KR102345924B1 - Hiv 인테그라제 억제제로서 유용한 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 - Google Patents

Hiv 인테그라제 억제제로서 유용한 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112019065781810-pct00130

여기서 A, X, R1, R2, R3 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 포함하는 조성물, 및 대상체에서 HIV 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

HIV 인테그라제 억제제로서 유용한 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물
본 발명은 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 포함하는 조성물, 및 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
레트로바이러스 지정된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 특히 HIV 유형-1 (HIV-1) 바이러스 및 유형-2 (HIV-2) 바이러스로 공지된 균주는 면역계의 진행적 파괴 (후천성 면역 결핍 증후군; AIDS) 및 중추 및 말초 신경계의 변성을 포함하는 복합적 질환의 병인이다. 레트로바이러스 복제의 공통된 특징은 숙주 세포 게놈으로의 +프로바이러스 DNA의 바이러스-코딩 인테그라제에 의한 삽입 (인간 T-림프구양 및 단핵구양 세포에서 HIV 복제의 필요한 단계)이다. 일체화는 인테그라제에 의해 3 단계로 매개되는 것으로 여겨진다: 바이러스 DNA 서열을 갖는 안정한 핵단백질 복합체의 어셈블리 및 선형 프로바이러스 DNA의 3' 말단으로부터의 2개의 뉴클레오티드의 절단 및 숙주 표적 부위에서 만들어진 스태그 절단에서의 프로바이러스 DNA의 오목한 3' OH 말단의 공유 결합. 상기 과정의 네번째 단계인, 생성된 갭의 수리 합성은 세포 효소에 의해 달성될 수 있다.
HIV의 뉴클레오티드 서열분석은 하나의 오픈 리딩 프레임에서 pol 유전자의 존재를 보여준다 [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277(1985)]. 아미노산 서열 상동성은 pol 서열이 역전사효소, 인테그라제 및 HIV 프로테아제를 코딩한다는 증거를 제공한다 [Tohours, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. 세가지 모든 효소는 HIV의 복제에 필수적인 것으로 확인되었다.
HIV 복제의 억제제로서 작용하는 일부 항바이러스 화합물은 역전사효소 억제제, 예컨대 아지도티미딘 (AZT) 및 에파비렌즈 및 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르 및 넬피나비르를 비롯하여, AIDS 및 유사한 질환의 치료에서 효과적인 작용제인 것으로 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제의 억제제 및 HIV 복제의 억제제이다.
하기 참고문헌은 배경기술로서 관심 대상이 될 수 있다:
국제 공개 번호 WO 11/045330 및 WO 11/121105는 HIV 인테그라제 억제 활성을 갖는 마크로시클릭 화합물을 개시한다.
문헌 [Kinzel et al., Tet. Letters 2007, 48(37): pp. 6552-6555]은 HIV-1 인테그라제 억제제를 위한 스캐폴드로서의 테트라히드로피리도피리미돈의 합성을 개시한다.
문헌 [Ferrara et al., Tet. Letters 2007, 48(37), pp. 8379-8382]은 HIV 인테그라제 억제제로서 유용한 헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-2-카르복스아미드 유도체의 합성을 개시한다.
문헌 [Muraglia et al., J. Med. Chem. 2008, 51: 861-874]은 강력하면서 경구로 생체이용가능한 HIV-1 인테그라제 억제제로서 비시클릭 피리미디논의 설계 및 합성을 기재한다.
US2004/229909는 인테그라제 억제 활성을 갖는 특정 화합물을 개시한다.
US 7232819 및 US 2007/0083045는 HIV 인테그라제 억제제로서 특정 5,6-디히드록시피리미딘-4-카르복스아미드를 개시한다.
US 7169780, US 7217713 및 US 2007/0123524는 HIV 인테그라제 억제제로서 특정 N-치환된 5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복스아미드를 개시한다.
US 7279487은 HIV 인테그라제 억제제로서 유용할 수 있는 특정 히드록시나프티리디논 카르복스아미드를 개시한다.
US 7135467 및 US 7037908은 HIV 인테그라제 억제제로서 유용한 특정 피리미딘 카르복스아미드를 개시한다.
US 7211572는 HIV 인테그라제 억제제인 특정 질소함유 축합 고리 화합물을 개시한다.
US 7414045는 HIV 인테그라제 억제제로서 유용할 수 있는 특정 테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘 카르복스아미드, 헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀 카르복스아미드 및 관련 화합물을 개시한다.
US 8129385는 HIV 인테그라제 억제제로서 유용할 수 있는 특정 헥사히드로-2H-피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사진-9-카르복스아미드 및 관련 화합물을 개시한다.
WO 2006/103399는 HIV 인테그라제 억제제로서 유용할 수 있는 특정 테트라히드로-4H-피리도옥사제핀 카르복스아미드, 테트라히드로피라지노피리미딘 카르복스아미드, 헥사히드로피리미도디아제핀 카르복스아미드 및 관련 화합물을 개시한다.
US 2007/0142635는 헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-2-카르복실레이트, 및 관련 화합물을 제조하는 방법을 개시한다.
US 2007/0149556은 HIV 인테그라제 억제 활성을 갖는 특정 히드록시피리미디논 유도체를 개시한다.
HIV 인테그라제 억제제로서 유용한 다양한 피리미디논 화합물은 또한 US 7115601, US 7157447, US 7173022, US 7176196, US 7192948, US 7273859, 및 US7419969에 개시된다.
US 2007/0111984는 HIV 인테그라제 억제제로서 유용한 일련의 비시클릭 피리미디논 화합물을 개시한다.
US 2006/0276466, US 2007/0049606, US 2007/0111985, US 2007/0112190, US 2007/0281917, US 2008/0004265 각각은 HIV 인테그라제 억제제로서 유용한 일련의 비시클릭 피리미디논 화합물을 개시한다.
US7462608 및 US7649015는 각각 HIV nNRTI 억제제 및 HIV 프로테아제 억제제로서 유용한 포스페이트 및 포스포네이트 치환된 헤테로사이클을 각각 개시한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112019065781810-pct00001
여기서
-----는 임의적인 이중 결합을 나타내고;
고리 A가 융합되는 탄소 원자와 질소 원자를 포함하여 고리 A는, 5- 내지 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬 기이며, 이는 고리 A 탄소 원자 상에서는 C1-C6 알킬, -O-(C1-C6 알킬) 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택된 기로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고, 고리 질소 원자 상에서는 C1-C6 알킬, -C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -S(O)2-(C1-C6 알킬)로부터 선택된 기로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
X는 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 -N(R4)C(O)-로부터 선택되고;
R1은 페닐 기이고, 이는 C1-C6 알킬, 할로, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, -O-(C1-C6 할로알킬), -CN, -NO2, -N(R4)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R4)2 및 -NHC(O)R6으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, -OR5, -N(R4)2, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2 및 -NHC(O)R5로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 기는 할로, -OH, -O(C1-C6 알킬) 및 -N(R4)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬 및 -O-(C1-C6 알킬), -N(R4)2로부터 선택되고;
각 경우의 R4는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각 경우의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되고;
각 경우의 R6은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R7은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112019065781810-pct00002
여기서
-----는 임의적인 이중 결합을 나타내고;
고리 A가 융합되는 탄소 원자와 질소 원자를 포함하여 고리 A는, 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬 기이며, 이는 고리 A 탄소 원자 상에서는 C1-C6 알킬, -O-(C1-C6 알킬) 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택된 기로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고, 고리 질소 원자 상에서는 C1-C6 알킬, -C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -S(O)2-(C1-C6 알킬)로부터 선택된 기로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
X는 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 -N(R4)C(O)-로부터 선택되고;
R1은 페닐 기이고, 이는 C1-C6 알킬, 할로, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, -O-(C1-C6 할로알킬), -CN, -NO2, -N(R4)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R4)2 및 -NHC(O)R6으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, -OR5, -N(R4)2, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2 및 -NHC(O)R5로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 기는 할로, -OH, -O(C1-C6 알킬) 및 -N(R4)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬 및 -O-(C1-C6 알킬), -N(R4)2로부터 선택되고;
각 경우의 R4는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각 경우의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되고;
각 경우의 R6은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R7은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물 (또한 본원에서 "테트라시클릭 헤테로사이클 화합물"로 언급됨) 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은, 예를 들어 HIV 바이러스 복제 또는 레플리콘 활성을 억제하는데, 또는 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않으면서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물이 HIV 인테그라제를 억제함으로써 HIV 바이러스 복제를 억제하는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 세부사항은 하기 첨부된 상세한 설명에 기재되어 있다.
본원에 기재된 것들과 유사한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 지금부터 예시적인 방법 및 물질이 기재된다. 본 발명의 다른 실시양태, 측면 및 특색은 하기 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위에 추가로 기재되거나, 또는 그로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 포함하는 조성물, 및 HIV 인테그라제를 억제하거나, HIV 바이러스 복제를 억제하거나, 또는 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
정의 및 약어
본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 각 경우에 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 명시된 경우를 제외하고는, 하기 정의가 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 동일한 구조를 설명하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 정의는 용어가 그 자체로 사용되는지 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는지에 관계없이 적용된다. 그런 이유로, "알킬"의 정의는 "알킬"뿐만 아니라 "히드록시알킬", "할로알킬", "-O-알킬" 등의 "알킬" 부분에 적용된다.
본원 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
"대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 원숭이이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 침팬지이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 레서스 원숭이이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 HIV 감염 또는 AIDS를 앓는 대상체에게 투여되는 경우에 HIV 복제를 억제하는데 및 목적하는 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 유효한, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및/또는 추가의 치료제, 또는 그의 조성물의 양을 지칭한다. 본 발명의 조합 요법에서, 유효량은 각각의 개별 작용제, 또는 투여되는 모든 작용제의 양이 함께는 유효하지만 조합물의 성분 작용제가 개별적으로는 유효량으로 존재하지 않을 수 있는 전체로서의 조합물을 지칭할 수 있다.
HIV 바이러스 감염 또는 AIDS와 관련하여 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 HIV 감염 또는 AIDS의 가능성 또는 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 그의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬) 또는 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자 (C1-C4 알킬)를 함유한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함한다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 동일하거나 또는 상이한 것일 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 선형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 분지형이다. 달리 나타내지 않는 한, 알킬 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 그의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알케닐 기는 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 기의 비제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다. 알케닐 기는 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 치환되고, 각각의 치환기가 독립적으로 할로, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬) -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 알케닐 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 그의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알키닐 기는 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알키닐 기의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 알키닐 기는 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 치환되고, 각각 치환기가 독립적으로 할로, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 알키닐 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 비제한적 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 약 3 내지 약 5개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 분지형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 선형이다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 -CH2-이다. 용어 "C1-C6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다. 용어 "C1-C3 알킬렌"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐렌"은 알케닐 기의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다. 알케닐렌 기의 비제한적 예는 -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH=CH- 및 -CH(CH3)CH=CH-를 포함한다. 한 실시양태에서, 알케닐렌 기는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐렌 기는 약 3 내지 약 5개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐렌 기는 분지형이다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐렌 기는 선형이다. 용어 "C2-C6 알킬렌"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌 기를 지칭한다. 용어 "C3-C5 알케닐렌"은 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 함유한다. 아릴 기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있고, 하기 본원에서 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 시클로알킬 또는 시클로알카노일 기에 임의로 융합될 수 있다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 페닐이다. 달리 나타내지 않는 한, 아릴 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴렌"은 아릴 기의 고리 탄소로부터 수소 원자의 제거에 의해 상기 정의된 바와 같은 아릴 기로부터 유도된 2가 기를 지칭한다. 아릴렌 기는 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계로부터 유도될 수 있다. 한 실시양태에서, 아릴렌 기는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 아릴렌 기는 나프틸렌 기이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴렌 기는 페닐렌 기이다. 아릴렌 기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환되고, 하기 본원에 정의된 바와 같다. 아릴렌 기는 2가이고, 아릴렌 기 상의 이용가능한 결합은 아릴렌 기에 접하는 각각의 기에 연결될 수 있다. 예를 들어, 아릴렌 기가
Figure 112019065781810-pct00003
인 기 "A-아릴렌-B"는
하기 둘 다를 나타내는 것으로 이해한다.
Figure 112019065781810-pct00004
한 실시양태에서, 아릴렌 기는 시클로알킬 또는 시클로알카노일 기에 임의로 융합될 수 있다. 아릴렌 기의 비제한적 예는 페닐렌 및 나프탈렌을 포함한다. 한 실시양태에서, 아릴렌 기는 비치환된다. 또 다른 실시양태에서, 아릴렌 기는
Figure 112019065781810-pct00005
이다. 달리 나타내지 않는 한, 아릴렌 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 포화 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬은 약 5 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 아릴 (예를 들어, 벤젠) 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 포괄한다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 멀티시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐 및 아다만틸을 포함한다. 시클로알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환되고, 하기 본원에 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된다. 용어 "3- 내지 7-원 시클로알킬"은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 시클로알킬 기는 비치환된다. 시클로알킬 기의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로서 관능화될 수 있다. 이러한 시클로알킬 기 (또한 본원에서 "시클로알카노일" 기로 지칭됨)의 예시적인 예는 시클로부타노일:
Figure 112019065781810-pct00006
를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 3개의 F 원자로 치환된다. 할로알킬 기의 비제한적 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl 및 -CCl3을 포함한다. 용어 "C1-C6 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 -OH 기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 히드록시알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 및 -CH2CH(OH)CH3을 포함한다. 용어 "C1-C6 히드록시알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 포함하며 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비시클릭이고, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있고, 하기 본원에 정의한 바와 같다. 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자를 통해 연결되고, 헤테로아릴의 임의의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 포괄한다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈 (N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등, 및 그의 모든 이성질체 형태를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화 헤테로아릴 모이어티 예컨대 예를 들어 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 등을 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 벤젠 고리에 융합된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로아릴 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은, 3 내지 약 11개의 고리 원자를 포함하며 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, S, N 또는 Si이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소, 고리 규소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 약 5 내지 약 8개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이고, 약 8 내지 약 11개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이다. 고리계 내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 헤테로시클로알킬 고리 내의 임의의 -NH 기는, 예컨대 예를 들어 -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) 기 등으로서 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호된 헤테로시클로알킬 기는 본 발명의 일부로 간주된다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 또한 아릴 (예를 들어, 벤젠) 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 기를 포괄한다. 헤테로시클로알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환되고, 하기 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로시클로알킬의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리의 비제한적 예는 옥세타닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 델타-락탐, 델타-락톤 등, 및 그의 모든 이성질체를 포함한다.
헤테로시클로알킬 기의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로서 관능화될 수 있다. 이러한 헤테로시클로알킬 기의 예시적인 예는
Figure 112019065781810-pct00007
이다.
한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 5-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다. 용어 "4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"은 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 용어 "5- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"은 5 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 용어 "8 내지 11-원 비시클릭 헤테로시클로알킬"은 8 내지 11개의 고리 원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로시클로알킬 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알케닐"은, 비-방향족이고 2개의 인접한 고리 원자 사이에 적어도 1개의 엔도시클릭 이중 결합을 함유한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로시클로알케닐 기는 고리 탄소, 고리 규소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 모노시클릭이고, 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 약 5 내지 약 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 비시클릭이고, 약 8 내지 약 11개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 모노시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 비시클릭이다. 고리계 내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 헤테로시클로알케닐 고리 내의 임의의 -NH 기는 치환될 수 있거나, 또는 예컨대 예를 들어 -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) 기 등으로서 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호된 헤테로시클로알케닐 기는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 용어 "헤테로시클로알케닐"은 또한 아릴 (예를 들어, 벤젠) 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알케닐 기를 포괄한다. 헤테로시클로알케닐 기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환되고, 하기 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로시클로알케닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다.
헤테로시클로알케닐 기의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로서 관능화될 수 있다. 이러한 헤테로시클로알케닐 기의 예시적인 예는
Figure 112019065781810-pct00008
이다.
한 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 5-원 모노시클릭 헤테로시클로알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐 기는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알케닐이다. 용어 "4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알케닐"은 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 기를 지칭한다. 용어 "5- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클로알케닐"은 5 내지 8개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 기를 지칭한다. 용어 "8- 내지 11-원 비시클릭 헤테로시클로알케닐"은 8 내지 11개의 고리 원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클로알케닐 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로시클로알케닐 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "고리계 치환기"는, 예를 들어 고리계 상의 이용가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 고리계에 부착된 치환기를 지칭한다. 고리계 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴-알킬렌-아릴, -아릴렌-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알케닐렌-헤테로아릴, -알키닐렌-헤테로아릴, -OH, 히드록시알킬, 할로알킬, -O-알킬, -O-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, -O-아릴, -O-알킬렌-아릴, 아실, -C(O)-아릴, 할로, -NO2, -CN, -SF5, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-알킬렌-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S-알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-알킬렌-아릴, -S-알킬렌-헤테로아릴, -S(O)2-알킬렌-아릴, -S(O)2-알킬렌-헤테로아릴, -Si(알킬)2, -Si(아릴)2, -Si(헤테로아릴)2, -Si(알킬)(아릴), -Si(알킬)(시클로알킬), -Si(알킬)(헤테로아릴), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), -N(Y1)(Y2), -알킬렌-N(Y1)(Y2), -C(O)N(Y1)(Y2) 및 -S(O)2N(Y1)(Y2) 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 및 -알킬렌-아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. "고리계 치환기"는 또한 고리계 상에서 2개의 인접한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소 (각각의 탄소 상의 1개의 H)를 동시에 대체하는 단일 모이어티를 의미할 수 있다. 이러한 모이어티의 예는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등일 수 있고, 이는 예컨대 예를 들어
Figure 112019065781810-pct00009
과 같은 모이어티를 형성한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 전제 하에, 나타낸 기로부터 선택되어 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 정제된 형태"는 합성 과정으로부터 (예를 들어, 반응 혼합물로부터), 천연 공급원으로부터 또는 그의 조합으로부터 화합물을 단리한 후의 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 용어 "실질적으로 정제된 형태"는 또한 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 정제 과정 또는 과정들 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 화합물을 수득한 후의, 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화 가능하도록 충분한 순도를 갖는 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족하지 않은 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정한다는 것에 주의해야 한다.
