JP2019536791A - Hivインテグラーゼ阻害剤として有用な四環式複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
−−−−は、任意の二重結合を表し;
環A(環Aに縮合している炭素原子及び窒素原子を含む)は、5〜8員単環式又は二環式複素環アルキル基であり;該複素環アルキル基は、任意に及び独立に、環A炭素原子上で、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)及びC3−C7シクロアルキルから選択される基によって置換されていることができ、そしてこれは、任意に及び独立に、環窒素原子上で、C1−C6アルキル、−C(O)−(C1−C6アルキル)及び−S(O)2−(C1−C6アルキル)から選択される基によって置換されていることができ;
Xは、5若しくは6員単環式ヘテロアリール及び−N(R4)C(O)−から選択され;
R1は、フェニル基であり、当該フェニル基は、1〜3個の基[それぞれ独立にC1−C6アルキル、ハロ、−O−(C1−C6アルキル)、C1−C6ハロアルキル、−O−(C1−C6ハロアルキル)、−CN、−NO2、−N(R4)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R4)2及び−NHC(O)R6から選択される]で置換されていても良く;
R2は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハロ、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−N(R4)2、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2及び−NHC(O)R5から選択され、ここで、前記C1−C6アルキル基は、1以上の基[それぞれ独立に、ハロ、−OH、−O(C1−C6アルキル)及び−N(R4)2から選択される]によって置換されていても良く;
R3は、H、C1−C6アルキル及び−O−(C1−C6アルキル)、−N(R4)2から選択され;
R4の各出現は、独立に、H及びC1−C6アルキルから選択され;
R5の各出現は、独立に、H、C1−C6アルキル及びC3−C7シクロアルキルから選択され;
R6の各出現は、独立に、H及びC1−C6アルキルから選択され;そして
R7は、H及びC1−C6アルキルから選択される。
−−−−は、任意の二重結合を表し;
環A(環Aに縮合している炭素原子及び窒素原子を含む)は、5〜7員単環式又は二環式複素環アルキル基であり;当該複素環アルキル基は、任意に及び独立に、環A炭素原子上で、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)及びC3−C7シクロアルキルから選択される基によって置換されていることができ、そしてこれは、任意に及び独立に、環窒素原子上で、C1−C6アルキル、−C(O)−(C1−C6アルキル)及び−S(O)2−(C1−C6アルキル)から選択される基によって置換されていることができ;
Xは、5若しくは6員単環式ヘテロアリール及び−N(R4)C(O)−から選択され;
R1はフェニル基であり、当該フェニル基は、1〜3個の基[それぞれ独立にC1−C6アルキル、ハロ、−O−(C1−C6アルキル)、C1−C6ハロアルキル、−O−(C1−C6ハロアルキル)、−CN、−NO2、−N(R4)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R4)2及び−NHC(O)R6から選択される]で置換されていても良く;
R2は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハロ、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−N(R4)2、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2及び−NHC(O)R5から選択され、ここで、前記C1−C6アルキル基は、1以上の基[それぞれ独立に、ハロ、−OH、−O(C1−C6アルキル)及び−N(R4)2から選択される]によって置換されていても良く;
R3は、H、C1−C6アルキル及び−O−(C1−C6アルキル)、−N(R4)2から選択され;
R4の各出現は、独立に、H及びC1−C6アルキルから選択され;
R5の各出現は、独立に、H、C1−C6アルキル及びC3−C7シクロアルキルから選択され;
R6の各出現は、独立に、H及びC1−C6アルキルから選択され;そして
R7は、H及びC1−C6アルキルから選択される。
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各出現において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義が本明細書全体及び特許請求の範囲に適用される。化学名、一般名及び化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いていることがあり得る。これらの定義は、別段の断りがない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」並びに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−O−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
Ac=アセチル
ACN=アセトニトリル
Bn=ベンジル
BnBr=臭化ベンジル
Boc=t−ブチルオキシカルボニル
Boc2O=t−ブチルオキシカルボニル無水物
t−BuOH=tert−ブタノール
DCM=ジクロロメタン
DEA=ジエチルアミン
デス−マーチン試薬=1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードオキソール−3(1H)−オン
DIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウム
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et=エチル
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
FBS=ウシ胎仔血清
HCl=塩酸
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
IPA=イソプロパノール
KHMDS=カリウムヘキサメチルジシラザン
LiHMDS=リチウムヘキサメチルジシラザン
m−CPBA=メタ−クロロ過安息香酸
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
MePh3PBr=トリフェニルメチルホスホニウムブロミド
MS=質量分析
MeI=ヨードメタン
Ms=メタンスルホニル(「メシル」)
MsCl=メタンスルホニルクロライド
NBS=N−ブロモコハク酸イミド
NHS=正常ヒト血清
NIS=N−ヨードコハク酸イミド
NMR=核磁気共鳴分析法
Pd/C=パラジウム/炭素
Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
RP−HPLC=逆相高速液体クロマトグラフィー
rt=室温
SC−CO2=超臨界二酸化炭素
SFC=超臨界液体クロマトグラフィー
SiO2=シリカゲル
TBAF=フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TEMPO=2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
THP=テトラヒドロピラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
TMS=トリメチルシリル
TMSBr=トリメチルシリルブロミド
TMSCHN2=トリメチルシリルジアゾメタン。
R1はフェニル基であり、当該フェニル基は、1〜3個の基[それぞれ独立にC1−C6アルキル、ハロ及び−O−(C1−C6アルキル)から選択される]で置換されていても良く;
R2は、H及び−O−(C1−C6アルキル)から選択され;そして、
R7は、H及びC1−C6アルキルから選択される。
(a)有効量の式(I)の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
(b)さらに、HIV抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第2の治療用薬剤を含む、(a)の医薬組成物、
(c)HIV抗ウイルス剤が、HIVプロテアーゼ阻害剤及びHIV NNRTI阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(b)の医薬組成物、
(d)(i)式(I)の化合物と、(ii)HIV抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第2の治療用薬剤、の医薬の組合せであって、式(I)の化合物と第2の治療用薬剤は、各々、その組合せがHIV複製の阻害、或いはHIV感染の処置及び/又はHIV感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
(e)HIV抗ウイルス剤が、HIVプロテアーゼ阻害剤及びHIV NNRTI阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(d)の組合せ、
(f)対象者に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む、HIV複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
(g)対象者に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む、HIV感染の処置及び/又はHIV感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置及び/又は低減方法、
(h)式(I)の化合物が、HIV抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも1の第2の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、(g)の方法、
(i)HIV抗ウイルス剤が、HIVプロテアーゼ阻害剤及びHIV NNRTI阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(h)の方法、
(j)対象者に、(a)、(b)若しくは(c)の医薬組成物又は(d)若しくは(e)の組合せを投与することを含む、HIV複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
(k)対象者に、(a)、(b)若しくは(c)の医薬組成物又は(d)若しくは(e)の組合せを投与することを含む、HIV感染の処置及び/又はHIV感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置及び/又は低減方法。
(l)有効量の式(I)の化合物の薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
(m)さらに、HIV抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第2の治療用薬剤を含む、(l)の医薬組成物、
(n)HIV抗ウイルス剤が、HIVプロテアーゼ阻害剤及びHIV NNRTI阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(m)の医薬組成物、
(o)(i)式(I)の化合物の薬学的に許容される塩と、(ii)HIV抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第2の治療用薬剤、の医薬の組合せであって、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩と第2の治療用薬剤は、各々その組合せがHIV複製の阻害、或いはHIV感染の処置及び/又はHIV感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される、医薬の組合せ、
(p)HIV抗ウイルス剤が、HIVプロテアーゼ阻害剤及びHIV NNRTI阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(o)の組合せ、
(q)対象者に有効量の式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、HIV複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
(r)対象者に有効量の式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、HIV感染の処置及び/又はHIV感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置及び/又は低減方法、
(s)式(I)の化合物の薬学的に許容される塩が、HIV抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも1の第2の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、(r)の方法、
(t)HIV抗ウイルス剤が、HIVプロテアーゼ阻害剤及びHIV NS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(s)の方法、
(u)対象者に、(l)、(m)若しくは(n)の医薬組成物又は(o)若しくは(p)の組み合わせを投与することを含む、HIV複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
(v)対象者に、(l)、(m)若しくは(n)の医薬組成物又は(o)若しくは(p)の組み合わせを投与することを含む、HIV感染の処置及び/又はHIV感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置及び/又は低減方法。
(w)有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
(x)さらに、HIV抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第2の治療用薬剤を含む、(w)の医薬組成物、
(y)HIV抗ウイルス剤が、HIVプロテアーゼ阻害剤及びHIV NNRTI阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(x)の医薬組成物、
(z)(i)式(I)の化合物及び(ii)若しくは薬学的に許容されるその塩、HIV抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第2の治療用薬剤、である医薬の組合せであって、式(I)の化合物と第2の治療用薬剤は各々、その組合せがHIV複製の阻害、或いはHIV感染の処置及び/又はHIV感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される、医薬の組合せ、
(aa)HIV抗ウイルス剤が、HIVプロテアーゼ阻害剤及びHIV NNRTI阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(z)の組合せ、
(bb)対象者に有効量の式(I)の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、HIV複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
(cc)対象者に有効量の式(I)の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、HIV感染の処置及び/又はHIV感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置及び/又は低減方法、
(dd)式(I)の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩が、HIV抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも1の第2の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、(cc)の方法、
(ee)HIV抗ウイルス剤が、HIVプロテアーゼ阻害剤及びHIV NNRTI阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(dd)の方法、
(ff)対象者に、(w)、(x)若しくは(y)の医薬組成物又は(z)若しくは(aa)の組み合わせを投与することを含む、HIV複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
(gg)対象者に、(w)、(x)若しくは(y)の医薬組成物又は(z)若しくは(aa)の組み合わせを投与することを含む、HIV感染の処置及び/又はHIV感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置及び/又は低減方法。
式(I)の化合物は、有機合成の当業者に公知の方法に従って、公知又は容易に製造される原料から製造することができる。式(I)の化合物を製造する上で有用な方法を下記の実施例に記載し、下記の図式1〜4にその概要を示す。別途合成経路及び類縁構造は、有機合成の当業者には明らかであろう。
本明細書に記載の化合物は、適切な材料を用い下記の図式及び実施例の手順に従って製造することができ、それらはさらに下記の具体例によって例示される。しかしながら、実施例で示される化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。それらの実施例はさらに、本発明の化合物の製造についての詳細を示す。当業者であれば、下記の製造手順の条件及び工程の既知の変形形態を用いて、これらの化合物を製造することが可能であることは容易に理解するであろう。別段の断りがない限り、濃縮は、減圧下での揮発性成分の除去(例えば、ロータリーエバポレーション)を指す。別段の断りがない限り、温度はいずれも摂氏である。別段の断りがない限り、質量スペクトラム(MS)は、陽イオン検出モードでの電気スプレーイオン−質量分析(ESI)によって測定したものであり、m/zは[M+H]+イオンを指す。別段の断りがない限り、1H NMRスペクトラムは、400−500MHzで環境温度で記録した。別段の断りがない限り、RP−HPLCは、溶離液として、トリフルオロ酢酸で調整したアセトニトリル及び水を用いる勾配溶離を行う、C18−官能化分取若しくは半分取カラムでの逆相HPLCを指し、分画を凍結乾燥するかロータリーエバポレーションによって減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製は、指定の溶媒系を用いて溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーシステム(例えば、ISCO又はBiotage)及び市販のプレパックシリカゲルカラムを用いて行った。実験手順及び化合物表において、別段の断りがない限り、本明細書に記載の化合物は、ラセミ体として合成した。別段の断りがない限り、立体異性体に関しては、エナンチオマーA又は1は、分離の時点で、先に溶出するエナンチオマーを指し、エナンチオマーB又は2は、後で溶出するエナンチオマーを指し、この命名法は、その後の中間体及び最終化合物が同一若しくは異なる溶出順序を持っている可能性とは無関係に、所定のエナンチオマーシリーズについての合成手順のそれ以降の手順を通じて維持される。別段の断りがない限り、ジアステレオマーA又は1は、先に溶出するジアステレオマーを指し、ジアステレオマーB又は2は、後で溶出するジアステレオマーを指し、この命名法は、その後の中間体及び最終化合物が同じ若しくは異なる溶出順序を持っている可能性とは無関係に所定のジアステレオマーシリーズについての合成手順のそれ以降の手順を通じて維持される。ジアステレオマーの相対立体化学は、標準的なNMR技術を用いることで割り当てた。
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した100リットルリアクター中に、5−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−4H−ピラン−4−オン(5kg、35.18mol、1.00当量)のジクロロメタン(50リットル)中溶液及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(3.54kg、42.08mol、1.20当量)を入れた。続いて、10℃で20分以内にp−トルエンスルホン酸1水和物(60g、315mmol、0.01当量)を数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。溶液を水酸化ナトリウム(5M)でpH7に調節した。有機層をブライン10リットルで1回洗浄し、そして、減圧下に濃縮してInt−1aを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した50リットル四頸丸底フラスコ中に、Int−1a(5.5kg、24.31mol、1.00当量)の水溶液(水27.5リットル)、水酸化ナトリウム(973.5g、24.34mol、1.00当量)及びホルムアルデヒド(2.15kg、26.49mol、1.09当量、37%水溶液)を入れた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。溶液のpH値を酢酸でpH5に調節した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し(20リットルで5回)、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン5リットルで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮してInt−1bを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した50リットル四頸丸底フラスコ中に、Int−1b(5.6kg、21.85mol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(20リットル)中溶液、炭酸カリウム(6.04kg、43.70mol、2.00当量)及び臭化ベンジル(3.93kg、22.98mol、1.05当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。水100リットルに投入することで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し(20リットルで3回)、有機層を合わせ、そして、減圧下に濃縮してInt−1cを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
