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00038

여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물을 포함하는 조성물, 및 대상체에서 HIV 감염을 치료하거나 또는 예방하는 데 트리시클릭 헤테로사이클 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

HIV 인테그라제 억제제로서 유용한 트리시클릭 헤테로사이클 화합물
본 발명은 트리시클릭 헤테로사이클 화합물, 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물을 포함하는 조성물, 및 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 트리시클릭 헤테로사이클 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
레트로바이러스 지정된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 특히 HIV 유형-1 (HIV-1) 바이러스 및 유형-2 (HIV-2) 바이러스로 공지된 균주는 면역계의 진행적 파괴 (후천성 면역 결핍 증후군; AIDS) 및 중추 및 말초 신경계의 변성을 포함하는 복합적 질환의 병인이다. 레트로바이러스 복제의 공통된 특징은 숙주 세포 게놈으로의 +프로바이러스 DNA의 바이러스-코딩 인테그라제에 의한 삽입 (인간 T-림프구양 및 단핵구양 세포에서 HIV 복제의 필요한 단계)이다. 일체화는 인테그라제에 의해 3 단계로 매개되는 것으로 여겨진다: 바이러스 DNA 서열을 갖는 안정한 핵단백질 복합체의 어셈블리; 선형 프로바이러스 DNA의 3' 말단으로부터의 2개의 뉴클레오티드의 절단 및 숙주 표적 부위에서 만들어진 스태그 절단에서의 프로바이러스 DNA의 오목한 3' OH 말단의 공유 결합. 상기 과정의 네번째 단계인, 생성된 갭의 수리 합성은 세포 효소에 의해 달성될 수 있다.
HIV의 뉴클레오티드 서열분석은 하나의 오픈 리딩 프레임에서 pol 유전자의 존재를 보여준다 [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277(1985)]. 아미노산 서열 상동성은 pol 서열이 리버스 트랜스크립타제, 인테그라제 및 HIV 프로테아제를 코딩한다는 증거를 제공한다 [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. 세가지 모든 효소는 HIV의 복제에 필수적인 것으로 확인되었다.
HIV 복제의 억제제로서 작용하는 일부 항바이러스 화합물은 리버스 트랜스크립타제 억제제, 예컨대 아지도티미딘 (AZT) 및 에파비렌즈 및 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르 및 넬피나비르를 비롯하여, AIDS 및 유사한 질환의 치료에서 효과적인 작용제인 것으로 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제의 억제제 및 HIV 복제의 억제제이다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
각각의 경우의 R1은 독립적으로 할로, 히드록실, C1-6 알킬 및 -O-(C1-C6 알킬)이고;
R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R3은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R4는 C1-6 알킬 또는 (C1-6 알킬)OR7이고;
R5는 수소, C1-6 알킬 또는 (C1-6 알킬)OR7이고;
R6은 수소, C1-6 알킬 또는 (C1-6 알킬)OR7이고;
R7은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
n은 1 내지 3의 정수이다.
화학식 (I)의 화합물 (또한 본원에서 "트리시클릭 헤테로사이클 화합물"로 언급됨) 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은, 예를 들어 HIV 바이러스 복제 또는 레플리콘 활성을 억제하는 데, 또는 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않으면서, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물이 HIV 인테그라제를 억제함으로써 HIV 바이러스 복제를 억제하는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 세부사항은 하기 첨부된 상세한 설명에 기재되어 있다.
본원에 기재된 것들과 유사한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 지금부터 예시적인 방법 및 물질이 기재된다. 본 발명의 다른 실시양태, 측면 및 특색은 하기 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위에 추가로 기재되거나, 또는 그로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 트리시클릭 헤테로사이클 화합물, 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물을 포함하는 조성물, 및 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
정의 및 약어
본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 각 경우에 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 명시된 경우를 제외하고는, 하기 정의가 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 동일한 구조를 설명하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 정의는 용어가 그 자체로 사용되는지 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는지에 관계없이 적용된다. 그런 이유로, "알킬"의 정의는 "알킬"뿐만 아니라 "히드록시알킬", "할로알킬", "-O-알킬" 등의 "알킬" 부분에 적용된다.
본원 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
"대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 원숭이이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 침팬지이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 레서스 원숭이이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 HIV 감염 또는 AIDS를 앓는 대상체에게 투여되는 경우에 HIV 복제를 억제하는 데 및 목적하는 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는 데 유효한, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 및/또는 추가의 치료제, 또는 그의 조성물의 양을 지칭한다. 본 발명의 조합 요법에서, 유효량은 각각의 개별 작용제, 또는 투여되는 모든 작용제의 양이 함께는 유효하지만 조합물의 성분 작용제가 개별적으로는 유효량으로 존재하지 않을 수 있는 전체로서의 조합물을 지칭할 수 있다.
HIV 바이러스 감염 또는 AIDS와 관련하여 본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 HIV 감염 또는 AIDS 질환의 중증도를 억제하는 것, 즉, HIV 감염 또는 AIDS 질환 또는 그의 임상 증상의 발달을 정지시키거나 또는 감소시키는 것; 또는 HIV 감염 또는 AIDS 질환을 경감시키는 것, 즉, HIV 감염 또는 AIDS 질환 또는 그의 임상 증상의 중증도의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
HIV 바이러스 감염 또는 AIDS와 관련하여 본원에 사용된 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 HIV 감염 또는 AIDS의 가능성 또는 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 그의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬) 또는 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자 (C1-C4 알킬)를 함유한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 선형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 분지형이다. 달리 나타내지 않는 한, 알킬 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 3개의 F 원자로 치환된다. 할로알킬 기의 비제한적 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl 및 -CCl3을 포함한다. 용어 "C1-C6 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬 기를 지칭한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 전제 하에, 나타낸 기로부터 선택되어 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 정제된 형태"는 합성 과정으로부터 (예를 들어, 반응 혼합물로부터), 천연 공급원으로부터 또는 그의 조합으로부터 화합물을 단리한 후의 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 용어 "실질적으로 정제된 형태"는 또한 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 정제 과정 또는 과정들 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 화합물을 수득한 후의, 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화 가능하도록 충분한 순도를 갖는 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족하지 않은 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정한다는 것에 주의해야 한다.
화합물 내의 관능기가 "보호된" 것으로 지칭되는 경우에, 이는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부반응을 배제하기 위해 변형된 형태임을 의미한다. 적합한 보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 뿐만 아니라 표준 교과서, 예컨대 예를 들어 문헌 [T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조함으로써 인지될 것이다.
임의의 치환기 또는 가변기 (예를 들어, R2 및 R3)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식 (I)에서 1회 초과로 발생하는 경우, 달리 나타내지 않는 한 각각의 경우에 대한 그의 정의는 그 밖의 모든 경우에서의 그의 정의와 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 생성된 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물의 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변환은 다양한 메카니즘 (예를 들어, 대사 또는 화학적 과정)에 의해, 예컨대 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 예를 들어, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우, 전구약물은 산 기의 수소 원자를, 예를 들어 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 기로 대체시킴으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물이 알콜 관능기를 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자 중 하나 이상을, 예를 들어 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알킬, α-아미노(C1-C4)알킬렌-아릴, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 자연 발생 L-아미노산, 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 선택됨)과 같은 기로 대체함으로써 형성할 수 있다.
트리시클릭 헤테로사이클 화합물이 아민 관능기를 합체시키는 경우, 전구약물은 기 예컨대, 예를 들어, R-카르보닐-, RO-카르보닐-, NRR'-카르보닐-로 아민 기 중 수소 원자의 대체에 의해 형성될 수 있으며, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 벤질, 천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1이며, 여기서 Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질, -C(OY2)Y3이고, 여기서 Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬; 카르복시 (C1-C6)알킬; 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬; -C(Y4)Y5이며, 여기서 Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노; 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등이다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르는 하기 기를 포함한다: (1) 히드록실 화합물의 히드록시 기의 에스테르화에 의해 수득된 카르복실산 에스테르 (여기서, 에스테르 기의 카르복실산 부분의 비-카르보닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, sec-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들어, 할로겐, C1-4알킬, -O-(C1-4알킬) 또는 아미노로 임의로 치환된, 예를 들어 페닐)로부터 선택됨); (2) 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬- 또는 아르알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐); (3) 천연 및 비-천연 둘 다의 아미노산에 상응하는 것을 포함하는 아미노산 에스테르 (예를 들어, L-발릴 또는 L-이소류실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르를 포함한다. 포스페이트 에스테르는, 예를 들어 C1-20 알콜 또는 그의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디 (C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
본 발명의 1종 이상의 화합물은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하도록 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 수반한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물이다.
본 발명의 1종 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 중에서 뿐만 아니라 물로부터 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기재하고 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조법이 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 의해 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 실온보다 높은 온도에서 목적하는 양의 목적하는 용매 (유기용매 또는 물, 또는 그의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정이 형성되기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리하는 것을 포함한다. 분석 기술, 예컨대 예를 들어 IR 분광분석법은 용매화물 (또는 수화물)로서 결정 내의 용매 (또는 물)의 존재를 보여준다.
트리시클릭 헤테로사이클 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 트리시클릭 헤테로사이클 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한 트리시클릭 헤테로사이클 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)"에 포함된다. 한 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 (즉, 비독성의 생리학상 허용되는) 염이다. 또 다른 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 염 이외의 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어 염 침전에서와 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 트리시클릭 헤테로사이클 화합물을 소정량, 예컨대 등량의 산 또는 염기와 반응시킨 후에 동결건조시킴으로써 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다. 추가적으로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터의 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection 및 Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민, 콜린과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범위 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적에 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
부분입체이성질체 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리 화학적 차이에 기초하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔 (Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 입체화학적으로 순수한 화합물은 또한 키랄 출발 물질을 사용함으로써 또는 염 분해 기술을 이용함으로써 제조할 수 있다. 또한, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물의 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 크로마토그래피 기술을 사용하여 직접 분리할 수도 있다.
트리시클릭 헤테로사이클 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범주 내에 포함되는 것이 또한 가능하다. 예를 들어, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등) (화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르의 것들 포함), 예컨대 거울상이성질체 형태 (이는 심지어 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 포함한 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들은 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 트리시클릭 헤테로사이클 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
키랄 탄소 원자 상의 치환기가 구체적인 입체화학 없이 (키랄 중심에 대한 직선 결합을 사용하여) 표시되는 경우, 이는 상기 치환기의 알파 및 베타 배위 둘 다가 본 발명의 일부라고 생각되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 하기와 같이 그려진 본 발명의 화합물:
Figure pct00002
은 그의 구조가 지정된 키랄 중심에서의 둘 다의 입체이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 그의 구조는 하기와 같다.
Figure pct00003
및
Figure pct00004
하기 실시예 섹션에서, 개별 입체이성질체로서 정제된 본 발명의 화합물은 때때로 비-입체특이적 형태로 표시되지만, 1개 이상의 하기 용어를 사용하여 식별하였다: "부분입체이성질체 1", "부분입체이성질체 2", "이성질체 1", "이성질체 2", "거울상이성질체 A" 및 "거울상이성질체 B". 이 경우에, 각각의 단리된 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 중심의 절대 입체화학은 결정되지 않았고, 상기 사용된 용어는 각각의 개별 정제된 입체화학적으로 순수한 화합물을 나타내는 데 사용된다.
본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 혼합되거나 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되도록 의도된다.
화학식 (I)의 화합물에서, 원자는 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나 또는 원자 중 1종 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소-농축된 화학식 (I)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 수소 원자 중 1개 이상이 중수소로 대체된다.
트리시클릭 헤테로사이클 화합물은 대상체에서 HIV 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위해 인간 및 수의학 의약에 유용할 수 있다. 한 실시양태에서, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물은 HIV 바이러스 복제의 억제제일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물은 HIV-1의 억제제이다. 따라서, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물은 HIV 감염 및 AIDS를 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 발명에 따라, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물은 HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 AIDS를 치료하는 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물
본 발명은 하기 화학식 (I)의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00005
여기서
각각의 경우의 R1은 독립적으로 할로, 히드록실, C1-6 알킬 및 -O-(C1-C6 알킬)이고;
R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R3은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R4는 C1-6 알킬 또는 (C1-6 알킬)OR7이고;
R5는 수소, C1-6 알킬 또는 (C1-6 알킬)OR7이고;
R6은 수소, C1-6 알킬 또는 (C1-6 알킬)OR7이고;
R7은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
n은 1 내지 3의 정수이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 할로이다. 실시양태의 한 부류에서, R1은 플루오로이다. 실시양태의 한 부류에서, R1은 클로로이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2는 수소 또는 메틸이다. 본 발명의 한 부류에서, R2는 수소이다. 본 발명의 또 다른 부류에서, R2는 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3은 수소 또는 메틸이다. 본 발명의 한 부류에서, R3은 수소이다. 본 발명의 또 다른 부류에서, R3은 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 메틸, 에틸, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 또는 CH2CH2OCHF2이다. 본 발명의 한 부류에서, R4는 메틸 또는 에틸이다. 본 발명의 또 다른 부류에서, R4는 메틸이다. 본 발명의 또 다른 부류에서, R4는 에틸이다. 본 발명의 또 다른 부류에서, R4는 CH2OCH3이다. 본 발명의 또 다른 부류에서, R4는 CH2CH2OCH3이다. 본 발명의 또 다른 부류에서, R4는 CH2CH2OCHF2이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 C1-6 알킬이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 수소 또는 메틸이다. 본 발명의 한 부류에서, R5는 메틸이다. 본 발명의 또 다른 부류에서, R5는 수소이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R6은 C1-6 알킬이다. 본 발명의 한 부류에서, R6은 메틸 또는 에틸이다. 본 발명의 또 다른 부류에서, R6은 메틸이다. 본 발명의 또 다른 부류에서, R6은 에틸이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 수소이다.
본 발명의 한 실시양태에서, n은 1이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, n은 2이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, n은 3이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 실질적으로 정제된 형태로 존재한다.
상기 언급된 실시양태 중 어느 하나는 1개 이상의 별개의 실시양태와 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기를 포함한다:
(a) 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) (a)에 있어서, HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
(c) (b)에 있어서, HIV 항바이러스제는 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 제약 조성물.
(d) (i) 화학식 (I)의 화합물 및 (ii) HIV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제인 제약 조합물이며; 여기서 화학식 (I)의 화합물 및 제2 치료제가 각각 조합물을 HIV 복제의 억제 또는 HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소에 대해 유효하게 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(e) (d)에 있어서, HIV 항바이러스제는 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 조합물.
(f) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(g) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(h) (g)에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 HIV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 제2 치료제와 조합하여 투여되는 것인 방법.
(i) (h)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 방법.
(j) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(k) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기를 포함한다:
(l) 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(m) (l)에 있어서, HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
(n) (m)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 제약 조성물.
(o) (i) 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 (ii) HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제인 제약 조합물이며; 여기서 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 제2 치료제가 각각 조합물을 HIV 복제의 억제, 또는 HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소에 대해 유효하게 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(p) (o)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 조합물.
(q) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(r) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(s) (r)에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염이 HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 제2 치료제와 조합하여 투여되는 것인 방법.
(t) (s)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 방법.
(u) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (l), (m) 또는 (n)의 제약 조성물 또는 (o) 또는 (p)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(v) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 (l), (m) 또는 (n)의 제약 조성물 또는 (o) 또는 (p)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기를 포함한다:
(w) 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(x) (w)에 있어서, HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
(y) (x)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 제약 조성물.
(z) (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 (ii) 그의 제약상 허용되는 염, 및 HIV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제인 제약 조합물이며; 여기서 화학식 (I)의 화합물 및 제2 치료제가 각각 조합물을 HIV 복제의 억제 또는 HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소에 대해 유효하게 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(aa) (z)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 조합물.
(bb) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(cc) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(dd) (cc)에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HIV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 제2 치료제와 조합하여 투여하는 것인 방법.
(ee) (dd)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 방법.
(ff) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (w), (x) 또는 (y)의 제약 조성물 또는 (z) 또는 (aa)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(gg) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 (w), (x) 또는 (y)의 제약 조성물 또는 (z) 또는 (aa)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
본 발명은 (i) (a) 의약, (b) HIV 복제의 억제 또는 (c) HIV 감염의 치료, 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소에 사용하기 위한, (ii) (a) 의약, (b) HIV 복제의 억제 또는 (c) HIV 감염의 치료, 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 위한 의약으로 사용하기 위한, 또는 (iii) (a) 의약, (b) HIV 복제의 억제 또는 (c) HIV 감염의 치료, 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소에 대한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 이들 용도에서, 본 발명의 화합물은 HIV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조절제로부터 선택된 1종 이상의 제2 치료제와 조합하여 임의로 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(gg)에 기재된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 단락에 기재된 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용되는 본 발명의 화합물은 상기 기재된 화합물의 실시양태, 측면, 부류, 하위부류, 또는 특색 중 하나의 화합물이다. 이들 모든 실시양태에서, 화합물은 임의로 적절한 경우에 제약상 허용되는 염 또는 수화물 형태로 사용될 수 있다.
추가로 상기 (a) 내지 (gg)에 제공된 조성물 및 방법의 실시양태는 실시양태의 조합으로부터의 결과로서의 이러한 실시양태를 포함하여, 화합물의 모든 실시양태를 포함하는 것으로 이해된다는 것이 이해되어야 한다.
화학식 (I)의 화합물의 비제한적 예는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 화합물 1-80 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법
화학식 (I)의 화합물은 공지되어 있거나 또는 용이하게 제조되는 출발 물질로부터 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 데 유용한 방법이 하기 실시예에 기재되어 있고, 하기 반응식에 일반화되어 있다. 대안적 합성 경로 및 유사 구조는 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
일반적 약어 목록
본원에 사용된 약어 및 두문자어는 하기를 포함한다:
Figure pct00006
Figure pct00007
일반적 절차
출발 물질 및 중간체는 구입되거나, 공지된 절차를 사용하여 제조되거나, 또는 달리 예시된다. 화학식 I의 화합물의 합성에 적용되는 일반적 경로는 하기 반응식에 기재된다. 일부 경우에 반응식에서의 반응 단계를 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치 않는 반응 생성물을 피하기 위해 달라질 수 있다.
습기 또는 공기에 감수성인 반응은 질소 또는 아르곤 하에 무수 용매 및 시약을 사용하여 수행되었다. 반응의 진행은 통상적으로 이. 머크(E. Merck) 사전-코팅된 TLC 플레이트, 실리카 겔 60F-254, 층 두께 0.25 mm를 사용하여 수행되는 분석용 박층 크로마토그래피 (TLC), 또는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LC/MS)에 의해 결정되었다.
