UA125472C2 - Тетрациклічні гетероциклічні сполуки, корисні як інгібітори інтегрази віл - Google Patents

Тетрациклічні гетероциклічні сполуки, корисні як інгібітори інтегрази віл Download PDF

Info

Publication number
UA125472C2
UA125472C2 UAA201907213A UAA201907213A UA125472C2 UA 125472 C2 UA125472 C2 UA 125472C2 UA A201907213 A UAA201907213 A UA A201907213A UA A201907213 A UAA201907213 A UA A201907213A UA 125472 C2 UA125472 C2 UA 125472C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ipi
ono
pharmaceutically acceptable
nmr
mmol
Prior art date
Application number
UAA201907213A
Other languages
English (en)
Inventor
Томас Х. Грехем
Тао ЮЙ
Юнлянь Чжан
Джон А. Макколі
Джон А. Макколи
Original Assignee
Мерк Шарп І Доум Корп.
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=60703169&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA125472(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Шарп І Доум Корп., Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп І Доум Корп.
Publication of UA125472C2 publication Critical patent/UA125472C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1131—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses
    • C12N15/1132—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses against retroviridae, e.g. HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується тетрациклічних гетероциклічних сполук формули (I) і їх фармацевтично прийнятних солей або проліків, де A, X, R1, R2, R3 і R7 є такими, як визначено в описі. Даний винахід також стосується композицій, які містять щонайменше одну тетрациклічну гетероциклічну сполуку, і способів застосування тетрациклічних гетероциклічних сполук для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції у суб'єкта.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується тетрациклічних гетероциклічних сполук, композицій, які містять щонайменше одну тетрациклічну гетероциклічну сполуку, і способів застосування тетрациклічних гетероциклічних сполук для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції у суб'єкта.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Ретровірус, названий вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), зокрема штами, відомі як вірус ВІЛ типу-1 (ВІЛ-1) і вірус ВІЛ типу-2 (ВІЛ-2), являє собою етіологічний агент комплексного захворювання, яке включає прогресуюче руйнування імунної системи (синдром набутого імундефіциту; СНІД) і дегенерацію центральної і периферичної нервової системи. Загальною особливістю ретровірусної реплікації є інсерція ВІЛ-кодованої інтегрази -провірусної
ДНК в геном клітини-хазяїна, необхідна стадія реплікації ВІЛ у Т-лімфоїдних і моноцитоїдних клітинах.
Вважається, що інтеграція опосередкована інтегразою у три стадії: складання стабільного нуклеопротеїнового комплексу з послідовностями вірусної ДНК; розщеплення двох нуклеотидів з 3'"-кінця лінійної провірусної ДНК і ковалентне приєднання рецесованих 3'-ОН-кінців провірусної ДНК у зміщеному порядку в сайті-мішені хазяїна.
Четверта стадія процесу, репаративний синтез утвореного проміжку, може здійснюватися за допомогою клітинних ферментів.
Нуклеотидне секвенування ВІЛ показує наявність гена рої в одній відкритій рамці зчитування (Каїпег г. еї аї.
Маїцге, 313, 277 (1985))Ї. Гомологія амінокислотної послідовності дає доказ того, що послідовність рої кодує зворотну транскриптазу, інтегразу і протеазу ВІЛ (Топоцг5 Н. еї аіІ.,, ЕМВО .. 4, 1267 (1985); Рожег М.О. еї аї., зсіепсе, 231, 1567 (1986); Реагі Г.Н. еї аї., Масиге, 329, 351 (1987)|. Усі три ферменти є суттєвими для реплікації
ВІЛ.
Відомо, що деякі антивірусні сполуки, які діють як інгібітори реплікації ВІЛ, є ефективними агентами для лікування СНІДу і подібних захворювань, і вони включають інгібітори зворотної транскриптази, такі як азидотимідин (А27Т) і ефавіренц, і інгібітори протеази, такі як індинавір і нелфінавір. Сполуки даного винаходу є інгібіторами інтегрази ВІЛ і інгібіторами реплікації ВІЛ.
Наступні посилання можуть представляти інтерес як рівень техніки.
Міжнародні публікації УМО 11/045330 і УМО 11/121105 описують макроциклічні сполуки, які мають інгібувальну активність відносно інтегрази ВІЛ.
У публікації Кіп2еї еї а!., Теї. | ейег5 2007, 48(37), рр. 6552-6555; описаний синтез тетрагідропіридопіримідонів як каркаса для інгібіторів інтегрази ВІЛ-1.
У публікації Реггага сеї аї.,, Теї. ІеНег5 2007, 48(37), рр. 8379-8382; описаний синтез похідного гексагідропіримідо(|1,2-а|азепін-2-карбоксаміду, використовуваного як інгібітор інтегрази ВІЛ.
У публікації Мигадіїа еї аї.,, У. Мей. Спет. 2008, 51:861-874; описані структура і синтез біциклічних піримідинонів як сильнодіючих і перорально біодоступних інгібіторів інтегрази ВІЛ-1. виб 2004/229909 описані деякі сполуки, які мають інтегразну інгібувальну активність. вив 7232819 ії 5 2007/0083045 описані деякі 5,6-дигідроксипіримідин-4-карбоксаміди як інгібітори інтегрази
ВІЛ. виБ7169780, 05 717713 ії 5 2007/0123524 описані деякі М-заміщені 5-гідроксі-6-оксо-1,6-дигідропіримідин- 4-карбоксаміди як інгібітори інтегрази ВІЛ. в ' 5 7279487 описані деякі гідроксинафтиридинонкарбоксаміди, які можуть бути корисні як інгібітори інтегрази ВІЛ. в иБ 7135467 і 05 7037908 описані деякі піримідинкарбоксаміди, які можуть бути корисні як інгібітори інтегрази ВІЛ.
В 05 7211572 описані деякі азотовмісні конденсовані циклічні сполуки, які є інгібіторами інтегрази ВІЛ. в ОБ 7414045 описані деякі тетрагідро-4Н-піридо(/1,2-а|Іпіримідинкарбоксаміди, гексагідропіримідо(|1,2- а|азепінкарбоксаміди і споріднені сполуки, які можуть бути корисні як інгібітори інтегрази ВІЛ.
В 05 8129385 описані деякі гексагідро-2Н-піридо|1"27:4,5|піразино(2,1-5111,3|оксазин-9-карбоксаміди і споріднені сполуки, які можуть бути корисні як інгібітори інтегрази ВІЛ. в Ме) 2006/103399 описані деякі тетрагідро-4Н-піримідооксазепінкарбоксаміди, тетрагідропіразинопіримідинкарбоксаміди, гексагідропіримідодіазепінкарбоксаміди і споріднені сполуки, які можуть бути корисні як інгібітори інтегрази ВІЛ. виб 2007/0142635 описані способи одержання гексагідропіримідо(|1,2-а|азепін-2-карбоксилатів і споріднених сполук. в 5 2007/0149556 описані деякі похідні гідроксипіримідинону, які мають інгібувальну активність відносно інтегрази ВІЛ.
Різні піримідинонові сполуки, корисні як інгібітори інтегрази ВІЛ, також описані в 05 7115601, 05 7157447, 05 7173022, 05 7176196, 05 7192948, 05 7273859 і 05 7419969. ви 2007/01151984 описана серія біциклічних піримідинонових сполук, корисних як інгібітори інтегрази ВІЛ.
У кожному з 5 2006/0276466, 05 2007/0049606, 05 2007/0111985, 5 2007/0112190, 05 2007/0281917, 05 2008/0004265 описаний ряд біциклічних піримідинонових сполук, корисних як інгібітори інтегрази ВІЛ.
У кожному з ОЗ 7462608 ії 05 7649015 описані фосфат- і фосфонатзаміщені гетероцикли, корисні як пуКТІ- інгібітори ВІЛ і інгібітори протеази ВІЛ, відповідно.
КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ
В одному аспекті даний винахід стосується сполук формули (І)
2 во га
ІТ в' їх м А и миня о; оно 0) або їх фармацевтично прийнятних солей, де: --- представляє необов'язково подвійний зв'язок; кільце А, включаючи атом вуглецю і атом азоту, до яких приєднане кільце А, являє собою 5-8-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклоалкільну групу, яка може бути необов'язково і незалежно заміщена на атомі вуглецю кільця А групою, вибраною з Сі-Св-алкілу, -О-(С1-Св-алкіл) і Сз-С7-циклоалкілу, і яка може бути необов'язково і незалежно заміщена на кільцевому атомі азоту групою, вибраною з С1-Св-алкілу, -С(О)-(С1-Св- алкіл) і -5(0)2-(С1-Сев-алкіл);
Х вибраний з 5- або б-членного моноциклічного гетероарилу і -«ЩАС(О)-;
В! являє собою фенільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 групами, де кожна група незалежно вибрана з Сі-Св-алкілу, галогену, -О-(С1-Св-алкіл), Сі-Се-галогеналкілу, -О-(С1-Св-галогеналкіл), -СМ, -МО», -М(ВО», -
СОЮ, -С(ОМ(ВО» і -«ЧНС(О ВЕ;
В? вибраний з Н, Сі-Св-алкілу, Сз-С7-циклоалкілу, галогену, С1-Св-галогеналкілу, -ОВ?, -МЩ(В)2, -С(ОВУ, -
С(ОМ(АУ» ї -МНО(О)В?, де зазначена Сі-Св-алкільна група необов'язково заміщена однією або декількома групами, де кожна група незалежно вибрана з галогену, -ОН, -О-(С1-Св-алкіл) і -«МЩ(В2;
ВЗ вибраний з Н, С1і-Св-алкілу, -0-(С1-Св-алкіл) і -МЩ(В)2; у кожному випадку Р" незалежно вибраний з Н і Сі-Св-алкілу; у кожному випадку ЕЗ незалежно вибраний з Н, Сі-Св-алкілу і Сз-С7-циклоалкілу; у кожному випадку РУ незалежно вибраний з Н і Сі-Св-алкілу; і
В" вибраний з Н і Сі-Св-алкілу.
В іншому аспекті даний винахід стосується сполук формули (І) в Во тІ-- р
ВХ ит ой М у А
Дн (Ф) оно 0) або їх фармацевтично прийнятних солей, де: --- представляє необов'язково подвійний зв'язок; кільце А, включаючи атом вуглецю і атом азоту, до яких приєднане кільце А, являє собою 5-7-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклоалкільну групу, яка може бути необов'язково і незалежно заміщена на атомі вуглецю кільця А групою, вибраною з Сі-Св-алкілу, -О-(С1-Св-алкіл) і Сз-С7-циклоалкілу, і яка може бути необов'язково і незалежно заміщена на кільцевому атомі азоту групою, вибраною з Сі-Св-алкілу, -С(О)-(С1-Св- алкіл) і -5(0)2-(С1-Сев-алкіл);
Х вибраний з 5- або б-членного моноциклічного гетероарилу і -«ЩВС(О)-;
В' являє собою фенільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 групами, де кожна група незалежно вибрана з Сі-Св-алкілу, галогену, -О-(С1-Св-алкіл), С1і-Св-галогеналкілу, -О-(С1-Св-галогеналкіл), -СМ, -МО», -М(В», -
С(ФОЮН, -СКОМ(В» і -«МНС(О) В;
В? вибраний з Н, Сі-Св-алкілу, Сз-Су-циклоалкілу, галогену, С1-Св-галогеналкілу, -ОВ?, -МЩ(В)2, -С(ОВУ, -
С(ОМ(АУ» ї -МНО(О)В?, де зазначена Сі-Св-алкільна група необов'язково заміщена однією або декількома групами, де кожна група незалежно вибрана з галогену, -ОН, -О-(С1-Св-алкіл) і -«МЩ(В2;
ВЗ вибраний з Н, Сі-Св-алкілу, -0-(С1-Св-алкіл) і -(В)2; у кожному випадку Р" незалежно вибраний з Н і Сі-Св-алкілу; у кожному випадку ЕЗ незалежно вибраний з Н, Сі-Св-алкілу і Сз-С7-циклоалкілу;
у кожному випадку РУ незалежно вибраний з Н і Сі-Св-алкілу; і
В" вибраний з Н і Сі-Св-алкілу.
Сполуки формули (І) (також позначувані тут як "тетрациклічні гетероциклічні сполуки") і їх фармацевтично прийнятні солі або проліки можуть бути корисні, наприклад, для інгібування реплікації вірусу ВІЛ або активності реплікону або для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції у суб'єкта. Не обмежуючись якою-небудь конкретною теорією, вважається, що тетрациклічні гетероциклічні сполуки інгібують реплікацію вірусу ВІЛ шляхом інгібування інтегрази ВІЛ.
Відповідно, даний винахід стосується способів лікування або профілактики ВІЛ-інфекції у суб'єкта, які включають введення суб'єкту ефективної кількості щонайменше однієї тетрациклічної гетероциклічної сполуки.
Деталі винаходу викладені в подальшому докладному описі, наведеному нижче.
Хоча в практиці або при випробуванні даного винаходу можуть бути використані будь-які способи і матеріали, аналогічні тим, які описані тут, можуть бути використані ілюстративні способи і матеріали, описані нижче. Інші варіанти здійснення, аспекти і ознаки даного винаходу або додатково описані тут, або будуть очевидними з подальшого опису, прикладів і прикладеної формули винаходу.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід включає тетрациклічні гетероциклічні сполуки, композиції, які містять щонайменше одну тетрациклічну гетероциклічну сполуку, і способи застосування тетрациклічних гетероциклічних сполук для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції у суб'єкта.
Визначення і скорочення
Терміни, використовувані в даному описі, мають своє звичайне значення, і значення таких термінів у кожному випадку є незалежним. Таким чином, якщо тільки не зазначене інше, наступні визначення застосовуються по всьому опису і у формулі винаходу. Хімічні назви, загальні назви і хімічні структури можуть використовуватися взаємозамінно для опису однієї і тієї ж структури. Ці визначення застосовні незалежно від того, чи використовується термін сам по собі або в комбінації з іншими термінами, якщо не зазначене інше. Отже, визначення "алкіл" стосується "алкілу", а також "алкільних" частин "гідроксіалкілу", "галогеналкілу", "-О-алкілу" і т. п.
Слід розуміти, що, як використовується тут і у всьому описі, наступні терміни, якщо не зазначене інше, мають наступні значення. "Суб'єкт" являє собою людину або ссавця, що не є людиною. В одному варіанті здійснення винаходу суб'єктом є людина. В іншому варіанті здійснення винаходу суб'єкт являє собою примата. В іншому варіанті здійснення суб'єкт являє собою мавпу. В іншому варіанті здійснення суб'єкт являє собою шимпанзе. У ще одному варіанті здійснення суб'єкт являє собою макаку-резус.
Термін "ефективна кількість", як він використаний тут, стосується кількості тетрациклічної гетероциклічної сполуки і/або додаткового терапевтичного агента, або їх композиції, яка ефективна для інгібування реплікації ВІЛ і одержання бажаного терапевтичного, поліпшуючого, інгібуючого або профілактичного ефекту при введенні його суб'єкту, що страждає від ВІЛ-інфекції або СНІДУ. У комбінованій терапії за винаходом ефективна кількість може належати до кожного індивідуального агента або до комбінації в цілому, де кількості всіх агентів, що вводяться, разом ефективні, але при цьому окремий компонент комбінації може не бути присутній в ефективній кількості.
Термін "профілактика", використовуваний тут відносно вірусної ВІЛ-інфекції або СНІДу, стосується зниження ймовірності інфікування або тяжкості ВІЛ-інфекції або СНІДУ.
Термін "алкіл", як він використаний тут, стосується аліфатичної вуглеводневої групи, що має один з атомів водню, заміщений зв'язком. Алкільна група може бути прямою або розгалуженою і містити від приблизно 1 до приблизно 20 атомів вуглецю. В одному варіанті алкільна група містить від приблизно 1 до приблизно 12 атомів вуглецю. У різних варіантах здійснення алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю (С1-Св-алкіл) або від приблизно 1 до приблизно 4 атомів вуглецю (С1-С4-алкіл). Необмежувальні приклади алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, ізопентил, н- гексил, ізогексил і неогексил. Алкільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, які можуть бути однаковими або різними, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, алкенілу, алкінілу, арилу, циклоалкілу, ціано, гідрокси, -О-алкілу, -О-арилу, -алкілен-О- алкілу, алкілтіо, -МН», -МН(алкіл), -М(алкіл)», -МН(циклоалкіл), -0О-С(О)-алкілу, -0-С(О)-арилу, -0О-С(О)-циклоалкілу, -СОЮЮН їі -Ф(0)О-алкілу. В одному варіанті здійснення алкільна група є лінійною. В іншому варіанті здійснення алкільна група є розгалуженою. Якщо не зазначене інше, алкільна група є незаміщеною.
Термін "алкеніл", як він використаний тут, стосується аліфатичної вуглеводневої групі, що містить щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок і має один з атомів водню, заміщений на зв'язок.
Алкенільна група може бути прямою або розгалуженою і містити від приблизно 2 до приблизно 15 атомів вуглецю. В одному варіанті здійснення алкенільна група містить від приблизно 2 до приблизно 12 атомів вуглецю.
В іншому варіанті здійснення алкенільна група містить від приблизно 2 до приблизно б атомів вуглецю.
Необмежувальні приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, н-бутеніл, З-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, октеніл і деценіл. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, які можуть бути однаковими або різними, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, алкенілу, алкінілу, арилу, циклоалкілу, ціано, гідрокси, -О-алкілу, -О-арилу, -алкілен-О-алкілу, алкілтіо, -МН», -
МН(алкіл), -М(алкіл)», -МН(циклоалкіл),. -0О-С(О)-алкілу, -0-С(О)-арилу, -0О-С(О)циклоалкілу, -С(О)ОН і -С(О0)0О- алкілу. Термін "Со-Св-алкеніл" стосується алкенільної групи, що має від 2 до 6 атомів вуглецю. Якщо не зазначене інше, алкенільна група є незаміщеною.
Термін "алкініл", як він використаний тут, стосується аліфатичної вуглеводневої групі, що містить щонайменше один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок і має один з атомів водню, заміщений на зв'язок.
Алкінільна група може бути прямою або розгалуженою і містити від приблизно 2 до приблизно 15 атомів вуглецю.
В одному варіанті алкінільна група містить від приблизно 2 до приблизно 12 атомів вуглецю. В іншому варіанті алкінільна група містить від приблизно 2 до приблизно 6 атомів вуглецю. Необмежувальні приклади алкінільних груп включають етиніл, пропініл, 2-бутиніл і З-метилбутиніл. Алкінільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, які можуть бути однаковими або різними, причому кожний замісник незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, алкенілу, алкінілу, арилу, циклоалкілу, ціано, гідрокси, -
О-алкілу, -О-арилу, -алкілен-О-алкілу, алкілтіо, -МН», -МН(алкіл), -М(алкіл)», -МН(циклоалкіл), -0-С(О)-алкілу, -О-
С(О)-арилу, -О-С(О)циклоалкілу, -С(О)ОН і -С(0)О-алкілу. Термін "С2-Св-алкініл" стосується алкінільної групи, що має від 2 до 6 атомів вуглецю. Якщо не зазначене інше, алкінільна група є незаміщеною.
Термін "алкілен", як він використаний тут, стосується алкільної групи, як визначено вище, де один з атомів водню алкільної групи замінений на зв'язок. Необмежувальні приклади алкіленових груп включають -СНе-, -
Снгне-, -СНеСнНасСНе-, -«СНаСНаСНесСнН»-, -СН(СНз)СНеСнНег-, -СН(СНз)- і -СНаСН(СНз)СН»о-. В одному варіанті здійснення алкіленова група має від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. В іншому варіанті здійснення алкіленова група має від приблизно З до приблизно 5 атомів вуглецю. В іншому варіанті здійснення алкіленова група є розгалуженою. В іншому варіанті здійснення алкіленова група є лінійною. В одному варіанті здійснення алкіленова група являє собою -СНо-. Термін "Сі-Св-алкілен" стосується алкіленової групи, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "С1-Сз-алкілен" стосується алкіленової групи, що має від 1 до З атомів вуглецю.
Термін "алкенілен", використовуваний тут, стосується алкенільної групи, як визначено вище, де один з атомів водню алкенільної групи замінений на зв'язок. Необмежувальні приклади алкеніленових груп включають -«СН-СН- «-"СнАСнНенНе-, -СНгесн-СнН-, -СНгСнН-СсненН»-, -СНАСНОНоСН»-, -«СНаСнН.Нн-СснН- і -«СН(СНі)СнН-СН-. В одному варіанті здійснення алкеніленова група містить від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю. В іншому варіанті здійснення алкеніленова група містить від приблизно З до приблизно 5 атомів вуглецю. В іншому варіанті алкеніленова група є розгалуженою. В іншому варіанті алкеніленова група є лінійною. Термін "Со-Св-алкілен" стосується алкеніленової групи, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю. Термін "Сз-Св-алкенілен" стосується алкеніленової групі, що містить від З до 5 атомів вуглецю.
Термін "арил", як він використаний тут, стосується ароматичної моноциклічної або мультициклічної кільцевої системи, що містить від приблизно 6 до приблизно 14 атомів вуглецю. В одному варіанті здійснення арильна група містить від приблизно 6 до приблизно 10 атомів вуглецю. Арильна група необов'язково заміщена одним або декількома "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими або різними і є такими, як визначено нижче. В одному варіанті арильна група може бути необов'язково конденсована з циклоалкільною або циклоалканоїльною групою. Необмежувальні приклади арильних груп включають феніл і нафтил. В одному варіанті здійснення арильна група являє собою феніл. Якщо не зазначене інше, арильна група є незаміщеною.
Термін "арилен", як він використаний тут, стосується двовалентної групи, одержаної з арильної групи, яка визначена вище, шляхом видалення атома водню з кільцевого атома вуглецю арильної групи. Ариленова група може бути одержана з моноциклічної або мультициклічної кільцевої системи, що містить від приблизно 6 до приблизно 14 атомів вуглецю. В одному варіанті здійснення ариленова група містить від приблизно 6 до приблизно 10 атомів вуглецю. В іншому варіанті здійснення ариленова група являє собою нафтиленову групу. В іншому варіанті ариленова група являє собою феніленову групу. Ариленова група необов'язково заміщена одним або декількома "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими або різними і є такими, як визначено тут нижче. Ариленова група є двовалентною, і будь-який доступний зв'язок на ариленовій групі може з'єднуватися з будь-якою з груп, фланкуючих ариленову групу. Наприклад, зрозуміло, що, коли ариленова група являє собою: й 2 то група "А-арилен-В" може являти собою: со
В або А.
В одному варіанті ариленова група може бути необов'язково конденсована з циклоалкільною або циклоалканоїльною групою. Необмежувальні приклади ариленових груп включають фенілен і нафталін. В одному варіанті ариленова група є незаміщеною. В іншому варіанті здійснення ариленова група являє собою:
в. /ТУ 2 х б і пли хи хни Й є 5 й Е її на конк
Якщо не зазначене інше, ариленова група є незаміщеною.
Термін "циклоалкіл", як він використаний тут, стосується неароматичної моно- або мультициклічної насиченої кільцевої системи, що містить від приблизно З до приблизно 10 атомів вуглецю в кільці. В одному варіанті здійснення циклоалкіл містить від приблизно 5 до приблизно 10 атомів вуглецю в кільці. В іншому варіанті циклоалкіл містить від приблизно З до приблизно 7 атомів у кільці. В іншому варіанті здійснення циклоалкіл містить від приблизно 5 до приблизно 6 атомів у кільці. Термін "циклоалкіл" також охоплює циклоалкільну групу, як визначено вище, яка приєднана до арильного (наприклад, бензольного) або гетероарильного кільця.
Необмежувальні приклади моноциклічних циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Необмежувальні приклади мультициклічних циклоалкілів включають 1- деканініл, норборніл і адамантил. Циклоалкільна група необов'язково заміщена одним або декількома "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими або різними і є такими, як визначено тут нижче. В одному варіанті здійснення циклоалкільна група є незаміщеною. Термін "3-7-ч-ленний циклоалкіл" стосується циклоалкільної групи, що містить від З до 7 атомів вуглецю в кільці. Якщо не зазначене інше, циклоалкільна група є незаміщеною. Кільцевий атом вуглецю в циклоалкільній групі може бути функціоналізований як карбонільна група. Ілюстративний приклад такої циклоалкільної групи (також згадуваної тут як "циклоалканоїльна" група) включає, але без обмеження, циклобутаноїл: т
Термін "галоген", використовуваний тут, означає -Е, -СІ, -Вг або -І.
Термін "галогеналкіл", використовуваний тут, стосується алкільної групи, яка визначена вище, де один або декілька атомів водню в алкільній групі замінені галогеном. В одному варіанті здійснення галогеналкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю. В іншому варіанті галогеналкільна група заміщена від 1 до З атомів Р.
Необмежувальні приклади галогеналкільних груп включають -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -СНоСІ і -ССіІз. Термін "С1-Св- галогеналкіл" стосується галогеналкільної групи, що містить від 1 до б атомів вуглецю.
Термін "гідроксіалкіл", як він використаний тут, стосується алкільної групи, яка визначена вище, де один або декілька атомів водню в алкільній групі заміщені групою -ОН. В одному варіанті здійснення гідроксіалкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Необмежувальні приклади гідроксіалкільних груп включають -СН2гОН, -
Сснгснгон, -СНеСнНеСНнеОн і -СНаСН(ОН)СнН. Термін "С1-Св-гідроксіалкіл" стосується гідроксіалкільної групи, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю.
Термін "гетероарил", як він використаний тут, стосується ароматичної моноциклічної або мультициклічної кільцевої системи, що містить від приблизно 5 до приблизно 14 атомів у кільці, де від 1 до 4 кільцевих атомів незалежно являють собою 0, М або 5, а інші атоми в кільці являють собою атоми вуглецю. В одному варіанті здійснення гетероарильна група містить від 5 до 10 атомів у кільці. В іншому варіанті гетероарильна група є моноциклічною і містить 5 або 6 атомів у кільці. В іншому варіанті гетероарильна група є біциклічною. В іншому варіанті здійснення гетероарильна група є біциклічною і містить 9 або 10 атомів у кільці. Гетероарильна група необов'язково заміщена одним або декількома "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими або різними і є такими, як визначено тут нижче. Гетероарильна група приєднана через кільцевий атом вуглецю, і будь-який атом азоту гетероарилу може бути необов'язково окиснений до відповідного М-оксиду. Термін "гетероарил" також охоплює гетероарильну групу, як визначено вище, яка конденсована з бензольним кільцем.
Необмежувальні приклади гетероарилів включають піридил, піразиніл, фураніл, тієніл, піримідиніл, піридон (включаючи М-заміщені піридони), ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, піразоліл, фуразаніл, піроліл, триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піразиніл, піридазиніл, хіноксалініл, фталазиніл, оксаіндоліл, імідазо|1,2- аІпіридиніл, імідазої(2,1-б|гіазоліл, бензофуразаніл, індоліл, азаіндоліл, бензімідазоліл, бензотієніл, хінолініл, імідазоліл, бензімідазоліл, тієнопіридил, хіназолініл, тієнопіримідил, піролопіридил, імідазопіридил, ізохінолініл, бензоазаіндоліл, 1,2,4-триазиніл, бензотіазоліл і т. п., а також усі їх ізомерні форми. Термін "гетероарил" також стосується частково насичених гетероарильних груп, таких як, наприклад, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрохіноліл і т. п. В одному варіанті гетероарильна група являє собою 5-членний гетероарил. В іншому варіанті здійснення гетероарильна група являє собою 6-членний моноциклічний гетероарил. В іншому варіанті гетероарильна група включає 5-6-членну моноциклічну гетероарильну групу, конденсовану з бензольним кільцем. Якщо не зазначене інше, гетероарильна група є незаміщеною.
Термін "гетероциклоалкіл", використовуваний тут, стосується неароматичної насиченої моноциклічної або мультициклічної кільцевої системи, що містить від З до приблизно 11 атомів у кільці, де від 1 до 4 кільцевих атомів незалежно являють собою О, 5, М або 5і, а інші атоми в кільці являють собою атоми вуглецю.
Гетероциклоалкільна група може бути приєднана через кільцевий атом вуглецю, кільцевий атом кремнію або кільцевий атом азоту. В одному варіанті здійснення винаходу гетероциклоалкільна група є моноциклічною, і вона містить від приблизно З до приблизно 7 атомів у кільці. В іншому варіанті гетероциклоалкільна група є моноциклічною, що містить від приблизно 5 до приблизно 8 атомів у кільці. В іншому варіанті здійснення гетероциклоалкільна група є біциклічною, і вона містить від приблизно 8 до приблизно 11 атомів у кільці. У ще одному варіанті гетероциклоалкільна група є моноциклічною і містить 5 або 6 атомів у кільці. В одному варіанті здійснення гетероциклоалкільна група є моноциклічною. В іншому варіанті здійснення гетероциклоалкільна група є біциклічною. У кільцевій системі відсутні розташовані суміжно атоми кисню і/або сірки. Будь-яка група -МН в гетероциклоалкільному кільці може бути захищена і представлена, наприклад, як група -М(ВОС), -М(Сбр2), -М(ТГо5) і т. п.; такі захищені гетероциклоалкільні групи вважаються частиною даного винаходу. Термін "гетероциклоалкіл" також охоплює гетероциклоалкільну групу, визначену вище, яка конденсована з арильним (наприклад, бензольним) або гетероарильним кільцем. Гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена одним або декількома "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими або різними і є такими, як визначено тут нижче. Атом азоту або атом сірки в гетероциклоалкілі може бути необов'язково окиснений до відповідного М- оксиду, 5-оксиду або 5, 5-діоксиду. Необмежувальні приклади моноциклічних гетероциклоалкільних кілець включають оксетаніл, піперидил, піролідиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,4-діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, дельта-лактам, дельта-лактон і таке інше, а також усі їх ізомери.
Кільцевий атом вуглецю гетероциклоалкільної групи може бути функціоналізований як карбонільна група.
Ілюстративним прикладом такої гетероциклоалкільної групи є:
Н
І че о .
В одному варіанті здійснення гетероциклоалкільна група являє собою 5-членний моноциклічний гетероциклоалкіл. В іншому варіанті здійснення гетероциклоалкільна група являє собою 6б-ч-ленний моноциклічний гетероциклоалкіл. Термін "4-7--ленний моноциклічний гетероциклоалкіл" стосується моноциклічної гетероциклоалкільної групи, що містить від 4 до 7 атомів у кільці. Термін "5-8--ленний моноциклічний гетероциклоалкіл" стосується моноциклічної гетероциклоалкільної групи, що містить від 5 до 8 атомів у кільці.
Термін "8-11--ленний біциклічний гетероциклоалкіл" стосується біциклічної гетероциклоалкільної групи, що містить від 8 до 11 атомів у кільці. Якщо не зазначене інше, гетероциклоалкільна група є незаміщеною.
Термін "гетероциклоалкеніл", використовуваний тут, стосується гетероциклоалкільної групи, визначеної вище, яка є неароматичною і яка містить щонайменше один ендоциклічний подвійний зв'язок між двома сусідніми атомами кільця. Гетероциклоалкенільна група може бути приєднана через кільцевий атом вуглецю, кільцевий атом кремнію або кільцевий атом азоту. В одному варіанті здійснення гетероциклоалкенільна група є моноциклічною і містить від приблизно З до приблизно 7 атомів у кільці В іншому варіанті здійснення гетероциклоалкенільна група є моноциклічною і містить від приблизно 5 до приблизно 8 атомів у кільці. В іншому варіанті здійснення гетероциклоалкенільна група є біциклічною і містить від приблизно 8 до приблизно 11 атомів у кільці. У ще одному варіанті гетероциклоалкенільна група є моноциклічною і містить 5 або 6 атомів у кільці. В одному варіанті здійснення гетероциклоалкенільна група є моноциклічною. В іншому варіанті здійснення гетероциклоалкенільна група є біциклічною. У кільцевій системі відсутні розташовані суміжно атоми кисню і/або сірки. Будь-яка група -МН в гетероциклоалкільному кільці може бути захищена і представлена, наприклад, як група -Щ(ВОС), -М(Сбр2), -М(ТГов5) і т. п.; такі захищені гетероциклоалкенільні групи вважаються частиною даного винаходу. Термін "гетероциклоалкеніл" також охоплює гетероциклоалкенільну групу, визначену вище, яка приєднана до арильного (наприклад, бензольного) або гетероарильного кільця. Гетероциклоалкенільна група необов'язково заміщена одним або декількома "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими або різними і є такими, як визначено тут нижче. Атом азоту або сірки гетероциклоалкенілу може бути необов'язково окиснений до відповідного М-оксиду, 5-оксиду або 5, 5З-діоксиду.
Кільцевий атом вуглецю в гетероциклоалкенільній групі може бути функціоналізований як карбонільна група.
Ілюстративним прикладом такої гетероциклоалкенільної групи є:
Н і! че
Ге;
В одному варіанті здійснення гетероциклоалкенільна група являє собою 5-членний моноциклічний гетероциклоалкеніл. В іншому варіанті здійснення гетероциклоалкенільна група являє собою б-членний моноциклічний гетероциклоалкеніл. Термін "4-7--ленний моноциклічний гетероциклоалкеніл" стосується моноциклічної гетероциклоалкенільної групи, що містить від 4 до 7 атомів у кільці. Термін "5-8--ленний моноциклічний гетероциклоалкеніл" стосується моноциклічної гетероциклоалкенільної групи, що містить від 5 до
З атомів у кільці. Термін "8-11-членний біциклічний гетероциклоалкеніл" стосується біциклічної гетероциклоалкенільної групи, що містить від 8 до 11 атомів у кільці Якщо не зазначене інше, гетероциклоалкенільна група є незаміщеною.
Термін "замісник кільцевої системи", використовуваний тут, стосується групи замісника, приєднаної до ароматичної або неароматичної кільцевої системи, яка, наприклад, заміщує доступний водень у кільцевій системі.
Замісники кільцевої системи можуть бути однаковими або різними і кожний незалежно вибраний з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, -алкіленарилу, -ариленалкілу, -алкіленгетероарилу, - алкініленгетероарилу, -алкініленгетероарилу, -ОН, гідроксіалкілу, галогеналкілу, -О-алкілу, -О-галогеналкілу, - алкілен-О-алкілу, -О-арилу, -О-алкіленарилу, ацилу, -С(О)-арилу, галогену, -МО», -СМ, -5Е5, -«Ч4СО)ЮН, -С(0)0- алкілу, -С(0)О-арилу, -С(0)О-алкіленарилу, -5(0)-алкілу, -5(О)2-алкілу, -5(0)-арилу, -5(0)2-арилу, -5(0)- гетероарилу, -5(0)2-гетероарилу, -5-алкілу, -5-арилу, -5-гетероарилу, -5-алкіленарилу, -5-алкіленгетероарилу, -
З(О)2-алкіленарилу, -5(0)2-алкіленгетероарилу, -5і(алкіл)2, -Зі(арил)», -Зі(гетероарил)г, -Зі(алкілуарил), - 5і(алкіл)(циклоалкіл), -5і(алкіл)(гетероарил), циклоалкілу, гетероциклоалкілу, -0О-С(О)-алкілу, -0-С(О)-арилу, -О-
С(О)-циклоалкілу, -С(-М-СМ)-МН»е, -С(-МН)-МНе, -С(-МН)-МН(алкіл), -М(Х1)(У2), -алкілен-М(М1)(У2), -«С(О)М(У (ХМ) і -
З(О)2М(М1)(У2), де Мі і Мо можуть бути однаковими або різними і незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу, арилу, циклоалкілу і -алкіленарилу. Термін "замісник кільцевої системи" може також означати одну групу, яка одночасно заміщує два доступні атоми водню на двох суміжних атомах вуглецю (один Н на кожному атомі вуглецю) у кільцевій системі. Прикладами таких груп є метилендіокси, етилендіокси, -С(СНз)2- і т. п., які утворюють групи, наприклад, такі як: мк о)
УС )
С ; ; і .
Термін "заміщений" означає, що один або декілька атомів водню на зазначеному атомі замінені на вибір з зазначеної групи, за умови, що нормальна валентність позначеного атома в існуючих умовах не перевищена і заміщення приводить до стійкої сполуки. Комбінації замісників і/або груп допустимі тільки в тому випадку, якщо такі комбінації приводять до стабільних сполук. Під "стабільною сполукою" або "стабільною структурою" мається на увазі сполука, яка є досить стійкою, щоб витримати процес виділення з реакційної суміші сполуки придатного ступеня чистоти, і яка дозволяє проводити операції по виготовленню ефективного терапевтичного засобу.
Термін "у по суті очищеній формі", як він використаний тут, стосується фізичного стану сполуки після виділення її після процесу синтезу (наприклад, з реакційної суміші), з природного джерела або їх комбінації.
Термін "у по суті очищеній формі" також стосується фізичного стану сполуки після того, як сполука одержана після процесу очищення або процесів, описаних тут, або процесів, добре відомих фахівцям у даній галузі (наприклад, після хроматографії, перекристалізації і т. п.), з чистотою, достатньою для охарактеризування сполуки стандартними аналітичними методами, описаними тут або добре відомими фахівцям у даній галузі.
Слід також зазначити, що будь-який вуглець, а також гетероатом з "незадоволеними" валентностями, представленими далі в тексті, на схемах і в прикладах, передбачаються такими, що мають достатнє число атомів водню, щоб відповідати коректній валентності.
Коли функціональну групу в сполуці називають "захищеною", це означає, що група знаходиться в модифікованій формі для виключення небажаних побічних реакцій у захищеному місці, коли сполуку піддають реакції. Придатні захисні групи відомі фахівцям у даній галузі техніки, а також вони описані в стандартних довідниках і керівництвах, наприклад в сгеепе Т.М. еї а!., Ргоїесіїме дгоирз5 іп Огдапіс Зупіпевів (1991), Уміеу, Мем/ хогК.
Коли будь-який замісник або група (наприклад, Р і РУ) зустрічається більше ніж один раз у будь-якій частині або у формулі (І), їх визначення в кожному випадку не залежить від їх визначення в будь-якому іншому місці, якщо не зазначене інше.
Використовуваний тут термін "композиція" охоплює продукт, який містить зазначені інгредієнти в зазначених кількостях, а також будь-який продукт, який одержують з комбінації зазначених інгредієнтів у зазначених кількостях.
Проліки і сольвати сполук за даним винаходом також розглядаються тут. Обговорення проліків представлене в Нідиспі Т. апа еїеЇМа М., Рго-дпдвз аз Моме! Оеїїмегу бЗувієтз (1987), 14 "Р Ше А.С.5. 5утрозішт 5егієв5, і в
Віогемегвіріє Сапієт іп ЮОгпид Оезідп (1987), Еймжага В. ЮВоспе, єд., Атепсап РНаптасешіса! Аввосіайоп апа
Регдатоп Ргез5. Термін "проліки" означає сполуку (наприклад, попередник лікарського засобу), яка трансформується в умовах іп мімо з одержанням тетрациклічної гетероциклічної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі. Трансформація може відбуватися по різних механізмах (наприклад, метаболічними або хімічними шляхами), наприклад шляхом гідролізу в крові. Зокрема, якщо тетрациклічна гетероциклічна сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват містить функціональну групу карбонової кислоти, то проліки можуть містити складний ефір, утворений заміщенням атома водню в кислотній групі групою, наприклад, такою як (С1-Св)алкіл, (С2-С12)алканоїлоксиметил, 1-(алканоїлоксі)етил, що містить від 4 до 9 атомів вуглецю, і 1- метил-1-(алканоїлоксі)етил, що містить від 5 до 10 атомів вуглецю, алкоксикарбонілоксиметил, що містить від З до б атомів вуглецю, 1-(алкоксикарбонілоксі)етил, що містить від 4 до 7 атомів вуглецю, 1-метил-1- (алкоксикарбонілоксі)етил, що містить від 5 до 8 атомів вуглецю, М-(алкоксикарбоніл)ламінометил, що містить від З до 9 атомів вуглецю, 1-(М-(алкоксикарбоніл)аміно)етил, що містить від 4 до 10 атомів вуглецю, 3-фталідил, 4- кротонолактоніл, гамма-бутиролактон-4-іл, ді-М, М-(С1-Сг)алкіламіно(С2-Сз)алкіл (такий як ВД-диметиламіноетил), карбамоїл-(С1-Сг)алкіл, М, М-ді(С1-Сг)алкілкарбамоїл-(С1-Сг)алкіл і піперидино-, піролідино- або морфоліно-(С2-
Сз)алкіл і т. п.
Аналогічно, якщо тетрациклічна гетероциклічна сполука містить функціональну спиртову групу, то проліки можуть бути утворені заміщенням одного або декількох атомів водню спиртових груп на групу, наприклад, таку як (С1-Св)алканоїлоксиметил, 1-(С1-Св)алканоїлоксі)етил, 1-метил-1-((С1-Св)алканоїлоксі)етил, (С1-
Св)алкоксикарбонілоксиметил, М-(С1-Св)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (Сі1і-Св)алканоїл, а-аміно(С1-
Са)алкіл, а-аміно(С1і-С4)алкіленарил, арилацил і а-аміноацил або а-аміноацил-а-аміноацил, де кожна а- аміноацильна група незалежно вибрана з І-амінокислот, що зустрічаються в природі, або глікозилу (радикал, одержаний у результаті видалення гідроксильної групи напівацетальної форми вуглеводу).
Якщо тетрациклічна гетероциклічна сполука містить амінофункціональну групу, то проліки можуть бути утворені заміщенням атома водню в аміногрупі групою, наприклад, такою як К-карбоніл-, КО-карбоніл-, МАВ'- карбоніл-, де К і КЕ" незалежно являють собою (С1-Сзо)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, бензил, природний а-аміноацил, -
С(ОНІС(ОЮУ", де У! являє собою Н, (Сі-Св)алкіл або бензил, -С(ОУ2)УЗ, де У? являє собою (Сі1-Са)алкіл і УЗ являє собою (С1-Св)алкіл; карбоксі(С1-Св)алкіл; аміно(С1-С4)алкіл або моно-М- або ді-М, М-(С1-Св)алкіламіноалкіл; -
С(МУУМ5, де М? являє собою Н або метил і У? являє собою моно-М- або ді-М, М-(С1-Св)алкіламіноморфоліно; піперидин-1-іл або піролідин-1-іл і т. п.
Фармацевтично прийнятні складні ефіри сполук за винаходом включають наступні групи: (1) складні ефіри карбонових кислот, одержані етерифікацією гідроксильної групи гідроксильної сполуки, у якій некарбонільний фрагмент частини карбонової кислоти ефірної групи вибирають з алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом (наприклад, з метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, трет-бутилу, втор-бутилу або н-бутилу), алкоксіалкілу (наприклад, такого як метоксіетил), аралкілу (наприклад, бензилу), арилоксіалкілу (наприклад, феноксиметилу), арилу (наприклад, фенілу, необов'язково заміщеного, наприклад, галогеном, Сі-4алкілом, -О-(Сі-4алкіл)у або аміно); (2) складні сульфонатні ефіри, такі як алкіл- або аралкілсульфоніл (наприклад, метансульфоніл); (3) складні амінокислотні ефіри, що включають як природні, так і неприродні амінокислоти (наприклад, І -валіл або І - ізолейцил); (4) фосфонатні ефіри; і (5) моно-, ди- або трифосфатні ефіри. Фосфатні ефіри можуть бути додатково етерифіковані, наприклад, Сі-го спиртом або його реакційноздатним похідним або за допомогою 2,3-ді(Св- 24)дацилгліцерину.
Одна або більше сполук за винаходом можуть існувати як у несольватованих, а так і в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і т. п., і мається на увазі, що винахід охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми. "Сольват" означає фізичну асоціацію сполуки за винаходом з однією або декількома молекулами розчинника. Ця фізична асоціація включає різні ступені іонного і ковалентного зв'язування, включаючи водневі зв'язки. У деяких випадках сольват здатний виділяти сполуку, наприклад, коли одна або більше молекул розчинника включені в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. "Сольват" охоплює як фазу у вигляді розчину, так і виділювані сольвати. Необмежувальні приклади сольватів включають етанолати, метанолати і т. п. "Гідрат" являє собою сольват, у якому молекула розчинника являє собою воду.
Одна або декілька сполук за винаходом можуть бути необов'язково перетворені в сольват. Одержання сольватів загальновідоме. Так, наприклад, в Саїга М. еї аї. 9У. Рпагптасешіса! зЗсі, 93(3)601-611 (2004), описане одержання сольватів протигрибкового флуконазолу в етилацетаті, а також з води. Аналогічні препарати сольватів, гемісольватів, гідратів і т. п. описані в мап Топаег Е.С. еї аі., ААР5З РНпапто5сіТеспоигв., 5(1), апісіє 12 (2004); ії в Віпопат А.С. еї аІ., Спет. Соттип., 603-604 (2001). Необмежувальний типовий спосіб включає розчинення сполуки за винаходом в цільових кількостях у цільовому розчиннику (органічному розчиннику або у воді або в їх сумішах) при температурі вище кімнатної і охолодження розчину зі швидкістю, достатньою для утворення кристалів, які потім виділяють стандартними методами. Аналітичні методи, такі як, наприклад, ІЧ- спектроскопія, показують присутність розчинника (або води) у кристалах у вигляді сольвату (або гідрату).
Тетрациклічні гетероциклічні сполуки можуть утворювати солі, які також входять в обсяг даного винаходу.
Мається на увазі, що посилання на тетрациклічну гетероциклічну сполуку включає посилання на її солі, якщо не зазначене інше. Термін "сіль (солі)" означає кислотні солі, утворені з неорганічними і/або органічними кислотами, а також основні солі, утворені з неорганічними і/або органічними основами. Крім того, коли тетрациклічна гетероциклічна сполука містить як основну частину, наприклад, але без обмеження, піридин або імідазол і кислотний залишок, такий як, але без обмеження, карбонова кислота, то можуть бути утворені цвітер-іони ("внутрішні солі") і вони також включені в поняття "сіль (солі)"у, як використовується тут. В одному варіанті здійснення сіль є фармацевтично прийнятною (тобто нетоксичною, фізіологічно прийнятною) сіллю. В іншому варіанті здійснення сіль відрізняється від фармацевтично прийнятної солі. Солі сполук формули (І) можуть бути одержані, наприклад, шляхом взаємодії тетрациклічної гетероциклічної сполуки з кислотою або основою, у кількості, такій як еквівалентна кількість, у середовищі, у якому сіль осаджується, або у водному середовищі з наступною ліофілізацією.
Приклади кислотно-адитивних солей включають оацетати, аскорбати, бензоати, бензолсульфонати, бісульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, фумарати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, лактати, малеати, метансульфонати, нафталінсульфонати, нітрати, оксалати, фосфати, пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати, тартрати, тіоціанати, толуолсульфонати (також відомі як тозилати) і т. п. Крім того, кислоти, які звичайно вважаються придатними для утворення фармацевтично прийнятних солей з основних фармацевтичних сполук, обговорюються, наприклад, в зіапі Р. еї аІ., Сатіне б. (ед5.), Напабсок ої Рпаптасецііса!
Заїїв. Ргорепієв, ЗеЇесіоп апа ве. (2002), 2йипсп: УЛІєу-МСН; Вегде 5. еї аї., Чдошгпа! ої Рнагтасеціїса! Зсіепсе5 (1977), 66(1)1-19; Сошіа Р., Іпіегпайопаї у). ої Рнапптасешісз (1986), 33 201-217; Апдегзоп еї аї., Те Ргасіїсе ої
Меадісіпаї Спетізігу (1996), Асадетіс Ргебз5, Мем/ Могк; і в Те Огапде ВоокК (Боса 8 Огид Айдтіпівігакоп,
Уумазпіпогоп, О.С., див. відповідний вебсайт). Ці документи включені в даний опис за допомогою посилання.
Приклади основних солей включають солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію, літію і калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і магнію, солі з органічними основами (наприклад, з органічними амінами), такими як дициклогексиламін, трет-бутиламін, холін, і солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин і т. п. Основні азотовмісні групи можуть бути кватернізовані агентами, такими як нижчі алкілгалогеніди (наприклад, метил-, етил- і бутилхлориди, -броміди і -йодиди), діалкілсульфати (наприклад, диметил-, діетил- і дибутилсульфати), довголанцюжкові галогеніди (наприклад, децил-, лаурил- і стеарилхлориди, -броміди і - йодиди), арилалкілгалогеніди (наприклад, бензил- і фенетилброміди) і інші.
Мається на увазі, що всі такі кислі і основні солі є фармацевтично прийнятними солями, що входять в обсяг винаходу, і всі кислі і основні солі вважаються еквівалентними вільним формам відповідних сполук для цілей винаходу.
Діастереомерні суміші можуть бути розділені на індивідуальні діастереомери на основі їх фізико-хімічних відмінностей методами, добре відомими фахівцям у даній галузі, наприклад шляхом хроматографії і/або фракційної кристалізації. Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші в діастереомерну суміш шляхом взаємодії з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, з хіральними допоміжними речовинами, такими як хіральний спирт або хлорангідрид Мошера), шляхом розділення діастереомерів і перетворення (наприклад, гідролізом) окремих діастереомерів у відповідні чисті енантіомери.
Стереохімічно чисті сполуки також можуть бути одержані з використанням хіральних вихідних матеріалів або з використанням методів розкладання солей. Крім того, деякі з тетрациклічних гетероциклічних сполук можуть являти собою атропоізомери (наприклад, заміщені біарили), і вони також вважаються частиною даного винаходу.
Енантіомери можуть бути також безпосередньо розділені з використанням методів хіральної хроматографії.
Також можливо, що тетрациклічні гетероциклічні сполуки можуть існувати в різних таутомерних формах, і всі ці форми входять в обсяг винаходу. Наприклад, усі кето-енольні і імін-енамінові форми сполук включені в обсяг винаходу.
Якщо не зазначена конкретна стереохімія, мається на увазі, що даний винахід охоплює всі ізомерні форми цих сполук. Наприклад, геометричні ізомери, оптичні ізомери і т. п. сполук за винаходом (включаючи їх солі, сольвати, гідрати, складні ефіри і проліки, а також солі, сольвати і складні ефіри проліків), такі як ті, які можуть існувати через наявність асиметричних атомів вуглецю в різних замісниках, включаючи енантіомерні форми (які можуть існувати навіть за відсутності асиметричних атомів вуглецю), ротамерні форми, атропоізомери і діастереомерні форми, також розглядаються у рамках даного винаходу. Якщо тетрациклічна гетероциклічна сполука включає подвійний зв'язок або конденсоване кільце, то цис- і транс-форми, так само як і їх суміші, входять в обсяг винаходу.
Коли замісник на хіральному атомі вуглецю зображений у вигляді рацемату (шляхом використання прямої лінії зв'язку з хіральним центром), то слід розуміти, що альфа- і бета-конфігурації зазначеної групи повинні розглядатися як частина даного винаходу. Наприклад, слід розуміти, що сполука за даним винаходом, яка зображена наступним чином: їх фе т счи тю зро й ня й А м. тон» ри ий їв у; и ву сі оно охоплює обидва діастереомери при зазначеному хіральному центрі, структури яких є наступними:
рами вч я М ах чт
Сн Я осн вень нь он - кет
С оно і о)
ПО ща ит ЗМ щу нн шо Фе:: зад шити али м в сі оно
У наведених нижче Прикладах сполуки за даним винаходом, які були очищені з одержанням чистих діастереомерів, іноді представлені в рацемічній формі, але не позначені як "енантіомер А" і "енантіомер В". У цьому випадку абсолютна стереохімія кожного виділеного діастереомеру не визначена, а позначення А і В використовуються для позначення кожного окремого очищеного енантіомера.
У розділі "Приклади" вибрані сполуки за винаходом іноді також позначаються як такі, що мають цис- або транс-стереохімію. Ця вказівка стосується ізомерії навколо циклічного кільцевого зв'язку, зазначеного стрілкою на формулі, наведеній нижче: о) : і
Де Ж й ; ех нт кт мо
Ж нм х-СНуз т п рома -- й Е гФ) й сі оно де наступні ізомери мають позначення "цис": о я- о т-
К КЕ що о Х АК
ЗМ У ще Ще) ее ра М рон м о
НО -сн І | | а пото,
ЗАТЕ отит М ва ЗЕ за т ри сі оно сі оно і , і наступні ізомери мають позначення "транс": о У 7 Н що
І ІЗ т - у ни
С с сити сн
Н я. Ин» | и СНу я І, я
СІ оно сі оно і .
Окремі стереоізомери сполук за винаходом можуть бути, наприклад, по суті вільними від інших ізомерів або можуть бути змішані, наприклад, у вигляді рацематів з усіма іншими або вибраними іншими стереоізомерами.
Хіральні центри сполук за винаходом можуть мати 5- або К-конфігурацію, як визначено в рекомендаціях ІШРАС 1974 року. Використання термінів "сіль", "сольват", "складний ефір", "проліки" і т. п. застосовне однаковою мірою до солі, сольвату, ефіру і проліків енантіомерів, стереоізомерів, ротамерів, таутомерів, рацематів або проліків сполук за винаходом.
У сполуках формули (І) атоми можуть мати свої природні ізотопні концентрації або один або декілька атомів можуть бути штучно збагачені конкретним ізотопом, що має однаковий атомний номер, але у якого атомна маса або масове число відрізняється від атомної маси або масового числа ізотопу, що переважно зустрічається в природі. Мається на увазі, що даний винахід включає всі придатні ізотопні зміни сполук загальної формули (1).
Наприклад, різні ізотопні форми водню (Н) включають протій ('Н) і дейтерій (Н). Протій є переважним ізотопом водню, що зустрічаються в природі. Збагачення дейтерієм може дати певні терапевтичні переваги, такі як збільшення часу напівжиття в умовах іп ммо або зниження вимог до дозування, або може забезпечувати сполуку, придатну як стандарт для охарактеризування біологічних зразків. Збагачені ізотопами сполуки формули (1) можуть бути одержані без надмірного експериментування звичайними методами, добре відомими фахівцям у даній галузі, або способами, аналогічними способам, показаним на схемах або описаним у Прикладах, з використанням збагачених ізотопами відповідних реагентів і/або проміжних сполук. В одному варіанті здійснення винаходу сполука формули (І) має один або декілька атомів водню, заміщених дейтерієм.
Тетрациклічні гетероциклічні сполуки можуть бути використані в медицині і ветеринарії для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції у суб'єкта. В одному варіанті здійснення винаходу тетрациклічні гетероциклічні сполуки можуть бути інгібіторами реплікації вірусу ВІЛ. У конкретному варіанті здійснення тетрациклічні гетероциклічні сполуки є інгібіторами ВІЛ-1. Відповідно, тетрациклічні гетероциклічні сполуки можуть бути корисні для лікування
ВІЛ-інфекцій і СНІДУ. Відповідно до даного винаходу тетрациклічні гетероциклічні сполуки можуть бути введені суб'єкту, що потребує лікування або профілактики ВІЛ-інфекції.
Відповідно, в одному варіанті здійснення винахід стосується способів лікування ВІЛ-інфекції у суб'єкта, які включають введення суб'єкту ефективної кількості щонайменше однієї тетрациклічної гетероциклічної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі. У конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується способів лікування СНІДу у суб'єкта, які включають введення суб'єкту ефективної кількості щонайменше однієї тетрациклічної гетероциклічної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі.
Перелік скорочень
Ас-ацетил;
АСМ-ацетонітрил;
Вп-:бензил;
ВпВг-бензилбромід;
Вос-трет-бутоксикарбоніл;
ВосгО-ангідрид трет-бутилоксикарбонілу;
І-ВиОНе-трет-бутанол;
ОСМе-дихлорметан;
РЕА:діетиламін; реагент Десса-Мартіна-1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он;
РІВАЇ -діізобутилалюмінійгідрид;
ОМЕ-диметилформамід;
ОМ5О-диметилсульфоксид;
Ег-етил;
ЕЮАс-етилацетат;
ЕКОН: етанол;
ЕВвВ5-фетальна теляча сироватка;
НеСіІ-хлористоводнева кислота;
НРІсС-високоефективна рідинна хроматографія (рідинна хроматографія високого тиску);
ІРА:ізопропанол;
КНМО5-гексаметилдисилазан калію;
ІІНМО5:-гексаметилдисилазан літію; т-СРВА:мета-хлорпероксибензойна кислота; мМмесм-ацетонітрил;
МеонНе:метанол;
МеРизРВг-трифенілфосфонійбромід;
М5-мас-спектроскопія;
МеІ:йодометан;
М5-метансульфоніл ("мезил");
М5СіІ-метансульфонілхлорид;
Мв5-М-бромсукцинімід;
МНЗ-нормальна людська сироватка;
МІЗ-М-йодсукцинімід;
ММ (ЯМР) спектроскопія ядерного магнітного резонансу;
Ра/С-паладій на вугіллі;
РА(РРПз)4-:тетракис(трифенілфосфін)паладійсО);
АР-НРІ Севисокоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою;
Аечас утримування;
ЗО-СОгнадкритичний діоксид вуглецю;
ЗЕС-надкритична рідинна хроматографія;
ЗіОг:силікагель;
ТВАР: тетра-н-бутиламонійфторид;
ТЕМРО-2,2,6,6-тетраметилпіперидин-М-оксид;
ТЕА-трифтороцтова кислота;
ТНЕ-тетрагідрофуран;
ТНР-тетрагідропіран;
ТГС-тонкошарова хроматографія;
ТМ5-триметилсиліл;
ТМ5Вг-триметилсилілбромід;
ТМ5СНМ»-триметилсилілдіазометан.
Сполуки формули (І)
Даний винахід стосується тетрациклічних гетероциклічних сполук формули (І) в2 ВЗ х з . т--| ді вух й м М
Хм
И-Е о т оно () і їх фармацевтично прийнятних солей, де А, Х, В, В, ВЗ і Е" визначені вище для сполук формули (Ї).
В одному варіанті здійснення подвійний зв'язок, представлений як -----, відсутній.
В іншому варіанті здійснення винаходу подвійний зв'язок, представлений як -----, присутній.
В одному варіанті здійснення, кільце А, включаючи атом вуглецю і атом азоту, до якого кільце А приєднане, вибране з наступних структур: т) о о о Го;
Що, Щ; Шк """ "СНУ нн Ше ДЛ в і сь й а 5. а г І с й
М М в Ко ; - й. и сту Св
СН СН» сна СНУ - ка Б ша
ШО, є УК в
СН
СН н Аз Г и ее й М
Ср Дн КИ дна
Нн СН СН» СН СНз ловлю,
СН нс СН у О.А тез зо М рас: Горе саше я шкя Сну сн
Ох о, сн о, сн я усу 0
З) М. М,
Що; Що, Ши ше и сло ИН
Св Св
СН, ооуав т СН /
М М М
Що, Що, Що; Й Й це ц ці во саше саше Я Ще
Сн СН СНзу 5 і
Ку во о
СО
В іншому варіанті здійснення кільце А, включаючи атом вуглецю і атом азоту, до якого приєднане кільце А, вибране з:
ре Бу і Я
СВ і .