화합물 내의 관능기가 "보호된" 것으로 지칭되는 경우에, 이는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부반응을 배제하기 위해 변형된 형태임을 의미한다. 적합한 보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 뿐만 아니라 표준 교과서, 예컨대 예를 들어 문헌 [T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조함으로써 인지될 것이다.
임의의 치환기 또는 가변기 (예를 들어, R4 및 R5)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식 (I)에서 1회 초과로 발생하는 경우, 달리 나타내지 않는 한 각각의 경우에 대한 그의 정의는 그 밖의 모든 경우에서의 그의 정의와 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 생성된 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물의 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변환은 다양한 메카니즘 (예를 들어, 대사 또는 화학적 과정)에 의해, 예컨대 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 예를 들어, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우, 전구약물은 산 기의 수소 원자를, 예를 들어 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 기로 대체시킴으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물이 알콜 관능기를 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자 중 하나 이상을, 예를 들어 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알킬, α-아미노(C1-C4)알킬렌-아릴, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 자연 발생 L-아미노산, 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 선택됨)과 같은 기로 대체함으로써 형성할 수 있다.
테트라시클릭 헤테로사이클 화합물이 아민 관능기를 합체시키는 경우, 전구약물은 기 예컨대, 예를 들어, R-카르보닐-, RO-카르보닐-, NRR'-카르보닐-로 아민 기 중 수소 원자의 대체에 의해 형성될 수 있으며, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 벤질, 천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1이며, 여기서 Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질, -C(OY2)Y3이고, 여기서 Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬; 카르복시 (C1-C6)알킬; 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬; -C(Y4)Y5이며, 여기서 Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노; 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등이다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르는 하기 기를 포함한다: (1) 히드록실 화합물의 히드록시 기의 에스테르화에 의해 수득된 카르복실산 에스테르 (여기서, 에스테르 기의 카르복실산 부분의 비-카르보닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, sec-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들어, 할로겐, C1-4알킬, -O-(C1-4알킬) 또는 아미노로 임의로 치환된, 예를 들어 페닐)로부터 선택됨); (2) 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬- 또는 아르알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐); (3) 천연 및 비-천연 둘 다의 아미노산에 상응하는 것을 포함하는 아미노산 에스테르 (예를 들어, L-발릴 또는 L-이소류실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르를 포함한다. 포스페이트 에스테르는, 예를 들어 C1-20 알콜 또는 그의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디 (C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
본 발명의 1종 이상의 화합물은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하도록 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 수반한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물이다.
본 발명의 1종 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 중에서 뿐만 아니라 물로부터 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기재하고 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조법이 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTechours., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 의해 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 실온보다 높은 온도에서 목적하는 양의 목적하는 용매 (유기용매 또는 물, 또는 그의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정이 형성되기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리하는 것을 포함한다. 분석 기술, 예컨대 예를 들어 IR 분광분석법은 용매화물 (또는 수화물)로서 결정 내의 용매 (또는 물)의 존재를 보여준다.
테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)"에 포함된다. 한 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 (즉, 비독성의 생리학상 허용되는) 염이다. 또 다른 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 염 이외의 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어 염 침전에서와 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 소정량, 예컨대 등량의 산 또는 염기와 반응시킨 후에 동결건조시킴으로써 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다. 추가적으로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터의 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection 및 Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민, 콜린과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범위 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적에 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
부분입체이성질체 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리 화학적 차이에 기초하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔 (Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 입체화학적으로 순수한 화합물은 또한 키랄 출발 물질을 사용함으로써 또는 염 분해 기술을 이용함으로써 제조할 수 있다. 또한, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 크로마토그래피 기술을 사용하여 직접 분리할 수도 있다.
테트라시클릭 헤테로사이클 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범주 내에 포함되는 것이 또한 가능하다. 예를 들어, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.
구체적 입체화학이 지정되지 않는 한, 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 기하 이성질체, 광학 이성질체 등 (화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르의 것들 포함), 예컨대 거울상이성질체 형태 (이는 심지어 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체, 및 부분입체이성질체 형태를 포함한 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들은 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
키랄 탄소 원자 상의 치환기가 (키랄 중심에 대한 직선 결합을 사용하여) 라세미체로서 표시되는 경우, 이는 상기 치환기의 알파 및 베타 배위 둘 다가 본 발명의 일부라고 생각되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 하기와 같이 그려진 본 발명의 화합물:
Figure 112019065781810-pct00010
은 그의 구조가 지정된 키랄 중심에서의 둘 다의 입체이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 그의 구조는 하기와 같다.
Figure 112019065781810-pct00011
하기 실시예 섹션에서, 순수한 부분입체이성질체로 정제된 본 발명의 화합물은 때때로 라세미 형태로 표시되지만, "거울상이성질체 A" 및 "거울상이성질체 B"로서 식별하였다. 이 경우에, 각각의 단리된 부분입체이성질체의 절대 입체화학은 결정되지 않았고, A 및 B 명칭은 각각의 개별 정제된 거울상이성질체를 나타내는데 사용된다.
실시예 섹션에서, 선택된 본 발명의 화합물은 때때로 또한 시스 또는 트랜스 입체화학을 갖는 것으로서 지정된다. 이 명칭은 하기 화살표에 의해 나타내진 고리 융합 결합에 대한 이성질현상을 지칭한다:
Figure 112019065781810-pct00012
여기서 하기 이성질체는 "시스" 명칭을 갖고,
Figure 112019065781810-pct00013
하기 이성질체는 "트랜스" 명칭을 갖는다.
Figure 112019065781810-pct00014
본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 혼합되거나 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되도록 의도된다.
화학식 (I)의 화합물에서, 원자는 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나 또는 원자 중 1종 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소-농축된 화학식 (I)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 수소 원자 중 1개 이상이 중수소로 대체된다
테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 대상체에서 HIV 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 인간 및 수의학 의약에 유용할 수 있다. 한 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 HIV 바이러스 복제의 억제제일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 HIV-1의 억제제이다. 따라서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 HIV 감염 및 AIDS를 치료하는데 유용할 수 있다. 본 발명에 따라, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 AIDS를 치료하는 방법을 제공한다.
약어 목록
Ac = 아세틸
ACN = 아세토니트릴
Bn = 벤질
BnBr = 벤질 브로마이드
Boc = tert-부톡시카르보닐
Boc2O = t-부틸옥시카르보네이트 무수물
t-BuOH = tert-부탄올
DCM = 디클로로메탄
DEA = 디에틸아민
데스-마르틴 시약 = 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온
DIBAL = 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
Et = 에틸
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
FBS = 태아 소 혈청
HCl = 염산
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
IPA = 이소프로판올
KHMDS = 포타슘 헥사메틸디실라잔
LiHMDS = 리튬 헥사메틸디실라잔
m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
MePh3PBr = 트리페닐메틸 포스포늄 브로마이드
MS = 질량 분광분석법
MeI = 아이오도메탄
Ms = 메탄술포닐 ("메실")
MsCl = 메탄술포닐 클로라이드
NBS = N-브로모숙신이미드
NHS = 정상 인간 혈청
NIS = N-아이오도숙신이미드
NMR = 핵 자기 공명 분광분석법
Pd/C = 탄소 상 팔라듐
Pd(PPh3)4 = 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0)
RP-HPLC = 역상 고성능 액체 크로마토그래피
rt = 실온
SC-CO2 = 초임계 이산화탄소
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
SiO2 = 실리카 겔
TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TEMPO = 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥시드
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
THP = 테트라히드로피란
TLC = 박층 크로마토그래피
TMS = 트리메틸실릴
TMSBr = 트리메틸실릴 브로마이드
TMSCHN2 = 트리메틸실릴 디아조메탄
화학식 (I)의 화합물
본 발명은 하기 화학식 (I)의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112019065781810-pct00015
여기서 A, X, R1, R2, R3 및 R7은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의되어 있다.
한 실시양태에서, ----로 나타내어지는 이중 결합은 부재한다.
또 다른 실시양태에서, ----로 나타내어지는 이중 결합은 존재한다.
한 실시양태에서, 고리 A가 융합되는 탄소 원자와 질소 원자를 포함하여 고리 A는,
Figure 112019065781810-pct00016
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 고리 A가 융합되는 탄소 원자와 질소 원자를 포함하여 고리 A는,
Figure 112019065781810-pct00017
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, X는 -NHC(O)-이다.
또 다른 실시양태에서, X는 5-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, X는 티아디아졸릴이다.
한 실시양태에서, R1은 페닐이고, 이는 C1-C6 알킬, 할로 및 -O-(C1-C6 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R1은 페닐이고, 이는 Cl 및 F로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 할로 기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R1은
Figure 112019065781810-pct00018
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NHC(O)-이고, R1은
Figure 112019065781810-pct00019
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NHC(O)-이고, R1은
Figure 112019065781810-pct00020
이다.
한 실시양태에서, R2는 H 또는 -O-(C1-C6 알킬)이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -O-(C1-C6 알킬)이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메톡시이다.
한 실시양태에서, R3은 H이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 -O-(C1-C6 알킬)이다.
또 다른 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 H이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메톡시이고, R3은 H이다.
한 실시양태에서, R7은 H이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 메톡시이고, R3은 H이고, R7은 H이다.
한 실시양태에서, 고리 A가 융합되는 탄소 원자와 질소 원자를 포함하여 고리 A는,
Figure 112019065781810-pct00021
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 고리 A가 융합되는 탄소 원자와 질소 원자를 포함하여 고리 A는,
Figure 112019065781810-pct00022
로부터 선택되고;
X는 -NHC(O)-이고;
R1은
Figure 112019065781810-pct00023
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
Figure 112019065781810-pct00024
여기서
고리 A가 융합되는 탄소 원자와 질소 원자를 포함하여 고리 A는,
Figure 112019065781810-pct00025
로부터 선택되고;
R1은 페닐 기이고, 이는 C1-C6 알킬, 할로 및 -O-(C1-C6 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 H 및 -O-(C1-C6 알킬)로부터 선택되고;
R7은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에 대한 가변기 A, X, R1, R2, R3 및 R7은 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 실질적으로 정제된 형태이다.
임의의 상기 언급된 실시양태는 1개 이상의 별개의 실시양태와 조합될 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기를 포함한다:
(a) 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) (a)에 있어서, HIV 항바이러스제, 면역조정제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
(c) (b)에 있어서, HIV 항바이러스제는 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 제약 조성물.
(d) (i) 화학식 (I)의 화합물 및 (ii) HIV 항바이러스제, 면역조절제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제인 제약 조합물이며; 여기서 화학식 (I)의 화합물 및 제2 치료제가 각각 조합물을 HIV 복제의 억제 또는 HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소에 대해 유효하게 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(e) (d)에 있어서, HIV 항바이러스제는 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 조합물.
(f) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(g) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(h) (g)에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 HIV 항바이러스제, 면역조절제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 제2 치료제와 조합하여 투여되는 것인 방법.
(i) (h)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 방법.
(j) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(k) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기를 포함한다:
(l) 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(m) (l)에 있어서, HIV 항바이러스제, 면역조정제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
(n) (m)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 제약 조성물.
(o) (i) 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 (ii) HIV 항바이러스제, 면역조정제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제인 제약 조합물이며; 여기서 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 제2 치료제가 각각 조합물을 HIV 복제의 억제, 또는 HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소에 대해 유효하게 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(p) (o)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 조합물.
(q) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(r) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(s) (r)에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염이 HIV 항바이러스제, 면역조정제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 제2 치료제와 조합하여 투여되는 것인 방법.
(t) (s)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 방법.
(u) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (l), (m) 또는 (n)의 제약 조성물 또는 (o) 또는 (p)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(v) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 (l), (m) 또는 (n)의 제약 조성물 또는 (o) 또는 (p)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기를 포함한다:
(w) 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(x) (w)에 있어서, HIV 항바이러스제, 면역조정제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
(y) (x)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 제약 조성물.
(z) (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 (ii) 그의 제약상 허용되는 염, 및 HIV 항바이러스제, 면역조절제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제인 제약 조합물이며; 여기서 화학식 (I)의 화합물 및 제2 치료제가 각각 조합물을 HIV 복제의 억제 또는 HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소에 대해 유효하게 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(aa) (z)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 조합물.
(bb) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(cc) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(dd) (cc)에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HIV 항바이러스제, 면역조절제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 제2 치료제와 조합하여 투여하는 것인 방법.
(ee) (dd)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 방법.
(ff) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (w), (x) 또는 (y)의 제약 조성물 또는 (z) 또는 (aa)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(gg) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 (w) (x) 또는 (y)의 제약 조성물 또는 (z) 또는 (aa)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
본 발명은 (i) (a) 의약, (b) HIV 복제의 억제 또는 (c) HIV 감염의 치료, 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소에 사용하기 위한, (ii) (a) 의약, (b) HIV 복제의 억제 또는 (c) HIV 감염의 치료, 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 위한 의약으로 사용하기 위한, 또는 (iii) (a) 의약, (b) HIV 복제의 억제 또는 (c) HIV 감염의 치료, 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소에 대한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 이들 용도에서, 본 발명의 화합물은 HIV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조절제로부터 선택된 1종 이상의 제2 치료제와 조합하여 임의로 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(gg)에 기재된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 단락에 기재된 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용되는 본 발명의 화합물은 상기 기재된 화합물의 실시양태, 측면, 부류, 하위부류, 또는 특색 중 하나의 화합물이다. 이들 모든 실시양태에서, 화합물은 임의로 적절한 경우에 제약상 허용되는 염 또는 수화물 형태로 사용될 수 있다.
추가로 상기 (a) 내지 (gg)에 제공된 조성물 및 방법의 실시양태는 실시양태의 조합으로부터의 결과로서의 이러한 실시양태를 포함하여, 화합물의 모든 실시양태를 포함하는 것으로 이해된다는 것이 이해되어야 한다.
화학식 (I)의 화합물의 비제한적 예는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 화합물 2-207, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법
화학식 (I)의 화합물은 공지되어 있거나 또는 용이하게 제조되는 출발 물질로부터 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 하기 실시예에 기재되어 있고, 하기 반응식 1-4에 일반화되어있다. 대안적 합성 경로 및 유사 구조는 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
반응식 1
반응식 1은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 기재한다.
Figure 112019065781810-pct00026
여기서 X 및 R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고; n은 1, 2 또는 3이고; Y는 O 또는 치환 또는 비치환된 질소 원자이다.
코지산은 THP 에테르로서 보호하여 화합물 A를 제공하며, 이를 포름알데히드와 축합시켜 화합물 B를 제공한다. 보다 산성인 히드록실을 보호하여 화합물 C를 수득하고, 이를 산화시켜 산 D를 수득한다. 산성 조건 하에 THP를 제거하고 에스테르화를 수반하여 화합물 E를 수득하고, 이를 메실레이트 F로서 활성화시켰다. 화합물 F는 일련의 치환 반응에 적용하여 화합물 H를 수득한다. 가너 (Garner) 알데히드와 올레핀화하여 I를 수득하고, 이를 수소화시켜 화합물 J를 수득한다. 히드록실을 재-보호한 다음, BOC-아세탈을 산-매개 탈보호하여 화합물 L을 수득한다. 화합물 L을 고리화하여 화합물 M을 수득하고, 이를 산화시켜 화합물 N을 수득한다. 적합하게 관능화된 디아민 또는 아미노 알콜과 축합시켜 화합물 O를 수득한다. 할로겐 전달에 의해 화합물 P를 수득하고, 이를 전이 금속-매개 카르보닐화 또는 교차-커플링에 적용하여 화합물 Q를 제공한다. 최종적으로, 화합물 Q를 탈보호하여 화합물 R을 수득한다.
반응식 2는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 유용한 추가의 방법을 기재한다.
반응식 2
Figure 112019065781810-pct00027
여기서 X, R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고; n은 1, 2 또는 3이고; Y는 O 또는 치환 또는 비치환된 질소 원자이다.
화합물 K는 할로겐 전달 조건에 적용하여 화합물 S를 수득한다. 산-매개 탈보호에 의해 화합물 T를 수득하고, 이를 고리화하여 화합물 U를 수득한다. 치환에 의해 화합물 V를 수득하고, 이를 산화시켜 화합물 W를 수득한다. 이어서, 화합물 W는 반응식 1에 약술된 방법에 따라 최종 화합물 X로 전환한다.
반응식 3은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 유용한 추가의 방법을 기재한다.
반응식 3
Figure 112019065781810-pct00028
화합물 Y는 산화에 의해 화합물 Z를 수득하고, 이를 N,O-디메틸히드록실아민과 커플링하여 화합물 AA를 수득한다. 비누화에 의해 화합물 BB를 수득하고, 이를 적절한 유기금속 시약과 반응시켜 화합물 CC를 수득한다. 에스테르화에 의해 화합물 DD를 수득한다. 이어서, 화합물 DD는 반응식 1에 약술된 방법에 따라 최종 화합물 EE로 전환한다.
반응식 4는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 유용한 추가의 방법을 기재한다.
반응식 4
Figure 112019065781810-pct00029
화합물 J는 메틸 에테르 FF로 전환한다. 산-매개 탈보호에 의해 화합물 GG를 수득하고, 이를 고리화하여 화합물 HH를 수득한다. 적당히 관능화된 아미노알킬 할라이드와 축합시켜 화합물 II를 수득한다. 산화에 의해 화합물 JJ를 수득하고, 이를 염기-매개 고리화에 적용하여 화합물 KK를 수득한다. 이어서, 화합물 KK는 반응식 1에 약술된 방법에 따라 최종 화합물 LL로 전환한다.
실시예
일반적 방법
본원에 기재된 화합물은 하기 반응식 및 실시예의 절차에 따라 적절한 물질을 사용하여 제조될 수 있으며, 하기 구체적 예에 의해 추가로 예시되어 있다. 그러나, 실시예에 예시된 화합물은 본 발명으로서 간주되는 유일한 종류를 형성하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 본 발명의 화합물의 제조에 대한 세부사항을 추가로 예시하고 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 제조 절차의 조건 및 과정의 공지된 변형이 이들 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 농축은 달리 나타내지 않는 한 감압 (예를 들어 회전 증발) 하에 휘발성 성분을 제거하는 것을 지칭한다. 모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨 온도이다. 질량 스펙트럼 (MS)는 양이온 검출 모드에서 전기분무 이온-질량 분광분석법 (ESI)에 의해 결정되고, m/z는 달리 나타내지 않는 한 [M+H]+ 이온을 지칭한다.