50リットル四頸丸底フラスコ中に、Int−1c(5kg、14.44mol、1.00当量)のジクロロメタン(25リットル)中溶液を入れ、続いて、KBr(343.6g、2.89mol、0.20当量)の水溶液(水5リットル)、KHCO3(5.058kg、50.58mol、3.50当量)の水溶液(水20リットル)及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(TEMPO)(40.75g、0.02当量)を入れた。その後、5℃で攪拌しながら4時間かけてNaClO(30kg、32%)を滴下した。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し(10リットルで2回)、水層を合わせた。合わせた水系部分のpH値を塩化水素水溶液(6M)でpH3に調節した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し(20リットルで3回)、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、そして、減圧下に濃縮して化合物1を得た。1H MR(400MHz、CDCl3)δ7.50(5H、m)、6.66(1H、s)、5.65(2H、s)、4.76(1H、s)、4.64(1H、m)、4.45(1H、m)、3.82(1H、m)、3.58(1H、m)、1.69−1.90(6H、m)。質量分析;C19H20O7の計算値:360.1、実測値:361.1(M+H)+。
化合物1(15.03g、42.5mmol)のメタノール(150mL)中溶液に、0℃で4N HCl/メタノール(150mL)を加えた。得られた混合物を室温で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し(200mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、そして、有機層を減圧下に濃縮してInt−2aを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.45−7.43(m、1H)、7.38−7.34(m、4H)、6.61(s、1H)、5.28(s、2H)、4.53(s、2H)、3.86(s、3H)。質量分析;C15H14O6の計算値:290.1、実測値:291.1(M+H)+。
メチルInt−2a(11.27g、38.7mmol)のジクロロメタン(200mL)中の攪拌溶液に、0℃で、トリエチルアミン(1.17g、116.1mmol)及びメタンスルホニルクロライド(6.3mL、77.4mmol)を加えた。室温で2時間攪拌後、混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、そして、減圧下に濃縮してInt−2bを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析;C16H16O8Sの計算値:368.1、実測値:369.1(M+H)+。
Int−2b(11.95g、32.47mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の攪拌溶液に、室温でNaBr(6.54g、64.11mmol)を加えた。さらに50分間撹拌後、反応混合物を水(100mL)に投入し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0から10%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、Int−2cを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.45−7.46(m、2H)、7.34−7.36(m、3H)、6.53(s、1H)、5.30(s、2H)、4.19(s、2H)、3.80(s、3H)。質量分析;C15H13BrO5の計算値:352.0、354.0、実測値:353.0、355.0(M+H)+。
Int−2c(9.02g、25.6mmol)のトルエン(400mL)中溶液に、亜リン酸トリメチル(31.7g、256mmol)を加え、混合物を86時間加熱還流した。過剰の亜リン酸トリメチルを蒸留によって除去し、そして、得られた油状残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%から50%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、Int−2dを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.45−7.46(m、2H)、7.32−7.35(m、3H)、6.43(s、1H)、5.29(s、2H)、3.80(s、3H)、3.78(s、6H)、3.10(s、2H)。質量分析;C17H19O8Pの計算値:382.1、実測値:383.1(M+H)+。
Int−2d(7.67g、19.9mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液に、窒素下で、2Mリチウムジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン中溶液(12.93mL、25.87mmol)を加え、次いで、混合物を−78℃で30分間攪拌した。次に、テトラヒドロフラン(5mL)中のtert−ブチル4−ホルミル−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(5.9g、25.87mmol)を加え、そして、混合物を同じ温度で2時間攪拌した。1N HCl水溶液を加えることで混合物を反応停止し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から30%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、Int−2eを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.45−7.47(m、2H)、7.30−7.37(m、3H)、6.59−6.66(m、1H)、6.31(s、1H)、6.15−6.27(m、2H)、5.31(s、2H)、4.44−4.57(m、3H)、4.08−4.15(m、1H)、3.87(s、1H)、1.42−1.66(m、15H)。質量分析;C26H31NO8の計算値:485.2、実測値:486.2(M+H)+。
Int−2e(5.49g、11.3mmol)及び10%Pd(OH)2/炭素(1.2g)のテトラヒドロフラン(200mL)中混合物を、室温でH2(1気圧)下に10分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮してInt−2fを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。質量分析;C19H27NO8の計算値:397.2、実測値:398.2(M+H)+。
Int−2f(3.96g、9.97mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中溶液に、炭酸カリウム(4.13g、29.9mmol)を加え、続いて、0℃で臭化ベンジル(3.40g、19.95mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を水(20mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)を用いて精製して、Int−2gを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.46(d、J=7.2Hz、2H)、7.31−7.38(m、3H)、6.31(d、J=14.8Hz、1H)、5.29(s、2H)、3.97(d、J=7.2Hz、2H)、3.85(s、3H)、3.68−3.77(m、1H)、2.58(d、J=7.6Hz、2H)、1.97(m、2H)、1.42−1.52(m、15H)。質量分析;C26H33NO8の計算値:487.2、実測値:488.2(M+H)+。
Int−2g(4.36g、12.88mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(3mL、38.9mmol)を滴下した。混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して粗Int−2hを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析;C18H21NO6の計算値:347.1、実測値:348.1(M+H)+。
Int−2h(3.14g、8.98mmol)のエタノール(10mL)中溶液を90℃で3時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)を用いて精製して、Int−2iを得た。1H NMR(400MHz、MeOD)δ7.32−7.46(m、5H)、6.68(s、1H)、5.29(d、J=10.4Hz、1H)、5.06(d、J=10.4Hz、1H)、3.84(s、3H)、3.59−3.74(m、3H)、3.11−3.13(m、2H)、2.40−2.54(m、1H)、2.15−2.27(m、1H)。質量分析;C18H19NO5の計算値:329.1、実測値:330.1(M+H)+。
Int−2i(1.95g、5.9mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、0℃でデス−マーチン試薬(7.53g、17.7mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)でpH7に調節し、そして、ジクロロメタンで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)を用いて精製して、Int−2jを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.61(brs、1H)、7.32−7.38(m、5H)、6.51(d、J=8.0Hz、1H)、5.19−5.36(m、2H)、3.75(s、3H)、3.35−3.36(m、1H)、2.97−3.03(m、2H)、2.32−2.51(m、2H)。質量分析;C18H17NO5の計算値:327.1、実測値:328.2(M+H)+。
Int−2j(1.56g、4.76mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中溶液に、2−アミノエタノール(870.8mg、14.26mmol)を加え、続いて、酢酸(855.3mg、14.26mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波加熱により70℃で30分間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)を用いて精製して、Int−2kを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.56−7.65(m、2H)、7.26−7.34(m、3H)、6.41(d、J=8Hz、1H)、5.16−5.38(m、2H)、4.84−5.03(m、1H)、4.61−4.62(m、1H)、4.12−4.34(m、1H)、3.75−3.79(m、3H)、2.95−3.04(m、2H)、2.02−2.28(m、2H)。質量分析;C19H18N2O4の計算値:338.1、実測値:339.2(M+H)+。
Int−2k(933mg、2.75mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、m−CPBA(1.9g、11.0mmol)を加え、続いて、N−ヨードコハク酸イミド(2.5g、11.0mmol)を加えた。混合物を70℃で4時間攪拌し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、NaHSO3水溶液(5mL)、5%NaOH水溶液(2mL)及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)を用いて精製して、Int−2lを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.67−7.68(m、2H)、7.26−7.37(m、3H)、5.12−5.26(m、2H)、4.96−5.01(m、1H)、4.44−4.54(m、1H)、4.15−4.20(m、1H)、3.75−3.79(m、3H)、3.14−3.34(m、3H)、2.30−2.55(m、1H)。質量分析;C19H17IN2O4の計算値:464.0、実測値:465.0(M+H)+。
Int−2l(700mg、1.50mmol)、2,4−ジフルオロベンジルアミン(1.2g、7.5mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.97g、7.5mmol)、Pd(Ph3P)4(86.6mg、0.075mmol)のジメチルスルホキシド(3mL)中溶液を、一酸化炭素(1気圧)下に80℃で3時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル(30mL)で希釈し、濾過した。濾液を0.5N HCl(4mL)、飽和NaHCO3水溶液(5mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=20:1)を用いて精製して、Int−2m−1(トランス)及びInt−2m−2(シス)を得た。
Int−2m−1a(トランス、エナンチオマーA)(150mg、0.29mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中溶液に、塩化リチウム(121mg、2.9mmol)を加えた。得られた溶液を110℃で4時間加熱し、冷却して室温とし、そして、分取RP−HPLCによって直接精製して、化合物2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.72(s、1H)、7.28−7.29(m、2H)、7.00−7.03(m、1H)4.89−4.92(m、1H)、4.66−4.67(m、2H)、4.40−4.41(m、1H)、4.13−4.15(m、3H)、3.76−3.77(m、1H)、3.65−3.67(m、1H)、3.42−3.45(m、1H)、2.65−2.70(m、1H)、2.08−2.11(m、1H)。質量分析;C20H17ClFN3O5の計算値:433.1、実測値:434.1(M+H)+。
Int−2j(1.1g、3.36mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に、室温で酢酸(1.0mL)及び(S)−2−アミノプロパン−1−オール(0.757g、10.08mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:30から1:20)を用いて精製して、Int−3aを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.58−7.64(m、2H)、7.30−7.35(m、3H)、6.38−6.45(m、1H)、5.24−5.30(m、3H)、4.85−4.87(m、1H)、4.27−4.29(m、2H)、4.00−4.04(m、1H)、3.02−3.06(m、2H)、2.49−2.51(m、2H)、1.36−1.45(m、3H)。質量分析;C20H20N2O4の計算値:352.1、実測値:353.0(M+H)+。
Int−3a(650mg、1.844mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、m−CPBA(796mg、3.69mmol)及びN−ヨードコハク酸イミド(1.66mg、7.38mmol)を加えた。混合物を80℃で3時間還流させ、冷却して室温とし、飽和Na2SO3水溶液10mLで反応停止し、10% NaOH水溶液でpH7.0に調節した。混合物をジクロロメタンで抽出し(30mLで3回)、合わせた有機部分を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:30から1:20)を用いて精製して、Int−3bを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.62−7.69(m、2H)、7.26−7.33(m、3H)、4.96−5.30(m、3H)、4.59(s、1H)、4.21−4.33(m、2H)、3.86(s、1H)、3.04−3.17(m、2H)、2.08−2.18(m、2H)、1.32−1.38(m、3H)。質量分析;C20H19IN2O4の計算値:478.0、実測値:479.1(M+H)+。
Int−3b(700mg、1.308mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)中溶液に、Pd(Ph3P)4(483mg、0.418mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.92mL、16.73mmol)及び2,4−ジフルオロベンジルアミン(1197mg、8.36mmol)を加えた。混合物を、一酸化炭素(1気圧)下に80℃で2時間加熱し、冷却して室温とし、酢酸エチル(60mL)で希釈し、そして、濾過した。濾液を、0.2M HCl水溶液(10mLで2回)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1から1:1)、続いて分取RP−HPLCを用いて精製して、Int−3c−1(トランス)及びInt−3c−2(シス)を得た。
Int−3c−1a(トランス、ジアステレオマーA)(68mg、0.130mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、塩化リチウム(55.3mg、1.304mmol)を加えた。混合物を80℃で5時間加熱し、冷却して室温とし、そして、濾過した。濾液を分取RP−HPLCによって直接精製して、化合物26を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.74(s、1H)、7.33−7.39(m、1H)、6.77−6.83(m、2H)、4.83−4.85(d、J=8.4Hz、1H)、4.60−4.61(m、2H)、4.38(s、1H)、4.14−4.22(m、3H)、4.05−4.07(m、1H)、3.39−3.44(m、1H)、2.64−2.69(m、1H)、2.03−2.12(m、1H)、1.47−1.49(m、3H)。質量分析;C21H19F2N3O5の計算値:431.1、実測値:432.1(M+H)+。
Int−2j(1.1g、3.36mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に、室温で酢酸(1.0mL)及び(S)−2−アミノプロパン−1−オール(0.757g、10.08mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン、1:30から1:20)を用いて精製して、化合物Int−4aを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.58−7.64(m、2H)、7.30−7.35(m、3H)、6.38−6.45(m、1H)、5.24−5.30(m、3H)、4.85−4.87(m、1H)、4.27−4.29(m、2H)、4.00−4.04(m、1H)、3.02−3.06(m、2H)、2.49−2.51(m、2H)、1.36−1.45(m、3H);質量分析;C20H20N2O4の計算値:352.1、実測値:353.0(M+H)+。
Int−4a(325mg、0.922mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、mCPBA(796mg、3.69mmol)及びN−ヨードコハク酸イミド(830mg、3.69mmol)を加えた。混合物を80℃で3時間還流させ、冷却して室温とし、そして、飽和Na2SO3水溶液(10mL)で反応停止した。10%NaOH水溶液でpHをpH7に調節した。混合物をジクロロメタンで抽出し(30mLで3回)、合わせた有機部分を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン、1:30から1:20)を用いて精製して、化合物Int−4bを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.62−7.69(m、2H)、7.26−7.33(m、3H)、4.96−5.30(m、3H)、4.59(s、1H)、4.21−4.33(m、2H)、3.86(s、1H)、3.04−3.17(m、2H)、2.08−2.18(m、2H)、1.32−1.38(m、3H);質量分析;C20H19IN2O4の計算値:478.0、実測値:479.0(M+H)+。