В одному варіанті здійснення винаходу Х являє собою -МНО(О)-.
В іншому варіанті здійснення Х являє собою 5-членний гетероарил.
В іншому варіанті здійснення Х являють собою тіадіазоліл.
В одному варіанті здійснення КЕ! являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких, незалежно вибрана з Сі-Св-алкілу, галогену і -0-(С1-Св-алкіл);
В одному варіанті Е! являє собою феніл, який заміщений 1 або 2 атомами галогену, кожний з яких незалежно вибраний з СІ і Р.
В іншому варіанті В! вибраний з:
Е Е нзосОо Е
СІ,
Е Е Е і .
В іншому варіанті здійснення винаходу Х являє собою -МНС(О)-, і Р! вибраний з:
Е | Е нУсО Е
СІ,
Е Е Е і .
В іншому варіанті здійснення Х являє собою -МНС(О)-, і В! являє собою:
В одному варіанті здійснення Р? являє собою Н або -О-(Сі-Св-алкіл).
В іншому варіанті здійснення Б? являє собою Н.
В іншому варіанті 22 являє собою -О-(С1-Св-алкіл).
У ще одному варіанті здійснення 2 являє собою метокси.
В одному варіанті здійснення ЕЗ являє собою Н.
В іншому варіанті здійснення РЕЗ являє собою -О-(С1-Св-алкіл).
У ще одному варіанті здійснення кожний Р: і ЕЗ являє собою Н.
В іншому варіанті РЕ? являє собою метокси, і З являє собою Н.
В одному варіанті здійснення В" являє собою Н.
В іншому варіанті здійснення В" являє собою Сі-Св-алкіл.
В іншому варіанті В" являє собою метил.
У ще одному варіанті здійснення 2 являє собою метокси, З являє собою Н, і Е" являє собою Н.
В одному варіанті здійснення винаходу, кільце А, включаючи атом вуглецю і атом азоту, до якого кільце А приєднане, вибране з:
й р р й ТФ)
УЮ ОО» жи пи: и і и
Ст Гоа в/о 5 ло о пада мо щОощ,
Кі шк шк ня
СНУ СНУ
СН СН СНі сн у о кн р
А
Є и и
СНз
СН.
Н ЕН г и ее ий ре ий
СНуз а: а: а є" є Кт
Н СНз Сну СНу ср ее ий ний 7
І ? що, , ШО, | що, ,
СНз ій 3 Ох о вх а па ра /, я ; и ОО ге На (0; СН о (0) зо СНУ СНУ ий о вд вд сш НИ нь НН ж
Св Сну
СН,
НА
3 уз т СИ
Що; ? Що; " Іо; , йо
Я - Кк - я - рих
СН Сп, Сі 5 і
К в о
Хо
В іншому варіанті кільце А, включаючи атом вуглецю і атом азоту, до якого кільце А приєднане, вибране з:
Щ, Що, Шик вд
М М , М , М. М
Кя шк киш я ше
СВ СН
БІ 5. ва а т Кх по о
М М о К А Ко т . г
СВ СВ св не сив ств 4 о М ка Бу
ЩО; С ЩО ЩО
СН. сн.
Ед сть й й
СНз СН СН. У «сн.
М 0 ОМ а я - ня ка ; « н СН СНУ ЄНз Сп н
М М М М
М - М М ши МИ они ШЕ ие т
СН
НС, чт - СН ге у і: о ри із г 3 ех М
Ї. 7 ІФ.
М - а Ще й КУ й я Ст сн
Ок Ох СН Ох есНн
А У- З - З
М М, М
М , М , М ,
Ст Сну
СН. пе з 7
З уз т С
М М М
ТУ У АИ ши НД р . и Е й зе 5, до г е й
СН. СН. СН 5 і во о о
Х являє собою -МНС(О)-; і
В! вибраний з:
Е | Е нНЗсО Е
СІ,
Е Е Е і .
В одному варіанті здійснення винаходу сполуки формули (І) мають формулу (Іа): р- о) В раль й щ з ше сих
Н , М А от Що оно в) або їх фармацевтично прийнятна сіль, де кільце А, включаючи атом вуглецю і атом азоту, до якого приєднане кільце А, вибране з:
о, о а о, о
Що Що; ут рен
М їх Ї ; я шк ник я бе
Сн сн.
Б Бу бори» й о
Кв . я І я Н Я в й
СН. Сн; з Ї сна З р АК АРК Ар» я ит ит
СНУ
СНУ
Ше ч 7 ій г " | М ц щк щЩк фра
Н СН» СН Сн сн
Го з Що, їх й й С кое я шия шия
Сн
НС, щі я ще чу; І
М М Що,
СН. т СН; М -
СН. о. КИ о, осн. о, сн, бо ра де й Бе ий
СН коле влива
А ад я -
Ст Сн і Су оудсвь т СН. г
М М М пани з ан т ин - т я гЯ р б сна СН СНз г і 5. во о 2 . 1
В! являє собою фенільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 групами, кожна з яких незалежно вибрана з
Сі-Св-алкілу, галогену і -О-(С1-Св-алкіл);
В? вибраний з Н і -О-(С1-Св-алкіл); і
В" вибраний з Н і Сі-Св-алкілу.
В одному варіанті здійснення винаходу А, Х, Е", В, ВЗ і В" для сполук формули (І) вибрані незалежно один від одного.
В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І) знаходяться по суті в очищеній формі.
Слід розуміти, що будь-який з вищезгаданих варіантів здійснення винаходу може бути об'єднаний з одним або декількома окремими варіантами здійснення.
Інші варіанти здійснення даного винаходу включають наступне. (а) Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки формули (І) і фармацевтично прийнятний носій. (Б) Фармацевтична композиція за (а), яка додатково містить другий терапевтичний агент, вибраний з групи, що складається з антивірусних агентів проти ВІЛ, імуномодуляторів і протиінфекційних агентів. (с) Фармацевтична композиція за (Б), де антивірусний агент проти ВІЛ являє собою антивірусний агент, вибраний з групи, що складається з інгібіторів протеази ВІЛ і пМКТІ-інгібіторів ВІЛ. (а) Фармацевтична комбінація, яка являє собою (ї) сполуку формули (І) і (ї) другий терапевтичний агент, вибраний з групи, що складається з антивірусних агентів проти ВІЛ, імуномодуляторів і протиінфекційних агентів, де сполуку формули (І) і другий терапевтичний агент використовують у кількості, яка робить комбінацію ефективною для інгібування реплікації ВІЛ або для лікування ВІЛ-інфекції і/або зниження ймовірності ВІЛ- інфікування або тяжкості симптомів ВІЛ-інфекції. (є) Комбінація за (а), де антивірусний засіб проти ВІЛ являє собою антивірусний агент, вибраний з групи, що складається з інгібіторів протеази ВІЛ і пМеТІ-інгібіторів ВІЛ. () Спосіб інгібування реплікації ВІЛ у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (1). (д) Спосіб лікування ВІЛ-інфекції і/або зниження ймовірності ВІЛ-інфікування або тяжкості симптомів ВІЛ- інфекції у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (1). (п) Спосіб за (9), де сполуку формули (І) вводять у комбінації з ефективною кількістю щонайменше одного другого терапевтичного агента, вибраного з групи, що складається з антивірусних агентів проти ВІЛ, імуномодуляторів і протиінфекційних агентів. (Її Спосіб за (п), де антивірусний агент проти ВІЛ являє собою антивірусний агент, вибраний з групи, що складається з інгібіторів протеази ВІЛ і пМеТІ-інгібіторів ВІЛ. () Спосіб інгібування реплікації ВІЛ у суб'єкта що потребує цього, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за (а), (Б) або (с) або комбінації за (4) або (е). (Кк) Спосіб лікування ВІЛ-інфекції і/або зниження ймовірності ВІЛ-інфікування або тяжкості симптомів ВІЛ- інфекції у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за (а), (б) або (с) або комбінації за (4) або (е).
Додаткові варіанти здійснення даного винаходу включають наступне. () Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І) і фармацевтично прийнятний носій. (т) Фармацевтична композиція за (І), яка додатково містить другий терапевтичний агент, вибраний з групи, що складається з антивірусних агентів проти ВІЛ, імуномодуляторів і протиінфекційних агентів. (п) Фармацевтична композиція за (т), де антивірусний агент проти ВІЛ являє собою антивірусний агент, вибраний з групи, що складається з інгібіторів протеази ВІЛ і пМЕТІ-інгібіторів ВІЛ. (о) Фармацевтична комбінація, яка являє собою (ї) фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (1) і (її) другий терапевтичний агент, вибраний з групи, що складається з антивірусних агентів проти ВІЛ, імуномодуляторів і протиінфекційних агентів; де фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І) і другий терапевтичний засіб використовують у кількості, яка робить комбінацію ефективною для інгібування реплікації ВІЛ або для лікування ВІЛ-інфекції і/або зниження ймовірності ВІЛ-інфікування або тяжкості симптомів ВІЛ-інфекції. (р) Комбінація за (0), де антивірусний агент проти ВІЛ являє собою антивірусний агент, вибраний з групи, що складається з інгібіторів протеази ВІЛ і пМеТІ-інгібіторів ВІЛ. (4) Спосіб інгібування реплікації ВІЛ у суб'єкта що потребує цього, який включає введення суб'єкту ефективної кількості фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (1). () Спосіб лікування ВІЛ-інфекції і/або зниження ймовірності ВІЛ-інфікування або тяжкості симптомів ВІЛ- інфекції у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення суб'єкту ефективної кількості фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (1). (5) Спосіб за (г), де фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (І) вводять у комбінації з ефективною кількістю щонайменше одного другого терапевтичного агента, вибраного з групи, що складається з антивірусних агентів проти ВІЛ, імуномодуляторів і протиінфекційних агентів. () Спосіб за (5), де антивірусний агент проти ВІЛ являє собою антивірусний агент, вибраний з групи, що складається з інгібіторів протеази ВІЛ і інгібіторів М55В-полімерази ВІЛ. (0) Спосіб інгібування реплікації ВІЛ у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за (І), (т) або (п) або комбінації за (о) або (р). (м) Спосіб лікування ВІЛ-інфекції і/або зниження ймовірності ВІЛ-інфікування або тяжкості симптомів ВІЛ- інфекції у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за (І), (т) або (п) або комбінації за (о) або (р).
Інші варіанти здійснення даного винаходу включають наступне. (м) Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій. (х) Фармацевтична композиція за (му), яка додатково містить другий терапевтичний агент, вибраний з групи, що складається з антивірусних агентів проти ВІЛ, імуномодуляторів і протиінфекційних агентів. (у) Фармацевтична композиція за (х), де антивірусний агент проти ВІЛ являє собою антивірусний агент, вибраний з групи, що складається з інгібіторів протеази ВІЛ і пМеТІ-інгібіторів ВІЛ. (7) Фармацевтична комбінація, яка являє собою (ії) сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і (її) другий терапевтичний агент, вибраний з групи, що складається з антивірусних агентів проти ВІЛ, імуномодуляторів і протиіїнфекційних агентів, де сполуку формули (І) і другий терапевтичний агент використовують у кількості, яка робить комбінацію ефективною для інгібування реплікації ВІЛ або для лікування
ВІЛ-інфекції і/або зниження ймовірності ВІЛ-інфікування або тяжкості симптомів ВІЛ-інфекції. (аа) Комбінація за (7), де антивірусний агент проти ВІЛ являє собою антивірусний агент, вибраний з групи, що складається з інгібіторів протеази ВІЛ і пМеТІ-інгібіторів ВІЛ. (рБ) Спосіб інгібування реплікації ВІЛ у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. (сс) Спосіб лікування ВІЛ-інфекції і/або зниження ймовірності ВІЛ-інфікування або тяжкості симптомів ВІЛ- інфекції у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. (аа) Спосіб за (сс), де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з ефективною кількістю щонайменше одного другого терапевтичного агента, вибраного з групи, що складається з антивірусних агентів проти ВІЛ, імуномодуляторів і протиінфекційних агентів. (ее) Спосіб за (ад), де антивірусний агент проти ВІЛ являє собою противірусний агент, вибраний з групи, що складається з інгібіторів протеази ВІЛ і пМеТІ-інгібіторів ВІЛ. (1) Спосіб інгібування реплікації ВІЛ у суб'єкта що потребує цього, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за (м/), (х) або (у) або комбінації за (7) або (аа). (99) Спосіб лікування ВІЛ-інфекції і/або зниження ймовірності ВІЛ-інфікування або тяжкості симптомів ВІЛ- інфекції у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за (м), (х) або (у) або комбінації за (7) або (аа).
Даний винахід також включає сполуку за винаходом для застосування (і) в, (ії) як лікарського засобу для, або (ії) для одержання лікарського засобу для: (а) медикаментозного лікування; (Б) інгібування реплікації ВІЛ або (с) лікування ВІЛ-інфекції і/або зниження ймовірності ВІЛ-інфікування або тяжкості симптомів ВІЛ-інфекції. У цих застосуваннях сполуки за винаходом можуть необов'язково використовуватися в комбінації з одним або декількома другими терапевтичними агентами, вибраними з антивірусних агентів проти ВІЛ, протиінфекційних агентів і імуномодуляторів.
Додаткові варіанти здійснення винаходу включають фармацевтичні композиції, комбінації і способи, викладені в (а)-(д9) вище, і застосування, представлені у попередньому абзаці, де сполука за винаходом, використовувана в цих варіантах, являє собою сполуку відповідно до одного з варіантів здійснення, аспектів, класів, підкласів або сполуку, що має ознаки, описані вище. У всіх цих варіантах здійснення винаходу, сполука може бути необов'язково використана у формі фармацевтично прийнятної солі або гідрату, де це прийнятно.
Крім того, слід розуміти, що варіанти здійснення, які стосуються композицій і способів, що представлені як (а)- (д9), включають усі варіанти здійснення сполук, включаючи такі варіанти здійснення, як результат комбінацій варіантів здійснення.
Необмежувальні приклади сполук формули (І) включають сполуки 2-207, як зазначено в наведених нижче прикладах, а також їх фармацевтично прийнятні солі.
Способи одержання сполук формули (І)
Сполуки формули (І) можуть бути одержані з відомих вихідних матеріалів або з легксоодержуваних вихідних матеріалів, використовуючи способи, відомі фахівцям в галузі органічного синтезу. Способи, придатні для одержання сполук формули (І), представлені в наведених нижче прикладах і узагальнені на Схемах 1-4,
наведених нижче. Для фахівців в галузі органічного синтезу очевидні альтернативні шляхи синтезу і аналогії структур.
Схема 1 описує способи, придатні для одержання сполук формули (1).
Схема 1 каш г Х Е я ФІН, со меш хі КК» Мак: ДК. ужорих ДИКЕ х зику Ти, сб». ДМЕ ще. КОМИ обу захи сб її Б «ее Клин ї-: лох. я КЕ ря Кент їх МЕ
Ж піші й «Кк й пк ке КИ Турчак З я шийний 0 МОСК Ж ей с вс й НН НН НН я
СТЕ СЕ КК ре ще
ВОМНа клює Ж ! Ж Е п й мно Мт» й них СЕКОЛЕЖН В Не що
Бек вК х. Ка БУК МИ Му кох. Бе се ООН Нас кате та ВИ Бе ї ЕВ КТОЮ ї МИХ 3 . З така вна соби ОЗ Й ОНЕУ ся ПЕКТИ б м ОО мхюжеюнюю ОО о ша и сект КО о о НН НН ИН НИ пер
Во Я с че МОН ше кт в стер че їх м ТУЯ я че ії БЕН ее с ТЕКУ ВО щи ех кт я. кум: еВ їв І. КТ и в ОО Мо. Ж вн
КОКАЕе еВ ее ни ще: Б : п м дей шия я ПІДУ 000 ден
ЕД ЕНН и Шен я ЩЕ ШІ ОО ЕОї в ЧИНИ ов шк Хе СХ МАКААХК УА КАЧКА. ек «2 ск БУ КУМ УМ УМХ, с А ня де
Пороки Ми Б С пМхжої і шк феод 7 в доли Желе ЕЕ ЖИ БЯ Ед
ХАОЖЖЖКЖ КОТ Б ення МЕЖА ЩКЮЮ СЯ ОКО « Тк ВУ КУБИМЕМВ МО ОН З мі З її Ма Я питх ще
ШМК і й 4
СЕМ СЕКТ ЕЖ ож; Клер о ше маше ЧИ й а хоохнь фо ие ни с шк І де. й мар умииКи я СИНИ Мод йно - 5 КН У а
ХИЖАКА М сних ВЕДЕ шк Ще К, мон в ви ЗИ 7 жк юку юю ТУ, 7 с Б кит. УРЕ КК крота К їх. рака чи нин кннной ї Щ КЕ ях : ярого од, Кене ЦАЖ оодмсошод Ср ЖЕ, р НН о о а с а ВВ КВН хо У Її пк в. млн Б сили її ЛИЖК СМ ех, ше : Б м х Не а киян
Ї х пд со о У хх ДЕД ТМ ОКА ЗККИХ З Б и ОМ Била ГОШНІННУ Зб ту р, слллхкккккнкюнх Ж Ко 5 Мк ом кннк я й Ж, вон вввь о ї КЕ й І я каже вання схе вену о НН ННЯ Ох ооо КЕ шу ик я Можу ск мк, ок ку й,
ЗК ЮКХ КН то о щоцуччу захмоо поО А Я пи ше Б ях М шо и а вс
КОКШМЕЕК У? Я ВЕК я те ЖЕ де Х і В! є такими, як визначено вище для сполук формули (І); п дорівнює 1, 2 або 3; і М являє собою О або заміщений або незаміщений атом азоту.
Койєву кислоту захищають як ТНР;-ефір з одержанням сполуки А, яку конденсують з формальдегідом для одержання сполуки В. Захист більш кислого гідроксилу приводить до сполуки С, яку піддають окисненню з одержанням кислоти 0. Видалення ТНР у кислих умовах з супутньою етерифікацією дає сполуку Е, яку активують у вигляді мезилату Б. Сполуку Є піддають серії реакцій заміщення, одержуючи сполуку Н. Олефінізація за допомогою альдегіду Гарнера приводить до одержання сполуки І, яку гідрують для одержання сполуки 9.
Повторний захист гідроксилу з наступним зняттям захисту, опосередкованого кислотою, з Вос-ацеталю приводить до одержання сполуки ГІ. Циклізація сполуки Ї. дає сполуку М, яку піддають окисненню, одержуючи сполуку М.
Конденсація з функціоналізованим відповідним чином діаміном або аміноспиртом дає сполуку О. Перенесення галогену приводить до одержання сполуки Р, яку піддають каталізованому перехідним металом карбонілюванню або перехресній взаємодії, одержуючи сполуку 0. Зрештою, зняття захисту зі сполуки ОО приводить до одержання сполуки К.
Схема 2 описує додаткові способи, придатні для одержання сполук формули (1).
Схема 2 о ть ЩЕ.
Й у
Си УМОБХХЕНОКА НН м Не НН ох ЩЕ ше вах ВК БК
МО Ж не МЕМ. т Вон Зенйва ОЗНЕЯ ИБНя
ВЕ дея я ИМЯ Ко мар й Ко МО «КК.
Пенн ек ска шк я ше я ща с, Мей
М ф Я КЕ тк
В од що є : К. ве й ї й
ОО 0 МНЕНаКція еблр овмовення М скМОБаННЯ
ВА фея 0 БУДЕ дюкнннкнннююнннн ї КІ но Куна т ї Що МКК кююВКх шк З х са зад А ИН шк . - хе ШК хадутотдств ЩО
Б Ж
ЕЕ ЕСЕ ще Ох ! Й З КК кн дк і; З й те і я ще ній в чен; й м ж ще Е т ех
З х де Х, РЕ! і Б? є такими, як визначено вище для сполук формули (І); п дорівнює 1, 2 або 3; і У являє собою О або заміщений або незаміщений атом азоту.
Сполуку К піддають впливу в умовах перенесення галогену для одержання сполуки 5. Зняття захисту, опосередковане кислотою, приводить до одержання сполуки Т, яку циклізують з одержанням сполуки |.
Заміщення приводить до сполуки М, яку піддають окисненню з одержанням сполуки МУ. Потім сполуку УМ перетворюють у кінцеву сполуку Х згідно зі способами, показаними на Схемі 1.
Схема З описує додаткові способи, придатні для одержання сполук формули (1).
Схема З з не -к на КБ Тк п ду їж Е в х КА І ЧК, я Бе Фк сне З й
Ж З сени кит ВК їй" З Хокг ковки С
Е й МУКИ Е ї Се кра? ЗЕ ЩЕ ЕК їх я Ж, Ж ЗК Щ ще Я ЯЗ» см. ЖЕ 7 одні кн ї З Шк: ге ах я ум, ДН ТЕ З ух ее слот ви «б ван й ї І ен МЕККА ВОД що 3 КЗ ДЕ еМЕВАУКМИМЕ ХУ Ге ТЕ х са ща Ка Що 3 Ме
МБ Ве о МКК Бо.
Б а я ЕК.
Б і КЕ х що ту І
Ек Я суха : БОНН хх юн
Ж ке сб я тв Б
СУЯ Моя с ди яса ти Ка плити и ек Е те ЕЕ ковдра Я Б. ГЕ МВ ї ї в " чес ея ше еВ я Й ооо ооо кон ї що Е кквоокооКоВх. щі, ие Й МО й йо зе хе їх кі - -к ная ЩА чу й шити шо й ЕІ й ї х ак карі У Я х. В ще стан я ЕН З ї ОМ й Же ВЕ ХА Ми
Що бе. Ж ОЗ жа
Км ща
Й гас Я
ММ т мак я Ки ве
КАК МУКУ я я КА - Е
ТЕХ а би ах
Кеатя Б ІЗ Ес СЯ ооо я т
Сполуку М піддають окисненню з одержанням сполуки 7, яку піддають сполученню з М, 0О- диметилгідроксиламіном, одержуючи сполуку АА. Омилення дає сполуку ВВ, яку піддають взаємодії з придатним металоорганічним реагентом з одержанням сполуки СС. Етерифікація приводить до одержання сполуки 0О.
Потім сполуку ОО перетворюють у кінцеву сполуку ЕЕ згідно зі способами, показаними на Схемі 1.
Схема 4 описує додаткові способи, придатні для одержання сполук формули (1).
Схема 4
Жбоех я. ххщкої мая ак МЖК шу КК мя
Мао до й НЕО Ме бе Же ше и і - ч їх ЗМК ЗМО де ! дн де оця и зруб Зх | | я-е Бе Оу
М цею о М ни крвнці ях Ех г н ЕК . яким Б : ШИ ЗШ
БЕ
МЕМ ЕН ЗКУ ОСЮУМ Є тую а фену
ВЕК ва ях звиВив до: й в Ех ай в ккд кн ккнккнн фі ї ї І еконо фе г ; щщ
І еВ з ик Ка х ї - Ка сетткм с ом, КК бур я де зе ом, СОЯ на й й й Б йЕ
Не Ма ши кВ зар ТО сек Ния нн
УКВ. Н 7 І Б ОКО ник ДК: с ї ї о А КЯ с т 5 я темух кю йскі І о я. в х
МА ще й те ке КУ КАКАО ХХ Се дек вх ї ЖЕ й ех І: й Хе КчеЯ ща НН ІЗ ге перо вивевая їх Ткквв і дя,
ЕК ЕК КВК о Х ще СК Й Ю їх зни в й що Ж Още Ше
ТАКА ПКМУ НІЙ з і х ся Оп Ше й З т й оку кофК я щи чаш ох Н і ше
ЗМУ з Ї КУ пен й ее Ме
Кк :
Сполуку У перетворюють у метиловий ефір ГР. Зняття захисту, опосередковане кислотою, приводить до одержання сполуки (30, яку циклізують з одержанням сполуки НН. Конденсація з відповідним чином функціоналізованим аміноалкілгалогенідом дає сполуку ІЇ. Окиснення приводить до одержання сполуки У, яку піддають циклізації, опосередкованій основою, з одержанням сполуки КК. Потім сполуку КК перетворюють у кінцеву сполуку ГГ. згідно зі способами, показаними на Схемі 1.
ПРИКЛАДИ
Загальні способи
Сполуки, описані тут, можуть бути одержані відповідно до процедур, показаних на схемах і описаних в прикладах, з використанням відповідних матеріалів, що ілюструється далі наступними конкретними прикладами.
Однак сполуки, проілюстровані в прикладах, не повинні розглядатися як єдині сполуки, що представляють винахід. Приклади додатково ілюструють деталі одержання сполук за винаходом. Фахівці в даній галузі техніки розуміють, що відомі зміни умов і процесів для показаних препаративних методик також можуть бути використані для одержання цих сполук. Концентрування стосується видалення летких компонентів при зниженому тиску (наприклад, у роторному випарнику), якщо не зазначено інакше. Усі температури зазначені в градусах Цельсія, якщо не зазначено інше. Мас-спектри (М5) вимірювали за допомогою мас-спектрометрії з електророзпиленням (ЕБ5І) у режимі позитивного іонного детектування і т/72 означає іон МАНІ", якщо не зазначене інше. "Н-ЯМР- спектри реєстрували при 400-500 МГц при температурі навколишнього середовища, якщо не зазначене інше. КР-
НРІС (ОФ-ВЕРХ) стосується обернено-фазової ВЕРХ на С18-функціоналізованих препаративних або напівпрепаративних колонках з градієнтним елююванням при використанні як елюентів ацетонітрилу і води, модифікованої трифтороцтовою кислотою. Одержані фракції ліофілізували або концентрували у вакуумі за допомогою роторного випарника, якщо не зазначене інше. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі здійснювали з використанням системи флеш-хроматографії (наприклад, ІЗСО або Віоїаде) і комерційних упакованих колонок з силікагелем, з елююванням з використанням зазначених систем розчинників. Сполуки, описані тут, синтезували у вигляді рацематів, якщо не зазначене інше в описі експериментальних методик і в таблицях, що стосуються властивостей сполук. Якщо не зазначено особливо для стереоізомерів, енантіомер А або 1 належить до більш раннього елюйованого енантіомера, а енантіомер В або 2 належить до більш пізнього елюйованого енантіомера в точці розділення, і ця номенклатура зберігається у всій послідовності синтезів для даної енантіомерної серії незалежно від того, що наступні проміжні і кінцеві сполуки можуть мати однакові або різні порядки елюювання. Якщо не зазначене інше, діастереомер А або 1 належить до раніше елюйованого діастереомеру, а діастереомер В або 2 належить до більш пізнього елюйованого діастереомеру, і ця номенклатурі зберігається у всій послідовності синтезів для даної серії діастереомерів, незалежно від того, що наступні проміжні і кінцеві сполуки можуть мати однакові або різні порядки елюювання. Відносну стереохімію діастереомерів визначали з використанням стандартних методів ЯМР.
Приклад 1
Одержання проміжної сполуки 1 й ку кгхакк сжк пеки
Е: Ба о скккккнкнк жк кєюккккюккююсс ВК ї т Ке КхкК КК ї Й Я іа іль соя УТ Ж, я Би о пункту унн ик її ще щи - й тедовіо В обо щі т
ЕВ ци ке МАКОМ М міш: ши ї ї І іще те ї
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-їа 100-літровий реактор продували і створювали в ньому інертну атмосферу азоту. У реактор завантажували розчин 5-гідрокси-2-(гідроксиметил)-4Н-піран-4-ону (5 кг, 35,18 моль, 1,00 екв.) у дихлорметані (50 л) і 3,4-дигідро- 2Н-піран (3,54 кг, 42,08 моль, 1,20 екв.). Після цього додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (60 г, 315 ммоль, 0,01 екв.) декількома порціями при 10 «С протягом 20 хвилин. Одержаний розчин перемішували протягом
З годин при кімнатній температурі. Розчин доводили до рн 7 гідроксидом натрію (5М). Органічну фазу промивали 1х10 л насиченого сольового розчину і концентрували у вакуумі, одержуючи Іпі-1а, яку використовували далі без додаткового очищення.
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-16
В 50-літрову 4-горлу круглодонну колбу з підтримуваною інертною атмосферою азоту поміщали розчин Іпі-1їа (5,5 кг, 24,31 моль, 1,00 екв.) у воді (27,5 л), гідроксид натрію (973,5 г, 24,34 моль, 1,00 екв.) і формальдегід (2,15 кг, 26,49 моль, 1,09 екв., 37 95 водний розчин). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Значення рН розчину доводили до 5 оцтовою кислотою. Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (5х20 л) і органічні шари об'єднували. Одержану суміш промивали 5 л насиченого сольового розчину. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, одержуючи Іпі-1Б, яку використовували далі без додаткового очищення.
Стадія С. Синтез проміжної сполуки Іпі-1с
В 50-літрову 4-горлу круглодонну колбу з підтримуваною інертною атмосферою азоту поміщали розчин Іпі-16 (5,6 кг, 21,85 моль, 1,00 екв.) в М, М-диметилформаміді (20л), карбонат калію (6,04 кг, 43,70 моль, 2,00 екв.) і бензилбромід (3,93 кг, 22,98 моль, 1,05 екв.). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом виливання у воду (100 л). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (3х20 л), органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі, одержуючи Іпі-1с, яку використовували далі без додаткового очищення.
Стадія 0. Синтез проміжної сполуки 1
В 50-літрову 4-горлу круглодонну колбу завантажували розчин Іпі-їс (5 кг, 14,44 моль, 1,00 екв.) у дихлорметані (25 л) потім розчин КВг (343,6 г, 2,89 моль, 0,20 екв.) у воді (5л), розчин КНСЇОз (5,058 кг, 50,58 моль, 3,50 екв.) у воді (20 л) і 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-оксил (ТЕМРО) (40,75 г, 0,02 екв.). Після цього додавали по краплях розчин Масіо (30 кг, 32 905) при перемішуванні при 5 "С протягом 4 годин. Одержаний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (2х10 л) і водні шари об'єднували. Значення рН об'єднаного водного розчину доводили до З водним розчином хлористого водню (6М). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (3х20 л) і органічні шари об'єднували. Сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, одержуючи сполуку 1. 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,50 (5Н, м), 6,66 (1Н, с), 5,65 (2Н, с), 4,76 (1Н, с), 4,64 (1Н, м), 4,45 (1Н, м), 3,82 (ІН, м), 3,58 (1Н, м), 1,69-1,90 (6Н, м). М5: розрахункова маса для Сі9оНгоО»;: 360,1, знайдено 361,1 (МАН).
Приклад 2
Одержання сполуки 2 сб Без си помлюмі мо М а МОВ ВК а
КУ Й Т2х щи ши М МИМО ЖИ Її хе ї чи пак в МКМ г зуби» в з и й ше КЕ А юн; їй З щ Н Я їй ї х її ЖК ти Те КН СЕН
КІ З як ВеЖе
КО о Га: що ше ее Де сек: НИ Б Вес в. о ни НН Сеаміш по зав СЯ май іхрдтуєи
МТЕЦА шк Щ чу Ше зе МД МІ БЕЖ Н - Б Я Ми ЖАЛА М
ЖИ Й Кн; ти Мне нев їх ів з в й с йо ЖВ. . Ям с щей Й ВВ ххх Хо її -й ТВ, -Х - 7 0 дя ре НЕННЯ МУ и о ИН Кол ше 00 ен М КН НН КН В ОН С З М ЗО жан я М ой ук ах сю дл де, т воша
ПО ЗУ и че ЕХ й фу я ки МО де «о зано се ЖЕ с ШОУ ВЕН сх КЕ, ще жнй ск пити. по т Ей Ж мМ Єжи де БУ ія те ІЕЕ. СК ХУ Ж й ср оди о Вт и ще пд м
Семи її МОВО І ШИ оон п в и
ВЕ ЕЕоЗне зах пк, В ї КУ ит пу
З х й а 5 каш ке ту
От оз и: ВИМ МИ м в: М Ви КО ПИ вона а о « ик о в Ви НС а НН а: а я
КЕ К й ї ОБ, що М йо газ ві х ТІ ї КЕ СУ ї І: шк й В. мав щі маше й НЕННЯ ТЮНт, МЕНЕ ВОЮ з НН спранею Матв 8)
ВМ руно, енантіснюю В
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-2а
До розчину сполуки 1 (15,03 г, 42,5 ммоль) у метанолі (150 мл) додавали 4Н НС у метанолі (150 мл) і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, розбавляли водою (50 мл), екстрагували етилацетатом (3х200 мл), сушили над безводним Маг»50О»5, і органічну фазу концентрували у вакуумі, одержуючи Іпі-2а, яку далі використовували без подальшого очищення.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,45-7,43 (м, 1Н), 7,38-7,34 (м, 4Н), 6,61 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 3,86 (с,
ЗН). М5: розрахункова маса для Сі5Ні4«Ов: 290,1, знайдено 291,1 (МАН).
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-2о
До перемішуваного розчину метил-Іпі-2а (11,27 г, 38,7 ммоль) у дихлорметані (200 мл) додавали триетиламін (1,17 г, 116,1 ммоль) і метансульфонілхлорид (6,3 мл, 77,4 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі суміш розбавляли дихлорметаном (200 мл) і промивали насиченим розчином солі.
Органічний шар сушили над безводним Маг5Ох і концентрували у вакуумі, одержуючи Іпі-205, яку використовували без подальшого очищення. М5: розрахункова маса для СівНієОво: 368,1, знайдено 369,1 (МН).
Стадія С. Синтез проміжної сполуки Іпі-2с
До перемішуваного розчину Іпі-25 (1,95 г, 32,47 ммоль) в М, М-диметилформаміді (150 мл) додавали МаВг (6,54 г, 64,11 ммоль) при кімнатній температурі. Після додаткового перемішування протягом 50 хвилин реакційну суміш виливали у воду (100 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним Маг5О і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (від О до 10 95 етилацетату в гексані), одержуючи Іпі-2с.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,45-7,46 (м, 2Н), 7,34-7,36 (м, ЗН), 6,53 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 3,80 (с,
ЗН). М5: розрахункова маса для Сі5НізВгО5: 352,0, 354,0, знайдено 353,0, 355,0 (МАН).
Стадія О. Синтез проміжної сполуки Іпі-2а
До розчину Іпі-2с (9,02 г, 25,6 ммоль) у толуолі (400 мл) додавали триметилфосфіт (31,7 г, 256 ммоль) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 86 годин. Надлишок триметилфосфіту видаляли дистиляцією і одержаний маслянистий залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (від 10 до 50 95 етилацетату в гексані), одержуючи Іпі-2а.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,45-7,46 (м, 2Н), 7,32-7,35 (м, ЗН), 6,43 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,78 (с, бН), 3,10 (с, 2Н). М5: розрахункова маса для Сі17НізОвР: 3821, знайдено 383,1 (МН).
Стадія Е. Синтез проміжної сполуки Іпі-2е
До розчину Іпі-2а (7,67 г, 19,9 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) додавали 2М розчин діїзопропіламіну літію (12,93 мл, 25,87 ммоль) у тетрагідрофурані під атмосферою азоту. Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, потім додавали трет-бутил-4-форміл-2,2-диметилоксазолідин-З-карбоксилат (5,9 г, 25,87 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) і суміш перемішували при тій же температурі протягом 2 годин. Суміш гасили додаванням 1М НОСІ і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (від 0 до 30 95 етилацетату в гексані), одержуючи Іпі-2е.
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,45-7,47 (м, 2Н), 7,30-7,37 (м, ЗН), 6,59-6,66 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,15-6,27 (м, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 4,44-4,57 (м, ЗН), 4,08-4,15 (м, 1Н), 3,87 (с, 1Н), 1,42-1,66 (м, 15Н). М5: розрахункова маса для
СовНаі МОв: 485,2, знайдено 486,2 (МАН).
Стадія Р. Синтез проміжної сполуки Іпі-2ї
Суміш Іпі-2е (5,49 г, 1,3 ммоль) і 10 95 РА(ОН)» на вуглеці (1,2 г) у тетрагідрофурані (200 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері На (1 атм) протягом 10 хвилин. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи Іпі-2ї, яку переносили на наступну стадію без додаткового очищення.
М: розрахункова маса для СіН2?7МОв: 397,2, знайдено 398,2 (МАН).
Стадія б. Синтез проміжної сполуки Іпі-29
До розчину Іпі-21 (3,96 г, 9,97 ммоль) в М, М-диметилформаміді (40 мл) при 0 "С додавали карбонат калію (4,13 г, 29,9 ммоль), а потім бензилбромід (3,40 г, 19,95 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш гасили водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Маг5О4, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір:'етилацетат-3:1), одержуючи Іпі-29. 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,46 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,31-7,38 (м, ЗН), 6,31 (д, 9У-14,8 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 3,97 (д, У-7,2 Гц, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,68-3,77 (м, 1Н), 2,58 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,42-1,52 (м, 15Н). М5: розрахункова маса для СовНззіМОв: 487,2, знайдено 488,2 (МАН).
Стадія Н. Синтез проміжної сполуки Іпі-2п
До розчину Іпі-29 (4,36 г, 12,88 ммоль) у дихлорметані (10 мл) при 0 "С додавали по краплях трифтороцтову кислоту (З мл, 38,9 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш концентрували у вакуумі, одержуючи неочищену Іпі-2п, яку використовували далі без додаткового очищення.
М5: розрахункова маса для СівНгіМОв: 347 1, знайдено 348,1 (МН).
Стадія І. Синтез проміжної сполуки Іпі-2і
Розчин Іпі-2п (3,14 г, 8,р98 ммоль) в етанолі (10 мл) перемішували при 90 «С протягом З годин. Суміш концентрували у вакуумі і очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол--10:1), одержуючи Іпі-2і.
ІН-ЯМР (400 МГц, МеОб): б 7,32-7,46 (м, 5Н), 6,68 (с, 1Н), 5,29 (д, 9-10,4 Гц, 1Н), 5,06 (д, 9У-10,4 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,59-3,74 (м, ЗН), 3,11-3,13 (м, 2Н), 2,40-2,54 (м, 1Н), 2,15-2,27 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для
СівНіоМО»5: 329,1, знайдено 330,1 (МАН).
Стадія 9. Синтез проміжної сполуки Іпі-2і
До розчину Іпі-2і (1,95 г, 5,9 ммоль) у дихлорметані (20 мл) при 0 "С додавали реагент Десса-Мартіна (7,53 г, 17,7 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Суміш доводили до рН 7 насиченим водним
МансСоз (50 мл) і екстрагували дихлорметаном (3х20 мл). Об'єднані органічні порції промивали насиченим розчином солі, сушили над безводним Ма»5О»4, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол--10:1), одержуючи Іпі-2).
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 9,61 (уш.с, 1Н), 7,32-7,38 (м, 5Н), 6,51 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,19-5,36 (м, 2Н), 3,75 (с,
ЗН), 3,35-3,36 (м, 1Н), 2,97-3,03 (м, 2Н), 2,32-2,51 (м, 2Н). М5: розрахункова маса для СівНі7МО5: 327,1, знайдено 328,2 (МАН).
Стадія К. Синтез проміжної сполуки Іпі-гкК
До розчину Іпі-2) (1,56 г, 4,76 ммоль) у тетрагідрофурані (4 мл) додавали 2-аміноетанол (870,8 мг, 14,26 ммоль), а потім оцтову кислоту (855,3 мг, 14,26 ммоль). Суміш нагрівали при 70 «С шляхом мікрохвильового нагрівання протягом 30 хвилин. Суміш концентрували у вакуумі і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол--10:1), одержуючи Іпі-2к.
1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): б 7,56-7,65 (м, 2Н), 7,26-7,34 (м, ЗН), 6,41 (д, 9-8 Гц, 1Н), 5,16-5,38 (м, 2Н), 4,84-5,03 (м, 1Н), 4,61-4,62 (м, 1Н), 4,12-4,34 (м, 1Н), 3,75-3,79 (м, ЗН), 2,95-3,04 (м, 2Н), 2,02-2,28 (м, 2Н). М5: розрахункова маса для Сті9НівМ2гОл: 338,1, знайдено 339,2 (МАН).
Стадія І. Синтез проміжної сполуки Іпі-21
До розчину Іпі-2К (933 мг, 2,75 ммоль) у метанолі (5 мл) додавали т-СРВА (1,9 Г, 11,0 ммоль), а потім М- йодсукцинімід (2,5 г, 11,0 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 4 годин, розбавляли дихлорметаном (20 мл), промивали водним Манзоз (5 мл), 5 95 водн. Маон (2 мл) і сушили над безводним Маг5О4, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С на силікагелі (дихлорметан:метанол--10:1).
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,67-7,68 (м, 2Н), 7,26-7,37 (м, ЗН), 5,12-5,26 (м, 2Н), 4,96-5,01 (м, 1Н), 4,44-4,54 (м, 1Н), 4,15-4,20 (м, 1), 3,75-3,79 (м, ЗН), 3,14-3,34 (м, ЗН), 2,30-2,55 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для
СіеНі?М2гОх: 464,0, знайдено 465,0 (Ма-Н)».
Стадія М. Синтез проміжних сполук Іпі-2т
Розчин Іпі-2І (700 мг, 1,50 ммоль), 2,4-дифторбензиламіну (1,2 г, 7,5 ммоль), М, М-діїізопропілетиламіну (0,97 г, 7,5 ммоль), РА(РІзР)а (86,6 мг, 0,075 ммоль) у диметилсульфоксиді (3 мл) перемішували при 80 С протягом З годин в атмосфері монооксиду вуглецю (1 атм). Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (30 мл) і фільтрували. Фільтрат промивали 0,5Н НС (4 мл), насиченим водним Мансоз (5 мл) |і насиченим розчином солі (10 мл), сушили над безводним Маг5О.4, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТС на силікагелі (дихлорметан:метанол--20:1), одержуючи Іпі-2т-1 (транс) і Іпі-2т-2 (цис).
Іпі-2т-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 10,81 (с, 1Н), 7,55-7,57 (м, 2Н), 7,23-7,31 (м, 5Н) 6,96-6,98 (м, 1Н), 5,30- 5,32 (м, 1Н), 5,10-5,12 (м, 1Н), 4,72-4,73 (м, 1Н), 4,59-4,63 (м, 2Н), 4,44-4,48 (м, 2Н), 3,80-3,81 (м, 1Н), 3,72-3,74 (м, 2Н), 3,33-3,35 (м, 2Н), 2,33-2,35 (м, 2Н). М5: розрахункова маса для С27НгзСІЕМзО5: 523,1, знайдено 5241 (МН).
Іпі-2т-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,87 (с, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,29-7,37 (м, 5Н) 7,03-7,05 (м, 1Н), 5,34- 5,37 (м, 1Н), 5,19-5,21 (м, 1Н), 4,80-4,82 (м, 1Н), 4,65-4,69 (м, 2Н), 4,30-4,31 (м, 1Н), 4,03-4,11 (м, ЗН), 3,63-3,65 (м, 1Н), 3,41-3,42 (м, 2Н), 2,61-2,64 (м, 1Н), 2,02-2,08 (м, 13). М5: розрахункова маса для С27НозСІЕМзОв: 523,1, знайдено 524,1 (МАН) Ух.
Розділення Іпі-2т-1 (транс) на енантіомери виконували за допомогою 5ЕС (Спігаірак А5, 250х50 мм, 10 мкм, 4595 метанолу в 50-00», 200 мл/хв., 220 нм), одержуючи Іпі-2т-1а (транс, енантіомер А) і Іпі-2т-16р (транс, енантіомер В).
Розділення Іпі-2т-2 (цис) на енантіомери виконували за допомогою ЗЕС (00, 250х50 мм, 10 мкм, 45 95 метанол (0,195 МНз:НгО) в 50-СО», 200 мл/хв.), одержуючи Іпі-2дт-2а (цис, енантіомер А) і Іпі-2т-2Б (цис, енантіомер В).
Стадія М. Синтез сполуки 2
До розчину Іпі-2т-1а (транс, енантіомер А) (150 мг, 0,29 ммоль) в М, М-диметилформаміді (4 мл) додавали хлорид літію (121 мг, 2,9 ммоль). Одержаний розчин нагрівали при 110 С протягом 4 годин, охолоджували до кімнатної температури і безпосередньо очищали за допомогою препаративної КЕР-НРІ С, одержуючи сполуку 2).
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,72 (с, 1Н), 7,28-7,29 (м, 2Н), 7,00-7,03 (м, 1Н) 4,89-4,92 (м, 1Н), 4,66-4,67 (м, 2Н), 4,40-4,41 (м, 1Н), 4,13-4,15 (м, ЗН), 3,76-3,77 (м, 1Н), 3,65-3,67 (м, 1Н), 3,42-3,45 (м, 1Н), 2,65-2,70 (м, 1Н), 2,08-2,11 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгоНі7СІЕМзО5: 433,1, знайдено 434,1 (МАН).
Наступні сполуки за винаходом були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 2, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів. о
З аровя транс, Розрах. 434 1, знайд. р | що енантіомер В 434
ЕЕ о с оно
Л
4 М М о цис, Розрах. 434 1, знайд. н р ши енантіомер А 4341
Е (в)
Сі оно о в М М о цис, Розрах. 434 1, знайд.
Н кх (р; енантіомер В 434,0 ооо
С оно
"Н-ЯМР "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,72 (с, 1Н), 7,28-7,29 (м, 2Н), 7,00-7,03 (м, ТН) 4,89-4,92 (м,
З 1Н), 4,66-4,67 (м, 2Н), 4,40-4,41 (м, 1Н), 4,13-4,15 (м, ЗН), 3,76-3,77 (м, 1Н), 3,65-3,67 (м, 1Н), 3,42-3,45 (м, 1Н), 2,65-2,70 (м, 1Н), 2,08-2,11 (м 1Н "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,77 (с, 1Н), 7,27-7,29 (м, 2Н), 6,99-7,03 (м, 1Н), 4,91-4,92 (м, 4 1Н), 4,66-4,68 (м, 2Н), 4,50-4,56 (м, 2Н), 4,10-4,12 (м, 1Н), 3,92-3,96 (м, 2Н), 3,42-3,48 (м, 2Н), 2,39-2,49 (м, 2Н) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,77 (с, 1Н), 7,27-7,29 (м, 2Н), 6,99-7,03 (м, 1Н), 4,91-4,92 (м, 1Н), 4,66-4,68 (м, 2Н), 4,50-4,56 (м, 2Н), 4,10-4,12 (м, 1Н), 3,92-3,96 (м, 2Н), 3,42-3,48 (м, 2Н), 2,39-2,49 (м, 2Н
Структура Маса (МЕНІ: ит ки Ж лк А Го) ня с ШЕ; М СОВИ Ме нав транс, Розрах. 4181, знайд. ри ча енантіомер А 418,2 мини ни ж м Й оно ау я г о 4 по М ка шення транс, Розрах. 418,1, знайд. ут и ши енантіомер В 418,2 ман ни пе и оно ї г ра ше о рр ра - ї й М том -о, цис, Розрах. 418,1, знайд.
Н Н Н " Кк .
Ми ян Ме енантіомер А 418,2
ЕН Е о в; ІЙ оно о их ра рай р ра Хо
Ї 7 М М У цис, Розрах. 4181, знайд. нан ке о си енантіомер В 82 оно ил вае ран р роль рана -053 х М М о цис, Розрах. 4001, знайд. | Н » і
А яви М енантіомер А 400,1
ТЕ З оно и ра ще ще ря он ЧІ і С Й Г й ій що цис, Розрах. 4001, знайд. щи зво -- : а енантіомер В 400,1 оно о лиш ца АЖ ра ря -0 м шк: ОМ, транс, Розрах. 400 1, знайд. 12 НІ НН ІЙ НИ й ее дб Му енантіомер А 400,1 тк отр оно
Структура Маса (МАНІ:
Дн рана: р ра 2 (8; 13 | Ще: М - М п х транс, Розрах. 4001, знайд.
Ї В м а чи енантіомер В 400,1
Ше ТЕ о7 т цій т оно
Е (Ф) - ра АЖ ра Ге) 14 | й: М М т у; цис, Розрах. 418,1, знайд. - Н - М. и енантіомер А 418,0
Е (в) (он ШО)
Е о т8-к па й с цис, Розрах. 418,1, знайд. ! | й енантіомер В 418,0 во ой М р оно
Е (в)
М й М (Ф) - 16 Ц транс, Розрах. 418,1, знайд.
Ж- М енантіомер А 418,0
Е (в) оно
Е 9) ПЕ
А рат р. Р р А о 17 Її ши шану шк транс, Розрах. 418,1, знайд.
Й Ві н р Кк що енантіомер В 418,0
Ви "ТЕ ах т І - оно
Е о 18 Се Жир, транс, Розрах. 436 1, знайд. ! - у енантіомер А 436,2
ЕСЕ о М оно
Е (Ф) 19 "М Жив, транс, Розрах. 436,1, знайд.
Н - Мо енантіомер В 436,2
Е ЕЕ О оно
АХ
М шт ро, цис, Розрах. 436,1, знайд. н ра щу, енантіомер В 436,2
Е Е о оно
Е о і і х М сах що цис, Розрах. 436 1, знайд. ра чу чи енантіомер А 436,2
Е ЕЕ О м оно
Структура Маса (МАНІ: о 22 | зи Ж, цис, Розрах. 434 1, знайд. ри чу чи, енантіомер А 434,1 ше о сі оно г) 23 | й М М зро цис, Розрах. 434 1, знайд.
НЕ ре Нр; енантіомер В 4341
Е (о)
С оно ї га | й: М СМ о, транс, Розрах. 434 1, знайд.
ШЕ ро МК енантіомер А 4341
Е (8)
ІФ: оно о 25 і й: М М о транс, Розрах. 434 1, знайд. що В ру р; енантіомер В 4341
Е о
СІ оно "Н-ЯМР "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 10,69 (с, 1Н), 7,25-7,36 (м, 1Н), 6,76-6,81 (м, 2Н), 4,90 (д, 4-88 ГЦ, 1Н), 4,59-4,61 (м, 2Н), 4,40-4,48 (м, 1Н), 4,13-4,17 (м, ЗН), 3,80-3,95 (м, 2Н), 3,39-3,42 (м, 1Н), 2,65-2,70 (м, 1Н), 2,05-211 (м, 1Н "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 10,69 (с, 1Н), 7,32-7,38 (м, 1НУ, 6,77-6,82 (м, 2Н), 4,90 (д, 9-8,8 ГЦ, 7 1Н), 4,59-4,61 (м, 2Н), 4,40-4,42 (м, 1Н), 4,13-4,20 (м, ЗН), 3,76-3,92 (м, 2Н), 3,41-3,43 (м, 1Н), 2,65-2,70 (м, 1Н), 2,05-2,11 (м, 1Н) "Н-ЯМР (400 МГц, МеОО-92): 6 7,39-7,42 (м, ТН), 6,90-6,97 (м, 2Н), 5,04 (д, 4-32 Гц, 1НУ, 4,54- 4,62 (М, 2Н), 4,40-4,42 (М, 1Н), 3,92-3,98 (м, ЗН), 3,52-3,57 (м, 1Н), 3,36-3,43 (м, 2Н), 2,49-2,50 м, 1Н), 2,33-2,39 (м, 1Н "Н-ЯМР (400 МГц, МеО0-92): 6 7,41-7,42 (м, ТН), 6,92-6,97 (м, 2Н), 5,04 (д, 4-3,2 Гц, 1НУ, 4,40- 4,77 (м, 4 Н), 3,92-3,98 (м, ЗН), 3,34-3,57 (м, 2Н), 2,49-2,51 (м, 1Н), 2,33-2,38 (м, 1Н) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): 610,77 (с, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1Н), 7,22-7,24 (м, 1Н), 7,03-7,10 (м, 2Н), 4,90-4,91 (д, 2-2,4 ГЦ, 1Н), 4,60-4,66 (м, ЗН), 4,46-4,49 (м, 1Н), 4,08-4,15 (м, 1Н), 3,90-3,96 (м, 2Н), 3,47-3,50 (м, 2Н), 2,41-2,46 (м, 2Н) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): 6 10,77 (с, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1Н), 7,22-7,24 (м, 1НУ, 7,03-7,10 (м, 2Н), 11 4,90-4,91 (д, 4-2,4 ГЦ, 1Н), 4,61-4,66 (м, ЗН), 4,46-4,48 (м, 1Н), 4,04-4,13 (м, 1Н), 3,90-3,95 (м, 2Н), 3,41-3,50 (м, 2Н), 2,38-2,46 (м, 2Н "Н-ЯМР (400 МГЦ, СОСІв): б 10,72 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,22-7,24 (м, 1Н)У, 7,02-7,10 (м, 2Н), 4,90- 12. 492 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,41 (с, 1Н), 416-417 (м, ЗН), 3,89-3,91 (д, 4-84 Гц, 1Н), 3,77 (с, 1Н), 3,47-3,А8 (м, 1Н), 2,68 (с, 1Н), 2,09-210 (м, 1Н) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): 6 10,70 (с, ТН), 7,39 (с, 1Н), 7,22-7,24 (м, 1Н), 7,04-7,11 (м, 2Н), 4,90- 13. 14,92 (д, 9-8 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,41 (с, 1Н), 414-418 (м, ЗН), 3,90-3,92 (д, 4-9,2 ГЦ, 1Н), 3,77 с, 1Н), 3,45-3,46 (м, 1Н), 2,67 (с, 1Н), 2,09-2,10 (м, ІН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 10,68 (с, 1Н), 7,18-7,23 (м, 1НУ, 6,85-6,89 (м, 2Н), 4,91 (д, 4-32 ГЦ, 14 1Н), 4,68 (д, 94-44 Гц, 2Н), 4,48-4,57 (м, 2Н), 3,89-4,18 (м, ЗН), 3,39-3,49 (м, 2Н), 2,37-2,48 (м, ан "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): 6 10,67 (с, ТН), 717-723 (м, ТН), 6,85-6,89 (М, 2Н), 4,91 (д, 4-32 ГЦ, 1Н), 4,68 (д, У-4,4 Гц, 2Н), 4,48-4,56 (м, 2Н), 3,89-4,18 (м, ЗН), 3,41-3,49 (м, 2Н), 2,37-2,47 (м, ан "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 10,63 (с, 1Н), 7,27-7,32 (м, 1НУ, 6,85-6,89 (м, 2Н), 4,87 (д, 9-8,8 ГЦ, 16 1Н), 4,69 (д, 4-44 ГЦ, 2Н), 4,14-4,26 (м, ЗН), 3,75-3,93 (м, 2Н), 3,42-3,49 (м, 2Н), 2,63-2,66 (м, 1Н), 2,03-2,09 (м, 1Н "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 10,63 (с, 1Н), 7,27-7,32 (м, 1НУ, 6,85-6,89 (м, 2Н), 4,87 (д, 9-8,8 ГЦ, 17 1Н), 4,69 (д, У-4,4 Гц, 2Н), 4,14-4,26 (м, ЗН), 3,75-3,92 (м, 2Н), 3,40-3,49 (м, 2Н), 2,61-2,65 (м, 1Н), 2,03-2,06 (м, 1Н)
"Н-ЯМР 1ТН-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,69 (с, 1Н), 6,65-6,69 (м, 2Н), 4,92 (м, 1Н), 4,89 (м, 2Н), 4,65- 4,66(м, 1Н), 4,14-4,20 (м, ЗН), 3,93(м, 1Н), 3,45-3,90 (м, 2Н), 2,06-2,12 (м, 1Н), 2,43-2,51 (м, 1Н
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,71 (с, 1Н), 6,65-6,69 (т, 2Н), 4,90-4,92 (м, 1Н), 4,63-4,65 (м, 2Н), 19 4,42-4 43 (м, 2Н), 4,15-4,20 (м, ЗН), 3,46-3,89 (м, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,78-3,80 (м, 1Н), 2,07-2,12 (м, 13) "Н-ЯМР (400 МГу, СОСІз): 6 10,74 (с, 1Н), 6,65-6,69 (м, 2Н), 4,93 (с, 1Н), 4,64-4,65 (м, 2Н), 4,64
М, 2Н), 4,50 (м, 1Н), 3,91-3,97 (м, 2Н), 3,42-3,52 (м, 2Н), 2,43-2,51 (м, 2Н "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): 6 10,72 (с, 1Н), 6,64-6,68 (м, 2Н), 4,92 (с, 1Н), 4,54-4,65 (м, 2Н), 4,64
М, 2Н), 4,50 (м, 1Н), 3,91-3,97 (м, 2Н), 3,48-3,51 (м, 2Н), 2,43-2,51 (м, 2Н 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,85 (с, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1Н), 7,19-7,20 (м, 1Н), 7,04-7,09 (м, 1Н), 22 4,90-4,92 (м, 1Н), 4,49-4,54 (м, АН), 4,11-4,14 (м, 1Н), 3,91-3,97 (м, 2Н), 3,46-3,51 (м, 2Н), 2,434 2,52 (м, 2Н) 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,85 (с, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1Н), 7,19-7,20 (м, 1Н), 7,04-7,09 (м, 1Н), 23 4,90-4,92 (м, 1Н), 4,49-4,54 (м, АН), 4,11-4,14 (м, 1Н), 3,91-3,97 (м, 2Н), 3,46-3,51 (м, 2Н), 2,434 2,52 (м, 2Н
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,77 (с, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1Н), 7,19-7,20 (м, 1Н), 7,04-7,09 (м, 1Н), 24 4,90-4,92 (м, 1Н), 4,53-4,54 (м, 2Н), 4,41-4,42 (м, 1Н), 4,14-4,19 (м, ЗН), 3,89-3,91 (м, 1Н), 3,774 3,78 (м, 1Н), 3,40-3,43 (м, 1Н), 2,66-2,69 (м, 1Н), 2,06-2,12 (м, 1Н) 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,77 (с, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1Н), 7,19-7,20 (м, 1Н), 7,04-7,09 (м, 1Н), 4,90-4,92 (м, 1Н), 4,53-4,54 (м, 2Н), 4,41-4,42 (м, 1Н), 4,14-4,19 (м, ЗН), 3,89-3,91 (м, 1Н), 3,774 3,78 (м, 1Н), 3,40-3,43 (м, 1Н), 2,66-2,69 (м, 1Н), 2,06-2,12 (м, 1
Приклад З
З х У Ї х
Кон сову ЯН є ШО Ще: щ ох М ї Но чи що сх м ше ши не нн СИ свя пе з М у ен КЕ
В і З ї і а гу дви Ме соком їм ве : а йо вий тех пежететстте ее кеттсет ох ок й ща май тенет ктетектететескестссксте ВВЕ
Тл т у сш бе й х. СтТВя ЕВ
МЖК АКДОЯХ МУ хх 1 Й р. щи.