전형적으로, 사용된 분석용 LC-MS 시스템은 오토샘플러가 있는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC와 양이온 검출 방식의 전기분무 이온화를 사용하는 워터스(Waters) ZQ™ 플랫폼으로 이루어졌다. 칼럼은 통상적으로 워터스 엑스테라(Waters Xterra) MS C18, 3.0 x 50 mm, 5 μm 또는 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC® BEH C18 1.0 x 50 mm, 1.7 μm였다. 유량은 1 mL/분이고, 주입 부피는 10 μL였다. UV 검출은 범위 210-400 nm 내였다. 이동상은 용매 A (물 플러스 0.05% TFA) 및 용매 B (MeCN 플러스 0.05% TFA)로 이루어졌으며, 0.7분 동안 100% 용매 A에서 3.75분에 걸쳐 100% 용매 B로 변화하고, 1.1분 동안 유지한 다음, 0.2분에 걸쳐 100% 용매 A로 되돌아오는 구배를 사용하였다. 대안적으로, 칼럼은 통상적으로 워터스 액퀴티 UPLC® BEH C18 1.0 x 50 mm, 1.7 μm였다. 유량은 0.3 mL/분이고, 주입 부피는 0.5 μL였다. UV 검출은 215 또는 254 nm였다. 이동상은 용매 A (물 플러스 0.05% TFA) 및 용매 B (MeCN 플러스 0.05% TFA)로 이루어졌으며, 90% 용매 A에서 1.6분에 걸쳐 99% 용매 B로 변화하고, 0.4분 동안 유지한 다음, 0.1분에 걸쳐 90% 용매 A로 되돌아오는 구배를 사용하였거나, 또는 이동상은 용매 A (물 플러스 0.05% TFA) 및 용매 B (MeCN 플러스 0.05% TFA)로 이루어졌으며, 97% 용매 A에서 0.5분 및 0.9분에 걸쳐 4%에 이어서 50% 용매 B, 0.2분에 걸쳐 50%-99% 용매 B로 변화하고, 0.4분 동안 유지한 다음, 0.1분에 걸쳐 90% 용매 A로 되돌아오는 구배를 사용하였다.
정제용 HPLC 정제는 통상적으로 질량 분광측정법 지정 시스템 또는 비-질량 유도 시스템을 사용하여 수행되었다. 통상적으로 이들은 워터스 ZQ™ 단일 사중극자 MS 시스템과 전기분무 이온화, 워터스 2525 구배 펌프, 워터스 2767 주입기/수집기, 워터스 996 PDA 검출기, MS 조건: 150-750 amu, 양성 전기분무, MS에 의해 촉발된 수집, 및 워터스 선파이어(Waters SUNFIRE)® C-18 5 마이크로미터, 30 mm (id) x 100 mm 칼럼으로 이루어진 LC-MS 시스템으로 구성된 워터스 크로마토그래피 워크스테이션(Waters Chromatography Workstation) 상에서 수행되었다. 이동상은 0.1% TFA를 함유하는 물 중 아세토니트릴 (10-100%)의 혼합물로 이루어졌다. 유량은 50 mL/분으로 유지되고, 주입 부피는 1800 μL이고, UV 검출 범위는 210-400 nm였다. 사용된 대안적 정제용 HPLC 시스템은 길슨(Gilson) GX-281 주입기/수집기, 길슨 UV/VIS-155 검출기, 길슨 322, 333 및 334 펌프, 및 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini)-NX C-18 5 마이크로미터, 50 mm (id) x 250 mm 칼럼, 워터스 엑스브리지(XBridge)™ C-18 5 마이크로미터 OBD™, 30 mm (id) x 250 mm 칼럼 또는 워터스 선파이어™ C-18 OBD™ 10 마이크로미터, 30 mm (id) x 150 mm 칼럼으로 이루어진 길슨 워크스테이션이었다. 이동상은 0.1% 또는 0.05% TFA를 함유하는 물 중 아세토니트릴 (0-90%)의 혼합물로 이루어졌다. 유량은 워터스 엑스브리지™ 칼럼의 경우 50 mL/분, 페노메넥스 제미니 칼럼의 경우 90 mL/분 및 워터스 선파이어™ 칼럼의 경우 30 mL/분으로 유지되었다. 주입 부피는 1000-8000 μL의 범위이고, UV 검출 범위는 210-400 nm였다. 이동상 구배는 개별 화합물에 대해 최적화되었다. 마이크로웨이브 조사를 사용하여 수행된 반응은 통상적으로 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry)에 의해 제조된 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer), 또는 바이오타지(Biotage)에 의해 제조된 이니시에이터(Initiator)를 사용하여 수행되었다. 광자 조사를 사용하여 수행된 반응은 통상적으로 제2 세대 머크 광반응기 또는 케실(Kessil) 34 W 청색 LED 램프를 사용하여 수행되었다. 용액의 농축은 감압 하에 회전 증발기 상에서 수행되었다. 플래쉬 크로마토그래피는 통상적으로 바이오타지® 플래쉬 크로마토그래피 장치 (다이액스 코포레이션(Dyax Corp.)), ISCO 콤비플래쉬(CombiFlash)® Rf 장치, 또는 ISCO 콤비플래쉬® 컴패니언(Companion) XL을 사용하여 명시된 크기의 사전-패킹된 카트리지에서의 실리카 겔 (32-63 마이크로미터, 60 Å 세공 크기) 상에서 수행되었다. 1H NMR 스펙트럼은 달리 나타내지 않는 한 CDCl3 용액 중에서 500 MHz 분광계로 획득되었다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 보고되었다. 테트라메틸실란 (TMS)은 CD3Cl 용액 중의 내부 참조로서 사용되고, 잔류 CH3OH 피크 또는 TMS는 CD3OD 용액 중의 내부 참조로서 사용되었다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 보고되었다. 키랄 분석용 크로마토그래피는 가장 통상적으로 키랄팩(CHIRALPAK)® AS, 키랄팩® AD, 키랄셀(CHIRALCEL)® OD, 키랄셀® IA, 또는 키랄셀® OJ 칼럼 (250x4.6 mm) (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd.)) 중 1종 상에서 명시된 백분율의 헥산 중 에탄올 (%EtOH/Hex), 헵탄 중 이소프로판올 (%IPA/Hep), 이산화탄소 중 에탄올 (% EtOH/CO2) 또는 이산화탄소 중 이소프로판올 (%IPA/CO2)을 등용매 시스템으로 사용하여 수행되었다. 키랄 정제용 크로마토그래피는 키랄팩 AS, 키랄팩 AD, 키랄셀® OD, 키랄셀® IA, 키랄셀® OJ 칼럼 (20x250mm) (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드) 중 1종 상에서 키랄 분석용 크로마토그래피 상에서 확인된 목적하는 등용매계를 사용하여 또는 초임계 유체 (SFC) 조건에 의해 수행되었다.
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법은 또한 실시예에 기재된다. 출발 물질 및 중간체는 통상의 카탈로그 공급원으로부터 상업적으로 구입되었거나 또는 공지된 절차를 사용하여 또는 달리 예시된 바와 같이 제조되었다.
실시예 1
중간체 화합물 Int-1의 제조
Figure pct00008
단계 A - 화합물 Int-1a의 합성
15℃에서 교반한 MeOH 2.8 L 중 3-히드록시피콜린산 (340 g, 2.44 mol)의 용액에, H2SO4 (720 g, 7.33 mol)를 첨가하였다. 반응물을 오일 조에 의해 65℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 포화 Na2CO3 수용액의 느린 첨가에 의해 pH = 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-1a를 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H), 6.28 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H).
단계 B - 화합물 Int-1b의 합성
15℃에서 교반한 물 (5.0 L) 중 화합물 Int-1a (50 g, 327 mmol)의 혼합물에, 브로민 (157 g, 979 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 Int-1b를 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.37 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.07 (s, 3H).
단계 C - 화합물 Int-1c의 합성
15℃에서 교반한 아세톤 (4.0 L) 중 화합물 Int-1b (200 g, 643 mmol)의 용액에, Cs2CO3 (377 g, 1.160 mol)을 첨가하고, 이어서 아이오도메탄 (274 g, 1930 mmol)을 적가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 아세톤으로 세척하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc = 25:1~10:1로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-1c를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
단계 D - 화합물 Int-1d의 합성
15℃에서 교반한 THF (1.8 L) 중 화합물 Int-1c (350 g, 1080 mmol)의 용액에, 물 (350 mL)에 이어서 수산화리튬 1수화물 (54 g, 1300 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 화합물 Int-1d를 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
단계 E - 화합물 Int-1e의 합성
0~5℃에서 교반한 화합물 Int-1d (240 g, 757 mmol) 및 DMF (1.50 L)의 용액에, NaH (115 g, 2.88 mol, 60중량%)를 천천히 첨가하였다. 이것을 0~5℃에서 30분 동안 교반한 다음, DMF (1.50 L) 중 (4-메톡시페닐)메탄올 (157 g, 1.14 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0~5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 15℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액 1 L을 첨가하여 켄칭하고, 4 N HCl 수용액으로 pH = 4~5까지 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-1e를 수득하였다.
C15H14NBrO5에 대한 질량 계산치: 367.0, 실측치 389.8 (M+Na)+.
단계 F - 화합물 Int-1f의 합성
15℃에서 교반한 DMF (2.5 L) 중 화합물 Int-1e (290 g, 788 mmol) 및 K2CO3 (272 g, 1970 mmol)의 혼합물에, 아이오도메탄 (355 g, 2360 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 1.5 L로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 : EtOAc : 디클로로메탄 = 10 : 1~2 : 1로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc / 석유 에테르로부터 재결정화하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 Int-1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
실시예 2
화합물 Int-2e의 제조
Figure pct00009
단계 A - 화합물 Int-2a의 합성
DCM (300 mL) 중 3-메틸부트-3-엔-1-올 (20 g, 232 mmol)의 용액에 0℃에서 이미다졸 (31.6 g, 464 mmol) 및 TBDPSCl (89 mL, 348 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 물 (80 mL)로 켄칭하고, 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (200 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-2a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 4H); 7.45-7.35 (m, 6H); 4.78-4.64 (m, 2H); 3.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 2.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 1.68 (s, 3H); 1.04 (s, 9H).
단계 B - 화합물 Int-2b의 합성
DCM (150 mL) 중 화합물 Int-2a (10 g, 30.8 mmol) 및 파라포름알데히드 (1.018 g, 33.9 mmol)의 혼합물에 헵탄 중 1 M 디메틸알루미늄 클로라이드 (40.1 mL, 40.1 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (40 mL)로 켄칭하였다. 1 N 수성 HCl을 적가하여 침전물을 용해시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc / 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-2b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70-7.64 (m, 4H); 7.44-7.35 (m, 6H); 4.88 (s, 2H); 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 3.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 2.31-2.23 (m, 4H); 1.04 (s, 9H).
단계 C - 화합물 Int-2c의 합성
DCM (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 화합물 Int-2b (3 g, 8.46 mmol) 및 아세트산칼륨 (3.32 g, 33.8 mmol)의 혼합물에 질소 풍선 하에 25℃에서 (브로모디플루오로메틸)트리메틸실란 (3.44 g, 16.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼)에 의해 0-5% EtOAc / 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-2c를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 4H); 7.43-7.36 (m, 6H); 6.39-5.94 (m, 1H); 4.83 (br s, 2H); 3.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.30 (dt, J = 12.5, 6.5 Hz, 4H); 1.04 (s, 9H).
단계 D - 화합물 Int-2d의 합성
THF (80 mL) 중 화합물 Int-2c (8 g, 19.77 mmol)의 혼합물에 THF 중 1 M TBAF (23.73 mL, 23.73 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 칼럼)에 의해 0-15% EtOAc / 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-2d를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.20 (t, J = 75.0 Hz, 1H); 4.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 3.96 (t, J = 13.0 Hz, 2H); 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 E - 화합물 Int-2e의 합성
DCM (40 mL) 중 화합물 Int-2d (4.2 g, 25.3 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (7.96 g, 30.3 mmol) 및 사브로민화탄소 (10.90 g, 32.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼)에 의해 0-5% EtOAc / 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-2e를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.21 (t, J = 74.4 Hz, 1H); 4.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 3
화합물 1-4의 제조
Figure pct00010
단계 A - 화합물 Int-3a의 합성
THF (3 mL) 중 화합물 Int-1 (10 g, 26.2 mmol)의 교반 용액에 에탄아민 (30 mL, 26.2 mmol, THF 용매)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 화합물 Int-3a를 수득하였다.
C17H19BrN2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 394.1, 396.1; 실측치: 395.0, 397.0 (M+1)+.
단계 B - 화합물 Int-3b의 합성
DCM (50 mL) 중 화합물 Int-3a (10 g, 25.3 mmol)의 교반 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-3b를 수득하였다.
C9H11BrN2O3에 대한 LCMS 분석 계산치: 274.0, 276.0; 실측치: 275.0, 277.0 (M+1)+.
단계 C - 화합물 Int-3c의 합성
자기 교반 막대가 장착된 바이알 (바이알 A)에 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6 (8.16 mg, 7.27 μmol), 화합물 Int-3b (200 mg, 0.727 mmol), 탄산나트륨 (154 mg, 1.454 mmol) 및 트리스(트리메틸실릴)실란 (542 mg, 2.181 mmol)을 채웠다. 한편, 별개의 바이알 (바이알 B)에 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (37 mg, 0.168 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (45 mg, 0.168 mmol) 및 MeCN 16 mL를 순차적으로 채우고, 혼합물을 균질해질 때까지 (~15분) 초음파처리하였다. 바이알 B 중 이 원액 7.3 mL를 다른 반응 성분을 함유하는 바이알 A에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 폭기하여 탈기하였다. 화합물 Int-2e (500 mg, 2.181 mmol)를 첨가한 다음, 바이알을 파라필름으로 밀봉하였다. 이어서, 바이알을 케실 34 W 청색 LED 램프 앞에 두었다. 반응물을 4시간 동안 조사하면서 교반되도록 한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (20 g 칼럼)에 의해 0-10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-3c를 수득하였다.
C16H22F2N2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 344.2; 실측치: 345.2 (M+1)+.
단계 D - 화합물 Int-3d의 합성
THF (5 mL) 중 화합물 Int-3c (380 mg, 1.104 mmol)의 교반 용액에 NBS (393 mg, 2.207 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 칼럼)에 의해 0-10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-3d를 수득하였다.
C16H20Br2F2N2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 502.0; 실측치: 503.0 (M+1)+.
단계 E - 화합물 Int-3e의 합성
DMF (10 mL) 중 화합물 Int-3d (570 mg, 1.135 mmol) 및 Cs2CO3 (1110 mg, 3.41 mmol)의 혼합물을 20℃에서 9시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (20 g 칼럼)에 의해 0-10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-3e를 수득하였다.
C16H19BrF2N2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 420.1, 422.1; 실측치: 420.9, 422.9 (M+1)+.
단계 F - 화합물 Int-3f의 합성
THF (16 mL) 중 화합물 Int-3e (160 mg, 0.380 mmol)의 용액에 -78℃에서 THF 중 LiHMDS 1 M (1.140 mL, 1.140 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 혼합물에 -78℃에서 THF (0.5 mL) 중 3-페닐-2-(페닐술포닐)-1,2-옥사지리딘 (198 mg, 0.760 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 16℃에서 20분 동안 교반한 다음, MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 칼럼)에 의해 0-10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-3f를 수득하였다.
C16H19BrF2N2O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 436.0, 438.0; 실측치: 437.1, 439.1 (M+1)+.
단계 H - 화합물 Int-3g의 합성
DMSO (1.5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 화합물 Int-3f (40 mg, 0.091 mmol)의 용액에 (2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (39.3 mg, 0.274 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (59.1 mg, 0.457 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (52.9 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, CO로 3회 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 CO (15 psi) 하에 120℃에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트에 의해 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 SFC (다이셀(DAICEL) 키랄팩 AD-H, 5 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 60 mL / 분, 40% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2)에 의해 정제하여 화합물 Int-3g의 이성질체 A (제1 용리 성분), 화합물 Int-3g의 이성질체 B (제2 용리 성분), 화합물 Int-3g의 이성질체 C (제3 용리 성분) 및 화합물 Int-3g의 이성질체 D (제4 용리 성분)를 수득하였다. 화합물 Int-3g의 이성질체 C를 추가로 정제용 SFC (다이셀 키랄셀 OJ-H, 5 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 60 mL / 분, 30% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2)에 의해 정제하여 화합물 Int-3g의 이성질체 C를 수득하였다. 화합물 Int-3g의 이성질체 D를 추가로 정제용 SFC (다이셀 키랄셀 OJ-H, 5 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 60 mL / 분, 30% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2)에 의해 정제하여 화합물 Int-3g의 이성질체 D를 수득하였다.
C24H25F4N3O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 527.2; 실측치: 528.1 (M+1)+.
단계 H - 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 및 화합물 4의 합성
아세토니트릴 (1 mL) 중 화합물 Int-3g (7 mg, 0.013 mmol)의 이성질체 A의 교반 용액에 브로민화마그네슘 (12.22 mg, 0.066 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 정제용 역상 HPLC (보스턴 그린(Boston Green) ODS, 5 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 30-60% ACN / (물 + 0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하였다. 동결건조시킨 후, 생성물을 톨루엔 (2 x 10 mL)과 공증발시켜 화합물 1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.48-7.37 (m, 1H); 7.00-6.86 (m, 2H); 6.49-6.06 (m, 1H); 5.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 4.63 (br s, 2H); 3.99-3.83 (m, 4H); 3.73 (br dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H); 3.50-3.61 (m, 1H); 3.02 (dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 1H); 2.23-1.97 (m, 3H); 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
C23H23F4N3O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 513.2; 실측치: 514.0 (M+1)+.
본질적으로 실시예 3의 단계 H에서 화합물 1을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-3g의 이성질체 B로부터 화합물 2를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.48-7.39 (m, 1H); 6.99-6.89 (m, 2H); 6.55-6.12 (m, 1H); 5.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 4.62 (s, 2H); 4.02-4.15 (m, 2H); 3.94-3.87 (m, 1H); 3.84-3.72 (m, 2H); 3.50 (dq, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H); 2.55-2.48 (m, 1H); 2.43-2.28 (m, 3H); 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
C23H23F4N3O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 513.2; 실측치: 514.0 (M+1)+.
본질적으로 실시예 3의 단계 H에서 화합물 1을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-3g의 이성질체 C로부터 화합물 3을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.43 (br d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.00-6.87 (m, 2H); 6.57-6.12 (m, 1H); 5.73 (br d, J = 7.3 Hz, 1H); 4.62 (br s, 2H); 4.09 (br d, J = 5.1 Hz, 2H); 3.94-3.87 (m, 1H); 3.86-3.75 (m, 2H); 3.53-3.46 (m, 1H); 2.56-2.47 (m, 1H); 2.44-2.30 (m, 3H); 1.24 (br t, J = 7.2 Hz, 3H).
C23H23F4N3O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 513.2; 실측치: 514.0 (M+1)+.
본질적으로 실시예 3의 단계 H에서 화합물 1을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-3g의 이성질체 D로부터 화합물 4를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.42 (br d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.94 (br d, J = 11.2 Hz, 2H); 6.49-6.06 (m, 1H); 5.75-5.62 (m, 1H); 4.63 (br s, 2H); 3.91 (br d, J = 12.5 Hz, 4H); 3.72 (br s, 1H); 3.61-3.52 (m, 1H); 3.09-2.97 (m, 1H); 2.24-2.04 (m, 3H); 1.24 (br t, J = 7.3 Hz, 3H).