Int−4b(400mg、0.836mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)中溶液に、Pd(Ph3P)4(483mg、0.418mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.92mL、16.73mmol)及び2,4−ジフルオロベンジルアミン(1197mg、8.36mmol)を加えた。混合物を、一酸化炭素(1気圧)下に80℃で3.5時間加熱し、冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、そして、濾過した。濾液を0.2M HCl水溶液(10mLで2回)、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4によって脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1から1:1)、続いて分取RP−HPLCを用いて精製して、化合物Int−4c−1(トランス)及びInt−4c−2(シス)を得た。
Int−4c−1a(トランス、ジアステレオマーA)(68mg、0.130mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、塩化リチウム(55.3mg、1.304mmol)を加えた。混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を分取RP−HPLCを用いて精製して、化合物32を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.74(s、1H)、7.33−7.39(m、1H)、6.77−6.83(m、2H)、4.83(d、J=8.4Hz、1H)、4.60−4.61(m、2H)、4.38(s、1H)、4.14−4.22(m、3H)、4.05−4.07(m、1H)、3.39−3.44(m、1H)、2.64−2.69(m、1H)、2.03−2.12(m、1H)、1.47−1.49(m、3H);質量分析;C21H19F2N3O5の計算値:431.1、実測値:432.1(M+H)+。
Int−4b(380mg、0.795mmol)のジメチルスルホキシド(12mL)中溶液に、Pd(Ph3P)4(459mg、0.397mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.78mL、15.89mmol)及び3−クロロ−2−フルオロベンジルアミン(1268mg、7.95mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で3時間加熱し、冷却して室温とし、酢酸エチル(100mL)で希釈し、そして、濾過して固体を除去した。濾液を0.2M HCl水溶液(15mLで2回)、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物を分取RP−HPLCを用いて精製して、化合物Int−5a−1(トランス)及びInt−5a−2(シス)を得た。
Int−5a−1a(82mg、0.152mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中溶液に、塩化リチウム(64.6mg、1.524mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱し、冷却して室温とし、濾過した。濾液を分取RP−HPLCによって直接精製して、化合物35を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.76(s、1H)、7.29−7.32(m、2H)、7.03−7.07(m、1H)、5.03−5.05(d、J=8.4Hz、1H)、4.68−4.70(m、2H)、4.45−4.48(m、2H)、4.14−4.22(m、2H)、3.75−3.76(m、1H)、3.44−3.46(m、1H)、2.65−2.70(m、1H)、2.08−2.14(m、1H)、1.50−1.51(m、3H);質量分析;C21H19ClFN3O5の計算値:447.1、実測値:448.1(M+H)+。
Int−2j(300mg、0.917mmol)及び(R)−1−アミノプロパン−2−オール(1377mg、18.33mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)及び酢酸(1.58mL)中溶液。混合物を80℃で0.5時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)を用いて精製して、Int−6aを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.60−7.65(m、2H)、7.28−7.36(m、3H)、6.43−6.47(m、1H)、5.34−5.39(m、1H)、5.20−5.25(m、1H)、4.86−4.95(m、1H)、4.38−4.48(m、1H)、4.20−4.23(m、1H)、3.95−4.11(m、1H)、3.02−3.12(m、3H)、2.49−2.55(m、1H)、2.28−2.33(m、1H)、1.30−1.45(m、3H)。質量分析;C20H20N2O4の計算値:352.1、実測値:353.0(M+H)+。
Int−6a(170mg、0.482mmol)のメタノール(8mL)中溶液に、80℃でm−CPBA(416mg、1.930mmol)及びN−ヨードコハク酸イミド(434mg、1.930mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、CHCl3/2−プロパノール(体積比=3:1)で抽出した(10mLで3回)。合わせた有機層を、Na2SO3水溶液(6mLで2回)、5%NaOH溶液(4mLで2回)及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:20)を用いて精製して、化合物Int−6bを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.65−7.70(m、2H)、7.30−7.38(m、3H)、5.29−5.38(m、1H)、4.96−5.12(m、1H)、4.65−4.70(m、1H)、4.17−4.24(m、2H)、3.22−3.26(m、1H)、3.06−3.13(m、2H)、2.50−2.53(m、1H)、2.06−2.35(m、2H)、1.35−1.41(m、3H)。質量分析;C20H19IN2O4の計算値:478.0、実測値:479.0(M+H)+。
Int−6b(150mg、0.315mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)中溶液に、3−クロロ−2−フルオロベンジルアミン(502.7mg、3.15mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(407.0mg、3.15mmol)及びPd(PPh3)4(182.0mg、0.158mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、1N HCl(2mL)で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1から1:2)を用いて精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。ジアステレオマーの分離を、SFC(OD、250×30mm、10μm、40%エタノール+NH3・H2O/SC−CO2、80mL/分、220nm)によって行って、化合物Int−6c−1a(シス、ジアステレオマーA)、Int−6c−1b(シス、ジアステレオマーB)、Int−6c−2a(トランス、ジアステレオマーA)、Int−6c−2b(トランス、ジアステレオマーB)を得た。
化合物Int−6c−1a(シス、ジアステレオマーA)(20mg、0.037mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、塩化リチウム(15.76mg、0.372mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で1.5時間加熱し、冷却して室温とした。粗混合物を分取RP−HPLCによって直接精製して、化合物38を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.82(s、1H)、7.28−7.29(m、2H)、7.01−7.05(m、1H)、5.08−5.09(d、J=3.6Hz、1H)、4.65−4.68(m、3H)、4.57(s、1H)、4.09−4.17(m、2H)、3.41−3.46(m、1H)、2.99−3.04(m、1H)、2.41−2.48(m、2H)、1.37−1.38(d、J=6Hz、3H)。質量分析;C21H19ClFN3O5の計算値:447.1、実測値:448.1(M+H)+。
Int−2j(1.25g、3.82mmol)及び(S)−1−アミノプロパン−2−オール(1.434g、19.09mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)及び酢酸(2mL)中溶液を、80℃で0.5時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、そして、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)を用いて精製して、Int−7aを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.60−7.65(m、2H)、7.28−7.36(m、3H)、6.43−6.47(m、1H)、5.34−5.39(m、1H)、5.20−5.25(m、1H)、4.86−4.95(m、1H)、4.38−4.48(m、1H)、4.20−4.23(m、1H)、3.95−4.11(m、1H)、3.02−3.12(m、3H)、2.49−2.55(m、1H)、2.28−2.33(m、1H)、1.30−1.45(m、3H)。質量分析;C20H20N2O4の計算値:352.1、実測値:353.0(M+H)+。
化合物Int−7a(1g、2.84mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、mCPBA(2.449g、11.35mmol)及びN−ヨードコハク酸イミド(2.55g、11.35mmol)を加えた。混合物を75℃で2時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、Na2SO3水溶液(30mL)及び10%NaOH水溶液(20mL)で反応停止し、そして、ジクロロメタンで抽出した(50mLで3回)。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)を用いて精製して、化合物Int−7bを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.54−7.74(m、2H)、7.27−7.41(m、3H)、5.36−5.47(m、1H)、5.18−5.25(m、1H)、4.91(d、J=8.6Hz、1H)、4.19−4.41(m、2H)、3.93−4.08(m、1H)、3.60−3.68(m、1H)、3.20−3.33(m、1H)、3.05−3.19(m、1H)、2.98(s、1H)、2.76(s、1H)、1.35−1.47(m、3H)。質量分析;C20H19IN2O4の計算値:478.0、実測値:479.2(M+H)+。
Int−7b(1.00g、2.09mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)中溶液に、3−クロロ−2−フルオロベンジルアミン(1.668g、10.45mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.351g、10.45mmol)及びPd(PPh3)4(0.483g、0.418mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、水(20mL)で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機部分をHCl水溶液(0.2M、5mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)を用いて精製して、化合物Int−7cを得た。質量分析;C28H25ClFN3O5の計算値:537.1、実測値:538.2(M+H)+。
Int−7c−1a(シス、ジアステレオマーA)(160mg、0.297mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、塩化リチウム(126mg、2.97mmol)を加えた。混合物を80℃で4時間加熱し、冷却して室温とし、そして、分取RP−HPLCによって直接精製して、化合物42を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.59−11.08(m、1H)、7.27−7.38(m、2H)、6.97−7.10(m、1H)、5.09(d、J=3.75Hz、1H)、4.64−4.76(m、3H)、4.53−4.63(m、1H)、4.07−4.23(m、2H)、3.37−3.53(m、1H)、3.03(dd、J=7.72、11.91Hz、1H)、2.36−2.55(m、2H)、1.39(d、J=6.17Hz、3H)。質量分析;C21H19ClFN3O5の計算値:447.1、実測値:448.0(M+H)+。
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した10リットル四頸丸底フラスコに、Int−2f(250g、629mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5リットル)中溶液、炭酸カリウム(261g、1.89mol、3.00当量)及びMeI(179g、1.26mol、2当量)を入れた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。水(10リットル)を加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し(2リットルで3回)、合わせた有機部分を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル、1:5)を用いて精製して、Int−8aを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.38(m、12H)、1.60(m、3H)、2.08(m、2H)、2.59(m、2H)、3.76(s、1H)、4.01(m、8H)、6.32(m、1H)。質量分析;C20H29NO8の計算値:411.2、実測値:434.2(M+Na)+。
Int−8a(6.0g、14.58mmol)のジクロロメタン(120mL)中混合物を、0℃でトリフルオロ酢酸(30mL)で処理した。混合物を室温で4時間攪拌し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をメタノール(120mL)に溶かし、そして、減圧下で濃HCl(0.25mL)で処理した。得られた混合物を2時間加熱還流し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮して、Int−8bを得た。
Int−8b(3.8g、14.01mmol)のエタノール(100mL)中溶液を2時間還流した。混合物を減圧下に濃縮してInt−8cを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析;C14H20NO5 +の計算値:282.1、実測値:282.1(M+H)+。
Int−8c(200mg、0.708mmol)のエタノール(20mL)中溶液に、2−クロロエタンアミン(169mg、2.125mmol)を加え、そして、混合物を80℃で8時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そして、得られた残留物を分取RP−HPLCを用いて精製して、Int−8dを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.63(s、1H)、5.26−5.28(m、1H)、4.08−4.12(m、2H)、3.95−3.98(m、3H)、3.89(s、3H)、3.74−3.82(m、2H)、3.47−3.56(m、1H)、3.10−3.14(m、1H)、2.38−2.51(m、2H)。質量分析;C13H17ClN2O4の計算値:300.1、実測値:301.0(M+H)+。
Int−8d(80mg、0.266mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液を、0℃でデス−マーチン試薬(226mg、0.532mmol)で処理し、そして、混合物を20℃で2時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3で処理し、水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取TLC(10%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、Int−8eを得た。質量分析;C13H15ClN2O4の計算値:298.1、実測値:299.0(M+H)+。
Int−8e(90mg、0.301mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液を、NaHCO3(50.6mg、0.603mmol)で処理し、混合物を40℃で30分間加熱し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取TLC(10%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、Int−8fを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.36(s、1H)、4.91−4.93(m、1H)、4.30−4.31(m、1H)、4.06−4.14(m、2H)、3.95(s、3H)、3.86−3.88(m、1H)、3.64−3.65(m、1H)、3.06−3.09(m、2H)、2.56−2.58(m、1H)、2.09−2.18(m、1H)。質量分析;C13H14N2O4の計算値:262.1、実測値:263.0(M+H)+。
Int−8f(60mg、0.229mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液に、0℃でNBS(81mg、0.458mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。粗物をシリカゲルでの分取TLC(5%メタノール/ジクロロメタン)によって直接精製して、Int−8gを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.94−4.96(m、1H)、4.30−4.33(m、1H)、4.23−4.25(m、1H)、4.09−4.11(m、1H)、4.05(s、3H)、3.90−3.93(m、1H)、3.68−3.69(m、1H)、3.14−3.33(m、2H)、2.63−2.66(m、1H)、2.16−2.23(m、1H)。質量分析;C13H13BrN2O4の計算値:340.0、実測値:341.2(M+H)+。
Int−8g(10mg、0.029mmol)のジオキサン(3mL)及び水(0.3mL)中溶液に、Cs2CO3(32.5mg、0.100mmol)、Pd(Ph3P)4(6.77mg、5.86μmol)及び1−(2,4−ジフルオロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(31.9mg、0.100mmol)を加えた。混合物を、130℃で1時間にわたりマイクロ波照射で加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして、シリカゲルでの分取TLC(メタノール/ジクロロメタン=1/10)を用いて精製して、Int−8hを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.45(s、1H)、7.65(s、1H)、7.13−7.16(m、1H)、6.74−4.78(m、2H)、5.25(s、2H)、4.81−4.83(m、1H)、4.26−4.27(m、1H)、4.12−4.14(m、1H)、4.01−4.03(m、1H)、3.96(s、3H)、3.84−3.86(m、1H)、3.60−3.62(m、1H)、3.23−3.28(m、2H)、2.59−2.64(m、1H)、2.02−2.11(m、1H)。質量分析;C23H20F2N4O4の計算値:454.1、実測値:455.1(M+H)+。