1H NMR 스펙트럼은 달리 나타내지 않는 한 주위 온도에서 400-500 MHz에서 기록하였다. RP-HPLC는 아세토니트릴 및 트리플루오로아세트산에 의해 변형된 물을 용리액으로서 사용하는 구배 용리에 의해 C18-관능화 정제용 또는 반-정제용 칼럼 상의 역상 HPLC를 지칭하고, 분획은 달리 나타내지 않는 한 동결건조하거나 또는 진공 하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (예를 들어 ISCO 또는 바이오타지)을 사용하여, 및 언급된 용매 시스템을 사용하는 용리에 의해 상업용 사전-패킹된 실리카 겔 칼럼을 사용하여 달성하였다. 본원에 기재된 화합물은 실험 절차 및 화합물 표에서 달리 나타내지 않는 한 라세미체로서 합성하였다. 달리 나타내지 않는 한, 입체이성질체의 경우, 분리 시점에서, 거울상이성질체 A 또는 1은 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 지칭하고, 거울상이성질체 B 또는 2는 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 지칭하며, 이 명명법은 후속 중간체 및 최종 화합물이 동일하거나 또는 상이한 용리 순서를 가질 수 있는 가능성과 관계없이 주어진 거울상이성질체 시리즈에 대한 나머지 합성 순서를 통해 유지된다. 달리 나타내지 않는 한, 부분입체이성질체 A 또는 1은 보다 빠르게 용리하는 부분입체이성질체를 지칭하고, 부분입체이성질체 B 또는 2는 보다 느리게 용리하는 부분입체이성질체를 지칭하며, 이 명명법은 후속 중간체 및 최종 화합물이 동일하거나 또는 상이한 용리 순서를 가질 수 있는 가능성과 관계없이 주어진 부분입체이성질체 시리즈에 대한 나머지 합성 순서를 통해 유지된다. 부분입체이성질체의 상대 입체화학은 표준 NMR 기술을 사용하여 할당되었다.
실시예 1
중간체 화합물 1의 제조
Figure 112019065781810-pct00030
단계 A - 중간체 화합물 Int-1a의 합성
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 100-L 반응기에 디클로로메탄 (50 L) 중 5-히드록시-2-(히드록시메틸)-4H-피란-4-온 (5 kg, 35.18 mol, 1.00 당량)의 용액 및 3,4-디히드로-2H-피란 (3.54 kg, 42.08 mol, 1.20 당량)을 채웠다. 이에 이어서, 10℃에서 20분 동안 여러 배치 내에서 p-톨루엔술폰산 1수화물 (60 g, 315 mmol, 0.01 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 수산화나트륨 (5 M)을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 유기 상을 염수의 1x10 L로 세척하고, 진공 중에 진공 하에 농축시켜 Int-1a를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 B - 중간체 화합물 Int-1b의 합성
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 50-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 물 (27.5 L) 중 Int-1a (5.5 kg, 24.31 mol, 1.00 당량)의 용액, 수산화나트륨 (973.5 g, 24.34 mol, 1.00 당량) 및 포름알데히드 (2.15 kg, 26.49 mol, 1.09 당량, 37% 수성)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액의 pH 값을 아세트산을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (5 x 20 L)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 5 L로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에 진공 하에 농축시켜 Int-1b를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 C - 중간체 화합물 Int-1c의 합성
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 50-L, 4구, 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 (20 L) 중 Int-1b (5.6 kg, 21.85 mol, 1.00 당량)의 용액, 탄산칼륨 (6.04 kg, 43.70 mol, 2.00 당량) 및 벤질 브로마이드 (3.93 kg, 22.98 mol, 1.05 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 100 L에 부어 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 L)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 중에 진공 하에 농축시켜 Int-1c를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 D - 중간체 화합물 1의 합성
50-L, 4구, 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (25 L) 중 Int-1c (5 kg, 14.44 mol, 1.00 당량)의 용액에 이어서 물 (5 L) 중 KBr (343.6 g, 2.89 mol, 0.20 당량)의 용액, 물 (20 L) 중 KHCO3 (5.058 kg, 50.58 mol, 3.50 당량)의 용액 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPO) (40.75 g, 0.02 당량)을 채웠다. 이에 이어서 NaClO (30 kg, 32%)를 교반하면서 5℃에서 4시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (2x10 L)으로 추출하고, 수성 층을 합하였다. 합한 수성부의 pH 값을 수성 염화수소 (6 M)를 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x20 L)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에 진공 하에 농축시켜 화합물 1을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 (5H, m), 6.66 (1H, s), 5.65 (2H, s), 4.76 (1H, s), 4.64 (1H, m), 4.45 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.58 (1H, m), 1.69-1.90 (6H, m).
질량 계산치 C19H20O7: 360.1, 실측치 361.1 (M+H)+.
실시예 2
화합물 2의 제조
Figure 112019065781810-pct00031
단계 A - 중간체 화합물 Int-2a의 합성
메탄올 (150 mL) 중 화합물 1 (15.03 g, 42.5 mmol)에 0℃에서 메탄올 (150 mL) 중 4 N HCl의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기 상을 진공 하에 농축시켜 Int-2a를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.43 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
질량 계산치 C15H14O6: 290.1, 실측치 291.1 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-2b의 합성
디클로로메탄 (200 mL) 중 메틸 Int-2a (11.27 g, 38.7 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (1.17 g, 116.1 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (6.3 mL, 77.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 Int-2b를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
질량 계산치 C16H16O8S: 368.1, 실측치 369.1 (M+H)+.
단계 C - 중간체 화합물 Int-2c의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 Int-2b (11.95 g, 32.47 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBr (6.54 g, 64.11 mmol)을 첨가하였다. 50분 동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0에서 10% 에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 Int-2c를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.46 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
질량 계산치 C15H13BrO5: 352.0, 354.0, 실측치 353.0, 355.0 (M+H)+.
단계 D - 중간체 화합물 Int-2d의 합성
톨루엔 (400 mL) 중 Int-2c (9.02 g, 25.6 mmol)의 용액에 트리메틸포스파이트 (31.7 g, 256 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 86시간 동안 가열하였다. 과량의 트리메틸포스파이트를 증류에 의해 제거하고, 생성된 유성 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 10%에서 50% 에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 Int-2d를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.46 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.10 (s, 2H).
질량 계산치 C17H19O8P: 382.1, 실측치 383.1 (M+H)+.
단계 E - 중간체 화합물 Int-2e의 합성
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 Int-2d (7.67 g, 19.9 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아민의 2 M 테트라히드로푸란 용액 (12.93 mL, 25.87 mmol)을 질소 하에 첨가한 다음, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (5.9 g, 25.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1 N HCl의 첨가에 의해 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 Int-2e를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.47 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 3H), 6.59-6.66 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.15-6.27 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.44-4.57 (m, 3H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 1.42-1.66 (m, 15H).
질량 계산치 C26H31NO8: 485.2, 실측치 486.2 (M+H)+.
단계 F - 중간체 화합물 Int-2f의 합성
테트라히드로푸란 (200 mL) 중 Int-2e (5.49 g, 11.3 mmol) 및 탄소 상 10% Pd(OH)2 (1.2 g)의 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 Int-2f를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
질량 계산치 C19H27NO8: 397.2, 실측치 398.2 (M+H)+.
단계 G - 중간체 화합물 Int-2g의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 Int-2f (3.96 g, 9.97 mmol)의 용액에 0℃에서 탄산칼륨 (4.13 g, 29.9 mmol)에 이어서 벤질 브로마이드 (3.40 g, 19.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3: 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 Int-2g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 6.31 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68-3.77 (m, 1H), 2.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 15H).
질량 계산치 C26H33NO8: 487.2, 실측치 488.2 (M+H)+.
단계 H - 중간체 화합물 Int-2h의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중 Int-2g (4.36 g, 12.88 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL, 38.9 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 Int-2h를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
질량 계산치 C18H21NO6: 347.1, 실측치 348.1 (M+H)+.
단계 I - 중간체 화합물 Int-2i의 합성
에탄올 (10 mL) 중 Int-2h (3.14 g, 8.98 mmol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 (디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 Int-2i를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.32-7.46 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 5.29 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.59-3.74 (m, 3H), 3.11-3.13 (m, 2H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.15-2.27 (m, 1H).
질량 계산치 C18H19NO5: 329.1, 실측치 330.1 (M+H)+.
단계 J - 중간체 화합물 Int-2j의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 중 Int-2i (1.95 g, 5.9 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마르틴 시약 (7.53 g, 17.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 사용하여 pH 7로 조정하고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 Int-2j를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (brs, 1H), 7.32-7.38 (m, 5H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19-5.36 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.35-3.36 (m, 1H), 2.97-3.03 (m, 2H), 2.32-2.51 (m, 2H).
질량 계산치 C18H17NO5: 327.1, 실측치 328.2 (M+H)+.
단계 K - 중간체 화합물 Int-2k의 합성
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 Int-2j (1.56 g, 4.76 mmol)의 용액에 2-아미노에탄올 (870.8 mg, 14.26 mmol)에 이어서 아세트산 (855.3 mg, 14.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 가열에 의해 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 Int-2k를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.65 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 3H), 6.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.16-5.38 (m, 2H), 4.84-5.03 (m, 1H), 4.61-4.62 (m, 1H), 4.12-4.34 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 3H), 2.95-3.04 (m, 2H), 2.02-2.28 (m, 2H).
질량 계산치 C19H18N2O4: 338.1, 실측치 339.2 (M+H)+.
단계 L - 중간체 화합물 Int-2l의 합성
메탄올 (5 mL) 중 Int-2k (933 mg, 2.75 mmol)의 용액에 m-CPBA (1.9 g, 11.0 mmol)에 이어서 N-아이오도숙신이미드 (2.5 g, 11.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 수성 NaHSO3 (5 mL), 5% 수성 NaOH (2 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)를 사용하여 정제하여 Int-2l을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.68 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H), 5.12-5.26 (m, 2H), 4.96-5.01 (m, 1H), 4.44-4.54 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 3H), 3.14 -3.34 (m, 3H), 2.30-2.55 (m, 1H).
질량 계산치 C19H17IN2O4: 464.0, 실측치 465.0 (M+H)+.
단계 M - 중간체 화합물 Int-2m의 합성
디메틸술폭시드 (3 mL) 중 Int-2l (700 mg, 1.50 mmol), 2,4-디플루오로벤질아민 (1.2 g, 7.5 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.97 g, 7.5 mmol), Pd(Ph3P)4 (86.6 mg, 0.075 mmol)의 용액을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 0.5 N HCl (4 mL), 포화 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 20: 1)를 사용하여 정제하여 Int-2m-1 (트랜스) 및 Int-2m-2 (시스)를 수득하였다.
Int-2m-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.81 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 5H) 6.96-6.98 (m, 1H), 5.30-5.32 (m, 1H), 5.10-5.12 (m, 1H), 4.72-4.73 (m, 1H), 4.59-4.63 (m, 2H), 4.44-4.48 (m, 2H), 3.80-3.81 (m, 1H), 3.72-3.74 (m, 2H), 3.33-3.35 (m, 2H), 2.33-2.35 (m, 2H).
질량 계산치 C27H23ClFN3O5: 523.1, 실측치 524.1 (M+H)+.
Int-2m-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 5H) 7.03-7.05 (m, 1H), 5.34-5.37 (m, 1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 4.80-4.82 (m, 1H), 4.65-4.69 (m, 2H), 4.30-4.31 (m, 1H), 4.03-4.11 (m, 3H), 3.63-3.65 (m, 1H), 3.41-3.42 (m, 2H), 2.61-2.64 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H).
질량 계산치 C27H23ClFN3O5: 523.1, 실측치 524.1 (M+H)+.
거울상이성질체로의 Int-2m-1 (트랜스)의 분해를 SFC (키랄팩 AS, 250x50 mm,10 μm, SC-CO2 중 45% 메탄올, 200 ml/분, 220 nm)에 의해 달성하여 Int-2m-1a (트랜스, 거울상이성질체 A) 및 Int-2m-1b (트랜스, 거울상이성질체 B)를 수득하였다.
거울상이성질체로의 Int-2m-2 (시스)의 분해를 SFC (OD, 250 x 50 mm, 10 μm, SC-CO2 중 45% 메탄올 (0.1% NH3.H2O), 200 mL/분)에 의해 달성하여 Int-2m-2a (시스, 거울상이성질체 A) 및 Int-2m-2b (시스, 거울상이성질체 B)를 수득하였다.
단계 N - 화합물 2의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 Int-2m-1a (트랜스, 거울상이성질체 A) (150 mg, 0.29 mmol)의 용액에 염화리튬 (121 mg, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 정제용 RP-HPLC로 직접 정제하여 화합물 2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.72 (s, 1H), 7.28-7.29 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 1H) 4.89-4.92 (m, 1H), 4.66-4.67 (m, 2H), 4.40-4.41 (m, 1H), 4.13-4.15 (m, 3H), 3.76-3.77 (m, 1H), 3.65-3.67 (m, 1H), 3.42-3.45 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H).
질량 계산치 C20H17ClFN3O5: 433.1, 실측치 434.1 (M+H)+
본 발명의 하기 화합물을 실시예 2에 기재된 방법론을 사용하고 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00032
Figure 112019065781810-pct00033
Figure 112019065781810-pct00034
Figure 112019065781810-pct00035
Figure 112019065781810-pct00036
Figure 112019065781810-pct00037
Figure 112019065781810-pct00038
실시예 3
화합물 26의 제조
Figure 112019065781810-pct00039
단계 A - 중간체 화합물 Int-3a의 합성
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 Int-2j (1.1 g, 3.36 mmol)의 용액에 실온에서 아세트산 (1.0 mL) 및 (S)-2-아미노프로판-1-올 (0.757 g, 10.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (메탄올: 디클로로메탄 = 1: 30에서 1: 20) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 Int-3a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.64 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 6.38-6.45 (m, 1H), 5.24-5.30 (m, 3H), 4.85-4.87 (m, 1H), 4.27-4.29 (m, 2H), 4.00-4.04 (m, 1H), 3.02-3.06 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 3H).
질량 계산치 C20H20N2O4: 352.1, 실측치 353.0 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-3b의 합성
메탄올 (10 mL) 중 Int-3a (650 mg, 1.844 mmol)의 용액에 m-CPBA (796 mg, 3.69 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (1.66 mg, 7.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 10 mL 포화 수성 Na2SO3로 켄칭하고, 10% 수성 NaOH를 사용하여 pH 7.0로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (메탄올: 디클로로메탄 = 1: 30에서 1: 20) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 Int-3b를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62-7.69 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 3H), 4.96-5.30 (m, 3H), 4.59 (s, 1H), 4.21-4.33 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.04-3.17 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 3H).
질량 계산치 C20H19IN2O4: 478.0, 실측치 479.1 (M+H)+.
단계 C - 중간체 화합물 Int-3c의 합성
디메틸술폭시드 (20 mL) 중 Int-3b (700 mg, 1.308 mmol)의 용액에 Pd(Ph3P)4 (483 mg, 0.418 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.92 mL, 16.73 mmol) 및 2,4-디플루오로벤질아민 (1197 mg, 8.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 일산화탄소 (1 atm) 하에 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 0.2 M 수성의 HCl (2x10 mL), 포화 수성의 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3: 1에서 1: 1)에 이어서 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 Int-3c-1 (트랜스) 및 Int-3c-2 (시스)를 수득하였다.
Int-3c-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.80 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 4H), 6.78-6.80 (m, 2H), 5.14-5.27 (m, 2H), 4.83-4.85 (m, 1H), 4.57-4.58 (m, 2H), 4.38-4.41 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 4.04-4.11 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 2.50-2.53 (m, 1H), 1.96-2.01 (m, 1H), 1.34-1.41 (m, 3H).
질량 계산치 C28H25F2N3O5: 521.2, 실측치 522.2 (M+H)+.
Int-3c-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 7.56-7.57 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 4H), 6.71-6.77 (m, 2H), 5.29-5.32 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.07-5.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.80-4.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.54-4.55 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.00-4.02 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 1.33-1.34 (m, 3H).
질량 계산치 C28H25F2N3O5: 521.2, 실측치 522.2 (M+H)+.
부분입체이성질체로의 Int-3c-1 (트랜스)의 분해를 SFC (키랄 팩 AS, 250x30 mm, 5 μm, SC-CO2 중 40% IPA (0.1% NH3H2O), 40 mL/분, 220 nm, 38℃)에 의해 달성하여 Int-3c-1a (트랜스, 부분입체이성질체 A) 및 Int-3c-1b (트랜스, 부분입체이성질체 B)를 수득하였다.
Int-3c-1a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.80 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 4H), 6.71-6.78 (m, 2H), 5.26-5.28 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.13-5.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.63-4.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.57 (m, 2H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 2H), 3.94-3.97 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.40-1.42 (m, 3H).
질량 계산치 C28H25F2N3O5: 521.2, 실측치 522.2 (M+H)+.
Int-3c-1b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 4H), 6.72-6.76 (m, 2H), 5.31-5.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.16-5.19 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.80-4.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 2H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 1.95-2.00 (m, 1H), 1.33-1.34 (m, 3H).
질량 계산치 C28H25F2N3O5: 521.2, 실측치 522.2 (M+H)+.
단계 D - 화합물 26의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 Int-3c-1a (트랜스, 부분입체이성질체 A) (68 mg, 0.130 mmol)의 용액에 염화리튬 (55.3 mg, 1.304 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 직접 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 화합물 26을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.74 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H), 4.83-4.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60-4.61 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.14-4.22 (m, 3H), 4.05-4.07 (m, 1H), 3.39-3.44 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 3H).