Тов
ЕВ я г деку сих, см ї ЩІ мя їж 5 сх дою, реоесня КК о х ТК
ФК ак тв з - Ше че и, У « зе "в й М Є ше пек НК ву не на тінанпім ши бив дих Ал и Мо ме Мой їх ОО Е ГЗК - З КІ в У ММК и Кай й» Ех ЕЙ М КЗ й х фен Я Стах ЕМКОН
МОЯ оюхмо. дідстнмюю ВІ
НИ ірис, поготереєвню» А
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-За
До розчину Іпі-2) (1,1 г, 3,36 ммоль) у тетрагідрофурані (50 мл) додавали оцтову кислоту (1,0 мл) і (5)-2- амінопропан-1-ол (0,757 г, 10,08 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при 80 С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (метанол:дихлорметанг:від 1:30 до 1:20), одержуючи Іпі-За.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,58-7,64 (м, 2Н), 7,30-7,35 (м, ЗН), 6,38-6,45 (м, 1Н), 5,24-5,30 (м, ЗН), 4,85-4,87 (м, 1Н), 4,27-4,29 (м, 2Н), 4,00-4,04 (м, 1Н), 3,02-3,06 (м, 2Н), 2,49-2,51 (м, 2Н), 1,36-1,45 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгоНгоМгОх: 352,1, знайдено 353,0 (МАН).
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-36
До розчину Іпі-За (650 мг, 1,844 ммоль) у метанолі (10 мл) додавали т-СРВА (796 мг, 3,69 ммоль) і М- йодсукцинімід (1,66 мг, 7,38 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 80 "С протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури і гасили додаванням 10 мл насиченого водного розчину Маг59з і доводили рН до 7,0 за допомогою 10 95 водного Маон. Суміш екстрагували дихлорметаном (3х30 мл), об'єднані органічні частини сушили над безводним Ма»5О», фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (метанол:дихлорметанг-від 1:30 до 1:20), одержуючи
Іпі-З3Б.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,62-7,69 (м, 2Н), 7,26-7,33 (м, ЗН), 4,96-5,30 (м, ЗН), 4,59 (с, 1Н), 4,21-4,33 (м, 2Н), 3,86 (с, 1Н), 3,04-3,17 (м, 2Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 1,32-1,38 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгоНівІМгОа: 478,0, знайдено 479,1 (МАН).
Стадія С. Синтез проміжної сполуки Іпі-3с
До розчину Іпі-36 (700 мг, 1,308 ммоль) у диметилсульфоксиді (20 мл) додавали Ра(РІзР)а (483 мг, 0,418 ммоль), М, М-діїзопропілетиламін (2,92 мл, 16,73 ммоль) і 2,4-дифторбензиламін (1197 мг, 8,36 ммоль). Суміш нагрівали при 80 С протягом 2 годин під монооксидом вуглецю (1 атм), охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (60 мл) і фільтрували. Фільтрат промивали 0,2М водним розчином НСЇІ (2х10 мл), насиченим водним розчином Мансоз (10 мл) і насиченим розчином солі (10 мл), сушили над безводним Маг50О, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір:етилацетат-від 3:1 до 1:11) з наступною препаративною КР-НРГ/С, одержуючи Іпі-Зсо- 1 (транс) і Іпі-3с-2 (цис).
Іпі-Зсо-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 10,80 (с, 1Н), 7,56-7,61 (м, 2Н), 7,24-7,35 (м, 4Н), 6,78-6,80 (м, 2Н), 5,14- 5,27 (м, 2Н), 4,83-4,85 (м, 1Н), 4,57-4,58 (м, 2Н), 4,38-4,41 (м, 1Н), 4,25-4,32 (м, 1Н), 4,04-4,11 (м, 2Н), 3,89 (с, 1Н), 3,35-3,44 (м, 1Н), 2,50-2,53 (м, 1Н), 1,96-2,01 (м, 1Н), 1,34-1,41 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНг5Е2МзО5: 521,2, знайдено 522,2 (МН).
Іпі-Зо-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,79 (с, 1Н), 7,56-7,57 (м, 2Н), 7,24-7,31 (м, 4Н), 6,71-6,77 (м, 2Н), 5,29- 5,32 (д, У-10,0 Гц, 1Н), 5,07-5,10 (д, У-10,0 Гц, 1Н), 4,80-4,81 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 4,54-4,55 (м, 2Н), 4,41 (м, 1Н), 4,00-4,02 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,32-3,36 (м, 2Н), 2,31-2,39 (м, 2Н), 1,33-1,34 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНозЕ2МзО5: 521,2, знайдено 522,2 (МЕН).
Розділення Іпі-Зс-1 (транс) на діастереомери виконували за допомогою 5ЕС (СпігаІрак А5, 250х30 мм, 5 мкм, 95 ІРА (0,1 96 МНзНгО) в 50-СО», 40 мл/хв., 220 нм, 38 С), одержуючи Іпі-Зс-1а (транс, діастереомер А) і Іпі-Зс- 16 (транс, діастереомер В).
Іпі-Зо-Та: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,80 (с, 1Н), 7,54-7,56 (м, 2Н), 7,23-7,31 (м, 4Н), 6,71-6,78 (м, 2Н), 5,26- 5,28 (д, У-10,4 Гц, 1Н), 5,13-5,16 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,63-4,66 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,52-4,57 (м, 2Н), 4,26-4,30 (м, 1), 4,09-4,12 (м, 2Н), 3,94-3,97 (м, 2Н), 3,36-3,39 (м, 1Н), 2,55-2,58 (м, 1Н), 1,94-1,99 (м, 1Н), 1,40-1,42 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНо5Р2МзО5: 521,2, знайдено 522,2 (Ман).
Іпі-Зо-1р0: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,79 (с, 1Н), 7,52-7,53 (м, 2Н), 7,23-7,31 (м, 4Н), 6,72-6,76 (м, 2Н), 5,31- 5,34 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 5,16-5,19 (д, 9У-10,8 Гц, 1Н), 4,80-4,82 (д, 2-8,8 Гц, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 4,29-4,37 (м, 2Н), 4,04- 4,07 (м, 2Н), 3,58-3,62 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 2,51-2,59 (м, 1Н), 1,95-2,00 (м, 1Н), 1,33-1,34 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНозЕ2МзО5: 521,2, знайдено 522,2 (МЕН).
Стадія 0. Синтез сполуки 26
До розчину Іпі-Зс-1а (транс, діастереомер А) (68 мг, 0,130 ммоль) в М, М-диметилформаміді (5 мл) додавали хлорид літію (55,3 мг, 1,304 ммоль). Суміш нагрівали до 80 «С протягом 5 годин, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат безпосередньо очищали за допомогою препаративної ЕР-НРІ С, одержуючи сполуку 26.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 10,74 (с, 1Н), 7,33-7,39 (м, 1Н), 6,77-6,83 (м, 2Н), 4,83-4,85 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,60- 4,61 (м, 2Н), 4,38 (с, 1Н), 4,14-4,22 (м, ЗН), 4,05-4,07 (м, 1Н), 3,39-3,44 (м, 1Н), 2,64-2,69 (м, 1Н), 2,03-2,12 (м, 1Н), 1,47-1,49 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгіНіоР2МзО5: 431 1, знайдено 432,1 (МАН) х.
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 3, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів. о 27 в Жив, о транс, В Розрах. ям. знайд. іастереоме па нь и д р р Зг, оно 0сН»з о ? й: М Ж цис, Розрах. 4321, знайд. 8 | н Й і А 432
Е шен о? я діастереомер ; оно 0сН»
Структура Маса (МЕНІ о 29 С М М о, транс, Розрах. 448,1, знайд. - Е о - Ми діастереомер А 448,1 сі оно 0 УНз о
М М о транс, Розрах. 448.1, знайд. н й те и діастереомер В 448,1
Е о - сі оно 0 еНз о 81 М их о цис, Розрах. 448.1, знайд. н р о, діастереомер А 448,1
Е о ї сі он оо 0 УНз "Н-ЯМР
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,79 (с, 1Н), 7,34-7,36 (м, 1Н), 6,79-6,81 (м, 2Н), 4,99-5,01 (д, 27 уУ-8,8 Гц, 1), 4,60-4,61 (м, 2Н), 4,42-4,45 (м, 2Н), 4,12-4,21 (м, 2Н), 3,72-3,73 (м, 1Н), 3,42 3,44 (м, 1Н), 2,65-2,70 (м, 1Н), 2.08-2,11 (м, 1Н), 1,47-1,49 (м, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,77 (с, 1Н), 7,30-7,34 (м, 1Н), 6,75-6,81 (м, 2Н), 4,92-4,93 (д, 28 у-4,0 Гц, 1), 4,68-4,69 (м, 1Н), 4,59-4,60 (м, 2Н), 4,51-4,52 (м, 1Н), 4,13-4,17 (м, 2Н), 3,40 3,48 (м, 2Н), 2,37-2,48 (м, 2Н), 1,42-1,43 (м, ЗН
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,76 (с, 1Н), 7,29-7,32 (м, 2Н), 7,03-7,07 (м, 1Н), 5,03-5,05 (д, 29 9-84 Гц, 1), 4,68-4,70 (м, 2Н), 4,45-4,48 (м, 2Н), 4,14-4,22 (м, 2Н), 3,75-3,76 (м, 1Н), 3,44 3,46 (м, 1Н), 2,65-2,70 (м, 1Н), 2,08-2,14 (м, 1Н), 1,50-1,51 (м, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,80 (с, 1Н), 7,29-7,32 (м, 2Н), 7,02-7,06 (м, 1Н), 4,86-4,89 (д, 30 уУ-8,8 Гц, 1), 4,69-4,70 (д, 2Н), 4,39-4,40 (м, 1Н), 4,16-4,22 (м, ЗН), 4,07-4,10 (м, 1Н), 3,44- 3,46 (м, 1Н), 2,67-2,72 (м, 1Н), 2,06-2,15 (м, 1Н), 1,50-1,52 (м, ЗН
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,85 (с, 1Н), 7,29-7,32 (м, 2Н), 7,03-7,07 (м, 1Н), 4,97-4,98 (д, 31 у-4,0 Гц, 1), 4,69-4,74 (м, ЗН), 4,55-4,56 (м, 1Н), 4,17-4,21 (м, 2Н), 3,49-3,52 (м, 2Н), 2,41 2,54 (м, 2Н), 1,46-1, 48 (м, ЗН
Приклад 4
Одержання сполуки 32 мету т, Ск» в, і
КО Її ем Ше: не ни НН Геднін В ж ШИ в. пре В и іга ру Я : КК сети, й М ї Е Е Її бер "м я шо а сх Ша інв ніх ІННО» ДВО Ва З фей гсюено, кодееювомею. ЩІ
Я ве, плізстеревмию М) ша тю ін х ї її я о й , ї Е | ! : і й І:
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-4а
До розчину Іпі-2) (1,1 г, 3,36 ммоль) у тетрагідрофурані (50 мл) додавали оцтову кислоту (1,0 мл) і (5)-2- амінопропан-1-ол (0,757 г, 10,08 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при 80 С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (метанол:дихлорметанг:від 1:30 до 1:20), одержуючи сполуку Іпі-4а.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,58-7,64 (м, 2Н), 7,30-7,35 (м, ЗН), 6,38-6,45 (м, 1Н), 5,24-5,30 (м, ЗН), 4,85-4,87 (м, 1Н), 4,27-4,29 (м, 2Н), 4,00-4,04 (м, 1Н), 3,02-3,06 (м, 2Н), 2,49-2,51 (м, 2Н), 1,36-1,45 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгоНгоМгОх: 352,1, знайдено 353,0 (МН).
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-46
До розчину Іпі-4а (325 мг, 0,922 ммоль) у метанолі (10 мл) додавали т-СРВА (796 мг, 3,69 ммоль) і М- йодсукцинімід (830 мг, 3,69 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 80 С протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури і гасили насиченим водним Маг5Оз (10 мл). Значення рН доводили до 7 за допомогою 10 95-ного водного розчину Маон. Суміш екстрагували дихлорметаном (3х30 мл), об'єднані органічні частини сушили над безводним Ма»5О»м, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (метанол:дихлорметанг-від 1:30 до 1:20), одержуючи сполуку Іпі-4р.
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,62-7,69 (м, 2Н), 7,26-7,33 (м, ЗН), 4,96-5,30 (м, ЗН), 4,59 (с, 1Н), 4,21-4,33 (м, 2Н), 3,86 (с, 1Н), 3,04-3,17 (м, 2Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 1,32-1,38 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгоНівІМгОа: 478,0, знайдено 479,0 (МАН) х.
Стадія С. Синтез проміжної сполуки Іпі-4с
До розчину Іпі-46 (400 мг, 0,836 ммоль) у диметилсульфоксиді (20 мл) додавали Ра(РПзР)а (483 мг, 0,418 ммоль), М, М-діїзопропілетиламін (2,92 мл, 16,73 ммоль) і 2,4-дифторбензиламін (1197 мг, 8,36 ммоль). Суміш нагрівали при 80 С протягом 3,5 години під монооксидом вуглецю (1 атм), охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і фільтрували. Фільтрат промивали 0,2М водним розчином НСЇІ (2х10 мл), насиченим водним розчином Мансоз і насиченим розчином солі, сушили над безводним Маг250», фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір:'етилацетат:-від 3:1 до 1:1) з наступною препаративною КР-НРІ С, одержуючи сполуки Іпі-4с-1 (транс) і Іпі-4с-2 (цис).
Іпі-4с-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,80 (с, 1Н), 7,56-7,61 (м, 2Н), 7,24-7,35 (м, 4Н), 6,78-6,80 (м, 2Н), 5,14- 5,27 (м, 2Н), 4,83-4,85 (м, 1Н), 4,57-4,58 (м, 2Н), 4,38-4,41 (м, 1Н), 4,25-4,32 (м, 1Н), 4,04-4,11 (м, 2Н), 3,89 (с, 1Н), 3,35-3,44 (м, 1Н), 2,50-2,53 (м, 1Н), 1,96-2,01 (м, 1Н), 1,34-1,41 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНг5Е2МзО5: 521,2, знайдено 522,0 (МН).
Іпі-40-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 10,79 (с, 1Н), 7,56-7,57 (м, 2Н), 7,24-7,31 (м, 4Н), 6,71-6,77 (м, 2Н), 5,29 (д,
У-10,0 ГЦ, 1Н), 5,07 (д, У-10,0 Гц, 1), 4,80 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 4,67-4,69 (м, 1Н), 4,54-4,55 (м, 2Н), 4,41-4,43 (м, 1Н), 4,00-4,02 (м, 1Н), 3,98-3,99 (м, 1Н), 3,32-3,36 (м, 2Н), 2,31-2,39 (м, 2Н), 1,33-1,34 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для Сг8вНозЕР2МзО5: 521,2, знайдено 522,0 (Ман).
Розділення Іпі-4с-1 (транс) на діастереомери виконували за допомогою 5ЕС (СпігаІрак АБ, 5 мкм, 250х30 мм, 40 95 ІРА (містить 0,1 95 МНзіНгО) в 50-СО», 220 нм, 38 С), одержуючи Іпі-4с-1а (транс, діастереомер А) і Іпі-4с-16 (транс, діастереомер В).
Іпі-4с--а: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,80 (с, 1Н), 7,54-7,56 (м, 2Н), 7,23-7,31 (м, 4Н), 6,71-6,78 (м, 2Н), 5,26 (д, 9-10,4 Гц, 1Н), 5,13 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,63 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,52-4,57 (м, 2Н), 4,26-4,30 (м, 1Н), 4,09-4,12 (м, 2Н), 3,94-3,97 (м, 2Н), 3,36-3,39 (м, 1Н), 2,55-2,58 (м, 1Н), 1,94-1,99 (м, 1Н), 1,40-1,42 (м, ЗН). М5 (МАН): 522.
Іпі-40-10: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,79 (с, 1Н), 7,52-7,53 (м, 2Н), 7,23-7,31 (м, 4Н), 6,72-6,76 (м, 2Н), 5,31 (д, 9-10,0 Гц, 1), 5,16 (д, У-10,8 Гц, 1Н), 4,80 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 4,29-4,37 (м, 2Н), 4,04-4,07 (м, 2Н), 3,58-3,62 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 2,51-2,59 (м, 1Н), 1,95-2,00 (м, 1Н), 1,33-1,34 (м, ЗН). М5 (МАН): 522.
Стадія 0. Синтез сполуки 32
До розчину Іпі-4с-1а (транс, діастереомер А) (68 мг, 0,130 ммоль) в М, М-диметилформаміді (5 мл) додавали хлорид літію (55,3 мг, 1,304 ммоль). Суміш нагрівали до 80 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат очищали за допомогою препаративної КР-НРІ С, одержуючи сполуку 32.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,74 (с, 1Н), 7,33-7,39 (м, 1Н), 6,77-6,83 (м, 2Н), 4,83 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 4,60-4,61 (м, 2Н), 4,38 (с, 1Н), 4,14-4,22 (м, ЗН), 4,05-4,07 (м, 1Н), 3,39-3,44 (м, 1Н), 2,64-2,69 (м, 1Н), 2,03-2,12 (м, 1Н), 1,47- 1,49 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгіНіоР»2МзОб5: 431 1, знайдено 432,1 (МН).
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 4, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів. о
А - о й: М тм х транс, Розрах. 432 1, знайд. з | Ж ) | я ре ра М діастереомер В 4321
Е Е О т оно 0СНз
ІФ)
Ж ща о й: М ж У цис, Розрах. 4321, знайд. 34 Хо й Кк М діастереомер А 4321
Е ЕЕ 0 й МІЙ т І он оо 0 сН» "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,79 (с, 1Н), 7,34-7,36 (м, 1Н), 6,79-6,81 (м, 2Н), 4,99 (д, 9У-8,8 Гц, 33 1Н), 4,60-4,61 (м, 2Н), 4,42-4,45 (м, 2Н), 4,12-4,21 (м, 2Н), 3,72-3,73 (м, 1Н), 3,42-3,44 (м, 1Н), 2.65-2,70 (м, 1Н), 2,08-2,11 (м, 1Н), 1,47-1,49 (м, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 10,77 (с, 1Н), 7,30-7,34 (м, 1Н), 6,75-6,81 (м, 2Н), 4,92 (д, У-4,0 Гц, 34 1Н), 4,68-4,69 (м, 1Н), 4,59-4,60 (м, 2Н), 4,51-4,52 (м, 1Н), 4,13-4,17 (м, 2Н), 3,40-3,48 (м, 2Н), 2,37-2,48 (м, 2Н), 1,42-1,43 (м, ЗН
Приклад 5
Одержання сполуки 35
С і шо ш я шия е а кб щ де І з з шия и і ї З М В ВІ ї Щи Її ЩЕ Ї 5 ек й Й я ІЗ Х х щЩ ння М й й т Не: І й І ко я
НВ НЕ страву МІСТОМ ДІ
НЕОБ, певних, оновернюв ВІ
МВВ пос, півозехмнх А
ЇХ ЕК пек Ух ї х Ге ще
Що І ЕК. Сай З зві шт Ше шо -й ші г ше ш ше
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-б5а
До розчину Іпі-4р6 (380 мг, 0,795 ммоль) у диметилсульфоксиді (12 мл) додавали Ра(РПзР)а (459 мг, 0,397 ммоль), М, М-діїзопропілетиламін (2,78 мл, 15,89 ммоль) і 2-фторбензиламін (1268 мг, 7,95 ммоль). Суміш нагрівали при 80 "С протягом З годин під монооксидом вуглецю (1 атм), охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (100 мл) і фільтрували для видалення твердих речовин. Фільтрат промивали 0,2М водним розчином НСІЇ (2х15 мл), насиченим водним розчином МанНСОз і насиченим розчином солі, сушили безводним Ма»5О»:, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали з використанням препаративної КР-НРІ-С, одержуючи сполуки Іпі-5а-1 (транс) і Іпі-5а-2 (цис).
Іпі-Ба-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 10,95 (с, 1Н), 7,56-7,61 (м, 2Н), 7,24-7,34 (м, 5Н), 7,02-7,04 (м, 1Н), 5,21- 5,36 (м, 2Н), 4,85-4,87 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,65-4,71 (м, 2Н), 4,34-4,36 (м, 2Н), 4,00-4,16 (м, 2Н), 3,65 (т, 1Н), 3,41-3,43 (м, 1Н), 2,58-2,64 (м, 1Н), 2,02-2,05 (м, 1Н), 1,38-1,47 (дд, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНг5СІЕМзО5: 537,1, знайдено 538,2 (МАН).
Іпі-Ба-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,87 (с, 1Н), 7,56-7,57 (м, 2Н), 7,21-7,32 (м, 5Н), 6,96-6,98 (м, 1Н), 5,30- 5,32 (м, 1Н), 5,07-5,10 (м, 1Н), 4,80-4,81 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 4,60-4,68 (м, ЗН), 4,42 (м, 1Н), 3,99-4,03 (м, 2Н), 3,27-3,36 (м, 2Н), 2,32-2,39 (м, 2Н), 1,33-1,35 (д, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНа25СІЕМзО5: 537,1, знайдено 538,2 (МАН)Х.
Розділення Іпі-5а-1 (транс) на діастереомери виконували за допомогою ЗЕС (00, 250х30 мм, 10 мкм, 55 95 етанолу (містить 0,1 95 МНзіН26О) в 50-00», 80 мл/хв., 220 нм, 38 С), одержуючи сполуки Іпі-5а-1а (транс, діастереомер А) і Іпі-5а-16 (транс, діастереомер В).
Іпі-Ба-Та: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,90 (с, 1Н), 7,59-7,61 (м, 2Н), 7,27-7,36 (м, 5Н), 7,03-7,05 (м, 1Н), 5,38- 5,40 (м, 1Н), 5,23-5,25 (м, 1Н), 4,87-4,89 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,67-4,68 (м, 2Н), 4,41-4,43 (м, 1Н), 4,34-4,37 (м, 1Н), 4,10-4,13 (м, 2Н), 3,63-3,66 (т, 1Н), 3,41-3,42 (м, 1Н), 2,57-2,64 (м, 1Н), 2,01-2,07 (м, 1Н), 1,39-1,41 (д, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНо5СІЕМзО5: 5371, знайдено 538,2 (МАН).
Іпі-Ба-1р: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,85 (с, 1Н), 7,55-7,57 (м, 2Н), 7,22-7,31 (м, 5Н), 6,97-6,99 (м, 1Н), 5,26- 5,28 (м, 1Н), 5,13-5,16 (м, 1Н), 4,65-4,67 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,60-4,63 (м, 2Н), 4,24-4,26 (м, 1Н), 4,08-4,12 (м, 2Н), 3,91-3,95 (м, 2Н), 3,35-3,38 (м, 1Н), 2,54-2,57 (м, 1Н), 1,97-2,00 (м, 1Н), 1,40-1,41 (д, ЗН). М5: розрахункова маса для Сг8Но5СІЕМзО5: 537,1, знайдено 538,2 (Ман).
Розділення Іпі-5а-2 (цис) виконували за допомогою 5ЕС (Спгаірак А, 250х30 мм, 10 мкм, 55 95 етанолу (містить 0,1 95 МНзіНгО) в 50-СО», 80 мл/хв., 220 нм, 38 С), одержуючи Іпі-5а-2 (цис, діастереомер А).
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,83 (с, 1Н), 7,56-7,58 (м, 2Н), 7,22-7,32 (м, 5Н), 6,96-6,98 (м, 1Н), 5,29-5,32 (м, 1Н), 5,07-5,09 (м, 1Н), 4,78-4,79 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 4,60-4,68 (м, ЗН), 4,41 (м, 1Н), 3,98-4,02 (м, 2Н), 3,32-3,35 (м, 2Н), 2,30-2,38 (м, 2Н), 1,32-1,34 (д, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНг5СІЕМзО5: 537 1, знайдено 538,2 (МАН) ХУ.
Стадія В. Синтез сполуки 35
До розчину Іпі-Ба-1а (82 мг, 0,152 ммоль) в М, М-диметилформаміді (6 мл) додавали хлорид літію (64,6 мг, 1,524 ммоль). Суміш нагрівали до 80 С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували.
Фільтрат безпосередньо очищали за допомогою препаративної ЕР-НРІ С, одержуючи сполуку 35. 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,76 (с, 1Н), 7,29-7,32 (м, 2Н), 7,03-7,07 (м, 1Н), 5,03-5,05 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,68- 4,70 (м, 2Н), 4,45-4,48 (м, 2Н), 4,14-4,22 (м, 2Н), 3,75-3,76 (м, 1Н), 3,44-3,А46 (м, 1Н), 2,65-2,70 (м, 1Н), 2,08-2,14 (м, 1Н), 1,50-1,51 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгіНізСІЕМзО5: 447,1, знайдено 448,1 (Ма-Н)".
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 5, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів.
От рах в й: й не до - й ня тя зв Ї їз Мом МІ що транс, Розрах. 448.1, знайд.
М шк, й ра ко М діастереомер В 4481 пани ме и сі оно 0сн»
З щих реа оф аа І - 37 Ї Й М й М Що о цис, Розрах. 448.1, знайд. ше - 4 Я іастереомер А 448,1 син очи и - діастереомер сі оно 0/0 сНз "Н-ЯМР
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 10,80 (с, 1Н), 7,29-7,32 (м, 2Н), 7,02-7,06 (м, 1Н), 4,86-4,89 (д, 36 .-8,8 Гц, 1Н), 4,69-4,70 (д, 2Н), 4,39-4,40 (м, 1Н), 4,16-4,22 (м, ЗН), 4,07-4,10 (м, 1Н), 3,44 3,46 (м, 1Н), 2,67-2,72 (м, 1Н), 2,06-2,15 (м, 1Н), 1,50-1,52 (м, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,85 (с, 1Н), 7,29-7,32 (м, 2Н), 7,03-7,07 (м, 1Н), 4,97-4,98 (д, 37 .)-4,0 ГЦ, 1), 4,69-4,74 (м, ЗН), 4,55-4,56 (м, 1Н), 4,17-4,21 (м, 2Н), 3,49-3,52 (м, 2Н), 2,41 2,54 (м, 2Н), 1,46-1, 48 (м, ЗН
Приклад 6
Одержання сполуки 38
Ши ее СА : ! ох дк щ я б в че че Б ВЕ ОК Ко ї і "КО щ ле Ше пані ГОИ й й МЕД ОВ КООЕ їх ве БО У вче а . вен НН ИН НК да ЖОМУ на и -д ш бе в - зм ку тв ен до ЕН в й Ей й М г сх, се пон й и М о - | в ше пиши ї с І за ек Як. І м ЩЕ Ек таня ши ни з СЯ осв ВН МИ З З З ПИ вва но. ВІВБерОВЯ КЗ
ЗвеоЯв по, до чеов
МАЧО ІВ зе, ДИ ВеерН В івбев вони, ФОТО КНОВВНО ЖЕ
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-ба
Приготовляли розчин Іпі-2) (300 мг, 0,917 ммоль) і (А)-1-амінопропан-2-олу (1377 мг, 18,33 ммоль) у тетрагідрофурані (50 мл) і оцтовій кислоті (1,58 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 0,5 години. Суміш концентрували у вакуумі і очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол--20:1), одержуючи Іпі-ба.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,60-7,65 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, ЗН), 6,43-6,47 (м, 1Н), 5,34-5,39 (м, 1Н), 5,20-5,25 (м, 1Н), 4,86-4,95 (м, 1Н), 4,38-4,48 (м, 1Н), 4,20-4,23 (м, 1Н), 3,95-4,11 (м, 1Н), 3,02-3,12 (м, ЗН), 2,49-2,55 (м, 1Н), 2,28-2,33 (м, 1Н), 1,30-1,45 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгоНгоМгОх: 352,1, знайдено 353,0 (МН).
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-66
До розчину Іпі-ба (170 мг, 0,482 ммоль) у метанолі (8 мл) при 80 «С додавали т-СРВА (416 мг, 1,930 ммоль) і
М-йодсукцинімід (434 мг, 1,930 ммоль). Суміш перемішували при 80 «С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і екстрагували сумішшю СНеСіз/2-пропанол (о6.:06.-3:1) (3х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали водним Маг5Оз (2х6 мл), 5 95 розчином Маон (2х4 мл) і насиченим розчином солі, сушили над безводним Маг50О4, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (метанол:дихлорметан-1:20), одержуючи сполуку Іпі-6р.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,65-7,70 (м, 2Н), 7,30-7,38 (м, ЗН), 5,29-5,38 (м, 1Н), 4,96-5,12 (м, 1Н), 4,65-4,70 (м, 1Н), 4,17-4,24 (м, 2Н), 3,22-3,26 (м, 1Н), 3,06-3,13 (м, 2Н), 2,50-2,53 (м, 1Н), 2,06-2,35 (м, 2Н), 1,35-1,41 (м, ЗН).
М5: розрахункова маса для СгоНівІМ2гОл: 478,0, знайдено 479,0 (МАН).
Стадія С. Синтез проміжної сполуки Іпі-6с
До розчину Іпі-66 (150 мг, 0,315 ммоль) у диметилсульфоксиді (5 мл) додавали З-хлор-2-фторбензиламін (502,7 мг, 3,15 ммоль), М, М-діїізопропілетиламін (407,0 мг, 3,15 ммоль) і РЯ(РРПз)а (182,0 мг, 0,158 ммоль). Суміш перемішували в атмосфері монооксиду вуглецю (1 атм) при 80 "С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і гасили 1М НСЇ (2 мл). Суміш екстрагували етилацетатом, промивали насиченим розчином солі, сушили над безводним Маг5О4, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір'етилацетат-від 5:1 до 1:2), одержуючи суміш діастереомерів. Розділення діастереомерів виконували за допомогою ЗЕС (00, 250х30 мм, 10 мкм, 40 95 етанолуї«МНз:НгО в 50-СО», 80 мл/хв., 220 нм), одержуючи сполуки Іпі-бо-1а (цис, діастереомер А), Іпі-бо-16 (цис, діастереомер В), Іпі-бс-2а (транс, діастереомер А), Іпі-бс-2р5 (транс, діастереомер В).
Іпі-бс--а: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,90 (уш.с, 1Н), 7,61-7,63 (д, 927,2 Гц, 2Н), 7,28-7,40 (м, 5Н), 6,99-7,08 (м, 1Н), 5,37-5,39 (д, 9-10 Гц, 1Н), 5,18-5,21 (д, 9У-10,4 Гц, 1Н), 4,97-4,98 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 4,65-4,78 (м, ЗН), 4,44- 4,55 (м, 1Н), 4,10-4,21 (м, 1Н), 4,00-4,08 (м, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 2,42 (м, 2Н), 1,33-1,34 (д, 9У-5,6 Гц, ЗН).
М5: розрахункова маса для СгвНаг5СІЕМзО»5: 537 1, знайдено 538,1 (МН).
Іпі-бс-10: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 10,83 (уш.с, 1Н), 7,52-7,56 (м, 2Н), 7,22-7,30 (м, 5Н), 6,96-6,98 (м, 1Н), 5,30-5,32 (д, 9-10 Гц, 1Н), 5,14-5,17 (д, 9-10 Гц, 1Н), 4,80-4,81 (д, 9-4 Гц, 1Н), 4,58-4,63 (м, 2Н), 4,36-4,39 (м, 1Н), 4,01-4,18 (м, ЗН), 3,46-3,47 (м, 1Н), 3,22-3,38 (м, 1Н), 1,96-2,51 (м, 2Н), 1,31-1,32 (м, 1Н), 1,08-1,10 (д, 9-6 Гц, 2Н).
М5: розрахункова маса для СгвНаг5СІЕМзО»5: 537 1, знайдено 538,1 (МН).
Іпі-бс-га: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,87-10,90 (м, 1Н), 7,59-7,61 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 7,27-7,38 (м, 5Н), 6,98- 7,05 (м, 1Н), 5,32-5,34 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 5,19-5,21 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,95-4,97 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,65-4,70 (м, 2Н), 4,45-4,46 (м, 1Н), 4,24-4,28 (м, 1Н), 4,08-4,12 (м, 2Н), 3,32-3,40 (м, 1Н), 3,07-3,12 (м, 1Н), 2,53-2,56 (м, 1Н), 1,97- 2,03 (м, 1Н), 1,37-1,38 (д, 9-5,6 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНо5СІЕМзО5: 537,1, знайдено 538,1 (Ма-Н)".
Іпі-бс-20: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,90 (уш.с, 1Н), 7,61-7,63 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,29-7,38 (м, 5Н), 7,02-7,06 (м, 1Н), 5,35-5,38 (д, 9-10 Гц, 1Н), 5,20-5,22 (д, 9-10 Гц, 1Н), 4,83-4,86 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,66-4,70 (м, 2Н), 4,23-4,32 (м, 1Н), 4,14-4,19 (м, 2Н), 3,76-3,79 (м, 1Н), 3,33-3,42 (м, 2Н), 2,62-2,67 (м, 1Н), 2,02-2,09 (м, 1Н), 1,46-1,47 (д, 9У-5,6
Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНг5СІЕМзО5: 537 1, знайдено 538,1 (МН).
Стадія 0. Синтез сполуки 38
До розчину сполуки Іпі-бс-1а (цис, діастереомер А) (20 мг, 0,037 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2 мл) додавали хлорид літію (15,76 мг, 0,372 ммоль). Одержану суміш нагрівали до 80 С протягом 1,5 години і охолоджували до кімнатної температури. Неочищену суміш безпосередньо очищали за допомогою препаративної
ВР-НРІС, одержуючи сполуку 38.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 10,82 (с, 1Н), 7,28-7,29 (м, 2Н), 7,01-7,05 (м, 1Н), 5,08-5,09 (д, 923,6 Гц, 1Н), 4,65- 4,68 (м, ЗН), 4,57 (с, 1Н), 4,09-4,17 (м, 2Н), 3,41-3,46 (м, 1Н), 2,99-3,04 (м, 1Н), 2,41-2,48 (м, 2Н), 1,37-1,38 (д, 9-6
Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгіНіоСІЕМзО5: 447 1, знайдено 448,1 (МН).
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 6, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів. п зо що й мо, сн Іп-во-16 Розрах. 448.1, знайд. ру» Г З (цис, діастереомер В) 448,1
ЕЕ о й с оно (в)
Фе: 4 вк Іпе-во-га Розрах. 448.1, знайд. п сНЗ . іа я о те МА (транс, діастереомер А) 448,1
С оно
Її тт т я ді і те М - мо сн Іпі-вбо-20 Розрах. 448,1, знайд. т р ра Ме З (транс, діастереомер В) 4481
ЕЕ о ІЙ
СІ оно "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,81 (с, 1Н), 7,27-7,28 (м, 2Н), 7,00-7,04 (м, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,69 39 (с, 2Н), 4,52 (с, 1Н), 4,32-4,33 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 4,12 (с, 1Н), 4,01-4,05 (м, 1Н), 3,58-3,63 (м, 1Н), 3,41 (с, 1Н), 2,46 (м, 2Н), 1,21-1,22 (д, 9-64 Гц, ЗН) ло (400 МГц, СОСІз): б 10,74 (с, 1Н), 7,29-7,31 (м, 2Н), 7,02-7,04 (м, 1Н), 5,07-5,09 (д, 9-84
Гц, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 4,56-4,57 (д, 95,2 Гц, 1Н), 4,14-4,22 (м, ЗН), 3,42-3,49 (м, 1Н), 3,23-3,27 (м,
7111111 МНУ265(с1н)202-210(м,1Н), 143-144 (д 56317711 "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,74 (с, 1Н), 7,28-7,29 (м, 2Н), 7,00-7,04 (м, 1Н), 4,96-4,98 (д, 9У-8,4 41 Гц, 1Н), 4,66-4,67 (д, 9-44 Гц, 2Н), 4,43-4,45 (м, 1Н), 4,16-4,19 (м, 2Н), 3,87-3,91 (м, 1Н), 3,30 3,50 (м, 2Н), 2,64-2,69 (м, 1Н), 2,05-2,10 (м, 1Н), 1,49-1,50 (д, 9-6 Гц, ЗН)
Приклад 7
Одержання сполуки 42 шк - пи КМ хек ежкхху з й ше ЖАН В ге ВИЙ її сте В М й тЕ зом ін вНктВ
В У еЯ че; хе БО ЕВ НА даю ОО ОО Її ве днк В й дк ї 3 У ОН пет ї Ки щ ке Мо і. Й ом
Зо а цвкок ДУ ВВОНОЮ МО «Е
МеВ поро, Кров юювеєю ЩО ів сзкомях певне А
ВЕ Яке соня, ОКО ВОВНОЮ ВО
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-7а
Розчин Іпі-г) (1,25 г, 3,82 ммоль) і (5)-1-амінопропан-2-олу (1,434 г, 19,09 ммоль) у тетрагідрофурані (100 мл) і оцтовій кислоті (2 мл) нагрівали при 80 "С протягом 0,5 години. Суміш концентрували у вакуумі і очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол-:20:1), одержуючи Іпі-7а.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,60-7,65 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, ЗН), 6,43-6,47 (м, 1Н), 5,34-5,39 (м, 1Н), 5,20-5,25 (м, 1Н), 4,86-4,95 (м, 1Н), 4,38-4,48 (м, 1Н), 4,20-4,23 (м, 1Н), 3,95-4,11 (м, 1Н), 3,02-3,12 (м, ЗН), 2,49-2,55 (м, 1Н), 2,28-2,33 (м, 1Н), 1,30-1,45 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгоНгоМгОх: 352,1, знайдено 353,0 (Ман).
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-70
До розчину сполуки Іпі-7а (1 г, 2,84 ммоль) у метанолі (10 мл) додавали т-СРВА (2,449 г, 11,35 ммоль) і М- йодсукцинімід (2,55 г, 11,35 ммоль). Суміш перемішували при 75 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували у вакуумі і гасили водним Маг5Оз (30 мл) і 10 956 водн. Маон (20 мл), і екстрагували дихлорметаном (3х50 мл).
Органічну фазу сушили над безводним Ма»5О»х, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол--20:1), одержуючи сполуку
Іпі-7Ю.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,54-7,74 (м, 2Н), 7,27-7,А41 (м, ЗН), 5,36-5,47 (м, 1Н), 5,18-5,25 (м, 1Н), 4,91 (д, уУ-8,6 Гц, 1Н), 4,19-4,41 (м, 2Н), 3,93-4,08 (м, 1Н), 3,60-3,68 (м, 1Н), 3,20-3,33 (м, 1Н), 3,05-3,19 (м, 1Н), 2,98 (с, 1Н), 2,16 (с, 1Н), 1,35-1,47 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгоНівІМ2Ох: 478,0, знайдено 479,2 (МАН).
Стадія С. Синтез проміжної сполуки Іпі-7с
До розчину Іпі-7Ь (1,00 г, 2,09 ммоль) у диметилсульфоксиді (20 мл) додавали З-хлор-2-фторбензиламін (1,668 г, 10,45 ммоль), М, М-діізопропілетиламін (1,351 г, 10,45 ммоль) і РА(РРз)4 (0,483 г, 0,418 ммоль). Суміш перемішували в атмосфері монооксиду вуглецю (1 атм) при 80 "С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічні порції промивали водним розчином НСЇІ (0,2М, 5 мл) і насиченим розчином солі (10 мл), сушили над безводним МабО»4, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол--20:1), одержуючи сполуку Іпі-7с.
М: розрахункова маса для СгвНг5СІЕМзО5: 537 1, знайдено 538,2 (МАН).
Розділення діастереомерів виконували за допомогою 5ЕС (СпПпгаІрак 0, 250х50 мм, 10 мкм, 40 95 метанолу (0,195 МАНзЗНгО) в 5О-СО», 200 нл/хв., 220 нм), одержуючи раніше елюйовану сполуку Іпі-7с-2а (транс, діастереомер А) і пізніше елюйовану сполуку Іпі-7с-1р (цис, діастереомер В) і суміш, яку додатково очищали з використанням ЕР-НРІС і 5ЕС (СпгаІрак АО, 250х30 мм, 10 мкм, 55 95 ІРА (0,1 95 МНзіНгО) в 50-СО», 80 мл/хв., 220 нм), одержуючи раніше елюйовану сполуку Іпі-7с-1а (цис, діастереомер А) і пізніше елюйовану сполуку Іпі-7с- 2р (транс, діастереомер В).
Іпі-7со-їа: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,87-10,95 (м, 1Н), 7,60 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 7,29-7,38 (м, 5Н), 7,04 (т, У-8,3
Гц, 1Н), 5,41 (д, У-10,3 Гц, 1Н), 5,26 (д, 9У-10,3 Гц, 1Н), 4,89 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 4,66-4,71 (м, 2Н), 4,34-4,47 (м, 2Н),
4,06-4,20 (м, 2Н), 3,68 (дд, .-8,6, 6,6 Гц, 1Н), 3,38-3,47 (м, 1Н), 2,58-2,67 (м, 1Н), 2,00-2,11 (м, 1Н), 1,42 (д, У-6,0
Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНг5СІЕМзО5: 537 1, знайдено 538,2 (МАН).
Іпі-7с-1р0: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,87-10,95 (м, 1Н), 7,60 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 7,29-7,38 (м, 5Н), 7,04 (т, У-8,3
Гц, 1Н), 5,41 (д, У-10,3 Гц, 1Н), 5,26 (д, 9У-10,3 Гц, 1Н), 4,89 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,66-4,71 (м, 2Н), 4,34-4,47 (м, 2Н), 4,06-4,20 (м, 2Н), 3,68 (дд, -8,6, 6,6 Гц, 1Н), 3,38-3,47 (м, 1Н), 2,58-2,67 (м, 1Н), 2,00-2,11 (м, 1Н), 1,42 (д, У-6,0
Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНг5СІЕМзО5: 537 1, знайдено 538,2 (МАН).
Іпі-7о-дга: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,91 (с, 1Н), 7,64 (д, 9-7,0 Гц, 2Н), 7,29-7,41 (м, 5Н), 7,03 (с, 1Н), 5,40 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 5,18 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,87-4,90 (м, 1Н), 4,72-4,79 (м, 1Н), 4,67-4,71 (м, 2Н), 4,45-4,52 (м, 1Н), 4,07-4,19 (м, 2Н), 3,39-3,45 (м, 2Н), 2,41-2,49 (м, 2Н), 1,42 (д, У-6,8 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для
СгвНа5СІЕМзО5: 537,1, знайдено 538,2 (М.-Н) У.
Іпі-7о-20: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,92 (уш.с, 1Н), 7,63 (д, 9-7,4 Гц, 2Н), 7,28-7,40 (м, 5Н), 7,04 (с, 1Н), 5,31-5,38 (м, 1Н), 5,23 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н), 4,65-4,76 (м, 2Н), 4,35 (т, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,14-4,22 (м, 2Н), 4,00-4,07 (м, 2Н), 3,38-3,48 (м, 1Н), 2,58-2,70 (м, 1Н), 1,96-2,12 (м, 2Н), 1,49 (д, У-6,2 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для
СгвНа5СІЕМзО5: 537,1, знайдено 538,2 (МАН).
Стадія 0. Синтез сполуки 42
До розчину Іпі-7с-1а (цис, діастереомер А) (160 мг, 0,297 ммоль) в М, М-диметилформаміді (5 мл) додавали хлорид літію (126 мг, 2,97 ммоль). Суміш нагрівали при 80 "С протягом 4 годин, охолоджували до кімнатної температури і безпосередньо очищали за допомогою препаративної ЕР-НРІ С, одержуючи сполуку 42.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,59-11,08 (м, 1), 7,27-7,38 (м, 2Н), 6,97-7,10 (м, 1Н), 5,09 (д, У-3,75 Гц, 1Н), 4,64-4,76 (м, ЗН), 4,53-4,63 (м, 1Н), 4,07-4,23 (м, 2Н), 3,37-3,53 (м, 1Н), 3,03 (дд, 9У-7,72, 11,91 Гу, 1Н), 2,36-2,55 (м, 2Н), 1,39 (д, 9-6,17 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгіНіоСІЕМзО5: 447 1, знайдено 448,0, (М--Н)".
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 7, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів. о; 43 г ов Іп-7с-1 р Розрах. 448,1, знайд.
Е очи у (цис, діастереомер В) 448,1
С оно о
З Ж са о й 44 СХ М М -сн, Іпі-7о-га Розрах. 448,1, знайд. -Е в с Ей М-и й (транс, діастереомер А) 448,1
СІ он о
Її Ж ва ур Іпе-7о-2о Розрах. 448.1, знайд. оси ра М (транс, діастереомер В) 448,1 вот сі онаоОо "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,63-10,91 (м, 1), 7,26 (уш.с, 2Н), 7,00 (т, 9У-7,83 Гц, 1Н), 4,96 (д, 43 .-3,53 Гц, 1), 4,59-4,75 (м, 2Н), 4,45-4,57 (м, 1Н), 4,30 (д, 9-5,73 Гц, 1Н), 4,12 (дд, У-8,27, 19,07 Гц, 1Н), 4,00 (дд, уУ-4,41, 11,69 Гц, 1Н), 3,59 (дд, У-8,16, 11,47 Гц, 1Н), 3,38 (тд, У-9,56, 19,02 Гц, 1Н), 2,33-2,50 (м, 2Н), 1,19 (д, 9У-6,17 Гц, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,53-11,02 (м, 1), 7,29 (уш.с, 2Н), 6,95-7,12 (м, 1Н), 4,96 (д, 44 .-8,60 Гу, 1), 4,68 (д, 9У-5,29 Гц, 2Н), 4,39-4,50 (м, 1Н), 4,12-4,26 (м, 2Н), 3,85-3,96 (м, 1Н), 3,30-3,51 (м, 2Н), 2,61-2,74 (м, 1Н), 2,02-2,14 (м, 1Н), 1,51 (д, 9-5,95 Гц, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,47-10,90 (м, 1), 7,25-7,31 (м, 2Н), 6,95-7,06 (м, 1), 5,06 (д, 45 .-8,82 Гц, 1Н), 4,66 (д, 9У-5,29 Гц, 2Н), 4,47-4,59 (м, 1Н), 4,20 (д, 9-5,95 Гц, ЗН), 3,33-3,49 (м, 1Н), 3,23 (дд, У-6,51, 11,36 Гц, 1Н), 2,57-2,69 (м, 1Н), 2,00-2,11 (м, 1Н), 1,42 (д, 9-6,17 Гц, ЗН
Приклад 8
Одержання сполуки 46
ГАК еу и МКК У Кк ни НУ ко МАС Мен ям ЇХ то ши: НО Е ої я Й ви ше нн: С А с х. ек Шк: й Ще ШК ше сі х паж ЖАКА ААКААААКК ВТК ІХ її я - я й Щі 1 КЕ: м Стих В Е ві за гу й зе ве З ка ше
ЗУ ЕЕ ВУ мА ДУ яЖ о й дееккхкк,
ТЕМ івУКі їх кио'ятЕння ша рій й ЕМ й т она пе ЩІ наш ву Ж зи ен, в г в т ж с еВ: их, парити А ие, о дер Гоа ет жо НЯ Мая к-т М хі й ій «кт пд УЗИ Кх пиеетитеиениеинеететиснн же ї ї З ння НВ і; їх 1 вто тодів КУ ща «Ше «Я ес КІ м ЖЕ НД ВЕ. ех киш оо Я
МАМУ ЕКЗ й. т т З Мне щей Й бод й МУЖА хх ява о ВВ
У що ще ши ее ой ще ні ша за и шо Е й Ср я ДБК, У. «о ще г дих -й о шк ж тхихжклкю
ОО й ПЕН МК У ї т МУК ве ще ЯК » іх КУ хх х ще НЯ
І Сет, К ях,
Н ви ше ЯК м І кн я шк, с шк Ко соб ня баці Ї ! Я ВО її В ї СІМ й ше ше хх ще
З ов й ШЕ зак як
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-ва 10-Літрову 4-горлу круглодонну колбу продували і підтримували в ній інертну атмосферу азоту, а потім завантажували розчин Іпі-21ї (250 г, 629 ммоль, 1,00 екв.) в М, М-диметилформаміді (2,5), карбонат калію (261 г, 1,89 моль, 3,00 екв.) і Ме! (179 г, 1,26 моль, 2 екв.). Одержану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакцію гасили додаванням води (10 л). Одержаний розчин екстрагували етилацетатом (Зх2л) і об'єднані органічні частини концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/петролейний ефір, 1:5), одержуючи Іпі-ва.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 1,38 (м, 12Н), 1,60 (м, ЗН), 2,08 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 3,76 (с, 1Н), 4,01 (м, 8Н), 6,32 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгоНгоМОв: 411,2, знайдено 434,2 (Ма-Ма)".
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-86
Суміш Іпі-ва (6,0 г, 14,58 ммоль) у дихлорметані (120 мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (30 мл) при 0 "б. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, концентрували у вакуумі, одержаний залишок розчиняли в метанолі (120 мл) і обробляли у вакуумі концентрованою НСЇІ (0,25 мл). Одержану суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі, одержуючи Іпі-86Б.
Стадія С. Синтез проміжної сполуки Іпі-вс
Розчин Іпі-8Б (3,8 г, 14,01 ммоль) в етанолі (100 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин.
Суміш концентрували у вакуумі, одержуючи Іпі-8с, яку використовували далі без додаткового очищення.
М: розрахункова маса для Сі4НгоМОв5": 282,1, знайдено 282.1 (М.Н).
Стадія О. Синтез проміжної сполуки Іпі-8а
До розчину Іпі-8с (200 мг, 0,708 ммоль) в етанолі (20 мл) додавали 2-хлоретанамін (169 мг, 2,125 ммоль) і суміш перемішували при 80 С протягом 8 годин. Суміш концентрували у вакуумі, і одержаний залишок очищали препаративною КР-НРІ С з використанням як елюенту суміші дихлорметану і петролейного ефіру, одержуючи Іпі- ва.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 8,63 (с, 1Н), 5,26-5,28 (м, 1Н), 4,08-4,12 (м, 2Н), 3,95-3,98 (м, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 3,74-3,82 (м, 2Н), 3,47-3,56 (м, 1Н), 3,10-3,14 (м, 1Н), 2,38-2,51 (м, 2Н). М5: розрахункова маса для СізНі?7СІМгОа: 300,1, знайдено 301,0 (МАН).
Стадія Е. Синтез проміжної сполуки Іпі-ве
Розчин Іпі-8а (80 мг, 0,266 ммоль) у дихлорметані (8 мл) обробляли реагентом Десса-Мартіна (226 мг, 0,532 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин. Суміш обробляли насиченим Мансо», і водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні порції промивали насиченим розчином солі і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТС на силікагелі (10 95 метанолу в дихлорметані), одержуючи Іпі-в8е.
М: розрахункова маса для СізНі5СІМ2Ох: 298,1, знайдено 299,0 (М--Н)».
Стадія Р. Синтез проміжної сполуки Іпі-8ї
Розчин Іпі-в8е (90 мг, 0,301 ммоль) у дихлорметані (10 мл) обробляли Мансоз (50,6 мг, 0,603 ммоль) і суміш нагрівали при 40 "С протягом 30 хвилин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С на силікагелі (10 96 метанолу в дихлорметані), одержуючи Іпі-8ї.
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 6,36 (с, 1Н), 4,91-4,93 (м, 1Н), 4,30-4,31 (м, 1Н), 4,06-4,14 (м, 2Н), 3,95 (с, ЗН),
З,86-3,88 (м, 1Н), 3,64-3,65 (м, 1Н), 3,06-3,09 (м, 2Н), 2,56-2,58 (м, 1Н), 2,09-2,18 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СізіНіаМ2гОх: 262,1, знайдено 263,0 (МАН).
Стадія б. Синтез проміжної сполуки Іпі-89
До розчину Іпі-8ї (60 мг, 0,229 ммоль) у дихлорметані (8 мл) додавали МВ5 (81 мг, 0,458 ммоль) при 0 20.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Неочищений продукт безпосередньо очищали за допомогою препаративної ТІ С на силікагелі (5 95 метанолу в дихлорметані), одержуючи Іпі-849.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 4,94-4,96 (м, 1Н), 4,30-4,33 (м, 1Н), 4,23-4,25 (м, 1Н), 4,09-4,11 (м, 1Н), 4,05 (с,
ЗН), 3,90-3,93 (м, 1Н), 3,68-3,69 (м, 1Н), 3,14-3,33 (м, 2Н), 2,63-2,66 (м, 1Н), 2,16-2,23 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СізНізВіМ2Ох: 340,0, знайдено 341,2 (МАН).
Стадія Н. Синтез проміжної сполуки Іпі-8п
До розчину Іпі-89 (10 мг, 0,029 ммоль) у діоксані (З мл) і воді (0,3 мл) додавали С52СОз (32,5 мг, 0,100 ммоль),
РА(РИзР). (6,77 мг, 5,86 мкмоль) і 1-(2,4-дифторбензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол (31,9 мг, 0,100 ммоль). Суміш нагрівали з мікрохвильовим опроміненням при 130 "С протягом 1 години.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі і очищали за допомогою препаративної ТІ/С на силікагелі (метанол/дихлорметан-1/10), одержуючи Іпі-81. 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 8,45 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,13-7,16 (м, 1Н), 6,74-4,78 (м, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 4,81-4,83 (м, 1Н), 4,26-4,27 (м, 1Н), 4,12-4,14 (м, 1Н), 4,01-4,03 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,84-3,86 (м, 1Н), 3,60-3,62 (м, 1Н), 3,23- 3,28 (м, 2Н), 2,59-2,64 (м, 1Н), 2,02-2,11 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгзНгоб2МаОг: 454 1, знайдено 455,1 (МАН).
Стадія І. Синтез сполуки 46
До розчину Іпі-8п (12 мг, 0,027 ммоль) в М, М-диметилформаміді (4 мл) додавали безводний хлорид літію (10,92 мг, 0,26 ммоль). Суміш нагрівали до 110 С протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури і безпосередньо очищали за допомогою препаративної ЕР-НРІ С, одержуючи сполуку 46. "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-дв): б 8,47 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,23-7,31 (м, 2Н), 7,05-7,08 (м, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,99-5,02 (м, 1Н), 4,36-4,42 (м, 2Н), 3,98-4,04 (м, 2Н), 3,58-3,72 (м, 2Н), 3,42 (с, 1Н), 3,24-3,26 (м, 1Н), 2,09- 2,11 (м, 2Н). М5: розрахункова маса для Сг2НівЕР»2МаОх: 440 1, знайдено 441,2 (МАН).
Приклад 9
Одержання сполуки 47 й в но а схе не вк - - сек х я х зи з : | 2 пенунянунннннннннннхккхжкннянкнифК ії К: ї : одпнннтттттттттеттеннннофюх і а Ку : і івеаа іа й ле х и: ЧИ ЕВ вену Го як
Ех я ї х Се г й т с
ЖЕ
МеВ, сввижсвм Ді зе її ЗИ снантіснн Ві
Вей стем, виді омию ВО
ВВ трону енантіомюю ЩІ)
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-да
До суміші Іпі-2) (110 мг, 0,336 ммоль) і З-амінопропан-1-олу (75,67 мг, 1,01 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) додавали оцтову кислоту (0,05 мл). Суміш нагрівали мікрохвильовим опроміненням при 70 С протягом 30 хвилин, а потім концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С на силікагелі (метанол/дихлорметан-1/10), одержуючи Іпі-9а.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,57-7,59 (м, 2Н), 7,23-7,27 (м, ЗН), 6,37-6,39 (м, 1Н), 5,19-5,23 (м, 2Н), 4,79-4,80 (м, 1Н), 4,51-4,54 (м, 1Н), 4,02-4,08 (м, 2Н), 3,50-3,51 (м, 1Н), 2,92-2,98 (м, 4Н), 2,49-2,50 (м, 1Н), 1,89-1,95 (м, 2Н).
М: розрахункова маса для СгоНгоїМ2гОх: 352,1, знайдено 353,1 (МАН).
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-96
До розчину Іпі-9а (72,0 мг, 0,20 ммоль) у метанолі (5 мл) додавали М-йодсукцинімід (153,6 мг, 0,68 ммоль), а потім З-хлорпероксибензойну кислоту (117,5 мг, 0,68 ммоль). Суміш нагрівали до 70 С протягом З годин і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок розчиняли в суміші СНСіІз/зопропанол-:-3/1, промивали сульфітом натрію (10 мл) і водним Ман (0,5М, 10 мл), сушили над безводним Ма»5О4, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТС на силікагелі (метанол:дихлорметан-1:10), одержуючи Іпі-96р.
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 7,68-7,69 (м, 2Н), 7,35-7,36 (м, ЗН), 5,28-5,31 (м, 2Н), 5,19-5,21 (м, 1Н), 4,80-4,83 (м, 1Н), 4,58-4,60 (м, 1Н), 4,29-4,31 (м, 1Н), 4,07-4,10 (м, 1Н), 3,53-3,58 (м, 1Н), 3,19-3,25 (м, 1Н), 3,00-3,04 (м, 2Н), 2.10-2,12 (м, 1Н), 1,73-1,76 (м, 1Н), 1,56-1,58 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгоНів«ІМ2Ог: 478,0, знайдено 479,3 (МАН).
Стадія С. Синтез проміжної сполуки Іпі-9с
До розчину Іпі-96 (600 мг, 0,17 ммоль) у диметилсульфоксиді (10 мл) додавали М, М-діїззопропілетиламін (1,096 мл, 6,27 ммоль), (З-хлор-2-фторфеніл)метанамін (601 мг, 3,76 ммоль) і РА(РІзР)а4 (290 мг, 0,251 ммоль).
Суміш перемішували при 80 С у атмосфері монооксиду вуглецю (1 атм) протягом 1,5 години. Додавали воду (10 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні порції промивали насиченим розчином солі, сушили безводним Маг5О4, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі Неочищений продукт очищали з використанням препаративної ТІ. С на силікагелі, елююючи ЕІЮАСс, одержуючи Іпі-9с-1 (цибс) і Іпі-9с-2 (транс).
Іпі-9с-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,96 (уш.с, 1Н), 7,64 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,27-7,38 (м, 5Н), 7,00-7,02 (м, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,93 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 4,83 (д, 9-11,2 Гц, 1Н), 4,65-4,68 (м, 2Н), 4,42-4,44 (м, 1Н), 4,06-4,24 (м, 2Н), 3,90-3,92 (м, 1Н), 3,30-3,43 (м, 1Н), 3,04-3,16 (м, 1Н), 2,22-2,46 (м, 2Н), 1,81-1,99 (м, 1Н), 1,50-1,52 (м, 1Н). М5 (МАН): 538,1.
Іпі-Ус-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 10,94 (уш.с, 1Н), 7,63 (д, 9-72 Гц, 2Н), 7,26-7,39 (м, 5Н), 6,99-7,03 (м, 1Н), 5,20-5,27 (м, 2Н), 4,74 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,56-4,70 (м, ЗН), 4,03-4,26 (м, ЗН), 3,60-3,62 (м, 1Н), 3,29-3,42 (м, 1Н), 2.,96-2,98 (м, 1Н), 2,56-2,67 (м, 1Н), 1,93-2,04 (м, 2Н), 1,80-1,82 (м, 1Н). М5 (М.-Н)": 538,1.
Розділення Іпі-9с-1 (цис) на енантіомери виконували за допомогою 5ЕС (колонка: АЗ 250х30 мм І, 10 мкм; умови: основа-МеОН, початок при 40 95, швидкість потоку: 70 мл/хв., інжекція: 80, довжина хвилі: 220 нм), одержуючи Іпі-9с-1а (цис, енантіомер А) і Іпі-9с-1р (цис, енантіомер В).