Int−8h(12mg、0.027mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中溶液に、無水塩化リチウム(10.92mg、0.26mmol)を加えた。混合物を110℃で3時間加熱し、冷却して室温とし、分取RP−HPLCによって直接精製して化合物46を得た。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δ8.47(s、1H)、7.89(s、1H)、7.23−7.31(m、2H)、7.05−7.08(m、1H)、5.38(s、2H)、4.99−5.02(m、1H)、4.36−4.42(m、2H)、3.98−4.04(m、2H)、3.58−3.72(m、2H)、3.42(s、1H)、3.24−3.26(m、1H)、2.09−2.11(m、2H)。質量分析;C22H18F2N4O4の計算値:440.1、実測値:441.2(M+H)+。
Int−2j(110mg、0.336mmol)及び3−アミノプロパン−1−オール(75.67mg、1.01mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中混合物に、酢酸(0.05mL)を加え、混合物をマイクロ波照射で70℃で30分間加熱し、次いで、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取TLC(メタノール/ジクロロメタン=1/10)を用いて精製して、Int−9aを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.57−7.59(m、2H)、7.23−7.27(m、3H)、6.37−6.39(m、1H)、5.19−5.23(m、2H)、4.79−4.80(m、1H)、4.51−4.54(m、1H)、4.02−4.08(m、2H)、3.50−3.51(m、1H)、2.92−2.98(m、4H)、2.49−2.50(m、1H)、1.89−1.95(m、2H)。質量分析;C20H20N2O4の計算値:352.1、実測値:353.1(M+H)+。
Int−9a(72.0mg、0.20mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、N−ヨードコハク酸イミド(153.6mg、0.68mmol)及び次に3−クロロ過安息香酸(117.5mg、0.68mmol)を加えた。混合物を70℃で3時間加熱し、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をCHCl3/イソプロパノール=3/1に溶かし、亜硫酸ナトリウム(10mL)及びNaOH水溶液(0.5N、10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取TLC(メタノール:ジクロロメタン=1:10)を用いて精製して、Int−9bを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.68−7.69(m、2H)、7.35−7.36(m、3H)、5.28−5.31(m、2H)、5.19−5.21(m、1H)、4.80−4.83(m、1H)、4.58−4.60(m、1H)、4.29−4.31(m、1H)、4.07−4.10(m、1H)、3.53−3.58(m、1H)、3.19−3.25(m、1H)、3.00−3.04(m、2H)、2.10−2.12(m、1H)、1.73−1.76(m、1H)、1.56−1.58(m、1H)。質量分析;C20H19IN2O4の計算値:478.0、実測値:479.3(M+H)+。
Int−9b(600mg、0.17mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.096mL、6.27mmol)、(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンアミン(601mg、3.76mmol)及びPd(Ph3P)4(290mg、0.251mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で1.5時間攪拌した。水(10mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Na2SO4によって脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をEtOAcで溶離を行うシリカゲルでの分取TLCを用いて精製して、Int−9c−1(シス)及びInt−9c−2(トランス)を得た。
Int−9c−1b(シス、エナンチオマーB)(70mg、0.130mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、塩化リチウム(55.2mg、1.301mmol)を加えた。得られた溶液を75℃で3時間加熱した。それを冷却して室温とし、濾過した。濾液を分取RP−HPLCを用いて精製して、化合物47を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.87(s、1H)、7.26−7.32(m、2H)、7.00−7.02(m、1H)、5.03(d、J=2.8Hz、1H)、4.78(d、J=9.2Hz、1H)、4.66(d、J=4.8Hz、2H)、4.45−4.50(m、1H)、4.21−4.24(m、1H)、4.04−4.07(m、1H),3.94−3.97(m、1H)、3.33−3.36(m、1H)、3.09−3.24(m、1H)、2.24−2.46(m、2H)、1.94−2.11(m、1H)、1.59−1.62(m、1H)。MS(M+H)+:448.0。
Int−2j(1.00g、3.06mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中溶液に、酢酸(0.4mL)及び(S)−3−アミノブタン−1−オール(2.72g、30.6mmol)を加えた。混合物を80℃で3時間攪拌し、冷却して室温とし、分取RP−HPLCによって直接精製して、Int−10aを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.57−7.68(m、2H)、7.27−7.36(m、3H)、6.38−6.47(m、1H)、5.30(d、J=2.8Hz、1H)、5.07(d、J=2.8Hz、1H)、4.81−4.98(m、1H)、4.27−4.41(m、1H)、3.77−4.18(m、3H)、2.90−3.11(m、2H)、2.35−2.62(m、1H)、2.13−2.30(m、1H)、1.93−2.10(m、2H)、1.19−1.25(m、3H);質量分析;C21H22N2O4の計算値:366.2、実測値:367.2(M+H)+。
Int−10a(50mg、0.136mmol)のメタノール(3mL)中溶液に、3−クロロ過安息香酸(118mg、0.546mmol)及びN−ヨードコハク酸イミド(123mg、0.546mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、飽和Na2SO3水溶液(5mL)で反応停止し、そして、酢酸エチルで抽出した(20mLで3回)。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM:メタノール=20:1)を用いて精製して、Int−10bを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.62−7.71(m、2H)、7.26−7.38(m、3H)、5.14−5.34(m、2H)、4.82−4.98(m、2H)、4.25−4.33(m、1H)、3.97−4.07(m、1H)、3.86−3.96(m、1H)、3.13−3.25(m、1H)、2.96−3.12(m、1H)、2.34−2.59(m、1H)、1.99−2.26(m、2H)、1.32−1.37(m、1H)、1.23(d、J=6.4Hz、3H)。質量分析;C21H21IN2O4の計算値:492.1、実測値:493.2(M+H)+。
Int−10b(150mg、0.305mmol)のジメチルスルホキシド(3mL)中溶液に、2,4−ジフルオロベンジルアミン(436mg、3.05mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.266mL、1.523mmol)及びPd(PPh3)4(70.4mg、0.061mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、酢酸エチルで希釈した(80mLで2回)。有機層を0.5N HCl水溶液(10mL)及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取TLC(100%酢酸エチル)を用いて精製して、化合物Int−10c−1(シス)及び化合物Int−10c−2(トランス)を得た。
Int−10c−1a(シス、ジアステレオマーA)(50mg、0.093mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、Pd−C(19.87mg、0.019mmol)を加えた。混合物を水素(1気圧)下に30℃で30分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取RP−HPLCを用いて精製して、化合物60を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.87(s、1H)、7.29−7.42(m、1H)、6.71−6.89(m、2H)、5.22(d、J=3.2Hz、1H)、5.08−5.20(d、J=3.2Hz1H)、4.61(d、J=4.8Hz、2H)、4.40−4.44(m、1H)、4.02−4.16(m、3H)、3.35−3.40(m、1H)、2.31−2.43(m、2H)、2.17−2.19(m、1H)、1.47−1.50(m、4H)。質量分析;C22H21F2N3O5の計算値:445.1、実測値:446.2(M+H)+。
Int−2j(400mg、1.22mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中混合物に、酢酸(0.3mL)及び4−アミノブタン−1−オール(1089mg、12.22mmol)を加えた。混合物を80℃で2.5時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)を用いて精製して、Int−11aを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.54−7.58(m、2H)、7.22−7.26(m、3H)、6.35(s、1H)、5.30−5.43(m、1H)、5.15−5.21(m、1H)、4.69−4.74(m、1H)、4.34−4.50(m、1H)、4.13−4.15(m、2H)、3.97−4.03(m、1H)、3.51−3.56(m、2H)、2.94−2.97(m、2H)、2.28−2.34(m、2H)、1.82−2.03(m、3H)。質量分析;C21H22N2O4の計算値:366.2、実測値:367.1(M+H)+。
Int−11a(200mg、0.547mmol)のメタノール(20mL)中混合物に、メタ−クロロ過安息香酸(m−CPBA)(472mg、3.28mmol)及びN−ヨードコハク酸イミド(493mg、3.28mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、飽和NaHSO3水溶液(5mL)で反応停止し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)を用いて精製して、Int−11bを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.65−7.67(m、2H)、7.28−7.32(m、3H)、5.32−5.35(m、1H)、5.15−5.17(m、1H)、4.82−4.85(m、1H)、4.36−4.40(m、1H)、4.17−4.20(m、1H)、4.09−4.13(m、1H)、3.58−3.63(m、2H)、3.16−3.23(m、1H)、2.51−2.52(m、2H)、1.84−1.88(m、2H)、1.72−1.77(m、2H)、1.66−1.68(m、1H)。質量分析;C21H21IN2O4の計算値:492.1、実測値:493.1(M+H)+。
Int−11bのジメチルスルホキシド(4mL)中溶液に、3−クロロ−2−フルオロベンジルアミン(324mg、2.031mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(263mg、2.031mmol)及びPd(Ph3P)4(94mg、0.081mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で2時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル(80mL)で希釈し、濾過した。有機層をHCl水溶液(0.2M、10mL)及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取TLC(100%酢酸エチル)を用いて精製して、Int−11c−1(シス)及びInt−11c−2(トランス)を得た。
化合物Int−11c−1a(シス、エナンチオマーA)(10mg、0.02mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、塩化リチウム(7.9mg、0.18mmol)を加えた。混合物を80℃で4時間攪拌し、冷却して室温とし、分取RP−HPLCによって直接精製して、化合物64(シス、エナンチオマーA)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.89(s、1H)、7.28−7.47(m、2H)、7.01−7.03(m、1H)、4.95(s、1H)、4.67(d、J=4.4Hz、2H)、4.51−4.58(m、2H)、4.05−4.09(m、1H)、3.89−3.93(m、1H)、3.65−3.75(m、1H)、3.39−3.43(m、1H)、3.09−3.13(m、1H)、2.09−2.35(m、3H)、1.71−1.97(m、3H)。質量分析;C22H21ClFN3O5の計算値:461.1、実測値:462.2(M+H)+。
Int−11b(80mg、0.16mmol)のジメチルスルホキシド(4mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(156mg、0.81mmol)、2,4−ジフルオロベンジルアミン(116mg、0.81mmol)及びPd(Ph3P)4(37.0mg、0.03mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に85℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、水(10mL)で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、そして、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでの分取TLC(メタノール:ジクロロメタン=1:20)を用いて精製して、化合物Int−12a−1(トランス)及び化合物Int−12a−2(シス)を得た。
Int−12a−1a(トランス、エナンチオマーA)(10mg、0.019mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、塩化リチウム(8.1mg、0.19mmol)を加えた。得られた溶液を90℃で1.5時間加熱し、冷却して室温とし、そして、分取RP−HPLCによって直接精製して、化合物68を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.82(s、1H)、7.35−7.37(m、1H)、6.77−6.82(m、2H)、4.98−5.01(m、1H)、4.62(s、2H)、4.10−4.27(m、3H)、3.92−3.96(m、1H)、3.81−3.86(m、2H)、3.36−3.38(m、1H)、2.63−2.65(m、1H)、2.01−2.03(m、2H)、1.86(s、3H)。質量分析;C22H21F2N3O5の計算値:445.1、実測値:446.1(M+H)+。
Int−2g(2g、4.10mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中溶液に、−78℃でLiHMDS(4.51mL、4.51mmol)を滴下した。0.5時間後、混合物を、−78℃でテトラヒドロフラン(5mL)中の1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.469g、1.641mmol)で処理した。混合物を15℃で2時間攪拌した。15℃でメタノール(5mL)によって反応停止し、続いて、飽和LiCl水溶液(10mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)を用いて精製して、Int−I3aを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.29−7.58(m、5H)、6.56(d、J=7.50Hz、1H)、5.30(s、2H)3.79−4.05(m、6H)、2.29−2.64(m、3H)、1.38−1.62(m、15H)。質量分析;C26H32BrNO8の計算値:565.1、実測値:566.1(M+H)+。
Int−13a(0.8g、1.412mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(4mL、51.9mmol)を加えた。混合物を0℃で3時間攪拌した。混合物を低温(即ち、室温より低い温度)で減圧下に濃縮して粗Int−13bを得て、それをそれ以上精製せずに、次の段階で直接用いた。
Int−13b(0.6g、1.41mmol)のエタノール(100mL)中溶液を、80℃で4時間加熱し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)を用いて精製して、Int−13cを得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.31−7.39(m、5H)、6.72(s、1H)、5.57−5.63(m、1H)、5.02−5.33(m、2H)、3.55−3.96(m、6H)、2.44−2.88(m、2H)。質量分析;C18H18BrNO5の計算値:407.0、実測値:408.0(M+H)+。
Int−13c(100mg、0.245mmol)のメタノール(2mL)中溶液を、四フッ化ホウ酸銀(I)(95mg、0.490mmol)で処理し、30℃で4時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=15:1)を用いて精製して、Int−13dを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.29−7.61(m、5H)、6.36−6.60(m、1H)、5.39−5.52(m、1H)、5.23−5.35(m、1H)、4.86−5.18(m、2H)、4.49−4.66(m、1H)4.01−4.41(m、1H)、3.66−3.83(m、3H)3.35−3.44(m、3H)、2.36−2.84(m、1H)、1.62−2.19(m、1H)。質量分析;C19H21NO6の計算値:359.1、実測値:360.0(M+H)+。
Int−13d(800mg、2.226mmol)のジクロロメタン(15mL)中溶液に、デス−マーチン試薬(1888mg、4.45mmol)を加えた。混合物を0℃で4時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)を用いて精製して、Int−13eを得た。質量分析;C19H19NO6の計算値:357.1、実測値:358.1(M+H)+。
Int−13e(600mg、1.679mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中溶液に、酢酸(0.4mL)及び2−アミノエタノール(513mg、8.39mmol)を加えた。混合物を80℃で0.5時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)を用いて精製して、Int−13fを得た。質量分析;C20H20N2O5の計算値:368.1、実測値:369.1(M+H)+。
Int−13f(400mg、1.086mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、N−ヨードコハク酸イミド(733mg、3.26mmol)及びm−CPBA(703mg、3.26mmol)を加えた。混合物を70℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、飽和Na2SO3水溶液(10mL)で反応停止し、そして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)を用いて精製して、Int−13gを得た。質量分析;C20H19IN2O5の計算値:494.0、実測値:495.1(M+H)+。
Int−13g(300mg、0.607mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(392mg、3.03mmol)、2,4−ジフルオロベンジルアミン(347mg、2.428mmol)及びPd(Ph3P)4(140mg、0.121mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で1.5時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、1N HCl水溶液(30mL)、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取TLC(100%酢酸エチル)を用いて精製して、Int−13h−1(トランス−1)、Int−13h−2(トランス−2)、Int−13h−3(シス−1)及びInt−13h−4(シス−2)を得て、ここで、トランス又はシスは、環縮合箇所の炭素(星印で示されたもの)の相対立体化学を指す。