질량 계산치 C21H19F2N3O5: 431.1, 실측치 432.1 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 3에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00040
Figure 112019065781810-pct00041
실시예 4
화합물 32의 제조
Figure 112019065781810-pct00042
단계 A - 중간체 화합물 Int-4a의 합성
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 Int-2j (1.1 g, 3.36 mmol)의 용액에 실온에서 아세트산 (1.0 mL) 및 (S)-2-아미노프로판-1-올 (0.757 g, 10.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 디클로로메탄, 1: 30에서 1: 20)를 사용하여 정제하여 화합물 Int-4a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.64 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 6.38-6.45 (m, 1H), 5.24-5.30 (m, 3H), 4.85-4.87 (m, 1H), 4.27-4.29 (m, 2H), 4.00-4.04 (m, 1H), 3.02-3.06 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 3H);
질량 계산치 C20H20N2O4: 352.1, 실측치 353.0 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-4b의 합성
메탄올 (10 mL) 중 Int-4a (325 mg, 0.922 mmol)의 용액에 mCPBA (796 mg, 3.69 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (830 mg, 3.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 Na2SO3 (10 mL)로 켄칭하였다. pH를 10% 수성의 NaOH를 사용하여 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기부를 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (메탄올:디클로로메탄, 1: 30에서 1: 20) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 Int-4b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.69 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 3H), 4.96-5.30 (m, 3H), 4.59 (s, 1H), 4.21-4.33 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.04-3.17 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 3H);
질량 계산치 C20H19IN2O4: 478.0, 실측치 479.0 (M+H)+.
단계 C - 중간체 화합물 Int-4c의 합성
디메틸술폭시드 (20 mL) 중 Int-4b (400 mg, 0.836 mmol)의 용액에 Pd(Ph3P)4 (483 mg, 0.418 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.92 mL, 16.73 mmol) 및 2,4-디플루오로벤질아민 (1197 mg, 8.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 일산화탄소 (1 atm) 하에 3.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하였다. 여과물을 0.2 M 수성의 HCl (2x10 mL), 포화 수성의 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1에서 1:1)에 이어서 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 Int-4c-1 (트랜스) 및 Int-4c-2 (시스)를 수득하였다.
Int-4c-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.80 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 4H), 6.78-6.80 (m, 2H), 5.14-5.27 (m, 2H), 4.83-4.85 (m, 1H), 4.57-4.58 (m, 2H), 4.38-4.41 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 4.04-4.11 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 2.50-2.53 (m, 1H), 1.96-2.01 (m, 1H), 1.34-1.41 (m, 3H);
질량 계산치 C28H25F2N3O5: 521.2, 실측치 522.0 (M+H)+.
Int-4c-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 7.56-7.57 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 4H), 6.71-6.77 (m, 2H), 5.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.67-4.69 (m, 1H), 4.54-4.55 (m, 2H), 4.41-4.43 (m, 1H), 4.00-4.02 (m, 1H), 3.98-3.99 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 1.33-1.34 (m, 3H);
질량 계산치 C28H25F2N3O5: 521.2, 실측치 522.0 (M+H)+.
부분입체이성질체로의 Int-4c-1 (트랜스)의 분리를 SFC (키랄팩 AS, 5 μm, 250x30 mm, SC-CO2 중 40% IPA (0.1%NH3H2O 함유), 220 nm, 38℃)에 의해 달성하여 Int-4c-1a (트랜스, 부분입체이성질체 A) 및 Int-4c-1b (트랜스, 부분입체이성질체 B)를 수득하였다.
Int-4c-1a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.80 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 4H), 6.71-6.78 (m, 2H), 5.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.57 (m, 2H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 2H), 3.94-3.97 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.40-1.42 (m, 3H);
MS (M+H)+: 522.
Int-4c-1b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 4H), 6.72-6.76 (m, 2H), 5.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 2H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 1.95-2.00 (m, 1H), 1.33-1.34 (m, 3H);
MS (M+H)+: 522.
단계 D - 화합물 32의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 Int-4c-1a (트랜스, 부분입체이성질체 A) (68 mg, 0.130 mmol)의 용액에 염화리튬 (55.3 mg, 1.304 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 32를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.74 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H), 4.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60-4.61 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.14-4.22 (m, 3H), 4.05-4.07 (m, 1H), 3.39-3.44 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 3H);
질량 계산치 C21H19F2N3O5: 431.1, 실측치 432.1 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 4에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00043
Figure 112019065781810-pct00044
실시예 5
화합물 35의 제조
Figure 112019065781810-pct00045
단계 A - 중간체 화합물 Int-5a의 합성
디메틸술폭시드 (12 mL) 중 Int-4b (380 mg, 0.795 mmol)의 용액에 Pd(Ph3P)4 (459 mg, 0.397 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.78 mL, 15.89 mmol) 및 3-클로로-2-플루오로벤질아민 (1268 mg, 7.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 일산화탄소 (1 atm) 하에 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 0.2 M 수성의 HCl (2x15 mL), 포화 수성의 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 Int-5a-1 (트랜스) 및 Int-5a-2 (시스)를 수득하였다.
Int-5a-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.95 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 5H), 7.02-7.04 (m, 1H), 5.21-5.36 (m, 2H), 4.85-4.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65-4.71 (m, 2H), 4.34-4.36 (m, 2H), 4.00-4.16 (m, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.41-3.43 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 1H), 1.38-1.47 (dd, 3H);
질량 계산치 C28H25ClFN3O5: 537.1, 실측치 538.2 (M+H)+.
Int-5a-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 7.56-7.57 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 5H), 6.96-6.98 (m, 1H), 5.30-5.32 (m, 1H), 5.07-5.10 (m, 1H), 4.80-4.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.60-4.68 (m, 3H), 4.42 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 2H), 3.27-3.36 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 2H), 1.33-1.35 (d, 3H);
질량 계산치 C28H25ClFN3O5: 537.1, 실측치 538.2 (M+H)+.
부분입체이성질체로의 Int-5a-1 (트랜스)의 분리를 SFC (OD, 250x30 mm, 10 μm, SC-CO2 중 55% 에탄올 (0.1% NH3H2O 함유), 80 mL/분, 220 nm, 38℃)에 의해 달성하여 화합물 Int-5a-1a (트랜스, 부분입체이성질체 A) 및 Int-5a-1b (트랜스, 부분입체이성질체 B)를 수득하였다.
Int-5a-1a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.90 (s, 1H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 5.38-5.40 (m, 1H), 5.23-5.25 (m, 1H), 4.87-4.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.67-4.68 (m, 2H), 4.41-4.43 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 2H), 3.63-3.66 (t, 1H), 3.41-3.42 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.01-2.07 (m, 1H), 1.39-1.41 (d, 3H);
질량 계산치 C28H25ClFN3O5: 537.1, 실측치 538.2 (M+H)+.
Int-5a-1b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.85 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 5H), 6.97-6.99 (m, 1H), 5.26-5.28 (m, 1H), 5.13-5.16 (m, 1H), 4.65-4.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60-4.63 (m, 2H), 4.24-4.26 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.91-3.95 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 1H), 2.54-2.57 (m, 1H), 1.97-2.00 (m, 1H), 1.40-1.41 (d, 3H);
질량 계산치 C28H25ClFN3O5: 537.1, 실측치 538.2 (M+H)+.
Int-5a-2 (시스)의 분리를 SFC (키랄팩 AD, 250x30 mm, 10 μm, SC-CO2 중 55% 에탄올 (0.1% NH3H2O 함유), 80 mL/분, 220 nm, 38℃)에 의해 달성하여 Int-5a-2 (시스, 부분입체이성질체 A)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.83 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 5H), 6.96-6.98 (m, 1H), 5.29-5.32 (m, 1H), 5.07-5.09 (m, 1H), 4.78-4.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.60-4.68 (m, 3H), 4.41 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 2H), 3.32-3.35 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H), 1.32-1.34 (d, 3H);
질량 계산치 C28H25ClFN3O5: 537.1, 실측치 538.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 35의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 Int-5a-1a (82 mg, 0.152 mmol)의 용액에 염화리튬 (64.6 mg, 1.524 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 직접 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 화합물 35를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.76 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.03-7.07 (m, 1H), 5.03-5.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68-4.70 (m, 2H), 4.45-4.48 (m, 2H), 4.14-4.22 (m, 2H), 3.75-3.76 (m, 1H), 3.44-3.46 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.50-1.51 (m, 3H);
질량 계산치 C21H19ClFN3O5: 447.1, 실측치 448.1 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 5에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00046
Figure 112019065781810-pct00047
실시예 6
화합물 38의 제조
Figure 112019065781810-pct00048
단계 A - 중간체 화합물 Int-6a의 합성
테트라히드로푸란 (50 mL) 및 아세트산 (1.58 mL) 중 Int-2j (300 mg, 0.917 mmol) 및 (R)-1-아미노프로판-2-올 (1377 mg, 18.33 mmol)의 용액에. 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 20: 1)를 사용하여 정제하여 Int-6a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.65 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H), 6.43-6.47 (m, 1H), 5.34-5.39 (m, 1H), 5.20-5.25 (m, 1H), 4.86-4.95 (m, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 4.20-4.23 (m, 1H), 3.95-4.11 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 3H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.28-2.33 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 3H).
질량 계산치 C20H20N2O4: 352.1, 실측치 353.0 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-6b의 합성
메탄올 (8 mL) 중 Int-6a (170 mg, 0.482 mmol)의 용액에 80℃에서 m-CPBA (416 mg, 1.930 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (434 mg, 1.930 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, CHCl3/ 2-프로판올 (V: V = 3: 1) (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 수성 Na2SO3 (6 mL x 2), 5% NaOH 용액 (4 mL x 2) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 디클로로메탄=1: 20)를 사용하여 정제하여 화합물 Int-6b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.70 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 3H), 5.29-5.38 (m, 1H), 4.96-5.12 (m, 1H), 4.65-4.70 (m, 1H), 4.17-4.24 (m, 2H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 2H), 2.50-2.53 (m, 1H), 2.06-2.35 (m, 2H), 1.35-1.41 (m, 3H).
질량 계산치 C20H19IN2O4: 478.0, 실측치 479.0 (M+H)+.
단계 C - 중간체 화합물 Int-6c의 합성
디메틸술폭시드 (5 mL) 중 Int-6b (150 mg, 0.315 mmol)의 용액에 3-클로로-2-플루오로벤질아민 (502.7 mg, 3.15 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (407.0 mg, 3.15 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (182.0 mg, 0.158 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 일산화탄소 (1 atm) 하에 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl (2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1에서 1: 2)를 사용하여 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체의 분리를 SFC (OD, 250x30 mm, 10 μm, SC-CO2 중 40% 에탄올+NH3·H2O, 80 mL/분, 220 nm)에 의해 달성하여 화합물 Int-6c-1a (시스, 부분입체이성질체 A), Int-6c-1b (시스, 부분입체이성질체 B), Int-6c-2a (트랜스, 부분입체이성질체 A), Int-6c-2b (트랜스, 부분입체이성질체 B)를 수득하였다.
Int-6c-1a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.90 (br. s., 1H), 7.61-7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 5H), 6.99-7.08 (m, 1H), 5.37-5.39 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.18-5.21 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.97-4.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.65-4.78 (m, 3H), 4.44-4.55 (m, 1H), 4.10-4.21 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.33-1.34 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
질량 계산치 C28H25ClFN3O5: 537.1, 실측치 538.1 (M+H)+.
Int-6c-1b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.83 (br. s., 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 5H), 6.96-6.98 (m, 1H), 5.30-5.32 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.14-5.17 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.80-4.81 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.58-4.63 (m, 2H), 4.36-4.39 (m, 1H), 4.01-4.18 (m, 3H), 3.46-3.47 (m, 1H), 3.22-3.38 (m, 1H), 1.96-2.51 (m, 2H), 1.31-1.32 (m, 1H), 1.08-1.10 (d, J = 6 Hz, 2H).
질량 계산치 C28H25ClFN3O5: 537.1, 실측치 538.1 (M+H)+.
Int-6c-2a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87-10.90 (m, 1H), 7.59-7.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H), 6.98-7.05 (m, 1H), 5.32-5.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.19-5.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.95-4.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65-4.70 (m, 2H), 4.45-4.46 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.07-3.12 (m, 1H), 2.53-2.56 (m, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 1.37-1.38 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
질량 계산치 C28H25ClFN3O5: 537.1, 실측치 538.1 (M+H)+.
Int-6c-2b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.90 (br. s., 1H), 7.61-7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.38 (m, 5H), 7.02-7.06 (m, 1H), 5.35-5.38 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.20-5.22 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.83-4.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.66-4.70 (m, 2H), 4.23-4.32 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 1.46-1.47 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
질량 계산치 C28H25ClFN3O5: 537.1, 실측치 538.1 (M+H)+.
단계 D - 화합물 38의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 화합물 Int-6c-1a (시스, 부분입체이성질체 A) (20 mg, 0.037 mmol)의 용액에 염화리튬 (15.76 mg, 0.372 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 조 혼합물을 직접 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 화합물 38을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.82 (s, 1H), 7.28-7.29 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 1H), 5.08-5.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.65-4.68 (m, 3H), 4.57 (s, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 2H), 1.37-1.38 (d, J = 6 Hz, 3H).
질량 계산치 C21H19ClFN3O5: 447.1, 실측치 448.1 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 6에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00049
Figure 112019065781810-pct00050
실시예 7
화합물 42의 제조
Figure 112019065781810-pct00051
단계 A - 중간체 화합물 Int-7a의 합성
테트라히드로푸란 (100 ml) 및 아세트산 (2 ml) 중 Int-2j (1.25g, 3.82 mmol) 및 (S)-1-아미노프로판-2-올 (1.434 g, 19.09 mmol)의 용액을 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 (디클로로메탄: 메탄올 = 20: 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 Int-7a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.65 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H), 6.43-6.47 (m, 1H), 5.34-5.39 (m, 1H), 5.20-5.25 (m, 1H), 4.86-4.95 (m, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 4.20-4.23 (m, 1H), 3.95-4.11 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 3H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.28-2.33 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 3H).
질량 계산치 C20H20N2O4: 352.1, 실측치 353.0 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-7b의 합성
메탄올 (10 mL) 중 화합물 Int-7a (1g, 2.84 mmol)의 용액에 mCPBA (2.449 g, 11.35 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (2.55 g, 11.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수성 Na2SO3 (30 mL) 및 10% 수성 NaOH (20 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄: 메탄올 = 20: 1) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 Int-7b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.74 (m, 2H), 7.27-7.41 (m, 3H), 5.36-5.47 (m, 1H), 5.18-5.25 (m, 1H), 4.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.19-4.41 (m, 2H), 3.93-4.08 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.20-3.33 (m, 1H), 3.05-3.19 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 1.35-1.47 (m, 3H).
질량 계산치 C20H19IN2O4: 478.0, 실측치 479.2 (M+H)+.
단계 C - 중간체 화합물 Int-7c의 합성
디메틸술폭시드 (20 mL) 중 Int-7b (1.00g, 2.09 mmol)의 용액에 3-클로로-2-플루오로벤질아민 (1.668 g, 10.45 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.351 g, 10.45 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.483 g, 0.418 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 수성 HCl (0.2 M, 5 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 20: 1)를 사용하여 정제하여 화합물 Int-7c를 수득하였다.
질량 계산치 C28H25ClFN3O5: 537.1, 실측치 538.2 (M+H)+.
부분입체이성질체의 분리를 SFC (키랄팩 OJ, 250 mm x 50 mm, 10 μm, SC-CO2 중 40% 메탄올 (0.1% NH3H2O), 80 mL/분, 220 nm)에 의해 달성하여 보다 빠르게 용리하는 화합물 Int-7c-1a (시스, 부분입체이성질체 A) 및 보다 느리게 용리하는 Int-7c-2b (트랜스, 부분입체이성질체 B)를 수득하고, 혼합물을 RP-HPLC 및 SFC (키랄팩 AD, 250 mm x 30mm, 10 μm, SC-CO2 중 55% IPA (0.1% NH3H2O), 200 mL/분, 220 nm)에 의해 추가로 정제하여 보다 빠르게 용리하는 화합물 Int-7c-2a (트랜스, 부분입체이성질체 A) 및 보다 느리게 용리하는 Int-7c-1b (시스, 부분입체이성질체 B)를 수득하였다.
Int-7c-1a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87-10.95 (m, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.29-7.38 (m, 5H), 7.04 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.66-4.71 (m, 2H), 4.34-4.47 (m, 2H), 4.06-4.20 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.00 - 2.11 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
질량 계산치 C28H25ClFN3O5: 537.1, 실측치 538.2 (M+H)+.
Int-7c-1b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87-10.95 (m, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.29-7.38 (m, 5H), 7.04 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.66-4.71 (m, 2H), 4.34-4.47 (m, 2H), 4.06-4.20 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.00 - 2.11 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
질량 계산치 C28H25ClFN3O5: 537.1, 실측치 538.2 (M+H)+.
Int-7c-2a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.29-7.41 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 5.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.87-4.90 (m, 1H), 4.72-4.79 (m, 1H), 4.67-4.71 (m, 2H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.07-4.19 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 2.41-2.49 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
질량 계산치 C28H25ClFN3O5: 537.1, 실측치 538.2 (M+H)+.
Int-7c-2b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (brs, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 5.23 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.65-4.76 (m, 2H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 4.00-4.07 (m, 2H), 3.38-3.48 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 1.96-2.12 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
질량 계산치 C28H25ClFN3O5: 537.1, 실측치 538.2 (M+H)+.
단계 D - 화합물 42의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 Int-7c-1a (시스, 부분입체이성질체 A) (160 mg, 0.297 mmol)의 용액에 염화리튬 (126 mg, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 정제용 RP-HPLC에 의해 직접 정제하여 화합물 42를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.59-11.08 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 6.97-7.10 (m, 1H), 5.09 (d, J = 3.75 Hz, 1H), 4.64-4.76 (m, 3H), 4.53-4.63 (m, 1H), 4.07-4.23 (m, 2H), 3.37-3.53 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 7.72, 11.91 Hz, 1H), 2.36-2.55 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.17 Hz, 3H).