C23H23F4N3O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 513.2; 실측치: 514.0 (M+1)+.
실시예 4
화합물 5-8의 제조
Figure pct00011
단계 A - 화합물 Int-4a의 합성
아세토니트릴 (100 mL) 중 화합물 Int-3a (5 g, 12.65 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (5.13 mL, 15.18 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.888 g, 1.265 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기한 다음, 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 인산 (12.65 mL, 12.65 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 중탄산나트륨 (150 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (220 g 칼럼)에 의해 0-100% EtOAc / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-4a를 수득하였다.
C19H22N2O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 358.15; 실측치: 359.12 (M+1)+.
단계 B - 화합물 Int-4b의 합성
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 화합물 Int-4a (2.0 g, 5.58 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔 (1.507 g, 11.16 mmol), 아이오딘화나트륨 (1.673 g, 11.16 mmol) 및 인듐 (1.281 g, 11.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 칼럼)에 의해 10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-4b를 수득하였다.
C23H30N2O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 414.22; 실측치: 415.30 (M+1)+.
단계 C - 화합물 Int-4c의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 Int-4b (2.0 g, 4.83 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 생성된 잔류물의 용액에 이미다졸 (0.657 g, 9.65 mmol)에 이어서 클로로트리에틸실란 (1.09 g, 7.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (80g 칼럼)에 의해 0-10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-4c를 수득하였다.
C21H36N2O4Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 408.24; 실측치: 409.34 (M+1)+.
단계 D - 화합물 Int-4d의 합성
아세토니트릴 (25 mL) 중 화합물 Int-4c (1.0 g, 2.447 mmol)의 교반 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (1.089 g, 6.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 50% EtOAc / 헥산 (3 mL)에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (80g 칼럼)에 의해 10-100% (ACN / 물) + 0.05% TFA로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-4d를 수득하였다.
C21H34Br2N2O4Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 566.06; 실측치: 567.06 (M+1)+.
단계 E - 화합물 Int-4e의 합성
디메틸 술폭시드 (12 mL) 중 화합물 Int-4d (720 mg, 1.271 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (621 mg, 1.907 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 바로 C18 역상 칼럼 상에서 0-100% (ACN / 물) + 0.05% TFA로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-4e를 수득하였다.
C21H33BrN2O4Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 484.14; 실측치: 485.13 (M+1)+.
단계 F - 화합물 Int-4f의 합성
디옥산 중 염산 4 M (0.520 mL, 2.080 mmol)을 메탄올 (15 mL) 중 화합물 Int-4e (0.5 g, 1.04 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (15 mL) 중에 재용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (10중량%) (0.111 g, 0.104 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 H2 풍선 하에 두었다. 2시간 후, 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼)에 의해 0-30% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-4f를 수득하였다.
C15H20N2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 292.14; 실측치: 293.12 (M+1)+.
단계 G - 화합물 Int-4g의 합성
N-아이오도숙신이미드 (142 mg, 0.631 mmol) 및 3-클로로퍼벤조산 (136 mg, 0.631 mmol)을 메탄올 (5 mL) 중 화합물 Int-4f (123 mg, 0.421 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC 플레이트에 의해 10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-4g를 수득하였다.
C15H19IN2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 418.04; 실측치: 419.00 (M+1)+.
단계 H - 화합물 Int-4h의 합성
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (61 mg, 0.053 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (184 μl, 1.052 mmol) 및 2,4-디플루오로벤질아민 (75 mg, 0.526 mmol)을 디메틸 술폭시드 (2 mL) 중 화합물 Int-4g (110 mg, 0.263 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 일산화탄소 분위기 하에 두었다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 0.45 μm 시린지 필터를 통해 여과하고, 메탄올로 희석하고, 역상 HPLC (레디셉(RediSep) Rf C18, 100g 칼럼)에 의해 10-100% (ACN / 물) + 0.05% TFA으로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 키랄 정제용 SFC (키랄팩 AD-H, 21 x 250 mm 칼럼, 70 g / 분, 120 bar, 25% EtOH / CO2, 40℃)에 의해 정제하여 화합물 Int-4h의 이성질체 A (제1 용리 성분), 화합물 Int-4h의 이성질체 B (제2 용리 성분), 화합물 Int-4h의 이성질체 C (제3 용리 성분) 및 화합물 Int-4h의 이성질체 D (제4 용리 성분)를 수득하였다.
C23H25F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 461.18; 실측치: 462.41 (M+1)+.
단계 I - 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7 및 화합물 8의 합성
화합물 Int-4h의 이성질체 A (19.0 mg, 0.041 mmol), 브로민화마그네슘 (114 mg, 0.618 mmol) 및 아세토니트릴 (1.0 mL)을 합하고, 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 0.45 μm 시린지 필터를 통해 여과한 다음, 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD, 10 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조하여 화합물 5를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1 H); 8.20 (br s, 1 H); 7.35-7.25 (m, 1H); 6.82-6.78 (m, 2H); 4.66-4.65 (m, 2H); 3.83-3.79 (d, J = 20 Hz, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.50-3.47 (m, 1H); 2.46 (m, 2H); 1.86 (s, 3H); 1.54 (s, 3H); 1.26 (t, J = 5.0 Hz, 3H).
C22H23F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 447.16; 실측치: 448.13 (M+1)+.
본질적으로 실시예 4의 단계 I에서 화합물 5를 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-4h의 이성질체 B로부터 화합물 6을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.75 (s, 1H); 7.40-7.26 (m, 1H); 6.84-6.81 (m, 2H); 4.72-4.68 (m, 2H); 4.60-4.56 (m, 2H); 3.76-3.71 (m, 2H); 3.58-3.50 (m, 2H); 2.59-2.56 (d, J = 15 Hz, 1H); 2.13-2.10 (s, J = 15 Hz, 1H); 1.73 (s, 3H); 1.65 (s, 3H); 1.27 (t, J = 10 Hz, 3H).
C22H23F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 447.16; 실측치: 448.40 (M+1)+.
본질적으로 실시예 4의 단계 I에서 화합물 5를 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-4h의 이성질체 C로부터 화합물 7을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.75 (s, 1H); 7.41-7.35 (m, 1H); 6.86-6.78 (m, 2H); 4.73-4.68 (m, 2H); 4.60-4.56 (m, 2H); 3.77-3.70 (m, 2H); 3.57-3.50 (m, 2H); 2.59-2.56 (d, J = 15 Hz, 1H); 2.13-2.10 (s, J = 15 Hz, 1H); 1.72 (s, 3H); 1.65 (s, 3H); 1.27 (t, J = 10 Hz, 3H).
C22H23F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 447.16; 실측치: 448.42 (M+1)+.
본질적으로 실시예 4의 단계 I에서 화합물 5를 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-4h의 이성질체 D로부터 화합물 8을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1H); 8.22 (넓음, 1H); 7.36 -7.33 (m, 1H); 6.82-6.80 (m, 2H); 4.65 (m, 2H); 3.83-3.79 (d, J = 20 Hz, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.50-3.47 (m, 1H); 2.46 (m, 2H); 1.86 (s, 3H); 1.54 (s, 3H); 1.26 (t, J = 5.0 Hz, 3H).
C22H23F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 447.16; 실측치: 448.13 (M+1)+.
실시예 5
화합물 9-12의 제조
Figure pct00012
단계 A - 화합물 Int-5a의 합성
자기 교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6 (12.23 mg, 10.91 μmol), 화합물 Int-3b (300 mg, 1.091 mmol), 탄산나트륨 (231 mg, 2.181 mmol) 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸-2-(트리메틸실릴)트리실란 (1.009 mL, 3.27 mmol)을 채웠다. 한편, 별개의 40 mL 바이알에 니켈(II) 클로라이드 글림 (50.3 mg) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (61.5 mg)을 채웠다. 1,2-디메톡시에탄 (22.9 mL)을 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 (~15분) 초음파처리하였다. 이 용액 10.9 mL를 다른 반응 성분을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 폭기하여 탈기하였다. 4-브로모-2-메틸부트-1-엔 (0.390 mL, 3.27 mmol)을 첨가한 다음, 바이알을 파라필름으로 밀봉하였다. 이어서, 바이알을 제2-세대 머크(Merck) 광반응기 (50% LED 전력, 1000 rpm 교반, 10200 rpm 송풍기 냉각)에 넣었다. 1시간 후, 바이알을 열고, 혼합물을 공기 하에 교반되도록 하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (80 g 칼럼) 상에서 0-90% (25% EtOH / EtOAc) / 헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 화합물 Int-5a를 수득하였다.
C14H20N2O3에 대한 LCMS 분석 계산치: 264.15; 실측치: 265.24 (M+1)+.
단계 B - 화합물 Int-5b의 합성
자기 교반 막대가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 Int-5a (406 mg, 1.536 mmol)를 채웠다. THF (15.4 mL) 및 N-브로모숙신이미드 (547 mg, 3.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 15분 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-5b를 수득하였으며, 이를 실시예 5의 단계 C에 추가 정제 없이 사용하였다.
C14H18Br2N2O3에 대한 LCMS 분석 계산치: 421.97; 실측치: 423.07 (M+1)+.
단계 C - 화합물 Int-5c의 합성
화합물 Int-5b를 함유하는 40 mL 바이알에 자기 교반 막대를 장착하였다. 탄산세슘 (1501 mg, 4.61 mmol) 및 DMSO (30.7 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16.5시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄, 물 및 염수로 희석하였다. 수성 층을 3 부분의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피)에 의해 0-100% (25% EtOH / EtOAc) / 헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물은 DMSO를 함유하는 것으로 밝혀졌고, 따라서 DCM에 녹이고, LiCl로 세척하였다. LiCl 층을 DCM으로 1회 역추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 Int-5c를 수득하였다.
C14H17BrN2O3에 대한 LCMS 분석 계산치: 340.04; 실측치: 341.10 (M+1)+.
단계 D - 화합물 Int-5d의 합성
화합물 Int-5c를 N2의 분위기 하에 두었다. THF (21.2 mL) 및 DMF (4.25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.0 M (3.825 mL, 3.82 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 3-페닐-2-(페닐술포닐)-1,2-옥사지리딘 (733 mg, 2.80 mmol)을 THF의 최소 부피 중 용액으로서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응을 실온으로 가온한 후 (~20분), 혼합물을 MeOH로 희석하고, 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. EtOAc 층을 추가의 부분의 물로 추출하였다. 합한 수성 층을 여과하고, 바로 역상 HPLC를 통해 0-50% (MeCN / H2O) + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-5d를 수득하였다.
C14H17BrN2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 356.04; 실측치: 357.13 (M+1)+.
단계 E - 화합물 Int-5e의 합성
화합물 Int-5d (320 mg, 0.896 mmol)가 든 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대를 장착하였다. DMSO (17.9 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, N2로 재충전한 다음, (2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (319 μl, 2.69 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (782 μl, 4.48 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (131 mg, 0.179 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 풍선으로부터 CO로 3회 재충전한 다음, 100℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 소량의 메탄올로 희석하고, 여과하였다. 생성된 용액을 역상 HPLC를 통해 20-90% (MeCN / H2O) + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획으로부터의 물질을 추가로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (40 g 칼럼)를 통해 0-70% (25% EtOH / EtOAc) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 키랄 정제용 SFC (키랄팩 AD-H, 20 x 250 mm 칼럼, 50 mL / 분, 100 bar, 50% MeOH / CO2)에 의해 정제하여 화합물 Int-5e의 이성질체 A (제1 용리 성분), 화합물 Int-5e의 이성질체 B (제2 용리 성분), 화합물 Int-5e의 이성질체 C (제3 용리 성분) 및 화합물 Int-5e의 이성질체 D (제4 용리 성분)를 수득하였다. 이성질체 B를 추가로 동일한 SFC 조건 하에 정제하여 충분한 순도의 물질을 수득하였다.
C22H23F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 447.16; 실측치: 448.26 (M+1)+.
단계 F - 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11 및 화합물 12의 합성
자기 교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에 화합물 Int-5e의 이성질체 A 및 DMF (223 μl)를 채웠다. 염화리튬 (9.47 mg, 0.223 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 100℃로 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 DMF로 희석하고, 바로 역상 HPLC에 의해 5-95% (MeCN / H2O) + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 화합물 9를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.29 (s, 1H); 7.35 (q, J = 8.4 Hz, 1H); 6.87 - 6.78 (m, 2H); 5.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 4.69 (dd, J = 15.2, 5.7 Hz, 1H); 4.62 (dd, J = 15.0, 5.3 Hz, 1H); 3.88 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 3.73 (dq, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H); 3.64 - 3.49 (m, 2H); 2.81 (dd, J = 12.6, 7.4 Hz, 1H); 2.20 (dd, J = 12.5, 8.7 Hz, 1H); 1.45 (s, 3H); 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.14; 실측치: 434.26 (M+1)+.
본질적으로 실시예 5의 단계 F에서 화합물 9를 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-5e의 이성질체 B로부터 화합물 10을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.86 (s, 1H); 7.36 (q, J = 8.2 Hz, 1H); 6.89 - 6.76 (m, 2H); 5.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 4.67 (dd, J = 15.2, 5.8 Hz, 1H); 4.60 (dd, J = 15.3, 5.5 Hz, 1H); 3.81 - 3.70 (m, 2H); 3.61 - 3.49 (m, 2H); 2.43 (d, J = 13.5 Hz, 1H); 2.34 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H); 1.69 (s, 3H); 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.14; 실측치: 434.24 (M+1)+.
본질적으로 실시예 5의 단계 F에서 화합물 9를 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-5e의 이성질체 C로부터 화합물 11을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.92 (s, 1H); 7.40 - 7.33 (m, 1H); 6.87 - 6.78 (m, 2H); 5.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 5.26 (s, 1H); 4.67 (dd, J = 15.2, 6.3 Hz, 1H); 4.60 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H); 3.81 - 3.67 (m, 2H); 3.60 - 3.46 (m, 2H); 2.40 (d, J = 13.5 Hz, 1H); 2.33 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H); 1.67 (s, 3H); 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.14; 실측치: 434.24 (M+1)+.
본질적으로 실시예 5의 단계 F에서 화합물 9를 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-5e의 이성질체 D로부터 화합물 12를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.31 (t, J = 5.1 Hz, 1H); 7.36 (q, J = 8.2 Hz, 1H); 6.87 - 6.78 (m, 2H); 5.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 4.69 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H); 4.62 (dd, J = 15.2, 5.6 Hz, 1H); 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 3.73 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H); 3.63 - 3.52 (m, 2H); 2.80 (dd, J = 12.6, 7.4 Hz, 1H); 2.20 (dd, J = 12.5, 8.7 Hz, 1H); 1.45 (s, 3H); 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.14; 실측치: 434.24 (M+1)+.
실시예 6
화합물 Int-6c의 제조
Figure pct00013
단계 A - 화합물 Int-6a의 합성
DCM (200 mL) 중 3-메틸부트-3-엔-1-올 (21 g, 244 mmol) 및 이미다졸 (33 g, 487 mmol)의 혼합물에 TBDPSCl (100 g, 0.365 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반한 다음, 염수 (100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 100% PE로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-6a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68-7.66 (m, 4H); 7.42-7.36 (m, 6H); 4.74-4.67 (d, J = 24.8 Hz, 2H); 3.77-3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.29-2.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 1.67 (s, 3H); 1.04 (s, 9H).
단계 B - 화합물 Int-6b의 합성
DCM (150 mL) 중 화합물 Int-6a (10 g, 30.8 mmol) 및 파라포름알데히드 (1.018 g, 33.9 mmol)의 혼합물에 헥산 중 디메틸알루미늄 클로라이드 1 M (40.1 mL, 40.1 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (40 mL)로 켄칭하였다. 1 N HCl을 적가하여 침전물을 용해시켰다. 혼합물을 DCM (3 x 40 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc / PE로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-6b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 4H); 7.44-7.37 (m, 6H); 4.89 (s, 2H); 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 2.30-2.22 (m, 4H); 1.06-1.05 (m, 9H).
단계 C - 화합물 Int-6c의 합성
DCM (120 mL) 중 화합물 Int-6b (12 g, 33.8 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (10.65 g, 40.6 mmol) 및 CBr4 (14.59 g, 44.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 2% EtOAc / PE로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-6c를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 4H); 7.45-7.37 (m, 6H); 4.89-4.81 (m, 2H); 3.79-3.71 (m, 2H); 3.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 1.07-1.05 (m, 9H).
실시예 7
화합물 13-16의 제조
Figure pct00014
단계 A - 화합물 Int-7a의 합성
DCM (30 mL) 중 화합물 Int-1 (3 g, 7.85 mmol)의 교반 용액에 TFA (10 mL, 130 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼)에 의해 5% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-7a를 수득하였다.
C8H8BrNO4에 대한 LCMS 분석 계산치: 263.0; 실측치: 263.9 (M+1)+.
단계 B - 화합물 Int-7b의 합성
자기 교반 막대가 장착된 바이알 (바이알 A)에 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6 (4.28 mg, 3.82 μmol), 화합물 Int-7a (100 mg, 0.382 mmol), 탄산나트륨 (81 mg, 0.763 mmol) 및 트리스(트리메틸실릴)실란 (285 mg, 1.145 mmol)을 채웠다. 한편, 별개의 바이알 (바이알 B)에 염화니켈 (II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (37 mg, 0.168 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (45 mg, 0.168 mmol)을 채웠다. DME (16 mL)를 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 (~15분) 초음파처리하였다. 이 원액 3.6 mL를 다른 반응 성분을 함유하는 바이알 A에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 폭기하여 탈기하였다. 화합물 Int-6c (319 mg, 0.763 mmol)를 첨가한 다음, 바이알을 파라필름으로 밀봉하였다. 이어서, 바이알을 케실 34 W 청색 LED 램프 앞에 두었다. 반응물을 조사하면서 교반되도록 하고, 송풍기에 의해 냉각시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트에 의해 9% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-7b를 수득하였다.
C30H37NO5Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 519.2; 실측치: 520.2 (M+1)+.
단계 C - 화합물 Int-7c의 합성
CF3CH2OH (15 mL) 중 화합물 Int-7b (1.1 g, 2.117 mmol), O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민 (0.843 g, 4.23 mmol) 및 비스[로듐(α,α,α',α'-테트라메틸-1,3-벤젠디프로피온산)] (0.032 g, 0.042 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 7% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-7c를 수득하였다.
C29H34N2O4Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 502.2; 실측치: 503.0 (M+1)+.
단계 D - 화합물 Int-7d의 합성
DMF (15 mL) 중 화합물 Int-7c (1.1 g, 2.188 mmol) 및 아이오도에탄 (1.024 g, 6.56 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (0.175 g, 4.38 mmol, 60% w/w)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성 1 M HCl (3 mL, 3 mmol)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 9% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-7d를 수득하였다.
C31H38N2O4Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 530.3; 실측치: 531.1 (M+1)+.
단계 E - 화합물 Int-7e의 합성
THF (5 mL) 중 화합물 Int-7d (0.9 g, 1.696 mmol)의 혼합물에 THF 중 TBAF 1.0 M (2.035 mL, 2.035 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 30% MeOH / THF로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-7e를 수득하였다.