Int−13h−1a(トランス−1、エナンチオマーA)(12mg、0.022mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、塩化リチウム(9.5mg、0.22mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で3時間加熱し、冷却して室温とし、そして、分取RP−HPLCによって直接精製して化合物72を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.74(s、1H)、7.33−7.39(m、1H)、6.79−6.85(m、2H)、6.07(d、J=4.8Hz、1H)、4.86(d、J=8.8Hz、1H)、4.61−4.69(m、2H)、4.40−4.44(m、2H)、4.15−4.18(m、1H)、3.75−3.91(m、2H)、3.48(s、3H)、2.70−2.75(m、1H)、2.11−2.13(m、1H)。質量分析;C21H19F2N3O6の計算値:447.1、実測値:448.1(M+H)+。
Int−2j(1.00g、3.06mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液に、プロパン−1,3−ジアミン(6.79g、92mmol)を加え、続いて、酢酸(1mL)を加えた。混合物を70℃で15分間攪拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1−10:1)を用いて精製して、Int−14aを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.56−7.60(m、2H)、7.22−7.29(m、3H)、6.33−6.36(m、1H)、5.14−5.23(m、2H)、4.40−4.46(m、1H)、4.15−4.17(m、1H)、4.02−4.03(m、1H)、2.83−3.01(m、4H)、2.33−2.56(m、3H)、1.68−1.81(m、2H)。質量分析;の計算値C20H21N3O3:351.2、実測値:352.0(M+H)+。
Int−14a(400mg、1.024mmol)のメタノール(10mL)及びジクロロメタン(10mL)中溶液に、パラホルムアルデヒド(300mg、0.427mmol)及びNaCNBH3(134mg、2.134mmol)を加えた。混合物を28℃で12時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1−7:1)を用いて精製して、Int−14bを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.52−7.58(m、2H)、7.20−7.28(m、3H)、6.38−6.40(m、1H)、5.18−5.47(m、2H)、4.43−4.61(m、1H)、4.21−4.26(m、1H)、4.13−4.19(m、1H)、3.42(s、3H)、2.85−2.89(m、4H)、2.45−2.85(m、3H)、1.95−1.99(m、2H)。質量分析;C21H23N3O3の計算値:365.2、実測値:366.3(M+H)+。
Int−14b(260mg、0.712mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(146mg、0.821mmol)を加えた。混合物を−15℃で1.5分間攪拌し、飽和Na2SO3水溶液(2mL)で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:20−1:10)を用いて精製して、Int−14cを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.60−7.67(m、2H)、7.24−7.31(m、3H)、5.18−5.27(m、2H)、4.39−4.60(m、2H)、2.83−3.01(m、6H)、2.97(s、3H)、2.40−2.45(m、2H)、2.01−2.06(m、1H)、1.70−1.71(m、1H)。質量分析;C21H22BrN3O3の計算値:443.1、実測値:444.1(M+H)+。
Int−14c(260mg、0.565mmol)のジメチルスルホキシド(1.5mL)及びメタノール(5mL)中溶液に、2,4−ジフルオロベンジルアミン(405mg、2.815mmol)、Pd(Ph3P)4(52.0mg、0.056mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.985mL、5.625mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素下に80℃で14時間攪拌し、冷却して室温とし、水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1)を用いて精製して、Int−14d−1(ジアステレオマー1)及びInt−14d−2(ジアステレオマー2)を得た。
Int−14d−1a(12mg、0.022mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、LiCl(19.03mg、0.449mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で2時間加熱し、冷却して室温とし、そして、分取RP−HPLCを用いて精製して、化合物80を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.76(s、1H)、7.26−7.32(m、2H)、6.70−6.76(m、2H)、4.44−4.54(m、4H)、4.25−4.26(m、1H)、4.02−4.10(m、1H)、2.96−3.32(m、4H)、2.48(s、4H)、2.00−2.05(m、2H)、1.56−1.60(m、1H)。質量分析;C22H22F2N4O4の計算値:444.2、実測値:445.2(M+H)+。
Int−2i(1.50g、4.55mmol)のメタノール(30mL)中溶液に、3−クロロ過安息香酸(2.95g、13.66mmol)及びN−ヨードコハク酸イミド(3.07g、13.66mmol)を加えた。混合物を70℃で2時間攪拌し、冷却して室温とした。混合物を飽和Na2SO3水溶液(20mL)で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)を用いて精製して、Int−15aを得た。質量分析;C18H18INO5の計算値:455.0、実測値:456.0(M+H)+。
Int−15a(900mg、1.977mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、デス−マーチン試薬(1677mg、3.95mmol)を加えた。混合物を0℃で4時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)を用いて精製して、Int−15bを得た。質量分析;C18H16INO5の計算値:453.0、実測値:454.0(M+H)+。
Int−15b(700mg、1.544mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、酢酸(0.2mL)及び(S)−プロパン−1,2−ジアミン(229mg、3.09mmol)を加えた。混合物を80℃で0.5時間攪拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)を用いて精製して、化合物Int−15cを異性体の混合物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.65−7.82(m、2H)、7.28−7.45(m、3H)、4.99−5.20(m、2H)、4.70−4.82(m、1H)、4.43−4.52(m、1H)、4.08−4.34(m、2H)、3.95−3.97(m、1H)、2.84−3.31(m、2H)、2.24−2.38(m、1H)、1.90−2.07(m、1H)、1.10−1.16(m、3H)。
Int−15c(500mg、1.048mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.915mL、5.24mmol)、3−クロロ−2−フルオロベンジルアミン(669mg、4.19mmol)及びPd(Ph3P)4(242mg、0.210mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、SFC(Chralpak AD、250×30mm、10μm、50%イソプロパノール/SC−CO2、80mL/分、220nm)、続いて、SFC(Chralpak OJ、250×30mm、10μm、30%メタノール/SC−CO2、80mL/分、220nm)を用いて精製して、下記化合物を得た。
Int−15d−1(10mg、0.019mmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)を加えた。混合物を18℃で2時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取RP−HPLCを用いて精製して、化合物88を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.73(s、1H)、7.30−7.38(m、2H)、7.13−7.17(m、1H)、5.51(s、1H)、4.88−4.90(d、J=5.2Hz、1H)、4.61−4.72(m、3H)、3.87−3.92(m、1H)、3.67−3.72(m、1H)、3.18−3.22(m、2H)、2.61−2.63(m、1H)、2.27−2.32(m、1H)、1.55−1.57(d、J=6.4Hz、3H)。質量分析;C21H20ClFN4O4の計算値:446.1、実測値:447.1(M+H)+。
Int−15e−1(10mg、0.019mmol)のジクロロメタン(1.5mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol)を加えた。混合物を15℃で1.5時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そして、分取RP−HPLCを用いて精製して、91を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.74(s、1H)、7.30−7.37(m、2H)、7.12−7.16(m、1H)、5.57(s、1H)、4.75−4.82(m、2H)、4.57−4.61(m、2H)、4.22−4.23(m、1H)、3.56−3.58(m、1H)、3.10−3.16(m、2H)、2.63−2.65(m、1H)、2.23−2.32(m、1H)、1.57(d、J=5.6Hz、3H)。質量分析;C21H20ClFN4O4の計算値:446.1、実測値:447.1(M+H)+。
Int−15c(250mg、0.524mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)中溶液に、2,4−ジフルオロベンジルアミン(225mg、1.571mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.229mL、1.309mmol)及びPd(Ph3P)4(121mg、0.105mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、そして、分取RP−HPLCを用いて精製して、混合物A(先に溶出)及び混合物B(後で溶出)を得た。これらの混合物のSFC分離を下記の図式に従って実施した。
16b−1(15mg、0.029mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol)を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をRP−HPLCを用いて精製して、化合物95を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.42−7.48(m、1H)、6.94−7.00(m、2H)、5.23(d、J=4.4Hz、1H)、4.96−5.06(m、1H)、4.75−4.82(m、2H)、4.47−4.61(m、2H)、4.09−4.11(m、1H)、3.80−3.82(m、1H)、3.10−3.16(m、1H)、3.53−3.63(m、1H)、3.05−3.17(m、1H)、1.47(d、J=6.4Hz、3H)。質量分析;C21H20F2N4O4の計算値:430.1、実測値:431.0(M+H)+。
Int−15d−1(35mg、0.065mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.027mL、0.196mmol)及びメタンスルホニルクロライド(7.62μL、0.098mmol)を加えた。混合物を室温で60時間攪拌した。混合物をシリカゲルでの分取TLC(5%メタノール/ジクロロメタン)によって直接精製して、Int−18aを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.82(t、J=5.5Hz、1H)、7.56(d、J=6.7Hz、2H)、7.20−7.41(m、5H)、6.98−7.10(m、1H)、5.24(d、J=1.2Hz、2H)、4.57−4.77(m、3H)、4.02−4.21(m、2H)、3.54−3.78(m、3H)、3.31(ddd、J=8.6、11.1、19.1Hz、1H)、3.03(s、3H)、2.32−2.45(m、1H)、2.12−2.27(m、1H)、1.30(d、J=6.7Hz、3H)。質量分析;C29H28ClFN4O6Sの計算値:614.1、実測値:615.2(M+H)+。
Int−18a(15mg、0.024mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、塩化リチウム(10.34mg、0.244mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で2時間加熱し、冷却して室温とし、そして、分取RP−HPLCによって直接精製して、化合物116を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.61(brs、1H)、7.27−7.36(m、2H)、6.98−7.09(m、1H)、5.46(brs、1H)、4.66(brs、3H)、4.05−4.28(m、2H)、3.58−3.80(m、2H)、3.26−3.48(m、1H)、3.12(s、3H)、2.58(brs、1H)、2.33(brs、1H)、1.36−1.48(m、3H)。質量分析;C22H22ClFN4O6Sの計算値:524.1、実測値:525.1(M+H)+。
Int−15d−1(35mg、0.065mmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(19.79mg、0.196mmol)及び塩化アセチル(10.23mg、0.130mmol)を加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した。混合物をシリカゲルでの分取TLC(5%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、Int−19aを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.85(t、J=5.6Hz、1H)、7.54(d、J=6.8Hz、2H)、7.22−7.37(m、5H)、6.98−7.07(m、1H)、5.38(d、J=9.5Hz、1H)、5.17−5.28(m、2H)、4.51−4.77(m、3H)、3.99−4.12(m、2H)、3.71(dd、J=6.3、10.5Hz、1H)、3.47(d、J=10.4Hz、1H)、3.16−3.31(m、1H)、2.22−2.50(m、2H)、2.13(s、3H)、1.24(d、J=6.6Hz、3H)。質量分析;C30H28ClFN4O5の計算値:578.2、実測値:579.2(M+H)+。
Int−19a(35mg、0.060mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、塩化リチウム(25.6mg、0.604mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で2時間加熱し、冷却して室温とし、そして、分取RP−HPLCによって直接精製して、化合物120を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.68(brs、1H)、7.26−7.34(m、2H)、7.03(t、J=7.8Hz、1H)、5.53(d、J=9.3Hz、1H)、4.70−4.79(m、1H)、4.59−4.69(m、2H)、4.04−4.18(m、2H)、3.81(dd、J=6.2、10.4Hz、1H)、3.59(d、J=10.6Hz、1H)、3.26(td、J=9.5、18.7Hz、1H)、2.45−2.58(m、2H)、2.21(s、3H)、1.35(d、J=6.6Hz、3H)。質量分析;C23H22ClFN4O5の計算値:488.1、実測値:489.1(M+H)+。
Int−15b(400mg、0.828mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、酢酸(0.1mL)及びN−メチルエタン−1,2−ジアミン(123mg、1.655mmol)を加えた。混合物を80℃で0.5時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、Int−20a−1及びInt−20a−2を得た。質量分析;C21H22IN3O4の計算値:507.1、実測値:508.1(M+H)+。
Int−20a−1(270mg、0.532mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.465mL、3.66mmol)、2,4−ジフルオロベンジルアミン(305mg、3.129mmol)及びPd(Ph3P)4(123mg、0.106mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでの分取TLC(5%メタノール/ジクロロメタン)、続いて、分取RP−HPLC精製、そして次にSFC(Chralpak AD、250mm×30mm、10μm、エタノール/SC−CO2、80mL/分、220nm)を用いて精製して、Int−20b−1及びInt−20b−2を得た。
Int−20b−1(85.0mg、0.154mmol)のジクロロメタン(2mL)中混合物に、トリフルオロ酢酸(0.4mL、5.2mmol)を加え、混合物を25℃で2時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取RP−HPLCを用いて精製して、化合物124を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.45−7.59(m、1H)、6.87−7.01(m、2H)、5.36(t、J=7.3Hz、1H)、4.50−4.68(m、2H)、4.10−4.22(m、1H)、4.02(d、J=9.5Hz、1H)、3.74−3.85(m、1H)、3.57−3.70(m、1H)、3.44(d、J=8.6Hz、1H)、3.39(s、3H)、3.18−3.27(m、1H)、3.68−3.80(m、1H)、3.56(s、3H)、1.97−3.09(m、1H)。質量分析;C22H22F2N4O5の計算値:460.2、実測値:461.1(M+H)+。
Int−15c(1.2g、1.257mmol)のジメチルスルホキシド(8mL)中の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.098mL、6.29mmol)、Pd(Ph3P)4(145mg、0.126mmol)及び2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセトヒドラジド(468mg、2.51mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で1時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、濾過した。濾液を水(40mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、Int−21aを得た。1H NMR(ジメチルスルホキシド−d6):δ12.44(brs、1H)、10.79(brs、1H)、7.58(d、J=7.3Hz、2H)、7.30−7.46(m、3H)、7.17−7.25(m、1H)、7.02−7.10(m、1H)、5.75(s、1H)、5.02−5.17(m、2H)、4.47−4.68(m、2H)、4.33−4.42(m、1H)、3.95(dd、J=10.9、5.6Hz、1H)、3.80(dd、J=17.8、8.8Hz、1H)、3.56−3.64(m、2H)、2.94−3.04(m、1H)、2.74−2.83(m、1H)、2.38(d、J=11.9Hz、1H)、1.86−2.03(m、2H)、1.10−1.27(m、3H)。質量分析;C29H27F2N5O5の計算値:563.2、実測値:564.3(M+H)+。
Int−21a(200mg、0.177mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中溶液に、ローソン試薬(718mg、1.774mmol)を加え、続いて、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(T3P)(226mg、0.710mmol)を加えた。混合物を80℃で8時間攪拌した。混合物を水で洗浄し(10mLで2回)、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、チアジアゾール生成物を得た。SFC(Chralpak AD、250mm×30mm、10μm、60%IPA/SC−CO2、60mL/分、220nm)による分割によって、化合物Int−21b−a、Int−21b−b、Int−21c−a、Int−21c−bを得た。