질량 계산치 C21H19ClFN3O5: 447.1, 실측치 448.0. (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 7에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00052
Figure 112019065781810-pct00053
실시예 8
화합물 46의 제조
Figure 112019065781810-pct00054
단계 A - 중간체 화합물 Int-8a의 합성
질소 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 10-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 L) 중 Int-2f (250 g, 629 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨 (261 g, 1.89 mol, 3.00 당량), 및 MeI (179 g, 1.26 mol, 2 당량)의 용액을 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (10 L)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 2 L)로 추출하고, 합한 유기부를 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:5)를 사용하여 정제하여 Int-8a를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.38 (m, 12H), 1.60 (m, 3H), 2.08 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 4.01 (m, 8H), 6.32 (m, 1H).
질량 계산치 C20H29NO8: 411.2, 실측치 434.2 (M+Na)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-8b의 합성
디클로로메탄 (120 mL) 중 Int-8a (6.0 g, 14.58 mmol)의 혼합물을 트리플루오로아세트산 (30 mL)으로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 메탄올 (120 mL) 중에 용해시키고, 진공 HCl (0.25 mL) 하에 농축으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 Int-8b를 수득하였다.
단계 C - 중간체 화합물 Int-8c의 합성
에탄올 (100 mL) 중 Int-8b (3.8 g, 14.01 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 Int-8c를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
질량 계산치 C14H20NO5+: 282.1, 실측치 282.1 (M+H)+.
단계 D - 중간체 화합물 Int-8d의 합성
에탄올 (20 mL) 중 Int-8c (200 mg, 0.708 mmol)의 용액에 2-클로로에탄아민 (169 mg, 2.125 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 Int-8d를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 5.26-5.28 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.95-3.98 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.10-3.14 (m, 1H), 2.38-2.51 (m, 2H).
질량 계산치 C13H17ClN2O4: 300.1, 실측치 301.0 (M+H)+.
단계 E - 중간체 화합물 Int-8e의 합성
디클로로메탄 (8 mL) 중 Int-8d (80 mg, 0.266 mmol)의 용액을 0℃에서 데스-마르틴 시약 (226 mg, 0.532 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3으로 처리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (디클로로메탄 중 10% 메탄올)를 사용하여 정제하여 Int-8e를 수득하였다.
질량 계산치 C13H15ClN2O4: 298.1, 실측치 299.0 (M+H)+.
단계 F - 중간체 화합물 Int-8f의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중 Int-8e (90 mg, 0.301 mmol)의 용액을 NaHCO3 (50.6 mg, 0.603 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 40℃에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (디클로로메탄 중 10% 메탄올)를 사용하여 정제하여 Int-8f를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.36 (s, 1H), 4.91-4.93 (m, 1H), 4.30-4.31 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.86-3.88 (m, 1H), 3.64-3.65 (m, 1H), 3.06-3.09 (m, 2H), 2.56-2.58 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H).
질량 계산치 C13H14N2O4: 262.1, 실측치 263.0 (M+H)+.
단계 G - 중간체 화합물 Int-8g의 합성
디클로로메탄 (8 mL) 중 Int-8f (60 mg, 0.229 mmol)의 용액에 0℃에서 NBS (81 mg, 0.458 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 의해 직접 정제하여 Int-8g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94-4.96 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 4.23-4.25 (m, 1H), 4.09-4.11 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.68-3.69 (m, 1H), 3.14-3.33 (m, 2H), 2.63-2.66 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 1H).
질량 계산치 C13H13BrN2O4: 340.0, 실측치 341.2 (M+H)+.
단계 H - 중간체 화합물 Int-8h의 합성
디옥산 (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 Int-8g (10 mg, 0.029 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (32.5 mg, 0.100 mmol), Pd(Ph3P)4 (6.77 mg, 5.86 μmol) 및 1-(2,4-디플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (31.9 mg, 0.100 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 사용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (메탄올/디클로로메탄=1/10)를 사용하여 정제하여 Int-8h를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 6.74-4.78 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.81-4.83 (m, 1H), 4.26-4.27 (m, 1H), 4.12-4.14 (m, 1H), 4.01-4.03 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84-3.86 (m, 1H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 2H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H).
질량 계산치 C23H20F2N4O4: 454.1, 실측치 455.1 (M+H)+.
단계 I - 화합물 46의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 Int-8h (12 mg, 0.027 mmol)의 용액에 무수 염화리튬 (10.92 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 정제용 RP-HPLC직접 정제하여 화합물 46을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 디메틸술폭시드-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.99-5.02 (m, 1H), 4.36-4.42 (m, 2H), 3.98-4.04 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.24-3.26 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 2H).
질량 계산치 C22H18F2N4O4: 440.1, 실측치 441.2 (M+H)+.
실시예 9
화합물 47의 제조
Figure 112019065781810-pct00055
단계 A - 중간체 화합물 Int-9a의 합성
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 Int-2j (110 mg, 0.336 mmol) 및 3-아미노프로판-1-올 (75.67 mg, 1.01 mmol)의 혼합물에 아세트산 (0.05 mL)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 사용하여 70℃에서 30분 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (메탄올/디클로로메탄 = 1/10)를 사용하여 정제하여 Int-9a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.59 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 3H), 6.37-6.39 (m, 1H), 5.19-5.23 (m, 2H), 4.79-4.80 (m, 1H), 4.51-4.54 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 2H), 3.50-3.51 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 4H), 2.49-2.50 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 2H).
질량 계산치 C20H20N2O4: 352.1, 실측치 353.1 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-9b의 합성
메탄올 (5 mL) 중 Int-9a (72.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에 N-아이오도숙신이미드 (153.6 mg, 0.68 mmol)에 이어서 3-클로로벤조퍼옥시산 (117.5 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 3시간 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CHCl3/ 이소프로판올 = 3/1 중에 용해시키고, 아황산나트륨 (10 mL) 및 수성 NaOH (0.5 N, 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (메탄올: 디클로로메탄 = 1: 10)를 사용하여 정제하여 Int-9b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.69 (m, 2H), 7.35-7.36 (m, 3H), 5.28-5.31 (m, 2H), 5.19-5.21 (m, 1H), 4.80-4.83 (m, 1H), 4.58-4.60 (m, 1H), 4.29-4.31 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.00-3.04 (m, 2H), 2.10-2.12 (m, 1H), 1.73-1.76 (m, 1H), 1.56-1.58 (m, 1H).
질량 계산치 C20H19IN2O4: 478.0, 실측치 479.3 (M+H)+.
단계 C - 중간체 화합물 Int-9c의 합성
디메틸술폭시드 (10 mL) 중 Int-9b (600 mg, 0.17 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.096 mL, 6.27 mmol), (3-클로로-2-플루오로페닐)메탄아민 (601 mg, 3.76 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (290 mg, 0.251 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC를 사용하여 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 Int-9c-1 (시스) 및 Int-9c-2 (트랜스)를 수득하였다.
Int-9c-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.96 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.00-7.02 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.65-4.68 (m, 2H), 4.42-4.44 (m, 1H), 4.06-4.24 (m, 2H), 3.90-3.92 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 1H), 3.04-3.16 (m, 1H), 2.22-2.46 (m, 2H), 1.81~1.99 (m, 1H), 1.50-1.52 (m, 1H).
MS(M+H)+: 538.1.
Int-9c-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.94 (brs, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26-7.39 (m, 5H), 6.99-7.03 (m, 1H), 5.20-5.27 (m, 2H), 4.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56-4.70 (m, 3H), 4.03-4.26 (m, 3H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.29-3.42 (m, 1H), 2.96-2.98 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 2H), 1.80-1.82 (m, 1H).
MS(M+H)+: 538.1.
거울상이성질체로의 Int-9c-1 (시스)의 분해를 SFC (칼럼: AS 250x30 mm I.D., 10 μm, 조건: 염기-MeOH, 시작 B 40%, 유량: 70 mL/분, 주입: 80, 파장: 220 nm)에 의해 달성하여 Int-9c-1a (시스, 거울상이성질체 A) 및 Int-9c-1b (시스, 거울상이성질체 B)를 수득하였다.
Int-9c-1a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.96 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.00-7.02 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.65-4.68 (m, 2H), 4.42-4.44 (m, 1H), 4.06-4.24 (m, 2H), 3.90-3.92 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 1H), 3.04-3.16 (m, 1H), 2.22-2.46 (m, 2H), 1.81~1.99 (m, 1H), 1.50-1.52 (m, 1H).
MS(M+H)+: 538.1.
Int-9c-1b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (brs, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20~7.32 (m, 5H), 6.95~6.96 (m, 1H), 5.20 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53~4.67 (m, 2H), 4.33~4.43 (m, 1H), 3.98~4.17 (m, 2H), 3.83~3.85 (m, 1H), 3.21~3.35 (m, 1H), 2.97~3.08 (m, 1H), 2.13~2.37 (m, 2H), 1.81~1.99 (m, 1H), 1.42~1.46 (m, 1H).
MS(M+H)+: 538.1.
거울상이성질체로의 Int-9c-2 (트랜스)의 분해를 SFC (칼럼: AS 250x30 mm I.D., 10 μm, 조건: 염기-MeOH, 시작 B 35%, 유량: 70 mL/분, 주입: 120, 파장: 220 nm)에 의해 달성하여 Int-9c-2a (트랜스, 거울상이성질체 A) 및 Int-9c-2b (트랜스, 거울상이성질체 B)를 수득하였다.
Int-9c-2a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.91 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.39 (m, 5H), 6.99-7.08 (m, 1H), 5.18-5.28 (m, 2H), 4.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.04-4.25 (m, 3H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 2.88-3.04 (m, 1H), 2.55-2.71 (m, 1H), 1.98-2.01 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 1H).
MS(M+H)+: 538.1.
Int-9c-2b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.91 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.39 (m, 5H), 6.99-7.08 (m, 1H), 5.18-5.28 (m, 2H), 4.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.04-4.25 (m, 3H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 2.88-3.04 (m, 1H), 2.55-2.71 (m, 1H), 1.98-2.01 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 1H).
MS(M+H)+: 538.1.
단계 D - 화합물 47의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 Int-9c-1b (시스, 거울상이성질체 B) (70 mg, 0.130 mmol)의 용액에 염화리튬 (55.2 mg, 1.301 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 47을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 1H), 5.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 4.04-4.07 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.09-3.24 (m, 1H), 2.24-2.46 (m, 2H), 1.94-2.11 (m, 1H), 1.59-1.62 (m, 1H).
MS(M+H)+: 448.0.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 9에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00056
Figure 112019065781810-pct00057
Figure 112019065781810-pct00058
Figure 112019065781810-pct00059
실시예 10
화합물 60의 제조
Figure 112019065781810-pct00060
단계 A - 중간체 화합물 Int-10a의 합성
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 Int-2j (1.00 g, 3.06 mmol)의 용액에 아세트산 (0.4 mL) 및 (S)-3-아미노부탄-1-올 (2.72 g, 30.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 정제용 RP-HPLC로 직접 정제하여 Int-10a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.68 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 3H), 6.38-6.47 (m, 1H), 5.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.81-4.98 (m, 1H), 4.27-4.41 (m, 1H), 3.77-4.18 (m, 3H), 2.90-3.11 (m, 2H), 2.35-2.62 (m, 1H), 2.13-2.30 (m, 1H), 1.93-2.10 (m, 2H), 1.19-1.25 (m, 3H);
질량 계산치 C21H22N2O4: 366.2, 실측치 367.2 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-10b의 합성
메탄올 (3 mL) 중 Int-10a (50 mg, 0.136 mmol)의 용액에 3-클로로벤조퍼옥시산 (118 mg, 0.546 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (123 mg, 0.546 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 Na2SO3 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM: 메탄올 = 20:1)를 사용하여 정제하여 Int-10b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.71 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 3H), 5.14-5.34 (m, 2H), 4.82-4.98 (m, 2H), 4.25-4.33 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 3.13-3.25 (m, 1H), 2.96-3.12 (m, 1H), 2.34-2.59 (m, 1H), 1.99-2.26 (m, 2H), 1.32 -1.37 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
질량 계산치 C21H21IN2O4: 492.1, 실측치 493.2 (M+H)+.
단계 C - 중간체 화합물 Int-10c의 합성
디메틸술폭시드 (3 mL) 중 Int-10b (150 mg, 0.305 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로벤질아민 (436 mg, 3.05 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.266 mL, 1.523 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (70.4 mg, 0.061 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (80 mL x 2)로 희석하였다. 유기 상을 0.5 N 수성 HCl (10 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 화합물 Int-10c-1 (시스) 및 화합물 Int-10c-2 (트랜스)를 수득하였다.
Int-10c-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 4H), 6.74-6.86 (m, 2H), 5.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54-4.68 (m, 2H), 4.34-4.37 (m, 2H), 4.01-4.15 (m, 2H), 3.86-3.99 (m, 1H), 3.31-3.43 (m, 1H), 2.23-2.46 (m, 2H), 2.01-2.17 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H);
질량 계산치 C29H27F2N3O5: 535.2, 실측치 536.2 (M+H)+.
Int-10c-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.88 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.39 (m, 4H), 6.74-6.86 (m, 2H), 5.22-5.32 (m, 2H), 4.89-4.95 (m, 1H), 4.60 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.04-4.22 (m, 3H), 3.89-3.99 (m, 1H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.24-3.41 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.14-2.28 (m, 1H), 1.96-2.02 (m, 1H), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.24-1.25 (m, 3H);
질량 계산치 C29H27F2N3O5: 535.2, 실측치 536.2 (M+H)+.
부분입체이성질체로의 Int-10c-1 (시스)의 분리를 SFC (키랄팩 AS, 250x30 mm, 5 μm, SC-CO2 중 30% 메탄올 (0.1% NH3.H2O), 60 mL/분, 38℃, 220 nm)에 의해 달성하여 Int-10c-1a (시스, 부분입체이성질체 A) 및 Int-10c-1b (시스, 부분입체이성질체 B)를 수득하였다.
Int-10c-1a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 4H), 6.76-6.83 (m, 2H), 5.22-5.32 (m, 2H), 5.07-5.17 (m, 2H), 4.52-4.68 (m, 2H), 4.22-4.37 (m, 1H), 4.01-4.15 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 2.24-2.47 (m, 2H), 2.10 -2.16 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Int-10c-1b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.04 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.31-7.41 (m, 4H), 6.74-6.87 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.61 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.43-4.49 (m 1H), 4.03-4.20 (m, 2H), 3.89-3.94 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 2H), 1.98-2.14 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
부분입체이성질체로의 Int-10c-2 (트랜스)의 분리를 SFC (키랄팩 AS, 250x30 mm, 5 μm, SC-CO2 중 30% 메탄올 0.1% NH3.H2O), 60 mL/분, 38℃, 220 nm)에 의해 달성하여 Int-10c-2a (트랜스, 부분입체이성질체 A) 및 Int-10c-2b (트랜스, 부분입체이성질체 B)를 수득하였다.
Int-10c-2a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.84 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26-7.39 (m, 4H), 6.74-6.85 (m, 2H), 5.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.0 (s, 1H), 4.33-4.66 (m, 4H), 3.76-3.87 (m, 3H), 3.17-3.20 (m, 1H), 2.38-2.40 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 2H), 1.55 -1.58 (m, 1H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3 H).
Int-10c-2b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.90 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 4H), 6.75-6.86 (m, 2H), 5.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58-4.64 (m, 2H), 4.06-4.16 (m, 4H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.24 (d, J = 3.6 Hz, 3H).
단계 D - 화합물 60의 합성
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 Int-10c-1a (시스, 부분입체이성질체 A) (50 mg, 0.093 mmol)의 용액에 Pd-C (19.87 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 60을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 7.29-7.42 (m, 1H), 6.71-6.89 (m, 2H), 5.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.08-5.20 (d, J = 3.2 Hz 1H), 4.61 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 3H), 3.35-3.40 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.17-2.19 (m, 1H), 1.47-1.50 (m, 4H).
질량 계산치 C22H21F2N3O5: 445.1, 실측치 446.2 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 10에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00061
Figure 112019065781810-pct00062
실시예 11
화합물 64의 제조
Figure 112019065781810-pct00063
단계 A - 중간체 화합물 Int-11a의 합성
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 Int-2j (400 mg, 1.22 mmol)의 혼합물에 아세트산 (0.3 mL) 및 4-아미노부탄-1-올 (1089 mg, 12.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 15: 1)를 사용하여 정제하여 Int-11a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.58 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 5.30-5.43 (m, 1H), 5.15-5.21 (m, 1H), 4.69-4.74 (m, 1H), 4.34-4.50 (m, 1H), 4.13-4.15 (m, 2H), 3.97-4.03 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 2H), 2.28-2.34 (m, 2H), 1.82-2.03 (m, 3H).
질량 계산치 C21H22N2O4: 366.2, 실측치 367.1 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-11b의 합성
메탄올 (20 mL) 중 Int-11a (200 mg, 0.547 mmol)의 혼합물에 메타-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA) (472 mg, 3.28 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (493 mg, 3.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHSO3 (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올= 20: 1)를 사용하여 정제하여 Int-11b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.67 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 3H), 5.32-5.35 (m, 1H), 5.15-5.17 (m, 1H), 4.82-4.85 (m, 1H), 4.36-4.40 (m, 1H), 4.17-4.20 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.51-2.52 (m, 2H), 1.84-1.88 (m, 2H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.66-1.68 (m, 1H).
질량 계산치 C21H21IN2O4: 492.1, 실측치 493.1 (M+H)+.
단계 C - 중간체 화합물 Int-11c의 합성
디메틸술폭시드 (4 mL) 중 Int-11b의 용액에 3-클로로-2-플루오로벤질아민 (324 mg, 2.031 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (263 mg, 2.031 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (94 mg, 0.081 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 여과하였다. 유기 상을 수성 HCl (0.2 M, 10 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 Int-11c-1 (시스) 및 Int-11c-2 (트랜스)를 수득하였다.