C15H20N2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 292.1; 실측치: 293.0 (M+1)+.
단계 F - 화합물 Int-7f의 합성
DMF (5 mL) 중 화합물 Int-7e (150 mg, 0.513 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 수소화나트륨 (41.0 mg, 1.026 mmol, 60% w/w) 및 아이오도메탄 (87 mg, 0.616 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 9% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-7f를 수득하였다.
C16H22N2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 306.2; 실측치: 307.0 (M+1)+.
단계 G - 화합물 Int-7g의 합성
THF (8 mL) 및 DMF (1.5 mL) 중 화합물 Int-7f (100 mg, 0.326 mmol)의 용액에 -78℃에서 THF 중 LiHMDS 1 M (0.979 mL, 0.979 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 상기 혼합물에 THF (1 mL) 중 3-페닐-2-(페닐술포닐)-1,2-옥사지리딘 (171 mg, 0.653 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16℃에서 20분 동안 교반한 다음, MeOH로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 10% 메탄올 / 디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-7g를 수득하였다.
C16H22N2O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 322.2; 실측치: 323.2 (M+1)+.
단계 H - 화합물 Int-7h의 합성
MeOH (1 mL) 중 화합물 Int-7g (40 mg, 0.124 mmol)의 교반 용액에 m-CPBA (26.8 mg, 0.124 mmol) 및 NIS (55.8 mg, 0.248 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 Na2SO3 (2 mL)으로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC 플레이트에 의해 6% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-7h를 수득하였다.
C16H21IN2O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 448.1; 실측치: 449.1 (M+1)+.
단계 I - 화합물 Int-7i의 합성
DMSO (2 mL) 중 화합물 Int-7h (45 mg, 0.100 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 (2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (28.7 mg, 0.201 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (64.9 mg, 0.502 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (116 mg, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 CO (15 psi) 하에 75℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 물 (5 mL) 및 EtOAc (5 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (SiO2, 석유 에테르 / EtOAc = 1: 2)를 사용하여 정제하였으며, 이를 추가로 SFC (다이셀 키랄팩 AD, 10 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 60 mL / 분, 40% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2)에 의해 정제하여 화합물 Int-7i의 이성질체 A (제1 용리 성분), 화합물 Int-7i의 이성질체 B (제2 용리 성분), 화합물 Int-7i의 이성질체 C (제3 용리 성분) 및 화합물 Int-7i의 이성질체 D (제4 용리 성분)를 수득하였다.
C24H27F2N3O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 491.2; 실측치: 492.2 (M+1)+.
단계 J - 화합물 13, 화합물 14, 화합물 15 및 화합물 16의 합성
아세토니트릴 (1 mL) 중 화합물 Int-7i의 이성질체 A (10 mg, 0.020 mmol)의 용액에 브로민화마그네슘 (18.73 mg, 0.102 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 역상 HPLC (보스턴 그린 ODS, 5 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 40-70% ACN / (물 + 0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하여 화합물 13을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46-7.43 (m,1H); 6.98-6.91 (m, 2H); 5.66-5.62 (t, J = 2.4, 1H); 4.64 (s, 2H); 3.90 (s, 2H); 3.72-3.34 (m, 4H); 3.17 (s, 3H); 3.04-2.99 (m, 1H); 2.08-1.93 (m, 3H); 1.28-1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
C23H25F2N3O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 477.2; 실측치: 478.0 (M+1)+.
본질적으로 실시예 7의 단계 J에서 화합물 13을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-7i의 이성질체 B로부터 화합물 14를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.44 (s,1H); 6.95-6.93 (m, 2H); 5.71-5.69 (m, 1H); 4.62 (s, 2H); 3.98-3.58 (m, 6H); 3.27 (s, 3H); 2.55-2.15 (m, 4H); 1.26-1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
C23H25F2N3O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 477.2; 실측치: 478.0 (M+1)+.
본질적으로 실시예 7의 단계 J에서 화합물 13을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-7i의 이성질체 C로부터 화합물 15를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ: 7.48-7.44 (m, 1H); 6.99-6.91 (m, 2H); 5.70-5.68 (m, 1H); 4.62 (m, 2H); 3.98-3.49 (m, 6H); 3.27 (s, 3H); 2.54-2.13 (m, 4H); 1.26-1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
C23H25F2N3O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 477.2; 실측치: 478.0 (M+1)+.
본질적으로 실시예 7의 단계 J에서 화합물 13을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-7i의 이성질체 D로부터 화합물 16을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.43 (s, 1H); 6.93 (s, 2H); 5.66-5.62 (t, J = 2.4, 1H); 4.64 (s, 2H); 3.90 (s, 2H); 3.70-3.34 (m, 4H); 3.17 (s, 3H); 3.04-2.99 (m, 1H); 2.08-1.93 (m, 3H); 1.28-1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
C23H25F2N3O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 477.2; 실측치: 478.0 (M+1)+.
실시예 8
화합물 17-20의 제조
Figure pct00015
단계 A - 화합물 Int-8a의 합성
자기 교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6 (12.84 mg, 0.011 mmol), 화합물 Int-7a (300 mg, 1.145 mmol), 1,1,1,3,3,3-헥사메틸-2-(트리메틸실릴)트리실란 (1.060 mL, 3.43 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.265 mL, 2.290 mmol)을 채웠다. 한편, 별개의 40 mL 바이알에 니켈(II) 클로라이드 글림 (37.0 mg) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (45.0 mg)을 채웠다. 1,2-디메톡시에탄 (16.7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 (~15분) 초음파처리하였다. 이 원액 11.4 mL를 다른 반응 성분을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 폭기하여 탈기하였다. 4-브로모-2-메틸부트-1-엔 (0.409 mL, 3.43 mmol)을 첨가한 다음, 바이알을 파라필름으로 밀봉하였다. 이어서, 바이알을 제2-세대 머크 광반응기 (50% LED 전력, 700 rpm 교반, 10200 rpm 송풍기 냉각)에 넣었다. 2시간 후, 반응물을 광으로부터 제거하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g 칼럼) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-100% (25% EtOH / EtOAc) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 이 물질을 추가로 역상 HPLC (선파이어 정제용 C18 OBD, 10 μm, 50 x 250 mm 칼럼)에 의해 0-80% (MeCN / H2O) + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-8a를 수득하였다.
C13H17NO4에 대한 LCMS 분석 계산치: 251.12; 실측치: 252.15 (M+1)+.
단계 B - 화합물 Int-8b의 합성
자기 교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 메탄올 (10.0 mL) 중 화합물 Int-8a (505 mg, 2.010 mmol)의 용액을 채웠다. THF 중 메틸아민 2.0 M (10.05 mL, 20.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 6시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-8b를 수득하였으며, 이를 실시예 8의 단계 C에 추가 정제 없이 사용하였다.
C13H18N2O3에 대한 LCMS 분석 계산치: 250.13; 실측치: 251.16 (M+1)+.
단계 C - 화합물 Int-8c의 합성
화합물 Int-8b (503 mg, 2.01 mmol)를 함유하는 40 mL 바이알에 자기 교반 막대를 장착하였다. THF (20.1 mL) 및 N-브로모숙신이미드 (787 mg, 4.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 혼합물을 MeOH로 희석하고, 농축시켜 화합물 Int-8c를 수득하였으며, 이를 실시예 8의 단계 D에 추가 정제 없이 사용하였다.
C13H16Br2N2O3에 대한 LCMS 분석 계산치: 407.95; 실측치: 409.04 (M+1)+.
단계 D - 화합물 Int-8d의 합성
자기 교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 화합물 Int-8c (820 mg, 2.01 mmol)를 채웠다. DMSO (20.1 mL) 및 탄산세슘 (2619 mg, 8.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 1시간 후, 혼합물을 여과하고, DMSO로 세척하고, 역상 HPLC (선파이어 정제용 C18 OBD, 10 μm, 50 x 250 mm)에 의해 0-60% (MeCN / H2O) + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하였다. 여과물로부터의 고체를 MeOH에 녹이고, 다시 여과하였다. 여과물을 농축시키고, DMSO / MeOH에 녹였다. 이 혼합물을 역상 HPLC에 의해 상기 기재된 동일한 조건을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-8d를 수득하였다.
C13H15BrN2O3에 대한 LCMS 분석 계산치: 326.03; 실측치: 327.08 (M+1)+.
단계 E - 화합물 Int-8e의 합성
자기 교반 막대가 장착된 불꽃-건조된 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 Int-8d (608 mg, 1.858 mmol)를 채우고, N2의 분위기 하에 두었다. THF (24.8 mL) 및 DMF (12.4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.0 M (5.575 mL, 5.58 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 3-페닐-2-(페닐술포닐)-1,2-옥사지리딘 (1068 mg, 4.09 mmol)을 THF의 최소 부피 중 용액으로서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 소량의 염수를 첨가하여 층의 분리를 용이하게 하였다. EtOAc 층을 2회의 추가의 소량의 물로 세척하였다. 합한 수성 층을 여과하고, 바로 역상 HPLC (선파이어 정제용 C18 OBD, 10 μm, 50 x 250 mm 칼럼)에 의해 초기 100% H2O + 0.1% TFA 등용매 유지에 이어서 0-50% (MeCN / H2O) + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 수집하고, 추가로 역상 HPLC (페노메넥스 루나(Luna) 정제용 C18, 5 μm, 50 x 250 mm 칼럼)에 의해 초기 100% H2O + 0.1% TFA 등용매 유지에 이어서 0-50% (MeCN / H2O) + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 화합물 Int-8e를 수득하였다.
C13H15BrN2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 342.02; 실측치: 343.07 (M+1)+.
단계 F - 화합물 Int-8f의 합성
자기 교반 막대가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 Int-8e (140 mg, 0.408 mmol)를 채웠다. DMSO (8.16 mL), (2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (0.145 mL, 1.224 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.356 mL, 2.040 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (59.7 mg, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 풍선으로부터 CO로 3회 재충전한 다음, 100℃로 가열하고, 7.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 역상 HPLC (선파이어 정제용 C18 OBD, 10 μm, 50 x 250 mm 칼럼)에 의해 5-85% (MeCN / H2O) + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하여 연황색 발포체 / 고체를 수득하였다. 이 물질을 추가로 키랄 정제용 SFC (키랄팩 IA, 20 x 150 mm 칼럼, 65 mL / 분, 100 bar, 20-35% 에탄올 / CO2)에 의해 정제하여 화합물 Int-8f의 이성질체 A (제1 용리 성분), 화합물 Int-8f의 이성질체 B (제2 용리 성분), 화합물 Int-8f의 이성질체 C (제3 용리 성분) 및 화합물 Int-8f의 이성질체 D (제4 용리 성분)를 수득하였다.
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.14; 실측치: 434.21 (M+1)+.
단계 G - 화합물 17, 화합물 18, 화합물 19 및 화합물 20의 합성
화합물 Int-8f의 이성질체 A (21 mg, 0.048 mmol)를 함유하는 20 mL 바이알에 자기 교반 막대를 장착하였다. DMF (0.500 mL)를 첨가하고, 이어서 염화리튬 (20.54 mg, 0.485 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 100℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 DMSO로 희석하고, 역상 HPLC (선파이어 정제용 C18 OBD, 5 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 5-95% (MeCN / H2O) + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, DCM / MeOH / 톨루엔으로 공증발시키고, 동결건조시켜 화합물 17을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, SO(CD3)2) δ 11.66 (s, 1H); 11.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 7.44 (q, J = 7.9, 7.4 Hz, 1H); 7.30 - 7.21 (m, 1H); 7.13 - 7.04 (m, 1H); 6.89 (s, 1H); 5.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 4.58 (qd, J = 14.9, 6.1 Hz, 2H); 3.95 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 3.09 (s, 3H); 2.71 (dd, J = 11.9, 7.6 Hz, 1H); 2.03 - 1.96 (m, 1H); 1.36 (s, 3H).
C20H19F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 419.13; 실측치: 420.23 (M+1)+.
본질적으로 실시예 8의 단계 G에서 화합물 17을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-8f의 이성질체 B로부터 화합물 18을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.41 (br. s, 1H); 10.89 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 7.37 (q, J = 8.2 Hz, 1H); 6.88 - 6.77 (m, 2H); 5.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 5.24 (s, 1H); 4.70 - 4.56 (m, 2H); 3.84 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.51 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.21 (s, 3H); 2.39 (d, J = 13.4 Hz, 1H); 2.32 (dd, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H); 1.68 (s, 3H).
C20H19F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 419.13; 실측치: 420.23 (M+1)+.
본질적으로 실시예 8의 단계 G에서 화합물 17을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-8f의 이성질체 C로부터 화합물 19를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, SO(CD3)2) δ 11.66 (s, 1H); 11.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 7.44 (q, J = 8.5 Hz, 1H); 7.26 (td, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H); 7.08 (td, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 5.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 4.58 (qd, J = 15.1, 5.9 Hz, 2H); 3.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.71 (dd, J = 12.2, 7.4 Hz, 1H); 1.99 (dd, J = 12.1, 8.9 Hz, 1H); 1.36 (s, 3H).
C20H19F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 419.13; 실측치: 420.22 (M+1)+.
본질적으로 실시예 8의 단계 G에서 화합물 17을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-8f의 이성질체 D로부터 화합물 20을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, SO(CD3)2) δ 11.47 (s, 1H); 10.85 (t, J = 5.3 Hz, 1H); 7.42 (q, J = 8.4 Hz, 1H); 7.24 (td, J = 10.5, 10.0, 2.2 Hz, 1H); 7.07 (td, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H); 5.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 5.45 (s, 1H); 4.56 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 3.79 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 3.09 (s, 3H); 2.32 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H); 2.15 (d, J = 13.4 Hz, 1H); 1.56 (s, 3H).
C20H19F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 419.13; 실측치: 420.22 (M+1)+.
실시예 9
화합물 21-24의 제조
Int-8e로부터 출발하고, 4-플루오로벤질아민으로 대체한 것을 제외하고는 본질적으로 실시예 8의 단계 F 및 단계 G에 기재된 동일한 방법을 사용하여, 키랄 정제용 SFC (키랄팩 AD-H, 20 x 250 mm 칼럼, 60 mL / 분, 100 bar, 35% MeOH / CO2)에 의해 정제하여 이성질체 A 및 이성질체 B의 혼합물, 이성질체 C, 및 이성질체 D를 수득하고, 추가로 이성질체 A 및 이성질체 B의 혼합물을 키랄 정제용 SFC (키랄팩 AD-H, 20 x 250 mm 칼럼, 70 mL / 분, 100 bar, 25% MeOH / CO2)에 의해 정제하여 단계 F의 이성질체 A 및 이성질체 B를 수득하였으며, 하기 화합물이 제조되었다:
Figure pct00016
실시예 10
화합물 25-28의 제조
Int-8e로부터 출발하고, 2,4,6-트리플루오로벤질아민으로 대체한 것을 제외하고는 본질적으로 실시예 8의 단계 F 및 단계 G에 기재된 동일한 방법을 사용하여, 키랄 정제용 SFC (키랄팩 AD-H, 20 x 150 mm 칼럼, 60 mL / 분, 100 bar, 20% MeOH / CO2)에 의해 정제하여 이성질체 A, 이성질체 B, 이성질체 C 및 이성질체 D를 수득하고, 추가로 이성질체 C 및 이성질체 D를 동일한 SFC 조건 하에 정제하여 단계 F의 충분한 순도의 물질을 수득하였으며, 하기 화합물이 제조되었다:
Figure pct00017
실시예 11
화합물 29-32의 제조
Int-8e로부터 출발하고, 3-클로로-2,6-디플루오로벤질아민으로 대체한 것을 제외하고는 본질적으로 실시예 8의 단계 F 및 단계 G에 기재된 동일한 방법을 사용하여, 키랄 정제용 SFC (키랄팩 IA, 20 x 150 mm 칼럼, 65 mL / 분, 100 bar, 25% EtOH / CO2)에 의해 이성질체 A, 이성질체 B, 이성질체 C 및 이성질체 D을 수득하고, 추가로 이성질체 B, 이성질체 C 및 이성질체 D를 동일한 SFC 조건 하에 정제하여 단계 F의 충분한 순도의 물질을 수득하였으며, 하기 화합물이 제조되었다:
Figure pct00018
실시예 12
화합물 33-36의 제조
Int-8e로부터 출발하고, 3-클로로-2-플루오로벤질아민으로 대체한 것을 제외하고는 본질적으로 실시예 8의 단계 F 및 단계 G에 기재된 동일한 방법을 사용하여, 키랄 정제용 SFC (키랄팩 IA, 20 x 150 mm 칼럼, 65 mL / 분, 100 bar, 25-35% MeOH / CO2)에 의해 정제하여 단계 F의 이성질체 A, 이성질체 B, 이성질체 C 및 이성질체 D를 수득하였으며, 하기 화합물이 제조되었다:
Figure pct00019
실시예 13
화합물 Int-13b의 제조
Figure pct00020
단계 A - 화합물 Int-13a의 합성
MeOH (120 mL) 중 2-메틸렌부탄알 (20 g, 238 mmol)의 용액에 NaBH4 (9.45 g, 250 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (40 mL)로 켄칭하고, 물 (80 mL)로 희석한 다음, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 칼럼)에 의해 0-10% EtOAc / 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-13a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.99 (s, 1H); 4.98 (s, 1H); 4.07 (s, 2H); 2.08-2.02 (m, 2H); 1.22-1.02 (m, 3H).
단계 B - 화합물 Int-13b의 합성
DCM (40 mL) 중 화합물 Int-13a (2g, 23.22 mmol)의 용액에 0℃에서 PBr3 (1.095 mL, 11.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5% 수성 K2CO3 (15 mL)으로 켄칭하고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 단리시키고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-13b를 수득하였다. 이 물질을 실시예 14의 단계 D에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.23 (s, 1H); 4.99 (s, 1H); 3.83 (s, 2H); 2.20-2.14 (m, 2H); 1.03-1.00 (m, 3H).
실시예 14
화합물 37-40의 제조
Figure pct00021
단계 A - 화합물 Int-14a의 합성
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (590.9 mg, 0.724 mmol)을 디옥산 (53.0 mL) 및 물 (13.0 mL) 중 화합물 Int-1 (5.04 g, 13.19 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (3.52 g, 26.3 mmol) 및 탄산칼륨 (3.65 g, 26.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 (3x), 질소 하에 둔 다음, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 칼럼 (220g) 크로마토그래피에 의해 0-40% (25% EtOH / EtOAc) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-14a를 수득하였다.
C18H19NO5에 대한 LCMS 분석 계산치: 329.13; 실측치: 330.21 (M+1)+.
단계 B - 화합물 Int-14b의 합성
t-부탄올 중 사산화오스뮴 2.5중량% (3.4 mL, 0.271 mmol) 및 NMO (1.4025 g, 11.97 mmol)를 THF (24.0 mL), t-부탄올 (21.0 mL) 및 물 (4.0 mL) 중 화합물 Int-14a (1.7072 g, 5.18 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, THF (52.0 mL)로 희석하였다. 메타중아황산나트륨 (24.60 g, 129.4 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 (120 g) 크로마토그래피에 의해 0-8% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-14b를 수득하였다.