Int−21b−a(8mg、0.014mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、塩化リチウム(6.04mg、0.142mmol)を加えた。混合物を80℃で5時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、RP−HPLCによって直接精製して、化合物128を得た。1H NMR(クロロホルム−d):δ7.28−7.36(m、1H)、6.86(d、J=7.9Hz、2H)、4.71(d、J=9.4Hz、1H)、4.45(s、2H)、4.37(d、J=5.7Hz、1H)、4.14−4.28(m、2H)、3.46−3.59(m、2H)、2.94(dd、J=12.1、5.3Hz、1H)、2.72(brs、1H)、2.18(d、J=10.4Hz、1H)、1.45(d、J=6.4Hz、3H)。質量分析;C22H19F2N5O3Sの計算値:471.1、実測値:472.2(M+H)+。
Int−2j(500mg、1.528mmol)のtBuOH(6mL)及び水(2mL)中溶液に、亜塩素酸ナトリウム(414mg、4.58mmol)及びリン酸二水素ナトリウム(550mg、4.58mmol)を加えた。混合物を10℃で2時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでの分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=5:1)を用いて精製して、Int−22a化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.27−7.35(m、6H)、5.45−5.50(m、1H)、5.04−5.28(m、2H)、3.80(s、3H)、3.10−3.15(m、2H)、2.50−2.57(m、2H)。質量分析;C18H17NO6の計算値:343.1、実測値:344.1(M+H)+。
Int−22a(300mg、0.874mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(94mg、0.961mmol)、4−メチルモルホリン(97mg、0.961mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)(184mg、0.961mmol)を加えた。混合物を10℃で1時間攪拌し、水(10mL)で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)を用いて精製して、化合物Int−22bを得た。1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ7.45(d、J=7.2Hz、2H)、7.27−7.38(m、3H)、6.43(s、1H)、5.69−5.63(m、1H)、5.51(d、J=10.8Hz、1H)、5.05(d、J=10.8Hz、1H)、3.79(s、3H)、3.71(s、3H)、3.21(s、3H)、2.92−3.14(m、2H)、2.52−2.65(m、1H)、2.14−2.23(m、1H)。質量分析;C20H22N2O6の計算値:386.1、実測値:387.1(M+H)+。
Int−22b(400mg、1.035mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液に、2M LiOH水溶液(2.070mL、4.14mmol)を加えた。混合物を15℃で1時間攪拌した。混合物を1N HCl水溶液でpH6に調節し、減圧下に濃縮して化合物Int−22cを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.51−7.53(m、2H)、7.23−7.30(m、3H)、6.46(s、1H)、5.65−5.68(m、1H)、5.51(d、J=10.8Hz、1H)、5.05(d、J=10.8Hz、1H)、3.83(s、3H)、3.14−3.19(m、5H)、2.54−2.63(m、1H)、2.20−2.26(m、1H)。質量分析;C19H20N2O6の計算値:372.1、実測値:373.1(M+H)+。
Int−22c(200mg、0.537mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液に、−78℃でメチルマグネシウムブロミド(1.074mL、3.22mmol)を加えた。混合物を45℃に昇温させ、3時間攪拌した。混合物を1N HCl水溶液(2mL)で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取RP−HPLCを用いて精製して、Int−22dを得た。質量分析;C18H17NO5の計算値:327.1、実測値:328.1(M+H)+。
Int−22d(50mg、0.153mmol)のメタノール(0.2mL)及びジクロロメタン(2mL)中溶液に、0℃でTMS−ジアゾメタン(0.153mL、0.306mmol)を加えた。混合物を15℃で1時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでの分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=20:1)を用いて精製して、Int−22eを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.42(d、J=6.8Hz、2H)、7.27−7.37(m、3H)、6.44(s、1H)、5.37(d、J=10.8Hz、1H)、5.20−5.26(m、1H)、5.19(d、J=10.8Hz、1H)、3.70(s、3H)、2.97−.04(m、2H)、2.50−2.60(m、1H)、2.20(s、3H)、2.09−2.18(m、1H)。質量分析;C19H19NO5の計算値:341.1、実測値:342.1(M+H)+。
Int−22e(40mg、0.117mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中溶液に、酢酸(0.1mL)及び3−アミノプロパン−1−オール(44.0mg、0.586mmol)を加えた。混合物を80℃で6時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでの分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)を用いて精製して、Int−22fを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.53−7.67(m、2H)、7.25−7.38(m、3H)、6.54(s、1H)、5.50−5.52(m、1H)、5.45(d、J=10.2Hz、1H)、5.20(d、J=10.2Hz、1H)、5.04−5.09(m、1H)、4.51−4.70(m、1H)、4.08−4.38(m、2H)、3.74−3.93(m、1H)、3.35−3.47(m、1H)、2.89−3.11(m、2H)2.16−2.49(m、2H)2.08(s、3H)。質量分析;C21H22N2O4の計算値:366.2、実測値:367.2(M+H)+。
Int−22f(30mg、0.082mmol)のメタノール(2mL)中溶液に、m−CPBA(70.6mg、0.328mmol)及びN−ヨードコハク酸イミド(73.7mg、0.328mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、飽和Na2SO3水溶液(10mL)で反応停止し、そして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)を用いて精製して、Int−22gを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.58−7.71(m、2H)、7.27−7.38(m、3H)、5.30−5.44(m、1H)、5.15−5.22(m、1H)、4.42−4.68(m、2H)、3.76−4.14(m、2H)、2.93−3.45(m、3H)、1.70−2.51(m、3H)、1.62(s、3H)、1.33−1.52(m、1H)。質量分析;C21H21IN2O4の計算値:492.1、実測値:493.1(M+H)+。
Int−22g(30mg、0.061mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.053mL、0.305mmol)、2,4−ジフルオロベンジルアミン(26.2mg、0.183mmol)及びPd(Ph3P)4(14.08mg、0.012mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で1.5時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取TLC(100%酢酸エチル)を用いて精製して、Int−22h−1及びInt−22h−2を得た。
Int−22h−1a(10mg、0.019mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、塩化リチウム(3.17mg、0.075mmol)を加え、混合物を75℃で4時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、分取RP−HPLCによって直接精製して、化合物132を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.86(brs、1H)、7.35(s、1H)、6.81(d、J=6.8Hz、2H)、4.36−4.69(m、4H)、3.86−4.16(m、3H)、3.15−3.41(m、2H)、2.05−2.48(m、2H)、1.77−1.87(m、2H)、1.44(s、3H)。質量分析;C22H21F2N3O5の計算値:445.1、実測値:446.2(M+H)+。
Int−22e(250mg、0.732mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)及び酢酸(0.2mL)中溶液に、2−アミノエタノール(179mg、2.93mmol)を加えた。混合物を80℃で12時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでの分取TLC(5%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、Int−23aを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.53−7.59(m、2H)、7.23−7.35(m、3H)、6.38−6.44(m、1H)、5.52(d、J=10.4Hz、1H)、5.22(d、J=10.6Hz、1H)、4.03−4.26(m、4H)、3.54−3.63(m、1H)、3.04−3.08(m、2H)、2.35−2.44(m、1H)、1.99−2.13(m、1H)、1.07(s、3H)。質量分析;C20H20N2O4の計算値:352.1、実測値:353.1(M+H)+。
Int−23a(120mg、0.341mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、m−CPBA(147mg、0.681mmol)及びN−ヨードコハク酸イミド(153mg、0.681mmol)を加えた。混合物を70℃で1時間攪拌し、冷却して室温とし、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で反応停止した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、Int−23bを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.57−7.63(m、2H)、7.26−7.38(m、3H)、5.51(d、J=10.2Hz、1H)、5.18(d、J=10.2Hz、1H)、4.38−4.42(m、1H)、4.04−4.24(m、3H)、3.56−3.65(m、1H)、3.26−3.32(m、1H)、3.11−3.22(m、1H)、2.38−2.50(m、1H)、2.10−2.22(m、1H)、1.15(s、3H)。
Int−23b(120mg、0.251mmol)のジメチルスルホキシド(3mL)中溶液に、Pd(Ph3P)4(58.0mg、0.050mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.044mL、0.251mmol)及び2,4−ジフルオロベンジルアミン(144mg、1.004mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈した。有機層を1N HCl水溶液及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取TLC(100%酢酸エチル)を用いて精製して、Int−23c−1(シス)、Int−23c−2(トランス)を得た。化合物Int−23c−2(トランス)を、SFC(OD、250mm×30mm、10μm、40%エタノール/SC−CO2、80mL/分、220nm)によってさらに分離して、Int−23c−2a(トランス、エナンチオマーA)及びInt−23c−2b(トランス、エナンチオマーB)を得た。
Int−23c−2a(トランス、エナンチオマーA)(25mg、0.048mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、塩化リチウム(20.32mg、0.479mmol)を加えた。混合物を80℃で4時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、RP−HPLCによって直接精製して、化合物136を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.78(s、1H)、7.30−7.39(m、1H)、6.76−6.86(m、2H)、4.54−4.67(m、2H)、4.13−4.35(m、4H)、4.02−4.10(m、1H)、3.68−3.79(m、1H)、3.39−3.48(m、1H)、2.48−2.58(m、1H)、2.06−2.20(m、1H)、1.32(s、3H)。質量分析;C21H19F2N3O5の計算値:431.1、実測値:432.1(M+H)+。
ブロモ(メチル)トリフェニルホスホラン(0.917g、2.57mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中溶液に、−78℃でKHMDS(2.57mL、2.57mmol)を加え、混合物を昇温させて還流とした。その還流溶液に、Int−2j(0.7g、2.1mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液を加えた。混合物を80℃で1時間攪拌し、冷却して室温とし、水(20mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、Int−24aを得た。1H NMR(クロロホルム−d):δ7.73−7.75(m、2H)、7.29−7.60(m、3H)、6.41(s、1H)、5.67−5.79(m、1H)、5.44(d、J=11Hz、1H)、5.08−5.25(m、2H)、5.00(d、J=11.4Hz)、3.69(s、3H)、2.90−3.07(m、3H)、2.36−2.53(m、2H)。質量分析;C19H19NO4の計算値:325.1、実測値:325.9(M+H)+。
Int−24a(300mg、0.922mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)及び水(1mL)中溶液に、塩化銅(I)(137mg、1.38mmol)及び塩化パラジウム(II)(32.7mg、0.184mmol)を加えた。混合物を酸素(1気圧)下に30℃で30時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を水(10mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製し、Int−24bを得た。1H NMR(クロロホルム−d):δ7.54(d、J=6.6Hz、2H)、7.33−7.42(m、3H)、7.10(s、1H)、5.36(d、J=10.8Hz、1H)、5.18(d、J=10.8Hz、1H)、3.74(s、3H)、3.06−3.17(m、3H)、2.55−2.72(m、1H)、2.16−2.24(m、4H)。質量分析;C19H19NO5の計算値:341.1、実測値:342.1(M+H)+。
Int−24b(250mg、0.732mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、mCPBA(316mg、1.465mmol)及びN−ヨードコハク酸イミド(330mg、1.465mmol)を加えた。混合物を30℃で1時間攪拌した。混合物を飽和Na2SO3水溶液(5mL)で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、Int−24cを得た。1H NMR(クロロホルム−d):δ7.42−7.50(m、2H)、7.28−7.37(m、3H)、5.37(d、J=10.5Hz、1H)、5.16(d、J=10.5Hz、1H)、3.73(s、3H)、3.07−3.29(m、3H)、2.53−2.66(m、1H)、2.13−2.24(m、4H)。質量分析;C19H18INO5の計算値:467.0、実測値:468.1(M+H)+。
Int−24c(170mg、0.364mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液に、酢酸(0.1mL)及びエタン−1,2−ジアミン(109mg、1.819mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、Int−24dを得た。1H NMR(クロロホルム−d):δ7.69(d、J=7Hz、2H)、7.28−7.39(m、3H)、5.45(d、J=10.4Hz、1H)、5.27(d、J=10Hz、1H)、4.55−4.56(m、1H)、4.39−4.41(m、1H)、3.90(d、J=5.5Hz、1H)、3.45−3.48(m、1H)、3.30−3.37(m、1H)、3.08−3.23(m、1H)、2.92−3.05(m、1H)、2.27−2.45(m、1H)、1.96−2.06(m、1H)。質量分析;C20H20IN3O3の計算値:477.1、実測値:478.2(M+H)+。
Int−24d(100mg、0.210mmol)のジメチルスルホキシド(3mL)中溶液に、Pd(Ph3P)4(48.4mg、0.042mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.037mL、0.210mmol)及び2,4−ジフルオロベンジルアミン(120mg、0.838mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、濾過した。濾液を分取RP−HPLCによって直接精製して、Int−24eを得た。質量分析;C28H26F2N4O4の計算値:520.2、実測値:521.1(M+H)+。
Int−24e−1(7mg、0.013mmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。混合物を30℃で2時間攪拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取RP−HPLCを用いて精製して、化合物138を得た。1H NMR(クロロホルム−d):δ10.77(brs、1H)、7.36(d、J=6.8Hz、1H)、6.74−6.87(m、2H)、4.57−4.62(m、2H)、4.26(d、J=9.7Hz、1H)、4.15−4.18(m、1H)、3.92−3.99(m、1H)、3.57−3.63(m、1H)、3.33−3.48(m、3H)、2.49−2.52(m、1H)、2.09−2.12(m、1H)、1.30(s、3H)。質量分析;C21H20F2N4O4の計算値:430.1、実測値:431.1(M+H)+。
Int−24c(300mg、0.642mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)及びトリフルオロ酢酸(0.3mL)中溶液に、N−メチルエタン−1,2−ジアミン(238mg、3.21mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、Int−25aを得た。質量分析;C21H22IN3O3の計算値:491.1、実測値:492.1(M+H)+。
Int−25a(150mg、0.305mmol)のジメチルスルホキシド(3mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.267mL、1.526mmol)、Pd(Ph3P)4(70.6mg、0.061mmol)及び2,4−ジフルオロベンジルアミン(131mg、0.916mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で1時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、濾過した。濾液を分取RP−HPLCによって直接精製して、Int−25bを得た。質量分析;C29H28F2N4O4の計算値:534.2、実測値:535.3(M+H)+。