Int-11c-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.22-7.30 (m, 4 H), 6.91-7.02 (m, 2 H), 5.15-5.36 (m, 2 H), 4.75-4.83 (m, 2 H), 4.55-4.65 (m, 2 H), 4.36-4.46 (m, 2 H), 3.98-4.07 (m, 2 H), 3.52-3.69 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 1 H), 2.18-2.29 (m, 2 H), 1.84-2.09 (m, 4 H).
질량 계산치 C29H27ClFN3O5: 551.2, 실측치 552.1 (M+H)+.
Int-11c-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.88 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.21-7.33 (m, 4 H), 6.89-7.01 (m, 2 H), 5.14-5.27 (m, 2 H), 4.72 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.11-4.24 (m, 3 H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 1 H), 3.28 (s, 1 H), 2.45-2.53 (m, 2 H), 2.13-2.27 (m, 4 H).
질량 계산치 C29H27ClFN3O5: 551.2, 실측치 552.1 (M+H)+.
거울상이성질체로의 Int-11c-1의 분해를 SFC (키랄팩 AS, 250x30 mm, 20 μm, SC-CO2 중 40% 메탄올 (0.1% NH3.H2O), 80 mL/분, 220 nm)에 의해 달성하여 Int-11c-1a (시스, 거울상이성질체 A) 및 Int-11c-1b (시스, 거울상이성질체 B)를 수득하였다.
거울상이성질체로의 Int-11c-2의 분해를 SFC (키랄팩 AS, 250x30 mm, 20 μm, SC-CO2 중 40% 메탄올 (0.1% NH3.H2O), 80 mL/분, 220 nm)에 의해 달성하여 Int-11c-2a (트랜스, 거울상이성질체 A) 및 Int-11c-2b (트랜스, 거울상이성질체 B)를 수득하였다.
단계 D - 화합물 64의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 화합물 Int-11c-1a (시스, 거울상이성질체 A) (10 mg, 0.02 mmol)의 용액에 염화리튬 (7.9 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 정제용 RP-HPLC로 직접 정제하여 화합물 64 (시스, 거울상이성질체 A)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (s, 1 H), 7.28-7.47 (m, 2 H), 7.01-7.03 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.67 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.51-4.58 (m, 2 H), 4.05-4.09 (m, 1 H), 3.89-3.93 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 3.39-3.43 (m, 1 H), 3.09-3.13 (m, 1 H), 2.09-2.35 (m, 3 H), 1.71-1.97 (m, 3 H).
질량 계산치 C22H21ClFN3O5: 461.1, 실측치 462.2 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 11에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00064
Figure 112019065781810-pct00065
실시예 12
화합물 68의 제조
Figure 112019065781810-pct00066
단계 A - 중간체 화합물 Int-12a의 합성
디메틸술폭시드 (4 mL) 중 Int-11b (80 mg, 0.16 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (156 mg, 0.81 mmol), 2,4-디플루오로벤질아민 (116 mg, 0.81 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (37.0 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 85℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (메탄올: 디클로로메탄 = 1: 20)를 사용하여 정제하여 화합물 Int-12a-1 (트랜스) 및 화합물 Int-12a-2 (시스)를 수득하였다.
Int-12a-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.95 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 4H), 6.77-6.83 (m, 2H), 5.35-5.38 (m, 1H), 5.20-5.22 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.58-4.64 (m, 2H), 4.49-4.53 (m, 2H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.70-3.71 (m, 1H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.03-3.06 (m, 1H), 2.28-2.32 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 1H). 1.80-1.85 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 1H).
질량 계산치 C29H27F2N3O5: 535.2, 실측치 536.2 (M+H)+.
Int-12a-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 4H), 6.77-6.84 (m, 2H), 5.30-5.32 (m, 1H), 5.17-5.22 (m, 1H), 4.77-4.79 (m, 1H), 4.59-4.63 (m, 2H), 4.22-4.24 (m, 2H), 4.07-4.11 (m, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.54-2.60 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 3H), 1.79-1.82 (m, 2H).
질량 계산치 C29H27F2N3O5: 535.2, 실측치 536.2 (M+H)+.
거울상이성질체로의 Int-12a-1 (트랜스)의 분해를 SFC (키랄팩 AD-3, 50 x 4.6mm, 3 μm, SC-CO2 중 40% 메탄올 (0.05% DEA), 4 mL/분, 220nm)에 의해 달성하여 Int-12a-1a (트랜스, 거울상이성질체 A) 및 Int-12a-1b (트랜스, 거울상이성질체 B)를 수득하였다.
거울상이성질체로의 Int-12a-2 (시스)의 분해를 SFC (키랄팩 AS-H, 150 x 4.6mm, 5μm, SC-CO2 중 5%에서 40% 에탄올 (0.05% DEA), 3mL/분, 220nm)에 의해 Int-12a-2a (시스, 거울상이성질체 A) 및 Int-12a-2b (시스, 거울상이성질체 B)를 수득하였다.
단계 B - 화합물 68의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 Int-12a-1a (트랜스, 거울상이성질체 A) (10 mg, 0.019 mmol)의 용액에 염화리튬 (8.1 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 정제용 RP-HPLC로 직접 정제하여 화합물 68을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.82 (s, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 6.77-6.82 (m, 2H), 4.98-5.01 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.10-4.27 (m, 3H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.81-3.86 (m, 2H), 3.36-3.38 (m, 1H), 2.63-2.65 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 2H), 1.86 (s, 3H).
질량 계산치 C22H21F2N3O5: 445.1, 실측치 446.1 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 12에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00067
Figure 112019065781810-pct00068
실시예 13
화합물 72의 제조
Figure 112019065781810-pct00069
단계 A - 중간체 화합물 Int-13a의 합성
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 Int-2g (2g, 4.10 mmol)의 용액에 LiHMDS (4.51 mL, 4.51 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 0.5시간 후, 혼합물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (0.469 g, 1.641 mmol)으로 -78℃에서 처리하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 15℃에서 메탄올 (5 mL)로 켄칭한 다음, 포화 수성의 NH4Cl (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3: 1)를 사용하여 정제하여 Int-13a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.58 (m, 5H), 6.56 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H) 3.79-4.05 (m, 6H), 2.29-2.64 (m, 3H), 1.38-1.62 (m, 15H).
질량 계산치 C26H32BrNO8: 565.1, 실측치 566.1 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-13b의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 중 Int-13a (0.8 g, 1.412 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (4 mL, 51.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 낮은 온도 (즉, 실온 미만)에서 농축시켜 조 Int-13b를 수득하였으며, 이를 즉시 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C - 중간체 화합물 Int-13c의 합성
에탄올 (100 mL) 중 Int-13b (0.6 g, 1.41 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)를 사용하여 정제하여 Int-13c를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.39 (m, 5H), 6.72 (s, 1H), 5.57-5.63 (m, 1H), 5.02-5.33(m, 2H), 3.55-3.96 (m, 6H), 2.44-2.88 (m, 2H).
질량 계산치 C18H18BrNO5: 407.0, 실측치 408.0 (M+H)+.
단계 D - 중간체 화합물 Int-13d의 합성
메탄올 (2 mL) 중 Int-13c (100 mg, 0.245 mmol)의 용액을 은(I) 테트라플루오로보레이트 (95 mg, 0.490 mmol)로 처리하고, 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 15: 1)를 사용하여 정제하여 Int-13d를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.61 (m, 5H), 6.36-6.60 (m, 1H), 5.39-5.52 (m, 1H), 5.23-5.35 (m, 1H), 4.86-5.18 (m, 2H), 4.49-4.66 (m, 1H) 4.01-4.41 (m, 1H), 3.66-3.83 (m, 3H) 3.35-3.44 (m, 3H), 2.36-2.84 (m, 1H), 1.62-2.19 (m, 1H).
질량 계산치 C19H21NO6: 359.1, 실측치 360.0 (M+H)+.
단계 E - 중간체 화합물 Int-13e의 합성
디클로로메탄 (15 mL) 중 Int-13d (800 mg, 2.226 mmol)의 용액에 데스-마르틴 시약 (1888 mg, 4.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 20: 1)를 사용하여 정제하여 Int-13e를 수득하였다.
질량 계산치 C19H19NO6: 357.1, 실측치 358.1 (M+H)+.
단계 F - 중간체 화합물 Int-13f의 합성
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 Int-13e (600 mg, 1.679 mmol)의 용액에 아세트산 (0.4 mL) 및 2-아미노에탄올 (513 mg, 8.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 20: 1)를 사용하여 정제하여 Int-13f를 수득하였다.
질량 계산치 C20H20N2O5: 368.1, 실측치 369.1 (M+H)+.
단계 G - 중간체 화합물 Int-13g의 합성
메탄올 (10 mL) 중 Int-13f (400 mg, 1.086 mmol)의 용액에 N-아이오도숙신이미드 (733 mg, 3.26 mmol) 및 m-CPBA (703 mg, 3.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 Na2SO3 (10 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 20: 1)를 사용하여 정제하여 Int-13g을 수득하였다.
질량 계산치 C20H19IN2O5: 494.0, 실측치 495.1 (M+H)+.
단계 H - 중간체 화합물 Int-13h의 합성
디메틸술폭시드 (10 mL) 중 Int-13g (300 mg, 0.607 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (392 mg, 3.03 mmol), 2,4-디플루오로벤질아민 (347 mg, 2.428 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (140 mg, 0.121 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 수성 HCl (30 mL), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 Int-13h-1 (트랜스-1), Int-13h-2 (트랜스-2), Int-13h-3 (시스-1) 및 Int-13h-4 (시스-2)를 수득하였으며, 트랜스 또는 시스는 고리 융합물에서의 탄소의 상대 입체화학 (별표로 표시됨)을 지칭한다.
Int-13h-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.75-10.90 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.28-7.44 (m, 4H), 6.74 - 6.87 (m, 2H), 6.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.65-4.77 (m, 2H), 4.53-4.63 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 2H), 3.85-4.10 (m, 2H), 3.63-3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 1H).
질량 계산치 C28H25F2N3O6: 537.2, 실측치 538.1 (M+H)+.
Int-13h-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.44 (m, 4H), 6.75-6.86 (m, 2H), 5.70-5.75 (m, 1H), 5.38 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.89-4.90 (m, 1H), 4.65-4.67 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.88-4.12 (m, 3H), 3.65-3.67 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.92-3.04 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H).
질량 계산치 C28H25F2N3O6: 537.2, 실측치 538.1 (M+H)+.
Int-13h-3:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.78 (br. s, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22-7.35 (m, 4H), 6.73-6.82 (m, 2H), 5.90-6.01 (m, 1H), 5.32 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.33-4.79 (m, 5H), 3.60-3.85 (m, 2H), 3.30-3.49 (m, 4H), 2.33-2.48 (m, 2H).
질량 계산치 C28H25F2N3O6: 537.2, 실측치 538.1 (M+H)+.
Int-13h-4:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (br. s, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.23-7.32 (m, 4H), 6.68-6.79 (m, 2H), 5.57-5.59 (m, 1H), 5.34 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.58-4.76 (m, 3H), 4.33-4.51 (m, 2H), 3.72-3.90 (m, 2H), 3.27-3.45 (m, 4H), 2.77-2.89 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H).
질량 계산치 C28H25F2N3O6: 537.2, 실측치 538.1 (M+H)+.
Int-13h-1 (트랜스-1)을 SFC (키랄팩 AD 250 x 30 mm, 10 μm, SC-CO2 중 50% IPA, 80 mL/분, 220 nm)에 의해 달성하여 Int-13h-1a (트랜스-1, 거울상이성질체 A (SFC Rt=3.59분) 및 Int-13h-1b (트랜스-1, 거울상이성질체 B) (SFC의 분리: Rt = 4.53분)를 수득하였다.
Int-13h-1a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.75-10.86 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.28-7.43 (m, 4H), 6.74-6.87 (m, 2H), 6.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.65-4.77 (m, 2H), 4.53-4.63 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 2H), 3.85-4.10 (m, 2H), 3.63-3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.57-2.70 (m, 1H), 1.99-2.11 (m, 1H).
질량 계산치 C28H25F2N3O6: 537.2, 실측치 538.1 (M+H)+.
Int-13h-1b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.75-10.86 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.28-7.43 (m, 4H), 6.80-6.82 (m, 2H), 6.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.65-4.77 (m, 2H), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 2H), 3.56-3.57 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.05-2.07 (m, 1H).
질량 계산치 C28H25F2N3O6: 537.2, 실측치 538.1 (M+H)+.
Int-13h-2 (트랜스-2)을 SFC (키랄팩 AS 250x30 mm, 5 μm, SC-CO2 중 20% 에탄올, 60 mL/분, 220 nm)에 의해 달성하여 Int-13h-2a (트랜스-2, 거울상이성질체 A) (SFC: Rt = 3.115분) 및 Int-13h-2b (트랜스-2, 거울상이성질체 B) (SFC의 분리: Rt = 3.21분)를 수득하였다.
Int-13h-2a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86-9.93 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.44 (m, 4H), 6.75-6.86 (m, 2H), 5.51-5.52 (m, 1H), 5.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.86-4.88 (m, 1H), 4.60-4.64 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.88-4.12 (m, 3H), 3.65-3.67 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.04-2.08 (m, 1H).
질량 계산치 C28H25F2N3O6: 537.2, 실측치 538.1 (M+H)+.
Int-13h-2b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88-9.90 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 4H), 6.79-6.81 (m, 2H), 5.53-5.54 (m, 1H), 5.25 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.86-4.88 (m, 1H), 4.60-4.65 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.88-4.12 (m, 3H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.81-2.84 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H).
질량 계산치 C28H25F2N3O6: 537.2, 실측치 538.1 (M+H)+.
Int-13h-3 (시스-1)을 SFC (키랄팩 AS, 250 x 30 mm, 5 μm, SC-CO2 중 35% 에탄올, 50 mL/분, 220 nm)에 의해 달성하여 Int-13h-3a (시스-1, 거울상이성질체 A) (SFC: Rt = 4.23분) 및 Int-13h-3b (시스-1, 거울상이성질체 B) (SFC의 분리: Rt = 3.54분)를 수득하였다.
Int-13h-3a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.76 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.29-7.35 (m, 4H), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.52-4.85 (m,5H), 3.74-3.86 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 4H), 2.44-2.50 (m, 2H).
질량 계산치 C28H25F2N3O6: 537.2, 실측치 538.1 (M+H)+.
Int-13h-3b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.76 (brs, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.29-7.35 (m, 4H), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.52-4.85 (m,5H), 3.74-3.86 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 4H), 2.44-2.50 (m, 2H).
질량 계산치 C28H25F2N3O6: 537.2, 실측치 538.1 (M+H)+.
Int-13h-4 (시스-2)을 SFC (키랄팩 AS, 250x30 mm, 5 μm, SC-CO2 중 35% 에탄올, 50 mL/분, 220 nm)에 의해 달성하여 Int-13h-4a (시스-2, 거울상이성질체 A) (SFC: Rt = 3.072분) 및 Int-13h-4b (시스-2, 거울상이성질체 B) (SFC의 분리: Rt = 4.385분)를 수득하였다.
Int-13h-4a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (brs, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.39 (m, 4H), 6.76-6.81 (m, 2H), 5.57-5.61 (m, 1H), 5.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.39-4.73 (m, 5H), 3.84-3.87 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 4H), 2.83-2.87 (m, 1H), 2.40-2.42 (m, 1H).
질량 계산치 C28H25F2N3O6: 537.2, 실측치 538.1 (M+H)+.
Int-13h-4b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (brs, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.39 (m, 4H), 6.76-6.81 (m, 2H), 5.57-5.61 (m, 1H), 5.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.40-4.75 (m, 5H), 3.81-3.88 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 4H), 2.85-2.88 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H).
질량 계산치 C28H25F2N3O6: 537.2, 실측치 538.1 (M+H)+.
단계 I - 화합물 72의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 Int-13h-1a (트랜스-1, 거울상이성질체 A) (12 mg, 0.022 mmol)의 용액에 염화리튬 (9.5 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 정제용 RP-HPLC로 직접 정제하여 화합물 72를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.74 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61-4.69 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 2H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.75-3.91 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.11-2.13 (m, 1H).
질량 계산치 C21H19F2N3O6: 447.1, 실측치 448.1 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 13에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00070
Figure 112019065781810-pct00071
Figure 112019065781810-pct00072
실시예 14
화합물 80의 제조
Figure 112019065781810-pct00073
단계 A - 중간체 화합물 Int-14a의 합성
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 Int-2j (1.00 g, 3.06 mmol)의 용액에 프로판-1,3-디아민 (6.79 g, 92 mmol)에 이어서 아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 15분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 20:1-10:1)를 사용하여 정제하여 Int-14a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.60 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 3H), 6.33-6.36 (m, 1H), 5.14-5.23 (m, 2H), 4.40-4.46 (m, 1H), 4.15-4.17 (m, 1H), 4.02-4.03 (m, 1H), 2.83-3.01 (m, 4H), 2.33-2.56 (m, 3H), 1.68-1.81 (m, 2H).
질량 계산치 C20H21N3O3: 351.2, 실측치 352.0 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-14b의 합성
메탄올 (10 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL) 중 Int-14a (400 mg, 1.024 mmol)의 용액에 파라포름알데히드 (300 mg, 0.427 mmol) 및 NaCNBH3 (134 mg, 2.134 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 28℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄: 메탄올 = 10:1 - 7:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 Int-14b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.58 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 3H), 6.38-6.40 (m, 1H), 5.18-5.47 (m, 2H), 4.43-4.61 (m, 1H), 4.21-4.26 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.85-2.89 (m, 4H), 2.45-2.85 (m, 3H), 1.95-1.99 (m, 2H).
질량 계산치 C21H23N3O3: 365.2, 실측치 366.3 (M+H)+.
단계 C - 중간체 화합물 Int-14c의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중 Int-14b (260 mg, 0.712 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (146 mg, 0.821 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 1.5분 동안 교반하고, Na2SO3 (2 mL)의 포화 수성으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:20-1:10)를 사용하여 정제하여 Int-14c를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.67 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 3H), 5.18-5.27 (m, 2H), 4.39-4.60 (m, 2H), 2.83-3.01 (m, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.01-2.06 (m, 1H), 1.70-1.71 (m, 1H).