Іпі-9о-Та: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 10,96 (уш.с, 1Н), 7,64 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,27-7,38 (м, 5Н), 7,00-7,02 (м, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,93 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 4,83 (д, 9-11,2 Гц, 1Н), 4,65-4,68 (м, 2Н), 4,42-4 44 (м, 1Н), 4,06-4,24 (м, 2Н), 3,90-3,92 (м, 1Н), 3,30-3,43 (м, 1Н), 3,04-3,16 (м, 1Н), 2,22-2,46 (м, 2Н), 1,81-1,99 (м, 1Н), 1,50-1,52 (м, 1Н). М5 (МАН): 538,1.
Іпі-9с-10: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 10,89 (уш.с, 1Н), 7,57 (д, 927,2 Гц, 2Н), 7,20-7,32 (м, 5Н), 6,95-6,96 (м, 1Н), 5,20 (д, 9У-1,6 Гц, 2Н), 4,85 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 4,74 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,53-4,67 (м, 2Н), 4,33-4,43 (м, 1Н), 3,98- 4,17 (м, 2Н), 3,83-3,85 (м, 1Н), 3,21-3,35 (м, 1Н), 2,97-3,08 (м, 1Н), 2,13-2,37 (м, 2Н), 1,81-1,99 (м, 1Н), 1,42-1,46 (м, 1нН). М5 (МАН): 538,1.
Розділення Іпі-9с-2 (транс) на енантіомери виконували за допомогою 5ЕС (колонка: А5 250х30 мм, 10 мкм; умови: основа-МеонН, початок при 35 95, швидкість потоку: 70 мл/хв., інжекція: 120, довжина хвилі: 220 нм), одержуючи Іпі-9с-2а (транс, енантіомер А) і Іпі-90-2р0 (транс, енантіомер В).
Іпі-Зсо-га: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 10,91 (уш.с, 1Н), 7,64 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,27-7,39 (м, 5Н), 6,99-7,08 (м, 1Н), 5,18-5,28 (м, 2Н), 4,75 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,67 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,61 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 4,04-4,25 (м, ЗН), 3,55- 3,58 (м, 1Н), 3,33-3,36 (м, 1Н), 2,88-3,04 (м, 1Н), 2,55-2,71 (м, 1Н), 1,98-2,01 (м, 2Н), 1,75-1,78 (м, 1Н). М5 (М.--Н)": 538,1.
Іпі-Уо-2р0: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 10,91 (уш.с, 1Н), 7,64 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,27-7,39 (м, 5Н), 6,99-7,08 (м, 1Н), 5,18-5,28 (м, 2Н), 4,75 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,67 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,61 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 4,04-4,25 (м, ЗН), 3,55- 3,58 (м, 1Н), 3,33-3,36 (м, 1Н), 2,88-3,04 (м, 1Н), 2,55-2,71 (м, 1Н), 1,98-2,01 (м, 2Н), 1,75-1,78 (м, 1Н). М5 (М.--Н)У": 538,1.
Стадія 0. Синтез сполуки 47
До розчину Іпі-9с-165 (цис, енантіомер В) (70 мг, 0,130 ммоль) в М, М-диметилформаміді (3 мл) додавали хлорид літію (55,2 мг, 1,301 ммоль). Одержаний розчин нагрівали при 75 "С протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат очищали за допомогою препаративної КР-НРІ С, одержуючи сполуку 47.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,87 (с, 1Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,00-7,02 (м, 1Н), 5,03 (д, 9У-2,8 Гц, 1), 4,78 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 4,66 (д, У-4,8 Гц, 2Н), 4,45-4,50 (м, 1Н), 4,21-4,24 (м, 1Н), 4,04-4,07 (м, 1Н), 3,94-3,97 (м, 1Н), 3,33- 3,36 (м, 1Н), 3,09-3,24 (м, 1Н), 2,24-2,46 (м, 2Н), 1,94-2,11 (м, 1Н), 1,59-1,62 (м, 1Н). М5 (М.--Н)": 448,0.
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 9, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів.
Структура Маса (МЕНІ; о те М и щ й 48 | Н З цис, Розрах. 448,1, знайд. ж шт М енантіомер А 448,0 сі оно о "ше сах 9 49 Н транс, Розрах. 448,1, знайд. - М енантіомер А 448,0
ЕЕ о
СІ оно о де о -
БО їн М г транс, Розрах. 448,1, знайд. -- М енантіомер В 448,0
Е в сі оно (Ф) ц о - ві М СМ цис, Розрах. 414 1, знайд. н яко М енантіомер А 14
Е о оно о - ; вк йо о Кк во гу С що цис, Розрах. 4141, знайд. р і енантіомер В 4141 оно о дих ! ЖУ іо) Й
Ба ї М М т транс, Розрах. 414 1, знайд. - ра М. енантіомер А 4141
Е о ІЙ їх оно
Структура Маса (МаНІ"
І) ч Ж ХМ о
Ба | М М транс, Розрах. 414 1, знайд. мн ра М енантіомер В 4141
Е о оно о г в наве ре р ре ОО -
ББ Ї Т М й М т 1 цис, Розрах. 4321, знайд. ра чи чи енантіомер А 432,2 вот тв ет тро оно (6) Ї ал ря В р ре ГО) ця ЗзжІ Аа чи вання ш
Оу М те М Ї Е цис, Розрах. 432 1, знайд. 56 Я і Н і І | й я с жу МО енантіомер В 432,2
ЕТ в "Е о -е з Б оно о ше оцін р АК ра мощі Й 57 їй ЧЇ тм ке о и ) транс, Розрах. 4321, знайд. рима ко М. енантіомер А 432,2
Е чол Е о7 те г не оно
От ра ання р ра ри коді
БВ Ї ши нших ня З транс, Розрах. 4321, знайд. рюидячишечу чи енантіомер В 432,2
Е ой "ТЕ аг й ій ва оно «СН
ОО
А роя Ж. Ж А, о га
БО а: ами ме си В са цис, Розрах. 4621, знайд.
Й дн | рн рацемат 462,1
ЕТ ся ЗЕ дич з що оно "Н-ЯМР
ТН-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 10,87 (с, 1Н), 7,26-7,28 (м, 2Н), 6,96-7,06 (м, 1Н), 5,02 (д, 9-2,8 ГЦ, 48 1Н), 4,79 (д, 9-10,8 Гц, 1Н), 4,67 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 444-446 (м, 1Н), 4,19-4,28 (м, 1Н), 4,06-4,09 (м, 1Н), 3,94-3,96 (м, 1Н), 3,32-3,35 (м, 1Н), 3,15-3,18 (м, 1Н), 2,24-2,45 (м, 2Н), 1,95-2,12. (м, 1), 1,59-1,62 (м, 1Н) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,81 (с, 1Н), 7,27-7,32 (м, 2Н), 6,99-7,07 (м, 1Н), 4,93 (д, 9-84 Гц, 49 1Н), 4,55-4,75 (м, ЗН), 4,13-4,28 (м, 2Н), 4,01-4,03 (м, 1), 3,71-3,74 (м, 1Н), 3,26-3,40 (м, 1Н), «05-3,08 (м, 1Н), 2,53-2,68 (м, 1Н), 1,93-2,13 (м, 2Н), 1,79-1,85 (м, 1Н)
ТН-ЯМР (400 МГЦ, СОСІз): б 10,86 (с, 1Н), 7,27-7,32 (м, 2Н), 6,99-7,08 (м, 1Н), 4,89 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 4,53-4,73 (м, ЗН), 4,17-4,28 (м, 2Н), 4,06-4,10 (м, 1Н), 3,70-3,72 (м, 1Н), 3,28-3,44 (м, 1Н), «01-3,05 (м, 1Н), 2,57-2,73 (м, 1Н), 1,94-2,19 (м, 2Н), 1,78-1,84 (м, 1Н) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,84 (с, 1Н), 7,28-7,31 (м, 2Н), 6,95-6,99 (м, 2Н), 5,00-5,05 (д, У-2,0
БІ Гц, ТТН), 4,75-4,77 (м, 1Н), 4,55-4,57 (м, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,20-4,24 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,94 3,97 (т, 1Н), 3,19-3,20 (м, 1Н), 3,13-3,16 (м, 1Н), 2,27-2,35 (м, 2Н), 2,00-2,03 (м, 1Н), 1,58-1,62 (м,
Шо "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 10,87 (с, 1Н), 7,28-7,31 (м, 2Н), 6,95-7,00 (м, 2Н), 5,02 (д, 5-32 Гц,
Б? 1Н), 4,76-4,79 (м, 1Н), 4,55-4,56 (м, 2Н), 4,45 (м, 1Н), 4,21-4,25 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,95-3,98 (м, 1Н), 3,17-3,20 (м, 1Н), 3,14-3,18 (м, 1Н), 2,30-2,37 (м, 2Н), 2,01-2,04 (м, 1Н), 1,59-1,63 (м, /Н "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 10,79 (с, 1Н), 7,29-7,32 (м, 2Н), 6,96-7,00 (м, 2Н), 4,86-4,88 (д, )-8,4 53 Гц, тн), 4,54-4,60 (м, ЗН), 4,11-4,20 (м, 2Н), 4,04-4,06 (м, 1Н), 3,69-3,72 (м, 1Н), 3,35-3,38 (м, 1Н), 3,02-3,03 (м, 1Н), 2,59-2,62 (м, 1Н), 1,94-2,05 (м, 2Н), 1,80-1,83 (м, 1Н "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,79 (с, 1Н), 7,29-7,32 (м, 2Н), 6,96-7,00 (м, 2Н), 4,87-4,89 (д, 9У-8,4 54 Гц, 1), 4,56-4,60 (м, ЗН), 4,16-4,20 (м, 2Н), 4,03-4,08 (м, 1Н), 3,69-3,73 (м, 1Н), 3,34 (м, 1Н), -03-3,04 (м, 1Н), 2,59-2,62 (м, 1Н), 1,97-2,08 (м, 2Н), 1,80-1,83 (м, 1Н
"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,92 (с, 1Н), 7,41-7,42 (м, 1Н), 6,85-6,87 (м, 2Н), 5,09-5,10 (м, 1Н),
ББ 4,84-4,87 (м, 1Н), 4,67-4,68 (м, 1Н), 4,52-4,56 (м, 2Н), 4,51-4,53 (м, 1Н), 4,29-4,30 (м, 1Н), 4,14 4,16 (м, 1), 4,00-4,06 (м, 1Н), 3,43-3,45 (м, 1Н), 3,21-3,28 (м, 1Н), 2,37-2,46 (м, 1Н), 2,08-2,14 (м, 1Н), 1,67-1,71 (м, 1Н) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,92 (с, 1Н), 7,41-7,42 (м, 1Н), 6,85-6,87 (м, 2Н), 5,09-5,10 (м, 1), 4,84-4,87 (м, 1Н), 4,67-4,68 (м, 1Н), 4,52-4,56 (м, 2Н), 4,51-4,53 (м, 1Н), 4,29-4,30 (м, 1Н), 4,14 4,16 (м, 1Н) 4,00-4,06 (м, 1Н), 3,43-3,45 (м, 1Н), 3,21-3,28 (м, 1Н), 2,37-2,46 (м, 1Н), 2,08-2,14 (м, 1Н), 1,67-1,71 (м ІН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,84 (с, 1Н), 7,34-7,35 (м, 1Н), 6,77-6,81 (м, 2Н), 4,86-4,89 (м, 1Н), 57 4,60-4,61 (м, ЗН), 4,20-4,22 (м, 2Н), 4,06-4,11 (м, 1), 3,70-3,73 (м, 1Н), 3,43-3,48 (м, 1Н), 3,02 3,06 (м, 1Н), 2,63-2,66 (м, 1Н), 2,02-2,06 (м, 2Н), 1,84-1,86 (м, 1Н) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,84 (с, 1Н), 7,34-7,35 (м, 1Н), 6,77-6,81 (м, 2Н), 4,86-4,89 (м, 1), 58 4,60-4,61 (м, ЗН), 4,20-4,22 (м, 2Н), 4,06-4,11 (м, 1), 3,70-3,73 (м, 1Н), 3,43-3,48 (м, 1Н), 3,02 3,06 (м, 1Н), 2,63-2,66 (м, 1Н), 2,02-2,06 (м, 2Н), 1,84-1,86 (м, 1Н) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 6,41-6,43 (м, 2Н), 4,83-4,86 (м, 1Н), 4,58-4,60 (м, ЗН), 4,15-4,18 (м, 59 Н), 3,88 (с, ЗН), 3,66-3,72 (м, 1Н), 3,40-3,42 (м, 2Н), 2,65-2,66 (м, 2Н), 2,62-2,63 (м, 1Н), 1,81 1,93 (м, ЗН
Приклад 10
Одержання сполуки 60 г Ах. й . вх як м ЕЙ Зх г МЕ ї і х щ вав шен атом а ши а кевив от пет,
ГК їй І Ба Стадія й ХЕ ї "т і СХВАК МК Її ї 3 са ОЗ СКК сла
ІБ З це Чех ша бе ти їЗ - ЕІ Бе ж : -. Ко т те, ди «В - пт т Тх сих сажу В сек ди ж шШКУ
МИРНА нн ки ї в м п В М М ї ще» М з МОМ
МНВК іа, ИНаНк у ЩІ
ВВА сіре, ФеиНеваНО КН
ТВЕН ІВ Сх, ЕК о
ВМІВ стресу пСееМТКІсююІ ВІ
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-1ба
До розчину Іпі-2) (1,00 г, 3,06 ммоль) у тетрагідрофурані (40 мл) додавали оцтову кислоту (0,4 мл) і (5)-3- амінобутан-1-ол (2,72 г, 30,6 ммоль). Суміш перемішували при 80 «С протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури і безпосередньо очищали за допомогою препаративної КР-НРІ С, одержуючи Іпі-1ба. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,57-7,68 (м, 2Н), 7,27-7,36 (м, ЗН), 6,38-6,47 (м, 1Н), 5,30 (д, 9-28 Гц, 1Н), 5,07 (д, 92,8 ГЦ, 1Н), 4,81-4,98 (м, 1Н), 4,27-4,41 (м, 1Н), 3,77-4,18 (м, ЗН), 2,90-3,11 (м, 2Н), 2,35-2,62 (м, 1Н), 2,13-2,30 (м, 1Н), 1,93-2,10 (м, 2Н), 1,19-1,25 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгіНг2М2Ох: 366,2, знайдено 367,2 (МАН).
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-1065
До розчину Іпі-10а (50 мг, 0,136 ммоль) у метанолі (3 мл) додавали З-хлорпероксибензойну кислоту (118 мг, 0,546 ммоль) і М-йодсукцинімід (123 мг, 0,546 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури, гасили насиченим водним Маг5Оз (5 мл) і екстрагували етилацетатом (З3х20 мл). Органічну фазу сушили над безводним Маг25О»4, фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ОСМ:метанол--20:1), одержуючи Іпі-106Б.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,62-7,71 (м, 2Н), 7,26-7,38 (м, ЗН), 5,14-5,34 (м, 2Н), 4,82-4,98 (м, 2Н), 4,25-4,33 (м, 1Н), 3,97-4,07 (м, 1Н), 3,86-3,96 (м, 1Н), 3,13-3,25 (м, 1Н), 2,96-3,12 (м, 1Н), 2,34-2,59 (м, 1Н), 1,99-2,26 (м, 2Н), 1,32-1,37 (м, 1Н), 1,23 (д, 9-6,4 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгіНаіІМ2гОх: 4921, знайдено 493,2 (МАН).
Стадія С. Синтез проміжної сполуки Іпі-10с
До розчину Іпі-105 (150 мг, 0,305 ммоль) у диметилсульфоксиді (3 мл) додавали 2,4-дифторбензиламін (436 мг, 3,05 ммоль), М, М-діїзопропілетиламін (0,266 мл, 1,523 ммоль) і РА(РРАз)« (70,4 мг, 0,061 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 2 годин під монооксидом вуглецю (1 атм), охолоджували до кімнатної температури і розбавляли етилацетатом (2х80 мл). Органічну фазу промивали 0,5М водним розчином НСІ (10 мл) і насиченим розчином солі, сушили над безводним Ма»5О», фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С на силікагелі (100 95 етилацетат), одержуючи сполуку Іпі-10с-1 (цис) і сполуку Іпі-10с-2 (транс).
Іпі-1Ос-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,92 (с, 1Н), 7,64 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,28-7,40 (м, 4Н), 6,74-6,86 (м, 2Н), 5,13 (д, 9-64 Гц, 1Н), 5,10 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,89 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,54-4,68 (м, 2Н), 4,34-4,37 (м, 2Н), 4,01-4,15 (м, 2Н), 3,86-3,99 (м, 1Н), 3,31-3,43 (м, 1Н), 2,23-2,46 (м, 2Н), 2,01-2,17 (м, 2Н), 1,43 (д, 9-7,2 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгоН27Р2МзОв: 535,2, знайдено 536,2 (М.Н).
Іпі-10с-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,88 (с, 1Н), 7,60 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,27-7,39 (м, 4Н), 6,74-6,86 (м, 2Н), 5,22-5,32 (м, 2Н), 4,89-4,95 (м, 1Н), 4,60 (д, 9-6 Гц, 2Н), 4,04-4,22 (м, ЗН), 3,89-3,99 (м, 1Н), 3,79-3,89 (м, 1Н), 3,24- 3,41 (м, 1Н), 2,55-2,70 (м, 1Н), 2,14-2,28 (м, 1Н), 1,96-2,02 (м, 1Н), 1,56-1,59 (м, 1Н), 1,24-125 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгоН27Р2МзОв: 535,2, знайдено 536,2 (М.Н).
Розділення Іпі-10с-1 (цис) на діастереомери здійснювали за допомогою 5ЕС (СпПгаІрак А5, 250х30 мм, 5 мкм, 95 метанол (0,1 95 МНз:НгО) в 50-СО», 60 мл/хв., 38 "С, 220 нм), одержуючи Іпі-10с-1а (цис, діастереомер А) і
Іпг-10с6-16 (цис, діастереомер В).
Іпі-1Ос-Та: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,92 (с, 1Н), 7,64 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 7,28-7,40 (м, 4Н), 6,76-6,83 (м, 2Н), 5,22-5,32 (м, 2Н), 5,07-5,17 (м, 2Н), 4,52-4,68 (м, 2Н), 4,22-4,37 (м, 1Н), 4,01-4,15 (м, 2Н), 3,92-3,96 (м, 1Н), 3,32- 3,39 (м, 1Н), 2,24-2,47 (м, 2Н), 2,10-2,16 (м, 2Н), 1,43 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Іпі-1Ос-1р: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 11,04 (с, 1Н), 7,59 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 7,31-7,А1 (м, 4Н), 6,74-6,87 (м, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 4,73 (с, 1Н), 4,61 (д, 9-4 Гц, 2Н), 4,43-4,49 (м, 1Н), 4,03-4,20 (м, 2Н), 3,89-3,94 (м, 1Н), 3,50-3,55 (м, 1Н), 3,30-3,43 (м, 1Н), 2,17-2,27 (м, 2Н), 1,98-2,14 (м, 2Н), 1,82 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Розділення Іпі-10с-2 (транс) на діастереомери здійснювали за допомогою 5ЕС (СпгаІрак А5, 250х30 мм, 5 мкм, 3095 метанол 0,195 МНз"НгО) в 50-0О2, 60 мл/хв., 38 С, 220 нм), одержуючи Іпі-10со-2а (транс, діастереомер А) і Іпі-10с-2р (транс, діастереомер В).
Іпі-1Ос-2а: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 10,84 (с, 1Н), 7,60 (д, 9-72 Гц, 2Н), 7,26-7,39 (м, 4Н), 6,74-6,85 (м, 2Н), 5,12 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 5,0 (с, 1Н), 4,33-4,66 (м, 4Н), 3,76-3,87 (м, ЗН), 3,17-3,20 (м, 1Н), 2,38-2,40 (м, 1Н), 1,94-2,03 (м, 2Н), 1,55-1,58 (м, 1Н), 1,23 (д, 9-7,2 Гц, ЗН).
Іпі-1Ос-20: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,90 (с, 1), 7,62 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,28-7,40 (м, 4Н), 6,75-6,86 (м, 2Н), 5,30 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 5,19 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 4,86 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,58-4,64 (м, 2Н), 4,06-4,16 (м, 4Н), 3,70-3,72 (м, 1Н), 3,33-3,42 (м, 1Н), 2,52-2,60 (м, 2Н), 1,88-1,98 (м, 2Н), 1,24 (д, 9У-3,6 Гц, ЗН).
Стадія 0. Синтез сполуки 60
До розчину Іпі-10с-1а (цис, діастереомер А) (50 мг, 0,093 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) додавали Ра-С (19,87 мг, 0,019 ммоль). Суміш перемішували при 30 "С протягом 30 хвилин в атмосфері водню (1 атм). Суміш фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної КР-
НРГІС, одержуючи сполуку 60. 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,87 (с, 1Н), 7,29-7,42 (м, 1Н), 6,71-6,89 (м, 2Н), 5,22 (д, 93,2 Гц, 1Н), 5,08-5,20 (д, 9-3,2 Гц 1Н), 4,61 (д, 95-48 Гц, 2Н), 4,40-4,44 (м, 1Н), 4,02-4,16 (м, ЗН), 3,35-3,40 (м, 1Н), 2,31-2,43 (м, 2Н), 2,17- 2.19 (м, 1Н), 1,47-1,50 (м, 4Н). М5: розрахункова маса для Сг2НаїЕР2МзОв: 445,1, знайдено 446,2 (МАН).
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 10, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів. ит ль я А дю р: род ві Ї Б М и М й. ! цис, Розрах. 446,2, знайд. одд я рн их діастереомер В 446,2 ман низ пе В оно сн.
Фо р и р а а е в2 Ї рі МО Мт | транс, Розрах. 446,2, знайд. в зв дя у ли діастереомер А 446,2 оно сн; ва ання А. ря ОО в ОО М ща М р | транс, Розрах. 446,2, знайд.
Х оч ре р М діастереомер В 446,2
Е ООЕ од т й в оно фщсну "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,84 (с, 1Н), 7,32-7,38 (м, 1Н), 6,74-6,83 (м, 2Н), 4,83-4,87 (м, 1Н), 61 4,58-4,63 (м, 2Н), 4,20-4,43 (м, ЗН), 3,89-3,99 (м, 1Н), 3,56-3,64 (м, 1Н), 2,32-2,39 (м, 2Н), 2,11 2,16 (м, ЗН), 1,85 (д, 9-7,2 Гц, ЗН)
"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,80 (с, 1Н), 7,31-7,41 (м, 1Н), 6,74-6,85 (м, 2Н), 4,99 (д, 928,4 Гц, 62 1Н), 4,79-4,89 (м, 1Н), 4,60-4,84 (м, 2Н), 3,96-4,10 (м, 4Н), 3,29-3,43 (м, 1Н), 2,60-2,68 (м, 1Н), 2,21-2,30 (м, 1Н), 1,99-2,06 (м, 1Н), 1,60-1,63 (м, 1Н), 1,34 (д, 9-68 Гц, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,81 (с, 1Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 6,74-6,84 (м, 2Н), 5,06 (д, 9У-8,8 Гц, 63 1Н), 4,55-4,64 (м, ЗН), 4,05-4,20 (м, 4Н), 3,34-3,37 (м, 1Н), 2,57-2,64 (м, 1Н), 2,32-2,36 (м, 1Н), 1,97-1,99 (м, 2Н), 1,48 (д, У-6,4 Гц, ЗН)
Приклад 11
Одержання сполуки 64 ве моде ов дебету ща Гео вена і -5 ен ЯМ ща й
БЕ віх ве» дю вою шк зе дет в ше вше ща й пр М й кш ее гталід й ТЕ Шо вес в Ж осн зе ЇМ її ЦО вче пд, ВИД Х ОМ і Я гриж оокя к
ВАН ЯК весу веде щ пк, ект щ
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-1та
До суміші Іпі-2і (400 мг, 1,22 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) додавали оцтову кислоту (0,3 мл) і 4- амінобутан-1-ол (1089 мг, 12,22 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 2,5 години, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол--15:1), одержуючи Іпі-1та.
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,54-7,58 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, ЗН), 6,35 (с, 1Н), 5,30-5,43 (м, 1Н), 5,15-5,21 (м, 1Н), 4,69-4,74 (м, 1Н), 4,34-4,50 (м, 1Н), 4,13-4,15 (м, 2Н), 3,97-4,03 (м, 1Н), 3,51-3,56 (м, 2Н), 2,94-2,97 (м, 2Н), 2,28-2,34 (м, 2Н), 1,82-2,03 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгіНг2М2Ох: 366,2, знайдено 367,1 (МАН).
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-116
До суміші Іпі-11а (200 мг, 0,547 ммоль) у метанолі (20 мл) додавали мета-хлорпероксибензойну кислоту (т-
СРВА) (472 мг, 3,28 ммоль) і М-йодсукцинімід (493 мг, 3,28 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури, гасили насиченим водним МанНбОз (5 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили над безводним Маг50Ом, фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол--20:1), одержуючи Іпі-1160.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,65-7,67 (м, 2Н), 7,28-7,32 (м, ЗН), 5,32-5,35 (м, 1Н), 5,15-5,17 (м, 1Н), 4,82-4,85 (м, 1Н), 4,36-4,40 (м, 1Н), 4,17-4,20 (м, 1Н), 4,09-4,13 (м, 1Н), 3,58-3,63 (м, 2Н), 3,16-3,23 (м, 1Н), 2,51-2,52 (м, 2Н), 1,84-1,88 (м, 2Н), 1,72-1,77 (м, 2Н), 1,66-1,68 (м, 1). М5: розрахункова маса для СгіНа1іІМгОх: 492,1, знайдено 493,1 (МАН).
Стадія С. Синтез проміжної сполуки Іпі-11с
До розчину Іпі-11р у диметилсульфоксиді (4 мл) додавали З-хлор-2-фторбензиламін (324 мг, 2,031 ммоль), М,
М-діїзопропілетиламін (263 мг, 2,031 ммоль) і РА(РПзР)а (94 мг, 0,081 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 2 годин в атмосфері монооксиду вуглецю (1 атм). Суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли етилацетатом (80 мл) і фільтрували. Органічну фазу промивали водним розчином НС (0,2М, 10 мл) і насиченим розчином солі, сушили над безводним Маг5О.х, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С на силікагелі (100 95 етилацетат), одержуючи Іпі- 116-1 (цибс) і Іпі-11с-2 (транс).
Іпі-171со-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): б 10,94 (с, 1Н), 7,55 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,22-7,30 (м, 4 Н), 6,91-7,02 (м, 2Н), 5,15-5,36 (м, 2Н), 4,75-4,83 (м, 2Н), 4,55-4,65 (м, 2Н), 4,36-4,46 (м, 2Н), 3,98-4,07 (м, 2Н), 3,52-3,69 (м, 1Н), 3,28- 3,31 (м, 1Н), 2,18-2,29 (м, 2Н), 1,84-2,09 (м, 4Н). М5: розрахункова маса для СгоН2?7СІЕМзО5: 551,2, знайдено 552,1 (МАН).
Іпі-11с-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,88 (с, 1Н), 7,55 (д, 9-72 Гц, 2Н), 7,21-7,33 (м, 4 Н), 6,89-7,01 (м, 2Н), 5,14-5,27 (м, 2Н), 4,72 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,11-4,24 (м, ЗН), 3,98-4,10 (м, 2Н), 3,61-3,66 (м, 1Н), 3,28 (с, 1Н), 2,45-2,53 (м, 2Н), 2,13-2,27 (м, 4Н). М5: розрахункова маса для СгоН27СІЕМзО5: 551,2, знайдено 552,1 (МАН).
Розділення Іпі-11с-1 на енантіомери виконували за допомогою 5ЕС (СпПігаІрак А5, 250х30 мм, 20 мкм, 40 95 метанолу (0,1 95 МНз:НгО) в 50-СО», 80 нм/хв., 220 нм), одержуючи Іпі-с-Іа (цис, енантіомер А) і Іпі-11с-16 (цис, енантіомер В).
Розділення Іпі-11с-2 на енантіомери виконували за допомогою 5ЕС (СпПігаІрак А5, 250х30 мм, 20 мкм, 40 95 метанолу (0,1 95 МНз:НгО) в 50-СО», 80 мл/хв., 220 нм), одержуючи Іпі-11с-2а (транс, енантіомер А) і Іпі-116-26 (транс, енантіомер В).
Стадія 0. Синтез сполуки 64
До розчину сполуки Іпі-11с-їа (цис, енантіомер А) (10 мг, 0,02 ммоль) в М, М-диметилформаміді (3 мл) додавали хлорид літію (7,9 мг, 0,18 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 4 годин, охолоджували до кімнатної температури і безпосередньо очищали за допомогою препаративної ЕР-НРІ С, одержуючи сполуку 64 (цис, енантіомер А).
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,89 (с, 1Н), 7,28-7,47 (м, 2Н), 7,01-7,03 (м, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 4,67 (д, 9-44 Гу, 2Н), 4,51-4,58 (м, 2Н), 4,05-4,09 (м, 1Н), 3,89-3,93 (м, 1Н), 3,65-3,75 (м, 1Н), 3,39-3,43 (м, 1Н), 3,09-3,13 (м, 1Н), 2.,09-2,35 (м, ЗН), 1,71-1,97 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгоНаі СІЕМзО5: 461,1, знайдено 462,2 (МАН).
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 11, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів. (о) ту
АК М ХМ о в5 Її бек Кк ше сит т х цис, Розрах. 462,1, знайд. ре що ЧИ енантіомер В 462,2 пн В
С оно о у о
Ше: М -ОМ транс, Розрах. 462.1, знайд. -щ В ж м енантіомер А 462,2
Е (в)
Сі оно о р о 67 С Сави о транс, Розрах. 462,1, знайд.
НН .
М ж М енантіомер В 462,2
Е (о) Ї с оно "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,91 (с, 1Н), 7,27-7,32 (м, 2Н), 6,99-7,03 (м, 1Н), 4,96 (с, 1Н), 4,68 65 (д, У-4,4 Гц, 2Н), 4,50-4,58 (м, 2Н), 4,09-4,14 (м, 1Н), 3,90-3,93 (м, 1Н), 3,67-3,75 (м, 1Н), 3,36 3,42 (м, 1Н), 3,09-3,14 (м, 1Н), 2,10-2,38 (м, ЗН), 1,75-1,92 (м, ЗН) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,82 (с, 1Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 6,98-7,05 (м, 1Н), 4,98 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,67 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,11-4,28 (м, ЗН), 3,94-3,96 (м, 1Н), 3,80-3,82 (м, 2Н), 3,35-3,38 (м, 1Н), 2,61-2,67 (м, 2Н), 1,95-2,10 (м, 4Н) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,85 (с, 1Н), 7,26-7,31 (м, 2Н), 7,00-7,02 (м, 1Н), 4,99 (д, У-8,8 Гц, 67 1Н), 4,67 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,05-4,26 (м, ЗН), 3,94-3,97 (м, 1Н), 3,72-3,87 (м, 2Н), 3,30-3,35 (м, 1Н), 2,56-2,72 (м, 2Н), 1,97-2,09 (м, ЗН), 1,83-1,84 (м, 1Н)
Приклад 12
Одержання сполуки 68 їх екон Ки ЕК хх і К ІБ. їх КН
Її З о ох їх К т У ві Й х їх. й - Ка йо Я | ках я я Еу ке К- го скхх
І й. І й, в Ей оо нен ом не Я З В й І їз Е ! - | м і Е
КО те М он Сварів Х Е ще ША ее в й пе х ній ше ве ЯЗейвімись вна тоМн: А
Що | а зе яБііщис, енамеіомею З зей сенсу ееБЕВЕМКОМКаО
МУКУ ста, МЕН о І
ЕД як її,
Оу «и кова ок не мВ Ко Ша
Шев В м СН ши дев
ЩЕ/сев. енентіовюю ді
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-12а
До розчину Іпі-11р (80 мг, 0,16 ммоль) у диметилсульфоксиді (4 мл) додавали М, М-діізопропілетиламін (156 мг, 0,81 ммоль), 2,4-дифторбензиламін (116 мг, 0,81 ммоль) і Ра(РизР). (37,0 мг, 0,03 ммоль). Суміш перемішували при 85 "С у атмосфері монооксиду вуглецю (1 атм) протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою (10 мл) і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили безводним Маг50Ох і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТІ С на силікагелі (метанол:дихлорметан-1:20), одержуючи сполуку Іпі-12а-1 (транс) і сполуку Іпі-12а-2 (цис).
Іпі-12а8-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): б 10,95 (с, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,28-7,38 (м, 4Н), 6,77-6,83 (м, 2Н), 5,35- 5,38 (м, 1Н), 5,20-5,22 (м, 1Н), 4,84 (с, 1Н), 4,58-4,64 (м, 2Н), 4,49-4,53 (м, 2Н), 4,06-4,14 (м, 1Н), 3,70-3,71 (м, 1Н), 3,62-3,64 (м, 1Н), 3,32-3,40 (м, 1Н), 3,03-3,06 (м, 1Н), 2,28-2,32 (м, 2Н), 2,08-2,14 (м, 1Н), 1,80-1,85 (м, 2Н), 1,68- 1,72 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгоН27Р2МзО5: 535,2, знайдено 536,2 (МАН).
Іпі-т2а-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,89 (с, 1Н), 7,61-7,63 (м, 2Н), 7,29-7,27 (м, 4Н), 6,77-6,84 (м, 2Н), 5,30- 5,32 (м, 1Н), 5,17-5,22 (м, 1Н), 4,77-4,79 (м, 1Н), 4,59-4,63 (м, 2Н), 4,22-4,24 (м, 2Н), 4,07-4,11 (м, 2Н), 3,62-3,65 (м, 2Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 2,54-2,60 (м, 1Н), 1,91-2,01 (м, ЗН), 1,79-1,82 (м, 2Н). М5: розрахункова маса для
СгоН2г?Р2МзОбв: 535,2, знайдено 536,2 (МАН).
Розділення Іпі-12а-1 (транс) на енантіомери виконували за допомогою 5ЕС (СпігаІрак АО-3, 50х4,6 мм, З мкм, 956 метанолу (0,05 95 ОЕА) в 50-СО», 4 мл/хв., 220 нм), одержуючи Іпі-12а-1а (транс, енантіомер А) і Іпі-12а-16 (транс, енантіомер В).
Розділення Іпі-12а-2 (цис) на енантіомери виконували за допомогою 5ЕС (СпігаІрак А5Б-Н, 150х4,6 мм, 5 мкм, етанол від 5 95 до 40 95 (0,05 95 ОЕА) в 50-СО», З мл/хв., 220 нм), одержуючи Іпі-12а-2а (цис, енантіомер А) і Іпі- 12а-25 (цис, енантіомер В).
Стадія В. Синтез сполуки 68
До розчину Іпі-12а-1а (транс, енантіомер А) (10 мг, 0,019 ммоль) в М, М-диметилформаміді (5 мл) додавали хлорид літію (8,1 мг, 0,19 ммоль). Одержаний розчин нагрівали при 90 С протягом 1,5 години, охолоджували до кімнатної температури і безпосередньо очищали за допомогою препаративної КР-НРІ С, одержуючи сполуку 68. 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,82 (с, 1Н), 7,35-7,37 (м, 1Н), 6,77-6,82 (м, 2Н), 4,98-5,01 (м, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,10-4,27 (м, ЗН), 3,92-3,96 (м, 1Н), 3,81-3,86 (м, 2Н), 3,36-3,38 (м, 1Н), 2,63-2,65 (м, 1Н), 2,01-2,03 (м, 2Н), 1,86 (с,
ЗН). М5: розрахункова маса для Сг2НаіР2МзОб5: 445,1, знайдено 446,1 (МАН).
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 12, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів.
Структура Маса (МЕНІ і; г рарчи ча ор М Мт У транс, Розрах. 446 2, знайд. вний З сл акнок енантіомер В 446,2 оно я и Ж ра ря я . 7 пе Ме сови: МВ х цис, Розрах. 446 2, знайд. 0 п нин енантіомер А 4461 рак ура она а М и нантомер з ме и п ан нн оно о г о аааья А ж, ж бу Яке); Мак - 74 ї те ї І ій т У цис, Розрах. 446,2, знайд. вай о 4 зр енантіомер В 446,1 оно "Н-ЯМР "Н-ЯМР (200 МГц, СОСІізв): б 10,81 (с, 1Н), 7,34-7,37 (м, 1Н), 6,77-6,84 (м, 2Н), 4,99-5,01 (м, 1Н), 4,61-4,62 (м, 2Н), 4,09-4,27 (м, ЗН), 3,94-3,96 (м, 1Н), 3,80-3,86 (м, 2Н), 3,36-3,38 (м, 1Н), 2,62-2,65 (м, 1Н), 1,97-2,05 (м, 2Н), 1,86 (с, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,85 (с, 1Н), 7,34-7,37 (м, 1Н), 6,77-6,83 (м, 2Н), 4,96 (с, 1Н), 70 4,53-4,61 (м, 4Н), 4,10 (с, 1Н), 3,91-3,95 (м, 1Н), 3,69-3,74 (м, 1Н), 3,35 (с, 1Н), 3,11-3,14 (м, 1Н), 2,35 (с, 2Н), 2,17-2,18 (м, 1Н), 1,91-1,93 (м, 2Н), 1,78-1,80 (м, 1Н) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз): б 10,86 (с, 1Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 6,77-6,83 (м, 2Н), 4,95-4,96 (м, 71 1Н), 4,50-4,63 (м, 4Н), 4,08-4,10 (м, 1Н), 3,92-3,93 (м, 1Н), 3,72-3,74 (м, 1Н), 3,32-3,42 (м, 1Н), 3,10-3,14 (м, 1Н), 2,34-2,38 (м, 2Н), 2,15-2,18 (м, 1Н), 1,91-1,95 (м, 2Н), 1,77-1,81 (м, ІН
Приклад 13
Одержання сполуки 72 з на ек пов ОК Ж, -- ще б Ме беж З в св рН : ту у і щезв ва ве ше ек
Бі ді З сн ! Н У Му ле це Дю Мерена Тк ща як ве
Ес пк Й Е, о З ще ве пня подути я ЖК й я я в м ЕН еЕадЕН я н КЯ І нин щі я І вини їх ї Щ ї МІХ кт а дих я. КУ й іш ж.
ЖК зве З сна З з ЗЕ ід ве КхУ яз щи Еш ій й си ит як й о Ж. БК вх ре ев е жу дао з с й, 2 що с М М ОБОВ Бей : не шн св ни сему суб паща іне-Я МеВ НН, ВІННІ АХ 7 й й ША ЗНЯВ МНЕНИЯ НМ М
ШИ 7 Ве рин, НКТ св А я ява ВЕКНКЖ понос: нан В
ЗНА го, ЕН неза іциск,у ЗНЕНКАНЬ В
ЗАЯВА твоя мам ьовею о ве Явіюя, МНОЮ МИ
Еш
КЗ рок
ММ Я треку ФНанемеЕю МЕ супер ме ве я
ЗАКО е еконо я ще, зн ух ШИЖО я
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-1З3а
До розчину Іпі-29 (2 г, 4,10 ммоль) у тетрагідрофурані (15 мл) при -78 "С по краплях додавали ГІНМО5 (4,51 мл, 4,51 ммоль). Через 0,5 години при -78 "С суміш обробляли 1,3-дибром-5,5-диметилімідазолідин-2,4-діоном (0,469 г, 1,641 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл). Суміш перемішували при 15 С протягом 2 годин. Реакцію гасили при 15 "С метанолом (5 мл), після чого додавали насичений водний розчин хлориду натрію (10 мл) і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні порції промивали насиченим розчином солі (20 мл), сушили над безводним
Маг25О4, фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір:етилацетат-3:1), одержуючи Іпі-13а.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,29-7,58 (м, 5Н), 6,56 (д, У-7,50 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н) 3,79-4,05 (м, 6Н), 2,29-2,64 (м, ЗН), 1,38-1,62 (м, 15Н). М5: розрахункова маса для СгбНзгВІ/МОв: 565,1, знайдено 566,1 (МАН).
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-136
До розчину Іпі-1За (0,8 г, 1,412 ммоль) у дихлорметані (20 мл) при 0 "С додавали трифтороцтову кислоту (4 мл, 51,9 ммоль). Суміш перемішували при 0 «С протягом З годин. Суміш концентрували у вакуумі при низькій температурі (тобто менше ніж при кімнатній температурі), одержуючи неочищену Іпі-136, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія С. Синтез проміжної сполуки Іпі-13с
Розчин Іпі-136р (0,6 г, 1,41 ммоль) в етанолі (100 мл) нагрівали при 80 С протягом 4 годин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Суміш очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол--10:1), одержуючи Іпі-13с.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7,31-7,39 (м, 5Н), 6,72 (с, 1Н), 5,57-5,63 (м, 1Н), 5,02-5,33 (м, 2Н), 3,55-3,96 (м, 6Н), 2,44-2,88 (м, 2Н). М5: розрахункова маса для СівНівВг МО»: 407,0, знайдено 408,0 (МАН).
Стадія О. Синтез проміжної сполуки Іпі-134
Розчин Іпі-13с (100 мг, 0,245 ммоль) у метанолі (2 мл) обробляли тетрафторборатом срібла) (95 мг, 0,490 ммоль) і перемішували при 30 "С протягом 4 годин. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТС на силікагелі (дихлорметан:метанол--15:1), одержуючи Іпі-13а.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,29-7,61 (м, 5Н), 6,36-6,60 (м, 1Н), 5,39-5,52 (м, 1Н), 5,23-5,35 (м, 1Н), 4,86-5,18 (м, 2Н), 4,49-4,66 (м, 1Н) 4,01-4,41 (м, 1Н), 3,66-3,83 (м, ЗН) 3,35-3,44 (м, ЗН), 2,36-2,84 (м, 1Н), 1,62-2,19 (м, 1Н).
М: розрахункова маса для С1і9Наі МОбв: 359,1, знайдено 360,0 (М--Н)».
Стадія Е. Синтез проміжної сполуки Іпі-13е
До розчину Іпі-13а (800 мг, 2,226 ммоль) у дихлорметані (15 мл) додавали реагент Десса-Мартіна (1888 мг, 4,45 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 4 годин, гасили насиченим водним Мансоз (10 мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні частини сушили над безводним Маг5О, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол--20:1), одержуючи Іпі-13е.
М: розрахункова маса для С1і9НіоМОбв: 357 1, знайдено 358,1 (МАН).
Стадія Р. Синтез проміжної сполуки Іпі-1ї
До розчину Іпі-1Зе (600 мг, 1,679 ммоль) у тетрагідрофурані (40 мл) додавали оцтову кислоту (0,4 мл) і 2- аміноетанол (513 мг, 8,39 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 0,5 години, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол--20:1), одержуючи Іпі-1 31.
М: розрахункова маса для СгоНгоїМ2гОв: 368,1, знайдено 369,1 (М--Н)".
Стадія б. Синтез проміжної сполуки Іпі-134
До розчину Іпі-13ї (400 мг, 1,086 ммоль) у метанолі (10 мл) додавали М-йодсукцинімід (733 мг, 3,26 ммоль) і т-СРВА (703 мг, 3,26 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури, гасили насиченим водним Маг5Оз (10 мл) і екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промивали насиченим водним МансСОз (20 мл) і насиченим розчином солі, сушили над безводним Маг50О», фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол--20 1), одержуючи Іпі-139.
М: розрахункова маса для СгоНівІМ2Ов: 494,0, знайдено 495,1 (МАН).
Стадія Н. Синтез проміжної сполуки Іпі-1Зпи
До розчину Іпі-139 (300 мг, 0,607 ммоль) у диметилсульфоксиді (10 мл) додавали М, М-діззопропілетиламін (392 мг, 3,03 ммоль), 2,4-дифторбензиламін (347 мг, 2,428 ммоль) і Ра(РизР)4 (140 мг, 0,121 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 1,5 години в атмосфері монооксиду вуглецю (1 атм). Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і промивали 1М водним розчином НСІ (30 мл), насиченим водним розчином Мансоз і насиченим розчином солі, сушили над безводним МагбО»4, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТС на силікагелі (100 95 етилацетат), одержуючи Іпі-13п-1 (транс-1), Іпі-13н-2 (транс-г2), Іпі-13п-3 (цис-1) і Іпі-13н-4 (цис-2), де транс або цис належать до відносної стереохімії атомів вуглецю при з'єднанні кілець (позначено зірочками).
Іпі-13п-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,75-10,90 (м, 1Н), 7,56-7,65 (м, 2Н), 7,28-7,44 (м, АН), 6,74-6,87 (м, 2Н), 6,05 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 5,36 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 5,20 (д, У-9,8 Гц, 1Н), 4,65-4,77 (м, 2Н), 4,53-4,63 (м, 1Н), 4,25-4,32 (м, 2Н), 3,85-4,10 (м, 2Н), 3,63-3,64 (м, 1Н), 3,49 (с, ЗН), 2,57-2,70 (м, 1Н), 2,01-2,03 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгвіНг5Р2МзОв: 537 2, знайдено 538,1 (М.Н).
Іпі-13п-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,07 (уш.с 1Н), 7,60 (д, 97,2 Гц, 2Н), 7,29-7,44 (м, 4Н), 6,75-6,86 (м, 2Н), 5,70-5,75 (м, 1Н), 5,38 (д, У-10,2 Гц, 1Н), 5,26 (д, 9-10,2 Гц, 1Н), 4,89-4,90 (м, 1Н), 4,65-4,67 (м, 2Н), 4,29-4,37 (м, 1Н), 3,88-4,12 (м, ЗН), 3,65-3,67 (м, 1Н), 3,48 (с, ЗН), 2,92-3,04 (м, 1Н), 2,11-2,21 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгвіНг5Р2МзОв: 537 2, знайдено 538,1 (М.Н).
Іпі-13п-3: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,78 (уш.с 1Н), 7,53 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 7,22-7,35 (м, АН), 6,73-6,82 (м, 2Н), 5,90-6,01 (м, 1Н), 5,32 (д, У9-10,2 ГЦ, 1Н), 5,16 (д, 9-10,2 Гц, 1Н), 4,33-4,79 (м, 5Н), 3,60-3,85 (м, 2Н), 3,30-3,49 (м, 4Н), 2,33-2,48 (м, 2Н). М5: розрахункова маса для СгвНо5Е2МзОв: 537,2, знайдено 538,1 (МАН).
Іпі-193п-4: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 9,86 (уш.с 1Н), 7,53 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,23-7,32 (м, АН), 6,68-6,79 (м, 2Н), 5,57-5,59 (м, 1Н), 5,34 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н), 5,15 (д, 9-10,2 Гц, 1Н), 4,58-4,76 (м, ЗН), 4,33-4,51 (м, 2Н), 3,72-3,90 (м, 2Н), 3,27-3,45 (м, 4Н), 2,77-2,89 (м, 1Н), 2,33-2,44 (м, 13). М5: розрахункова маса для СгвНо5ЕР2МзОв: 537,2, знайдено 538,1 (МАН).
Розділення Іпі-13Н-1 (транс-1) здійснювали з використанням 5ЕС (СпгаІрак АО 250х30 мм, 10 мкм, 50 95 ІРА в 50-СО», 80 мл/хв., 220 нм), одержуючи Іпі-13н-1а (транс-1, енантіомер А) (ЗЕС: ч-3,59 хв.) і Іпі-130-16 (транс-1, енантіомер В) (ЗЕС: Рі-4,52 хв.).
Іпі-13п-Та: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,75-10,86 (м, 1Н), 7,56-7,65 (м, 2Н), 7,28-7,43 (м, 4Н), 6,74-6,87 (м, 2Н), 6,05 (д, 9-52 Гц, 1Н), 5,36 (д, У-9,8 Гц, 1Н), 5,18 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 4,65-4,77 (м, 2Н), 4,53-4,63 (м, 1Н), 4,25- 4,36 (м, 2Н), 3,85-4,10 (м, 2Н), 3,63-3,64 (м, 1Н), 3,49 (с, ЗН), 2,57-2,70 (м, 1Н), 1,99-2,11 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгвНг5ЕР2МзОв: 537,2, знайдено 538,1 (МАН).
Іпі-13п-1р: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 10,75-10,86 (м, 1), 7,56-7,65 (м, 2Н), 7,28-7,43 (м, 4Н), 6,80-6,82 (м, 2Н), 6,01 (д, 9-52 Гц, 1Н), 5,36 (д, У-9,8 Гц, 1Н), 5,18 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 4,65-4,77 (м, 2Н), 4,60-4,63 (м, 1Н), 4,25- 4,30 (м, 2Н), 3,85-3,96 (м, 2Н), 3,56-3,57 (м, 1Н), 3,49 (с, ЗН), 2,61-2,70 (м, 1Н), 2,05-2,07 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгвНг5ЕР2МзОв: 537,2, знайдено 538,1 (М--Н)".
Розділення Іпі-13п-2 (трансо-2) здійснювали з використанням 5ЕС (Спгаїрак АБ 250х30 мм, 5 мкм, 20 95 етанолу в 50-СО», 60 мл/хв., 220 нм), одержуючи Іпі-13п-2а (транс-2, енантіомер А) (ЗЕС: Кі-3,115 хв.) і Іпг-13Н- (транс-2, енантіомер В) (БЕС: Ч-3,21 хв.).
Іпі-13п-га: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 9,86-9,93 (м, 1Н), 7,60 (д, 9-72 Гц, 2Н), 7,29-7,44 (м, 4Н), 6,75-6,86 (м, 2Н), 5,51-5,52 (м, 1Н), 5,23 (д, У-10,8 Гц, 1Н), 5,18 (д, 9-10,8 Гц, 1Н), 4,86-4,88 (м, 1Н), 4,60-4,64 (м, 2Н), 4,29-4,37 (м, 1Н), 3,88-4,12 (м, ЗН), 3,65-3,67 (м, 1Н), 3,48 (с, ЗН), 2,78-2,82 (м, 1Н), 2,04-2,08 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгвіНг5Р2МзОв: 537 2, знайдено 538,1 (М.Н).
Іпі-13п-2р: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 9,88-9,90 (м, 1), 7,58-7,60 (м, 2Н), 7,26-7,39 (м, АН), 6,79-6,81 (м, 2Н), 5,53-5,54 (м, 1Н), 5,25 (д, 9-10 Гц, 1Н), 5,18 (д, 9-10 Гц, 1Н), 4,86-4,88 (м, 1Н), 4,60-4,65 (м, 2Н), 4,29-4,37 (м, 1Н), 3,88-4,12 (м, ЗН), 3,57-3,63 (м, 1Н), 3,41 (с, ЗН), 2,81-2,84 (м, 1Н), 2,05-2,10 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для
СгвНг5Р2МзОв: 537,2, знайдено 538,1 (МАН).
Розділення Іпі-13п-3 (цис-1) здійснювали з використанням 5ЕС (СпгаІрак А5, 250х30 мм, 5 мкм, 35 95 етанолу в З0-СО», 50 мл/хв., 220 нм), одержуючи Іпі-13п-За (цис-1, енантіомер А) (ЗЕС: Кі-4,23 хв.) і Іпі-13п-36 (цис-1, енантіомер В) (ЗЕС: Кі-3,54 хв.).
Іпі-13п-За: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,76 (уш.с 1Н), 7,60 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 7,29-7,35 (м, 4Н), 6,79-6,83 (м, 2Н), 6,01 (д, 9-44 Гц, 1Н), 5,38 (д, 9У-10,4 Гц, 1Н), 5,20 (д, 9-10,4 Гу, 1Н), 4,52-4,85 (м, 5Н), 3,74-3,86 (м, 2Н), 3,44- 3,49 (м, 4Н), 2,44-2,50 (м, 2Н). М5: розрахункова маса для СгвНаг5ЕР»2МзОв: 537 2, знайдено 538,1 (МАН).
Іпі-13п-3р: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): б 10,76 (уш.с, 1Н), 7,60 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 7,29-7,35 (м, 4Н), 6,79-6,83 (м, 2Н), 6,01 (д, 9-44 Гц, 1Н), 5,38 (д, 9У-10,4 Гц, 1Н), 5,20 (д, 9У-10,4 Гц, 1Н), 4,52-4,85 (м, 5Н), 3,74-3,86 (м, 2Н), 3,44- 3,49 (м, 4Н), 2,44-2,50 (м, 2Н). М5: розрахункова маса для СгвНаг5ЕР»2МзОв: 537 2, знайдено 538,1 (МАН).
Розділення Іпі-13Н-4 (цис-2) здійснювали з використанням 5ЕС (СпгаІрак А5, 250х30 мм, 5 мкм, 35 95 етанолу в 50-СО», 50 мл/хв., 220 нм), одержуючи Іпі-13н-4а (цис-2, енантіомер А) (ЗЕС: Кі-3,072 хв.) і Іпі-13п-46 (цис-2, енантіомер В) (ЗЕС: Кі-4,385 хв.).
Іпі-13п-4а: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 9,90 (уш.с, 1Н), 7,60 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,29-7,39 (м, АН), 6,76-6,81 (м, 2Н), 5,57-5,61 (м, 1Н), 5,34 (д, У-10,4 Гц, 1Н), 5,15 (д, 9-10,4 Гц, 1Н), 4,39-4,73 (м, 5Н), 3,84-3,87 (м, 2Н), 3,41-3,47 (м, 4Н), 2,83-2,87 (м, 1Н), 2,40-2,42 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгвНо25ЕР2МзОв: 537,2, знайдено 538,1 (МАН).
Іпі-13п-4р: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 9,92 (уш.с, 1Н), 7,60 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,29-7,39 (м, 4Н), 6,76-6,81 (м, 2Н), 5,57-5,61 (м, 1Н), 5,34 (д, У-10,4 Гц, 1Н), 5,15 (д, 9-10,4 Гц, 1Н), 4,40-4,75 (м, 5Н), 3,81-3,88 (м, 2Н), 3,42-3,48 (м, 4Н), 2,85-2,88 (м, 1Н), 2,40-2,43 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгвНо25ЕР2МзОв: 537,2, знайдено 538,1 (МАН)Х.
Стадія І. Синтез сполуки 72
До розчину Іпі-13п-1а (транс-1, енантіомер А) (12 мг, 0,022 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2 мл) додавали хлорид літію (9,5 мг, 0,22 ммоль). Одержаний розчин нагрівали до 80 "С протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури і безпосередньо очищали за допомогою препаративної КР-НРІ С, одержуючи сполуку 72.
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,74 (с, 1Н), 7,33-7,39 (м, 1Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 6,07 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 4,86 (д, уУ-8,8 Гц, 1Н), 4,61-4,69 (м, 2Н), 4,40-4,44 (м, 2Н), 4,15-4,18 (м, 1Н), 3,75-3,91 (м, 2Н), 3,48 (с, ЗН), 2,70-2,75 (м, 1Н), 2,11-2,13 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгіНіоР»МзОв: 447 1, знайдено 448,1 (М.АН)».
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 13, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів.
СН о о 73 у о транс-ї, Розрах. 448,1, знайд. ув; саше енантіомер В 448,1
Ам
Е ЕЕ О он ио
ОН о о 74 о транс-2, Розрах. 448,1, знайд. ва са енантіомер А 448,1
Е БЕ о оно т» о транс-2, Розрах. 448,1, знайд. в; са го енантіомер В 4481
Е но М
Е Е О оно оч» о 76 о цис-1, Розрах. 448,1, знайд. п. сах 0, енантіомер А 4481 дин ДЕ М
ОТТО ОХ оно
Сн» о З цис-1, Розрах. 448,1, знайд. 7 М Же рю, енантіомер В 4481
Е Е О Ин оно
СН о о у цис-2, Розрах. 448,1, знайд. 78 зим то, енантіомер А 448, що Е о а ин оно
СН о о цис-2, Розрах. 448,1, знайд. 79 тя "М 9, енантіомер В 448,1
Е води оно "Н-ЯМР
"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,72 (с, 1Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 6,05 (д, 9-48 73 Гц, 1Н), 4,87 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,61-4,69 (м, 2Н), 4,41-4,43 (м, 2Н), 4,15-4,17 (м, 1Н), 3,75-3,90
М, 2Н), 3,48 (с, ЗН), 2,69-2,74 (м, 1Н), 2,11-213(М, 1Н "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,02 (с, 1Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 6,77-6,83 (м, 2Н), 5,69-5,72 (м, 74 1Н), 4,97 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,04-4,69 (м, 5Н), 3,75-3,90 (м, 2Н), 3,49 (с, ЗН), 3,06-3,09 (м, 1Н), 2.13-2,20 (м, 1Н) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,05 (с, 1Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 6,77-6,83 (м, 2Н), 5,71-5,72 (м, 75 1Н), 4,98 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,04-4,69 (м, 5Н), 3,75-3,90 (м, 2Н), 3,49 (с, ЗН), 3,06-3,13 (м, 1Н), 2,15-2,20 (м, ІН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,81 (с, 1Н), 7,32-7,38 (м, 1Н), 6,77-6,83 (м, 2Н), 6,01 (д, 9-48 76 Гц, 1Н), 4,92 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 4,59-4,84 (м, 4Н), 3,88-3,95 (м, 2Н), 3,51-3,53 (м, АН), 2,45-2,55 (м, 2Н) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,73 (с, 1Н), 7,32-7,38 (м, 1Н), 6,77-6,83 (м, 2Н), 6,01 (д, 9-48 77 Гц, 1Н), 4,92 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 4,59-4,84 (м, 4Н), 3,88-3,95 (м, 2Н), 3,51-3,53 (м, АН), 2,48-2,56 (м, 2Н) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 9,94 (с, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1Н), 6,77-6,81 (м, 2Н), 5,69-5,60 (м, 1Н), 78 4,89 (с, 1Н), 4,50-4,67 (м, 4Н), 3,96-3,98 (м, 2Н), 3,49-3,53 (м, 4Н), 2,91-2,99 (м, 1Н), 2,44-2,46 (м, 1Н) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): б 9,94 (с, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1Н), 6,77-6,81 (м, 2Н), 5,69-5,60 (м, 1Н), 79 4,89 (с, 1Н), 4,50-4,67 (м, 4Н), 3,96-3,98 (м, 2Н), 3,49-3,54 (м, 4Н), 2,92-2,99 (м, 1Н), 2,44-2,46 (м, 18)
Приклад 14
Одержання сполуки 80 п в ях МО пзвмюрмальдегія и яке в я ча Ходи, мно вбй» м ше к я ман в м ше г на ше щи пеня ше ЩЕ ЩО Пн ще ши ще
ФО тов, 0 Сюдія 5 з ШЕ Ше Севн КО ОТДЦ ї М З І БУ М ї ЕЗ іиноу нчб» івано з рео що
ІБ Ве. км, ся Я я хо Ши і ТЕ ек у й ї 5 й
МЕ кош ШУ з ш- мав и с ви ас
Сич в миши ше ши Стала З а с а т який ване Мне ала
СЕК іл
РУ «я ох Як як я м с Ноя МУ їх її М М т Ба СН й в ве що
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-14а
До розчину Іпі-2) (1,00 г, 3,06 ммоль) у тетрагідрофурані (30 мл) додавали пропан-1,3-діамін (6,79 г, 92 ммоль), і після цього додавали оцтову кислоту (1 мл). Суміш перемішували при 70 "С протягом 15 хвилин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол--20:1-10:1), одержуючи Іпі-14а.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,56-7,60 (м, 2Н), 7,22-7,29 (м, ЗН), 6,33-6,36 (м, 1Н), 5,14-5,23 (м, 2Н), 4,40-4,46 (м, 1Н), 4,15-4,17 (м, 1Н), 4,02-4,03 (м, 1Н), 2,83-3,01 (м, 4Н), 2,33-2,56 (м, ЗН), 1,68-1,81 (м, 2Н). М5: розрахункова маса для СгоНгіМзОз: 351,2, знайдено 352,0 (МАН).