Int−25b−1(25mg、0.047mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、塩化リチウム(19.83mg、0.468mmol)を加えた。混合物を75℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、分取RP−HPLCによって直接精製し、化合物140を得た。1H NMR(クロロホルム−d):δ10.84(brs、1H)、7.30−7.39(m、1H)、6.74−6.86(m、2H)、4.54−4.66(m、2H)、4.16−4.30(m、1H)、3.71−3.88(m、2H)、3.34−3.49(m、2H)、2.87−2.92(m、1H)、2.51−2.59(m、1H)、2.42(s、3H)、2.03−2.14(m、1H)、1.14(s、3H)。質量分析;C22H22F2N4O4の計算値:444.2、実測値:445.1(M+H)+。
Int−24c(300mg、0.642mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)及び酢酸(0.5mL)中溶液に、N−メチルプロパン−1,3−ジアミン(283mg、3.21mmol)を加えた。混合物を80℃で5時間攪拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製して、Int−26aを得た。質量分析;C22H24IN3O3の計算値:505.1、実測値:506.1(M+H)+。
Int−26a(250mg、0.495mmol)のジメチルスルホキシド(3mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.432mL、2.474mmol)、Pd(Ph3P)4(114mg、0.099mmol)及び2,4−ジフルオロベンジルアミン(212mg、1.484mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で1時間攪拌し、冷却して室温とし、そして、濾過した。濾液を分取RP−HPLCを用いて精製して、Int−26bを得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d):δ10.95(brs、1H)、7.52−7.54(m、2H)、7.27−7.44(m、4H)、6.76−6.87(m、2H)、5.36(d、J=10.2Hz、1H)、5.19(d、J=10.2Hz、1H)、4.46−4.69(m、4H)、4.07(dd、J=19.2、9.8Hz、1H)、3.35−3.50(m、1H)、3.13−3.24(m、1H)、2.90−3.05(m、2H)、2.60(s、3H)、2.38−2.47(m、1H)、1.97−2.12(m、2H)、1.75(d、J=9.8Hz、1H)、1.15(s、3H)。質量分析;C30H30F2N4O4の計算値:548.2、実測値:549.2(M+H)+。
Int−26b−1(40mg、0.073mmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(0.3mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取RP−HPLCを用いて精製して、化合物142を得た。1H NMR(クロロホルム−d):δ10.80(brs、1H)、7.31−7.41(m、1H)、6.75−6.86(m、2H)、4.43−4.75(m、4H)、4.09(dd、J=19.3、9.6Hz、1H)、3.8−3.48(m、2H)、2.95−3.19(m、2H)、2.68(s、3H)、2.42−2.55(m、1H)、2.02−2.20(m、2H)、1.75(d、J=11.4Hz、1H)、1.44(s、3H)。質量分析;C23H24F2N4O4の計算値:458.2、実測値:459.1(M+H)+。
メチル3−オキソシクロブタンカルボキシレート(50g、390mmol)のAcOH(10mL)及びTHF(400mL)中溶液に、28℃でジベンジルアミン(231g、1171mmol)を加え、続いて、NaBH(OAc)3(165g、780mmol)を加えた。混合物を28℃で10時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、H2O(300mL)で希釈した。混合物をNaHCO3水溶液でpH=8に調節し、EtOAcで抽出した(300mLで3回)。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:1から30:1)を用いて精製して、化合物Int−27aを得た。MS(M+H)+:310.2。
0℃で攪拌したLiAlH4(14g、369mmol)のTHF中溶液(400mL)に、化合物Int−27a(100g、323mmol)のTHF(100mL)中溶液を滴下した。混合物を0℃で1時間攪拌した。氷浴下でH2O(14.0mL)、10%NaOH(28.0mL)及びH2O(56.0mL)をその順に加えることで、それを反応停止した。得られた混合物を無水MgSO4で脱水した。溶液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、化合物Int−27bを得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。MS(M+H)+:282.1。
化合物Int−27b(80g、284mmol)のエタノール(300mL)中溶液に、AcOH(10mL)を加え、続いて、Pd/C(10重量%、30.3g、28.4mmol)を加えた。混合物をH2雰囲気下に26℃で12時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して化合物Int−27cを得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。MS(M+H)+:102.0。
化合物Int−27c(3.5g、34.6mmol)のエタノール(30mL)中溶液に、2N HCl水溶液(17.3mL、34.6mmol)を加えた。混合物を25℃で0.5時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して粗塩酸塩を得た。この取得物をクロロホルム(10mL)中、0℃で攪拌し、塩化チオニル(3.79mL、51.9mmol)を加えた。混合物を60℃で12時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、溶媒を除去した。固体残留物をEtOAcで洗浄して(20mLで3回)、化合物Int−27dを得た。その生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.37(brs、2H)、3.63(d、J=6.85Hz、2H)、3.48−3.55(m、1H)、2.34−2.41(m、1H)、2.24−2.33(m、2H)、1.88−1.99(m、2H)。
化合物Int−8a(7g、17.01mmol)のDCM(20mL)中溶液に、TFA(2mL、26.0mmol)を加えた。反応液を室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をMeOH(40mL)に溶かし、そして、4時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を10%MeOH/DCMで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Int−28aを得た。MS(M+H)+:254.1。
化合物Int−28a(5g、19.74mmol)のEtOH(120mL)中溶液に、トリエチルアミン(22.01mL、158mmol)を加え、続いて、化合物Int−27d(4.72g、30.3mmol)を加えた。混合物を80℃で0.5時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム(EtOAc:MeOH=30:1から10:1)によって精製して、化合物Int−28bを得た。MS(M+H)+:341.1。
化合物Int−28b(1.8g、5.28mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、0℃でデスマーチンペルヨージナン(5.60g、13.20mmol)を加えた。混合物を20℃で5時間攪拌した。飽和Na2SO3水溶液(8mL)及び飽和NaHCO3水溶液(8mL)によって、それを反応停止した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:MeOH=50:1から20:1)によって精製して、化合物Int−28cを得た。MS(M+H)+:338.9。
化合物Int−28c(100mg、0.295mmol)のDMF(4mL)中溶液に、20℃でCs2CO3(193mg、0.590mmol)を加えた。混合物を60℃で12時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取シリカゲルTLCプレート(ジクロロメタン:MeOH=15:1)によって精製して、化合物Int−28d−トランス及び化合物Int−28d−シスを得た。MS(M+H)+:303.1。
化合物Int−28d−トランス(100mg、0.331mmol)のMeOH(5mL)中混合物に、N2雰囲気下に、m−CPBA(57.1mg、0.331mmol)及びN−ヨードコハク酸イミド(149mg、0.662mmol)を加え、そして次に、混合物を80℃で2時間攪拌した。混合物を冷却して25℃とし、Na2SO3溶液(2mL)で反応停止した。次に、10%NaOHによって混合物をpH=7に調節した。それをジクロロメタン(20mL)で希釈した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、濾液を濃縮した。残留物をMeOH(20mL)で処理し、濾過した。フィルターケーキを乾燥させて、化合物Int−28e−トランスを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.27(s、1H)、5.06−5.26(m、2H)、4.27−4.46(m、1H)、4.02−4.11(m、1H)、3.98(s、3H)、3.75−3.78(m、1H)、3.15(brdd、J=9.39、17.21Hz、1H)、2.89−3.07(m、1H)、2.51−2.71(m、3H)、2.00−2.18(m、2H)、1.78(brdd、J=7.14、13.20Hz、1H)。MS(M+H)+:429.1。
化合物Int−28e−トランス(80mg、0.187mmol)のDMSO(2mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.163mL、0.934mmol)、Pd(Ph3P)4(43.2mg、0.037mmol)及び(2,4−ジフルオロフェニル)メタンアミン(53.5mg、0.374mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で1.5時間攪拌した。反応液を水(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(10mLで4回)。有機層を1M HCl(2mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。それを無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:MeOH=20:1)によって精製して所望の生成物をラセミ混合物として得て、それをさらに、SFC(カラムAS(250mm×30mm、10μm);条件0.1%NH3・H2OMeOH 開始B45%;終了B45%;流量(mL/分)80;注入80)によって分離して、化合物Int−28f−トランス−A及び化合物Int−28f−トランス−Bを得た。MS(M+H)+:472.2。
化合物Int−28f−トランス−A(25mg、0.053mmol)のMeCN(5mL)中溶液に、臭化マグネシウム(48.8mg、0.265mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、分取逆相HPLCによって精製して、化合物144を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.83(brt、J=5.48Hz、1H)、7.32−7.38(m、1H)、6.76−6.83(m、2H)、5.40−5.43(m、1H)、5.20(d、J=8.4Hz、1H)、4.59−4.61(m、2H)、4.22−4.25(m、1H)、4.22(dd、J=4.8、12.8Hz、1H)、4.09(dd、J=8.8、19.6Hz、1H)、3.90(d、J=12.0Hz、1H)、3.35(ddd、J=8.80、10.96、19.37Hz、1H)、2.72(td、J=3.86、7.53Hz、1H)、2.66−2.69(m、3H)、2.23(dd、J=7.6、11.6Hz、1H)、2.00−2.12(m、1H)、1.90(dd、J=7.6、12.8Hz、1H)。MS(M+H)+:458.1。
化合物Int−2j(1.0g、3.06mmol)のTHF(15mL)中溶液に、3−アミノシクロペンタノール(0.927g、9.17mmol)及びAcOH(0.3mL)を加えた。混合物を80℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、5%MeOH/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Int−29aを得た。MS(M+H)+:379.1。
化合物Int−29a(700mg、1.850mmol)のMeOH(15mL)中溶液に、70℃でN−ヨードコハク酸イミド(832mg、3.70mmol)、m−CPBA(798mg、3.70mmol)を加えた。混合物を70℃で2時間攪拌した。それをNa2SO3水溶液(3mL)で反応停止し、そして次に、減圧下に濃縮した。残留物を10%MeOH/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Int−29bを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.69(d、J=7.06Hz、2H)、7.29−7.38(m、3H)、5.31−5.43(m、2H)、5.08−5.24(m、2H)、4.92−5.02(m、1H)、4.54−4.64(m、1H)、4.28(dd、J=15.99、9.59Hz、1H)、2.97−3.26(m、2H)、2.97−2.99(m、1H)、2.46−2.60(m、1H)、2.28−2.42(m、1H)、2.00−2.09(m、2H)、1.75−1.88(m、1H)、1.47−1.60(m、1H)。MS(M+H)+:505.1。
化合物Int−29b(200mg、0.397mmol)のDMSO(5mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.346mL、1.983mmol)、Pd(Ph3P)4(92mg、0.079mmol)及び(2,4−ジフルオロフェニル)メタンアミン(114mg、0.793mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で1時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をHCl水溶液(5mL、2M)で酸性とし、次に、EtOAcで抽出した(15mLで2回)。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。残留物を、6%MeOH/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物を立体異性体の混合物として得た。MS(M+H)+:548.2。その取得物を、SFC(「カラム:AD(250mm×30mm、10μm)移動相:45%塩基−IPA(0.1%NH3・H2O含有)/CO2;流量:80mL/分;波長:220nm」)によってさらに精製して、化合物Int−29c−1(最初に溶出する異性体)、化合物Int−29c−2(2番目に溶出する異性体)、化合物Int−29c−3(3番目に溶出する異性体)、及び化合物Int−29c−4(4番目に溶出する異性体)を得た。
化合物Int−29c−1(20mg、0.037mmol)のアセトニトリル(2mL)中溶液に、20℃で臭化マグネシウム(13.45mg、0.073mmol)を加えた。混合物を20℃で3時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、分取逆相HPLC(カラムBoston Green ODS 150mm×30mm、5μm 条件:水(0.1%TFA)−MeCN 開始B35 終了B65 勾配時間(分)8 100%B 維持時間(分)2 流量(mL/分)30 注入4)を用いて精製して、化合物148を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.36−7.48(m、1H)、6.85−7.04(m、2H)、5.59(d、J=3.97Hz、1H)、5.13(brs、1H)、4.54−4.68(m、4H)、3.81−3.98(m、1H)、3.33−3.39(m、1H)、2.02−2.38(m、6H)、1.89(brd、J=12.35Hz、1H)、1.55(brd、J=12.57Hz、1H)。MS(M+H)+:458.0。
化合物Int−29−トランス−A(700mg、1.850mmol)のTHF(10mL)中溶液に、N2下に−78℃でLiHMDS(5.55mL、5.55mmol)(1M THF中溶液)を加えた。それをこの温度で10分間攪拌した後、THF(3mL)中の3−フェニル−2−(フェニルスルホニル)−1,2−オキサジリジン(1063mg、4.07mmol)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で10分間攪拌し、次に昇温させて25℃(室温)とし、さらに1時間攪拌した。MeOH(10mL)で反応停止した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を1%から4%MeOH/DCMで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Int−30aを得た。MS(M+H)+:395.1。
化合物Int−30a(440mg、1.116mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、m−CPBA(963mg、5.58mmol)及びNIS(1255mg、5.58mmol)を加えた。混合物を70℃で1時間攪拌した。混合物を飽和Na2SO3水溶液(10mL)及び飽和NaHCO3水溶液(10mL)で反応停止した。得られた混合物をDCM:MeOH(V:V=10:1、15mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。残留物を3%MeOH/DCMで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Int−30bを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.63−7.68(m、2H)、7.30−7.37(m、3H)、5.16−5.37(m、4H)、4.86−4.88(m、1H)、4.54−4.59(m、1H)、2.55−2.59(m、2H)、1.52−2.37(m、8H)。MS(M+H)+:521.1。
化合物Int−30b(400mg、0.769mmol)のDMSO(5mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.671mL、3.84mmol)、Pd(Ph3P)4(178mg、0.154mmol)及び(2,4−ジフルオロフェニル)メタンアミン(220mg、1.538mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で1時間攪拌した。混合物を濾過し、EtOAc 20mLで希釈した。有機層を0.5M HCl(水溶液)(10mLで2回)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして溶媒留去して乾固させた。残留物を分取−TLC(DCM:EtOAc=2:1)によって精製して、化合物Int−30cを得た。MS(M+H)+:564.2。
化合物Int−30c(200mg、0.355mmol)及びEt3N(0.495mL、3.55mmol)のDCM(3mL)中の氷冷溶液に、MsCl(0.138mL、1.774mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間、次に25℃でさらに30分間攪拌した。水10mLを加えることでそれを反応停止し、得られた混合物をDCMで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取TLC(DCM:EtOAc=3:1)によって精製して、化合物Int−30dを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.46−10.85(m、1H)、7.62(d、J=6.4Hz、2H)、7.31−7.38(m、3H)、7.05(d、J=5.2Hz、1H)、6.81−6.83(m、2H)、5.21−5.37(m、3H)、4.43−4.86(m、4H)、3.02−3.18(m、4H)、2.24(m、1H)、2.00(m、3H)、1.24−1.75(m、5H)。MS(M+H)+:642.1。