질량 계산치 C21H22BrN3O3: 443.1, 실측치 444.1 (M+H)+.
단계 D - 중간체 화합물 Int-14d의 합성
디메틸술폭시드 (1.5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 Int-14c (260 mg, 0.565 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로벤질아민 (405 mg, 2.815 mmol), Pd(Ph3P)4 (52.0 mg, 0.056 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.985 ml, 5.625 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 하에 80℃에서 14시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)를 사용하여 정제하여 Int-14d-1 (부분입체이성질체 1) 및 Int-14d-2 (부분입체이성질체 2)를 수득하였다.
Int-14d-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.91 (s, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 4H), 6.73-6.89 (m, 2H), 5.16-5.29 (m, 3H), 4.53-4.61 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.05-4.10 (m, 1H), 2.99-3.01 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.99-2.04 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 1H).
질량 계산치 C29H28F2N4O4: 534.2, 실측치 535.1 (M+H)+.
Int-14d-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.00 (s, 1H), 7.41-7.62 (m, 2H), 7.31-7.41(m, 4H), 6.80-6.91 (m, 2H), 5.24-5.47 (m, 3H), 4.54-4.88 (m, 3H), 4.15-4.19 (m, 2H), 2.97-3.11 (m, 4H), 2.90-2.95 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 3H), 2.27 (s, 3H).
질량 계산치 C29H28F2N4O4: 534.2, 실측치 535.1 (M+H)+.
거울상이성질체로의 Int-14d-1의 분해를 SFC (키랄팩 AD, 250 mm x 30 mm, 5 μm, SC-CO2 중 40% 메탄올, 60 mL/분, 220 nm)에 의해 달성하여 Int-14d-1a (부분입체이성질체 1, 거울상이성질체 A) 및 Int-14d-1b (부분입체이성질체 1, 거울상이성질체 B)를 수득하였다.
거울상이성질체로의 Int-14d-2의 분해를 SFC (키랄팩 AS, 250 mm x 30 mm, 5 μm, SC-CO2 중 40% 메탄올, 40 mL/분, 220 nm)에 의해 달성하여 Int-14d-2a (부분입체이성질체 2, 거울상이성질체 A) 및 Int-14d-2b (부분입체이성질체 2, 거울상이성질체 B)를 수득하였다.
단계 E - 화합물 80의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 Int-14d-1a (12 mg, 0.022 mmol)의 용액에 LiCl (19.03 mg, 0.449 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 80을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.76 (s, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 2H), 4.44-4.54 (m, 4H), 4.25-4.26 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 2.96-3.32 (m, 4H), 2.48 (s, 4H), 2.00-2.05 (m, 2H), 1.56-1.60 (m, 1H).
질량 계산치 C22H22F2N4O4: 444.2, 실측치 445.2 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 14에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00074
Figure 112019065781810-pct00075
실시예 15
화합물 88의 제조
Figure 112019065781810-pct00076
단계 A - 중간체 화합물 Int-15a의 합성
메탄올 (30 ml) 중 Int-2i (1.50 g, 4.55 mmol)의 용액에 3-클로로벤조퍼옥시산 (2.95 g, 13.66 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (3.07 g, 13.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 (20 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=20:1)를 사용하여 정제하여 Int-15a를 수득하였다.
질량 계산치 C18H18INO5: 455.0, 실측치 456.0 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-15b의 합성
디클로로메탄 (20 ml) 중 Int-15a (900 mg, 1.977 mmol)의 용액에 데스-마르틴 시약 (1677 mg, 3.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3(10 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=20:1)를 사용하여 정제하여 Int-15b를 수득하였다.
질량 계산치 C18H16INO5: 453.0, 실측치 454.0 (M+H)+.
단계 C - 중간체 화합물 Int-15c의 합성
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 Int-15b (700 mg, 1.544 mmol)의 용액에 아세트산 (0.2 mL) 및 (S)-프로판-1,2-디아민 (229 mg, 3.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)를 사용하여 정제하여 화합물 Int-15c를 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.82 (m, 2H), 7.28-7.45 (m, 3H), 4.99 -5.20 (m, 2H), 4.70-4.82 (m, 1H), 4.43-4.52 (m, 1H), 4.08-4.34 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 1H), 2.84-3.31 (m, 2H), 2.24-2.38 (m, 1H), 1.90-2.07 (m, 1H), 1.10-1.16 (m, 3H).
단계 D - 중간체 화합물 Int-15d의 합성
디메틸술폭시드 (20 mL) 중 Int-15c (500 mg, 1.048 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.915 mL, 5.24 mmol), 3-클로로-2-플루오로벤질아민 (669 mg, 4.19 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (242 mg, 0.210 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 SFC (키랄팩 AD, 250x30 mm, 10 μm, SC-CO2 중 50% 이소프로판올, 80 mL/분, 220 nm)에 이어서 SFC (키랄팩 OJ, 250x30 mm, 10 μm, SC-CO2 중 30% 메탄올, 80 mL/분, 220 nm)을 사용하여 정제하여 하기 화합물을 수득하였다.
Int-15d-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 5.07-5.28 (m, 2H), 4.63-4.69 (m, 2H), 4.49-4.51 (m, 2H), 4.36-4.37 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 1H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 2H), 2.22-2.55 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
질량 계산치 C28H26ClFN4O4: 536.2, 실측치 537.2 (M+H)+.
SFC: OJ, Rt = 1.46분.
Int-15d-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.93 (s, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 5.18-5.33 (m, 2H), 4.65-4.69 (m, 2H), 4.41-4.43 (m, 1H), 4.08-4.10 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.19-3.49 (m, 3H), 2.49-2.54 (m, 1H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6 Hz, 3H).
질량 계산치 C28H26ClFN4O4: 536.2, 실측치 537.2 (M+H)+.
SFC: OJ, Rt = 3.43분.
Int-15d-3:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.95 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.01-7.05 (m, 1H), 5.20-5.33 (m, 2H), 4.65-4.70 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 2H), 3.02-3.22 (m, 3H), 2.53-2.57 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
질량 계산치 C28H26ClFN4O4: 536.2, 실측치 537.2 (M+H)+.
SFC: OJ, Rt=1.42분.
Int-15e-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.88 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 5.11-5.28 (m, 2H), 4.65-4.66 (m, 2H), 4.49-4.58 (m, 3H), 4.08-4.11 (m, 1H), 3.29-3.38 (m, 2H), 2.74-2.76 (m, 1H), 2.16-2.40 (m, 2H), 1.20 (d, J = 4 Hz, 3H).
질량 계산치 C28H26ClFN4O4: 536.2, 실측치 537.2 (M+H)+.
SFC: OJ, Rt = 1.64분.
Int-15e-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 5.12-5.31 (m, 2H), 4.40-4.69 (m, 4H), 4.07-4.10 (m, 1H), 3.86-3.87 (m, 1H), 3.32-3.45 (m, 3H), 2.11-2.41 (m, 2H), 1.17 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
질량 계산치 C28H26ClFN4O4: 536.2, 실측치 537.2 (M+H)+.
SFC: OJ, Rt = 1.86분.
Int-15e-3:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 5.19-5.36 (m, 2H), 4.66-4.68 (m, 2H), 4.36-4.47 (m, 2H), 4.00-4.07 (m, 2H), 3.32-3.33 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 1H), 2.50-2.51 (m, 1H), 1.95-1.99 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
질량 계산치 C28H26ClFN4O4: 536.2, 실측치 537.2 (M+H)+.
SFC: OJ, Rt = 3.79분.
Int-15e-4:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.93 (s, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 5.18-5.33 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 3H), 3.99-4.11 (m, 3H), 3.28-3.33 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.43-2.45 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
질량 계산치 C28H26ClFN4O4: 536.2, 실측치 537.2 (M+H)+.
SFC: OJ, Rt = 1.61분.
단계 E - 화합물 88의 합성
디클로로메탄 (3 mL) 중 Int-15d-1 (10 mg, 0.019 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (1 mL, 12.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 88을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.88-4.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.61-4.72 (m, 3H), 3.87-3.92 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.18-3.22 (m, 2H), 2.61-2.63 (m, 1H), 2.27-2.32 (m, 1H), 1.55-1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
질량 계산치 C21H20ClFN4O4: 446.1, 실측치 447.1 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 15에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00077
Figure 112019065781810-pct00078
단계 F - 화합물 91의 합성
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 Int-15e-1 (10 mg, 0.019 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5mL, 6.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 91을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 5.57(s, 1H), 4.75-4.82 (m, 2H), 4.57-4.61 (m, 2H), 4.22-4.23(m, 1H), 3.56-3.58 (m, 1 H), 3.10-3.16 (m, 2H), 2.63-2.65 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 1H), 1.57 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
질량 계산치 C21H20ClFN4O4: 446.1, 실측치 447.1 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 15에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00079
Figure 112019065781810-pct00080
실시예 16
화합물 95의 제조
Figure 112019065781810-pct00081
단계 A - 중간체 화합물 Int-16a 및 Int-16b의 합성
디메틸술폭시드 (5 mL) 중 Int-15c (250 mg, 0.524 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로벤질아민 (225 mg, 1.571 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.229 mL, 1.309 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (121 mg, 0.105 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 혼합물 A (보다 빠르게 용리) 및 혼합물 B (보다 느리게 용리)를 수득하였다. 이들 혼합물의 SFC 분리를 하기 반응식에 따라 수행하였다.
Figure 112019065781810-pct00082
혼합물 A (75 mg, 0.072 mmol)를 SFC (키랄팩 OJ, 250x30 mm,10 μm, SC-CO2 중 30% 메탄올, 80 mL/분, 220 nm)로 분리하여 16b-1 및 16b-2 및 16a-1을 수득하였다.
16b-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.87 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 4H), 6.77-6.81 (m, 2H), 5.07-5.26 (m, 2H), 4.49-4.60 (m, 5H), 4.36-4.38 (m, 1H), 3.29-3.38 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 3.22-3.25 (m, 1H), 1.31-1.32 (m, 3H).
질량 계산치 C28H26F2N4O4: 520.2, 실측치 521.2 (M+H)+.
16b-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.88 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 4H), 6.77-6.83 (m, 2H), 5.11-5.28 (m, 2H), 4.51-4.60 (m, 5H), 4.08-4.11 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.40-3.42 (m, 1H), 3.17-3.20 (m, 1H), 1.21-1.24 (m, 3H).
질량 계산치 C28H26F2N4O4: 520.2, 실측치 521.2 (M+H)+.
16a-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.68 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 4H), 6.77-6.84 (m, 2H), 5.12-5.22 (m, 2H), 4.51-4.59 (m, 4H), 4.07-4.10 (m, 1H), 3.89-3.90 (m, 1H), 3.57-3.58 (m, 1H), 3.27-3.30 (m, 2H), 3.15-3.43 (m, 2H), 1.20-1.22 (m, 3H).
질량 계산치 C28H26F2N4O4: 520.2, 실측치 521.2 (M+H)+.
혼합물 B (250 mg, 0.240 mmol)를 SFC (키랄팩 AD, 250x30 mm,10 μm, SC-CO2 중 55% IPA, 80 mL/분, 220 nm)로 분리하여 혼합물 B-1 (보다 빠르게 용리) 및 혼합물 B-2 (보다 느리게 용리)를 수득하였다. 혼합물 B-1을 SFC (키랄팩 OJ, 250x30 mm, 10 μm, SC-CO2 중 30% 메탄올, 80 mL/분, 220 nm)로 분리하여 16b-3 및 16a-2를 수득하였다.
16b-3:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.92 (s, 1H), 7.62-7.63 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 4H), 6.79-6.84 (m, 2H), 5.11-5.24 (m, 2H), 4.58-4.59 (m, 2H), 4.43-4.45 (m, 1H), 4.26-4.27 (m, 1H), 3.97-4.03 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.24-1.25 (m, 3H).
질량 계산치 C28H26F2N4O4: 520.2, 실측치 521.2 (M+H)+.
16a-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.90 (s, 1H), 7.62-7.63 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 4H), 6.77-6.81 (m, 2H), 5.05-5.12 (m, 2H), 4.57-4.59 (m, 2H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 2H), 3.51-3.52 (m, 1H), 3.23-3.26 (m, 2H), 3.99-3.02 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.21-1.23 (m, 3H).
질량 계산치 C28H26F2N4O4: 520.2, 실측치 521.2 (M+H)+.
혼합물 B-2 (130 mg, 0.125 mmol)를 SFC (키랄팩 OJ, 250x30 mm,10 μm, SC-CO2 중 30% 메탄올, 80mL/분, 220 nm)로 분리하여 16b-4 및 16a-3을 수득하였다.
16b-4:
1H NMR (400 MHz, CDCl ): δ 10.89 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 4H), 6.79-6.84 (m, 2H), 5.16-5.29 (m, 2H), 4.58-4.62 (m, 2H), 4.25-4.29 (m, 2H), 4.06-4.10 (m, 2H), 3.98-3.19 (m, 3H), 3.50-3.53 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.39-1.40 (m, 3H).
질량 계산치 C28H26F2N4O4: 520.2, 실측치 521.2 (M+H)+.
16a-3:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.85 (s, 1H), 7.63-7.64 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 4H), 6.78-6.85 (m, 2H), 5.10-5.26 (m, 2H), 4.54-4.61 (m, 3H), 4.00-4.12 (m, 3H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.45-3.46 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H), 1.21-1.23 (m, 3H).
질량 계산치 C28H26F2N4O4: 520.2, 실측치 521.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 95의 합성
디클로로메탄 (2 mL) 중 16b-1 (15 mg, 0.029 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 RP-HPLC을 사용하여 정제하여 화합물 95를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.42-7.48 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 5.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.96-5.06 (m, 1H), 4.75-4.82 (m, 2H), 4.47-4.61 (m, 2H), 4.09-4.11(m, 1H), 3.80-3.82 (m, 1 H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.05-3.17 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
질량 계산치 C21H20F2N4O4: 430.1, 실측치 431.0 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 16에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00083
Figure 112019065781810-pct00084
실시예 17
화합물 102의 제조
Figure 112019065781810-pct00085
디클로로메탄 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 화합물 91 (6.8 mg, 0.015 mmol)의 용액에 아세트산 (0.1 mL), 파라포름알데히드 (5.48 mg, 0.061 mmol) 및 NaBH3CN (2.87 mg, 0.046 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 102를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.78 (br. s., 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 4.55-4.82 (m, 4H), 4.44-4.45 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.85-2.87 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
질량 계산치 C22H22ClFN4O4: 460.1, 실측치 461.1 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 17에 기재된 방법론을 사용하고 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00086
Figure 112019065781810-pct00087
실시예 18
화합물 116의 제조
Figure 112019065781810-pct00088
단계 A - 중간체 화합물 Int-18a의 합성
디클로로메탄 (2 mL) 중 Int-15d-1 (35 mg, 0.065 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.027 mL, 0.196 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (7.62 μL, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 의해 직접 정제하여 Int-18a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.82 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.20-7.41 (m, 5H), 6.98-7.10 (m, 1H), 5.24 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.57-4.77 (m, 3H), 4.02-4.21 (m, 2H), 3.54-3.78 (m, 3H), 3.31 (ddd, J = 8.6, 11.1, 19.1 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.32-2.45 (m, 1H), 2.12-2.27 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
질량 계산치 C29H28ClFN4O6S: 614.1, 실측치 615.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 116의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 Int-18a (15 mg, 0.024 mmol)의 용액에 염화리튬 (10.34 mg, 0.244 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 정제용 RP-HPLC로 직접 정제하여 화합물 116을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.61 (br. s., 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 6.98-7.09 (m, 1H), 5.46 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 3H), 4.05-4.28 (m, 2H), 3.58-3.80 (m, 2H), 3.26-3.48 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.58 (br. s., 1H), 2.33 (br. s., 1H), 1.36-1.48 (m, 3H).
질량 계산치 C22H22ClFN4O6S: 524.1, 실측치 525.1 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 18에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00089
Figure 112019065781810-pct00090
실시예 19
화합물 120의 제조
Figure 112019065781810-pct00091
단계 A - 중간체 화합물 Int-19a의 합성
디클로로메탄 (3 mL) 중 Int-15d-1 (35 mg, 0.065 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (19.79 mg, 0.196 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (10.23 mg, 0.130 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (디클로로메탄 중 5% 메탄올)를 사용하여 정제하여 Int-19a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22-7.37 (m, 5H), 6.98-7.07 (m, 1H), 5.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.17-5.28 (m, 2H), 4.51-4.77 (m, 3H), 3.99-4.12 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 6.3, 10.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.16-3.31 (m, 1H), 2.22-2.50 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
질량 계산치 C30H28ClFN4O5: 578.2, 실측치 579.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 120의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 Int-19a (35 mg, 0.060 mmol)의 용액에 염화리튬 (25.6 mg, 0.604 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 정제용 RP-HPLC로 직접 정제하여 화합물 120을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.68 (br. s., 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.70-4.79 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 2H), 4.04-4.18 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 6.2, 10.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 9.5, 18.7 Hz, 1H), 2.45-2.58 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
질량 계산치 C23H22ClFN4O5: 488.1, 실측치 489.1 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 19에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00092
Figure 112019065781810-pct00093
실시예 20
화합물 124의 제조
Figure 112019065781810-pct00094
단계 A - 중간체 화합물 Int-20a의 합성
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 Int-15b (400 mg, 0.828 mmol)의 용액에 아세트산 (0.1 mL) 및 N-메틸에탄-1,2-디아민 (123 mg, 1.655 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5% 메탄올)를 사용하여 정제하여 Int-20a-1 및 Int-20a-2를 수득하였다.
질량 계산치 C21H22IN3O4: 507.1, 실측치 508.1 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-20b의 합성
디메틸술폭시드 (5 mL) 중 Int-20a-1 (270 mg, 0.532 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.465 mL, 3.66 mmol), 2,4-디플루오로벤질아민 (305 mg, 3.129 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (123 mg, 0.106 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 이어서 정제용 RP-HPLC 정제를 사용하여 정제한 다음에 이어서 SFC (키랄팩 AD, 250 mm x 30 mm, 10 μm, SC-CO2 중 에탄올, 80 mL/분, 220 nm)에 의해 정제하여 Int-20b-1 및 Int-20b-2를 수득하였다.