C18H21NO7에 대한 LCMS 분석 계산치: 363.13; 실측치: 364.25 (M+1)+.
단계 C - 화합물 Int-14c의 합성
과아이오딘산나트륨 (2.1 g, 9.82 mmol)을 THF (38.0 mL) 및 물 (10.0 mL) 중 화합물 Int-14b (1.7344 g, 4.77 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였으며, 이를 EtOAc (2 x 30 mL)로 세척하였다. 여과물을 EtOAc (40 mL), 물 (50 mL)과 포화 수성 티오황산나트륨 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 칼럼 (40 g) 크로마토그래피에 의해 0-40% EtOAc / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-14c를 수득하였다.
C17H17NO6에 대한 LCMS 분석 계산치: 331.11; 실측치: 332.22 (M+1)+.
단계 D - 화합물 Int-14d의 합성
화합물 Int-14c (106.7 mg, 0.322 mmol), 아이오딘화나트륨 (142.6 mg, 0.951 mmol), Int-13b (73.4 mg, 0.493 mmol), THF (1.5 mL) 및 물 (1.5 mL)을 합하고, 실온에서 격렬히 교반하였다. 10분 후에, 인듐 (76.7 mg, 0.668 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 17.5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 초음파처리한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였으며, 이를 추가의 EtOAc (2 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (12 g) 크로마토그래피에 의해 0-30% (25% EtOH / EtOAc) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-14d를 수득하였다.
C22H27NO6에 대한 LCMS 분석 계산치: 401.18; 실측치: 402.24 (M+1)+.
단계 E - 화합물 Int-14e의 합성
화합물 Int-14d (63.3 mg, 0.158 mmol) 및 THF 중 메틸아민 2.0 M (1.6 mL, 3.20 mmol)을 합하고, 실온에서 교반하였다. 2일 후, THF 중 메틸아민 2.0 M (1.6 mL, 3.20 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가의 3일 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 THF 중 메틸아민 2.0 M (1.6 mL, 3.20 mmol) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 40℃로 추가로 19.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 ACN / 물 중에 용해시키고, 동결시키고, 동결건조시켜 화합물 Int-14e를 수득하였다.
C22H28N2O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 400.20; 실측치: 401.31 (M+1)+.
단계 F - 화합물 Int-14f의 합성
p-톨루엔술폰산 1수화물 (604.8 mg, 3.18 mmol)을 MeOH (10.0 mL) 중 화합물 Int-14e (391.2 mg, 0.977 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 추가의 p-톨루엔술폰산 1수화물 (315.8 mg, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 추가로 17시간 후, 추가의 p-톨루엔술폰산 1수화물 (213.8 mg, 1.12 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가로 4일 후, 반응 혼합물을 감압 하에 ~4 mL로 농축시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (50 g C18 레디셉™ 골드 칼럼)에 의해 0-60% (ACN / 물) + 0.05% TFA로 용리시키면서 정제하였다. 깨끗한 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켰다. 토스산으로 상당히 오염된 생성물 분획을 합하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 2회의 스패튤라의 NaCl을 수성 층에 첨가하였으며, 이를 EtOAc (50 mL) 및 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 3회의 스패튤라의 NaCl을 수성 층에 첨가하였으며, 이를 DCM (50 mL) 및 10% MeOH / DCM (50 mL)으로 추출하였다. 추가의 3회의 스패튤라의 NaCl을 수성 층에 첨가하였으며, 이를 10% MeOH / DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD, 10 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 10-60% (ACN / 물) + 0.05% TFA로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH / EtOAc 중에 용해시키고, ISCO 정제로부터의 동결건조된 생성물과 합하고, 감압 하에 증발시켜 화합물 Int-14f를 수득하였다.
C14H20N2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 280.14; 실측치: 281.23 (M+1)+.
단계 G - 화합물 Int-14g의 합성
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (475.0 mg, 3.15 mmol)를 DMF (6.6 mL) 중 화합물 Int-14f (371.6 mg, 1.326 mmol), 이미다졸 (381.1 mg, 5.60 mmol) 및 DMAP (28.0 mg, 0.229 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, EtOAc (150 mL)와 물 (40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (2 x 40 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 (24 g) 크로마토그래피에 의해 0-40% (25% EtOH / EtOAc) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-14g를 수득하였다.
C20H34N2O4Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 394.23; 실측치: 395.42 (M+1)+.
단계 H - 화합물 Int-14h의 합성
NBS (277.1 mg, 1.557 mmol)를 THF (7.8 mL) 중 화합물 Int-14g (306.9 mg, 0.778 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 추가의 NBS (69.3 mg, 0.389 mmol)를 첨가하였다. 추가로 1.5시간 후, 추가의 NBS (86.9 mg, 0.488 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가로 1시간 후, 추가의 NBS (91.1 mg, 0.512 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 15분 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (125 mL)와 0.1 M NaOH (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 0.1 M NaOH (1 x 50 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 DCM (~75 mL)으로 희석하였다. 합한 수성 층을 DCM (1 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 (24 g) 크로마토그래피에 의해 0-80% (25% EtOH / EtOAc) / 헥산에 이어서 10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-14h를 수득하였다.
C20H32Br2N2O4Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 552.05; 실측치: 553.23 (M+1)+.
단계 I - 화합물 Int-14i의 합성
탄산세슘 (1.1225 g, 3.45 mmol)을 DMSO (7.5 mL) 중 화합물 Int-14h (411.5 mg, 0.745 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17.5시간 동안 교반한 다음, EtOAc (175 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (1 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 칼럼 (24 g) 크로마토그래피에 의해 0-50% (25% EtOH / EtOAc) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-14i를 수득하였다.
C20H31BrN2O4Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 470.12, 472.12; 실측치: 471.27, 473.27 (M+1)+.
단계 J - 화합물 Int-14j의 합성
화합물 Int-14i (300.8 mg, 0.638 mmol) 및 MeOH 중 HCl 1.25 M (6.5 mL, 8.13 mmol)을 합하고, 교반하면서 40℃로 가열하였다. 3일 후, 마개가 날아가고 모든 용매가 증발되었음을 발견하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (24 g) 크로마토그래피에 의해 0-10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-14j를 수득하였다.
C14H17BrN2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 356.04, 358.04; 실측치: 357.16, 359.16 (M+1)+.
단계 K - 화합물 Int-14k의 합성
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.145 mmol), 2,4-디플루오로벤질아민 (0.08 mL, 0.673 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (35.2 mg, 0.043 mmol)을 DMSO (2.3 mL) 중 화합물 Int-14j (80.3 mg, 0.225 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 (3x), 질소 하에 둔 다음, 탈기하고, 일산화탄소 풍선 하에 두었다. 반응 혼합물을 100℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 여과한 다음 (0.45 μm 시린지 필터), 역상 크로마토그래피 (50 g C18 레디셉™ 골드 칼럼)에 의해 0-100% (ACN / 물) + 0.05% TFA로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 호박색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 키랄 정제용 SFC (키랄팩 AD-H, 21 250 x mm 칼럼, 50 g / 분, 120 bar, 35% (1:1 ACN / MeOH + 0.2% DIPA) / CO2, 40℃)에 의해 정제하여 화합물 Int-14k의 이성질체 A (제1 용리 성분), 화합물 Int-14k의 이성질체 B (제2 용리 성분), 화합물 Int-14k의 이성질체 C (제3 용리 성분) 및 화합물 Int-14k의 이성질체 D (제4 용리 성분)를 수득하였다. 이성질체 C 및 이성질체 D를 상기 기재된 키랄 정제용 SFC 조건을 사용하여 각각 재차 분리하여 충분한 순도를 수득하였다.
C22H23F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 447.16; 실측치: 448.30 (M+1)+.
단계 L - 화합물 37, 화합물 38, 화합물 39 및 화합물 40의 합성
화합물 Int-14k의 이성질체 A (37.5 mg, 0.084 mmol), 브로민화마그네슘 (160.2 mg, 0.870 mmol) 및 아세토니트릴 (1.8 mL)을 합하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과한 다음 (0.45 μm 시린지 필터), 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD, 10 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 10-90% (ACN / 물) + 0.05% TFA로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 대부분의 아세토니트릴이 제거될 때까지 감압 하에 농축시켰다. 나머지 수용액을 DCM (4 x ~5 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 순차적으로 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 ACN / 물 중에 용해시키고, 동결시키고, 동결건조시켜 화합물 37을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.49 - 7.42 (m, 1H); 7.02 - 6.91 (m, 2H); 5.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 4.70 - 4.61 (m, 2H); 3.91 (d, J = 13.3 Hz, 1H); 3.84 (d, J = 13.3 Hz, 1H); 3.18 (s, 3H); 2.91 (dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 1H); 2.03 (dd, J = 12.9, 8.1 Hz, 1H); 1.84 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H); 1.74 (dq, J = 14.7, 7.5 Hz, 1H); 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.14; 실측치: 434.20 (M+1)+.
본질적으로 실시예 14의 단계 L에서 화합물 37을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-14k의 이성질체 B로부터 화합물 38을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.50 - 7.42 (m, 1H); 7.01 - 6.91 (m, 2H); 5.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 4.69 - 4.60 (m, 2H); 3.87 (d, J = 13.4 Hz, 1H); 3.75 (d, J = 13.4 Hz, 1H); 3.18 (s, 3H); 2.42 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 2.29 (dd, J = 13.9, 7.8 Hz, 1H); 1.99 (q, J = 7.4 Hz, 2H); 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.14; 실측치: 434.22 (M+1)+.
본질적으로 실시예 14의 단계 L에서 화합물 37을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-14k의 이성질체 C로부터 화합물 39를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.50 - 7.42 (m, 1H); 7.01 - 6.91 (m, 2H); 5.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 4.69 - 4.60 (m, 2H); 3.87 (d, J = 13.4 Hz, 1H); 3.75 (d, J = 13.4 Hz, 1H); 3.18 (s, 3H); 2.42 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 2.29 (dd, J = 13.9, 7.8 Hz, 1H); 1.99 (q, J = 7.4 Hz, 2H); 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.14; 실측치: 434.23 (M+1)+.
본질적으로 실시예 14의 단계 L에서 화합물 40을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-14k의 이성질체 D로부터 화합물 40을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.50 - 7.42 (m, 1H); 7.02 - 6.91 (m, 2H); 5.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 4.70 - 4.60 (m, 2H); 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 3.84 (d, J = 13.3 Hz, 1H); 3.18 (s, 3H); 2.91 (dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 1H); 2.04 (dd, J = 12.9, 8.1 Hz, 1H); 1.84 (dq, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H); 1.74 (dq, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H); 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.14; 실측치: 434.27 (M+1)+.
실시예 15
화합물 41-44의 제조
Figure pct00022
단계 A - 화합물 Int-15a의 합성
DCM (200 mL) 중 화합물 Int-14d (15.7 g, 39.1 mmol)의 용액에 0℃에서 DMAP (2.389 g, 19.55 mmol), 2,6-디메틸피리딘 (12.57 g, 117 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (20.68 g, 78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 켄칭하고, DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-20% EtOAc / 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-15a를 수득하였다.
C28H41NO6Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 515.3; 실측치: 516.9 (M+1)+.
단계 B - 화합물 Int-15b의 합성
DCM (85 mL) 중 화합물 Int-15a (8.4g, 16.29 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (8.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 켄칭하고, 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 상을 DCM (100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 칼럼)에 의해 0-50% EtOAc / 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-15b를 수득하였다.
C20H33NO5Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 395.2; 실측치: 396.5 (M+1)+.
단계 C - 화합물 Int-15c의 합성
CF3CH2OH (80 mL) 중 화합물 Int-15b (5.3 g, 13.40 mmol) 및 O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민 (8.00 g, 40.2 mmol)의 혼합물에 비스[로듐(α,α,α',α'-테트라메틸-1,3-벤젠디프로피온산)] (0.204 g, 0.268 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 65℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼)에 의해 0-10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-15c를 수득하였다.
C19H30N2O4Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 378.2; 실측치: 379.0 (M+1)+.
단계 D - 화합물 Int-15d의 합성
DMF (25 mL) 중 화합물 Int-15d (1.35g, 3.57 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaH (0.428 g, 10.70 mmol) 및 아이오도메탄 (0.666 mL, 10.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl (0.5 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC 플레이트에 의해 10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-15d를 수득하였다.
C20H32N2O4Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 392.2; 실측치: 393.3 (M+1)+.
단계 E - 화합물 Int-15e의 합성
THF (40 mL) 중 화합물 Int-15d (2.5g, 6.37 mmol)의 혼합물에 0℃에서 TBAF (12.74 mL, 12.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC 플레이트에 의해 12% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-15e를 수득하였다.
C14H18N2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 278.1; 실측치: 279.1 (M+1)+.
단계 F - 화합물 Int-15f의 합성
MeOH (30 mL) 중 화합물 Int-15e (1.7 g, 6.11 mmol)의 용액에 m-CPBA (5.27 g, 24.43 mmol) 및 NIS (5.50 g, 24.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 Na2SO3 (15 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 역상 HPLC (페노메넥스 시너지(Synergi) Max-RP, 10 μm, 50 x 250 mm 칼럼)에 의해 0-20% ACN / (물 + 0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-15f를 수득하였다.
C14H17IN2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 404.0; 실측치: 404.8 (M+1)+.
단계 G - 화합물 Int-15g의 합성
DMSO (5 mL) 중 화합물 Int-15f (300 mg, 0.742 mmol)의 용액에 (3-클로로-2-플루오로페닐)메탄아민 (237 mg, 1.484 mmol), Pd(Ph3P)4 (429 mg, 0.371 mmol) 및 DIEA (0.648 mL, 3.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, CO (3x)로 퍼징한 다음, CO 풍선 하에 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 역상 HPLC (보스턴 그린 ODS, 5μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 40-60% ACN / (물 + 0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하였다. 이 물질을 추가로 키랄 정제용 SFC (다이셀 키랄팩 AS-H, 5 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 60 mL / 분, 40% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2, 220 nm)에 의해 정제하여 화합물 Int-15g의 이성질체 A 및 이성질체 B의 혼합물 (제1 용리 성분), 화합물 Int-15g의 이성질체 C (제2 용리 성분) 및 화합물 Int-15g의 이성질체 D (제3 용리 성분)를 수득하였다. 화합물 Int-15g의 이성질체 A 및 이성질체 B의 혼합물을 추가로 정제용 키랄 SFC (다이셀 키랄팩 IC, 10 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 50 mL / 분, 50% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2, 220 nm)에 의해 정제하여 화합물 Int-15g의 이성질체 A (제1 용리 성분) 및 화합물 Int-15g의 이성질체 B (제2 용리 성분)를 수득하였다. 화합물 Int-15g의 이성질체 A를 추가로 키랄 정제용 SFC (다이셀 키랄팩 AD, 10 μm, 30 x 250 mm, 70 mL / 분, 50% (MeOH + 0.1% NH3H2O) / CO2, 220 nm)에 의해 정제하여 Int-15g의 이성질체 A를 수득하였다.
C22H23ClFN3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 463.1; 실측치: 464.1 (M+1)+.
단계 H - 화합물 41, 화합물 42, 화합물 43 및 화합물 44의 합성
아세토니트릴 (3 mL) 중 화합물 Int-15g (50 mg, 0.108 mmol)의 이성질체 B의 용액에 브로민화마그네슘 (99 mg, 0.539 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반한 다음, MeOH (0.5 mL)로 희석하고, 정제용 역상 HPLC (보스턴 그린 ODS, 5 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 33-63% ACN / (물 + 0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 톨루엔과 2회 공증발시켜 화합물 42를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.99 (br s, 1H); 7.30 (q, J = 6.6 Hz, 2H); 7.11-6.98 (m, 1H); 5.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.86-4.63 (m, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.20 (s, 3H); 2.46 (d, J = 14.0 Hz, 1H); 2.20-2.14 (m, 1H); 2.04-1.88 (m, 2H); 1.09-1.00 (m, 3H).
C21H21ClFN3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 449.1; 실측치: 450.2 (M+1)+.
본질적으로 실시예 15의 단계 H에서 화합물 42를 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-15g의 이성질체 A로부터 화합물 41을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.43 (br s, 1H); 7.33-7.26 (m, 2H); 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 5.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 4.72 (br d, J = 5.7 Hz, 2H); 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 3.63 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.20 (s, 3H); 2.82 (dd, J = 13.2, 7.9 Hz, 1H); 2.35 (s, 1H); 2.07 (dd, J = 13.2, 7.9 Hz, 1H); 1.86-1.67 (m, 2H); 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
C21H21ClFN3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 449.1; 실측치: 450.2 (M+1)+.
본질적으로 실시예 15의 단계 H에서 화합물 42를 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-15g의 이성질체 C로부터 화합물 43을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.42 (br s, 1H); 7.33-7.27 (m, 2H); 7.08-7.00 (m, 1H); 5.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 4.72 (br d, J = 5.7 Hz, 2H); 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 3.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 3.20 (s, 3H); 2.82 (dd, J = 13.2, 7.9 Hz, 1H); 2.07 (dd, J = 13.2, 8.3 Hz, 1H); 1.86-1.68 (m, 2H); 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
C21H21ClFN3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 449.1; 실측치: 450.2 (M+1)+.
본질적으로 실시예 15의 단계 H에서 화합물 42를 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-15g의 이성질체 D로부터 화합물 44를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.99 (br s, 1H); 7.34-7.27 (m, 2H); 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 5.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.78-4.58 (m, 2H); 3.76-3.64 (m, 2H); 3.20 (s, 3H); 2.45 (d, J = 14.0 Hz, 1H); 2.18 (dd, J = 14.0, 8.3 Hz, 1H); 2.06-1.90 (m, 2H), 1.27 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
C21H21ClFN3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 449.1; 실측치: 450.2 (M+1)+.