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-146
До розчину Іпі-14а (400 мг, 1,024 ммоль) у метанолі (10 мл) і дихлорметані (10 мл) додавали параформальдегід (300 мг, 0,427 ммоль) і МасМмВнНз (134 мг, 2,134 ммоль). Суміш перемішували при 28 С протягом 12 годин. Суміш концентрували у вакуумі і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол--10:1-7 1), одержуючи Іпі-14р.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,52-7,58 (м, 2Н), 7,20-7,28 (м, ЗН), 6,38-6,40 (м, 1Н), 5,18-5,47 (м, 2Н), 4,43-4,61 (м, 1Н), 4,21-4,26 (м, 1Н), 4,13-4,19 (м, 1Н), 3,42 (с, ЗН), 2,85-2,89 (м, 4Н), 2,45-2,85 (м, ЗН), 1,95-1,99 (м, 2Н). М5: розрахункова маса для СгіНгзічзОз: 365,2, знайдено 366,3 (МАН).
Стадія С. Синтез проміжної сполуки Іпі-14с
До розчину Іпі-146 (260 мг, 0,712 ммоль) у дихлорметані (10 мл) додавали М-бромсукцинімід (146 мг, 0,821 ммоль). Суміш перемішували при -15 "С протягом 1,5 хвилини, гасили насиченим водним розчином Ма»5Оз (2 мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні частини сушили над безводним Маг250О»4, фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (метанол:дихлорметан-1:20-1:10), одержуючи Іпі-146б.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,60-7,67 (м, 2Н), 7,24-7,31 (м, ЗН), 5,18-5,27 (м, 2Н), 4,39-4,60 (м, 2Н), 2,83-3,01 (м, 6Н), 2,97 (с, ЗН), 2,40-2,45 (м, 2Н), 2,01-2,06 (м, 1Н), 1,70-1,71 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для
С2іНггВгМзОз: 443,1, знайдено 4441 (МАН).
Стадія О. Синтез проміжної сполуки Іпі-144
До розчину Іпі-14с (260 мг, 0,565 ммоль) у диметилсульфоксиді (1,5 мл) і метанолі (5 мл) додавали 2,4- дифторбензиламін (405 мг, 2,815 ммоль), Ра(РПзР)а (52,0 мг, 0,056 ммоль) і М, М-діїізопропілетиламін (0,985 мл, 5,625 ммоль). Суміш перемішували в атмосфері монооксиду вуглецю при 80 "С протягом 14 годин, охолподжували до кімнатної температури, розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні порції промивали насиченим розчином солі, сушили над безводним Маг5О», фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТС на силікагелі (дихлорметан/метанол--10/1), одержуючи Іпі-14а8-1 (діастереомер 1) і Іпі-149-2 (діастереомер 2).
Іпі-144-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,91 (с, 1Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,27-7,39 (м, 4Н), 6,73-6,89 (м, 2Н), 5,16- 5,29 (м, ЗН), 4,53-4,61 (м, ЗН), 4,29 (с, 2Н), 4,05-4,10 (м, 1Н), 2,99-3,01 (м, 1Н), 2,87-2,97 (м, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 1,99- 2,04 (м, 2Н), 1,68-1,79 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгоНгвЕ2МаОх: 534,2, знайдено 535,1 (МАН).
Іпі-144-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 11,00 (с, 1Н), 7,41-7,62 (м, 2Н), 7,31-7,41(м, 4Н), 6,80-6,91 (м, 2Н), 5,24- 5,47 (м, ЗН), 4,54-4,88 (м, ЗН), 4,15-4,19 (м, 2Н), 2,97-3,11 (м, 4Н), 2,90-2,95 (м, 1Н), 2,36-2,47 (м, ЗН), 2,27 (с, ЗН).
М: розрахункова маса для СгоНгвЕ2МаОх: 534,2, знайдено 535,1 (МАН)».
Розділення Іпі-144-1 на енантіомери виконували за допомогою 5ЕС (СпгаІрак АО, 250х30 мм, 5 мкм, 40 95 метанолу в 50-СО»2, 60 мл/хв., 220 нм), одержуючи Іпі-144-1а (діастереомер 1, енантіомер А) і Іпг-144-15 (діастереомер 1, енантіомер В).
Розділення Іпі-144-2 на енантіомери виконували за допомогою 5ЕС (СПгаІрак А5, 250х30 мм, 5 мкм, 40 95 метанолу в 50-СО»2, 40 мл/хв., 220 нм), одержуючи Іпі-144-2а (діастереомер 2, енантіомер А) і Іпгі-144-26 (діастереомер 2, енантіомер В).
Стадія Е. Синтез сполуки 80
До розчину Іпі-144-1а (12 мг, 0,022 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2 мл) додавали ГіСІ (19,03 мг, 0,449 ммоль). Одержаний розчин нагрівали при 80 "С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і очищали за допомогою препаративної КР-НРІ С, одержуючи сполуку 80.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,76 (с, 1Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 6,70-6,76 (м, 2Н), 4,44-4,54 (м, АН), 4,25-4,26 (м, 1Н), 4,02-4,10 (м, 1Н), 2,96-3,32 (м, 4Н), 2,48 (с, АН), 2,00-2,05 (м, 2Н), 1,56-1,60 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для Сг2Нг2Р2МаОх: 444 2, знайдено 445,2 (МАН).
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 14, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів. о - СА» коні ДК м ві Ї йо й Г ій т ) діастереомер 1, енантіомер| Розрах. 445,2, знайд.
М й в 445,2
Е я Е пропо м кни он о
Осн пращ ча а а чи во ї Ї М на М ій т діастереомер 2, енантіомер| Розрах. 445,2, знайд. бен ри А 445,2
ОС Е ша й тя оно о ту сні 83 ї б-ки М те їх ша Й діастереомер 2, енантіомер| Розрах. 445 2, знайд.
Ж ро М р; КО М. я в 445,2
БлЯтк ето оно
Структура Маса (МЕНІ. о СНа
М ра ва й: М М діастереомер 1, енантіомер| Розрах. 461,1, знайд.
АК Н жк м А 461
Е о
СІ оно в; сна шк Ух ГКУ й й о 85 М М діастереомер 1, енантіомер| Розрах. 461,1, знайд. що ЧИ: в 461,1
Е (9)
СІ оно о СНз
І ди М : й -
М М діастереомер 2, енантіомер| Розрах. 461,1, знайд.
Н АК м А 461
Е о
СІ оно о сн.
І
М
87 М М діастереомер 2, енантіомер| Розрах. 461,1, знайд. й ко м В 481
Е Ге) сі опо "Н-ЯМР "Н-ЯМР (400 Мгц, СОСІів): 6 10,78 (с, 1НУ, 7,26-7,32 (мМ, 2Н), 6,70-6,76 (м, 2Н), 4,45-4,54 (м, 4Н), 81 4,26-4,27 (м, 1Н), 4,02-4,06 (м, 1Н), 2,96-3,31 (м, 4Н), 2,49 (с, 4Н), 2,03-2,10 (м, 2Н), 1,58-1,60 м, 1Н "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 10,83 (с, 1Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 6,64-6,72 (м, 2Н), 4,77-4,83 (М, 2Н), 82 4,48-4,56 (м, ЗН), 4,07-4,09 (м, 1Н), 3,65-3,67 (м, 1Н), 3,27-3,31 (м, 2Н), 3,00-3,25 (м, 2Н), 2,32 2,37 (м, ЗН), 2,27 (с, ЗН) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 10,83 (с, 1НУ, 7,26-7,32 (м, 2Н), 65,64-6,72 (М, 2Н), 4,77-4,82 (М, 2Н), 83 4,48-4,57 (м, ЗН), 4,10-4,12 (м, 1Н), 3,64-3,67 (м, 1Н), 3,26-3,31 (м, 2Н), 2,93-3,04 (м, 2Н), 2,29 2,37 (м, ЗН), 2,27 (с, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): 6 10,75 (уш.с, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 7,03 (т, 4-7,5 Гц, 1Н), 4,51-4,78 (м, 84 АН), 4,41 (д, 9-66 Гу, 1), 3,99 (дд, У-18,9, 8,7 Гц, 1Н), 3,00-3,43 (м, 4Н), 2,44-2,72 (м, 4Н), 1,97-2,19 (м, 2Н), 1,72 (д, 9-12,8 ГЦ. 1 Н "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,79 (уш.с, 1Н), 7,28 (уш.с, 2Н), 7,02 (т, 9-7,4 Гц, 1Н), 4,51-4,72 85 (м, 4Н), 4,40 (д, У-7,1 ГЦ, 1Н), 4,03 (дд, 4-19,0, 8,8 Гц, 1Н), 3,28-3,46 (м, 1Н), 2,99-3,23 (м, ЗН), 2,62 (уш.с, АН), 1,97-2,22 (м, 2Н), 1,71 (д, у-13,7 Гц, ТН "Н-ЯМР (400 МГЦ, СОСІв): 6 10,83 (уш.с, 1Н), 7,27 (уш.с, 2Н), 6,95-7,08 (м, 1Н), 5,11 (уш.с, 1Н), 4,86 (д, У-12,8 ГЦ, 1Н), 4,65 (уш.с, ЗН), 4,16 (дд, 4-17,8, 8,5 ГЦ, 1Н), 3,34-3,53 (м, 2Н), 3,02-3,22 (м, 2Н), 2,09-2,56 (м, 6Н), 1,42-1,61(м, 1 "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,83 (уш.с, ТНУ, 7,25-7,29 (м, 2Н), 7,01 (1, 2-76 Гц, 1Н), 5,09 87 (уш.с, 1Н), 4,86 (д, 4-13,9 Гц, 1Н), 4,55-4,74 (м, ЗН), 4,16 (дд, 9-18,6, 8,7 ГЦ, 1Н), 3,45 (д, )-11,2 Гц, 2Н), 3,04-3,19 (м, 2Н), 2,10-2,50 (м, 8Н)У, 1,54 (д, 4-14,3 Гц, 1Н
Приклад 15
Одержання сполуки 88
ШКО бен, о ення пеЕрекауаианя ще ня
КОСИ хх и ВД - дней ит бу вд
ЕЙ х З г 1 Де М КНТ АВК і що є хх, ей, «КВ, смолі Ж м ем Км бе ж а ЖЕ нов в, ре
Гой ій зо КН. МОЯ м км нн М ЕН ОО щ й ОО.
М ше Н В Шк ї ЕВ У ін інн Ва іно ЯВ ен я
Ол ча
З ; ї ї що ОК п оо а «В Е вовк
М В ї ІЗ ІЗ БУ я тва й ее со НИ не М, гму чай що ТУ
МКК АМ Ме КУ Її га МТ роеаее ке КИ інн ще тк ких в йо в КІ Бе кож, К: з ке ей КЕ
Я Ми Ше ке х ше в З ві 2 ен хв в ші
З «о Ка Ши в Ем К-кя я яки г не ке х х ру в я їх о в че ге ве зви сосну ів см. нене вень е ток я оф інфе
НееУ АЙ іні За
Саня їх Ще дитенку щк
ЕЕ п ж пий Ко я «М «Ж сх і ше ЕК Й Хе "ву ше й й бер, в і г хо Ух М я ке, мА С
ЖЕК КУ и Ще Е гу і ей й вай ХК йо
С де бе об 00 й АВ
ТЕВ и Со с и Вк за Я я о її ЩЕ: Б й що | ще
М ща ЕЕ: МЕН:
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-15а
До розчину Іпі-2і (1,50 г, 4,55 ммоль) у метанолі (30 мл) додавали 3-хлорпероксибензойну кислоту (2,95 г, 13,66 ммоль) і М-йодсукцинімід (3,07 г, 13,66 ммоль). Суміш перемішували при 70 С протягом 2 годин і охолоджували до кімнатної температури. Суміш гасили насиченим водним Маг25Оз (20 мл) і екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над безводним Ма»5О.х, фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ОСМ:МеОН-20:1), одержуючи
Іпі-15а.
М: розрахункова маса для СівНівіМО»: 455,0, знайдено 456,0 (МАН).
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-1565
До розчину Іпі-15а (900 мг, 1,977 ммоль) у дихлорметані (20 мл) додавали реагент Десса-Мартіна (1677 мг, 3,95 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 4 годин, гасили насиченим водним МансСоз (10 мл) і екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над безводним Ма»5О:4, фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (оСсМ:Меон-20:1), одержуючи Іпі-І5р.
М: розрахункова маса для СівНівІМО»: 453,0, знайдено 454,0 (МАН).
Стадія С. Синтез проміжної сполуки Іпі-15с
До розчину Іпі-15Б6 (700 мг, 1,544 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) додавали оцтову кислоту (0,2 мл) і (5)- пропан-1,2-діамін (229 мг, 3,09 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 0,5 години, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол--10:1), одержуючи сполуку Іпі-15с у вигляді суміші ізомерів.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,65-7,82 (м, 2Н), 7,28-7,45 (м, ЗН), 4,99-5,20 (м, 2Н), 4,70-4,82 (м, 1Н), 4,43-4,52 (м, 1Н), 4,08-4,34 (м, 2Н), 3,95-3,97 (м, 1Н), 2,84-3,31 (м, 2Н), 2,24-2,38 (м, 1Н), 1,90-2,07 (м, 1Н), 1,10-1,16 (м, ЗН).
Стадія О. Синтез проміжної сполуки Іпі-154
До розчину Іпі-15с (500 мг, 1,048 ммоль) у диметилсульфоксиді (20 мл) додавали М, М-діїізопропілетиламін (0,915 мл, 5,24 ммоль), З-хлор-2-фторбензиламін (669 мг, 4,19 ммоль) і Ра(РПзР)а (242 мг, 0,210 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 2 годин під монооксидом вуглецю (1 атм), охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, і одержаний залишок очищали з використанням
ЗЕС (СпгаІрак АО, 250х30 мм, 10 мкм, 50 95 ізопропанолу в 5С-СО», 80 мл/хв., 220 нм), після чого виконували
ЗЕС (СпгаїІрак 0), 250х30 мм, 10 мкм, 30 95 метанолу в 5С-СО», 80 мл/хв., 220 нм), одержуючи наступні сполуки.
Іпі-154-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,87 (с, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 5Н), 7,03-7,05 (м, 1Н), 5,07- 5,28 (м, 2Н), 4,63-4,69 (м, 2Н), 4,49-4,51 (м, 2Н), 4,36-4,37 (м, 1Н), 4,07-4,10 (м, 1Н), 3,70-3,72 (м, 1Н), 3,34-3,37 (м, 2Н), 2,22-2,55 (м, 2Н), 1,32 (д, 9-6,8 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНовСІЕМаОл: 536,2, знайдено 537 2 (МАН). ЕС: 0, Ві-1,46 хв.
Іпі-154-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,93 (с, 1Н), 7,62-7,64 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 5Н), 7,03-7,05 (м, 1Н), 5,18- 5,33 (м, 2Н), 4,65-4,69 (м, 2Н), 4,41-4,43 (м, 1Н), 4,08-4,10 (м, 2Н), 3,70-3,74 (м, 1Н), 3,19-3,49 (м, ЗН), 2,49-2,54 (м, 1Н), 1,95-2,01 (м, 1Н), 1,32 (д, 9-6 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНоєСІЕМаОл: 536,2, знайдено 537,2 (МАН). ЕС: 0, Ві-3,43 хв.
Іпі-154-3: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): б 10,95 (с, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 5Н), 7,01-7,05 (м, 1Н), 5,20- 5,33 (м, 2Н), 4,65-4,70 (м, 2Н), 4,28-4,30 (м, 2Н), 4,09-4,13 (м, 2Н), 3,02-3,22 (м, ЗН), 2,53-2,57 (м, 1Н), 1,94-1,99 (м, 1Н), 1,42 (д, 9-6,4 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНовСІЕМаОл: 536,2, знайдено 537,2 (МАН). ЕС: 0),
Ве1,42 хв.
Іпі-15е-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,88 (с, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 5Н), 7,03-7,05 (м, 1Н), 5,11- 5,28 (м, 2Н), 4,65-4,66 (м, 2Н), 4,49-4,58 (м, ЗН), 4,08-4,11 (м, 1Н), 3,29-3,38 (м, 2Н), 2,74-2,76 (м, 1Н), 2,16-2,40 (м, 2Н), 1,20 (д, 9-4 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНовСІЕМаОл: 536,2, знайдено 537,2 (МАН). 5ЕС: 0),
Ве1,64 хв.
Іпі-15е-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): б 10,87 (с, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 5Н), 7,03-7,05 (м, 1Н), 5,12- 5,31 (м, 2Н), 4,40-4,69 (м, АН), 4,07-4,10 (м, 1Н), 3,86-3,87 (м, 1Н), 3,32-3,45 (м, ЗН), 2,11-2,41 (м, 2Н), 1,17 (д, 9У-5,6
Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНовСІЕМаОх: 536,2, знайдено 537,2 (МАН). 5ЕС: 0, Ві-1,86 хв.
Іпі-15е-3: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): б 10,92 (с, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 5Н), 7,03-7,05 (м, 1Н), 5,19- 5,36 (м, 2Н), 4,66-4,68 (м, 2Н), 4,36-4,47 (м, 2Н), 4,00-4,07 (м, 2Н), 3,32-3,33 (м, 2Н), 2,79-2,83 (м, 1Н), 2,50-2,51 (м, 1Н), 1,95-1,99 (м, 1Н), 1,30 (д, У-6,4 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНовСІЕМаОл: 536,2, знайдено 537 2 (МАН). 5ЕС: 0, Віе-3,79 хв.
Іпі-1Бе-4: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,93 (с, 1Н), 7,62-7,64 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 5Н), 7,03-7,05 (м, 1Н), 5,18- 5,33 (м, 2Н), 4,55-4,67 (м, ЗН), 3,99-4,11 (м, ЗН), 3,28-3,33 (м, 2Н), 2,68-2,73 (м, 1Н), 2,43-2,45 (м, 1Н), 1,94-1,97 (м, 1Н), 1,21 (д, 9-6,4 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНовСІЕМаОл: 536,2, знайдено 537,2 (МАН). ЕС: 0),
Ве1,61 хв.
Стадія Е. Синтез сполуки 88
До розчину Іпі-154-1 (10 мг, 0,019 ммоль) у дихлорметані (З мл) при 0 "С додавали трифтороцтову кислоту (1 мл, 12,98 ммоль). Суміш перемішували при 18 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували у вакуумі, і одержаний залишок очищали препаративною КР-НРІ С з використанням як елюенту суміші дихлорметану і петролейного ефіру, одержуючи сполуку 88. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 9,73 (с, 1Н), 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,13-7,17 (м, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,88-4,90 (д, 9-52 Гц, 1Н), 4,61-4,72 (м, ЗН), 3,87-3,92 (м, 1Н), 3,67-3,72 (м, 1Н), 3,18-3,22 (м, 2Н), 2,61-2,63 (м, 1Н), 2,27-2,32 (м, 1Н), 1,55-1,57 (д, 5-64 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгіНгоСІЕМаОх: 446,1, знайдено 447 1 (МАН).
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 15, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів. (в)
Н ва роя Розрах. 447 1, знайд.
Н Іпі-15а-2 роя и 4471
Е о з, сі он о 03
ІФ)
М арогя, Іпі-159-3 Розрах. м знайийд. де М '
Е о з, сі оно 0 УАз
"Н-ЯМР "Н-ЯМР (400 МГц, МеОб): б 7,31-7,40 (м, 2Н), 7,10-7,14 (м, 1Н), 4,85-4,90 (м, 1Н), 4,83-4,85 (м, 2Н), 4,34-4,37 (м, 2Н), 3,93-3,98 (м, 1Н), 3,60-3,65 (м, 1Н), 3,34-3,37 (м, 1Н), 2,94-2,99 (м, 1Н), 2,57-2,60 (м, 1Н), 2,06-2,11 (м, 1Н), 1,42-1,44 (д, 9-64 Гц, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,84 (с, 1Н), 7,25-7,29 (м, 2Н), 7,00-7,04 (м, 1Н), 4,67-4,68 (м, 1Н), 4,32-4,45 (м, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 3,34-3,38 (м, 2Н), 3,13-3,16 (м, 1Н), 2,62-2,63 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,43-1,44 (д, У-6 Гц, ЗН)
Стадія Р. Синтез сполуки 91
До розчину Іпі-15е-1 (10 мг, 0,019 ммоль) у дихлорметані (1,5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль). Суміш перемішували при 15 "С протягом 1,5 години. Суміш концентрували у вакуумі і очищали з використанням препаративної КР-НРІ С, одержуючи сполуку 91.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 9,74 (с, 1Н), 7,30-7,37 (м, 2Н), 7,12-7,16 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,75-4,82 (м, 2Н), 4,57-4,61 (м, 2Н), 4,22-4.23 (м, 1Н), 3,56-3,58 (м, 1Н), 3,10-3,16 (м, 2Н), 2,63-2,65 (м, 1Н), 2,23-2,32 (м, 1Н), 1,57 (д, 95,6 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгіНгоСІЕМаОх: 446,1, знайдено 447,1 (МАН).
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 15, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів. о р М й: МОМ ! Розрах. 447 1, знайд. 92 ГК нн р Мо утон» Іп-15е-2 м
Е о сі оно о щ но: пох М М Розрах. 447 1, знайд. 93 Ї он А м. онз Іпі-15е-3 4474
БЕ О те сі оно 9)
АХ Ж а М и ме а Розрах. 447 1, знайд 94 сн Іпг-15е-4 І чи І тн Н - ре Ми З 47
ЕЕ О0 с оно "Н-ЯМР "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 9,82 (с, 1Н), 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,15-7,17 (м, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 4,52 92 4,64 (м, ЗН), 3,96-4,07 (м, 2Н), 3,83-3,85 (м, 1Н), 3,50-3,53 (м, 1Н), 3,12-3,14 (м, 1Н), 2,57-2,61 (м, 1Н), 2,23-2,32 (м, 1Н), 1,67 (д, У-5,2 Гц, ЗН) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,57 (с, 1Н), 7,26-7,28 (м, 2Н), 6,99-7,03 (м, 1Н), 4,73 (д, 9У-7,8 Гц, 93 1Н), 4,61 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,34-4,А6 (м, 1Н), 4,04-4,07 (м, 1Н), 3,88-3,90 (м, 1Н), 3,72-3,74 (м, 1Н), 3,26-3,28 (м, 2Н), 2,58-2,63 (м, 1Н), 2,01-2,05 (м, 1Н), 1,43 (д, У-6,2 Гц, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,55 (с, 1Н), 7,26-7,28 (м, 2Н), 6,98-7,02 (м, 1Н), 4,90 (д, 9-96 Гц, 94 1Н), 4,60 (д, 9-48 Гц, 2Н), 4,26-4,30 (м, 1Н), 4,01-4,12 (м, 2Н), 3,74-3,75 (м, 1Н), 3,09-3,14 (м, 2), 2,56-2,59 (м, 1Н), 1,97-2,02 (м, 1Н), 1,37 (д, 9-6,4 Гц, ЗН)
Приклад 16
Одержання сполуки 95
З Ж м - Дт я «пк юю о в й | сСумія В
ОВ о ів о | З н а у н а нан и с: в вн а ше
Со СС о» ово 09 вп о інвівасі ік інбібе нео ііцая Он о У вн
ТЕЙ Ол М ж г т ПИ ! А н к Ко д-сн сешя ВО ТЕ ДИ Ше є 95 М о
Стадія А. Синтез проміжних сполук Іпі-16ба і Іпі-16р
До розчину Іпі-15с (250 мг, 0,524 ммоль) у диметилсульфоксиді (5 мл) додавали 2,4-дифторбензиламін (225 мг, 1,571 ммоль), М, М-діізопропілетиламін (0,229 мл, 1,309 ммоль) і Ра(РизР)а (121 мг, 0,105 ммоль). Суміш перемішували в атмосфері монооксиду вуглецю (1 атм) при 80 С протягом 2 годин. Суміш фільтрували, фільтрат концентрували у вакуумі і очищали за допомогою препаративної КР-НРІ С, одержуючи суміш А (ранній елюат) і суміш В (пізній елюат). Розділення 5ЕС цих сумішей проводили згідно з наступною схемою: аенте
ВЕ сумі А суч В яке | ВЕС АВ
Й і Сян В-ї Суміш ве вва зе ча ви ШИ Е акя ск (ранній алюзті (середній елюзті (візній лов о шва 18.3 тай 654 зва пенні ет бранній вт. й (пізній ноз іпізний алюзте!
Суміш А (75 мг, 0,072 ммоль) розділяли за допомогою 5ЕС (СПгаІрак 0, 250х30 мм, 10 мкм, 30 95 метанолу в 50-СО», 80 мл/хв., 220 нм), одержуючи 166-1 і 16р-2 і 16а-1.
16р-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,87 (с, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 4Н), 6,77-6,81 (м, 2Н), 5,07-5,26 (м, 2Н), 4,49-4,60 (м, 5Н), 4,36-4,38 (м, 1Н), 3,29-3,38 (м, 2Н), 3,45-3,54 (м, 2Н), 3,22-3,25 (м, 1Н), 1,31-1,32 (м, ЗН).
М: розрахункова маса для СгвНовР2МаОх: 520,2, знайдено 521,2 (МАН). 16р-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,88 (с, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 4Н), 6,77-6,83 (м, 2Н), 5,11-5,28 (м, 2Н), 4,51-4,60 (м, 5Н), 4,08-4,11 (м, 1Н), 3,29-3,33 (м, 2Н), 3,72-3,76 (м, 1Н), 3,40-3,42 (м, 1Н), 3,17-3,20 (м, 1Н), 1,21-1,24 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СговНовР2МаОх: 520 2, знайдено 521,2 (МАН). 16а-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,68 (с, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 4Н), 6,77-6,84 (м, 2Н), 5,12-5,22 (м, 2Н), 4,51-4,59 (м, 4Н), 4,07-4,10 (м, 1Н), 3,89-3,90 (м, 1Н), 3,57-3,58 (м, 1Н), 3,27-3,30 (м, 2Н), 3,15-3,43 (м, 2Н), 1,20-1,22 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СговНовР2МаОх: 520 2, знайдено 521,2 (М.АН)».
Суміш В (250 мг, 0,240 ммоль) розділяли за допомогою 5ЕС (СпгаІрак А, 250х30 мм, 10 мкм, 55 95 ІРА В 50-
СО», 80 мл/хв., 220 нм), одержуючи суміші В-1 (ранній елюат) і суміші В-2 (пізній елюат).
Суміш В-1 розділяли за допомогою 5ЕС (СпгаІрак 09, 250х30 мм, 10 мкм, 30 95 метанолу в 50-СО», 80 мл/хв., 220 нм), одержуючи 16р-3 і 16ба-2. 16р0-3: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,92 (с, 1Н), 7,62-7,63 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 4Н), 6,79-6,84 (м, 2Н), 5,11-5,24 (м, 2Н), 4,58-4,59 (м, 2Н), 4,43-4,45 (м, 1Н), 4,26-4,27 (м, 1Н), 3,97-4,03 (м, 2Н), 3,21-3,23 (м, 2Н), 3,68-3,72 (м, 1Н), 3,47-3,52 (м, 1Н), 1,90-1,95 (м, 1Н), 1,24-1,25 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для Сг8вНоєР2МаОх: 520,2, знайдено 521,2 (МАН). 16ба-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,90 (с, 1Н), 7,62-7,63 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 4Н), 6,77-6,81 (м, 2Н), 5,05-5,12 (м, 2Н), 4,57-4,59 (м, 2Н), 4,38-4,40 (м, 1Н), 4,01-4,04 (м, 2Н), 3,51-3,52 (м, 1Н), 3,23-3,26 (м, 2Н), 3,99-3,02 (м, 1Н), 3,28-3,33 (м, 1Н), 1,86-1,89 (м, 1Н), 1,21-1,23 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНовЕР2МаОг: 520,2, знайдено 521,2 (МАН)Х.
Суміш В-2 (130 мг, 0,125 ммоль) розділяли за допомогою ЗЕС (Спгаірак 0, 250х30 мм, 10 мкм, 30 95 метанолу в 50-СО», 80 мл/хв., 220 нм), одержуючи 166-4 і 16а-3. 16р6-4: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС): б 10,89 (с, 1Н), 7,61-7,63 (м, 2Н), 7,28-7,38 (м, АН), 6,79-6,84 (м, 2Н), 5,16-5,29 (м, 2Н), 4,58-4,62 (м, 2Н), 4,25-4,29 (м, 2Н), 4,06-4,10 (м, 2Н), 3,98-3,19 (м, ЗН), 3,50-3,53 (м, 1Н), 1,90-1,95 (м, 1Н), 1,39-1,40 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СговНовР2МаОх: 520 2, знайдено 521,2 (МАН). 16а-3: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,85 (с, 1Н), 7,63-7,64 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 4Н), 6,78-6,85 (м, 2Н), 5,10-5,26 (м, 2Н), 4,54-4,61 (м, ЗН), 4,00-4,12 (м, ЗН), 3,29-3,33 (м, 2Н), 3,70-3,75 (м, 1Н), 3,45-3,46 (м, 1Н), 1,91-1,96 (м, 1Н), 1,21-1,23 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СговНовР2МаОх: 520 2, знайдено 521,2 (М.АН)».
Стадія В. Синтез сполуки 95
До розчину 16Б-1 (15 мг, 0,029 ммоль) у дихлорметані (2 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Суміш концентрували у вакуумі, і одержаний залишок очищали за допомогою КР-НРІ С ЕТз використанням як елюенту суміші дихлорметану і петролейного ефіру, одержуючи сполуку 95.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,42-7,48 (м, 1Н), 6,94-7,00 (м, 2Н), 5,23 (д, 9-44 Гц, 1Н), 4,96-5,06 (м, 1Н), 4,75- 4,82 (м, 2Н), 4,47-4,61 (м, 2Н), 4,09-4,11 (м, 1Н), 3,80-3,82 (м, 1Н), 3,10-3,16 (м, 1Н), 3,53-3,63 (м, 1Н), 3,05-3,17 (м, 1Н), 1,47 (д, У-6,4 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгіНгоб2МаОх: 430,1, знайдено 431,0 (МАН).
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 16, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів. о ва ра ро де
СХ Н | Т -есНа Іп-16в6-? Розрах. 431,2, знайд.
ЕТ ж Е с ря : чи 431,0 оно ї АХ вн
М жи иа Розрах. 431,2, знай "7 Е вовче ми оз ІпетбрЗ ба она о а І в Н -есНа Іт-166-4 Розрах. 431,2, знайд. ре . ак 431,0
Е Е о оно
Структура Маса (МАНІ
Ф)
М
У ; я
М М ІпЕ-1ва-1 Розрах. 431 2, знайд. роя М 431,0
Е Е ІФ) т оно 0 сВз о)
Кий
Шез "М СМ . я «00 ува и Її » Іт-1ва Розрах. 1 Я. знайд.
Е ЕЕ о Ше оно 00 сНз 6)
М
Й От ц її (и СО р Що; Іп-тва-3 Розрах. 1 Я знайд.
Е" ЕЕ о о й оно 0 УНз "НАЯМР "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,42-7,48 (м, 1Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 5,21-5,23 (м, 1Н), 4,96-5,06 (м, 1Н), 4,52-4,61 (м, 2Н), 3,80-3,94 (м, 4 Н), 3,30-3,32 (м, 1Н), 3,53-3,59 (м, 1Н), 3,05-3,17 (м, 1Н)У, 1,50 (д, -6,4 Гц, ЗН) "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,42-7,48 (м, 1Н), 6,88-6,96 (м, 2Н), 4,80-4,83 (м, 1Н), 4,47-4,56 97 (м, ЗН), 3,77-4,01 (м, ЗН), 3,37-3,42 (м, 2Н), 3,56-3,61 (м, 1Н), 3,05-3,11 (м, 1Н), 1,45 (д, 9-6 4
Гу, ЗН) "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,42-7,48 (м, 1Н), 6,88-6,96 (м, 2Н), 5,01-5,03 (м, 2Н), 4,47-4,56 (м, ЗН), 3,96-4,15 (м, ЗН), 3,33-3,42 (м, 1Н), 3,56-3,61 (м, 1Н), 3,05-3,11 (м, 1Н), 1,42 (д, 9-6 4
Гу, ЗН) "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 744-748 (м, 1Н), 6,95-7,01 (м, 2Н), 5,29 (уш., 1Н), 4,99 (уш., 1Н), 4,87 (уш., 2Н), 4,50-4,62 (м, 2Н), 3,96 (уш., 1Н), 3,73-3,78 (м, 1Н), 3,07 (уш., 1Н), 2,55-2,62 (м, 1Н), 2,10-2,18 (м, 1Н), 1,48 (д, 9-48 Гц, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7,38-7,43 (м, 1Н), 6,89-6,96 (м, 2Н), 4,87 (уш., 1Н), 4,54 (с, 2Н), 100 4,35-4,37 (м, 2Н), 3,89-3,96 (м, 1Н), 3,63-3,68 (м, 1Н), 3,33-3,35 (м, 1Н), 2,98-3,03 (м, 1Н), 2,54 2,57 (м, 1Н), 2,04-2,09 (м, 1Н), 1,42 (д, 9-64 Гц, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,37-7,43 (м, 1Н), 6,88-6,96 (м, 2Н), 4,57-4,60 (м, ЗН), 4,42-4,44 101 (м, 1Н), 4,29-4,31 (м, 1Н), 3,93-3,98 (м, 1Н), 3,34-3,39 (м, 2Н), 3,18-3,21 (м, 1Н), 2,54-2,59 (м, 1Н), 2,04-2,09 (м, 1Н), 1,40 (д, 9-64 Гц, ЗН
Приклад 17
Одержання сполуки 102
Ком шо 7 и, ги Ммайнусм ше ях ум й саги ї роя щ Не явно яв, я ек он я й як: ц є нн ще ч яв, й й хек ій і с Н ! Ї ї ІЗ (ек, Ї | ї
М щі ОО - 4 йз ОМ
До розчину сполуки 91 (6,8 мг, 0,015 ммоль) у дихлорметані (1 мкл) і метанолі (1 мл) додавали оцтову кислоту (0,1 мл), параформальдегід (5,48 мг, 0,061 ммоль) і мавнзсМ (2,87 мг, 0,046 ммоль). Суміш перемішували при 40 б протягом 4 годин. Суміш концентрували у вакуумі, і одержаний залишок очищали препаративною КР-НРІС з використанням як елюенту суміші дихлорметану і петролейного ефіру, одержуючи сполуку 102.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 10,78 (уш.с, 1Н), 7,26-7,31 (м, 2Н), 6,99-7,06 (м, 1Н), 4,55-4,82 (м, АН), 4,44-4 45 (м, 1Н), 4,15-4,23 (м, 1Н), 3,48-3,52 (м, 1Н), 3,22-3,25 (м, 1Н), 2,85-2,87 (м, 1Н), 2,59-2,65 (м, 1Н), 2,41-2,45 (м, 1Н), 2,09 (с, ЗН), 1,34 (д, У-6,8 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для Сг2НггСІЕМаОх: 460 1, знайдено 461,1 (МАН).
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 17, і введення відповідних реагентів і/або реактивів.
Вихідна й о шк риф о вч м; Ши со Ми вік Розрах. 461,1, знайд. ни а о и ан 92 460 ши нн ма сі оно
От СН рак ять М С ом ва М ох ше ЯМ, - 104 Ї ГТ "і Г усна 93 Розрах. 461,1, знайд. са денді и М 460,1 оте сі оно
ТИ 0обна ана па ци а І о т і: Й М тм т М Розрах. 461,1, знайд. 105 тн І тон» 94 460,1 ота шен рн, «Ми : аву сі оно о -у НО, сну
Е / р: Й сив й ри М Розрах. 488,2, знайд.
З Мо М . р г, д 106 р но в. оон 93 1891 г
СІ оно
СН го гл є - ях дих Же М Розрах. 488,2, знайд. в ТЕ от т нй - с оно
СНУ
О00я- -
ПО Фк опи ек М, Розрах. 488,2, знайд. нн А л йо тона Ши 489 - ЯОТЕ о а З - -й сі оно лу и ТМ ше М Розрах. 461,1, знайд. 109 Я ! Н | ! ! й ще й Ми 481,1 ваша сі оно 0/0 УЗ
Ге чи а ори м -М Й й ! Що Ох Розрах. 461,1, знайд. 110 ноу Я ки 481,1 - денді и М !
ФО о! з Я сі оно 0 сАз
ОО Я-- А-СНз арени Ж ри р М 111 | Я М М т ій Розрах. 475,2, знайд. рр й йо» М 475,2 п: ле в ще сі оно 0
Вихідна
Спол. Структура Маса (МАНІ руктур спол. Ме ІМ'НІ (9) п "тт СНЗ
ПО Я че пох ца нан . М я - т ниж рай . у М а пишна Розрах. 475,2, знайд.
Ще ОН Я щи 475,2 о в ТЕ со т й щ з сі оно 0
СНз
От х, 113 т ко ря М Розрах. 489,2, знайд.
Ї й ГУ 489,1 оч реа ре Мо -и Е о чи п й сі оно 0» сну о х М ! / ! - 114 рас чн де наве М Розрах. 489 2, знайд. т 489,1
ШИ Н Ж и роя "2 став щи -К вил ве сі оно 0/0 СН»з не о У "у ОНз шо А А КК в пол М Розрах. 489 2, знайд. 115 і І ; їх і АК н й р М р 489,0 тр рам фа нь о лан пли вав ще сі оно 0 сН»
Приклад 18
Одержання сполуки 116
ЯК. о у їх я й
Мох ра З - кб, о с. КІ УК в рова в ко мя и щі т ше ши ше и В хо ща КЙ ех МО "к ї ані
ІЗ І: їх ї ї Е З ; М Я її З : ї З
В «ї Е х КУ В хі ще порт тт ВМ: Б ще ВЕ З я й в ва НЄ Бшкя о в їх. х ща у а НИ ща КЕ, Коси 3 в ї ши ше ШЕ ЕЯ своя. В киш ши ше ши
У КУ шк Я х р3У У
С свв КАРЕ їз нео НН іш м ВХ
С щ СЕУ Ожохеу
КОБЕМХ ХО, дж я Як З з у вай
Я й М й в т й "М є бу М
УУХУУУУ У ВВ ї | | У і І В за в фак ЖЕ у Кн ком МУК о,
МОРЕМ УЮМ и й її" о й й йо що
ЕК
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-1в8а
До розчину Іпі-154-1 (35 мг, 0,065 ммоль) у дихлорметані (2 мл) при 0 "С додавали триетиламін (0,027 мл, 0,196 ммоль) і метансульфонілхлорид (7,62 мкл, 0,098 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 годин. Суміш безпосередньо очищали за допомогою препаративної ТІ С на силікагелі (5 9о метанолу в дихлорметані), одержуючи Іпі-18а.
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 10,82 (т, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9-6,7 Гц, 2Н), 7,20-7,41 (м, 5Н), 6,98-7,10 (м, 1Н), 5,24 (д, 9-12 Гц, 2Н), 4,57-4,77 (м, ЗН), 4,02-4,21 (м, 2Н), 3,54-3,78 (м, ЗН), 3,31 (ддд, У-8,6, 11,1, 19,1 Гц, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 2,32-2,45 (м, 1Н), 2,12-2,27 (м, 1Н), 1,30 (д, 9-6,7 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для СгоНгвСІЕМаОво: 614.1, знайдено 615,2 (МАН).
Стадія В. Синтез сполуки 116
До розчину Іпі-18а (15 мг, 0,024 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2 мл) додавали хлорид літію (10,34 мг, 0,244 ммоль). Одержаний розчин нагрівали до 80 С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і безпосередньо очищали за допомогою препаративної ЕР-НРІ С, одержуючи сполуку 116.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,61 (уш.с, 1Н), 7,27-7,36 (м, 2Н), 6,98-7,09 (м, 1Н), 5,46 (уш.с, 1Н), 4,66 (уш.с,
ЗН), 4,05-4,28 (м, 2Н), 3,58-3,80 (м, 2Н), 3,26-3,48 (м, 1Н), 3,12 (с, ЗН), 2,58 (уш.с, 1Н), 2,33 (уш.с, 1Н), 1,36-1,48 (м,
ЗН). М5: розрахункова маса для Сг2Нг2СІЕМаОво: 5241, знайдено 525,1 (МАН).
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 18, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів.
Структура Маса (МАНІ о бНу
СУ ово раве ре т о й м 117 ! зим дом зу Іт-154-? Розрах. 5251, знайд.
Н | ? 525,0 ьо дО в ро ная Мои і Е о т Т і сі оно 0 сВ сна о т Озв- пра и о М Р 525,1, знай - ори М зт й Й озрах. 1, знайд. 118 | | й А й і з- СН Іпі-15е-3 БОБ
Ен яд я вав: с оно
СН
"х й х ря А і й
Ма пат -М ка. Розрах. 525,1, знайд.
Що Он. ра КІ У-е СН ІпСт5ея БОБ з ин дн, - ре - я Е о Ї 7 її
СІ оно "НЯМ "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,68 (уш.с, 1Н), 7,27-7,33 (м, 2Н), 7,04 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,24 (д, 117 -9,0 Гц, 1Н), 4,67 (уш.с, 2Н), 4,28 (д, 95,5 Гц, 1Н), 4,06-4,18 (м, 2Н), 4,01 (дд, 9У-6,0, 11,7
Гц, 1Н), 3,23-3,41 (м, 2Н), 3,06 (с, ЗН), 2,63 (уш.с, 1Н), 2,28 (уш.с, 1Н), 1,64 (д, У-5,3 Гц, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв): б 10,64-10,77 (м, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 7,43-7,53 (м, 118 1Н), 7,25-7,37 (м, 1Н), 7,17 (т, 927,8 Гц, 1Н), 5,27 (д, 929,4 Гц, 1Н), 4,37-4,69 (м, ЗН), 4,21-4,31 (м, 1Н), 3,73-3,92 (м, 2Н), 3,49 (дд, У-11,7, 6,3 Гц, 1Н), 3,18 (уш.с, 1Н), 3,10 (с, 2Н), 2,24-2,36 (м, 1Н), 1,98-2,11 (м, 1Н), 1,05-1,41 (м, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв): б 10,72 (уш.с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 7,41-7,52 (м, 119 1Н), 7,29 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,12-7,21 (м, 1Н), 5,37 (д, 9-98 Гц, 1Н), 4,70 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 4,55 (д, 95,0 Гц, 2Н), 3,98-4,16 (м, 2Н), 3,81 (дд, У-18,9, 8,8 Гц, 1Н), 3,10-3,23 (м, ЗН), 2,64 (уш.с, 2), 2,02-2,12 (м, 1Н), 1,29-1,52 (м, ЗН
Приклад 19
Одержання сполуки 120 м ше яю В ше я же ма « о м мн й
ІВ а г Її 1 й пеня й З м В ї ки: ше Ши щчНННЯ я: НН НЯ я коту о Симеря В ві ту Б х вича НВ 7 деки, о ЕТ як х па о Ку
Я: ї ї ї й ї Я щу вв в шо КЗ я ни м
СУодртю де од М у я р ОВ и КК яи ОО КАХ ї Есе її их Ей ї
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-19а
До розчину Іпі-154-1 (35 мг, 0,065 ммоль) у дихлорметані (3 мл) при 0 "С додавали триетиламін (19,79 мг, 0,196 ммоль) і ацетилхлорид (10,23 мг, 0,130 ммоль). Суміш перемішували при 0 С протягом 0,5 години. Суміш очищали за допомогою препаративної ТІ. С на силікагелі (5 9о метанолу в дихлорметані), одержуючи Іпі-19а. 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,85 (т, 95,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 7,22-7,37 (м, 5Н), 6,98-7,07 (м, 1Н), 5,38 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 5,17-5,28 (м, 2Н), 4,51-4,77 (м, ЗН), 3,99-4,12 (м, 2Н), 3,71 (дд, У-6,3, 10,5 Гц, 1Н), 3,47 (д, 9-10,4 Гу, 1Н), 3,16-3,31 (м, 1Н), 2,22-2,50 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 1,24 (д, У-6,6 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для
СзоНгвСІЕМаОбв: 578,2, знайдено 579,2 (МАН).
Стадія В. Синтез сполуки 120
До розчину Іпі-19а (35 мг, 0,060 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2 мл) додавали хлорид літію (25,6 мг, 0,604 ммоль). Одержаний розчин нагрівали до 80 «С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і безпосередньо очищали за допомогою препаративної ЕР-НРІ С, одержуючи сполуку 120.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,68 (уш.с, 1Н), 7,26-7,34 (м, 2Н), 7,03 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 5,53 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 4,70-4,79 (м, 1Н), 4,59-4,69 (м, 2Н), 4,04-4,18 (м, 2Н), 3,81 (дд, У9-6,2, 10,4 Гц, 1Н), 3,59 (д, 9-10,6 Гц, 1Н), 3,26 (тд, 99,5, 18,7 Гц, 1), 2,45-2,58 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 1,35 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для
СгзНггСІЕМаОб: 488,1, знайдено 489,1 (МАН).
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 19, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів. о
З як-от У-СНУ / х 7 соди для кри я М й 124 ї гм па ше х Іп-15а-2 Розрах. 489 1, знайд. і й нн р. о щ чо; 489,1
НЕ я Е ай ре М п-й
Ї ГОЛ ьн
СІ оно З о 9 ит усна ня реа р ря ра -М м 122 Її с М т М т. Іп-15е-3 Розрах. 489,1, знайд. пр: приро: 489,1 ша; ан в м сі оно о) 7 / я У СН я вах ще ря ра «М Р у ех ее ссави Мен я Аква. озрах. 489,1, знайд. 123 Ї ІЙ М Ї ій Го хну Іт-15е-4 1894 с дн дет Мн
М ни и М сі оно
"Н-ЯМР "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,79 (уш.с, 1Н), 7,29 (д, 9-7,0 Гц, 2Н), 6,99-7,08 (м, 1Н), 5,43 (д, 121 4-94 ГЦ, 1), 4,68 (д, 9-5,1 Гц, 2Н), 4,00-4,26 (м, 4Н), 3,21-3,43 (м, 2Н), 2,52-2,62 (М, 1Н), 2.42-2,50 (м, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 1,69 (д, У-5,9 Гц, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 10,73 (уш.с, 1Н), 7,28-7,33 (м, 2Н), 7,00-7,06 (м, 1Н), 5,43 (д, 122 .-9,2 Гц, 1), 4,68 (д, 9-5,5 Гц, 2Н), 4,34 (т, 9У-6,5 Гц, 1Н), 4,04-4,19 (м, ЗН), 3,62 (дд, 9У-11,6, 6,5 Гц, 1Н), 3,29 (дт, У-19,1, 9,7 Гу, 1Н), 2,50-2,58 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,42 (д, 9-6,6 Гц, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»з): б 10,75 (уш.с, 1Н), 7,30 (д, 9-64 Гц, 2Н), 7,03 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 123 5,30 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,68 (д, У-5,3 Гц, 2Н), 4,37 (д, 9-3,3 Гц, 1Н), 4,11-4,26 (м, ЗН), 3,54 (д, )-11,7 ГЦ, 1Н), 3,24-3,32 (м, 1Н), 2,80-2,86 (м, 1Н), 2,53 (д, 9-11,0 Гц, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 14 (д, 9-62 Гц, ЗН
Приклад 20
Одержання сполуки 124 сна ще
Я ; б о. Н рен сну вань в ПИШИ М 2 Е ОО
І х Кз Енея же С о ек кох Я цен й ние с ши а Бо Ем ююгсе ДН. ї ї Кі : : К їв ся до Я ей ек, -щ хе ДИ чн ЕФ ІЙ ЕІ о т Її С Ь, зх дк й ОВ
Оп о неода ісебь ісе-Яоз 2
Б. се щу Сн їх ї Ї її
ОН Ше о
СО ши ши ща: Б ооо 7 З я зв й й "М й и,
Стадія В І. -к В -к ей м. К.
Е то й те ЕІ оо Й й ко
ОВа о нев
Тврадва ів овх
Ян
Са ме 9,
ОО ен. шо ТРА ше ДИ іп ве хкхескхоєккссскссфрвк» нет Ж кру й т "м ях М, закон ше не дн, НН І
Е КО т КЯ
Стадія А. Синтез проміжних сполук Іпі-2ба
До розчину Іпі-156 (400 мг, 0,828 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) додавали оцтову кислоту (0,1 мл) і М- метилетан-1,2-діамін (123 мг, 1,655 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 0,5 години, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5 95 метанолу в дихлорметані), одержуючи Іпі-20а-1 і Іпі-2ба-2.
М: розрахункова маса для СгіНггІМзОл: 507 1, знайдено 508,1 (М--Н)».
Стадія В. Синтез проміжних сполук Іпі-206
До розчину Іпі-20а-1 (270 мг, 0,532 ммоль) у диметилсульфоксиді (5 мл) додавали М, М-діїзопропілетиламін (0,465 мл, 3,66 ммоль), 2,4-дифторбензиламін (305 мг, 3,129 ммоль) і Ра(РПзР)« (123 мг, 0,106 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 2 годин під монооксидом вуглецю (1 атм), охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні частини сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С на силікагелі (5 906 метанолу в дихлорметані) з наступним очищенням препаративною КР-
НРІС, а потім за допомогою 5ЕС (Спгаіїрак АО, 250х30 мм, 10 мкм, етанол в 50-СО»2, 80 мл/хв., 220 нм), одержуючи Іпі-2оБ-1 і Іпі-20р-2.
Іпі-20рБ-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,52-7,65 (м, ЗН), 7,32 (д, 9У-3,9 Гц, ЗН), 6,85-7,01 (м, 2Н), 4,89-5,04 (м,
ЗН), 4,54 (с, 2Н), 4,02-4,14 (м, 1Н), 3,74 (д, 99,4 Гу, 1Н), 3,48-3,59 (м, 2Н), 3,24 (д, У-6,7 Гц, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 3,61- 3,73 (м, 1Н), 3,49 (кв, У-8,7 Гц, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 1,57-1,72 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгоНгві2МаОв: 550,2, знайдено 551,3 (МАН).
Іпі-20р0-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,47-7,62 (м, ЗН), 7,32 (д, 9У-5,9 Гц, ЗН), 6,89-7,00 (м, 2Н), 5,03-5,15 (м,
ЗН), 4,57 (с, 2Н), 4,06-4,17 (м, 1Н), 3,78 (д, У-9,4 Гц, 1Н), 3,52-3,64 (м, 2Н), 3,27 (уш.с, АН), 3,84-3,00 (м, 1Н), 3,58 (кв, У-9,1 Гц, 1Н), 3,43 (с, ЗН), 1,75-1,86 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгоНовЕ2МаО»5: 550,2, знайдено 551,3 (МАН).
Проміжні сполуки Іпі-205Б-3 і Іпі-200-4 одержували аналогічним способом з Іпі-20а-2.
Іпі-20р-3: "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,42-7,58 (м, ЗН), 7,31 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 6,89-7,01 (м, 2Н), 5,81 (д, 9551
Гц, 1ТН), 5,05-5,23 (м, 2Н), 4,60 (уш.с, 2Н), 4,29-4,43 (м, 1Н), 3,73 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 3,54-3,63 (м, 2Н), 3,42 (с, ЗН), 3,65 (дд, У-13,3, 5,5 Гц, 1Н), 3,49-3,59 (м, 1Н), 3,44 (с, ЗН), 1,93-3,13 (м, 2Н). М5: розрахункова маса для
СгоНгвР2/МаОв: 550,2, знайдено 551,2 (МАН).
Іпі-20р-4: "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7,42-7,62 (м, ЗН), 7,31 (д, У-6,7 Гц, ЗН), 6,84-7,05 (м, 2Н), 5,80 (д, 9У-4,7
Гц, 1Н), 5,07-5,19 (м, 2Н), 4,54-4,66 (м, 2Н), 4,35 (дд, 9У-14,5, 9,0 Гц, 1Н), 3,73 (д, 9-94 Гц, 1Н), 3,59 (д, 9-51 Гц, 2Н), 3,42 (с, ЗН), 3,65 (дд, 9У-13,1, 4,9 Гц, 1Н), 3,49-3,58 (м, 1Н), 3,44 (с, ЗН), 3,04 (уш.с, 2Н). М5: розрахункова маса для СгоНгв2МаО5: 550,2, знайдено 551,2 (МАН).
Стадія С. Синтез сполуки 124
До суміші Іпі-206-1 (85,0 мг, 0,154 ммоль) у дихлорметані (2 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,4 мл, 5,2 ммоль) і суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували у вакуумі, і одержаний залишок очищали препаративною КР-НРІ С, з використанням як елюенту суміші дихлорметану і петролейного ефіру, одержуючи сполуку 124. 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,45-7,59 (м, 1Н), 6,87-7,01 (м, 2Н), 5,36 (т, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,50-4,68 (м, 2Н), 4,10- 4,22 (М, 1Н), 4,02 (д, У-9,5 Гц, 1Н), 3,74-3,85 (м, 1Н), 3,57-3,70 (м, 1Н), 3,44 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 3,18-3,27 (м, 1Н), 3,68-3,80 (м, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 1,97-3,09 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для Сг2Но2Р2МаОз5: 460,2, знайдено 461,1 (МАН).
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 20, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів.
Структура Маса (МАНІ
СНз о 9 - сн щ пом в чина Розрах. 461,2, знайд. 125 т З. ми анти зи Іпі-20р-2 481
Х рій й п щ ри ом
Е ен Е п т т оно
СНз о о ту сн
Н / х па й 126 ря Ж Ж АК ІпЕ200-3 Розрах. 461,2, знайд. : т М -ОО М го 461,1 ра А й ко ж щі т Ма
Е о Е о ій Її оно
Сн» о о їж Си Розрах. 461,2, знайд 127 се ше чай Іп-200-4 41 ! р ря як М мав и Ле оно "Н-ЯМР
"Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,46-7,60 (м, 1Н), 6,85-7,02 (м, 2Н), 5,40 (т, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,53 125 4,68 (м, 2Н), 4,10-4,21 (м, 1Н), 3,98 (д, У29,5 Гц, 1Н), 3,73-3,84 (м, 1Н), 3,57-3,69 (м, 1Н), 3,41 с, 4Н), 3,20-3,28 (м, 1Н), 3,65-3,78 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 1,97-3,10 (м, 1 Н "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0б): б 7,38-7,50 (м, 1Н), 6,88-7,02 (м, 2Н), 5,89 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 4,54 126 4,71 (м, 2Н), 4,40-4,51 (м, 1Н), 3,75-3,90 (м, 2Н), 3,59-3,71 (м, 1Н), 3,47 (с, ЗН), 3,38-3,44 (м, 1Н), 3,79 (дд, 9У-13,1, 5,4 Гу, 1Н), 3,63-3,74 (м, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,16-3,26 (м. 1 Н "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,44 (д, 927,1 Гц, 1Н), 6,85-7,01 (м, 2Н), 5,89 (д, 9-53 Гц, 1Н), 127 4,56-4,69 (м, 2Н), 4,46 (д, 925,7 Гц, 1Н), 3,75-3,89 (м, 2Н), 3,65 (дд, 9У-17,9, 10,4 Гц, 1Н), 3,4 (с, ЗН), 3,39-3,44 (м, 1Н), 3,79 (дд, 9У-13,0, 5,1 Гц, 1Н), 3,68 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,22 (уш.с, 1Н
Приклад 21
Одержання сполуки 128 її | х ї шоу СК селі в В ж: «З де (ї- о є «В че ень а-іве мк мк Мк резент Павесовна яке ГУ я з н ша ан Кл Є й х З і Що, ж з й Е Че
Стапія В ОТ ач ШЕ шк вв ин
ЗХ пляжні : Ї « о і їй р А З Е У ЕЕ нива ; іні-еіса
М.ю са оо ей З. й У ка Ши ШИН ; ес у ач й і
Її зво оно сь
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі--1а
До суміші Іпі-15с (1,2 г, 1,257 ммоль) у диметилсульфоксиді (З мл) додавали М, М-діізопропілетиламін (1,098 мл, 6,29 ммоль), РА(РПзР)а (145 мг, 0,126 ммоль) і 2-(2,4-дифторфеніл)-ацетогідразид (468 мг, 2,51 ммоль). Суміш перемішували при 80 С у атмосфері монооксиду вуглецю (1 атм) протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат розбавляли водою (40 мл) і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні частини концентрували у вакуумі, і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5 95 метанол/дихлорметан), одержуючи Іпі-21а.
ІН-ЯМР (диметилсульфоксид-ав): б 12,44 (уш.с, 1Н), 10,79 (уш.с, 1Н), 7,58 (д, 9-7,3 Гц, 2Н), 7,30-7,46 (м, ЗН), 7,17-7,25 (м, 1Н), 7,02-7,10 (м, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 5,02-5,17 (м, 2Н), 4,47-4,68 (м, 2Н), 4,33-4,42 (м, 1Н), 3,95 (дд, уУ10,9, 5,6 Гц, 1), 3,80 (дд, 9У-17,8, 8,8 Гц, 1Н), 3,56-3,64 (м, 2Н), 2,94-3,04 (м, 1), 2,74-2,83 (м, 1), 2,38 (д, 911,9 Гу, 1Н), 1,86-2,03 (м, 2Н), 1,10-1,27 (м, ЗН). М5: розрахункова маса для СгеН27Р»М5Ов: 563,2, знайдено 564,3 (МАН).
Стадія В. Синтез проміжних сполук Іпі-216 і Іп-21с
До розчину Іпі-21а (200 мг, 0,177 ммоль) у тетрагідрофурані (15 мл) додавали реагент Лавессона (718 мг, 1,774 ммоль), а потім 2,4,6-трипропіл-1,3,2,4,6-триоксатрифосфінан-2,4,б-триоксид («ТЗР) (226 мг, 0,710 ммоль).
Суміш перемішували при 80 "С протягом 8 годин. Суміш промивали водою (2х10 мл), і водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні частини сушили над безводним Маг25О:, фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5 95 метанол/дихлорметан), одержуючи тіадіаазольний продукт. Розділення виконували за допомогою ЗЕС (СПпгаІрак
Ар, 250х30 мм, 10 мкм, 60 95 ІРА в 5С-СО», 60 мл/хв., 220 нм), одержуючи сполуки Іпі-21Б-а, Іпі-21Б-Б, Іпі-21с-а і
Іпг-21с-Б.