化合物Int−30d(200mg、0.312mmol)及び臭化ナトリウム(321mg、3.12mmol)のDMF(3mL)中混合物を、50℃で1時間加熱した。反応混合物に、水10mLを加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出し(10mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(10mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、溶媒留去して乾固させた。残留物を分取TLC(DCM:EtOAc=3:1)によって精製し、化合物Int−30eを得た。MS(M+H)+:626.1。
封管中、エタンアミン(0.276mL、1.796mmol、6.5M EtOH中溶液)及び化合物Int−30e(150mg、0.239mmol)のEtOH(20mL)中混合物を、80℃で2時間及び85℃でさらに30分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取TLC(EtOAc:MeOH=15:1)によって精製して、化合物Int−30fを得た。MS(M+H)+:591.2。
化合物Int−30f(38mg、0.064mmol)及び炭酸カリウム(133mg、0.965mmol)のMeOH(3mL)中混合物を、50℃で10時間加熱した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をSFC(「カラム:A8(250mm×30mm、5μm)移動相:25%塩基−MeOH(0.1%NH3・H2O含有)/CO2 流量:60mL/分波長:220nm」)によって精製して、化合物Int−30f−1(第1の溶出ピーク)及び化合物Int−30f−2(第2の溶出ピーク)を得た。
化合物Int−30f−1(3mg、5.83μmol)及び臭化マグネシウム(10.74mg、0.058mmol)のアセトニトリル(1mL)中混合物を、25℃で1時間攪拌した。混合物を、MeCN/0.1%TFA水溶液(20%から50%)で溶離を行うGilson逆相カラムを用いて精製して、化合物172を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ11.54(m、1H)、10.37(br、1H)、7.32−7.38(m、1H)、6.83−6.90(m、2H)、5.29−5.43(m、2H)、4.99(m、1H)、4.60−4.67(m、3H)、4.19−4.21(m、1H)、3.40(m、1H)、2.94−3.11(m、3H)、2.15(m、1H)、1.95−2.06(m、4H)、1.60−1.62(m、2H)、1.50(t、J=7.6Hz、3H)。MS(M+H)+:501.0。
化合物Int−8b(60g、221mmol)のエタノール(600mL)中の攪拌溶液を、80℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して粗残留物を得て、そのうちの20gをエタノール(300mL)に溶かした。得られた溶液に、トリエチルアミン(28mL、74.5mmol)及び3−クロロプロパン−1−アミン(13.95g、149mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を10%MeOH/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Int−31aを得た。MS(M+H)+:315.0。
−78℃で攪拌した二塩化オキサリル(33.4mL、381mmol)のDCM(500mL)中溶液に、(メチルスルフィニル)メタン(44.0mL、620mmol)のDCM(50mL)中溶液を窒素雰囲気下に滴下した。添加完了後(約20分)、混合物を−78℃で30分間攪拌してから、化合物Int−31a(30g、95mmol)のDCM(50mL)中溶液を上記混合物に滴下した(約20分)。得られた混合物を−78℃でさらに1時間攪拌した。反応混合物を、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(108mL、620mmol)を加えることで反応停止し、そして、混合物を20℃で0.5時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi Max−RP 250mm×80mm×10μm;条件:水(0.1%TFA)−MeCN 開始B30 終了B35;勾配時間(分):9;100%B 維持時間(分):4、流量(mL/分):150;注入:5)によって精製して、化合物Int−31bを得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.11(s、1H)、5.32(s、1H)、4.98−4.92(m、1H)、3.98−3.3.97(m、3H)、3.68−3.58(m、6H)、2.48−2.45(m、2H)、2.22−2.20(m、2H)。MS(M+H)+:313.1。
化合物Int−31b(0.5g、1.599mmol)のDMF(5mL)中溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.192g、4.80mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間攪拌した。混合物を1N HCl(1.5mL)で反応停止した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、10%MeOH/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、化合物Int−31cを得た。MS(M+H)+:277.1。
化合物Int−31c(13g、47.1mmol)のTHF(1300mL)及びMeOH(130mL)中溶液に、20℃でトリフルオロメタンスルホン酸(62.7mL、706mmol)を滴下した。効果的な異性化のために、混合物を80℃で6時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、2N NaOH水溶液及び飽和ナトリウムジカーボネート水溶液で塩基性として、pH=6とした。大半のTHFを留去した後、混合物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi Max−RP 250mm×80mm×10μm;条件:水(0.1%TFA)−ACN、開始B30 終了B35;勾配時間(分):9;100%B維持時間(分):30;流量(mL/分):120;注入:120)によって精製して、化合物Int−31cをシス/トランス異性体の混合物として得た。MS(M+H)+:277.1。この取得物の立体異性体のそれぞれのキラル分離を、SFC(「カラム:AS(250mm×50mm、10μm);移動相:条件0.1%NH3・H2O MeOH 開始B40% 終了B40%;流量:200mL/分」)によって行って、化合物Int−31c−シス−A(第1の溶出異性体)、化合物Int−31c−トランス−A(第2の溶出異性体)、化合物Int−31c−シス−B(第3の溶出異性体)、化合物Int−31c−トランス−B(第4の溶出異性体)を得た。
化合物Int−31c−トランス−B(1.5g、5.43mmol)のTHF(150mL)中溶液に、−78℃で1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF中溶液(16.29mL、16.29mmol)を加えた。0.5時間攪拌後、3−フェニル−2−(フェニルスルホニル)−1,2−オキサジリジン(3.12g、11.94mmol)のTHF(10mL)中溶液を−78℃で加えた。混合物を20℃で12分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を10%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Int−32aを得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ6.70−6.60(m、1H)、5.26−5.10(m、1H)、5.05−4.92(m、1H)、4.61−4.45(m、2H)、4.29−4.09(m、1H)、3.90−3.85(d、J=4.39Hz、3H)、3.77−3.66(m、1H)、3.15−2.88(m、1H)、2.53−2.27(m、2H)、2.02−1.82(m、2H)。MS(M+H)+:293.1。
化合物Int−32a(1.2g、4.11mmol)のMeOH(15mL)中溶液に、m−CPBA(1.328g、6.16mmol)及びNIS(1.847g、8.21mmol)を加えた。混合物を70℃で0.5時間攪拌した。飽和Na2SO3水溶液(5mL)で反応停止した。得られた混合物を10%NaHCO3水溶液でpH=7に調節し、次に、DCMで抽出した(50mLで3回)。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。残留物を10%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Int−32bを得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ5.24−5.15(m、1H)、5.03−4.95(m、1H)、4.64(d、J=9.3Hz、1H)、4.45(brd、J=11.9Hz、1H)、4.25−4.03(m、1H)、3.82(s、3H)、3.74−3.62(m、1H)、3.10−2.95(m、1H)、2.51−2.31(m、2H)、2.06−1.87(m、1H)、1.83−1.74(m、1H)。MS(M+H)+:419.0。
化合物Int−32b(60mg、0.143mmol)のDMSO(2mL)中溶液に、(2,4−ジフルオロフェニル)メタンアミン(41.1mg、0.287mmol)、Pd(Ph3P)4(33.2mg、0.029mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.125mL、0.717mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素(1気圧)下に80℃で1時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をEtOAc 15mLで希釈した。得られた溶液を希HCl(水溶液)(3mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcで溶離を行う分取TLCプレートによって精製して、化合物Int−32cを得た。MS(M+H)+:462.1。
化合物Int−32c(160mg、0.334mmol)のCH2Cl2(3mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.558mL、4.00mmol)及びMsCl(0.156mL、2.002mmol)を加えた。混合物を0℃で10分間攪拌した。それをH2O(5mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機層をブライン(3mL)で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、5%MeOH/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムを用いて精製して、化合物Int−32dを得た。MS(M+H)+:558.1。
化合物Int−32d(134mg、0.240mmol)のDMF(3mL)中混合物に、臭化ナトリウム(124mg、1.202mmol)を加えた。混合物を45℃で1時間攪拌した。それを水(5mL)で希釈し、EtOAcで抽出し(5mLで3回)、有機層を濃縮して、粗化合物Int−32eを得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。MS(M+H)+:463.9。
化合物Int−32e(134mg、0.247mmol)のEtOH(10mL)中混合物に、エチルアミン(0.353mL、2.471mmol)を加えた。混合物を、封管中、80℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を10%MeOH/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、化合物Int−32fを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ11.10(brs、1H)、6.68(t、J=8.0Hz、2H)、5.26−5.10(m、1H)、5.02(t、J=8.4Hz、1H)、4.80−4.53(m、3H)、4.24−4.09(m、2H)、4.01(s、3H)、3.76−3.64(m、1H)、3.04(dt、J=3.6、13.1Hz、1H)、2.88(td、J=8.4、13.3Hz、1H)、2.77(s、2H)、2.11−1.93(m、2H)、1.82(d、J=13.7Hz、1H)、1.34−1.22(m、3H)。MS(M+H)+:507.2。
化合物Int−32f(60mg、0.118mmol)のMeOH(5mL)中の攪拌溶液に、K2CO3(82mg、0.592mmol)を加え、得られた混合物を55℃で12時間攪拌した。混合物を、SFC(AD(250mm×30mm 5μm)条件0.1%NH3・H2O EtOH 開始B55% 終了B45% 勾配時間(分) 100%B維持時間(分)流量(mL/分)80 注入60)によって精製して、化合物Int−32f−1(第1の溶出異性体)及び化合物Int−32f−2(第2の溶出異性体)を得た。MS(M+H)+:507.2。
化合物Int−32f−1(23mg、0.045mmol)のアセトニトリル(2mL)中溶液に、臭化マグネシウム(25.08mg、0.136mmol)を加えた。混合物を10℃で4時間攪拌した。それをMeOH(1mL)によって希釈し、HPLC(カラム Boston Green ODS 150×30 5μm 条件:水(0.1%TFA)−MeCN 開始B23 終了B33 勾配時間(分)8 100%B維持時間(分)2 流量(mL/分)30 注入7)によって精製して、化合物178を得た。
5.07−5.00(m、1H)、4.95−4.86(m、1H)、4.78(brd、J=13.5Hz、1H)、4.57(brt、J=14.3Hz、2H)、4.27(d、J=9.5Hz、1H)、3.75(t、J=11.8Hz、1H)、3.48(dd、J=6.7、11.6Hz、1H)、3.28−3.08(m、3H)、2.58(brd、J=5.3Hz、1H)、2.23−2.08(m、2H)、1.89(brd、J=13.9Hz、1H)、1.52(t、J=6.9Hz、3H)。MS(M+H)+:493.2。
本アッセイは、レポーター細胞系(MT4−gag−GFP)を用いて、各複製ラウンドで感染する新たな細胞の数を定量する動態アッセイである。
四環式複素環化合物は、HIVの阻害、HIVインテグラーゼの阻害、HIV感染の治療及び/又はHIV感染の可能性低下若しくは症状重度の軽減、並びに細胞に基づく系でのHIVウイルス複製及び/又はHIVウイルス産生の阻害において有用であり得る。例えば、その四環式複素環化合物は、輸血、体液交換、噛みつき、偶発的な針刺し、又は手術その他の医療処置時の対象者血液への曝露のような過去のHIVへの曝露が疑われた後のHIVによる感染を治療する上で有用であり得る。
別の実施形態において、HIV感染を治療又は予防するための本発明の方法は、1以上の四環式複素環化合物ではない追加の治療剤の投与をさらに含むことができる。
対象者に投与する場合、四環式複素環化合物は、薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも一つの四環式複素環化合物と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物及び方法において、活性成分は、代表的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤(固形物充填型、半固形物充填型又は液状物充填型のいずれか)、構築用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して好適に選択される、そして、慣用的な製薬実務に整合する、適した担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の薬学的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(液状形態)などと合わされ得る。固体製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤を含む。散剤及び錠剤は、約0.5〜約95パーセントの本発明の組成物を含み得る。錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体製剤として使用され得る。
1態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの四環式複素環化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、ビヒクル又は希釈剤を含むキットを提供する。
Claims (16)
- 下記式を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
−−−−は、任意の二重結合を表し;
環A(環Aに縮合している炭素原子及び窒素原子を含む)は、5〜8員単環式又は二環式複素環アルキル基であり;該複素環アルキル基は、任意に及び独立に、環A炭素原子上で、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)及びC3−C7シクロアルキルから選択される基によって置換されていることができ、そしてこれは、任意に及び独立に、環窒素原子上で、C1−C6アルキル、−C(O)−(C1−C6アルキル)及び−S(O)2−(C1−C6アルキル)から選択される基によって置換されていることができ;
Xは、5若しくは6員単環式ヘテロアリール及び−N(R4)C(O)−から選択され;
R1は、フェニル基であり、当該フェニル基は、1〜3個の基[それぞれ独立にC1−C6アルキル、ハロ、−O−(C1−C6アルキル)、C1−C6ハロアルキル、−O−(C1−C6ハロアルキル)、−CN、−NO2、−N(R4)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R4)2及び−NHC(O)R6から選択される]で置換されていても良く;
R2は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハロ、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−N(R4)2、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2及び−NHC(O)R5から選択され、ここで、前記C1−C6アルキル基は、1以上の基[それぞれ独立に、ハロ、−OH、−O(C1−C6アルキル)及び−N(R4)2から選択される]によって置換されていても良く;
R3は、H、C1−C6アルキル及び−O−(C1−C6アルキル)、−N(R4)2から選択され;
R4の各出現は、独立に、H及びC1−C6アルキルから選択され;
R5の各出現は、独立に、H、C1−C6アルキル及びC3−C7シクロアルキルから選択され;
R6の各出現は、独立に、H及びC1−C6アルキルから選択され;そして
R7は、H及びC1−C6アルキルから選択される。] - Xが −NHC(O)−又はチアジアゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- −−−−によって表される前記任意の二重結合が存在しない、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2がH又は−O−(C1−C6 アルキル)である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がHである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 上記明細書中の化合物番号2〜207のうちの一つの化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 対象者に対して、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるHIVインテグラーゼの阻害方法。
- 対象者に対して、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるHIVによる感染の治療、又はAIDSの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延方法。
- 処置を必要とする対象者における、HIVインテグラーゼの阻害、HIVによる感染の治療若しくは予防、又はAIDSの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延のための医薬の製造において使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、リルピビリン及びロピナビルから選択される1以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 対象者に対してアバカビル、ラミブジン、リトナビル及びロピナビルから選択される1以上の追加の治療剤を投与することをさらに含み、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与量及び前記1以上の追加の治療剤の投与量が、一緒になってHIVによる感染を治療し、又はAIDSを治療、予防又は発症若しくは進行遅延する上で有効である、請求項13に記載の方法。
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