실시예 16
화합물 45-48의 제조
Int-15f로부터 출발하고, 2,4,6-트리플루오로벤질아민으로 대체한 것을 제외하고는 본질적으로 실시예 15의 단계 G 및 단계 H에 기재된 동일한 방법을 사용하여, 키랄 정제용 SFC (다이셀 키랄팩 AS-H, 5 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 65 mL / 분, 35% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2, 220 nm)에 의해 정제하여 이성질체 A 및 이성질체 B의 혼합물, 이성질체 C, 및 이성질체 D를 수득하고, 추가로 이성질체 A 및 이성질체 B의 혼합물을 키랄 정제용 SFC (다이셀 키랄팩 AD, 10 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 70 mL / 분, 40% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2, 220 nm)에 의해 정제하여 이성질체 A 및 이성질체 B를 수득하고, 추가로 이성질체 A를 단계 G의 키랄 정제용 SFC (다이셀 키랄팩 AD, 10 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 50 mL / 분, 50% (MeOH + 0.1% NH3H2O) / CO2, 220 nm)에 의해 정제하였으며, 하기 화합물이 제조되었다:
Figure pct00023
실시예 17
화합물 49-52의 제조
Int-15f로부터 출발하고, 2,3,6-트리플루오로벤질아민으로 대체한 것을 제외하고는 본질적으로 실시예 15의 단계 G 및 단계 H에 기재된 동일한 방법을 사용하여, 키랄 정제용 SFC (다이셀 키랄팩 AD, 10 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 50 mL / 분, 35% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2, 220 nm)에 의해 정제하여 이성질체 A, 이성질체 B, 및 이성질체 C 및 이성질체 D의 혼합물을 수득하고, 추가로 이성질체 C 및 D의 혼합물을 키랄 정제용 SFC (다이셀 키랄팩 AD, 10 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 50 mL / 분, 25% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2, 220 nm)에 의해 정제하여 단계 G의 이성질체 C 및 이성질체 D를 수득하였으며, 하기 화합물이 제조되었다:
Figure pct00024
실시예 18
화합물 53-56의 제조
Int-15f로부터 출발하고, (3-클로로-2,6-디플루오로페닐)메탄아민으로 대체한 것을 제외하고는 본질적으로 실시예 15의 단계 G 및 단계 H에 기재된 동일한 방법을 사용하여, 키랄 정제용 SFC (다이셀 키랄팩 AD, 10 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 70 mL / 분, 40% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2, 220 nm)에 의해 이성질체 A, 이성질체 B 및 이성질체 C의 혼합물, 및 이성질체 D를 수득하고, 추가로 이성질체 B 및 C의 혼합물을 키랄 정제용 SFC (다이셀 키랄팩 OJ-H, 5 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 50 mL / 분, 30% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2, 220 nm)에 의해 정제하여 이성질체 B 및 이성질체 C를 수득하고, 추가로 이성질체 B를 단계 G의 키랄 정제용 SFC (다이셀 키랄팩 OJ-H, 5 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 50 mL / 분, 30% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2, 220 nm)에 의해 정제하였으며, 하기 화합물이 제조되었다:
Figure pct00025
실시예 19
화합물 Int-19b의 제조
Figure pct00026
단계 A - 화합물 Int-19a의 합성
TBDPSCl (9.0 mL, 35.0 mmol)을 DCM (340 mL) 중 2-메틸렌프로판-1,3-디올 (3 g, 34.1 mmol) 및 이미다졸 (4.70 g, 69.0 mmol)의 흐린 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 (~80 mL), 추가의 DCM / MeOH으로 헹구면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 (220 g) 크로마토그래피에 의해 0-20% EtOAc / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-19a를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 4H); 7.49 - 7.37 (m, 6H); 5.16 (app. s, 1H); 5.13 (app. s, 1H); 4.27 (s, 2H); 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H); 1.80 (t, J = 6.1 Hz, 1H); 1.08 (s, 9H).
단계 B - 화합물 Int-19b의 합성
트리페닐포스핀 (3.87 g, 14.75 mmol) 및 사브로민화탄소 (5.12 g, 15.44 mmol)를 DCM (118.0 mL) 중 Int-19a (3.8542 g, 11.80 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 15-20 mL를 수득하였다. 농축 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 (120 g) 크로마토그래피에 의해 0-10% DCM / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-19b를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 4H); 7.49 - 7.37 (m, 6H); 5.32 (app. s, 1H); 5.30 (app. s, 1H); 4.31 (s, 2H); 4.04 (s, 2H); 1.08 (s, 9H).
실시예 20
화합물 57-60의 제조
Figure pct00027
단계 A - 화합물 Int-20a의 합성
화합물 Int-14c (503.2 mg, 1.519 mmol), 아이오딘화나트륨 (762.5 mg, 5.09 mmol), 화합물 Int-19b (1.1612 g, 2.98 mmol), THF (6.0 mL) 및 물 (6.0 mL)을 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 격렬히 교반한 다음, 인듐 (392.5 mg, 3.42 mmol)을 첨가하였다. 16.5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (75 mL)로 희석한 다음, 추가의 EtOAc (2 x 50 mL)로 헹구면서 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 합한 여과물을 250 mL 분리 깔때기에 붓고, 층을 분리되도록 하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 발포체를 실리카 겔 칼럼 (40 g) 크로마토그래피에 의해 0-80% (25% EtOH / EtOAc) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-20a를 수득하였다.
C37H43NO7Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 641.28; 실측치: 642.42 (M+1)+.
단계 B - 화합물 Int-20b의 합성
DCM (14.0 mL) 중 화합물 Int-20a (886.0 mg, 1.380 mmol)의 교반 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (1.2 mL, 6.87 mmol), MOMCl (0.52 mL, 6.85 mmol) (적가함) 및 DMAP (37.2 mg, 0.304 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 50분 후, 반응 혼합물을 조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 1.5일 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 (~6 mL 남김), 실리카 겔 칼럼 (40 g) 크로마토그래피에 의해 0-20% (25% EtOH / EtOAc) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-20b를 수득하였다.
C39H47NO8Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 685.31; 실측치: 686.51 (M+1)+.
단계 C - 화합물 Int-20c의 합성
THF 중 TBAF 1.0 M (1.7 mL, 1.700 mmol)을 THF (11.0 mL) 중 화합물 Int-20b (866.6 mg, 1.263 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4.5시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 생성물을 실리카 겔 칼럼 (40 g) 크로마토그래피에 의해 0-50% (25% EtOH / EtOAc) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-20c를 수득하였다.
C23H29NO8에 대한 LCMS 분석 계산치: 447.19; 실측치: 448.23 (M+1)+.
단계 D - 화합물 Int-20d의 합성
아이오도메탄 (0.21 mL, 3.36 mmol) 및 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (107.1 mg, 2.68 mmol)을 순차적으로 빙조에서 0℃로 냉각시킨 THF (11.0 mL) 중 화합물 Int-20c (498.1 mg, 1.113 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 50분 후, 반응 혼합물을 빙조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 추가로 20분 후에, 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시킨 다음, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 1.0 M HCl (3 mL, 3 mmol)을 추가의 물로 50 mL까지 희석하였다. 이 HCl 용액 약 10-15 mL를 반응물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조로부터 제거하고, 즉시 EtOAc (50 mL)와 나머지 희석 HCl 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 오일을 MeOH (10.0 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 TMS-디아조메탄 2.0 M (2.0 mL, 4.00 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 생성물을 실리카 겔 칼럼 (40 g) 크로마토그래피에 의해 0-30% (25% EtOH / EtOAc) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-20d를 수득하였다.
C24H31NO8에 대한 LCMS 분석 계산치: 461.20; 실측치: 462.33 (M+1)+.
단계 E - 화합물 Int-20e의 합성
4-메틸벤젠술폰산 수화물 (281.3 mg, 1.479 mmol)을 MeOH (11.0 mL) 중 화합물 Int-20d (502.8 mg, 1.089 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 (123.9 mg, 1.475 mmol) 및 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.507 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 동결기에 주말 동안 두었다. 반응 혼합물을 동결기로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하고, 여과하고 (0.45 μm 시린지 필터), MeOH로 희석한 다음, 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD, 10 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 0-60% (ACN / 물) + 0.05% TFA로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 물이 증발하기 시작할 때까지 감압 하에 농축시켰다. 나머지 수용액 (~100 mL)을 DCM (4 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 화합물 Int-20e를 수득하였다.
C16H23NO7에 대한 LCMS 분석 계산치: 341.15; 실측치: 342.32 (M+1)+.
단계 F - 화합물 Int-20f의 합성
비스[로듐(α,α,α',α'-테트라메틸-1,3-벤젠디프로피온산)] (21.6 mg, 0.028 mmol) 및 O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민 (290.7 mg, 1.460 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올 (9.5 mL) 중 화합물 Int-20e (318.9 mg, 0.934 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 비스[로듐(α,α,α',α'-테트라메틸-1,3-벤젠디프로피온산)] (25.8 mg, 0.034 mmol) 및 O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민 (286.5 mg, 1.44 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가로 21시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (40 g) 크로마토그래피에 의해 0-100% (90:9:1 DCM / MeOH / NH4OH) / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-20f를 수득하였다.
C15H20N2O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 324.13; 실측치: 325.21 (M+1)+.
단계 G - 화합물 Int-20g의 합성
탄산세슘 (615.0 mg, 1.888 mmol) 및 아이오도에탄 (65 μl, 0.804 mmol)을 DMSO (6.0 mL) 중 화합물 Int-20f (199.5 mg, 0.615 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 여과하고 (0.45 μm 시린지 필터), 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD, 10 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 0-70% (ACN / 물) + 0.05% TFA로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부분적으로 감압 하에 농축시키고, 동결시키고, 동결건조시켜 화합물 Int-20g를 수득하였다.
C17H24N2O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 352.16; 실측치: 353.28 (M+1)+.
단계 H - 화합물 Int-20h의 합성
NIS (237.5 mg, 1.056 mmol) 및 m-CPBA (217.1 mg, 0.969 mmol)를 MeOH (5.6 mL) 중 화합물 Int-20g (199.7 mg, 0.567 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 칼럼 (24 g) 크로마토그래피에 의해 0-4% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-20h를 수득하였다.
C17H23IN2O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 478.06; 실측치: 479.09 (M+1)+.
단계 I - 화합물 Int-20i의 합성
화합물 Int-20h (271 mg, 0.567 mmol)를 MeOH 중 HCl 1.25 M (6.0 mL, 7.50 mmol) 중에 용해시키고, 40℃로 가열하였다. 18.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 칼럼 (24 g) 크로마토그래피에 의해 0-10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-20i를 수득하였다.
C15H19IN2O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 434.03; 실측치: 435.05 (M+1)+.
단계 J - 화합물 Int-20j의 합성
비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 (8.9 mg, 0.017 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (62 μl, 0.355 mmol), 2,4-디플루오로벤질아민 (25 μl, 0.210 mmol) 및 Pd(OAc)2 (9.5 mg, 0.042 mmol)를 DMSO (1.0 mL) 중 화합물 Int-20i (30.1 mg, 0.069 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 (3x), 질소 하에 둔 다음, 탈기하고, 일산화탄소 풍선 하에 두었다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하고 (0.45 μm 시린지 필터), MeOH로 희석하고, 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD, 10 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 10-90% (ACN / 물) + 0.05% TFA로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켰으며, 이를 추가로 키랄 정제용 SFC (키랄팩 AD-H, 21 x 250 mm 칼럼, 70 g / 분, 120 bar, 25% IPA / CO2, 40℃)에 의해 정제하여 화합물 Int-20j의 이성질체 A (제1 용리 성분), 화합물 Int-20j의 이성질체 B (제2 용리 성분), 화합물 Int-20j의 이성질체 C (제3 용리 성분) 및 화합물 Int-20j의 이성질체 D (제4 용리 성분)를 수득하였다. 이성질체 A, 이성질체 C 및 이성질체 D를 각각 상기 기재된 키랄 정제용 SFC 조건을 사용하여 추가로 정제하여 충분한 순도를 수득하였다.
C23H25F2N3O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 477.17; 실측치: 478.17 (M+1)+.
단계 K - 화합물 57, 화합물 58, 화합물 59 및 화합물 60의 합성
화합물 Int-20j의 이성질체 A (11.0 mg, 0.023 mmol), 브로민화마그네슘 (45.9 mg, 0.249 mmol) 및 아세토니트릴 (0.5 mL)을 합하고, 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과한 다음 (0.45 μm 시린지 필터), 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD, 10 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 10-90% (ACN / 물) + 0.05% TFA로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 대부분의 ACN이 제거될 때까지 감압 하에 농축시켰다. 나머지 수용액을 DCM (3 x ~5 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 순차적으로 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 ACN (~5 mL) 중에 용해시키고, 물 (~5 mL)로 희석하고, 동결시키고, 동결건조시켜 화합물 57을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.50 - 7.43 (m, 1H); 7.02 - 6.92 (m, 2H); 5.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 4.69 - 4.61 (m, 2H); 3.96 (d, J = 13.4 Hz, 1H); 3.89 (d, J = 13.3 Hz, 1H); 3.71 (dq, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H); 3.61 - 3.49 (m, 3H); 3.26 (s, 3H); 2.93 (dd, J = 12.8, 7.8 Hz, 1H); 2.07 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 1H); 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
C22H23F2N3O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 463.16; 실측치: 464.35 (M+1)+.
본질적으로 실시예 20의 단계 K에서 화합물 57을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-20j의 이성질체 B로부터 화합물 58을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.50 - 7.43 (m, 1H); 7.01 - 6.91 (m, 2H); 5.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 4.69 - 4.60 (m, 2H); 4.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 3.84 - 3.72 (m, 2H); 3.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 3.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 3.44 (dq, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H); 3.38 (s, 3H); 2.49 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 2.32 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 1H); 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
C22H23F2N3O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 463.16; 실측치: 464.13 (M+1)+.
본질적으로 실시예 20의 단계 K에서 화합물 57을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-20j의 이성질체 C로부터 화합물 59를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.50 - 7.43 (m, 1H); 7.02 - 6.92 (m, 2H); 5.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 4.69 - 4.61 (m, 2H); 3.96 (d, J = 13.4 Hz, 1H); 3.89 (d, J = 13.3 Hz, 1H); 3.71 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H); 3.61 - 3.49 (m, 3H); 3.26 (s, 3H); 2.93 (dd, J = 12.8, 7.7 Hz, 1H); 2.07 (dd, J = 12.8, 7.8 Hz, 1H); 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
C22H23F2N3O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 463.16; 실측치: 464.18 (M+1)+.
본질적으로 실시예 20의 단계 K에서 화합물 57을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-20j의 이성질체 D로부터 화합물 60을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.49 - 7.42 (m, 1H); 7.01 - 6.91 (m, 2H); 5.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 4.68 - 4.60 (m, 2H); 4.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 3.84 - 3.72 (m, 2H); 3.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 3.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 3.44 (dq, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H); 3.38 (s, 3H); 2.48 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 2.32 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H); 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
C22H23F2N3O6에 대한 LCMS 분석 계산치: 463.16; 실측치: 464.19 (M+1)+.
실시예 21
화합물 61-64의 제조
Int-20i로부터 출발하고, 2,4,6-트리플루오로벤질아민으로 대체한 것을 제외하고는 본질적으로 실시예 20의 단계 J 및 단계 K에 기재된 동일한 방법을 사용하여, 키랄 정제용 SFC (키랄팩 AS-H, 21 x 250 mm 칼럼, 50 g / 분, 120 bar, 30% EtOH / CO2, 40℃)에 의해 정제하여 이성질체 A 및 이성질체 B의 혼합물, 이성질체 C, 및 이성질체 D를 수득하고, 추가로 이성질체 A 및 이성질체 B의 혼합물을 키랄 정제용 SFC (키랄팩 OJ-H, 21 x 250 mm 칼럼 2회, 50 g / 분, 120 bar, 15% EtOH / CO2, 40℃)에 의해 정제하여 이성질체 A 및 이성질체 B를 수득하고, 추가로 이성질체 B를 단계 J의 키랄 정제용 SFC (키랄팩 OJ-H, 21 x 250 mm 칼럼 2회, 50 g / 분, 120 bar, 15% EtOH / CO2, 40℃)에 의해 정제하였으며, 하기 화합물이 제조되었다:
Figure pct00028
실시예 22
화합물 65-72의 제조
Figure pct00029
단계 A - 화합물 Int-22a의 합성
건조 아세톤 (5 mL) 중 화합물 Int-14c (50 mg, 0.151 mmol) 및 K2CO3 (83 mg, 0.604 mmol)의 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 화합물 Int-22a를 수득하였다. 이 물질을 실시예 22의 단계 B에 추가 정제 없이 사용하였다.
C20H23NO7에 대한 LCMS 분석 계산치: 389.2; 실측치: 390.1 (M+1)+.
단계 B - 화합물 Int-22b의 합성
DCM (5 mL) 중 화합물 Int-22a (60 mg, 0.154 mmol), DMAP (9.41 mg, 0.077 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (165 mg, 1.541 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (244 mg, 0.925 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 분리된 수성 상을 DCM (2 x 10 m)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (4 g 칼럼)에 의해 0-25% EtOAc / 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-22b를 수득하였다.
C26H37NO7Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 503.2; 실측치: 504.4 (M+1)+.
단계 C - 화합물 Int-22c의 합성
THF (120 mL) 중 화합물 Int-22b (6.2 g, 12.31 mmol) 및 5-(에틸술포닐)-1-페닐-1H-테트라졸 (5.87 g, 24.62 mmol)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 THF 중 LiHMDS 1 M (49.2 mL, 49.2 mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -78℃에서 수성 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 칼럼)에 의해 0-8% EtOAc / 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-22c를 수득하였다.
C28H41NO6Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 515.3; 실측치: 516.3 (M+1)+.
단계 D - 화합물 Int-22d의 합성
DCM (50 mL) 및 TFA (5 mL) 중 화합물 Int-22c (2.45 g, 4.75 mmol)의 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 1시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼)에 의해 0-50% EtOAc / 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-22d를 수득하였다.
C20H33NO5Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 395.2; 실측치: 396.2 (M+1)+.
단계 E - 화합물 Int-22e의 합성
CF3CH2OH (20 mL) 중 화합물 Int-22d (1.7 g, 4.30 mmol) 및 O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민 (2.57 g, 12.89 mmol)의 혼합물에 비스[로듐(α,α,α',α'-테트라메틸-1,3-벤젠디프로피온산)] (0.164 g, 0.215 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 60℃에서 교반하였다. 36시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼)에 의해 0-5% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-22e를 수득하였다.
C19H30N2O4Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 378.2; 실측치: 379.1 (M+1)+.
단계 F - 화합물 Int-22f의 합성
DMF (10 mL) 중 화합물 Int-22e (1 g, 2.64 mmol) 및 MeI (0.496 mL, 7.93 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 NaH (0.211 g, 5.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성 NH4Cl (2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 정제용 역상 HPLC (페노메넥스 시너지 C18, 4 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 34-44% ACN / (물 + 0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-22f의 이성질체 A, 이성질체 B, 이성질체 C 및 이성질체 D의 혼합물 (제1 용리 성분), 화합물 Int-22f의 이성질체 E 및 이성질체 F의 혼합물 (제2 용리 성분) 및 화합물 Int-22f의 이성질체 G 및 이성질체 H의 혼합물 (제3 용리 성분)을 수득하였다.
C20H32N2O4Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 392.2; 실측치: 393.2 (M+1)+.
단계 G - 화합물 Int-22g의 합성
THF (5 mL) 중 화합물 Int-22f의 이성질체 A, 이성질체 B, 이성질체 C 및 이성질체 D의 혼합물 (270 mg, 0.688 mmol) 및 THF 중 TBAF 1 M (0.344 mL, 0.344 mmol)을 25℃에서 교반하였다. 14시간 후, 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 칼럼)에 의해 0-12% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-22g의 이성질체 A, 이성질체 B, 이성질체 C 및 이성질체 D의 혼합물을 수득하였다.
C14H18N2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 278.1; 실측치: 279.1 (M+1)+.