Іпі-21р-а: "Н-ЯМР (хлороформ-й): б 7,69 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 7,31-7,41 (м, 4Н), 6,81-6,90 (м, 2Н), 5,39 (д, У-9,7 Гц, 1Н), 5,17 (д, 9-94 Гц, 1Н), 4,59 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 4,32-4,47 (м, ЗН), 4,06-4,22 (м, 2Н), 3,46 (дд, У-19,8, 10,1 Гц, 1Н), 3,23 (дд, 9-11,7,6,2 Гц, 1Н), 2,55-2,73 (м, 2Н), 2,09-2,20 (м, 1Н), 1,28 (уш.с, ЗН).
Іпі-21р-р: "Н-ЯМР (хлороформ-4): б 7,67 (д, 927,0 Гц, 2Н), 7,29-7,41 (м, 4Н), 6,80-6,90 (м, 2Н), 5,42 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 5,20-5,33 (м, 1Н), 4,35-4,53 (м, ЗН), 4,10-4,31 (м, ЗН), 3,56 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 3,11-3,26 (м, 1Н), 3,02 (д, 9У-11,0
Гц, 1Н), 2,64 (уш.с, 1Н), 2,01-2,21 (м, 2Н), 1,43 (д, 9-6,2 Гц, ЗН).
Іпі-21с-а: "Н-ЯМР (хлороформ-а): б 7,69 (д, 9-7,0 Гц, 2Н), 7,29-7,44 (м, АН), 6,77-6,91 (м, 2Н), 5,21 (д, 929,5 Гц, 1Н)У, 5,11 (д, 9-9,5 Гц, 1Н), 4,53 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,04-4,20 (м, 2Н), 3,31-3,59 (м, ЗН), 3,05-3,24 (м, 2Н), 2,46 (уш.с, 1Н), 2,07-2,17 (м, 1Н), 1,20 (д, 9-5,9 Гц, ЗН).
Іпі-21со-р: "Н-ЯМР (хлороформ-а): б 7,72 (д, 957,3 Гц, 2Н), 7,32-7,48 (м, АН), 6,80-6,91 (м, 2Н), 5,15 (д, 929,3 Гц, 1Н), 4,95 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 4,75 (д, 9-9,7 Гц, 1Н), 4,33-4,41 (м, 2Н), 3,91-4,05 (м, ЗН), 3,21-3,32 (м, 1Н), 3,09 (уш.с, 1Н), 2,33-2,46 (м, 2Н), 2,15-2,25 (м, 2Н), 1,05 (д, 9-62 Гц, ЗН).
Стадія С. Синтез сполуки 128
До розчину Іпі-216-а (8 мг, 0,014 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2 мл) додавали хлорид літію (6,04 мг, 0,142 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 5 годин, охолоджували до кімнатної температури і безпосередньо очищали за допомогою ЕР-НРІ С, одержуючи сполуку 128.
ТН-ЯМР (хлороформ-9): б 7,28-7,36 (м, 1Н), 6,86 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н), 4,71 (д, 9-94 Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 4,37 (д, 95,7 Гц, 1Н), 4,14-4,28 (м, 2Н), 3,46-3,59 (м, 2Н), 2,94 (дд, 9У-12,1, 5,3 Гц, 1Н), 2,72 (уш.с, 1Н), 2,18 (д, 9-10,4 Гц, 1Н), 1,45 (д, У-6,4 Гц, ЗН). М5: розрахункова маса для Сг2НізЕР2М5Оз95: 471,1, знайдено 472,2 (МАН).
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 21, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів.
Структура Маса ІМЕНІ"
МАМ чо ці 129 Що, Розрах. 472.1, знайд. 472,1
Е р М о й он о 0/0 УНз
Е
М-М / | Н 130 з М сн Розрах. 472.1, знайд.
Е ро М З 4721, (в) оно
Е
М-м чі Н
З М М
131 сн Розрах. 472.1, знайд. 472,1 (в) оно
Е
"ННЯМР "Н-ЯМР (хлороформ-а): б 7,30-7,36 (м, 1Н), 6,81-6,90 (м, 2Н), 4,44-4,53 (м, ЗН), 4,24-4,3 129 (м, ЗН), 9,49-3,56 (м, 1Н), 3,37 (дд, У-11,5, 6,8 Гц, 1Н), 3,15 (д, 9-11,4 Гц, 1Н), 2,18 (с, 2Н), 1,44 (д, 9-62 Гц, ЗН "Н-ЯМР (диметилсульфоксид-ав): б 7,46-7,58 (м, 1Н), 7,23-7,35 (м, 1Н), 7,07-7,15 (м, 1Н), 130 4,75 (д, 99,4 Гц, 1Н), 4,53-4,62 (м, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,90-3,96 (м, 2Н), 3,74-3,79 (м, 2Н), -40-3,47 (м, 1Н), 3,09 (т, У-10,0 Гц, 1Н), 2,02-2,16 (м, 1Н), 1,31 (д, У9-6,2 Гц, ЗН "Н-ЯМР (хлороформ-4): б 7,33 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 6,86 (уш.с, 2Н), 4,84 (уш.с, 1Н), 4,45 (с, 131 Н), 4,23 (уш.с, 2Н), 3,63 (уш.с, 1Н), 3,50 (с, 2Н), 3,03-3,10 (м, 1Н), 2,18 (с, 2Н), 1,38 (д, -6,2 Гц, ЗН
Приклад 22
Одержання сполуки 132 ке ! Ка: Ме
Кия с дили и шва ке З ня щи З ; а Є
М масою» М вн нв-о акт і: сфе я полив : я них | ! о Тр ов, сатія ий ше ша ШИ " Кот й і х Стація В. Е і З надія В « Її ій ва 0 ва о одн 0 ва "СН. шен іт Ще
На : дике пу що та ГА 0» ій Ту «М
ГУ Ди вк цон т 7 т: З ші: ШИ ЦКУ пиши М Й ще пиши ший ій я ст вк га в з ій че 4 стащя б ду Шк; Сея В Я 1. сСвадія 5 Овес Й дви ОВ Ове Он "о
Ов У моз й ее ши тне-гае ка
Ге шк й ще я мах реж «НЕ
У од С і о: он оо ся не й ин и ст я нн с ШИ З МЕ. я сРВА Ж в. з со
ПУ оеков -е ї в, І Ко че ; а -к є «і Я й я щей - ; - и
Стдля г о й Стадія й ле ше Ше сСтащія В
Це 0 ОВ о там івь223 я г -у ЕВ. пек ер 45 ї3
Й І й й: СМ; нео де щ- ви Ка ре ШК. не як ї у й ХМ г; ех ее ВЕ а: и МН сут те НЕ г. г е й Е
СОЮ -е МКК не а Ша ту не єеащя З | і ї
ОВа з ї дв. о . нон | У іпс-аав-лестранс, енантісмер А) яюілранс, енаввісмер А) ни-гав-яю тран, енамтієнер ВІ я рано, енантіомер КІ ви-2тйнтасис, енантісмеюр А) ЯМірис, ензнтісва А)
НИ-ЕаВ ІВ вися емантісмер ВІ зіщис, енентіснер ВІ
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-2г2а
До розчину Іпі-2) (500 мг, 1,528 ммоль) в ІВиОН (6 мкл) і воді (2 мл) додавали хлорит натрію (414 мг, 4,58 ммоль) і дигідрофосфат натрію (550 мг, 4,58 ммоль). Суміш перемішували при 10 С протягом 2 годин. Суміш концентрували у вакуумі і очищали за допомогою препаративної ТІ С на силікагелі (дихлорметан:метанол-:5:1), одержуючи сполуку Іпі-22а.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,27-7,35 (м, 6Н), 5,45-5,50 (м, 1Н), 5,04-5,28 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,10-3,15 (м, 2Н), 2,50-2,57 (м, 2Н). М5: розрахункова маса для СівіНі7МОбв: 343,1, знайдено 344,1 (МАН).
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-2265
До розчину іпі--2а (300 мг, 0,874 ммоль) у дихлорметані (2 мл) додавали гідрохлорид М, О- диметилгідроксиламіну (94 мг, 0,961 ммоль), 4-метилморфолін (97 мг, 0,961 ммоль) і 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід (ЕОС) (184 мг, 0,961 ммоль). Суміш перемішували при 10 С протягом 1 години, гасили водою (10 мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні частини сушили над безводним Маг5Ом, фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією (дихлорметан:метанол--20:1), одержуючи сполуку Іпі-226.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,45 (д, 97,2 Гц, 2Н), 7,27-7,38 (м, ЗН), 6,43 (с, 1Н), 5,69-5,63 (м, 1Н), 5,51 (д, 9У-10,8 Гу, 1), 5,05 (д, 9-10,8 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 3,21 (с, ЗН), 2,92-3,14 (м, 2Н), 2,52-2,65 (м, 1Н), 2,14-2,23 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгоНгг2М2гОв: 386 1, знайдено 387,1 (МАН).
Стадія С. Синтез проміжної сполуки Іпі-22с
До розчину Іпі-22Б5 (400 мг, 1,035 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл) додавали 2М водний розчин ГіІОН (2,070 мл, 4,14 ммоль). Суміш перемішували при 15 "С протягом 1 години. Суміш доводили до рН 6 1М водним розчином
НСІ ї концентрували у вакуумі, одержуючи сполуку Іпі-22с, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
1ІН-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,51-7,53 (м, 2Н), 7,23-7,30 (м, ЗН), 6,46 (с, 1Н), 5,65-5,68 (м, 1Н), 5,51 (д, 9У-10,8
ГЦ, 71), 5,05 (д, 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,14-3,19 (м, 5Н), 2,54-2,63 (м, 1Н), 2,20-2,26 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СтіоНгоМ2гОбв: 372,1, знайдено 373,1 (МАН).
Стадія О. Синтез проміжної сполуки Іпі-22а
До розчину Іпі-22с (200 мг, 0,537 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) при -78 "С додавали метилмагнійбромід (1,074 мл, 3,22 ммоль). Суміш нагрівали до 45 С і перемішували протягом З годин. Суміш гасили 1М водним розчином НСЇІ (2 мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні частини концентрували у вакуумі, і одержаний залишок очищали за допомогою препаративної КР-НР/С, одержуючи Іпі-22а.
М: розрахункова маса для СівіНі7МО5: 327 1, знайдено 328,1 (МАН).
Стадія Е. Синтез проміжної сполуки Іпі-22е
До розчину Іпі-22а (50 мг, 0,153 ммоль) у метанолі (0,2 мл) і дихлорметані (2 мл) при 0 "С додавали ТМ5- діазометан (0,153 мл, 0,306 ммоль). Суміш перемішували при 15 "С протягом 1 години. Суміш концентрували у вакуумі і очищали за допомогою препаративної ТІ С на силікагелі (дихлорметан:метанол--20:1), одержуючи Іпі- 226. 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,42 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 7,27-7,37 (м, ЗН), 6,44 (с, 1Н), 5,37 (д, 9У-10,8 Гц, 1Н), 5,20- 5,26 (м, 1Н), 5,19 (д, 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 2,97-,04 (м, 2Н), 2,50-2,60 (м, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 2,09-2,18 (м, 1Н).
М: розрахункова маса для С1і9НіоМОб5: 341,1, знайдено 342,1 (МАН).
Стадія Р. Синтез проміжної сполуки Іпі-22ї
До розчину Іпі-22е (40 мг, 0,117 ммоль) у тетрагідрофурані (4 мл) додавали оцтову кислоту (0,1 мл) і 3- амінопропан-1-ол (44,0 мг, 0,586 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 6 годин. Суміш концентрували у вакуумі, і одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТС на силікагелі (дихлорметан:метанол-10:1), одержуючи Іпі-221. 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,53-7,67 (м, 2Н), 7,25-7,38 (м, ЗН), 6,54 (с, 1Н), 5,50-5,52 (м, 1Н), 5,45 (д, 9У-102
Гц, 1), 5,20 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н), 5,04-5,09 (м, 1Н), 4,51-4,70 (м, 1Н), 4,08-4,38 (м, 2Н), 3,74-3,93 (м, 1Н), 3,35-3,47 (м, 1Н), 2,89-3,11 (м, 2Н), 2,16-2,49 (м, 2Н), 2,08 (с, ЗН). М5: розрахункова маса для С2гіНг22М2Ол: 366,2, знайдено 367,2 (МАН).
Стадія б. Синтез проміжної сполуки Іпі-229
До розчину Іпі-221 (30 мг, 0,082 ммоль) у метанолі (2 мл) додавали т-СРВА (70,6 мг, 0,328 ммоль) і М- йодсукцинімід (73,7 мг, 0,328 ммоль). Суміш перемішували при 80 «С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури, гасили насиченим водним Маг5Оз (10 мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні порції промивали насиченим водним МанНСОз і насиченим розчином солі, сушили над безводним
Маг25О4, фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали, використовуючи препаративну ТІ.С на силікагелі (дихлорметан:метанол--10:1), одержуючи Іпі-229.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,58-7,71 (м, 2Н), 7,27-7,38 (м, ЗН), 5,30-5,44 (м, 1Н), 5,15-5,22 (м, 1Н), 4,42-4,68 (м, 2Н), 3,76-4,14 (м, 2Н), 2,93-3,45 (м, ЗН), 1,70-2,51 (м, ЗН), 1,62 (с, ЗН), 1,33-1,52 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгіНаіІМ2Ох: 492,1, знайдено 493,1 (МАН).
Стадія Н. Синтез проміжних сполук Іпі-22п
До розчину Іпі-229 (30 мг, 0,061 ммоль) у диметилсульфоксиді (10 мл) додавали М, М-діїззопропілетиламін (0,053 мл, 0,305 ммоль), 2,4-дифторбензиламін (26,2 мг, 0,183 ммоль) і Ра(РПзР)а (14,08 мг, 0,012 ммоль). Суміш перемішували при 80 «С протягом 1,5 години в атмосфері монооксиду вуглецю (1 атм). Суміш розбавляли етилацетатом і промивали 1М водним розчином НСІ, насиченим водним МансСоОз і насиченим розчином солі, сушили над безводним Маг5О4, фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С на силікагелі (100 95 етилацетат), одержуючи Іпі-22нН-1 і Іп-22п-2.
Іпі-22п-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,92 (уш.с, 1Н), 7,29-7,48 (м, 6Н), 6,80-6,84 (м, 2Н), 5,08-5,53 (м, 2Н), 4,51-4,69 (м, ЗН), 4,30-4,44 (м, 1Н), 3,67-4,09 (м, ЗН), 3,30-3,42 (м, 2Н), 2,18-2,57 (м, 1Н), 2,00 (с, ЗН), 1,80-1,92 (м,
ЗН). М5: розрахункова маса для СгеН27Р2МзОбв: 535,2, знайдено 536,1 (МАН).
Іпі-22п-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,92 (уш.с, 1Н), 7,34-7,71 (м, 6Н), 6,80-6,84 (м, 2Н), 5,08-5,29 (м, 2Н), 4,54-4,71 (м, 2Н), 4,14-4,33 (м, 1Н), 3,61-4,09 (м, 4Н), 3,30-3,42 (м, 2Н), 2,24-2,57 (м, 2Н), 1,55-1,92 (м, 5Н). М5: розрахункова маса для СгоН27Р2МзОв: 535,2, знайдено 536,1 (МАН).
Сполуку Іпі-221-1 розділяли за допомогою 5ЕС (СпгаІрак А5, 250х30 мм, 10 мкм, 35 95 етанолу в 50-СО», 80 мл/хв., 220 нм), одержуючи Іпі-22п-1а і Іпі-22п-16.
Сполуку Іпі-22п-2 розділяли за допомогою 5ЕС (СпгаІрак А5, 250х30 мм, 10 мкм, 35 95 етанолу в 50-СО», 80 мл/хв., 220 нм), одержуючи Іпі-22п-2а і Іпі-22п-25.
Стадія І. Синтез сполуки 132
До розчину Іпі-221-1а (10 мг, 0,019 ммоль) в М, М-диметилформаміді (З мл) додавали хлорид літію (3,17 мг, 0,075 ммоль) і суміш перемішували при 75 "С протягом 4 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і безпосередньо очищали за допомогою препаративної РЕ-НРІ С, одержуючи сполуку 132. 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,86 (уш.с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 6,81 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 4,36-4,69 (м, 4Н), 3,86-4,16 (м,
ЗН), 3,15-3,А41 (м, 2Н), 2,05-2,48 (м, 2Н), 1,77-1,87 (м, 2Н), 1,44 (с, ЗН). М5: розрахункова маса для Сг2НаїіБ2МзОб: 445,1, знайдено 446,2 (М.Н).
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 22, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів.
о СН пса ик ! 133 ї Іпс-г2н-то бозрах. сля знайд. ро М ,
Е Е О й оно о СНУ й: М ТМ о Розрах. 446,2, знайд 134 | Н Іп-22н-га - 446,2, !
Е Е (9) оно о СН т М ? Р 446 2, знай 135 Н Іп-22н-2ь Оу --- М 62
Е Е (в) оно "НсЯМе лав ДНЯМе (400 МГц, СОСІз): б 10,86 (уш.с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 6,80 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,36-4,6 м, 4Н), 3,87-4,13 (м, ЗН), 3,15-3,41 (м, 2Н), 2,46-2,48 (м, 1Н), 1,80-2,11 (м, ЗН), 1,43 (с, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,87 (уш.с, 1Н), 7,36 (д, 9-68 Гц, 1Н), 6,74-6,86 (м, 2Н), 4,57 134 4,74 (м, ЗН), 4,18-4,34 (м, 2Н), 3,86-4,05 (м, 2Н), 3,38-3,54 (м, 2Н), 2,34-2,45 (м, 2Н), 1,97 1,99 (м, 1Н), 1,80 (с, ЗН), 1,59 (д, 9У-13,8 Гц, 1Н) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,88 (уш.с, 1Н), 7,36 (д, У-6,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 135 4,56-4,72 (м, ЗН), 4,19-4,33 (м, 2Н), 3,93-4,06(м, 2Н), 3,38-3,54 (м, 2Н), 2,31-2,47 (м, 2Н), 1,97-1,99 (м, 1Н), 1,81 (с, ЗН), 1,59 (д, У-12,6 Гц. їн
Приклад 23
Одержання сполук 136 і 137
З С. ни У єн. ге ем
ГПуан І он ши ярі ї Он си ше й яки, ге ке "нм. стадія А (її й т Севнія В Ге Су т свв Овна бе й іве-Яае Вей ве Ех кА в що Ко: тм а -ї ін а соте 4-9
ААААААК ЖК жк ! Я ІЗ ІЗ ккккююккюююююєккюєююсх ДІВ Її : ги : Я І:
Шура у п оса ув у Я, ев кет о си ЧИ «од -й Ше
МТЗ ї х ЕЕ. і Ся Е а Е її щй т с. Ше ом о
Ва
МЕЖ вВітране, енантісонеюр А) ЗНісвано, енантіснею Ді ме Нізозно, знантіовюю В) ЖКітранс, енантісмею ВІ
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-23а
До розчину Іпі-22е (250 мг, 0,732 ммоль) у тетрагідрофурані (15 мл) і оцтовій кислоті (0,2 мл) додавали 2- аміноетанол (179 мг, 2,93 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 12 годин. Суміш концентрували у вакуумі, і одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТС на силікагелі (595 метанол/дихлорметан), одержуючи Іпі-23а.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 7,53-7,59 (м, 2Н), 7,23-7,35 (м, ЗН), 6,38-6,44 (м, 1Н), 5,52 (д, У-10,4 Гц, 1Н), 5,22 (д, 9-10,6 Гц, 1Н), 4,03-4,26 (м, 4Н), 3,54-3,63 (м, 1Н), 3,04-3,08 (м, 2Н), 2,35-2,44 (м, 1Н), 1,99-2,13 (м, 1Н), 1,07 (с,
ЗН). М5: розрахункова маса для СгоНгоМ2гОх: 3521, знайдено 353,1 (МАН).
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-236
До розчину Іпі-23а (120 мг, 0,341 ммоль) у метанолі (5 мл) додавали т-СРВА (147 мг, 0,681 ммоль) і М- йодсукцинімід (153 мг, 0,681 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури і гасили насиченим водним Мансоз (5 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над безводним Ма»5О», фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5 96 метанол/дихлорметан), одержуючи Іпі-236.
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 7,57-7,63 (м, 2Н), 7,26-7,38 (м, ЗН), 5,51 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н), 5,18 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н), 4,38-4,42 (м, 1Н), 4,04-4,24 (м, ЗН), 3,56-3,65 (м, 1Н), 3,26-3,32 (м, 1Н), 3,11-3,22 (м, 1Н), 2,38-2,50 (м, 1Н), 2,10- 2,22 (м, 1Н), 1,15 (с, ЗН).
Стадія С. Синтез проміжної сполуки Іпі-23с
До розчину Іпі-23р (120 мг, 0,251 ммоль) у диметилсульфоксиді (3 мл) додавали Ра(РПзР)а4 (58,0 мг, 0,050 ммоль), М, М-діїзопропілетиламін (0,044 мл, 0,251 ммоль) і 2,4-дифторбензиламін (144 мг, 1,004 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 2 годин під монооксидом вуглецю (1 атм), охолоджували до кімнатної температури і розбавляли етилацетатом. Органічну фазу промивали 1М водним розчином НОСІ і насиченим водним МансСоОз, сушили над безводним Ма»5О», фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТІ-С на силікагелі (100 95 етилацетат), одержуючи Іпі-23с-1 (цис),
Іпг-23с-2 (транс). Сполуку Іпі-23с-2 (транс) додатково розділяли за допомогою ЗЕС (00, 250х30 мм, 10 мкм, 40 95 етанолу в 50-СО», 80 мл/хв., 220 нм), одержуючи Іпі-23с-2а (транс, енантіомер А) і Іпі-23с-260 (транс, енантіомер
В).
Іпі-2Зс-га: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 10,79-10,96 (м, 1), 7,53-7,55 (м, 2Н), 7,27-7,35 (м, 4Н), 6,73-6,87 (м, 2Н), 5,44 (д, 9-10,2 ГЦ, 1Н), 5,19 (д, У-10,2 Гу, 1Н), 4,51-4,69 (м, 2Н), 4,01-4,32 (м, 5Н), 3,57-3,63 (м, 1Н), 3,34-3,45 (м, 1Н), 2,37-2,49 (м, 1Н), 1,97-2,09 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНг5Р2МзО5: 521,2, знайдено 522,2 (МАН).
Іпі-2Зс-2р: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,87 (с, 1Н), 7,55 (д, 9У-7,01 Гц, 2Н), 7,27-7,42 (м, 4Н), 6,75-6,84 (м, 2Н), 5,44 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н), 5,19 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н), 4,51-4,70 (м, 2Н), 3,98-4,29 (м, 5Н), 3,55-3,64 (м, 1Н), 3,32-3,46 (м, 1Н), 2,37-2,50 (м, 1Н), 1,93-2,10 (м, 1Н), 1,09 (с, ЗН). М5: розрахункова маса для СгвНо5ЕБ2МзО5: 521,2, знайдено 522,2 (МАН).
Стадія 0. Синтез сполук 136 і 137
До розчину Іпі-23с-2а (транс, енантіомер А) (25 мг, 0,048 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2 мл) додавали хлорид літію (20,32 мг, 0,479 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 4 годин, охолоджували до кімнатної температури і безпосередньо очищали за допомогою ЕР-НРІ С, одержуючи сполуку 136.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,78 (с, 1Н), 7,30-7,39 (м, 1Н), 6,76-6,86 (м, 2Н), 4,54-4,67 (м, 2Н), 4,13-4,35 (м, 4Н), 4,02-4,10 (м, 1Н), 3,68-3,79 (м, 1Н), 3,39-3,48 (м, 1Н), 2,48-2,58 (м, 1Н), 2,06-2,20 (м, 1Н), 1,32 (с, ЗН). М5: розрахункова маса для СгіНіоР2МзОбв: 431,1, знайдено 432,1 (МАН)».
Сполуку 137 одержували аналогічним способом зі сполуки Іпі-23с-20 (транс, енантіомер В). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 10,76 (с, 1Н), 7,30-7,40 (м, 1Н), 6,75-6,86 (м, 2Н), 4,53-4,67 (м, 2Н), 4,00-4,95 (м,
БН), 3,68-3,79 (м, 1Н), 3,39-3,45 (м, 1Н), 2,46-2,57 (м, 1Н), 2,05-2,18 (м, 1Н), 1,32 (с, ЗН). М5: розрахункова маса для СгіНізР2МзОб5: 431,1, знайдено 432,1 (М.Н).
Приклад 24
Одержання сполук 138 і 139 ше де; що я ; т у
Г Й- 000 МеРпуеВЕ І й-- вай, (й - МІВ
Сак; кнМО5 г "м Сум ій пси у ие Сталін А а и Сталін В у й- Сеталія Є 7 г і ія 2 Шк!
Ган, б-р
ОВе Осн, ОВа О-сн, 0 оова ссна
І-яй іпі-24а3 Ііпі-24Б
Я: "вн. о тн, Ї І! й я ї і З г песню й
І й ся МН Те най -М й Е пев Сн МІН ше що
І- й Ї" З я А ьКААКАКТ тн ТИВ Що су ке нн он й
М Ге Стадія б «ше ай Стадія К ун х || Т о о-св, ОВп о
Си
Інга іпе-249
Ї Хе вн 1 / ще м и нив зи три тА. ОсСМ а Стас ЧЕ - шо: шо,
Е 7 вес ЗЕ й т й Шини Стапід КЕ: г і-й ШЕ Е по й їТ пре -Яя
Обп о мн о іпе-24в-1 138
Іпе-246-2 1чЯ
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-24а
До розчину бром(метил)трифенілфосфорану (0,917 г, 2,57 ммоль) у тетрагідрофурані (15 мл) при -78 С додавали КНМОЗ5 (2,57 мкл, 2,57 ммоль), і суміш нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником. До киплячого розчину додавали розчин Іпі-2) (0,7 г, 2,1 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл). Суміш перемішували при 80 С протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури, гасили водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні частини сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10 95 метанолу в дихлорметані), одержуючи Іпі-24а.
ІН-ЯМР (хлороформ-д9): б 7,73-7,75 (м, 2Н), 7,29-7,60 (м, ЗН), 6,41 (с, 1Н), 5,67-5,79 (м, 1Н), 5,44 (д, 9-11 Гц, 1Н), 5,08-5,25 (м, 2Н), 5,00 (д, 9У-11,4 Гц), 3,69 (с, ЗН), 2,90-3,07 (м, ЗН), 2,36-2,53 (м, 2Н). М5: розрахункова маса для С1і9НіоМОх: 325,1, знайдено 325,9 (МАН).
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-24р0
До розчину Іпі-24а (300 мг, 0,922 ммоль) в М, М-диметилформаміді (10 мл) і воді (1 мл) додавали хлорид міді (137 мг, 1,38 ммоль) і хлорид паладію!) (32,7 мг, 0,184 ммоль). Суміш перемішували при 30 "С у атмосфері кисню (1 атм) протягом 30 годин. Суміш фільтрували. Фільтрат розбавляли водою (10 мл) і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні частини сушили над безводним Маг25О:, фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі Одержаний залишок очищали з використанням колонкової хроматографії на силікагелі (10 95 метанолу в дихлорметані), одержуючи Іпі-2460.
ІН-ЯМР (хлороформ-а): б 7,54 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 7,33-7,42 (м, ЗН), 7,10 (с, 1Н), 5,36 (д, У-10,8 Гц, 1Н), 5,18 (д, 9-10,8 ГЦ, 1), 3,74 (с, ЗН), 3,06-3,17 (м, ЗН), 2,55-2,72 (м, 1Н), 2,16-2,24 (м, 4Н). М5: розрахункова маса для
СівНіо МО»: 341,1, знайдено 3421 (М.Н).
Стадія С. Синтез проміжної сполуки Іпі-24с
До розчину Іпі-24р (250 мг, 0,732 ммоль) у метанолі (10 мл) додавали т-СРВА (316 мг, 1,465 ммоль) і М- йодсукцинімід (330 мг, 1,465 ммоль). Суміш перемішували при 30 С протягом 1 години. Суміш гасили насиченим водним Маг5Оз (5 мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні частини сушили над безводним Маг5О, фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10 95 метанолу в дихлорметані), одержуючи Іпі-24с. 1ІН-ЯМР (хлороформ-а): б 7,42-7,50 (м, 2Н), 7,28-7,37 (м, ЗН), 5,37 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 5,16 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,07-3,29 (м, ЗН), 2,53-2,66 (м, 1Н), 2,13-2,24 (м, 4Н). М5: розрахункова маса для Сзе9НівіМО»: 467,0, знайдено 468,1 (МАН).
Стадія О. Синтез проміжної сполуки Іпі-24а
До розчину Іпі-24с (170 мг, 0,364 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл) додавали оцтову кислоту (0,1 мл) і етан- 1,2-діамін (109 мг, 1,819 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10 95 метанолу в дихлорметані), одержуючи Іпі-24а.
ІН-ЯМР (хлороформ-4): б 7,69 (д, 9-7 Гц, 2Н), 7,28-7,39 (м, ЗН), 5,45 (д, 9У-10,4 Гц, 1Н), 5,27 (д, 9-10 Гц, 1Н), 4,55-4,56 (м, 1Н), 4,39-4,41 (м, 1Н), 3,90 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 3,45-3,48 (м, 1Н), 3,30-3,37 (м, 1Н), 3,08-3,23 (м, 1Н), 2,92-3,05 (м, 1Н), 2,27-2,45 (м, 1Н), 1,96-2,06 (м, 1Н). М5: розрахункова маса для СгоНго!МзОз: 477,1, знайдено 478,2 (МАН).
Стадія Е. Синтез проміжної сполуки Іпі-24е
До розчину Іпі-24а (100 мг, 0,210 ммоль) у диметилсульфоксиді (3 мл) додавали Ра(РПзР)а4 (48,4 мг, 0,042 ммоль), М, М-діїзопропілетиламін (0,037 мл, 0,210 ммоль) і 2,4-дифторбензиламін (120 мг, 0,838 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 2 годин під монооксидом вуглецю (1 атм), охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат безпосередньо очищали за допомогою препаративної ЕР-НРІ С, одержуючи
Іпг-246.
М: розрахункова маса для СгвНовР2МаОх: 520,2, знайдено 521,1 (МАН).
Розділенням Іпі-24е за допомогою 5ЕС (Спгаірак А5, 250х30 мм, 5 мкм, 35-40 96 етанолу в 50-СО», 120 мл/хв., 220 нм) одержували Іпі-24е-1 (більш раннє елюювання) і Іпі-24е-2 (більш пізніше елюювання).
Стадія Р. Синтез сполуки 138 і сполуки 139
До розчину Іпі-24е-1 (7 мг, 0,013 ммоль) у дихлорметані (3 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,5 мл).
Суміш перемішували при 30 С протягом 2 годин, а потім концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної КР-НРІ С, одержуючи сполуку 138. 1ТІН-ЯМР (хлороформ-49): б 10,77 (уш.с, 1Н), 7,36 (д, 9-6,8 Гц, 1Н), 6,74-6,87 (м, 2Н), 4,57-4,62 (м, 2Н), 4,26 (д, 9-9,7 Гц, 1Н), 4,15-4,18 (м, 1Н), 3,92-3,99 (м, 1Н), 3,57-3,63 (м, 1Н), 3,33-3,48 (м, ЗН), 2,49-2,52 (м, 1Н), 2,09-2,12 (м, 1Н), 1,30 (с, ЗН). М5: розрахункова маса для СгіНгоБ2МаОх: 430,1, знайдено 431,1 (М.--Н)».
Сполуку 139 одержували з Іпі-24е-2 з використанням аналогічної процедури.
ІН-ЯМР (хлороформ-49): б 10,79 (уш.с, 1Н), 7,36 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,76-6,80 (м, 2Н), 4,57-4,62 (м, 2Н), 4,26 (д, 9-8 ГЦ, 1Н), 4,13-4,19 (м, 1Н), 3,94-3,95 (м, 1Н), 3,59-3,62 (м, 1Н), 3,43-3,45 (м, ЗН), 2,49-2,52 (м, 1Н), 2,09-2,12 (м, 1Н), 1,30 (с, ЗН). М5: розрахункова маса для СгіНгоб»МаОх: 430 1, знайдено 431,1 (МАН).
Приклад 25
Одержання сполук 140 і 141 се "ДНУ - м р нс б, ЇХ рда : на и; й в ши І у | се Е ши ШО НИ СН, У ше ШО Шон ДІ у. ній Стелія й дО й | Ствлія В ба Осн, Ова о інеоме іаеза о и нЕ св О оо -ню св
Х Я ки ше Щщ І де З - ох кн й щ е мс н- Гея ТЕ, Її не и юн : шу зр
У у
Оп З нн а їні-2бвої чай ни-25Б-ї зи
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-2г5а
До розчину Іпі-24с (300 мг, 0,642 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) і трифтороцтовій кислоті (0,3 мл) додавали М-метилетан-1,2-діамін (238 мг, 3,21 ммоль). Суміш перемішували при 80 «С протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10 95 метанол у дихлорметані), одержуючи Іпі-25а.
М: розрахункова маса для СгіНггІМзОз: 491,1, знайдено 492,1 (МАН).
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-256
До розчину Іпі-25а (150 мг, 0,305 ммоль) у диметилсульфоксиді (3 мл) додавали М, М-дізопропілетиламін (0,267 мл, 1,526 ммоль), Ра(РизР)а« (70,6 мг, 0,061 ммоль) і 2,4-дифторбензиламін (131 мг, 0,916 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 1 години під монооксидом вуглецю (1 атм), охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат безпосередньо очищали за допомогою препаративної ЕР-НРІ С, одержуючи
Іпг-25б.
М: розрахункова маса для СгоНгвЕ2МаОх: 534,2, знайдено 535,3 (М.Н).
Розділення Іпі-250 здійснювали за допомогою 5ЕС (СпгаІрак АО, 250х30 мм, 10 мкм, ізопропанол в 50-СО», 80 мл/хв., 220 нм), одержуючи Іпі-2560-1 і Іпі-25р-2.
Іпі-25Б-1: "Н-ЯМР (хлороформ-а): б 10,95 (уш.с, 1Н), 7,28-7,60 (м, 6Н), 6,74-6,88 (м, 2Н), 5,45 (д, 9-9,9 Гц, 1Н), 5,17 (д, -9,9 Гц, 1Н), 4,54-4,70 (м, 2Н), 4,11-4,27 (м, 2Н), 3,64-3,79 (м, 2Н), 3,935-3,52 (м, 2Н), 3,25 (т, 9У-7,6 Гц, 1Н), 2,72-2,84 (м, 1Н), 2,44-2,56 (м, 1Н),2,37 (с, ЗН), 0,91 (с, ЗН).
Іпі-25р-2: "Н-ЯМР (хлороформ-4): б 10,95 (уш.с, 1Н), 7,28-7,71 (м, 6Н), 6,74-6,86 (м, 2Н), 5,45 (д, 9-10 Гц, 1Н), 5,17 (д, 910,2 Гц, 1Н), 4,53-4,69 (м, 2Н), 4,12-4,27 (м, 2Н), 3,65-3,79 (м, 2Н), 3,35-3,44 (м, 2Н), 3,25 (т, 9-81 Гу, 1Н), 2,72-2,83 (м, 1Н), 2,44-2,56 (м, 1Н),2,06 (с, ЗН), 0,87 (с, ЗН).
Стадія С. Синтез сполук 140 і 141
До розчину Іпі-25р-1 (25 мг, 0,047 ммоль) в М, М-диметилформаміді (5 мл) додавали хлорид літію (19,83 мг, 0,468 ммоль). Суміш перемішували при 75 "С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і безпосередньо очищали за допомогою препаративної ЕР-НРІ С, одержуючи сполуку 140. 1ТІН-ЯМР (хлороформ-4): б 10,84 (уш.с, 1Н), 7,30-7,39 (м, 1Н), 6,74-6,86 (м, 2Н), 4,54-4,66 (м, 2Н), 4,16-4,30 (м, 1Н), 3,71-3,88 (м, 2Н), 3,34-3,49 (м, 2Н), 2,87-2,92 (м, 1Н), 2,51-2,59 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,03-2,14 (м, 1Н), 1,14 (с,
ЗН). М5: розрахункова маса для Сг2Ног2Р2МаОх: 444,2, знайдено 445,1 (МАН).
Сполуку 141 одержували з Іпі-25р-2 з використанням аналогічної процедури.
ІН-ЯМР (хлороформ-й): б 10,86 (уш.с, 1Н), 7,30-7,39 (м, 1Н), 6,76-6,86 (м, 2Н), 4,57-4,66 (м, 2Н), 4,33 (дд, 910,5, 7,4 ГЦ, 1Н), 4,21 (дд, У-18,9, 9,5 Гц, 1Н), 3,75-3,88 (м, 2Н), 3,40-3,51(м, 2Н), 2,90-2,92 (м, 1Н), 2,53-2,63 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,05-2,19 (м, 1Н), 1,14 (с, ЗН). М5: розрахункова маса для Сг2Нго2РоМаОх: 444,2, знайдено 445,1 (МАН)Х.
Приклад 26
Одержання сполук 142 і 143 ії: в ЧИ я я жнН, сей ном. З и и ЦИ КИ; ке
КГ Сну нан Ше й мае со і я «7 я КЇ «Ум м мулі ЕХ. ві В юю кю ооо дююєі ДН
Що - Слід А п ай ей Стадія В о «она оба інве аае вен ова 9 Нус Сну о сер сне
Ка: сич М... тЕА,ОСМ са ми т не мий» с. н її в у пращ І ой
Е" Е Ге; й на й ствлья Е7 са в по чі ; я я
ОВ з он о
Канн ча ав т
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-2ба
До розчину Іпі-24с (300 мг, 0,642 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) і оцтової кислоти (0,5 мл) додавали М- метилпропан-1,3-діамін (283 мг, 3,21 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 5 годин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10 95 метанол у дихлорметані), одержуючи Іпі-26ба.
М: розрахункова маса для Сг2НгаІМзОз: 505,1, знайдено 506,1 (МАН).
Стадія В. Синтез проміжної сполуки Іпі-265
До розчину Іпі-26ба (250 мг, 0,495 ммоль) у диметилсульфоксиді (3 мл) додавали М, М-дііззопропілетиламін (0,432 мл, 2,474 ммоль), Ра(РизР)а (114 мг, 0,099 ммоль) і 2,4-дифторбензиламін (212 мг, 1,484 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 1 години під монооксидом вуглецю (1 атм), охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат очищали з використанням препаративної КР-НРІ-С, одержуючи Іпі-266б. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): б 10,95 (уш.с, 1Н), 7,52-7,54 (м, 2Н), 7,27-7,44 (м, 4Н), 6,76-6,87 (м, 2Н), 5,36 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н), 5,19 (д, У-10,2 Гц, 1Н), 4,46-4,69 (м, 4Н), 4,07 (дд, У-19,2, 9,8 Гц, 1Н), 3,35-3,50 (м, 1Н), 3,13-3,24 (м, 1Н), 2,90-3,05 (м, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 2,38-2,47 (м, 1Н), 1,97-2,12 (м, 2Н), 1,75 (д, 9-9,8 Гц, 1Н), 1,15 (с, ЗН). М5: розрахункова маса для СзоНзоб»МаОг: 548,2, знайдено 549,2 (МАН).
Розділення Іпі-26р здійснювали за допомогою 5ЕС (СпгаІрак А0, 250х30 мм, 10 мкм, 55 95 ізопропанолу в 5С-
СО», 80 нл/хв.), одержуючи Іпі-266Б-1 і Іпі-26р-2.
Стадія С. Синтез сполук 142 і 143
До розчину Іпі-26р-1 (40 мг, 0,073 ммоль) у дихлорметані (З мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,3 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної КР-НРІ С, одержуючи сполуку 142.
ІН-ЯМР (хлороформ-4й): б 10,80 (уш.с, 1Н), 7,31-7,41 (м, 1Н), 6,75-6,86 (м, 2Н), 4,43-4,75 (м, 4Н), 4,09 (дд, уУ-19,3, 9,6 Гц, 1), 3,8-3,48 (м, 2Н), 2,95-3,19 (м, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 2,42-2,55 (м, 1Н), 2,02-2,20 (м, 2Н), 1,75 (д, 9У-11,4 Гц, 1Н), 1,44 (с, ЗН). М5: розрахункова маса для СгзНгаР2МаОх: 458,2, знайдено 459,1 (МАН).
Сполуку 143 одержували з Іпі-26р-2 з використанням аналогічної процедури.
ІН-ЯМР (хлороформ-й): б 10,81 (уш.с, 1Н), 7,31-7,39 (м, 1Н), 6,75-6,86 (м, 2Н), 4,54-4,70 (м, ЗН), 4,46 (дд, у13,8, 5,5 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 9-191, 9,6 Гу, 1Н), 3,26-3,48 (м, 2Н), 3,13 (тд, 9У-13,4, 4,6 Гц, 1Н), 2,97 (д, У-13,8 Гц, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,41-2,52 (м, 1Н), 2,03-2,19 (м, 2Н), 1,73 (д, 9У-11,4 Гц, 1Н), 1,42 (с, ЗН). М5: розрахункова маса для Сг2зіНгаР2МаОх: 458,2, знайдено 459,1 (М.Н).
Приклад 27
Одержання проміжної сполуки Іпі-274 7 вн р Й Й ща. Дт й жк ажююююююєВ ої ше же ще аа х ва аж ща
Стадія А. Синтез проміжної сполуки Іпі-27а
До розчину метил-3-оксоциклобутанкарбоксилату (50 г, 390 ммоль) в АСОН (10 мл) і ТНЕ (400 мл) при 28 С додавали дибензиламін (231 г, 1171 ммоль), а потім Мавн(ОАс)з (165 г, 780 ммоль). Суміш перемішували при 28 об протягом 10 годин. Суміш концентрували у вакуумі і розбавляли водою (300 мл). Суміш доводили до рН 8 водним МанНсоз, а потім екстрагували ЕЮАс (3х300 мл). Об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі, і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір'ЄЮОАс-від 10011 до 301), одержуючи сполуку Іпі-27а.
М5 (МАН): 310,2.
Стадія В. Синтез сполуки Іпі-27р
До розчину ГіАїІНа (14 г, 369 ммоль) в ТНЕ (400 мл), що перемішується при 0 С, додавали по краплях розчин сполуки Іпі-27а (100 г, 323 ммоль) в ТНЕ (100 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Реакцію гасили шляхом послідовного додавання НгО (14,0 мл), 10 96 Маон (28,0 мл) і НгО (56,0 мл) на льодяній бані.
Одержану суміш сушили над безводним сульфатом натрію. Розчин фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи сполуку Іпі-270. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
М5 (МАН): 282,1.
Стадія С. Синтез сполуки Іпі-27с
До розчину сполуки Іпі-27Б (80 г, 284 ммоль) в етанолі (300 мл) додавали АСОН (10 мл), потім Ра/С (10 95 мас. 30,3 г, 28,4 ммоль). Суміш перемішували при 26 С протягом 12 годин в атмосфері водню. Потім суміш фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі одержуючи сполуку Іпі-2д7сє. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
М5 (МАН): 102,0.
Стадія 0. Синтез сполуки Іпі-27а
До розчину сполуки Іпі-27с (3,5 г, 34,6 ммоль) в етанолі (30 мл) додавали 2М водний розчин НС (17,3 мл, 34,6 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 години. Суміш концентрували у вакуумі, одержуючи неочищений гідрохлорид. Цей матеріал перемішували в хлороформі (10 мл) при 0 С, потім додавали тіонілхлорид (3,79 мл, 51,9 ммоль). Суміш перемішували при 60 С протягом 12 годин. Одержану суміш концентрували у вакуумі для видалення розчинника. Твердий залишок промивали ЕЮАс (3х20 мл), одержуючи сполуку Іпі-27а4. Продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
І"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 8,37 (уш.с, 2Н), 3,63 (д, 9У-6,85 Гц, 2Н), 3,48-3,55 (м, 1Н), 2,34-2,А41 (м, 1Н), 2,24-2,33 (м, 2Н), 1,88-1,99 (м, 2Н).
Приклад 28
Одержання сполук 144-147
МЕ
З ок, з Мою т я ой ча т св Гая й
Ко х Е 5 жй аж, є й а КН з я Де хі Ге Свадія А. во ї нер звід ж я т. вв Ві сов вче ум, пиши я А - пеннннннт ру чо
Й В. Що й пк г стадія В сяе Нм ЧА» ме М Ма шен наве веь ве , З с : З Хе х. й 5 см гені пе й кб па мех
Тв ввічнає Нео. вка веде ие фев урнає сота о МК влад чу я що й й х Яр гу «и А Е ХЕ дм
НОВЕ транс Ве» ца «й Сполука 344
НОМ. тра ва шк в сполука 145
Суолуюа 145 км 147
Стадія А. Синтез сполуки Іпі-2ва
До розчину сполуки Іпі-ва (7 г, 17,01 ммоль) в ОСМ (20 мл) додавали ТЕА (2 мл, 26,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок розчиняли в МЕОН (40 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююючи розчином 10 95 мМеОон/осм, одержуючи сполуку Іпі-28а.
М5 (МАН): 254,1.
Стадія В. Синтез сполуки Іпі-28р
До розчину сполуки Іпі-28а (5 г, 19,74 ммоль) в ЕН (120 мл) додавали триетиламін (22,01 мл, 158 ммоль),а потім сполуку Іпі-274 (4,72 г, 30,3 ммоль). Суміш перемішували при 80 «С протягом 0,5 години. Розчинник видаляли під вакуумом, залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАсС:МеОНге:від 30:1 до 1071), одержуючи сполуку Іпі-2860.
М5 (МАН): 341,1.
Стадія С. Синтез сполуки Іпі-28с
До розчину сполуки Іпі-2865 (1,8 г, 5,28 ммоль) у дихлорметані (50 мл) при 0 "С додавали перйодинан Десса-
Мартіна (5,60 г, 13,20 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом 5 годин. Реакцію гасили насиченим водним розчином Маг25Оз3 (8 мл) і насиченим водним розчином МансСоОз (8 мл). Органічний шар сушили над безводним Ма»5О»м, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:МеонНгз:від 50:1 до 20:1), одержуючи сполуку Іпі-286.
М5 (МАН): 338,9.
Стадія О. Синтез сполуки Іпі-28а-цис і сполуки Іпі-28а-транс
До розчину сполуки Іпі-28с (100 мг, 0,295 ммоль) в ОМЕ (4 мл) додавали С52СОз (193 мг, 0,590 ммоль). Суміш перемішували при 60 С протягом 12 годин. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною тонкошаровою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:Меон-15:1), одержуючи сполуку Іпі- 2гв8а-транс і сполуку Іпі-2г8а-цис.
М5 (МАН): 303,1.
Сполука Іпі-2г8а-транс:
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 6,32 (с, 1Н), 5,32 (дт, 9У-4,11, 7,14 Гц, 1Н), 5,12 (д, 9У-8,61 Гц, 1), 4,20 (ддд, уУ-6,55, 8,56, 10,12 Гц, 1Н), 4,07-4,15 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,82 (д, 9У-11,93 Гц, 1Н), 2,89-3,05 (м, 2Н), 2,65-2,72 (м, 1Н), 2,56-2,63 (м, 1Н), 2,52 (уш.дд, 9У-3,62, 7,34 Гц, 1Н), 2,04-2,16 (м, 2Н), 1,77-1,84 (м, 2Н).
Сполука Іпі-2г8а-цис: 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 6,41 (с, 1Н), 5,22 (д, 9-3,52 Гц, 1Н), 4,76-4,84 (м, 1Н), 4,45 (ддд, У-3,42, 6,75, 10,56
Гц, 1Н), 3,84-3,93 (м, 4Н), 3,72-3,79 (м, 1Н), 2,96-3,08 (м, 2Н), 2,72 (тд, 9У-7,07, 13,84 Гц, 1Н), 2,53-2,65 (м, 2Н), 2,38- 2,49 (м, 1Н), 2,24-2,33 (м, 1Н), 1,95 (уш.дд, 9У-8,12, 13,60 Гу, 1Н), 1,69 (дд, 9У-8,02, 11,15 Гц, 1Н).
Стадія Е. Синтез сполуки Іпі-28е-цис і сполуки Іпі-28е-транс
До суміші сполуки Іпі-28а-транс (100 мг, 0,331 ммоль) в Меон (5 мл) в атмосфері азоту додавали т-СРВА (57,1 мг, 0,331 ммоль) і М-йодсукцинімід (149 мг, 0,662 ммоль), а потім суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 25 С і гасили розчином Маг25Оз (2 мл). Потім суміш доводили до рН 7 за допомогою 10 95 (мас./о06.) Маон. Одержану суміш розбавляли дихлорметаном (20 мл). Органічний шар сушили над безводним Ма»5О», фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок обробляли МЕОН (20 мл) і фільтрували.
Фільтраційний осад сушили, одержуючи сполуку Іпі-28е-транс.
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,27 (с, 1Н), 5,06-5,26 (м, 2Н), 4,27-4,46 (м, 1Н), 4,02-4,11 (м, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,75-3,79 (м, 1Н), 3,15 (уш.дд, 9У-9,39, 17,21 Гц, 1Н), 2,89-3,07 (м, 1Н), 2,51-2,71 (м, ЗН), 2,00-2,18 (м, 2Н), 1,78 (уш.дд, 9У-7,14, 13,20 Гц, 1Н). М5 (МАН): 429,1.
До суміші сполуки Іпі-28а-цис (30 мг, 0,099 ммоль) в Мен (2 мл) в атмосфері азоту додавали т-СРВА (34,2 мг, 0,198 ммоль) і М-йодсукцинімід (44,7 мг, 0,198 ммоль), а потім суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 25 С і нейтралізовували розчином Маг5Оз (0,5 мл). Потім суміш розбавляли ОСМ (5 мл) і сушили над безводним Маг5О4. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали на колонці з силікагелем (ЕЮАсС:МЕгЕОН від 10:1 до 4:11), одержуючи сполуку Іпі-28е-цибс.
М5 (МАН): 429,0.
Стадія Р. Синтез сполуки Іпі-281-цис-А/В і сполуки Іпі-281-транс-А/В
До розчину сполуки Іпі-28е-транс (80 мг, 0,187 ммоль) в ОМ5О (2 мл) додавали діїзопропілетиламін (0,163 мл, 0,934 ммоль), РА(РИзР)а4 (43,2 мг, 0,037 ммоль) і (2,4-дифторфеніл)метанамін (53,5 мг, 0,374 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 1,5 години в атмосфері монооксиду вуглецю (1 атм). Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували Е(Ас (4х10 мл). Органічний шар промивали 1М НСІ (2 мл) і насиченим розчином солі (5 мл), сушили над безводним Ма25О:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан:МеоН-20:1), одержуючи цільовий продукт у вигляді рацемічної суміші, який додатково розділяли за допомогою 5ЕС (колонка АЗ (250х30 мм, 10 мкм); умови: МНзНгО
Меон початок В 45 95; кінець В 45 90; швидкість потоку: 80 мл/хв.; інжекція: 80), одержуючи сполуку Іпі-281-транс-
А і сполуку Іпі-281-транс-В.
М5 (МАН): 472,2.
Сполука Іпі-28І-транс-А: 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,83 (уш.т, У-5,48 Гц, 1Н), 7,30-7,40 (м, 1Н), 6,73-6,83 (м, 2Н), 5,30-5,39 (м, 1), 5,14 (д, 2-8,61 Гц, 1Н), 4,52-4,64 (м, 2Н), 4,25-4,34 (м, 1Н), 4,19 (дд, 9У-3,52, 11,74 Гц, 1Н), 4,09 (дд, У-9,39, 19,17
Гц, 1), 3,98 (с, ЗН), 3,87 (д, У-11,74 Гц, 1Н), 3,37 (ддд, У-8,80, 10,96, 19,37 Гц, 1Н), 2,63-2,79 (м, ЗН), 2,60 (тд, у -3,86, 7,53 Гц, 1Н), 2,19 (дд, У-7,43, 11,74 Гц, 1Н), 2,00-2,12 (м, 1Н), 1,85 (дд, У-7,43, 12,91 Гц, 1Н).
Сполука Іпі-28І-транс-В:
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 10,84 (уш.т, У-5,67 Гц, 1Н), 7,31-7,40 (м, 1Н), 6,75-6,84 (м, 2Н), 5,32-5,40 (м, 1Н), 5,13 (д, У-8,61 Гц, 1Н), 4,52-4,66 (м, 2Н), 4,27-4,35 (м, 1Н), 4,19 (дд, 9У-4,11, 12,33 Гц, 1Н), 4,11 (дд, 9У-9,39, 19,17
Гц, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 3,88 (д, 9У-12,13 Гц, 1Н), 3,38 (ддд, У-8,80, 10,96, 19,37 Гц, 1Н), 2,64-2,80 (м, ЗН), 2,56-2,63 (м, 1Н), 2,20 (дд, 9У-7,43, 11,74 Гц, 1Н), 2,00-2,13 (м, 1Н), 1,84 (дд, У-7,43, 13,30 Гц, 1Н).
До розчину сполуки Іпі-28е-цис (34 мг, 0,079 ммоль) в ОМ5О (2 мл) додавали дііззопропілетиламін (0,069 мл, 0,397 ммоль), РА(РІИзР)а4 (18,35 мг, 0,016 ммоль) і (2,4-дифторфеніл)метанамін (22,73 мг, 0,159 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 1,5 години на атмосфері монооксиду вуглецю (1 атм). Суміш розбавляли водою (5 мл), екстрагували ЕІЮАс (5х10 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином солі (8 мл). Органічний шар сушили над безводним Маг5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою
ТС на препаративній пластині з силікагелем (дихлорметан: МеонН-20:1), одержуючи цільовий продукт у вигляді рацемічної суміші, який далі розділяли за допомогою ЗЕС (Прилад 5ЕС-8; колонка АО (250х30 мм, 10 мкм); умови: 0,1 95 МНзН2гО ЕН початок В 45 905; кінець В 45 95; час градієнта (хв.) В 100 95 від часу утримування (хв.); швидкість потоку: 60 мл/хв.), одержуючи сполуку Іпі-281-цис-А і сполуку Іпі-281-цис-В.
М5 (МАН): 472,0.
Стадія б. Синтез сполук 144-147
До розчину сполуки Іпі-281і-транс-А (25 мг, 0,053 ммоль) в Месм (5 мл) додавали бромід магнію (48,8 мг, 0,265 ммоль). Суміш перемішували при 25 С протягом 1 години. Одержану суміш фільтрували і очищали за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою, одержуючи сполуку 144. 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,83 (уш.т, У-5,48 Гц, 1Н), 7,32-7,38 (м, 1Н), 6,76-6,83 (м, 2Н), 5,40-5,43 (м, 1Н), 5,20 (д, 9-84 Гу, 1Н), 4,59-4,61 (м, 2Н), 4,22-4,25 (м, 1Н), 4,22 (дд, 9У-4,8, 12,8 Гц, 1Н), 4,09 (дд, у-28,8, 19,6 Гц, 1Н), 3,90 (д, 9У-12,0 Гц, 1), 3,35 (ддд, 9У-8,80, 10,96, 19,37 Гц, 1Н), 2,72 (тд, 9У-3,86, 7,53 Гц, 1Н), 2,66-2,69 (м, ЗН), 2,23 (дд, 9У-7,6, 11,6 Гц, 1Н), 2,00-2,12 (м, 1Н), 1,90 (дд, 9-76, 12,8 Гц, 1Н). М5 (М.Н): 458,1.
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної на стадії С Прикладу 28, з заміною відповідних реагентів.
Сполука 145 (зі сполуки Іпі-281-транс-В): 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,83 (уш.т, 925,48 Гц, 1Н), 7,32-7,38 (м, 1Н), 6,76-6,83 (м, 2Н), 5,40-5,43 (м, 1Н), 5,20 (д, 9У-98,4 Гц, 1Н), 4,59-4,61 (м, 2Н), 4,22-4,25 (м, 1Н), 4,22 (дд, 9-48, 12,8 Гц, 1Н), 4,09 (дд, 9У-8,8, 19,6 Гц, 1Н), 3,90 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 3,35 (ддд, -8,80, 10,96, 19,37 Гц, 1Н), 2,72 (тд, 9У-3,86, 7,53 Гц, 1Н), 2,66-2,69 (м, ЗН), 2,23 (дд, У-7,6, 11,6 Гц, 1Н), 2,00-2,12 (м, 1Н), 1,90 (дд, 9-76, 12,8 Гц, 1Н). М5 (М.Н): 458,1.
Сполука 146 (зі сполуки Іпі-281-цис-А):
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,83 (уш.т, 925,2 Гц, 1Н), 7,34 (дд, У-8,0, 15,2 Гц, 1Н), 6,76-6,83 (м, 2Н), 5,39 (д, 93,2 ГЦ, 1Н), 4,80 (дд, 9У-6,0, 9,6 Гц, 1Н), 4,60 (д, 9-42 Гц, 2Н), 4,50-4,54 (м, 1Н), 4,10 (дд, 9-92, 19,2 Гц, 1Н), 3,94 (дд, У-3,2, 12,8 Гц, 1Н), 3,83 (д, 9-12,0 Гц, 1Н), 3,40 (дт, У-8,8, 20,0 Гц, 1Н), 2,82 (дт, 97,2, 13,6 Гц, 1Н), 2,66-2,72 (м, 2Н), 2,44-2,49 (м, 1Н), 2,40-2,45 (м, 1Н), 2,07 (дд, уУ-8,0, 13,2 Гц, 1Н), 1,73-1,78 (м, 1Н). М5 (М.Н): 458,1.
Сполука 147 (зі сполуки Іпі-281-цис-В):
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,83 (уш.т, 925,2 Гц, 1Н), 7,34 (дд, У-8,0, 15,2 Гц, 1Н), 6,76-6,83 (м, 2Н), 5,39 (д, 93,2 ГЦ, 1Н), 4,80 (дд, 9У-6,0, 9,6 Гц, 1Н), 4,60 (д, 9-42 Гц, 2Н), 4,50-4,54 (м, 1Н), 4,10 (дд, 9-92, 19,2 Гц, 1Н), 3,94
(дд, У-3,2, 12,8 Гц, 1Н), 3,83 (д, 9-12,0 Гц, 1Н), 3,40 (дт, У-8,8, 20,0 Гц, 1Н), 2,82 (дт, 97,2, 13,6 Гц, 1Н), 2,66-2,72 (м, 2Н), 2,44-2,49 (м, 1Н), 2,40-2,45 (м, 1Н), 2,07 (дд, У-8,0, 13,2 Гц, 1Н), 1,73-1,78 (м, 1Н). М5 (МАН): 458,1 (дд, 97,6, 12,8 Гц, 1Н). М5 (МЕН): 458,1.