THF (5 mL) 중 화합물 Int-22f (120 mg, 0.306 mmol)의 이성질체 E 및 이성질체 F의 용액에 THF 중 1 M TBAF (0.611 mL, 0.611 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (4 g 칼럼)에 의해 0-10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-22g의 이성질체 E 및 이성질체 F의 혼합물을 수득하였다.
C14H18N2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 278.1; 실측치: 279.1 (M+1)+.
THF (5 mL) 중 화합물 Int-22f의 이성질체 G 및 이성질체 H의 혼합물 (400 mg, 1.019 mmol) 및 THF 중 TBAF 1 M (3.06 mL, 3.06 mmol)을 25℃에서 교반하였다. 14시간 후, 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 칼럼)에 의해 0-10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-22g의 이성질체 G 및 이성질체 H의 혼합물을 수득하였다.
C14H18N2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 278.1; 실측치: 279.1 (M+1)+.
단계 H - 화합물 Int-22h의 합성
MeOH (10 mL) 중 화합물 Int-22g의 이성질체 A, 이성질체 B, 이성질체 C 및 이성질체 D의 혼합물 (0.25 g, 0.898 mmol), m-CPBA (0.620 g, 3.59 mmol) 및 NIS (0.808 g, 3.59 mmol)를 90℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 Na2S2O5 2 g 및 물 0.5 mL으로 켄칭하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 칼럼)에 의해 0-10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-22h의 이성질체 A, 이성질체 B, 이성질체 C 및 이성질체 D의 혼합물을 수득하였다.
C14H17IN2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 404.0; 실측치: 405.0 (M+1)+.
MeOH (10 mL) 중 화합물 Int-22g의 이성질체 E 및 이성질체 F의 혼합물 (70 mg, 0.252 mmol), m-CPBA (130 mg, 0.755 mmol) 및 NIS (170 mg, 0.755 mmol)를 90℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 Na2S2O5 300 mg 및 물 1 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (4 g 칼럼)에 의해 0-12% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-22h의 이성질체 E 및 이성질체 F의 혼합물을 수득하였다.
C14H17IN2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 404.0; 실측치: 405.1 (M+1)+.
MeOH (10 mL) 중 화합물 Int-22g의 이성질체 G 및 이성질체 H의 혼합물 (160 mg, 0.575 mmol), m-CPBA (298 mg, 1.725 mmol) 및 NIS (388 mg, 1.725 mmol)를 90℃에서 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 Na2S2O5 700 mg 및 물 1 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 칼럼)에 의해 0-10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-22h의 이성질체 G 및 이성질체 H의 혼합물을 수득하였다.
C14H17IN2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 404.0; 실측치: 405.1 (M+1)+.
단계 I - 화합물 Int-22i의 합성
DMSO (3 mL) 중 화합물 Int-22h의 이성질체 A, 이성질체 B, 이성질체 C 및 이성질체 D의 혼합물 (370 mg, 0.915 mmol)의 용액에 (2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (393 mg, 2.75 mmol), DIEA (0.959 mL, 5.49 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (529 mg, 0.458 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, CO로 3회 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 CO (15 psi) 하에 90℃에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 역상 HPLC (보스턴 그린 ODS, 5 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 29-49% ACN / (물 + 0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하였으며, 이를 추가로 정제용 SFC (다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 50 mL / 분, 35% (IPA + 0.1% NH3H2O) / CO2)에 의해 정제하여 화합물 Int-22i의 이성질체 A (제1 용리 성분), 화합물 Int-22i의 이성질체 B (제2 용리 성분), 화합물 Int-22i의 이성질체 C (제3 용리 성분) 및 화합물 Int-22i의 이성질체 D (제4 용리 성분)를 수득하였다.
C22H23F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 447.2; 실측치: 448.2 (M+1)+.
DMSO (10 mL) 중 화합물 Int-22h의 이성질체 E 및 이성질체 F의 혼합물 (110 mg, 0.272 mmol)의 용액에 (2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (117 mg, 0.816 mmol), DIEA (0.285 mL, 1.633 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (157 mg, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, CO로 3회 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 CO (15 psi) 하에 90℃에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 역상 HPLC (보스턴 그린 ODS, 5 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 29-49% ACN / (물 + 0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하였으며, 이를 추가로 정제용 SFC (다이셀 키랄팩 AD, 10 μm, 50 x 250 mm 칼럼, 70 mL / 분, 40% (IPA + 0.1% NH3H2O) / CO2)에 의해 정제하여 화합물 Int-22i의 이성질체 E (제1 용리 성분) 및 화합물 Int-22i의 이성질체 F (제2 용리 성분)를 수득하였다.
C22H23F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 447.2; 실측치: 448.2 (M+1)+.
DMSO (10 mL) 중 화합물 Int-22h의 이성질체 G 및 이성질체 H의 혼합물 (320 mg, 0.792 mmol)의 용액에 (2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (340 mg, 2.375 mmol), DIEA (0.830 mL, 4.75 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (457 mg, 0.396 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, CO로 3회 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 CO (15 psi) 하에 90℃에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 역상 HPLC (보스턴 그린 ODS, 5 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 29-49% ACN / (물 + 0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하였으며, 이를 추가로 정제용 SFC (다이셀 키랄팩 AD, 10 μm, 50 x 250 mm 칼럼, 70 mL / 분, 50% (IPA + 0.1% NH3H2O) / CO2)에 의해 정제하여 화합물 Int-22i의 이성질체 G (제1 용리 성분) 및 화합물 Int-22i의 이성질체 H (제2 용리 성분)를 수득하였다.
C22H23F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 447.2; 실측치: 448.2 (M+1)+.
단계 J - 화합물 65, 화합물 66, 화합물 67, 화합물 68, 화합물 69, 화합물 70, 화합물 71 및 화합물 72의 합성
아세토니트릴 (3 mL) 중 화합물 Int-22i의 이성질체 A (7 mg, 0.016 mmol) 및 브로민화마그네슘 (28.8 mg, 0.156 mmol)의 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 2시간 후, MeOH (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 정제용 HPLC (보스턴 그린 ODS, 5 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 30-60% ACN / (물 + 0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하여 화합물 65를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 11.34 (br s, 1H); 7.60-7.25 (m, 1H); 7.06-6.75 (m, 2H); 5.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 4.72-4.53 (m, 2H); 3.91 (q, J = 6.6 Hz, 1H); 3.23-3.11 (m, 3H); 2.67 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 1H); 2.26 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H); 1.59-1.37 (m, 3H); 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.1; 실측치: 434.2 (M+1)+.
본질적으로 실시예 22의 단계 J에서 화합물 65를 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-22i의 이성질체 B로부터 화합물 66을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.52-7.34 (m, 1H); 7.02-6.83 (m, 2H); 5.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 4.73-4.53 (m, 2H); 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 1H); 3.14 (s, 3H); 2.80 (dd, J = 12.5, 7.3 Hz, 1H); 2.13-1.98 (m, 1H); 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 1.28 (s, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.1; 실측치: 434.2 (M+1)+.
본질적으로 실시예 22의 단계 J에서 화합물 65를 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-22i의 이성질체 C로부터 화합물 67을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 11.34 (br s, 1H); 7.53-7.31 (m, 1H); 7.06-6.78 (m, 2H); 5.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 4.72-4.53 (m, 2H); 3.96-3.78 (m, 1H); 3.23-3.12 (m, 3H); 2.67 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 1H); 2.32-2.19 (m, 1H); 1.51-1.41 (m, 3H); 1.26 (br d, J = 6.6 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.1; 실측치: 434.2 (M+1)+.
본질적으로 실시예 22의 단계 J에서 화합물 65를 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-22i의 이성질체 D로부터 화합물 68을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.55-7.33 (m, 1H); 7.00-6.79 (m, 2H); 5.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 4.75-4.45 (m, 2H); 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1H); 3.13 (s, 3H); 2.79 (dd, J = 12.5, 7.6 Hz, 1H); 2.06 (br dd, J = 12.1, 8.9 Hz, 1H); 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1.27 (s, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.1; 실측치: 434.2 (M+1)+.
본질적으로 실시예 22의 단계 J에서 화합물 65를 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-22i의 이성질체 E로부터 화합물 69를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 10.90 (br s, 1H); 7.53-7.28 (m, 1H); 7.03-6.75 (m, 2H); 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 4.63 (s, 2H); 3.92 (m, 1H); 3.18 (s, 3H); 2.61 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H); 2.16 (d, J = 14.2 Hz, 1H); 1.70 (s, 3H); 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.1; 실측치: 434.2 (M+1)+.
본질적으로 실시예 22의 단계 J에서 화합물 65를 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-22i의 이성질체 F로부터 화합물 70을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 10.90 (br s, 1H); 7.57-7.31 (m, 1H); 7.06-6.78 (m, 2H); 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 4.62 (s, 2H); 3.92 (q, J = 6.6 Hz, 1H); 3.18 (s, 3H); 2.61 (dd, J = 14.1, 7.7 Hz, 1H); 2.16 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 1.70 (s, 3H); 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.1; 실측치: 434.2 (M+1)+.
본질적으로 실시예 22의 단계 J에서 화합물 65를 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-22i의 이성질체 G로부터 화합물 71을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.50-7.34 (m, 1H); 7.04-6.83 (m, 2H); 5.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 4.68-4.54 (m, 2H); 3.96 (m, 1H); 3.13 (s, 3H); 2.40-2.24 (m, 2H); 1.48 (s, 3H); 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.1; 실측치: 434.2 (M+1)+.
본질적으로 실시예 22의 단계 J에서 화합물 65를 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-22i의 이성질체 H로부터 화합물 72를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.52-7.36 (m, 1H); 7.03-6.82 (m, 2H); 5.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 4.71-4.49 (m, 2H); 3.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H); 3.13 (s, 3H); 2.46-2.18 (m, 2H); 1.48 (s, 3H); 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.1; 실측치: 434.2 (M+1)+.
실시예 23
화합물 Int-23b의 제조
Figure pct00030
단계 A - 화합물 Int-23a의 합성
0℃에서 교반하는 Et2O 중 메틸마그네슘 브로마이드 3 M (71.1 mL, 213 mmol)의 용액에 N2 하에 45분의 기간 동안 Et2O (130 mL) 중 메타크릴알데히드 (13.6 g, 194 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가한 후, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 2 N HCl 200 mL에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO3 (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 실온에서 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 감압 하에 증류시켜 (수펌프, 55 ~ 70℃) 화합물 Int-23a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.93 (s, 1H); 4.77 (s, 1H); 4.22 (q, J = 6.3 Hz, 1H); 1.73 (s, 3H); 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 B - 화합물 Int-23b의 합성
Et2O (50 mL) 중 화합물 Int-23a (3 g, 34.8 mmol)의 0℃ 용액에 N2 하에 격렬히 교반하면서 삼브로민화인 (1.314 mL, 13.93 mmol)을 적가하였다. 0℃에서 1시간 후, 반응물을 물 20 mL로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 추출물을 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 물 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 실온에서 농축시켜 화합물 Int-23b를 수득하였으며, 이를 실시예 14의 단계 C에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.06 (s, 1H); 4.86 (t, J = 1.3 Hz, 1H); 4.72 (q, J = 6.8 Hz, 1H); 1.88 (s. 3H); 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 24
화합물 73-80의 제조
Figure pct00031
단계 A - 화합물 Int-24a의 합성
DMF (15 mL) 중 화합물 Int-14c (1 g, 3.02 mmol), 아이오딘화나트륨 (0.905 g, 6.04 mmol) 및 인듐 (1.733 g, 15.09 mmol)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반한 다음, Int-23b (1.349 g, 9.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 여과한 후, 유기 상을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (20 g 칼럼)에 의해 0-35% EtOAc / 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-24a를 수득하였다.
C22H27NO6에 대한 LCMS 분석 계산치: 401.2; 실측치: 402.2 (M+1)+.
단계 B - 화합물 Int-24b의 합성
DCM (10 mL) 중 화합물 Int-24a (800 mg, 1.993 mmol), DMAP (122 mg, 0.996 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (2135 mg, 19.93 mmol)의 0℃ 용액에 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (3161 mg, 11.96 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 분리된 수성 상을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (40g 칼럼)에 의해 0-25% EtOAc / 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-24b를 수득하였다.
C28H41NO6Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 515.3; 실측치: 516.3 (M+1)+.
단계 C - 화합물 Int-24c의 합성
DCM (10 mL) 및 TFA (1 mL) 중 화합물 Int-24b (750 mg, 1.454 mmol)의 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 칼럼)에 의해 0-50% EtOAc / 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-24c를 수득하였다.
C20H33NO5Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 395.2; 실측치: 396.2 (M+1)+.
단계 D - 화합물 Int-24d의 합성
CF3CH2OH (10 mL) 중 화합물 Int-24c (640 mg, 1.618 mmol) 및 O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민 (966 mg, 4.85 mmol)의 혼합물에 비스[로듐(α,α,α',α'-테트라메틸-1,3-벤젠디프로피온산)] (24.67 mg, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 60℃에서 교반하였다. 36시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼)에 의해 0-3% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-24d를 수득하였다.
C19H30N2O4Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 378.2; 실측치: 379.2 (M+1)+.
단계 E - 화합물 Int-24e의 합성
DMF (5 mL) 중 화합물 Int-24d (340 mg, 0.898 mmol) 및 MeI (0.168 mL, 2.69 mmol)의 0℃ 혼합물에 N2 하에 NaH (71.8 mg, 1.796 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (4 g 칼럼)에 의해 0-8% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-24e를 수득하였다.
C20H32N2O4Si에 대한 LCMS 분석 계산치: 392.2; 실측치: 393.2 (M+1)+.
단계 F - 화합물 Int-24f의 합성
THF (5 mL) 중 화합물 Int-24e (270 mg, 0.688 mmol) 및 THF 중 TBAF 1 M (1.376 mL, 1.376 mmol)의 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 1시간 후, 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 칼럼)에 의해 0-15% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-24f를 수득하였다.
C14H18N2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 278.1; 실측치: 279.1 (M+1)+.
단계 G - 화합물 Int-24g의 합성
MeOH (5 mL) 중 화합물 Int-24f (210 mg, 0.755 mmol), m-CPBA (521 mg, 3.02 mmol) 및 NIS (679 mg, 3.02 mmol)의 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 Na2S2O5 1 g 및 물 5 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (20 g 칼럼)에 의해 0-10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-24g를 수득하였다.
C14H17IN2O4에 대한 LCMS 분석 계산치: 404.0; 실측치: 405.0 (M+1)+.
단계 H - 화합물 Int-24h의 합성
DMSO (10 mL) 중 화합물 Int-24g (580 mg, 1.435 mmol)의 용액에 (2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (616 mg, 4.30 mmol), DIEA (1.504 mL, 8.61 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (829 mg, 0.717 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, CO로 3회 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 CO (15 psi) 하에 90℃에서 교반하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 칼럼)에 의해 50-100% EtOAc / 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 역상 HPLC (페노메넥스 시너지 C18, 4 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 26-41% ACN / (물 + 0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-24h의 이성질체 A 및 이성질체 B의 혼합물 (제1 용리 성분) 및 화합물 Int-24h의 이성질체 C, 이성질체 D, 이성질체 E, 이성질체 F, 이성질체 G 및 이성질체 H의 혼합물 (제2 용리 성분)을 수득하였다.
화합물 Int-24h의 이성질체 A 및 이성질체 B의 혼합물을 추가로 정제용 SFC (페노메넥스-셀룰로스-2, 10 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 80 mL / 분, 50% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2)에 의해 정제하여 화합물 Int-24h의 이성질체 A (제1 용리 성분) 및 화합물 Int-24h의 이성질체 B (제2 용리 성분)를 수득하였다.
화합물 Int-24h의 이성질체 C, 이성질체 D, 이성질체 E, 이성질체 F, 이성질체 G 및 이성질체 H의 혼합물을 추가로 정제용 SFC (페노메넥스-셀룰로스-2, 5 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 50 mL / 분, 40% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2)에 의해 정제하여 화합물 Int-24h의 이성질체 C, 이성질체 D 및 이성질체 E의 혼합물 (제1 용리 성분), 화합물 Int-24h의 이성질체 F (제2 용리 성분), 화합물 Int-24h의 이성질체 G (제3 용리 성분) 및 화합물 Int-24h의 이성질체 H (제4 용리 성분)를 수득하였다. 화합물 Int-24h의 이성질체 C, 이성질체 D 및 이성질체 E의 혼합물을 추가로 정제용 SFC (YMC 키랄 아밀로스-C, 10 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 70 mL / 분, 55% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2)에 의해 정제하여 화합물 Int-24h의 이성질체 C (제1 용리 성분), 화합물 Int-24h의 이성질체 D (제2 용리 성분) 및 화합물 Int-24h의 이성질체 E (제3 용리 성분)를 수득하였다. 화합물 Int-24h의 이성질체 G를 추가로 정제용 SFC (다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 30 x 250 mm 칼럼, 50 mL / 분, 50% (EtOH + 0.1% NH3H2O) / CO2)에 의해 정제하여 화합물 Int-24h의 이성질체 G를 수득하였다.
C22H23F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 447.2; 실측치: 448.1 (M+1)+.
단계 I - 화합물 73, 화합물 74, 화합물 75, 화합물 76, 화합물 77, 화합물 78, 화합물 79 및 화합물 80의 합성
아세토니트릴 (3 mL) 중 화합물 Int-24h의 이성질체 A (33 mg, 0.074 mmol) 및 브로민화마그네슘 (136 mg, 0.738 mmol)의 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 2시간 후, MeOH (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 정제용 역상 HPLC (보스턴 그린 ODS, 5 μm, 30 x 150 mm 칼럼)에 의해 30-60% ACN / (물 + 0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 톨루엔 (2x)과 공증발시켜 화합물 73을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.95 (br, 1H); 7.46-7.30 (m, 1H); 6.93-6.68 (m, 2H); 5.26 (s, 1H); 4.74-4.52 (m, 2H); 3.91 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.30 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.22 (s, 3H); 2.64 (q, J = 7.7 Hz, 1H); 1.70 (s, 3H); 1.11 (d, J = 7.9 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.1; 실측치: 434.2 (M+1)+.
본질적으로 실시예 24의 단계 I에서 화합물 73을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-24h의 이성질체 B로부터 화합물 74를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.95 (br, 1H); 7.45-7.29 (m, 1H), 6.88-6.68 (m, 2H); 5.26 (s, 1H); 4.73-4.48 (m, 2H); 3.91 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.30 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.22 (s, 3H); 2.64 (q, J = 7.7 Hz, 1H); 1.70 (s, 3H); 1.11 (d, J = 7.5 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.1; 실측치: 434.2 (M+1)+.
본질적으로 실시예 24의 단계 I에서 화합물 73을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-24h의 이성질체 C로부터 화합물 75를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (br, 1H); 7.38-7.22 (m, 1H); 7.02 (s, 1H); 6.82-6.63 (m, 2H); 5.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.71-4.38 (m, 2H); 3.76-3.63 (m, 1H); 3.39 (s, 1H); 3.15 (s, 3H); 2.37-2.27 (m, 1H); 1.32-1.24 (m, 6H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.1; 실측치: 434.2 (M+1)+.