Приклад 29
Одержання сполук 148-151
Мч. т 7 М ЕХ і з. їж. з я КО 155 СЯ ся п ше шо з А Ставія 80000 нює М Стадія Є.
З 7 Й план тку кл фВя І «і СЯ Е. Бен нання Й ши щи х КЕ нн рр Стіл ДИ ки ше щі в. о - вьае вень
З ще у не й ще я щ ці в Я В Седія Б ве часте вия Дуо: ща ца Є Ох ве Стющука МВ по Сполука 349
СпонуУука 150 щкнука 15
Стадія А. Синтез сполуки Іпі-29а
До розчину сполуки Іпі-2і (1,0 г, 3,06 ммоль) в ТНЕ (15 мл) додавали 3-аміноциклопентанол (0,927 г, 9,17 ммоль) і АСОН (0,3 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 4 годин. Розчинник видаляли під вакуумом, залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи 595 МеОН/дихлорметан, одержуючи сполуку Іпі-29а.
М5 (МАН): 379,1.
Стадія В. Синтез сполуки Іпі-29р
До розчину сполуки Іпі-29а (700 мг, 1,850 ммоль) в Меон (15 мл) при 70 "С додавали М-йодсукцинімід (832 мг, 3,70 ммоль), т-СРВА (798 мг, 3,70 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 годин при 70 ес. Реакцію гасили водним Маг25Оз (3 мл), а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи 10 96 МеОН/дихлорметан, одержуючи сполуку Іпі-2960.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,69 (д, У-7,06 Гц, 2Н), 7,29-7,38 (м, ЗН), 5,31-5,43 (м, 2Н), 5,08-5,24 (м, 2Н), 4,92- 5,02 (м, 1Н), 4,54-4,64 (м, 1Н), 4,28 (дд, 9У-15,99, 9,59 Гц, 1Н), 2,97-3,26 (м, 2Н), 2,97-2,99 (м, 1Н), 2,46-2,60 (м, 1Н), 2.28-2,42 (м, 1Н), 2,00-2,09 (м, 2Н), 1,75-1,88 (м, 1Н), 1,47-1,60 (м, 1Н). М5 (М.--Н)": 505,1.
Стадія С. Синтез сполук Іпі-29с0-1-Іпі-296-4
До розчину сполуки Іпі-2965 (200 мг, 0,397 ммоль) в ОМ5О (5 мл) додавали діїзопропілетиламін (0,346 мл, 1,983 ммоль), РА(РиИзР)4 (92 мг, 0,079 ммоль) і (2,4-дифторфеніл)метанамін (114 мг, 0,793 ммоль). Суміш перемішували при 80 «С протягом 1 години під монооксидом вуглецю (1 атм). Суміш фільтрували, і фільтрат підкисляли водним розчином НОСІ (5 мл, 2М) а потім екстрагували ЕОАс (2х15 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином солі (10 мл), сушили над Маг25О4, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи 6 95 МеОН/дихлорметан, одержуючи цільовий продукт, який являв собою суміш стереоізомерів.
М5 (МАН): 548,2.
Цей матеріал додатково розділяли за допомогою ЕС (колонка: АО (250х30 мм, 10 мкм); умови: рухома фаза 95 основа-ІРА (з 0,1 945 МНз"НгО) в СО»; швидкість потоку: 80 мл/хв.; довжина хвилі: 220 нм), одержуючи сполуку Іпі-29с-1 (перший елюйований ізомер), сполуку Іпі-29с-2 (другий елюйований ізомер), сполуку Іпі-29с6-3 (третій елюйований ізомер) і сполуку Іпі-29с-4 (четвертий елюйований ізомер).
Сполука Іпі-29с-1: 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,90 (уш.т, 9У-5,51 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9У-6,84 Гц, 2Н), 7,28-7,39 (м, 4Н), 6,74-6,86 (м, 2Н), 5,15-5,33 (м, 4Н), 4,56-4,64 (м, ЗН), 4,36 (ддд, 9У-11,14, 7,17, 3,53 Гц, 1Н), 3,99-4,13 (м, 1Н), 3,27-3,39 (м, 1Н), 2,07-2,39 (м, 4Н), 1,95-2,01 (м, 2Н), 1,83 (уш.с, 1Н), 1,39 (уш.д, 9У-12,57 Гц, 1Н).
Сполука Іпі-29с0-2:
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 10,91 (уш.т, У-5,73 Гц, 1Н), 10,77-11,04 (м, 1Н), 7,63 (д, У-7,06 Гц, 2Н), 7,28-7,40 (м, 4Н), 6,74-6,87 (м, 2Н), 5,16-5,33 (м, 4Н), 4,56-4,67 (м, ЗН), 4,36 (ддд, 9У-11,03, 7,28, 3,53 Гц, 1Н), 4,08 (дд, уУ-19,40, 8,82 Гц, 1Н), 3,27-3,41 (м, 1Н), 2,04-2,42 (м, 4Н), 1,99 (уш.д, У-11,03 Гц, 1Н), 1,82 (уш.д, 9У-13,01 Гц, 1), 1,36-1,45 (м, 1Н).
Сполука Іпі-29с0-3:
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 10,88 (уш.т, У-5,73 Гц, 1Н), 7,62 (д, У-7,06 Гц, 2Н), 7,27-7,А1 (м, 4Н), 6,75-6,85 (м, 2Н), 5,36 (уш.с, 1Н), 5,25-5,31 (м, 1Н), 5,17 (д, 9-9,70 Гц, 1Н), 4,90 (д, У-8,60 Гц, 1Н), 4,55-4,64 (м, ЗН), 4,01-4,18 (м,
2Н), 3,35 (дт, У-19,46, 9,78 Гц, 1Н), 2,50-2,64 (м, 1Н), 1,95-2,03 (м, 4Н), 1,75 (уш.д, У-10,14 Гц, 1Н), 1,56 (уш.дд, 9У-12,24, 3,42 ГЦ, 1Н).
Сполука Іпі-29с-4:
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 10,88 (уш.т, У-5,40 Гц, 1Н), 7,63 (д, У-6,84 Гц, 2Н), 7,27-7,42 (м, 4Н), 6,71-6,88 (м, 2Н), 5,36 (уш.с, 1Н), 5,29 (д, 9У-9,92 Гц, 1), 5,17 (д, 9У-9,70 Гц, 1Н), 4,90 (д, 9У-8,60 Гц, 1Н), 4,61 (уш.с, ЗН), 4,05- 4,20 (м, 2Н), 3,26-3,40 (м, 1Н), 2,48-2,65 (м, 1Н), 1,92-2,02 (м, 4Н), 1,76 (уш.д, У-10,58 Гц, 2Н), 1,51-1,59 (м, 1Н).
Стадія 0. Синтез сполуки 148
До розчину сполуки Іпі-29с-1 (20 мг, 0,037 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) при 20 "С додавали бромід магнію (13,45 мг, 0,073 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом З годин. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат очищали, використовуючи препаративну НРІ С з оберненою фазою (колонка Вовіоп сгееп 005 (150х30 мм, 5 мкм); умови: вода (0,1 945 ТЕА)-МесмМ, початок В 35, кінець В 65, 100 95 час градієнта (хв.) 8, час утримування (хв.) 2, швидкість потоку (мл/хв.) 30, інжекція 4), одержуючи сполуку 148.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,36-7,48 (м, 1Н), 6,85-7,04 (м, 2Н), 5,59 (д, 9У-3,97 Гц, 1Н), 5,13 (уш.с, 1Н), 4,54- 4,68 (м, 4Н), 3,81-3,98 (м, 1Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 2,02-2,38 (м, 6Н), 1,89 (уш.д, 9У-12,35 Гц, 1Н), 1,55 (уш.д, 9-12,57
Гц, 1). М5 (МАН): 458,0.
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної на стадії О Прикладу 29, при заміні відповідних реагентів.
Сполука 149 (зі сполуки Іпі-29с-2):
ІН-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7,39-7,48 (м, 1Н), 6,86-7,02 (м, 2Н), 5,58 (д, 9-3,97 Гц, 1Н), 5,12 (уш.с, 1Н), 4,56- 4,67 (м, 4Н), 3,83-3,94 (м, 1Н), 3,32-3,38 (м, 1Н), 2,00-2,36 (м, 6Н), 1,88 (уш.д, 9У-12,57 Гц, 1Н), 1,49-1,57 (м, 1Н). М5 (МАН): 458,0.
Сполука 150 (зі сполуки Іпі-29с-3): 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,35-7,51 (м, 1Н), 6,87-7,04 (м, 2Н), 5,21-5,29 (м, 2Н), 4,54-4,70 (м, ЗН), 4,26-4,38 (м, 1Н), 3,90 (дд, У-18,85, 9,15 Гц, 1Н), 3,34 (уш.с, 1Н), 2,48-2,61 (м, 1Н), 1,92-2,16 (м, 6Н), 1,67 (дт, 9У-11,85, 3,67
Гц, 1). М5 (МАН): 458,0.
Сполука 151 (зі сполуки Іпі-29с-4):
ІН-ЯМР (400 МГц, СОзОБ): б 7,34-7,51 (м, 1Н), 6,86-7,03 (м, 2Н), 5,20-5,31 (м, 2Н), 4,65 (уш.с, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,26-4,40 (м, 1Н), 3,92 (дд, У-18,96, 8,82 Гц, 1Н), 2,50-2,61 (м, 1Н), 1,87-2,16 (м, 7Н), 1,66 (уш.д, 9У-12,13 Гц, 1Н).
М5 (МАН): 458,0.
Приклад 30
Одержання сполук 152-171
З, і Кия І я я ка Х У Їж с бак я с ов ЧИ Я ох ее ЧИ я жя ж я ва дику : о ЩЕ тв сій ї ке ві "у (й шт ех АХ ще зкооовй С і ме шк ШЕ ше ви Ж, 7 дек і іш
Стук МО юлума 56 Стюпука м сСтюлука 13 сСткхащка ЦИ ктомук се
Сеюмукю: ММ Суиолука ЗМОВ селука ме їуюмуУка ЦК Стюлука 155 Куютуюа 163 о з Е "шин
ЖЕ се ! : З ке Ж" й те це а цві лей і оо А ї
Тесюзпума ЗБ СтющУука НМ сполука 165 заснуУука 159 ска 166 Суролюка 130
Схлука 187 Схтюолука ТЛ
Наступні сполуки даного винаходу були одержані зі сполуки Іпі-2906 з використанням методики, описаної на стадії С і стадії О Прикладу 29, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів.
Сполука 152: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,84 (уш.с, 1Н), 7,26-7,30 (м, 2Н), 7,02 (т, 9-7,83 Гц, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 5,03 (д, 2-8,60 Гц, 1Н), 4,68 (уш.с, ЗН), 4,02-4,22 (м, 2Н), 3,30-3,43 (м, 1Н), 2,54-2,64 (м, 1Н), 1,87-2,16 (м, 6Н), 1,56-1,65 (м, 1Н). М5 (МАН): 474,1.
Сполука 153: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 10,84 (уш.с, 1Н), 7,26-7,33 (м, 2Н), 6,98-7,06 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 5,04 (д, У-8,60 Гц, 1Н), 4,68 (уш.с, ЗН), 4,01-4,21 (м, 2Н), 3,29-3,42 (м, 1Н), 2,51-2,66 (м, 1Н), 1,87-2,14 (м, 6Н), 1,54- 1,67 (м, 1Н). М5 (М.Н): 4741.
Сполука 154: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,90 (уш.с, 1Н), 7,26-7,30 (м, 2Н), 7,02 (т, У-7,72 ГЦ, 1Н), 5,34 (д, 9У-3,97 Гу, 1Н), 5,17 (уш.с, 1Н), 4,67 (уш.с, ЗН), 4,33-4,47 (м, 1Н), 4,07 (уш.дд, 9У-18,96, 9,26 Гц, 1Н), 3,38 (дт, уУ-19,90, 9,78 Гц, 1Н), 2,01-2,44 (м, 6Н), 1,94 (уш.д, У-12,35 Гц, 1Н), 1,49 (уш.д, 9У-12,79 Гц, 1Н). М5 (МАН): 4741.
Сполука 155: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,91 (уш.с, 1Н), 7,26-7,31 (м, 2Н), 7,02 (т, 9-7,94 Гц, 1Н), 5,34 (д, 9У-3,97 Гу, 1Н), 5,17 (уш.с, 1Н), 4,67 (уш.с, ЗН), 4,40 (дт, 9д-7,33, 3,72 Гц, 1Н), 4,07 (уш.дд, 9У-19,18, 8,82 Гц, 1Н), 3,26-3,46 (м, 1Н), 2,01-2,44 (м, 6Н), 1,94 (уш.д, 2У-12,57 Гц, 1Н), 1,49 (уш.д, У-12,79 Гц, 1Н). М5 (МАН): 4741.
Сполука 156: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,84 (уш.с, 1Н), 7,26-7,30 (м, 1Н), 6,88-6,96 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 5,04 (д, 9У-8,82 Гц, 1Н), 4,56-4,73 (м, ЗН), 3,97-4,24 (м, 2Н), 3,24-3,40 (м, 1Н), 2,52-2,66 (м, 1Н), 1,84-2,15 (м, 6Н), 1,54-1,65 (м, 1Н). М5 (МАН): 492,1.
Сполука 157: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,86 (уш.с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,91 (т, У-8,38 Гц, 1Н), 5,30 (уш.д, у-3,53 Гц, 1Н), 4,97-5,05 (м, 1Н), 4,60-4,72 (м, ЗН), 4,00-4,24 (м, 2Н), 3,28-3,41 (м, 1Н), 2,56-2,66 (м, 1Н), 1,86-2,09 (м, 6Н), 1,61 (уш.д, У-11,03 Гц, 1Н). М5 (МАН): 4921.
Сполука 158: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 10,82-11,03 (м, 1Н), 7,29 (уш.с, 1Н), 6,91 (тд, 9У-8,54, 1,65 Гц, 1Н), 5,29-5,40 (м, 1Н), 5,17 (уш.д, У-3,53 Гц, 1Н), 4,62-4,69 (м, ЗН), 4,37-4,44 (м, 1Н), 3,99-4,11 (м, 1Н), 3,33-3,41 (м, 1Н), 2,27-2,А1 (м, 2Н), 2,13-2,23 (м, 2Н), 2,00-2,09 (м, 2Н), 1,95 (уш.д, 9У-12,35 Гц, 1Н), 1,49 (дт, 9У-12,35, 2,87 Гц, 1Н).
М5 (МАН): 482,1.
Сполука 159: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 10,82-10,92 (м, 1Н), 7,26-7,30 (м, 1Н), 6,92 (тд, уУ-8,49, 1,76 Гц, 1Н), 5,34 (д, У-3,75 Гц, 1Н), 5,17 (уш.д, 9-3,09 Гц, 1Н), 4,65 (уш.д, 9У-13,89 Гц, ЗН), 4,42 (ддд, У-10,97, 7,00, 3,86 Гц, 1Н), 4,05 (дд, У-19,29, 8,93 Гц, 1Н), 3,37 (дт, У-19,51, 9,65 Гц, 1Н), 2,28-2,43 (м, 2Н), 2,13-2,26 (м, 2Н), 1,99-2,10 (м, 2Н), 1,94 (уш.д, 2У-12,57 Гц, 1Н), 1,49 (дт, У-12,73, 2,89 Гц, 1Н). М5 (МАН): 492,1.
Сполука 160: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,86 (с, 1Н), 7,29 (дд, 9У-8,3, 5,4 Гц, 2Н), 6,97 (с, 2Н), 5,31 (д, 9-3,9
Гц, 1), 5,15 (с, 1Н), 4,64 (с, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,34-4,42 (м, 1Н), 4,06 (дд, У-18,6, 9,0 Гу, 1Н), 3,31-3,41 (м, 1Н), 2,24- 2,35 (м, 2Н), 2,13-2,22 (м, 2Н), 2,04 (дд, У-10,6, 3,7 Гц, 2Н), 1,93 (д, 9У-12,9 Гц, 1Н), 1,43-1,50 (м, 1Н). М5 (М.--Н)": 440,0.
Сполука 161: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,86 (с, 1Н), 7,29-7,31 (м, 2Н), 6,97 (м, 2Н), 5,31 (д, 923,7 Гц, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,64 (с, 1Н), 4,51-4,58 (м, 2Н), 4,36-4,37 (м, 1Н), 3,96-4,12 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 2,26-2,40 (м, 2Н), 2,12- 2,23 (м, 2Н), 2,00-2,11 (м, 2Н), 1,91-1,93 (м, 1Н), 1,43-1,58 (м, 1Н). М5 (МАН): 440,0.
Сполука 162: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,72-10,98 (м, 1Н), 7,30 (дд, 9-8,6, 5,5 Гц, 2Н), 6,92-7,04 (м, 2Н), 5,28 (с, 1Н), 5,01 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 4,67 (уш.с, 1Н), 4,55 (д, 9-3,7 Гц, 2Н), 4,03-4,21 (м, 2Н), 3,30-3,42 (м, 1Н), 2,54- 2,61 (м, 1Н), 1,96-2,13 (м, 5Н), 1,82 (с, 1Н), 1,54-1,64 (м, 1Н). М5 (М.Н): 440,0.
Сполука 163: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,84 (с, 1Н), 7,30 (дд, 9У-8,6, 5,5 Гц, 2Н), 6,98 (т, 9У-8,8 Гц, 2Н), 5,28 (с, 1Н), 5,02 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 4,67 (с, 1Н), 4,49-4,59 (м, 2Н), 4,11-4,20 (м, 1Н), 4,06 (дд, 9У-19,0, 9,2 Гц, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 2,53-2,61 (м, 1Н), 1,94-2,12 (м, 5Н), 1,82-1,91 (м, 1Н), 1,55-1,63 (м, 1Н). М5 (М.Н): 440,0.
Сполука 164: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): б 10,84 (уш.с, 1Н), 7,14 (уш.т, У-6,39 Гц, 1Н), 6,97-7,08 (м, 2Н), 5,30 (с, 1Н), 5,03 (д, 9У-8,60 Гц, 1Н), 4,68 (уш.с, ЗН), 4,02-4,22 (м, 2Н), 3,28-3,43 (м, 1Н), 2,54-2,65 (м, 1Н), 2,07 (уш.д, 9У-1,54
Гц, 6Н), 1,57-1,65 (м, 1Н). М5 (М--Н)": 458,0.
Сполука 165: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,84 (уш.с, 1Н), 7,14 (уш.т, У-6,50 Гц, 1Н), 6,97-7,07 (м, 2Н), 5,30 (с, 1Н), 5,03 (д, У-8,60 Гц, 1Н), 4,68 (уш.с, ЗН), 4,03-4,20 (м, 2Н), 3,29-3,43 (м, 1Н), 2,56-2,62 (м, 1Н), 2,07 (уш.с, 6Н) 1,57-1,63 (м, 1Н). М5 (МАН): 458,0.
Сполука 166: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,89 (уш.с, 1Н), 7,10-7,17 (м, 1Н), 7,01 (с, 2Н), 5,33 (д, 9У-3,97 Гц, 1Н), 5,18 (уш.с, 1Н), 4,69 (уш.д, 9У-6,17 Гц, ЗН), 4,38 (с, 1Н), 4,08 (дд, 9У-18,41, 8,93 Гц, 1Н), 3,30-3,45 (м, 1Н), 1,94- 2,42 (м, 7Н), 1,49 (уш.д, У-12,57 Гц, 1). М5 (МАН): 458,0.
Сполука 167: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): б 10,89 (уш.с, 1Н), 7,13 (уш.т, У-6,95 Гц, 1Н), 6,97-7,07 (м, 2Н), 5,33 (д, у-3,75 Гц, 1Н), 5,18 (уш.с, 1Н), 4,68 (уш.д, 9У-5,51 Гц, ЗН), 4,39 (уш.с, 1Н), 4,08 (уш.дд, У-19,29, 9,37 Гц, 1Н), 3,28- 3,46 (м, 1Н), 2,29-2,39 (м, 1Н), 2,14-2,22 (м, ЗН), 2,03-2,08 (м, 2Н), 1,95 (уш.д, У-11,47 Гу, 1Н), 1,48 (уш.д, 9У-12,57
Гц, 1). М5 (МАН): 458,0.
Сполука 168: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,74 (уш.т, 9У-5,2 Гц, 1Н), 6,59-6,67 (м, 2Н), 5,28 (т, 9-3,2 Гц, 1Н), 5,02 (д, У-84 Гц, 1Н), 4,54-4,65 (м, ЗН), 4,04-4,17 (м, 2Н), 3,35 (ддд, уУ-8,4, 10,8, 19,2 Гц, 1Н), 2,54-2,61 (м, 1Н), 1,89-2,09 (м, 6Н), 1,58-1,62 (м, 1Н). М5 (М.Н): 476,1.
Сполука 169: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 10,75 (уш.т, 925,2 Гц, 1Н), 6,59-6,67 (м, 2Н), 5,28 (т, 9-3,2 Гц, 1Н), 5,02 (д, У-84 Гц, 1Н), 4,54-4,65 (м, ЗН), 4,04-4,17 (м, 2Н), 3,35 (ддд, У-8,4, 10,8, 19,2 Гу, 1Н), 2,54-2,61 (м, 1Н), 1,89-2,09 (м, 6Н), 1,58-1,62 (м, 1Н). М5 (МАН): 476,1.
Сполука 170: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 10,80 (уш.т, 925,2 Гц, 1Н), 6,62-6,67 (м, 2Н), 5,31 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 5,16 (ушлт, 923,2 Гц, 1Н), 4,62-4,65 (м, ЗН), 4,35-4,40 (м, 1Н), 4,08 (уш.дд, уУ-8,4, 18,8 Гц, 1Н), 3,38 (дт, 9У-9,6, 9,6, 19,4 Гц, 1), 2,29-2,35 (м, 2Н), 2,12-2,21 (м, 2Н), 2,01-2,08 (м, 2Н), 1,93 (уш.д, 9У-12,4 Гц, 1Н), 1,47 (дт, У-12,4, 2,8Гц, 1Н). М5 (МАН): 476,1.
Сполука 171: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,80 (уш.т, 9У-5,2 Гц, 1Н), 6,62-6,67 (м, 2Н), 5,31 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 5,16 (ушлт, 923,2 Гц, 1Н), 4,62-4,65 (м, ЗН), 4,35-4,40 (м, 1Н), 4,08 (уш.дд, уУ-8,4, 18,8 Гц, 1Н), 3,38 (дт, 9У-9,6, 9,6, 19,4 Гц, 1Н), 2,29-2,35 (м, 2Н), 2,12-2,21 (м, 2Н), 2,01-2,08 (м, 2Н), 1,93 (уш.д, 9У-12,4 Гц, 1Н), 1,47 (дт, У-12,4, 2,8
Гц, 1). М5 (МАН): 476,1.
Приклад 31
Одержання сполуки Іпі-29-цис-А/В і сполуки Іпі-29-транс-А/В
Киев сеї ро ко дек т
ТИ не тю пе аення ЕК бок ту КУ ть я те М
Е із п І з ї Ї ЕЯ НІ ; й СД дм м «5 й ї -КХ Бе я ї а ве М я туй й у ше ше шк т І ту зон ев ще В вель вано
Хіральне розділення кожного окремого стереоізомера здійснювали за допомогою 5ЕС (колонка: 00 (250х50 мм, 10 мкм), рухома фаза: 40 95 основа-етанол (з 0,1 95 МНзНгО) у СО», швидкість потоку: 200 мл/хв., довжина хвилі: 220 нм), одержуючи сполуку Іпі-29-цис-А (перший елюйований пік), сполуку Іпі-29-цис-В (другий елюйований пік), сполуку Іпі-29-транс-А (третій елюйований пік) і Іпі-29-транс-В (четвертий елюйований пік).
Сполука Іпі-29-цис-А: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,57 (д, У-7,2 Гц, 2Н), 7,22-7,28 (м, ЗН), 6,38 (с, 1Н), 5,23- 5,31 (м, 2Н), 5,04-5,12 (м, 2Н), 4,51 (с, 1Н), 4,24-4,29 (м, 1Н), 2,89-2,98 (м, 2Н), 2,28 (м, 1Н), 1,89-2,10 (м, 6Н), 1,73 (м, 1Н).
Сполука Іпі-29-цис-В: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,57 (д, У-7,2 Гц, 2Н), 7,22-7,28 (м, ЗН), 6,37 (с, 1Н), 5,25- 5,32 (м, 2Н), 5,09-5,12 (м, 2Н), 4,51 (с, 1Н), 4,23-4,27 (м, 1Н), 2,89-2,99 (м, 2Н), 2,28 (м, 1Н), 1,89-2,10 (м, 6Н), 1,74 (м, 1Н).
Сполука Іпі-29-транс-А: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 7,64 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 7,27-7,35 (м, ЗН), 6,41 (с, 1Н), 5,38- 5,40 (м, 2Н), 5,22-5,25 (м, 1Н), 4,88 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,09-4,14 (м, 1Н), 3,01-3,07 (м, 2Н), 2,51-2,54 (м, 1Н), 1,98-2,06 (м, 5Н), 1,74-1,76 (м, 1Н), 1,53-1,57 (м, 1Н).
Сполука Іпі-29-транс-В: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІів): б 7,64 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 7,27-7,35 (м, ЗН), 6,41 (с, 1Н), 5,38- 5,40 (м, 2Н), 5,22-5,25 (м, 1Н), 4,88 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,09-4,14 (м, 1Н), 3,01-3,07 (м, 2Н), 2,51-2,54 (м, 1Н), 1,98-2,06 (м, 5Н), 1,74-1,76 (м, 1Н), 1,53-1,57 (м, 1Н).
Приклад 32
Одержання сполуки 172 і сполуки 173 рек, оч ще ше
УМ нях, ду ЯКО рен ких сСуадія ВОЗ в. Стадія В й ста Є зм еф и шани але ши ши кове В. ШОК нн Я Ії КУ ирииии фі щу ка в. КЕ | . М З і ї ЕІ
СІЙ ВІ же ще чи щи сер ій й и НИ С ж В. БЖ ги Зрнк КОще х ж ЕК ре В р едиаюй сх В ! ще, МА шишки чені щи ШИ: стевія їк зв шов у ки вавФві п КОТА КУ В ав те у у Ак, гай зт Ку жов зр Е Ж жк це я ей зе В Вей з кох з санок я в сенаін В БЕК, пдв І тя у рі ТЕ А Ух ав рик, вис - сани ой З ГУ Е : й Ку
ШИ у й веб зи
ХМ Х дк В ва зах ста ЗУ сСимума 175
Стадія А. Синтез сполуки Іпі-Зба
До розчину сполуки Іпі-29-транс-А (700 мг, 1,850 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при -78 "С у атмосфері М2 додавали
ІІНМОЗ5 (5,55 мл, 5,55 ммоль) (1М у ТНЕ). Після перемішування при цій температурі протягом 10 хвилин при -78 об додавали З-феніл-2-(фенілсульфоніл)-1,2-оксазиридин (1063 мг, 4,07 ммоль) в ТНЕ (3 мл). Суміш перемішували при -78 "С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до 25 2С (кімнатна температура) і перемішували протягом ще 1 години. Реакцію гасили МЕОН (10 мл). Розчинник видаляли у вакуумі, залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи від 1 до 4 95 956 МЕОН/ОСМ, одержуючи сполуку Іпі-зба.
М5 (МАН): 395,1.
Стадія В. Синтез сполуки Іпі-30р
До розчину сполуки Іпі-Зба (440 мг, 1,116 ммоль) в Меон (10 мл) додавали т-СРВА (963 мг, 5,58 ммоль) і МІ5 (1255 мг, 5,58 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 1 години. Суміш гасили насиченим водним розчином Маг5О (10 мл) і насиченим водним розчином МансСоОз (10 мл). Одержану суміш екстрагували сумішшю
ОСМ:Меон (о6.:06.-10:1, 3х15 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи 3 95
МЕОН/ОСМ, одержуючи сполуку Іпі-30Б.
ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 7,63-7,68 (м, 2Н), 7,30-7,37 (м, ЗН), 5,16-5,37 (м, АН), 4,86-4,88 (м, 1Н), 4,54-4,59 (м, 1Н), 2,55-2,59 (м, 2Н), 1,52-2,37 (м, 8Н). М5 (МАН): 521,1.
Стадія С. Синтез сполуки Іпі-30с
До розчину сполуки Іпі-30р (400 мг, 0,769 ммоль) в ОМ5О (5 мл) додавали діїзопропілетиламін (0,671 мл, 3,84 ммоль), Ра(РиИзР). (178 мг, 0,154 ммоль) і (2,4-дифторфеніл)метанамін (220 мг, 1,538 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 1 години під монооксидом вуглецю (1 атм). Суміш фільтрували і розбавляли 20 мл ЕІЮАс. Органічний шар промивали 0,5М НСІ (водн.) (2х10 мл) і насиченим розчином солі (10 мл), сушили над безводним Маг25О:, фільтрували і випарюють досуха. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (ОСМ'ЕЮАс-2:1), одержуючи сполуку Іпі-30с.
М5 (МАН): 564.2.
Стадія 0. Синтез сполуки Іпі-3ба
До охолодженого на льоду розчину сполуки Іпі-30с (200 мг, 0,355 ммоль) і ЕїзМ (0,495 мл, 3,55 ммоль) в ОСМ (З мл) додавали М5СІ (0,138 мл, 1,774 ммоль). Суміш перемішували при 0 С протягом 30 хвилин, а потім при 25 б протягом додаткових 30 хвилин. Реакцію гасили додаванням 10 мл води, і одержану суміш екстрагували ОСМ (3х10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»., фільтрували, і фільтрат концентрували під вакуумом.
Залишок очищали за допомогою препаративної ТС (ОСМ:Е(Ас-з 1), одержуючи сполуку Іпі-30а.
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 10,46-10,85 (м, 1Н), 7,62 (д, 9-64 Гц, 2Н), 7,31-7,38 (м, ЗН), 7,05 (д, 925,2 Гц, 1Н), 6,81-6,83 (м, 2Н), 5,21-5,37 (м, ЗН), 4,43-4,86 (м, 4Н), 3,02-3,18 (м, 4Н), 2,24 (м, 1Н), 2,00 (м, ЗН), 1,24-1,75 (м, 5Н).
М5 (МАН): 642,1.
Стадія Е. Синтез сполуки Іпі-З0е
Суміш сполуки Іпі-30а (200 мг, 0,312 ммоль) і броміду натрію (321 мг, 3,12 ммоль) в ОМЕ (3 мл) нагрівали до "С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 10 мл води. Одержану суміш екстрагували ЕЮАс (3х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (3х10 мл), сушили над безводним Маг5Ом, фільтрували і упарювали досуха. Залишок очищали за допомогою препаративної ТС (ОСМ'ЄЮАс-З3:1), одержуючи сполуку Іпі-З0е.
М5 (МАН): 626,1.
Стадія Р. Синтез сполуки Іпі-ЗОГ
Суміш етанаміну (0,276 мл, 1,796 ммоль, 6,5М у ЕЮН) і сполуки Іпі-З0е (150 мг, 0,239 ммоль) в ЕЮН (20 мл) нагрівали в закритій пробірці при 80 С протягом 2 годин, а потім при 85 "С протягом ще 30 хвилин. Розчинник видаляли під вакуумом, залишок очищали препаративною ТС (ЕЮАс:Меон-15:1), одержуючи сполуку Іпі-ЗО.
М5 (МАН): 591,2.
Стадія б. Синтез сполуки Іпі-301-1 і сполуки Іпі-301-2
Суміш сполуки Іпі-ЗОї (38 мг, 0,064 ммоль) і карбонату калію (133 мг, 0,965 ммоль) в Меон (3 мл) нагрівали при 50 "С протягом 10 годин. Реакційний розчин фільтрували, фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою 5ЕС (колонка: А5 (250х30 мм, 5 мкм), рухома фаза: 25 95 основи-Меон (з 0,1 95 МНзНгО) в СО», швидкість потоку: 60 мл/хв., довжина хвилі: 220 нм), одержуючи сполуку Іпі-301-1 (перший елюйований пік) і сполуку Іпі-301-2 (другий елюйований пік).
Сполука Іпі-3З01-1: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,94 (м, 1Н), 7,31-7,37 (м, 1Н), 6,77-6,84 (м, 2Н), 5,37 (м, 1Н), 5,09 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 4,91 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,44-4,66 (м, 4Н), 4,00 (с, ЗН), 2,71-2,73 (м, 1Н), 2,58-2,63 (м, 2Н), 1,97- 2,03 (м, 5Н), 1,78 (м, 2Н), 1,13 (т, 9У-6,8 Гц, ЗН). М5 (МАН): 515,2.
Сполука Іпі-301-2: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 10,97 (м, 1Н), 7,31-7,37 (м, 1Н), 6,77-6,84 (м, 2Н), 5,37 (м, 1Н), 4,96-5,06 (м, 2Н), 4,59-4,65 (м, ЗН), 4,01-4,07 (м, 4Н), 2,80-2,83 (м, 1Н), 2,55-2,57 (м, 2Н), 1,99-2,10 (м, 7Н), 1,07 (т, 3-6,8 Гц, ЗН). М5 (МАН): 515,2.
Стадія Н. Синтез сполуки 172 і сполуки 173
Суміш сполуки Іпі-301-1 (3 мг, 5,83 мкмоль) і броміду магнію (10,74 мг, 0,058 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 години. Суміш очищали, використовуючи колонку з оберненою фазою б1іЇ5оп, елюент МеСМи,1 9о ТРА у воді (від 20 до 50 95), одержуючи сполуку 172. 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 11,54 (м, 1Н), 10,37 (уш., 1Н), 7,32-7,38 (м, 1Н), 6,83-6,90 (м, 2Н), 5,29-5,43 (м, 2Н), 4,99 (м, 1Н), 4,60-4,67 (м, ЗН), 4,19-4,21 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 2,94-3,11 (м, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 1,95-2,06 (м, 4Н), 1,60- 1,62 (м, 2Н), 1,50 (т, У-7,6 Гц, ЗН). М5 (МАН): 501,0.
Сполуку 173 одержували зі сполуки Іпі-301-2 з використанням аналогічної процедури.
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 11,04 (м, 1Н), 7,33-7,36 (м, 1Н), 6,84-6,91 (м, 2Н), 5,29 (м, 1Н), 5,04-5,08 (м, 2Н), 4,61-4,81 (м, 4Н), 3,39 (м, 1Н), 3,12-3,21 (м, 2Н), 2,37-2,А1 (м, 1Н), 2,08-2,11 (м, 5Н), 1,87 (м, 1Н), 1,61-1,64 (м, 1Н), 1,46 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). М5 (МАН): 501,0.
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 32, при заміні відповідних реагентів і/або реактивів.
ЕМ тт рве Ай о ві ре С й 174 ЗЕ ІпЕ-29-транс-В бозрах. рої, знайд. у ро р як М І М "
Е ООТЕ ша її ан он о
ЕН
Її 7 т рана що Ж ре Ох й 175 ! с М т Й и х Іпі-29-транс-В Розрах. во Я. знайд. і Я - ши , роя рай ев -- рн р й С М Н в
Е" ве Е о ша т фон он аа
ЕН їх щи и чит у - 176 СС М т ії пт Іп-29-цис-А Розрах. во Я; знайд.
Е7 я зе о зр оно
ЕН о ! до Й М о- - я зу т те рак валі. Розрах. 501,2, знайд. 177 Її Ді х Ї і її , Іпі-29-цис-В БО
ЕТ ве ЗЕ о м Шо кошику оно "Н-ЯМР "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 11,53 (м, 1Н), 10,36 (м, 1Н), 7,30-7,34 (м, 1Н), 6,81-6,87 (м, 2Н), 174 5,28-5,40 (м, 2Н), 4,97 (м, 1), 4,55-4,69 (м, ЗН), 4,16-4,18 (м, 1), 3,37 (м, 1Н), 2,92-3,08 (м,
З), 2,17-2,19 (м, 1Н), 1,95-2,03 (м, ЗН), 1,58-1,62 (м, ЗН), 1,48 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 11,09 (м, 1Н), 7,32-7,34 (м, 1Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 5,28 (м, 1Н), 175 5,07-5,09 (м, 1Н), 4,96-4,98 (м, 1Н), 4,79-4,81 (м, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 4,60-4,62 (м, 2Н), 3,37 (м, 1Н), 3,13-3,21 (м, 2Н), 2,32-2,35 (м, 1Н), 2,07-2,10 (м, 4Н), 1,79 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,44 (т, 9-72 Гц, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 11,41 (м, 1), 7,30-7,36 (м, 1Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 5,16-5,33 (м, 176 ЗН), 4,44-4,71 (м, 4Н), 2,85-3,09 (м, 4Н), 1,93-2,19 (м, 5Н), 1,49 (д, 9-10,0 Гц, 1Н), 1,33 (т, 9-72
Гц, ЗН от ме (400 МГц, СОСІз): б 11,42 (м, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 6,82-6,84 (м, 2Н), 5,16-5,32 (м, ЗН), 4,43-4,72 (м, 4Н), 2,86-3,11 (м, 4Н), 1,96-2,19 (м, 5Н), 1,49 (д, 913,2 Гц, 1Н), 1,33 (м, ЗН
Приклад 33
Одержання сполуки Іпі-31с-цис-А/В і сполуки Іпі-31с-транс-А/В ші з схація й вх Стадія В ж я бе еЯ в ащя в : м кі р ЦІ Б. и я ЖЕ й й ще рн Я - ок. Я її вк Пк и
Ук ча І. 5 У зав Те же
Ма пав чи КА
Сещя Є Ше й а Стадія В ат у е ій 1 ро ще 4 кое ккххжкккююю юю де» щи и тт ро ши и: ЩЕ ре Бе -й каме Ба зєе циає А веб» рано й за вемцне й ве дней
Стадія А. Синтез сполуки Іпі-31а
Розчин сполуки Іпі-805 (60 г, 221 ммоль) в етанолі (600 мл) перемішували при 80 "С протягом 4 годин.
Розчинник видаляли при зниженому тиску, одержуючи неочищений залишок, 20 г якого розчиняли в етанолі (300 мл). До одержаного розчину додавали триетиламін (28 мл, 74,5 ммоль) і З-хлорпропан-1-амін (13,95 г, 149 ммоль). Суміш перемішували при 80 «С протягом 2 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 10 96 МеОН/дихлорметан, одержуючи сполуку Іпі-
З1а.
М5 (МАН): 315,0.
Стадія В. Синтез сполуки Іпі-31р
До розчину оксалілдихлориду (33,4 мл, 381 ммоль) в ОСМ (500 мл), що перемішується при -78 "С у атмосфері азоту, додавали по краплях розчин (метилсульфінілуметану (44,0 мл, 620 ммоль) в ЮОСМ (50 мл). Після завершення додавання (близько 20 хвилин) суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, а потім додавали по краплях розчин сполуки Іпі-31а (30 г, 95 ммоль) в ОСМ (50 мл) (близько 20 хвилин). Одержану суміш перемішували при -78 "С протягом ще 1 години. Реакційну суміш гасили додаванням М-етил-М-ізопропілпропан-2- аміну (108 мл, 620 ммоль) і суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 години. Суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищали препаративною НР'/С (колонка: Рпепотепех Бупегді Мах-АР 250х80 мм, 10 мкм; умови: вода (0,1 95 ТЕА)-Месм, початок В 30, кінець В 35; час градієнта: (хв.) 9, час утримування: (хв.) 4, швидкість потоку: (мл/хв.) 150; інжекція: 5), одержуючи сполуку Іпі-316. 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,11 (с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 4,98-4,92 (м, 1Н), 3,98-3,3,97 (м, ЗН), 3,68-3,58 (м, 6Н), 2,48-2,45 (м, 2Н), 2,22-2,20 (м, 2Н). М5 (МАН): 313,1.
Стадія С. Синтез сполуки Іпі-31с
До розчину сполуки Іпі-316 (0,5 г, 1,599 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали гідрид натрію (0,192 г, 4,80 ммоль), і суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Суміш гасили 1М НСЇІ (1,5 мл). Розчинник видаляли у вакуумі, залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю 1095 МеОН/дихлорметан, одержуючи сполуку Іпі-31с.
М5 (МАН): 277,1.
Стадія О. Синтез сполук Іпі-31с-цис-А/В і Іпі-31с-транс-А/В
До розчину сполуки Іпі-31с (13 г, 47,1 ммоль) в ТНЕ (1300 мл) і МЕОН (130 мл) додавали по краплях при 20 С трифторметансульфокислоту (62,7 мл, 706 ммоль), і суміш перемішували при 80 С протягом б годин для ефективної ізомеризації. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і підлуговували 2М водним розчином Маон і насиченим водним розчином бікарбонату натрію до досягнення рН 6. Суміш очищали препаративною НРІ С (колонка: Рпепотепех Зупегді Мах-АР 250х80 мм, 10 мкм; умови: вода (0,1 95 ТЕА)-АСМ, початок В 30, кінець В 35; час градієнта: (хв.) 9; 100 95 В час утримування: (хв.) 30; швидкість потоку: (мл/хв.) 120; інжекція: 120), одержуючи сполуку Іпі-31с у вигляді суміші цис/транс-ізомерів.ї М5 (МН) 277,1. Хіральне розділення для кожного зі стереоізомерів цього матеріалу здійснювали з використанням 5ЕС (колонка: АБЗ (250х50 мм, 100 мкм); рухома фаза: умови 0,1 95 МНзНгО Меон, початок В 40 95, кінець В 40 95; швидкість потоку: 200 мл/хв.), одержуючи сполуку Іпі-31с-цис-А (перший елюйований ізомер), сполуку Іпі-31с-транс-А (другий елюйований ізомер), сполуку Іпі-31с-цис-В (третій елюйований ізомер) і сполуку Іпі-31с-трансо-В (четвертий елюйований ізомер).
Приклад 34
Одержання сполуки 178 і сполуки 179 5. бтвдія В Я .,. дія В , ре тая Є у | кв ; ня І ие г НУ . сжжахккхтнят й СО текстові ув. і З ЩІ. ще" і б я з Ж ; сь с що а ше ч В й й я Ей ее 5 Вк о ва божани я ве вай яка ях є й гтщив З | | ве: ащя Є о. уд сжадлія са а де, і» Ще ск РА Й й ши ня | ку Ну Я З кекхмухк о й ч й й В: я ч Ж Я ож чи с з ї Й -й ой ай ВЕНЬ шк до, й збору Ж їае ке бе
Е ї ун ; Шк
Стадья м ї У. я Єтацдья Я ех, ния г іх г пай Кк ча ев 5 а Хосе Х8, : т. пе ші МИ ме ще ня я ШК вка ткцука Їй
Стецука 313
Стадія А. Синтез сполуки Іпі-32а
До розчину сполуки Іпі-З1с-транс-В (1,5 г, 5,43 ммоль) в ТНЕ (150 мл) при -78 "С додавали 1М розчин біс(триметилсиліл)аміду літію в ТНЕ (16,29 мл, 16,29 ммоль). Після перемішування протягом 0,5 години при -78 «б додавали розчин 3-феніл-2-(фенілсульфоніл)-1,2-оксазиридину (3,12 г, 11,94 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Суміш перемішували при 20 "С протягом 12 хвилин. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 10 95 метанол/дихлорметан, одержуючи сполуку Іпі-32а.
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 6,70-6,60 (м, 1Н), 5,26-5,10 (м, 1Н), 5,05-4,92 (м, 1Н), 4,61-4,45 (м, 2Н), 4,29-4,09 (м, 1Н), 3,90-3,85 (д, 9У-4,39 Гц, ЗН), 3,77-3,66 (м, 1Н), 3,15-2,88 (м, 1Н), 2,53-2,27 (м, 2Н), 2,02-1,82 (м, 2Н). М5 (МАН): 293,1.
Стадія В. Синтез сполуки Іпі-32р
До розчину сполуки Іпі-32а (1,2 г, 4,11 ммоль) у МЕОН (15 мл) додавали т-СРВА (1,328 г, 6,16 ммоль) і МІ5 (1,847 г, 8,21 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 0,5 години. Реакцію гасили насиченим водним розчином Мансоз (5 мл). Одержану суміш доводили до рН 7 за допомогою 10 95-ного водного Мансоз і потім екстрагували ОСМ (3х50 мл). Органічну фазу сушили над безводним Маг25О»м, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи 10 95 метанолом у дихлорметані, одержуючи сполуку Іпі-325. 1ІН-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 5,24-5,15 (м, 1Н), 5,03-4,95 (м, 1Н), 4,64 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 4,45 (уш.д, 9У-11,9 Гу, 1Н), 4,25-4,03 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,74-3,62 (м, 1Н), 3,10-2,95 (м, 1Н), 2,51-2,31 (м, 2Н), 2,06-1,87 (м, 1Н), 1,83-1,74 (м, 1Н). М5 (МАН): 419,0.
Стадія С. Синтез сполуки Іпі-32с
До розчину сполуки Іпі-32р (60 мг, 0,143 ммоль) в ОМ5О (2 мл) додавали (2,4-дифторфеніл)метанамін (41,1 мг, 0,287 ммоль), Ра(РизР). (33,2 мг, 0,029 ммоль) і діззопропілетиламін (0,125 мл, 0,717 ммоль). Суміш перемішували при 80 «С протягом 1 години під монооксидом вуглецю (1 атм). Суміш фільтрували, і фільтрат розбавляли 15 мл ЕТОАс. Одержаний розчин промивали розведеним водним розчином НСІ (3 мл), сушили над безводним Ма5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С з елюентом ЕІОАс, одержуючи сполуку Іпі-З2с.
М5 (МАН): 462,1.
Стадія 0. Синтез сполуки Іпі-32а
До розчину сполуки Іпі-32с (160 мг, 0,334 ммоль) в СНоСі» (З мл) при 0 "С додавали триетиламін (0,558 мл, 4,00 ммоль) і М5СІ (0,156 мл, 2,002 ммоль). Суміш перемішували при 0 С протягом 10 хвилин. Суміш розбавляли водою (5 мл) і екстрагували Е(ОАс (3х10 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином солі (3 мл). Розчинник видаляли у вакуумі, залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елюент 5 95
МеонН/дихлорметан, одержуючи сполуку Іпі-32а.
М5 (МАН): 558,1.
Стадія Е. Синтез сполуки Іпі-32е
До суміші сполуки 1пі-32а (134 мг, 0,240 ммоль) в ОМЕ (3 мл) додавали бромід натрію (124 мг, 1,202 ммоль).
Суміш перемішували при 45 С протягом 1 години, а потім розбавляли водою (5 мл), екстрагували ЕЮАс (З3х5 мл), і концентрували органічні шари, одержуючи неочищену сполуку Іпі-32е. Цей матеріал використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
М5 (МАН): 463,9.
Стадія Р. Синтез сполуки Іпі-32ї
До суміші сполуки Іпі-32е (134 мг, 0,247 ммоль) в ЕЮН (10 мл) додавали етиламін (0,353 мл, 2,471 ммоль).
Суміш перемішували в закритій пробірці при 80 "С протягом 30 хвилин. Розчинник видаляли під вакуумом, залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю 1095 МеОН/дихлорметан, одержуючи сполуку Іпі-3а1.
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 11,10 (уш.с, 1Н), 6,68 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 5,26-5,10 (м, 1Н), 5,02 (т, 9-84 Гц, 1), 4,80-4,53 (м, ЗН), 4,24-4,09 (м, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 3,76-3,64 (м, 1Н), 3,04 (дт, 9У-3,6, 13,1 Гц, 1Н), 2,88 (тд, У-8,4, 13,3
Гц, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,11-1,93 (м, 2Н), 1,82 (д, 2-13,7 Гц, 1Н), 1,34-1,22 (м, ЗН). М5 (МАН): 507,2.
Стадія б. Синтез сполуки Іпі-321-1 і сполуки Іпі-321-2
До перемішуваного розчину сполуки Іпі-321 (60 мг, 0,118 ммоль) в Меон (5 мл) додавали КоСОз (82 мг, 0,592 ммоль), і одержану суміш перемішували при 55 "С протягом 12 годин. Суміш очищали за допомогою 5ЕС (А (250х30 мм, 5 мкм), умови: 0,1 95 МНзН2г2О ЕН, початок В 55 95, кінець В 45 95, час градієнта (хв.) 100 95 В час утримування (хв.), швидкість потоку (мл/хв.) 80, інжекція: 60), одержуючи сполуку Іпі-321-1 (перший елюйований ізомер) і сполуку Іпі-321-2 (другий елюйований ізомер).
М5 (МАН): 507,2.
Стадія Н. Синтез сполуки 178 і сполуки 179
До розчину сполуки Іпі-321-1 (23 мг, 0,045 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) додавали бромід магнію (25,08 мг, 0,136 ммоль). Суміш перемішували при 10 С протягом 4 годин. Суміш розбавляли МЕОН (1 мл) і очищали за допомогою НРІ-С (колонка: Вобіоп Сгееп 005 150х30 мм, 5 мкм); умови: вода (0,1 95 ТЕА)-МесмМ, початок В 23, кінець В 33, 100 95 час градієнта (хв.) 8, час утримування (хв.) 2, швидкість потоку (мл/хв.) 30, інжекція 7), одержуючи сполуку 178.
І"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,96 (уш.с, 1Н), 6,77 (т, 9-8,0 Гц, 2Н), 5,15 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 5,07-5,00 (м, 1), 4,95-4,86 (м, 1Н), 4,78 (уш.д, У-13,5 Гц, 1Н), 4,57 (уш.т, 9У-14,3 Гц, 2Н), 4,27 (д, 9-9,5 Гц, 1Н), 3,75 (т, У-11,8 Гу, 1Н), 3,48 (дд, 9У-6,7, 11,6 Гц, 1Н), 3,28-3,08 (м, ЗН), 2,58 (уш.д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 2,23-2,08 (м, 2Н), 1,89 (уш.д, 9У-13,9
Гц, 1Н), 1,52 (т, У-6,9 Гц, ЗН). М5 (МАН): 493,2.
Сполуку 179 одержували зі сполуки Іпі-321-2 з використанням аналогічних методик.
1ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 12,28 (уш.с, 1Н), 11,45 (уш.с, 1Н), 10,39 (уш.с, 1Н), 6,70 (т, У-7,9 Гц, 2Н), 5,23 (д, уУ-8,4 ГЦ, 1Н), 4,99 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 4,68-4,52 (м, ЗН), 4,25 (кв, У-8,3 Гц, 1Н), 4,16 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 3,76 (т, 9У-11,7
Гц, 1Н), 3,37 (с, 1Н), 3,17-3,05 (м, ЗН), 3,02-2,88 (м, 1Н), 2,10-1,95 (м, 1Н), 1,84 (д, У-12,6 Гц, 1Н), 1,50 (т, 9У-7,2 Гц,
ЗН). М5 (МАН): 493,2.
Наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 34, виходячи з відповідної проміжної сполуки, одержаної в Прикладі 33.
Структура Маса (МАНІ:
НИ й тн Р 493,2, знай 180 «о Іпг-ЗТо-транс-А озрах. 5, знанд.
М сах 493,2 вОшОо
Е Е (в) он о
У
У
НМ
Ї о р Розрах. 493,2, знай то Ум Хх. 2, знайд. 181 Ст -ш -сх ІпЕ-ЗТс-цис-А 493,0 ! ! Н ! ; а З ще я «М. і а не йо що он о х /
НМ
Й ПО Р 493,2, знай й Ум озрах. 2, знайд. 182 вав Іпі-ЗТо-цис-А 493,0 і
ЕТ НЕ ЗЕ ох из оно
НМ
Й о» Р 493,2, знай ж Ум озрах. 2, знайд. 183 М ек хх о Іп-ЗТо-цис-В 493,2 ; що
Е во он о
НИ
Й о» Р 493,2, знай ж Ум озрах. 2, знайд. 184 М рак «о Іпі-З1о-цис-В 4932 ; що
Е Е (в) -4 он о "Н-ЯМР "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,84 (м, 1Н), 6,68-6,72 (т, 9У-8,0 Гц, 2Н), 5,01-5,06 (м, 2Н), 4,70 180 4,82 (м, 2Н), 4,44-4,48 (м, 2Н), 4,17-4,20 (м, 1), 3,69 (м, 1Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,06-3,15 (м,
ЗН), 2,53-2,56 (м, 1Н), 2,04-2,07 (м, 1Н), 1,80-1,83 (м, 1Н), 1,42-1,46 (т, 9-72 Гц, ЗН) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 11,03-11,04 (м, 1Н), 6,65-6,69 (м, 2Н), 5,19-5,22 (м, 1Н), 5,04-5,09 181 (м, 2Н), 4,72-4,76 (м, 1Н), 4,61-4,63 (м, 2Н), 4,17-4,21 (м, 1Н), 3,92-3,98 (м, 1Н), 3,43-3,48 (м, 1Н), 3,17-3,23 (м, 2Н), 2,99-3,04 (м, 1Н), 2,66-2,75 (м, 1Н), 1,95-2,03 (м, 1Н), 1,60-1,63 (м, 1Н), 1,45 (т, У-7,0 Гц, ЗН)
"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 11,34 (с, 1Н), 6,66-6,70 (м, 2Н), 5,22-5,25 (м, 1Н), 5,03 (с, 1Н), 4,66 182 4,77 (м, 2Н), 4,52-4,60 (м, 2Н), 4,24-4,28 (м, 1Н), 3,94-3,99 (м, 1Н), 2,85-3,20 (м, 5Н), 1,96-2,08 м, 1), 1,62-1,66 (м, 1Н), 1,33 (т, 9-72 Гц, ЗН "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 6,92 (т, 9-84 Гц, 2Н), 5,48 (уш.д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 5,33 (уш.с, 1Н), 183 4,99 (уш.с, 1Н), 4,60-4,79 (м, 2Н), 4,25-4,64 (м, 1Н), 4,19 (уш.дд, 9У-11,6, 4,5 Гц, 1Н), 3,99-4,09 (м, 1Н), 3,32-3,41 (м, ЗН), 2,63-2,88 (м, 2Н), 1,87-2,06 (м, 1Н), 1,62 (уш.д, У-13,7 Гу, 1Н), 1,42 уш.с, ЗН) "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 6,92 (т, 9-8,4 Гц, 2Н), 5,28-5,39 (м, 2Н), 4,62-4,81 (м, АН), 4,24 184 (уш.дд, У-11,6, 5,0 Гц, 1Н), 4,04-4,12 (м, 1Н), 3,34-3,42 (м, 1Н), 3,16-3,25 (м, 2Н), 2,92-3,05 (м, 1Н), 2,48-2,65 (м, 1Н), 1,90-2,03 (м, 1Н), 1,67 (уш.д, У-13,5 Гц, 1Н), 1,39 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН
Приклад 35
Одержання сполук 185-207 х хо У й НМ о НК нк
Н ул ж у ж о кт ст и ую, до стен бе ом, реа рен
АЙ СКК Гн я лю
Тс ет ето рн обу
Е оно сі он о он о
Сполука 185 Сполука 193 Сполука 201
Сполука 186 Сполука 194 Сполука 202
Сполука 187 Сполука 195 Сполука 203
Сполука 188 Сполука 196 Сполука 204
Сполука 188 Сполука 197 Сполука 205
Сполука 190 Сполука 198 Сполука 206
Сполука 191 Сполука 199 Сполука 207
Сполука 192 Сполука 200
Виходячи з відповідної проміжної сполуки, одержаної в Прикладі 33, наступні сполуки даного винаходу були одержані з використанням методики, описаної в Прикладі 34, при заміні відповідного бензиламіну на стадії С
Прикладу 34.
Сполука 185 (одержана з Іпі-31о-транс-В): "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,08-7,24 (м, ЗН), 5,43 (д, 928,6 Гц, 1Н), 5,02 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,79-4,83 (м, 1Н), 4,64-4,78 (м, 2Н), 4,51 (д, У-13,0 Гц, 1Н), 4,16 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,10- 4,25 (м, 1Н), 3,34 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 3,10 (тд, У-13,2, 4,0 Гц, 1Н), 2,91 (дд, У-15,0, 6,0 Гц, 1Н), 2,54-2,67 (м, 1Н), 1,93- 2,05 (м, 1Н), 1,84 (д, 9У-12,3 Гц, 1Н), 1,39 (с, ЗН). М5 (МАН): 475,0.
Сполука 186 (одержана з Іпі-З31с-транс-В): "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,10-7,24 (м, ЗН), 5,34 (т, У-8,6 Гу, 1Н), 5,11 (д, 9-9,0 Гц, 1Н), 4,68-4,79 (м, 2Н), 4,56 (д, 9-11,7 Гц, 1Н), 4,39-4,47 (м, 1Н), 4,19 (д, 9У-11,3 Гц, 1Н), 3,79 (т, 9У-10,6 Гц, 1Н), 3,24 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,09-3,19 (м, 2Н), 2,34-2,45 (м, 1Н), 1,94-2,07 (м, 1Н), 1,85 (д, 9-12,1 Гц, 1Н), 1,40 (т, 9-72 Гц, ЗН). М5 (МАН): 475,0.
Сполука 187 (одержана з Іпі-З1с-транс-А): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 7,12-7,23 (м, ЗН), 5,42-5,45 (м, 1Н), 5,05-5,07 (уш.д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,71-4,74 (м, ЗН), 4,64-4,78 (м, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 4,10-4,25 (м, 2Н), 3,34 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,54-2,67 (м, 1Н), 1,93-2,05 (м, 1Н), 1,83-1,86 (м, 1Н), 1,41 (уш.с, ЗН). М5 (МАНУ": 475,2.
Сполука 188 (одержана з Іпі-З1с-транс-А): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,12-7,20 (м, ЗН), 5,34 (уш.т, У-8,6 Гц, 1Н)У, 5,11 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,68-4,79 (м, 2Н), 4,56 (уш.д, У-11,7 Гц, 1Н), 4,39-4,47 (м, 1Н), 4,19 (уш.д, 9-11,3 Гц, 1Н), 3,79 (уш.т, У-10,6 Гу, 1Н), 3,24 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,09-3,19 (м, 2Н), 2,34-2,45 (м, 1Н), 1,94-2,07 (м, 1Н), 1,85 (уш.д, 9-12,1 Гу, 1Н), 1,40 (т, 9-72 Гц, ЗН). М5 (МАН): 475,1.
Сполука 189 (одержана з Іпі-31с-цис-В): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 11,17 (уш.с, 1Н), 9,04 (уш.с, 1Н), 6,96-7,16 (м, ЗН), 5,35 (уш.с, 1Н), 4,98-5,16 (м, 2Н), 4,60-4,81 (м, ЗН), 4,20 (уш.дд, 9У-11,7, 4,0 Гц, 1Н), 3,97 (уш.т, 9-11,5 Гц, 1Н), 3,44-3,54 (м, 1Н), 3,12-3,28 (м, 2Н), 3,00 (уш.дд, 9У-14,2, 6,7 Гц, 1Н), 2,67-2,79 (м, 1Н), 2,05 (уш.с, 1Н), 1,65 (уш.с, 1Н), 1,46 (ушлт, 9-71 Гц, ЗН). М5 (МАН)": 475,2.