본질적으로 실시예 24의 단계 I에서 화합물 73을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-24h의 이성질체 D로부터 화합물 76을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.62-11.34 (m, 2H); 7.48-7.39 (m, 1H); 7.37-7.24 (m, 1H); 6.80-6.64 (m, 2H); 5.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 4.64-4.47 (m, 2H); 3.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 3.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 3.16 (s, 3H); 2.88 (m, 1H); 1.40 (s, 3H); 1.02 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.1; 실측치: 434.1 (M+1)+.
본질적으로 실시예 24의 단계 I에서 화합물 73을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-24h의 이성질체 E로부터 화합물 77을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.34 (br, 1H); 7.34-7.23 (m, 1H); 7.08-6.91 (m, 1H); 6.83-6.57 (m, 2H); 5.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.72-4.47 (m, 2H); 3.73 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 3.41 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.15 (s, 3H); 2.39-2.23 (m, 1H); 1.37-1.20 (m, 6H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.1; 실측치: 434.2 (M+1)+.
본질적으로 실시예 24의 단계 I에서 화합물 73을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-24h의 이성질체 F로부터 화합물 78을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (br, 1H); 10.80 (br, 1H); 7.34-7.23 (m, 1H); 6.87-6.65 (m, 2H); 5.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 4.90 (br s, 1H); 4.62-4.51 (m, 2H); 3.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H); 3.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.14 (s, 3H); 2.37-2.24 (m, 1H); 1.46 (s, 3H); 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.1; 실측치: 434.2 (M+1)+.
본질적으로 실시예 24의 단계 I에서 화합물 73을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-24h의 이성질체 G로부터 화합물 79를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.47 (br, 2H); 7.47-7.40 (m, 1H); 7.34-7.26 (m, 1H); 6.82-6.67 (m, 2H); 5.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 4.66-4.48 (m, 2H); 3.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 3.22 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.16 (s, 3H); 2.92-2.84 (m, 1H); 1.40 (s, 3H); 1.03 (br d, J = 3.4 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.1; 실측치: 434.1 (M+1)+.
본질적으로 실시예 24의 단계 I에서 화합물 73을 제조하기 위해 사용한 방법에 따라, 화합물 Int-24h의 이성질체 H로부터 화합물 80을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (br, 1H); 10.79 (br, 1H); 7.39-7.26 (m, 1H); 6.86-6.65 (m, 2H); 5.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 4.90 (br s, 1H); 4.64-4.44 (m, 2H); 3.67 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.23-3.04 (m, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H); 1.46 (s, 3H); 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
C21H21F2N3O5에 대한 LCMS 분석 계산치: 433.1; 실측치: 434.2 (M+1)+.
다중 라운드의 HIV-1 감염 검정에서의 항바이러스 효력 평가.
본원에서 실시예의 항바이러스 활성은 세포 배양에서 HIV의 복제 속도를 측정하는 검정으로 평가하였고 하기 절차에 따라 수행하였다. HIV-1 발현 단백질 tat 및 rev에 발현 의존성인 GFP 리포터 유전자를 보유하도록 변형된 MT-4 세포인 MT4-gag-GFP 클론 D3 (이하에서 MT4-GFP로 지정됨)을 사용하여 HIV-1 복제를 모니터링하였다. HIV-1에 의한 MT4-GFP 세포의 생산성 감염은 감염-후 대략 24시간에 GFP 발현을 유발하였다. MT4-GFP 세포를 10% 태아 소 혈청, 100 U/ml 페니실린/스트렙토마이신, 및 리포터 유전자를 유지시키기 위한 400μg/ml G418이 보충된 RPMI 1640에서 37℃/5% CO2/90% 상대 습도에서 유지시켰다. 감염을 위해, MT4-GFP 세포를 G418이 결여된 동일한 배지에 놓고, 동일한 인큐베이션 조건에서 HIV-1 (H9/IIIB 균주) 바이러스를 사용하여 0.01의 대략적인 감염 다중도로 밤새 감염시켰다. 그 후, 세포를 세척하고, RPMI 1640에 2 x 105개의 세포/mL로 재현탁시키거나 (0% NHS 조건) 또는 100% 정상 인간 혈청 (NHS)에 2 x 105개의 세포/mL로 재현탁시켰다 (100% NHS 조건). DMSO 중에 용해된 화합물을 에코(ECHO) 음향 분배기를 사용하여 384 웰 폴리-D-리신-코팅된 플레이트의 웰 내로 분배함으로써 (0.2 μl/웰) 화합물 플레이트를 제조하였다. 각각의 화합물을 10개 포인트의 연속 3배 희석 (전형적 최종 농도: 0% NHS 조건의 경우 1050 nM-0.05 nM 또는 100% NHS 조건의 경우 42 μM-2.13 nM)으로 시험하였다. 대조군은 억제제 무함유 (DMSO 단독) 및 3종의 항바이러스제의 조합물 (각각 4μM의 최종 농도의 에파비렌즈, 인디나비르 및 사내 인테그라제 가닥 전달 억제제)을 포함하였다. 세포를 화합물 플레이트에 첨가하고 (50μL/웰), 감염된 세포를 37℃/5% CO2/90% 상대 습도에서 유지시켰다.
감염된 세포를 감염-후 ~48시간 및 ~72시간의 2개 시점에서 아쿠멘(Acumen) eX3 스캐너를 사용하여 각 웰 내의 녹색 세포의 수를 계수함으로써 정량화하였다. ~24시간 기간에 걸친 녹색 세포의 수의 증가는 증식 비, R0을 제공하며, 이는 전형적으로 5-15이고 실험적으로 대수기에 있는 것으로 제시되었다 (데이터는 제시되지 않음). R0의 억제를 각 웰에 대해 계산하고, 비-선형 4-파라미터 곡선 피팅에 의해 IC50을 결정하였다. 검정 IC50 결과는 하기 표에 나타난다.
Figure pct00032
Figure pct00033
HIV 감염의 치료 또는 예방
트리시클릭 헤테로사이클 화합물은 세포-기반 시스템에서 HIV의 억제, HIV 인테그라제의 억제, HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소, 및 HIV 바이러스 복제 및/또는 HIV 바이러스 생산의 억제에 유용하다. 예를 들어, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물은 수혈, 체액의 교환, 교상, 우발적인 바늘 찔림, 또는 수술 또는 다른 의료 절차 동안 대상체 혈액에 대한 노출과 같은 수단에 의해, HIV에 대한 의심되는 과거 노출 후 HIV에 의한 감염을 치료하는 데 유용할 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적 실시양태에서, 투여되는 양은 대상체에서 HIV에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 데 유효하다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 투여되는 양은 대상체에서 HIV 바이러스 복제 및/또는 바이러스 생산을 억제하는 데 유효하다. 한 실시양태에서, HIV 감염은 AIDS로 진행되었다.
트리시클릭 헤테로사이클 화합물은 또한 항바이러스 화합물에 대한 스크리닝 검정의 제조 및 실행에 유용하다. 예를 들어, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물은 보다 강력한 항바이러스 화합물에 대한 탁월한 스크리닝 도구인, 돌연변이를 보유하는 내성 HIV 세포주를 확인하는 데 유용할 수 있다. 게다가, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물은 HIV 인테그라제에 대한 다른 항바이러스의 결합 부위를 확립하거나 결정하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 조합물은 임의의 HIV 유전자형과 관련된 감염을 앓는 대상체를 치료하는 데 유용할 수 있다.
조합 요법
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 치료 또는 예방하는 본 방법은 트리시클릭 헤테로사이클 화합물이 아닌 1종 이상의 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 항바이러스제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 면역조정제, 예컨대 면역억제제이다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 (i) 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 (이는 2종 이상의 다양한 트리시클릭 헤테로사이클 화합물을 포함할 수 있음) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 (ii) 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 이외의 적어도 1종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 투여된 양은 함께 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 데 유효하다.
본 발명의 조합 요법을 대상체에게 투여하는 경우에, 조합물 내의 치료제, 또는 치료제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들은 임의의 순서로, 예컨대 예를 들어 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법에서 다양한 활성제의 양은 상이한 양 (상이한 투여량) 또는 동일한 양 (동일한 투여량)일 수 있다. 따라서, 비제한적인 예시 목적을 위해, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제는 단일 투여 단위 (예를 들어, 캡슐, 정제 등)에서 고정된 양 (투여량)으로 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물은 추가의 치료제(들)가 그의 예방적 또는 치료적 효과, 또는 그 반대의 경우를 발휘하는 시간 동안 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제(들)는 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제(들)는 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량보다 낮은 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제(들)는 상승작용적으로 작용하고, 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량보다 낮은 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제(들)은 동일한 조성물에 존재한다. 한 실시양태에서, 이 조성물은 경구 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 정맥내 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 피하 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 비경구 투여에 적합하다.
본 발명의 조합 요법 방법을 사용하여 치료되거나 또는 예방될 수 있는 바이러스 감염 및 바이러스-관련 장애는 상기 나열한 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, 바이러스 감염은 HIV 감염이다.
또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염은 AIDS이다.
적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제는 상가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 상승작용적 조합은 하나 이상의 작용제의 보다 낮은 투여량의 사용 및/또는 조합 요법의 하나 이상의 작용제의 보다 덜 빈번한 투여를 허용할 수 있다. 하나 이상의 작용제의 보다 낮은 투여량 또는 보다 덜 빈번한 투여는 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 요법의 독성을 낮출 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제(들)의 투여는 이들 작용제에 대한 바이러스 감염의 내성을 억제할 수 있다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 1종 이상의 항-HIV 작용제와 함께 사용하는 것에 관한 것이다. "항-HIV 작용제"는 HIV 리버스 트랜스크립타제, 또는 HIV 복제 또는 감염에 필요한 또 다른 효소의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방 및/또는 AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. 항-HIV 작용제가 HIV 감염 또는 AIDS 및/또는 그로 인해 발생하거나 그와 연관된 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는 발병 또는 진행의 지연에 효과적인 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는 데 유용한 HIV 항바이러스제, 면역조정제, 항감염제, 또는 백신으로부터 선택되는 유효량의 1종 이상의 항-HIV 작용제와 조합되어 노출전 및/또는 노출후의 기간에 관계없이 효과적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 HIV 항바이러스제는 예를 들어, 하기와 같이 표 A에 열거된 것들을 포함한다:
표 A
Figure pct00034
EI = 진입 억제제; FI = 융합 억제제; PI = 프로테아제 억제제; nRTI = 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제; II = 인테그라제 억제제; nnRTI = 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제. 표에 열거된 일부 약물은 염 형태; 예를 들어, 아바카비르 술페이트, 인디나비르 술페이트, 아타자나비르 술페이트, 넬피나비르 메실레이트로 사용된다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 항-HIV 약물은 라미부딘, 아바카비르, 리토나비르, 다루나비르, 아타자나비르, 엠트리시타빈, 테노포비르, 릴피비린 및 로피나비르로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 라미부딘과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 아타자나비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다루나비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 릴피비린과 조합하여 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 라미부딘 및 아바카비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다루나비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 엠트리시타빈 및 테노포비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 아타자나비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 리토나비르 및 로피나비르와 조합하여 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 아바카비르 및 라미부딘과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 로피나비르 및 리토나비르와 조합하여 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물; (ii) 제약상 허용되는 담체; 및 (iii) 라미부딘, 아바카비르, 리토나비르 및 로피나비르로부터 선택된 1종 이상의 추가의 항-HIV 작용제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하며, 여기서 성분 (i) 및 (iii)의 존재량은 함께 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에서 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 유효한 것인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 (ii) 라미부딘, 아바카비르, 리토나비르 및 로피나비르로부터 선택된 1종 이상의 추가의 항-HIV 작용제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 성분 (i) 및 (ii)의 투여되는 양은 함께 상기 대상체에서 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 유효한 것인, 상기 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 위한 방법을 제공한다.
항-HIV 작용제와 본 발명의 화합물의 조합의 범주가 표 A에 열거된 HIV 항바이러스제로 제한되지는 않지만, 원칙적으로 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해된다. HIV 항바이러스제 및 다른 작용제는 전형적으로, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57th edition (2003), the 58th edition (2004), the 59th edition (2005)] 등에 기재된 투여량을 비롯하여 관련 기술분야에 보고된 그의 통상의 투여량 범위 및 요법으로 이들 조합물에서 사용될 것이다. 이들 조합물에서의 본 발명의 화합물에 대한 투여량 범위는 상기 제시된 것과 동일하다.
HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 조합 요법에서 사용되는 기타 작용제의 용량 및 투여 요법은 포장 삽입물에서 승인된 용량 및 투여 요법; 환자의 연령, 성별 및 전반적 건강; 및 바이러스 감염 또는 관련 질환 또는 장애의 유형 및 중증도를 고려하여 담당 임상의에 의해 결정될 수 있다. 조합하여 투여되는 경우, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물(들) 및 기타 작용제(들)는 동시에 (즉, 동일한 조성물 내에서, 또는 별도의 조성물로 하나의 투여 직후에 다른 하나를 투여) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이는 조합물의 성분들이 다양한 투여 스케줄로 제공되는 경우, 예를 들어 하나의 성분이 1일 1회 투여되고 또 다른 성분이 6시간마다 투여되는 경우, 또는 바람직한 제약 조성물이 상이한 경우, 예를 들어 하나는 정제이고 하나는 캡슐인 경우에 특히 유용하다. 따라서 개별 투여 형태를 포함하는 키트가 유리하다.
조성물 및 투여
대상체에 투여될 때, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물은 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 본 발명은 유효량의 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물 및 방법에서, 활성 성분은 전형적으로 의도된 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐 (고체-충전, 반-고체 충전 또는 액체 충전), 구성용 분말, 경구 겔, 엘릭시르, 분산성 과립, 시럽, 현탁액 등과 관련하여 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무에 부합하는 적합한 담체 물질과 혼합하여 투여될 것이다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 임의의 제약상 허용되는 경구 비-독성 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 활석, 만니톨, 에틸 알콜 (액체 형태) 등과 조합될 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 0.5 내지 약 95 퍼센트의 본 발명의 조성물로 구성될 수 있다. 정제, 분말, 카쉐 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
더욱이, 원하는 경우 또는 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 윤활제 중에서, 이들 투여 형태에서 사용하기 위해 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 언급할 수 있다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로스, 구아 검 등을 포함한다. 적절한 경우에 감미제 및 향미제 및 보존제가 또한 포함될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하고, 비경구 주사를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함할 수 있다.
액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는, 용액제, 현탁액제 및 에멀젼제를 포함한다.
좌제의 제조를 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해서 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형 내로 붓고, 냉각되도록 두어 고체화시킨다.
추가적으로, 본 발명의 조성물은 임의의 1종 이상의 성분 또는 활성 성분의 속도 제어 방출을 제공하여 치료 효과, 즉 항바이러스 활성 등을 최적화하기 위해 지속 방출 형태로 제제화될 수 있다. 지속 방출 형태에 적합한 투여 형태는 다양한 붕해 속도의 층을 함유하는 다층 정제, 또는 활성 성분이 함침되고 정제 형태로 성형된 제어 방출 중합체 매트릭스, 또는 이러한 함침 또는 캡슐화된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하는 캡슐을 포함한다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물은 경구로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물은 정맥내로 투여된다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물을 포함하는 제약 제제는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 유효량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다.
조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조될 수 있으며, 본 발명의 조성물은 한 실시양태에서 중량 또는 부피를 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물(들)을 함유할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은, 한 실시양태에서, 중량 또는 부피를 기준으로 약 1% 내지 약 70% 또는 약 5% 내지 약 60%의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물(들)을 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 1일에 0.001 내지 1000 mg/포유동물 (예를 들어, 인간)의 kg 체중의 범위의 투여량에서 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 경구 투여될 수 있다. 한 투여량 범위는 단일 용량 또는 분할 용량으로 경구로 1일에 0.01 내지 500 mg/kg 체중이다. 또 다른 투여량 범위는 단일 또는 분할 용량으로 경구로 1일에 0.1 내지 100 mg/kg 체중이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료되는 환자에게 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 500 mg의 활성 성분, 특히 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 특정한 상태의 중증도, 및 숙주에서 진행중인 요법을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
편의상, 총 1일 투여량은 원하는 경우에 하루 동안 여러 부분으로 나누어 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 1일 투여량은 한 번에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 2회의 분할 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 3회의 분할 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 4회의 분할 용량으로 투여된다.
트리시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 다양한 빈도로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 1일 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 매주 2회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 매주 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 격주 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 매월 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 격월 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 3개월마다 1회 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 6개월마다 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 트리시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 매년 1회 투여될 수 있다.
트리시클릭 헤테로사이클 화합물의 투여량 및 투여 빈도는 대상체의 연령, 상태 및 크기, 뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 본 발명의 조성물은 상기 본원에 나열된 것들로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
키트
한 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 일정 양의 적어도 1종의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 일정 양의 상기에 나열된 적어도 1종의 추가의 치료제를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 일정 양의 2종 이상의 활성 성분은 목적하는 치료 효과를 생성한다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제는 동일한 용기에 제공된다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 트리시클릭 헤테로사이클 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제는 개별 용기에 제공된다.
본 발명은 본 발명의 일부 측면의 예시로서 의도되는 실시예에 개시된 구체적 실시양태에 의해 제한되지는 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 실시양태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 실제로, 본원에 나타내고 기재한 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 첨부된 청구범위 내에 포함되도록 의도된다.
다수의 참고문헌이 본원에서 인용되었으며, 그 개시내용의 전문은 본원에 참조로 포함된다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00035

    여기서
    각각의 경우의 R1은 독립적으로 할로, 히드록실, C1-6 알킬 및 -O-(C1-C6 알킬)이고;
    R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R3은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R4는 C1-6 알킬 또는 (C1-6 알킬)OR7이고;
    R5는 수소, C1-6 알킬 또는 (C1-6 알킬)OR7이고;
    R6은 수소, C1-6 알킬 또는 (C1-6 알킬)OR7이고;
    R7은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 R1이 할로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸, 에틸, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OCHF2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸 또는 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 메틸 또는 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00036

    Figure pct00037
  10. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. HIV 인테그라제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV 인테그라제의 억제를 위한 방법.
  12. HIV에 의한 감염의 치료 또는 AIDS의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 AIDS의 치료 방법.
  13. 제10항에 있어서, 랄테그라비르, 라미부딘, 아바카비르, 리토나비르, 돌루테그라비르, 다루나비르, 아타자나비르, 엠트리시타빈, 테노포비르, 엘비테그라비르, 릴피비린 및 로피나비르로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 대상체에게 랄테그라비르, 라미부딘, 아바카비르, 리토나비르, 돌루테그라비르, 다루나비르, 아타자나비르, 엠트리시타빈, 테노포비르, 엘비테그라비르, 릴피비린 및 로피나비르로부터 선택된 1종 이상 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 투여되는 양은 함께 HIV에 의한 감염을 치료하거나 또는 AIDS의 발병 또는 진행을 치료, 예방 또는 지연시키는 데 유효한 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 인테그라제의 억제, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 발병 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에서 HIV 인테그라제의 억제, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 발병 또는 진행의 지연을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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