Сполука 190 (одержана з Іпі-31о-цис-В): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 11,39 (уш.с, 1Н), 6,88-7,14 (м, ЗН), 5,18 (уш.с, 1Н), 4,98 (уш.с, 1Н), 4,71 (уш.д, 9-11,2 Гц, 1Н), 4,60 (уш.д, 9-5,1 Гц, 2Н), 4,46 (уш.с, 1Н), 4,21 (уш.д, 9У-7,9
Гц, 1Н), 3,92 (уш.т, 9У-11,8 Гц, 1Н), 2,66-3,26 (м, 5Н), 1,91-2,00 (м, 1Н), 1,59 (уш.д, У-14,3 Гц, 1Н), 1,26 (ушлт, 9-71
Гц, ЗН). М5 (МАН): 475,2.
Сполука 191 (одержана з Іпі-31с-цис-А): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 11,11 (с, 1Н), 7,01-7,12 (м, ЗН), 5,18-5,23 (м, 1Н), 5,05-5,11 (м, 2Н), 4,62-4,75 (м, ЗН), 4,17-4,21 (м, 1Н), 3,93-3,99 (м, 1Н), 3,42-3,46 (м, 1Н), 3,14-3,24 (м, 2Н), 2,97-3,03 (м, 1Н), 2,68-2,77 (м, 1Н), 1,93-2,03 (м, 1Н), 1,61-1,64 (м, 1Н), 1,43 (т, У-7,0 Гц, ЗН). М5 (МАН): 475,2.
Сполука 192 (одержана з Іпі-31с-цис-А): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 11,41 (с, 1Н), 7,05-7,13 (м, ЗН), 5,20-5,22 (м, 1Н), 5,04 (с, 1Н), 4,74-4,78 (м, 1Н), 4,57-4,65 (м, ЗН), 4,24-4,27 (м, 1Н), 3,94-3,99 (м, 1Н), 3,18-3,24 (м, 1Н), 2,82- 3,12 (м, 4Н), 1,96-2,00 (м, 1Н), 1,62-1,66 (м, 1Н), 1,91 (т, У-7,0 Гц, ЗН). М5 (МАН): 475,2.
Сполука 193 (одержана з Іпі-31с-транс-В): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,86-10,77 (уш.с, 1Н), 7,30 (т, 9-74 Гц, 2Н), 7,08-7,00 (м, 1Н), 5,93 (д, 9-5,0 Гц, 1Н), 4,87-4,74 (м, 2Н), 4,70-4,56 (м, 2Н), 4,47 (дт, 9У-5,5, 9,3 Гц, 1Н), 4,26- 4,16 (м, 1Н), 3,72 (дт, 9-21, 11,9 Гц, 1Н), 3,47 (с, ЗН), 3,07 (дт, 9У-3,9, 13,2 Гц, 1Н), 2,69 (дд, 9У-5,5, 13,4 Гц, 1Н), 2,14-1,97 (м, 2Н), 1,94-1,69 (м, 1Н). М5 (МАН): 491,0.
Сполука 194 (одержана з Іпі-З31с-транс-В): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 10,22 (уш.с, 1Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 7,12- 6,96 (м, 1Н), 5,67 (т, 9У-6,6 Гц, 1Н), 4,94 (д, 2-8,8 Гц, 1Н), 4,80 (дд, 9У-6,1, 16,0 Гц, 1Н), 4,64 (д, У-12,1 Гц, 2Н), 4,22 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 4,13 (кв, У-8,5 Гц, 1Н), 3,73 (т, У-11,1 Гц, 1), 3,50 (с, ЗН), 3,13-3,00 (м, 2Н), 2,18-2,00 (м, 2Н), 1,85 (д, 9-13,0 Гц, 1Н). М5 (МАН): 491,0.
Сполука 195 (одержана з Іпі-З1с-транс-А): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,88 (с, 1Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,26- 7,27 (м, 1Н), 7,06-7,10 (м, 1Н), 5,98-5,04 (м, 2Н), 4,83-4,84 (м, 1Н), 4,49-4,56 (м, ЗН), 4,17-4,20 (м, 1Н), 3,70-3,72 (м, 1Н), 3,35-3,38 (м, 1Н), 3,07-3,10 (м, ЗН), 2,50-2,53 (м, 1Н), 2,04-2,08 (м, 1Н), 1,80-1,83 (м, 1Н), 1,40-1,44 (т, 9-72 Гу, 1Н). М5 (МАН): 491,0.
Сполука 196 (одержана з Іпі-31о-транс-А): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 11,48 (с, 1Н), 10,33 (м, 1Н), 7,31-7,35 (м, 1), 7,23 (м, 1Н), 7,04-7,08 (м, 1Н), 5,21-5,24 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 4,62-4,67 (м, 1Н), 4,57-4,61 (м, 2Н), 4,47- 4,30(м, 1Н), 4,13-4,16 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 3,06-3,12 (м, ЗН), 2,93-2,97 (м, 1Н), 1,81-2,00 (м, 2Н), 1,45-1,48 (т, 2-7,2 Гц, 1Н). М5 (МАН)": 491,2.
Сполука 197 (одержана з Іпі-31с-цис-В): "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,31-7,45 (м, 2Н), 7,14 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,47 (уш.д, У-8,2 Гц, 1Н), 5,34 (уш.с, 1Н), 5,00 (уш.с, 1Н), 4,66-4,80 (м, ЗН), 4,03-4,25 (м, 2Н), 3,33-3,41 (м, ЗН), 2.64-2,92 (м, 2Н), 1,86-2,03 (м, 1Н), 1,63 (уш.д, 9У-13,0 Гц, 1Н), 1,41 (уш.с, ЗН). М5 (МАН): 491,0.
Сполука 198 (одержана з Іпі-31с-цис-В): "ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 11,46 (уш.с, 1Н), 7,33 (уш.т, 957,5 Гц, 2Н), 7,02-7,12 (м, 1Н), 5,25 (уш.с, 1Н), 5,04 (уш.с, 1Н), 4,42-4,81 (м, АН), 4,28 (уш.д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,98 (уш.т, У-11,6 Гц, 1Н), 2,72-3,36 (м, 5Н), 2,01 (уш.с, 1Н), 1,67 (уш.с, 1Н), 1,27-1,39 (м, ЗН). М5 (МАН): 491,0.
Сполука 199 (одержана з Іпі-31с-цис-А): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 11,18 (с, 1Н), 7,31-7,34 (м, 2Н), 7,01-7,08 (м, 1Н), 5,22-5,23 (м, 1Н), 5,01-5,09 (м, 2Н), 4,68-4,78 (м, ЗН), 4,20-4,21 (м, 1Н), 3,96-3,97 (м, 1Н), 3,45-3,46 (м, 1Н), 3,04-3,21 (м, ЗН), 2,71-2,77 (м, 1Н), 1,99-2,01 (м, 1Н), 1,64-1,65 (м, 1Н), 1,43 (т, У-7,0 Гц, ЗН). М5 (МАН): 491,2.
Сполука 200 (одержана з Іпі-31с-цис-А): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 11,48 (с, 1Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,03-7,07 (м, 1Н), 5,27-5,29 (м, 2Н), 4,63-4,76 (м, ЗН), 4,26-4,28 (м, 1Н), 3,98-3,99 (м, 1Н), 3,46-3,48 (м, 1Н), 2,77-3,12 (м, 5Н), 2,01-2,03 (м, 1Н), 1,62-1,65 (м, 1Н), 1,43 (т, У-7,0 Гц, ЗН). М5 (МАН): 491,2.
Сполука 201 (одержана з Іпі-З1с-транс-В): "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 10,89 (уш.с, 1Н), 7,30-7,38 (м, 1Н), 6,80-6,91 (м, 2Н), 4,95-5,11 (м, 2Н), 4,79-4,87 (м, 1Н), 4,48-4,63 (м, ЗН), 4,19 (уш.д, У-9,4 Гц, 1Н), 3,69 (т, У-11,3 Гц, 1Н), 3,37 (дд, 9У-11,7, 7,0 Гц, 1Н), 3,03-3,15 (м, ЗН), 2,49 (дт, 9У-14,8, 9,4 Гц, 1Н), 2,00-2,12 (м, 1Н), 1,82 (уш.д, 9-14,1 Гу, 1), 1,43 (т, 9-7,0 Гц, ЗН). М5 (МАН): 475,2.
Сполука 202 (одержана з Іпі-ЗІс-транс-В): "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 11,81 (уш.с, 1Н), 11,42 (уш.с, 1Н), 10,53 (уш.с, 1Н), 7,28-7,36 (м, 1Н), 6,79-6,89 (м, 2Н), 5,21 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 4,98 (уш.т, У-8,0 Гу, 1Н), 4,53-4,65 (м,
ЗН), 4,29 (кв, У-8,2 Гц, 1Н), 4,15 (д, 9-9,0 Гц, 1Н), 3,75 (т, 9-11,5 Гц, 1Н), 3,34 (дд, 9-11,2, 7,2 Гц, 1Н), 2,96-3,13 (м,
АН), 1,94-2,09 (м, 1Н), 1,82 (д, 9У-14,1 Гц, 1Н), 1,47 (т,9-7,2 Гц, ЗН). М5 (МАН): 475,2.
Сполука 203 (одержана з Іпі-31о-транс-А): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,89 (м, 1), 7,30-7,36 (м, 1Н), 6,82- 6,88 (м, 2Н), 5,04-5,07 (м, 2Н), 4,96-4,98 (м, 1Н), 4,51-4,59 (м, ЗН), 4,10 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,06-3,12 (м, ЗН), 2,47-2,51 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,80-1,83 (м, 1Н), 1,41-1,44 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). М5 (МАН): 475,2.
Сполука 204 (одержана з Іпі-31с-цис-В): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 11,06 (уш.с, 1Н), 8,98 (уш.с, 1Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), 6,73-6,80 (м, 2Н), 5,02-5,15 (м, 1Н), 4,94-4,96 (м, 2Н), 4,55-4,69 (м, ЗН), 4,13-4,16 (м, 1Н), 3,89-3,96 (м, 1Н), 3,42-3,46 (м, 1Н), 3,00-3,11 (м, ЗН), 2,64-2,673 (м, 1Н), 1,91-1,95 (м, 1Н), 1,40-1,59 (м, 1Н), 1,36-1,38 (м, ЗН). М5 (МАН): 475,2.
Сполука 205 (одержана з Іпі-31с-цис-А): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 11,08-11,11 (м, 1Н), 7,29-7,35 (м, 1Н), 6,79-6,86 (м, 2Н), 5,19-5,23 (м, 1Н), 5,03-5,10 (м, 2Н), 4,73-4,78 (м, 1Н), 4,59-4,64 (м, 2Н), 4,18-4,22 (м, 1Н), 3,93- 3,99 (м, 1Н), 3,43-3,48 (м, 1Н), 3,14-3,24 (м, 2Н), 2,99-3,04 (м, 1Н), 2,70-2,74 (м, 1Н), 1,94-2,04 (м, 1Н), 1,61-1,64 (м, 1Н), 1,44 (т, 9-72 Гц, ЗН). М5 (МАН): 475,0.
Сполука 206 (одержана з Іпі-З31с-цис-А): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 11,08-11,11 (м, 1Н), 7,29-7,35 (м, 1Н), 6,79-6,86 (м, 2Н), 5,19-5,23 (м, 1Н), 5,03-5,10 (м, 2Н), 4,73-4,78 (м, 1Н), 4,59-4,64 (м, 2Н), 4,18-4,22 (м, 1Н), 3,93- 3,99 (м, 1Н), 3,43-3,48 (м, 1Н), 3,14-3,24 (м, 2Н), 2,99-3,04 (м, 1Н), 2,70-2,74 (м, 1Н), 1,94-2,04 (м, 1Н), 1,61-1,64 (м, 1Н), 1,44 (т, 9-72 Гц, ЗН). М5 (МАН): 475,2.
Сполука 207 (одержана з Іпі-31с-цис-В): "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 11,34-11,37 (м, 1Н), 11,08 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 6,79-6,86 (м, 2Н), 5,07-5,22 (м, 1Н), 5,07 (м, 1Н), 4,73-4,75 (м, 1Н), 4,60-4,61 (м, ЗН), 4,22- 4,26 (м, 1Н), 3,96-3,99 (м, 1Н), 3,14-3,21 (м, 2Н), 2,89-2,97 (м, ЗН), 1,99-2,02 (м, 1Н), 1,62-1,65 (м, 1Н), 1,33-1,37 (м,
ЗН). М5 (МАН): 475,2.
Аналіз інгібування реплікації ВІЛ
Цей аналіз являє собою кінетичний аналіз, у якому використовується лінія клітин-репортерів (МТ4-Сад-СЕР) для кількісного визначення кількості нових клітин, інфікованих у кожному циклі реплікації.
Клітини МТ4-СЕР (250000 клітин/мл) інфікували в об'ємі протягом 24 годин вірусом ВІЛ-1 (штам МІ 4-3) при низькій множинності зараження (МОЇ) у культуральному середовищі КРМІн10 95 ЕВ5. Потім клітини промивали один раз у культуральному клітинному середовищі КРМІн10 95 ЕВ5, і їх ресуспендували в культуральному середовищі ЕРМІнО або 10, або 100 95 нормальної людської сироватки (МН). Тестовані сполуки послідовно розбавляли в ОМ5О у рідинному маніпуляторі ЕСНОФ.). Інфіковані клітини МТ4-СЕР додавали в покритий полі-О- лізином 384-ямковий планшет з прозорим дном, у який були поміщені розведення випробуваних сполук. Клітини висівали при густині 8000 клітин на ямку і при кінцевій концентрації ОМ5О, що становить 0,4 95. Інфіковані клітини (зелені клітини СЕР) кількісно оцінювали як через 24 години, так і через 48 годин після інкубації з використанням
Асуитеп ЕЗ. Репродуктивне відношення для вірусів (Ко) визначали як кількість інфікованих клітин протягом 48 годин, ділену на кількість інфікованих клітин протягом 24 годин. Відсоток інгібування росту вірусів розраховували за рівнянням (|1-(А-Акніріеагия(Аомзго- Нігірієдгоя)ЇХ100. Активність сполуки, виражену як ІР або ІС5о, визначали за допомогою аналізу 4-точкової кривої залежності від дози. Активність іп міго оцінювали в аналізі на основі клітин за відсутності нормальної людської сироватки (МН) і в присутності 100 95 МН5.
Ілюстративні сполуки даного винаходу тестували з використанням цього протоколу аналізу, і результати представлені в наведеній нижче Таблиці. нн?:НІЕСТВВОІІВОВВВОВВЬООВОЛТІОЛТВВОВВЛВЛОЛОЛВОЬЬН ІННИ ЛИХ СЕ ИН нн"шШНИ ри нн и а а ИН ннншІНИи ннІІІІннІІНВВВВОЛИВОВИ ПЛОВ ЛЕ ИН во1111111111111171711111111111116б9339111111111111111111111127581111
11006611 171111111111111481771117 17711711 8441 10068111 177111111111111ь67205 | ...Ю.ЮюЮрЮрЮ7Ю7юрлсл23851
ПИ: ТОНЯ ПОТ т ООН КОН У: Ж ПОН
ПИ: т ОО ПОН Я Т5х УДОООООННННО КОН ЕЕ ТИН 10861111 о42656. | ...777771717171785.174
ПИ: ИН ПОН ТЕ ПОН КОН ТБ: Є: ПОН 00801117 17771111111111о9968,7777 | 711171717171124581 96111111 1111111111111045111111111171 11111111 8841 981111111111111111111111147911 11111116 88111111 Ї11111111111111922
Лікування або профілактика ВІЛ-інфекції
Тетрациклічні гетероциклічні сполуки можуть бути корисними при інгібуванні ВІЛ, інгібуванні інтегрази ВІЛ, для лікування ВІЛ-інфекції і/або зниження ймовірності ВІЛ-інфікування або тяжкості симптомів ВІЛ-інфекції і інгібування вірусної реплікації ВІЛ і/або продукції вірусу ВІЛ у системі на основі клітин. Наприклад, тетрациклічні гетероциклічні сполуки можуть бути корисні при лікуванні інфекції, що викликається ВІЛ, після підозри на виникнення інфекції ВІЛ, після таких операцій як переливання крові, обмін рідинами організму, після укусів, випадкових уколів голками або при впливі на кров під час хірургічної операції або при інших медичних процедурах.
Відповідно, в одному варіанті здійснення винахід стосується способів лікування ВІЛ-інфекції у суб'єкта, де способи включають введення суб'єкту ефективної кількості щонайменше однієї тетрациклічної гетероциклічної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або проліків. У конкретному варіанті здійснення кількість, що вводиться, є ефективною для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції у суб'єкта. В іншому конкретному варіанті здійснення кількість, що вводиться, є ефективною для інгібування реплікації вірусу ВІЛ і/або продукції вірусу у суб'єкта. В одному варіанті здійснення ВІЛ-інфекція прогресує до СНІДУ.
Тетрациклічні гетероциклічні сполуки також корисні при одержанні антивірусних сполук і для виконання скринінгових аналізів антивірусних сполук. Наприклад, тетрациклічні гетероциклічні сполуки можуть бути корисними для ідентифікації стійких ліній ВІЛ-клітин, що містять мутації, які є чудовими скринінговими інструментами для потужних антивірусних сполук. Крім того, тетрациклічні гетероциклічні сполуки можуть бути корисними при встановленні або для визначення сайта зв'язування інших антивірусних агентів з інтегразою ВІЛ.
Композиції і комбінації даного винаходу можуть бути корисні для лікування суб'єкта, що страждає від інфекції, яка належить до будь-якого генотипу ВІЛ.
Комбінована терапія
В іншому варіанті здійснення винаходу способи лікування або профілактики ВІЛ-інфекції можуть додатково включати введення одного або декількох додаткових терапевтичних агентів, які не є тетрациклічними гетероциклічними сполуками.
В одному варіанті здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою антивірусний агент.
В іншому варіанті здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою імуномодулюючий засіб, такий як імуносупресивний засіб.
Відповідно, в одному варіанті здійснення даний винахід стосується способів лікування вірусної інфекції у суб'єкта, де спосіб включає введення суб'єкту: (І) щонайменше однієї тетрациклічної гетероциклічної сполуки (яка може включати дві або більше різних тетрациклічних гетероциклічних сполук) або її фармацевтично прийнятної солі або проліків, і (ї) щонайменше одного додаткового терапевтичного агента, де кількості, що вводяться, разом ефективні для лікування або профілактики вірусної інфекції.
При комбінованій терапії за винаходом суб'єкту вводять терапевтичні агенти в комбінації або фармацевтичну композицію або композиції, що містять терапевтичні агенти. Їх можна вводити в будь-якому порядку, наприклад, у такому як послідовно, одночасно, разом і т. п. Кількості різних активних речовин у такій комбінованій терапії можуть бути різними кількостями (різними кількостями при дозуванні) або ж однаковими кількостями (постійними кількостями при дозуванні). Таким чином, для ілюстративних цілей, що не обмежують обсяг винаходу, тетрациклічна гетероциклічна сполука і додатковий терапевтичний агент можуть бути присутні у фіксованих кількостях (кількості в дозі) в одній одиничній дозованій лікарській формі (наприклад, капсулі, таблетці і т. п.).
В одному варіанті здійснення, щонайменше одну тетрациклічну гетероциклічну сполуку вводять протягом часу, коли додатковий терапевтичний засіб або засоби проявляють свою профілактичну або терапевтичну дію, або навпаки.
В іншому варіанті, щонайменше одну тетрациклічну гетероциклічну сполуку і додатковий терапевтичний агент або агенти вводять у звичайно використовуваних дозах, коли такі агенти використовуються як монотерапія для лікування вірусної інфекції.
В іншому варіанті, щонайменше одну тетрациклічну гетероциклічну сполуку і додатковий терапевтичний агент або агенти вводять у дозах, які нижче звичайно застосовуваних доз, коли такі агенти використовуються як монотерапія для лікування вірусної інфекції.
У ще одному варіанті, щонайменше одна тетрациклічна гетероциклічна сполука і додатковий терапевтичний агент або агенти діють синергічно, і їх вводять в дозах, які нижче, ніж звичайно застосовувані дози, коли такі агенти використовуються як монотерапія для лікування вірусної інфекції.
В одному варіанті здійснення винаходу, щонайменше одна тетрациклічна гетероциклічна сполука і додатковий терапевтичний агент (або агенти) присутні в складі однієї композиції. В одному варіанті здійснення ця композиція придатна для перорального введення. В іншому варіанті ця композиція придатна для внутрішньовенного введення. В іншому варіанті ця композиція придатна для підшкірного введення. У ще одному варіанті ця композиція придатна для парентерального введення.
Вірусні інфекції і пов'язані з вірусом порушення, які можуть лікуватися або можуть бути попереджені за рахунок використання способів комбінованої терапії даного винаходу, включають, але не обмежуються, зазначені вище.
В одному варіанті здійснення винаходу вірусний інфекція являє собою ВІЛ-інфекцію.
В іншому варіанті здійснення винаходу вірусний інфекція являє собою СНІД.
Щонайменше одна тетрациклічна гетероциклічна сполука і додатковий терапевтичний агент (або агенти) можуть діяти адитивно або синергічно. Синергічна комбінація може забезпечити застосування більш низьких доз одного або декількох агентів і/або менш часте введення одного або декількох агентів комбінованої терапії. Більш низька доза або менш часте введення одного або декількох агентів може знизити токсичність терапії без зниження ефективності терапії.
В одному варіанті здійснення винаходу введення щонайменше однієї тетрациклічної гетероциклічної сполуки і додаткового терапевтичного агента (агентів) може інгібувати стійкість вірусної інфекції до цих агентів.
Як відзначено вище, даний винахід також спрямований на застосування сполуки формули (І) з одним або декількома антивірусними агентами проти ВІЛ. "Антивірусний агент проти ВІЛ" являє собою будь-який агент, який прямо або опосередковано ефективний в інгібуванні зворотної транскриптази ВІЛ або іншого ферменту, необхідного для реплікації або інфекції ВІЛ, для лікування або профілактики інфекції і/або для лікування, профілактики або затримання початку або прогресування СНІДу. Зрозуміло, що агент проти ВІЛ є ефективним при лікуванні, профілактиці або для затримання початку або прогресування ВІЛ-інфекції або СНІДу і/або пов'язаних захворювань або станів. Наприклад, сполуки даного винаходу можна ефективно вводити в періоди до впливу і/або після впливу, у комбінації з ефективними кількостями одного або декількох антивірусних агентів проти ВІЛ, вибраних з антивірусних агентів, імуномодуляторів, протиінфекційних агентів або вакцин, корисних для лікування ВІЛ-інфекції або СНІДУ. Придатні антивірусні агенти проти ВІЛ, застосовувані в комбінації зі сполуками даного винаходу, включають, наприклад, такі, які представлені нижче в Таблиці А.
Таблиця А оампренавір,Агенеразає//-/://71111111111111С|ІРІ оатазанавір, Реатаз//-/://111111111111111С РІ дарунавір, Презиста//-/://111111111111111С РІ долутегравір, Тивікайвї -/-://1111111111111 (фосампренавіркальцію, Лексива.у/ ІРО індинавір,Криксиванєд///77777111111111111111111111С|ІРІ
Олопінавір 77111111 ЇР СС олопінавіреритонавір, Калетра?./-/://1С|ІРІ онепфінавір, Вірасвпт?Г/:77777711111111111111111С|ІРІ оритонавір, НорвірФ 77777111 |ІРІ саквінавір,ІнвіразаФ, Фортовазає.у/-/:/ СІРІ тенофовір ОЕ (ОБ-дисопроксилфумарат), ТОЕ, Віреадф (типранавір, Аптивус 77777111 ДР
ЕІгінгібітор входу; РІ-інгібітор злиття; Рі-інгібітор протеази;
МАТІнуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази; ІІ:інгібітор інтегрази;
ПМК ТіІененуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази.
Деякі з препаратів, перерахованих у таблиці, використовуються у формі солі, наприклад абакавіру сульфат, індинавіру сульфат, атазанавіру сульфат, нелфінавіру мезилат.
В одному варіанті здійснення один або декілька лікарських засобів проти ВІЛ вибирають з ламівудину, абакавіру, ритонавіру, дарунавіру, атазанавіру, емтрицитабіну, тенофовіру, рилпівірину і лопінавіру.
В іншому варіанті здійснення сполуку формули (І) використовують у комбінації з ламівудином.
У ще одному варіанті здійснення сполуку формули (І) використовують у комбінації з атазанавіром.
В іншому варіанті здійснення сполуку формули (І) використовують у комбінації з дарунавіром.
В іншому варіанті здійснення сполуку формули (І) використовують у комбінації з рилпівірином.
В одному варіанті здійснення сполуку формули (І) використовують у комбінації з ламівудином і абакавіром.
В іншому варіанті здійснення сполуку формули (І) використовують у комбінації з дарунавіром.
В іншому варіанті здійснення сполуку формули (І) використовують у комбінації з емтрицитабіном і тенофовіром.
У ще одному варіанті здійснення сполуку формули (І) використовують у комбінації атазанавіром.
В іншому варіанті здійснення сполуку формули (І) використовують у комбінації з ритонавіром і лопінавіром.
В одному варіанті здійснення сполуку формули (І) використовують у комбінації з абакавіром і ламівудином.
В іншому варіанті здійснення сполуку формули (І) використовують у комбінації з лопінавіром і ритонавіром.
В іншому варіанті здійснення сполуку формули (І) використовують у комбінації з доравірином.
В іншому варіанті здійснення сполуку формули (І) використовують у комбінації з ЕРДА (4-етиніл-2-фтор-2- дезоксіаденозин).
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять (ї) сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або проліки; (ії) фармацевтично прийнятний носій; і (ії) один або декілька додаткових антивірусних агентів проти ВІЛ, вибраних з ламівудину, абакавіру, ритонавіру і лопінавіру або їх фармацевтично прийнятних солей або проліків, де кількості компонентів (і) і (ії) разом ефективні для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції або для лікування, профілактики або затримання початку або прогресування СНІДУ у суб'єкта, що потребує цього.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або профілактики ВІЛ-інфекції або лікування, профілактики або затримання початку або прогресування СНІДу у суб'єкта, що потребує цього, де спосіб включає введення суб'єкту (ї) сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або проліків, і (ії) одного або декількох додаткових антивірусних агентів проти ВІЛ, вибраних з ламівудину, абакавіру, ритонавіру і лопінавіру або їх фармацевтично прийнятних солей або проліків, де кількості, що вводяться, компонентів (Її) і (ії) разом ефективні для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції або для лікування, профілактики або затримання початку або прогресування СНІДУ у суб'єкта, що потребує цього.
Зрозуміло, що обсяг комбінацій сполук даного винаходу з антивірусними агентами проти ВІЛ не обмежений антивірусними агентами проти ВІЛ, перерахованими в Таблиці А, але включає в принципі будь-яку комбінацію з будь-якою фармацевтичною композицією, придатною для лікування або профілактики СНІДу. Антивірусні агенти проти ВІЛ і інші агенти, як правило, використовуються в цих комбінаціях у їх стандартних діапазонах доз і в режимах дозування, як описано в даній галузі техніки, включаючи, наприклад, дозування, описані в
Рпузісіапе'Оезк Веїегепсе, 70-(п еайіоп (2016), і в більш ранніх виданнях. Діапазони доз сполуки за винаходом в цих комбінаціях є такими, як зазначено вище.
Дози і режим дозування інших агентів, використовуваних у комбінованій терапії за даним винаходом для лікування або попередження ВІЛ-інфекції, можуть бути визначені лікарем, беручи до уваги допустимі або дозволені дози, а також режим дозування, зазначений у вкладиші упаковки; вік, стать і загальний стан здоров'я суб'єкта; тип і тяжкість вірусної інфекції або пов'язаного захворювання або розладу. При введенні в комбінації тетрациклічна гетероциклічна сполука (сполуки) і інший агент (агенти) можуть бути введені одночасно (тобто в складі однієї композиції або в окремих композиціях, що вводяться відразу одна після іншої) або послідовно. Це особливо корисно, коли компоненти комбінації вводять за різними схемами дозування, наприклад, коли один компонент вводять один раз на день, а інший компонент вводять через кожні шість годин, або коли фармацевтичні композиції відрізняються одна від одної, наприклад, одна композиція являє собою таблетку, а інша композиція являє собою капсулу. Тому переважним є набір, який включає окремі дозовані лікарські форми.
Композиції і введення
Тетрациклічні гетероциклічні сполуки, що вводяться суб'єкту, можуть бути представлені у вигляді компонента композиції, яка включає фармацевтично прийнятний носій або агент для доставки. Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять ефективну кількість щонайменше однієї тетрациклічної гетероциклічної сполуки і фармацевтично прийнятний носій. У фармацевтичних композиціях і способах даного винаходу, активні інгредієнти звичайно вводять у суміші з придатними носіями, вибраними з урахуванням передбачуваної форми для введення, тобто форми у вигляді пероральних таблеток, капсул (з твердим, напівтвердим або рідким вмістом), порошків, гелів для перорального приймання, еліксирів, диспергованих гранул, сиропів, суспензій і т. п., і відповідно до звичайної фармацевтичної практики. Наприклад, для перорального введення у формі таблеток або капсул, активний лікарський компонент може бути об'єднаний з будь-яким нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм для пероральних форм, таким як лактоза, крохмаль, сахароза, целюлоза, стеарат магнію, дикальційфосфат, сульфат кальцію, тальк, маніт, етиловий спирт (для рідких форм) і т. п. Тверді форми препаратів включають порошки, таблетки, дисперговані гранули, капсули, облатки і супозиторії. Порошки і таблетки можуть містити композицію за винаходом в кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 95 95. Таблетки, порошки, облатки і капсули можуть використовуватися у вигляді твердих дозованих лікарських форм, придатних для перорального введення.
Крім того, при бажанні або необхідності в суміш можуть бути також включені придатні зв'язуючі, лубриканти, дезінтегранти і барвники. Придатні зв'язуючі включають крохмаль, желатин, природні цукри, кукурудзяні сиропи, природні і синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь і воски. Серед лубриантів, використовуваних у цих дозованих лікарських формах, можуть бути згадані борна кислота, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію і т. п. Дезінтегранти включають крохмаль, метилцелюлозу, гуарову камедь і т. п. Якщо це необхідно, то також можуть бути включені підсолоджувачі, флаворанти і консерванти.
Рідкі форми препаратів включають розчини, суспензії і емульсії, і для парентерального введення вони можуть включати розчини у воді або в суміші вода-пропіленгліколь.
Рідкі форми препаратів також можуть включати розчини для інтраназального введення.
В обсяг домагань також включені тверді форми препаратів, які призначені для перетворення перед застосуванням у рідкі форми для перорального або парентерального введення. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії і емульсії.
Для приготування супозиторіїв спочатку розплавляють низькоплавкий віск, такий як суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, і активний інгредієнт гомогенно диспергують у цьому розплаві при перемішуванні.
Розплавлену гомогенну суміш потім виливають у форми зручного розміру, дозволяють остудитися і затвердіти.
Крім того, композиції даного винаходу можуть бути приготовлені у формі з пролонгованим вивільненням для забезпечення контрольованого вивільнення будь-якого одного або декількох компонентів або активних інгредієнтів для оптимізації терапевтичних ефектів, тобто антивірусної активності і т. п. Придатні дозовані лікарські форми для пролонгованого вивільнення включають багатошарові таблетки, які містять шари з різними швидкостями розпаду, або полімерні матриці з контрольованим вивільненням, які просочені активними компонентами і мають форму у вигляді таблеток або капсул, що містять такі просочені пористі полімерні матриці або полімерні матриці з інкапсульованими агентами.
В одному варіанті здійснення винаходу одну або декілька тетрациклічних гетероциклічних сполук вводять перорально.
В іншому варіанті здійснення одну або декілька тетрациклічних гетероциклічних сполук вводять внутрішньовенно.
В одному варіанті здійснення фармацевтичний препарат, який містить щонайменше одну тетрациклічну гетероциклічну сполуку, представлений у вигляді одиничної дозованої лікарської форми. У такій формі препарат розділений на одиничні дози, що містять ефективні кількості активних компонентів.
Композиції можуть бути одержані відповідно до звичайних способів змішування, гранулювання або нанесення покриття, і в одному варіанті здійснення композиції за винаходом можуть містити від приблизно 0,1 905 до приблизно 99 95 тетрациклічної гетероциклічної сполуки (сполук) за масою або за об'ємом. У різних варіантах здійснення винаходу, зокрема в одному варіанті здійснення, композиції за винаходом можуть містити від приблизно 1 956 до приблизно 70 95 або від приблизно 5 95 до приблизно 60 9о тетрациклічної гетероциклічної сполуки (сполук) за масою або об'ємом.
Сполуки формули (І) можна вводити перорально в інтервалі доз від 0,001 до 1000 мг/кг маси тіла ссавця (наприклад, людини) на день у вигляді однієї дози або у вигляді розділених доз. Один діапазон дозування становить від 0,01 до 500 мг/кг маси тіла на день перорально в одній дозі або в розділених дозах. Інший діапазон дозування становить від 0,1 до 100 мг/кг маси тіла на день перорально у вигляді однієї дози або у вигляді розділених доз. Композиції для перорального введення можуть бути представлені у формі таблеток або капсул, що містять від 1,0 до 500 мг активного інгредієнта, зокрема 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75,100, 150, 200, 250, 300, 400 і 500 мг активного інгредієнта, для симптоматичного регулювання дози, яка вводиться суб'єкту, що підлягає лікуванню. Конкретний рівень доз і частота введення для будь-якого конкретного суб'єкта можуть варіюватися, і вони будуть залежати від різних факторів, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, метаболічну стабільність і тривалість дії цієї сполуки, вік суб'єкта, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, режим і час введення, швидкість виведення, комбінацію ліків, що приймаються, тяжкість конкретного стану і хазяїна, що піддається лікуванню.
Якщо це бажано, то для зручності загальна добова доза може бути розділена, і вона може вводитися порціями протягом дня. В одному варіанті здійснення денна доза вводиться у вигляді однієї дози. В іншому варіанті загальна добова доза вводиться у вигляді двох розділених доз протягом 24-годинного періоду. В іншому варіанті загальна добова доза вводиться у вигляді трьох розділених доз протягом 24-годинного періоду. У ще одному варіанті здійснення винаходу загальний добова доза вводиться у вигляді чотирьох розділених доз протягом 24-годинного періоду.
Стандартні дози тетрациклічних гетероциклічних сполук можуть вводитися з різною періодичністю. В одному варіанті здійснення винаходу одиничну дозовану форму тетрациклічної гетероциклічної сполуки можна вводити один раз на день. В іншому варіанті здійснення одиничну дозовану форму тетрациклічної гетероциклічної сполуки можна вводити двічі на тиждень. В іншому варіанті одиничну дозовану форму тетрациклічної гетероциклічної сполуки можна вводити два рази на тиждень. У ще одному варіанті дозовану форму тетрациклічної гетероциклічної сполуки можна вводити один раз на тиждень. В іншому варіанті одиничну дозовану форму тетрациклічної гетероциклічної сполуки можна вводити один раз на місяць. У ще одному варіанті одиничну дозовану форму тетрациклічної гетероциклічної сполуки можна вводити один раз на два місяці. В іншому варіанті здійснення одиничну дозовану форму тетрациклічної гетероциклічної сполуки можна вводити один раз на З місяці. У додатковому варіанті здійснення винаходу одиничну дозовану форму тетрациклічної гетероциклічної сполуки можна вводити один раз через кожні 6 місяців. В іншому варіанті здійснення винаходу одиничну дозовану форму тетрациклічної гетероциклічної сполуки можна вводити один раз на рік.
Кількість і частота введення тетрациклічних гетероциклічних сполук будуть регулюватися відповідно до вказівок лікаря з урахуванням таких факторів як вік, стан і розмір суб'єкта, також як і ступінь тяжкості симптомів.
Композиції за винаходом можуть додатково містити один або декілька додаткових терапевтичних агентів, вибраних із числа агентів, перерахованих вище.
Набори
В одному аспекті даний винахід стосується набору, який містить терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї тетрациклічної гетероциклічної сполуки або фармацевтично прийнятної солі або проліків зазначеної сполуки і фармацевтично прийнятного носія, агента для доставки або розріджувача.
В іншому аспекті даний винахід стосується набору, який містить кількість щонайменше однієї тетрациклічної гетероциклічної сполуки або фармацевтично прийнятної солі або проліків зазначеної сполуки і кількості щонайменше одного додаткового терапевтичного агента, з числа перерахованих вище, де загальна кількість двох або більше активних інгредієнтів приводить до бажаного терапевтичного ефекту. В одному варіанті здійснення одна або декілька тетрациклічних гетероциклічних сполук і один або декілька додаткових терапевтичних агентів знаходяться у одному і тому ж контейнері. В одному варіанті здійснення одна або декілька тетрациклічних гетероциклічних сполук і один або декілька додаткових терапевтичних агентів знаходяться у різних контейнерах.
Даний винахід не обмежується конкретними варіантами здійснення, розкритими в прикладах, які призначені для ілюстрації деяких аспектів винаходу, і будь-які варіанти здійснення, які є функціонально еквівалентними, знаходяться у рамках даного винаходу. Дійсно, різні модифікації винаходу, на доповнення до тих, які показані і описані тут, є очевидними для фахівця в даній галузі техніки, і зрозуміло, що вони знаходяться у межах обсягу прикладеної формули винаходу.
В описі процитовано декілька документів, повний зміст яких включений в даний опис за допомогою посилання.

Claims (39)

1. Сполука, яка має формулу: в В Ії / 7 .х і М А о ря М оно () або її фармацевтично прийнятна сіль, де: --- являє собою необов'язково подвійний зв'язок; кільце А, включаючи атом вуглецю 1 атом азоту, до яких приєднане кільце А, являє собою 5- 8-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклоалкільну групу, яка може бути необов'язково 1 незалежно заміщена на атомі вуглецю кільця А групою, вибраною з Сі- Свалкілу, -О-(Сі-Свалкіл) 1 Сз-Суциклоалкілу, і яка може бути необов'язково 1 незалежно заміщена на кільцевому атомі азоту групою, вибраною з Сі-Свалкілу, -С(О)-(Сі-Свалкіл) 1 - 5(0)2-(Сі-Свалкіл); Х вибраний з 5- або б-членного моноциклічного гетероарилу і -М(В)С(О-; В являє собою фенільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 групами, де кожна група незалежно вибрана з Сі-Свалкілу, галогену, -О-(С1-Свалкіл), Сі-Свгалогеналкілу, -О-(Сі1- Сегалогеналкіл), -СМ, -МО», -М(В)», -С(ООК, -С(О)М(В)» ії --НС(ОВ; Е" вибраний з Н, Сі-Свалкілу, Сз-Суциклоалкілу, галогену, Сі-Свгалогеналкілу, «ОК, -М(В)», -С(О)В?, -С(ОМ(В)» ії -МНСсЕ?, де вказана Сі-Свалкільна група необов'язково заміщена однією або кількома групами, де кожна група незалежно вибрана з галогену, -ОН, -О(Сі1- Свалкіл) і -М(В)»; Е? вибраний з Н, Сі-Свалкілу і -О-(Сі1-Свалкіл), -М(В)»; в кожному випадку КЕ" незалежно вибраний з Н і Сі-Свалкілу; в кожному випадку КЕ" незалежно вибраний з Н, Сі-Свалкілу і Сз-Суциклоалкілу; в кожному випадку КЕ? незалежно вибраний з Н і Сі-Свалкілу; і В вибраний з Н і Сі-Свалкілу.
2. Сполука за п. І, де Х являє собою -МНС(О)- або тіадіазоліл, або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1, де необов'язковий подвійний зв'язок, представлений як -----, відсутній, або її фармацевтично прийнятна сіль.
4, Сполука за п. 1, де В" являє собою Н або -О-(Сі-Свалкіл), або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за п. 1, де В" являє собою Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за п. 1, де кільце А вибране з: Що, Що; ак ен М М М М СН Сн» ка а ва є З К, но о М М а - й - : ; С. СН Сн СНз СН СВ сн сну З р ви и а Я шк
СНУ СНУ у сн» г , х0 М ши я Я я - , Нн СН СН СНз СН Н ШО, ' ШО, ШО, ик СН ее сн З СНУ о СНз г З зо М рас ра саше я шщкя ГК сн Об О,, осн о, осн ео - З У- З Що, Що, Ши тжй й й най ї 7 кВ ? Св сн, СНУ Нас З уз т СИ» М М М Що; Що; Що, " І це М во ше й - ке ГР Ст ст СН зу і що М або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за п. 1, де сполука формули (І) має формулу (Іа):
р- х о, р" з ях Кк М Й Ц А о нд оно (Па) або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце А, включаючи атом вуглецю і атом азоту, до якого приєднане кільце А, вибране з: (0) р р :Ф) ГО) подолодвх: они ме Чл а і сь Сну СВ а я а 5 г й о 4 4 в, СНУ Сну СНз СН СНУ СН р ви кн вух Су А о що як , г Й я о Ка , СН, СНУ Н СН й и р Дня я я Щщоя пи Н СН СН» СП сВзу Що, ? Що; Що; що кошеня ше я шк я
СН.
путь о. Єнз уз зо М ра: ра: й Я - шщкоя Св сн Ой о, сн о, сн св у о, бус М М М. Що, Що, а: со и сл ИН сне Св Св н.е СН, 3 уз т СН» ша й ее Ї: о Що; Й Що; Й Го Й йо ке ьо ке М
Сп. СН, Сну 5 і г Хо В являє собою фенільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 групами, де кожна група незалежно вибрана з Сі-Свалкілу, галогену 1 -О-(Сі1-Свалкіл); Е" вибраний з Н і -О-(Сі-Свалкіл); і В вибраний з Н і Сі-Свалкілу.
8. Сполука за п. 1, де В вибраний з: Е | Е Нзсо Е СІ, Е Е . Е
; . 9, Сполука за п. 1, де В" являє собою Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за п. 1, вибрана зі сполук з наступною структурою:
о о МОм 9 пава о о Е БЕ О СІ оно , оно , о Е о сою с і що Н Що во вот" оно , оно , Е о о Е во о Е о оно , сі оно , о о і що і що Е во о во ос оно СНз, сі оно СНз, о о Н Н Е во о То "Шота я щу он о СНз, сі оно 0 СН», о о ше сан о ше сан о й АКОм/она й Ком. утонз Е О Е О СІ оно , с оно ,
В як ц Ї Ма т о Я і : А М, ра Ж ХК о ри ; о. ! ше І Че аль -х шо що й Гл ої ї І по ие - оно , Сі оно ,; (Ф) (,; ех М М В | ее ь ТМ а - І М са Нас я а Нас г сі оно ; с га ш) , о З З нт са, а Ко; З виш ВФф В а аа і п и оно , оно , оз ій т о Е7 о ше зав па Е ж в о й" оно ,; он о Сн , (о) - о ра ная С ХК А -е 5 о- Ї р й ша М но т М ше Ж В, і і н і рання дб нт па й ше и ие т Ме й й во о наше ОН о Сну, с оно , яз о м ї п ная з шт р Ко; Шок ; Ї ок 7 Ї М т Я ЩЕ: дж М З, шт м р А реа Кк.
М І те Ми ма и ле ве п: БЕ О оно , оно , Т ту СН» о СА» я р ро ра ЕТ од Ше зе 7» к-т ЕЕ ко у оно ; с онаОо , о - о ра ра ї х Н А НН Ї ей "М М т ки - М п М -М Щ ри н ри й.
М. й | р НН ру мото т Е ой Ї | ен Е І) С оно З й С оно ,
І Н Ї Н Н з Н Е во оту а а Нав й ай он о , оно 0», Ніс є; о 77 -сН ДИ У уз пОШОЕ тен» спати М с: ви в и пив ІЙ Н Ї т »-СсНь | Н Ї Г -сн я тн я Кк М-- й З мин Яд ие З МА З на зе ол а м - ТЕ т о в ни сі оно ; в оно , сн» ав чн ДИ об ах Тед оби М, й ак тд и -М С па НИ, В! нИШ; ла: вилив сі оно ,; с оно з, СН о и Я-СНз Га. ту ь, рана пр чия ра чи чи срср сс дню --Е вся щ - чо о ра й - пн В тт сі оно СЯ, сі оно 0ОсН», Нас, СНУ (о; т-О З уз о тХ ово опо и прПЦ»ИБЦВЧИ Ї р М ай М ж и т ши М рон М З х І - й Фі "М і рин г й АХ МА й Кн пан наше с оно з, с оно з, 9 и7у сво 9 у уро в: и мне ся зт о: й не и ше Ц рр я п ХГ й м. 79 Ї н дек, Ми 7 а що я в й - ; - їй боту Ан сі он о ; б оно з, сн» о о, о т 5- СН» о; ше сна Ли Ж ль й -М ши ра р А р м Я ех М зи ту М, ху М тм г . / --о І й - ХГ АК.
М. ут ДІ рань Н рон рик «М. й нан в пн мВ и и сі оно , оно ,
- М- сх Ї , СА й М же са оту м сн вд ож ми ув ой мото 7 Сну / оно Е оно зе , о сн о сн жи са 9 в ше 0; Н АХ й дя ща Е во оту оно , оно , о Нас н Ї /увс сна на Ве " мя - й пай ра ря вч «М Е шо Е о й М ЕТ в жд "Е о йо Її оно | оно ; о ро Сну о ун и і: і ; / ху ах - саке я «М я - як й - м ко! т ил - МА С ж М г йо я 7 сни о й х а Ї де ій Х р М. у Г Берн й ДІ р М г ЕЕ ОСТ т г У Ле за їй -- он о , оно , о т-8- о і х о-., , о я тм дк й ра У М я М М и ТИ Н
І. ж М и рога М. ше а нь я бтро- Б ОО оно , а оно , о Ф) у їх в 4 ов опрованонвоой - ни ! / А се ду М с й / БОТИ тво обТу зр ше о ЗИ ї- сі оно , оно ; о е От о А нич ра А ра «Ох пес тт н | й н М. й во ой зх ве а за йо ни Е оно , оно ,
НМ НМ о Я о що Ю- | о в; яті й в: ах на і (й і чив
«М. М зе за ж а нев оно , оно ; У у; у нм М о - шк шах края бути виро шОо Ши шиАнщ | ще дні ЯМ жа ав: вит и т ТЕ го ж р - он о ; оно НМ НМ в, о є, в, М СМ М СМ д- М - М Е о Е Е о СІ он о оно ' 5 або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятний носій.
12. Спосіб інгібування інтегрази ВІЛ у суб'єкта, який потребує цього, де спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за п. І або її фармацевтично прийнятної солі.
13. Спосіб лікування ВІЛ-інфекції або лікування або затримки початку або прогресування СНІДУ у суб'єкта, який потребує цього, де спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
14. Фармацевтична композиція за п. 11, яка додатково містить один або кілька додаткових терапевтичних агентів, вибраних 3: ламівудину, абакавіру, ритонавіру, дарневіру, атазанавіру, емтрицитабіну, тенофовіру, рилпівірину 1 лопінавіру.
15. Спосіб лікування ВІЛ-інфекції або лікування або затримки початку або прогресування СНІДУ у суб'єкта, який потребує цього, де спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі і одного або кількох додаткових терапевтичних агентів, вибраних 3: абакавіру, ламівудину, ритонавіру 1 лопінавіру, де кількості сполук, які вводяться, разом ефективні для лікування ВІЛ-інфекції або для лікування, попередження або затримки початку або прогресування СНІДУ.
16. Сполука за п. 1, яка має формулу: в) ес о Н М во -/ СІ он о 0 СНз або її фармацевтично прийнятна сіль.
17. Сполука за п. 16, яка має формулу: в); МОм щ Н - М Е О -/ СІ он о 0/0 УНз
18. Сполука за п. 16, яка являє собою фармацевтично прийнятну сіль.
19. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить сполуку за п. 16 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
20. Сполука за п. 1, яка має формулу: о) т М 8 М ще Ко) Н - М ЕЕ О СІ оно або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Сполука за п. 20, яка має формулу:
о т М сах пу Н - М Е ) СІ оно
22. Сполука за п. 20, яка являє собою фармацевтично прийнятну сіль.
23. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить сполуку за п. 20 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
24. Сполука за п. 1, яка має формулу: о) о М ОМ
Н р. М Е Е О оно або її фармацевтично прийнятна сіль.
25. Сполука за п. 24, яка має формулу: в) о Н - М Е Е в) оно
26. Сполука за п. 24, яка являє собою фармацевтично прийнятну сіль.
27. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить сполуку за п. 24 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
28. Сполука за п. 1, яка має формулу: о СНз М ВОщОо 0дД М Е о СІ оно або її фармацевтично прийнятна сіль.
29. Сполука за п. 28, яка має формулу: о СН» М ДОЩ до М Е о); СІ оно
30. Сполука за п. 28, яка являє собою фармацевтично прийнятну сіль.
31. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить сполуку за п. 28 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
32. Сполука за п. 1, яка має формулу: ММ чи Н З ТМ М сн Е д М 7 З о) он о Е або її фармацевтично прийнятна сіль.
33. Сполука за п. 32, яка має формулу: ММ чі Н З ТМ М СНз Е - М /7 о оно Е
34. Сполука за п. 32, яка являє собою фармацевтично прийнятну сіль.
35. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить сполуку за п. 32 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
36. Сполука за п. 1, яка має формулу:
в, є) вав ФО, р М Е Е в; он о або її фармацевтично прийнятна сіль.
37. Сполука за п. 36, яка має формулу: ) в, вав КЕ М Е Е О он о
38. Сполука за п. 36, яка являє собою фармацевтично прийнятну сіль.
39. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить сполуку за п. 36 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
UAA201907213A 2016-12-02 2017-11-30 Тетрациклічні гетероциклічні сполуки, корисні як інгібітори інтегрази віл UA125472C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662429470P 2016-12-02 2016-12-02
PCT/US2017/063831 WO2018102485A1 (en) 2016-12-02 2017-11-30 Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125472C2 true UA125472C2 (uk) 2022-03-23

Family

ID=60703169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201907213A UA125472C2 (uk) 2016-12-02 2017-11-30 Тетрациклічні гетероциклічні сполуки, корисні як інгібітори інтегрази віл

Country Status (26)

Country Link
US (2) US10479801B2 (uk)
EP (1) EP3548493B1 (uk)
JP (1) JP6778325B2 (uk)
KR (1) KR102345924B1 (uk)
CN (1) CN110214142B (uk)
AR (1) AR110298A1 (uk)
AU (1) AU2017367610B2 (uk)
BR (1) BR112019010924B1 (uk)
CA (1) CA3045311C (uk)
CL (1) CL2019001495A1 (uk)
CO (1) CO2019005534A2 (uk)
CR (1) CR20190257A (uk)
DO (1) DOP2019000140A (uk)
EA (1) EA039853B1 (uk)
EC (1) ECSP19041050A (uk)
ES (1) ES2837806T3 (uk)
GE (1) GEP20227353B (uk)
IL (1) IL266908A (uk)
JO (1) JOP20190130A1 (uk)
MX (1) MX2019006447A (uk)
PE (1) PE20190968A1 (uk)
PH (1) PH12019501198A1 (uk)
TN (1) TN2019000170A1 (uk)
TW (1) TWI756312B (uk)
UA (1) UA125472C2 (uk)
WO (1) WO2018102485A1 (uk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190130A1 (ar) * 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
SG11202011386QA (en) 2018-05-31 2020-12-30 Shionogi & Co Polycyclic pyridone derivative
AR115455A1 (es) 2018-05-31 2021-01-20 Shionogi & Co Derivado de piridotriazina policíclica
EP3801543B1 (en) 2018-06-05 2024-09-11 Merck Sharp & Dohme LLC Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
EP3914604A4 (en) 2019-01-25 2022-10-19 Brown University COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING, PREVENTING OR REVERSING INFLAMMATION AND AGE-RELATED DISORDERS
TWI745900B (zh) 2019-03-22 2021-11-11 美商基利科學股份有限公司 橋鍵聯三環胺甲醯吡啶酮化合物及其醫藥用途
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
PE20221569A1 (es) * 2020-02-24 2022-10-06 Gilead Sciences Inc Compuestos tetraciclicos para el tratamiento de infecciones por vih
ES2968058T3 (es) 2021-01-19 2024-05-07 Gilead Sciences Inc Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de los mismos
CA3208396A1 (en) 2021-02-16 2022-08-25 Timothy John Hartingh Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3042894A1 (en) 2001-08-10 2016-07-13 Shionogi & Co., Ltd. Antiviral agent
AU2002334205B2 (en) 2001-10-26 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolara P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
SI1441735T1 (sl) 2001-10-26 2006-06-30 Angeletti P Ist Richerche Bio N-substituirani hidroksipirimidinon-karboksamidniinhibitorji HIV-integraze
DE60315796T2 (de) 2002-01-17 2008-06-05 Merck & Co., Inc. Hydroxynaphthyridinoncarbonsäureamide, die sich als inhibitoren der hiv-integrase eignen
AU2003231766A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1578748B1 (en) 2002-12-27 2010-09-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidines and related compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2004062613A2 (en) 2003-01-13 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
US7037908B2 (en) 2003-04-24 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
AR046938A1 (es) 2003-12-12 2006-01-04 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar hexahidropirimido[1,2-a]azepin-2-carboxilatos y compuetos similares
TW200526635A (en) 2003-12-22 2005-08-16 Shionogi & Co Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity
CA2557926A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Monica Donghi Hiv integrase inhibitors
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
US7115601B2 (en) 2004-05-18 2006-10-03 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7157447B2 (en) 2004-05-28 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7176196B2 (en) 2004-05-28 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7173022B2 (en) 2004-05-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7192948B2 (en) 2004-05-28 2007-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
CA2634499A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
CA2600832C (en) 2005-03-31 2011-12-13 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hiv integrase inhibitors
DK2465580T3 (en) 2005-04-28 2014-03-10 Viiv Healthcare Co POLYCYCLIC CARBAMOYL PYRIDONE DERIVATIVES WITH HIV INTEGRASE INHIBITIVE ACTIVITY
UA96568C2 (en) * 2005-04-28 2011-11-25 Глаксосмиткляйн Ллк Polycyclic carbamoyl pyridone derivative as hiv-integrase inhibitor
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
US7494984B2 (en) 2005-08-31 2009-02-24 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines as HIV viral DNA integrase inhibitors
TW200800988A (en) 2005-10-27 2008-01-01 Shionogi & Amp Co Ltd Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
WO2007059125A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
US7902182B2 (en) 2005-11-16 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US8039458B2 (en) 2005-11-17 2011-10-18 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7897593B2 (en) 2006-05-30 2011-03-01 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7893055B2 (en) 2006-06-28 2011-02-22 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
WO2010011816A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2964383T3 (es) 2008-12-11 2024-04-05 Viiv Healthcare Co Procesos e intermedios para inhibidores de la integrasa del VIH de carbamoilpiridona
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
WO2011011483A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2011045330A1 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic integrase inhibitors
NZ601847A (en) 2010-02-26 2014-03-28 Japan Tobacco Inc 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
RU2567385C2 (ru) 2010-04-02 2015-11-10 ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД Макроциклические ингибиторы интегразы
WO2011129095A1 (ja) 2010-04-12 2011-10-20 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体
CN103154004B (zh) 2010-08-05 2016-07-06 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的化合物的制造方法
WO2012095388A2 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Universität Zürich Compounds for treatment of feline leukemia in felidae
WO2012151361A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
WO2013038407A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of dolutegravir
AU2012321762A1 (en) 2011-10-12 2014-04-17 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase-inhibiting activity
US9714243B2 (en) 2012-12-17 2017-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as HIV integrase inhibitors
MX357940B (es) 2012-12-21 2018-07-31 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policiclicos y su uso farmaceutico.
US20140221378A1 (en) 2012-12-27 2014-08-07 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
HUE036384T2 (hu) 2013-05-17 2018-07-30 Merck Sharp & Dohme Fúzionált triciklusos heterociklikus vegyületek mint HIV integráz inhibitorok
EP3008044B1 (en) 2013-06-13 2018-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
NO2865735T3 (uk) 2013-07-12 2018-07-21
SI3252058T1 (sl) 2013-07-12 2021-03-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova uporaba za zdravljenje okužb s HIV
WO2015039348A1 (en) * 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
MD4794B1 (ro) 2013-09-27 2022-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp Derivaţi de chinolizină substituiţi utili ca inhibitori de integrază HIV
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
EP3757105B1 (en) * 2014-08-22 2024-07-24 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
WO2016090545A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrate inhibitors
WO2016187788A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
WO2017113288A1 (en) * 2015-12-31 2017-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
JOP20190130A1 (ar) * 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018102485A1 (en) 2018-06-07
JOP20190130A1 (ar) 2019-06-02
CA3045311A1 (en) 2018-06-07
PE20190968A1 (es) 2019-07-08
PH12019501198A1 (en) 2020-02-10
CR20190257A (es) 2019-07-02
ES2837806T3 (es) 2021-07-01
EA039853B1 (ru) 2022-03-21
JP6778325B2 (ja) 2020-10-28
CO2019005534A2 (es) 2019-06-11
AU2017367610B2 (en) 2020-03-19
US10829499B2 (en) 2020-11-10
IL266908A (en) 2019-07-31
KR20190086755A (ko) 2019-07-23
KR102345924B1 (ko) 2022-01-04
US20190315769A1 (en) 2019-10-17
AR110298A1 (es) 2019-03-13
US10479801B2 (en) 2019-11-19
BR112019010924B1 (pt) 2020-11-24
EA201991349A1 (ru) 2019-12-30
CA3045311C (en) 2021-05-04
BR112019010924A2 (pt) 2019-10-01
GEP20227353B (en) 2022-02-25
ECSP19041050A (es) 2019-06-30
EP3548493B1 (en) 2020-11-18
US20180155365A1 (en) 2018-06-07
EP3548493A1 (en) 2019-10-09
TWI756312B (zh) 2022-03-01
CN110214142B (zh) 2022-04-01
CL2019001495A1 (es) 2019-08-16
CN110214142A (zh) 2019-09-06
TN2019000170A1 (en) 2020-10-05
AU2017367610A1 (en) 2019-06-13
TW201827437A (zh) 2018-08-01
MX2019006447A (es) 2019-09-16
DOP2019000140A (es) 2019-07-31
JP2019536791A (ja) 2019-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125472C2 (uk) Тетрациклічні гетероциклічні сполуки, корисні як інгібітори інтегрази віл
US10081647B2 (en) Phosphate substituted quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
ES2768658T3 (es) Derivados de quinolizina sustituidos útiles como inhibidores de integrasa del VIH
RU2740187C2 (ru) Слитые трициклические гетероциклические соединения в качестве ингибиторов интегразы вич
WO2016094197A1 (en) Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
AU2017367714A1 (en) Tricyclic heterocycle compounds useful as HIV integrase inhibitors
US20220040214A1 (en) Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US11358711B2 (en) Tetracyclic heterocycle compounds useful as HIV integrase inhibitors