Int-20b-1:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.52-7.65 (m, 3H), 7.32 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 6.85-7.01 (m, 2H), 4.89-5.04 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.02-4.14 (m, 1H), 3.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.61-3.73 (m, 1H), 3.49 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.57-1.72 (m, 1H).
질량 계산치 C29H28F2N4O5: 550.2, 실측치 551.3 (M+H)+.
Int-20b-2:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.47-7.62 (m, 3H), 7.32 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 6.89-7.00 (m, 2H), 5.03-5.15 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), 3.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.52-3.64 (m, 2H), 3.27 (br. s., 4H), 3.84-3.00 (m, 1H), 3.58 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.75-1.86 (m, 1H).
질량 계산치 C29H28F2N4O5: 550.2, 실측치 551.3 (M+H)+.
중간체 화합물 Int-20b-3 및 Int-20b-4를 Int-20a-2로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
Int-20b-3:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.42-7.58 (m, 3H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 6.89-7.01 (m, 2H), 5.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.05-5.23 (m, 2H), 4.60 (br. s., 2H), 4.29-4.43 (m, 1H), 3.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.54-3.63 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 13.3, 5.5 Hz, 1H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.93-3.13 (m, 2H).
질량 계산치 C29H28F2N4O5: 550.2, 실측치 551.2 (M+H)+.
Int-20b-4:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.42-7.62 (m, 3H), 7.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 6.84-7.05 (m, 2H), 5.80 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.07-5.19 (m, 2H), 4.54-4.66 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 14.5, 9.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H), 3.49-3.58 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.04 (br. s., 2H).
질량 계산치 C29H28F2N4O5: 550.2, 실측치 551.2 (M+H)+.
단계 C - 화합물 124의 합성
디클로로메탄 (2 mL) 중 Int-20b-1 (85.0 mg, 0.154 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (0.4 mL, 5.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 124를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.45-7.59 (m, 1H), 6.87-7.01 (m, 2H), 5.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50-4.68 (m, 2H), 4.10-4.22 (m, 1H), 4.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.74-3.85 (m, 1H), 3.57-3.70 (m, 1H), 3.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.97-3.09 (m, 1H).
질량 계산치 C22H22F2N4O5: 460.2, 실측치 461.1 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 20에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00095
Figure 112019065781810-pct00096
실시예 21
화합물 128의 제조
Figure 112019065781810-pct00097
단계 A - 중간체 화합물 Int-21a의 합성
디메틸술폭시드 (8 mL) 중 Int-15c (1.2 g, 1.257 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.098 mL, 6.29 mmol), Pd(Ph3P)4 (145 mg, 0.126 mmol) 및 2-(2,4-디플루오로페닐)아세토히드라지드 (468 mg, 2.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (5% 메탄올 / 디클로로메탄)를 사용하여 정제하여 Int-21a를 수득하였다.
1H NMR (디메틸술폭시드-d6): δ 12.44 (br s, 1H), 10.79 (br s, 1H), 7.58 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.30-7.46 (m, 3H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.02-5.17 (m, 2H), 4.47-4.68 (m, 2H), 4.33-4.42 (m, 1H), 3.95 (dd, J=10.9, 5.6 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=17.8, 8.8 Hz, 1H), 3.56-3.64 (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 1H), 2.38 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.86-2.03 (m, 2H), 1.10-1.27 (m, 3H).
질량 계산치 C29H27F2N5O5: 563.2, 실측치 564.3 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-21b 및 Int-21c의 합성
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 Int-21a (200 mg, 0.177 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (718 mg, 1.774 mmol)에 이어서 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P) (226 mg, 0.710 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL x 2)로 세척하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (5% 메탄올 / 디클로로메탄)를 사용하여 정제하여 티아디아졸 생성물을 수득하였다. SFC (키랄팩 AD, 250 mm x 30 mm, 10 μm, SC-CO2 중 60% IPA, 60 mL/분, 220 nm)에 의해 분해하여 화합물 Int-21b-a, Int-21b-b, Int-21c-a, Int-21c-b를 수득하였다.
Int-21b-a:
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.69 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.31-7.41 (m, 4H), 6.81-6.90 (m, 2H), 5.39 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.17 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.32-4.47 (m, 3H), 4.06-4.22 (m, 2H), 3.46 (dd, J=19.8, 10.1 Hz, 1H), 3.23 (dd, J=11.7, 6.2 Hz, 1H), 2.55-2.73 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 1H), 1.28 (br. s., 3H).
Int-21b-b:
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.67 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.29-7.41 (m, 4H), 6.80-6.90 (m, 2H), 5.42 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.20-5.33 (m, 1H), 4.35-4.53 (m, 3H), 4.10-4.31 (m, 3H), 3.56 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.11-3.26 (m, 1H), 3.02 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.64 (br. s., 1H), 2.01-2.21 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Int-21c-a:
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.69 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.29-7.44 (m, 4H), 6.77-6.91 (m, 2H), 5.21 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.04-4.20 (m, 2H), 3.31-3.59 (m, 3H), 3.05-3.24 (m, 2H), 2.46 (br. s., 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.20 (d, J=5.9 Hz, 3H).
Int-21c-b:
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.72 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32-7.48 (m, 4H), 6.80-6.91 (m, 2H), 5.15 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.33-4.41 (m, 2H), 3.91-4.05 (m, 3H), 3.21-3.32 (m, 1H), 3.09 (br. s., 1H), 2.33-2.46 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 3H).
단계 C - 화합물 128의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 Int-21b-a (8 mg, 0.014 mmol)의 용액에 염화리튬 (6.04 mg, 0.142 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, RP-HPLC로 직접 정제하여 화합물 128을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.28-7.36 (m, 1H), 6.86 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.71 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.37 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.14-4.28 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 2H), 2.94 (dd, J=12.1, 5.3 Hz, 1H), 2.72 (br. s., 1H), 2.18 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.45 (d, J=6.4 Hz, 3H).
질량 계산치 C22H19F2N5O3S: 471.1, 실측치 472.2 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 21에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00098
Figure 112019065781810-pct00099
실시예 22
화합물 132의 제조
Figure 112019065781810-pct00100
단계 A - 중간체 화합물 Int-22a의 합성
tBuOH (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 Int-2j (500 mg, 1.528 mmol)의 용액에 아염소산나트륨 (414 mg, 4.58 mmol) 및 인산이수소나트륨 (550 mg, 4.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 5: 1)를 사용하여 정제하여 화합물 Int-22a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.35 (m, 6H), 5.45-5.50 (m, 1H), 5.04-5.28 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.10-3.15 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H).
질량 계산치 C18H17NO6: 343.1, 실측치 344.1 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-22b의 합성
디클로로메탄 (2 mL) 중 Int-22a (300 mg, 0.874 mmol)의 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (94 mg, 0.961 mmol), 4-메틸모르폴린 (97 mg, 0.961 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) (184 mg, 0.961 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 20: 1)를 사용하여 정제하여 화합물 Int-22b를 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.69-5.63 (m, 1H), 5.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.92-3.14 (m, 2H), 2.52-2.65 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H).
질량 계산치 C20H22N2O6: 386.1, 실측치 387.1 (M+H)+.
단계 C - 중간체 화합물 Int-22c의 합성
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 Int-22b (400 mg, 1.035 mmol)의 용액에 LiOH (2.070 mL, 4.14 mmol)의 2 M 수층을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl의 1N 수층을 사용하여 pH 6으로 조정하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-22c를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.53 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 5.65-5.68 (m, 1H), 5.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.14-3.19 (m, 5H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.20-2.26 (m, 1H).
질량 계산치 C19H20N2O6: 372.1, 실측치 373.1 (M+H)+.
단계 D - 중간체 화합물 Int-22d의 합성
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 Int-22c (200 mg, 0.537 mmol)의 용액에 -78℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (1.074 mL, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (2 mL)의 1N 수성으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 Int-22d를 수득하였다.
질량 계산치 C18H17NO5: 327.1, 실측치 328.1 (M+H)+.
단계 E - 중간체 화합물 Int-22e의 합성
메탄올 (0.2 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL) 중 Int-22d (50 mg, 0.153 mmol)의 용액에 0℃에서 TMS-디아조메탄 (0.153 mL, 0.306 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 20: 1)를 사용하여 정제하여 Int-22e를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 5.37 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.20-5.26 (m, 1H), 5.19 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.97-.04 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09-2.18 (m, 1H).
질량 계산치 C19H19NO5: 341.1, 실측치 342.1 (M+H)+.
단계 F - 중간체 화합물 Int-22f의 합성
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 Int-22e (40 mg, 0.117 mmol)의 용액에 아세트산 (0.1 mL) 및 3-아미노프로판-1-올 (44.0 mg, 0.586 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (디클로로메탄: 메탄올 =10: 1)를 사용하여 정제하여 Int-22f를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.67 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 5.50-5.52 (m, 1H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.04-5.09 (m, 1H), 4.51-4.70 (m, 1H), 4.08-4.38 (m, 2H), 3.74-3.93 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.89-3.11 (m, 2H) 2.16-2.49 (m, 2H) 2.08 (s, 3H).
질량 계산치 C21H22N2O4: 366.2, 실측치 367.2 (M+H)+.
단계 G - 중간체 화합물 Int-22g의 합성
메탄올 (2 mL) 중 Int-22f (30 mg, 0.082 mmol)의 용액에 m-CPBA (70.6 mg, 0.328 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (73.7 mg, 0.328 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 Na2SO3 (10 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)를 사용하여 정제하여 Int-22g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.71 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 3H), 5.30-5.44 (m, 1H), 5.15-5.22(m, 1H), 4.42-4.68 (m, 2H), 3.76-4.14 (m, 2H), 2.93-3.45 (m, 3H), 1.70-2.51 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.33-1.52 (m, 1H).
질량 계산치 C21H21IN2O4: 492.1, 실측치 493.1 (M+H)+.
단계 H - 중간체 화합물 Int-22h의 합성
디메틸술폭시드 (10 mL) 중 Int-22g (30 mg, 0.061 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.053 mL, 0.305 mmol), 2,4-디플루오로벤질아민 (26.2 mg, 0.183 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (14.08 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 Int-22h-1 및 Int-22h-2를 수득하였다.
Int-22h-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (brs, 1H), 7.29-7.48 (m, 6H), 6.80-6.84 (m, 2H), 5.08-5.53 (m, 2H), 4.51-4.69 (m, 3H), 4.30-4.44 (m, 1H), 3.67-4.09 (m, 3H), 3.30-3.42 (m, 2H), 2.18-2.57 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.80-1.92 (m, 3H).
질량 계산치 C29H27F2N3O5: 535.2, 실측치 536.1 (M+H)+.
Int-22h-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (brs, 1H), 7.34-7.71 (m, 6H), 6.80-6.84 (m, 2H), 5.08-5.29 (m, 2H), 4.54-4.71 (m, 2H), 4.14-4.33 (m, 1H), 3.61-4.09 (m, 4H), 3.30-3.42 (m, 2H), 2.24-2.57 (m, 2H), 1.55-1.92 (m, 5H).
질량 계산치 C29H27F2N3O5: 535.2, 실측치 536.1 (M+H)+.
화합물 Int-22h-1을 SFC (키랄팩 AS, 250 x 30 mm, 10 μm, SC-CO2 중 35% 에탄올, 80 mL/분, 220 nm)에 의해 분해하여 Int-22h-1a 및 Int-22h-1b를 수득하였다.
화합물 Int-22h-2를 SFC (키랄팩 AS, 250 x 30 mm, 10 μm, SC-CO2 중 35% 에탄올, 80 mL/분, 220 nm)에 의해 분해하여 Int-22h-2a 및 Int-22h-2b를 수득하였다.
단계 I - 화합물 132의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 Int-22h-1a (10 mg, 0.019 mmol)의 용액에 염화리튬 (3.17 mg, 0.075 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 RP-HPLC로 직접 정제하여 화합물 132를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.86 (brs, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.36-4.69 (m, 4H), 3.86-4.16 (m, 3H), 3.15-3.41 (m, 2H), 2.05-2.48 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.44 (s, 3H).
질량 계산치 C22H21F2N3O5: 445.1, 실측치 446.2 (M+H)+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 22에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00101
Figure 112019065781810-pct00102
실시예 23
화합물 136 및 137의 제조
Figure 112019065781810-pct00103
단계 A - 중간체 화합물 Int-23a의 합성
테트라히드로푸란 (15 mL) 및 아세트산 (0.2 mL) 중 Int-22e (250 mg, 0.732 mmol)의 용액에 2-아미노에탄올 (179 mg, 2.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (5% 메탄올/ 디클로로메탄)를 사용하여 정제하여 Int-23a를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53-7.59 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 3H), 6.38-6.44 (m, 1H), 5.52 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.03-4.26 (m, 4H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.04-3.08 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 1H), 1.99-2.13 (m, 1H), 1.07 (s, 3H).
질량 계산치 C20H20N2O4: 352.1, 실측치 353.1 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-23b의 합성
메탄올 (5 mL) 중 Int-23a (120 mg, 0.341 mmol)의 용액에 m-CPBA (147 mg, 0.681 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (153 mg, 0.681 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (5% 메탄올 / 디클로로메탄) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 Int-23b를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57-7.63 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 3H), 5.51 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.04-4.24 (m, 3H), 3.56-3.65 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 1H), 1.15 (s, 3H).
단계 C - 중간체 화합물 Int-23c의 합성
디메틸술폭시드 (3 mL) 중 Int-23b (120 mg, 0.251 mmol)의 용액을 Pd(Ph3P)4 (58.0 mg, 0.050 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.044 ml, 0.251 mmol) 및 2,4-디플루오로벤질아민 (144 mg, 1.004 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 1N 수성 HCl 및 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 TLC (100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 Int-23c-1 (시스), Int-23c-2 (트랜스)을 수득하였다. 화합물 Int-23c-2 (트랜스)의 분리를 추가로 SFC (OD, 250 mm x 30 mm, 10 μm, SC-CO2 중 40% 에탄올, 80 mL/분, 220 nm)에 의해 달성하여 Int-23c-2a (트랜스, 거울상이성질체 A) 및 Int-23c-2b (트랜스, 거울상이성질체 B)를 수득하였다.
Int-23c-2a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.79-10.96 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 4H), 6.73-6.87 (m, 2H), 5.44 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.51-4.69 (m, 2H), 4.01-4.32 (m, 5H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H), 2.37-2.49 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.08 (s, 3H).
질량 계산치 C28H25F2N3O5: 521.2, 실측치 522.2 (M+H)+.
Int-23c-2b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.01 Hz, 2H), 7.27-7.42 (m, 4H), 6.75-6.84 (m, 2H), 5.44 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.51-4.70 (m, 2H), 3.98-4.29 (m, 5H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.32-3.46 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 1H), 1.93-2.10 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).
질량 계산치 C28H25F2N3O5: 521.2, 실측치 522.2 (M+H)+.
단계 D - 화합물 136 및 137의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 Int-23c-2a (트랜스, 거울상이성질체 A) (25 mg, 0.048 mmol)의 용액에 염화리튬 (20.32 mg, 0.479 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, RP-HPLC로 직접 정제하여 화합물 136을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.78 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 6.76-6.86 (m, 2H), 4.54-4.67 (m, 2H), 4.13-4.35 (m, 4H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.68-3.79 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 1.32 (s, 3H).
질량 계산치 C21H19F2N3O5: 431.1, 실측치 432.1 (M+H)+.
화합물 137을 Int-23c-2b (트랜스, 거울상이성질체 B)로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.76 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 6.75-6.86 (m, 2H), 4.53-4.67 (m, 2H), 4.00-4.35 (m, 5H), 3.68-3.79 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 1H), 2.46-2.57 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.32 (s, 3H).
질량 계산치 C21H19F2N3O5: 431.1, 실측치 432.1 (M+H)+.
실시예 24
화합물 138 및 139의 제조
Figure 112019065781810-pct00104
단계 A - 중간체 화합물 Int-24a의 합성
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 브로모(메틸)트리페닐포스포란 (0.917 g, 2.57 mmol)의 용액에 -78℃에서 KHMDS (2.57 mL, 2.57 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 가온하였다. 환류하는 용액에 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 Int-2j (0.7 g, 2.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10% 메탄올)를 사용하여 정제하여 Int-24a를 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.73-7.75 (m, 2H), 7.29-7.60 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.67-5.79 (m, 1H), 5.44 (d, J = 11 Hz, 1H), 5.08-5.25 (m, 2H), 5.00 (d, J = 11.4 Hz), 3.69 (s, 3H), 2.90-3.07 (m, 3H), 2.36-2.53 (m, 2H).
질량 계산치 C19H19NO4: 325.1, 실측치 325.9 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-24b의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 Int-24a (300 mg, 0.922 mmol)의 용액에 염화구리 (I) (137 mg, 1.38 mmol) 및 염화팔라듐 (II) (32.7 mg, 0.184 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 산소 (1 atm) 하에 30℃에서 30시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄 중 10% 메탄올) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 Int-24b를 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.06-3.17 (m, 3H), 2.55-2.72 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 4H).
질량 계산치 C19H19NO5: 341.1, 실측치 342.1 (M+H)+.
단계 C - 중간체 화합물 Int-24c의 합성
메탄올 (10 mL) 중 Int-24b (250 mg, 0.732 mmol)의 용액에 mCPBA (316 mg, 1.465 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (330 mg, 1.465 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 (5 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10% 메탄올)를 사용하여 정제하여 Int-24c를 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.42-7.50 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 3H), 5.37 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.07-3.29 (m, 3H), 2.53-2.66 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 4H).
질량 계산치 C19H18INO5: 467.0, 실측치 468.1 (M+H)+.
단계 D - 중간체 화합물 Int-24d의 합성
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 Int-24c (170 mg, 0.364 mmol)의 용액에 아세트산 (0.1 mL) 및 에탄-1,2-디아민 (109 mg, 1.819 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10% 메탄올)를 사용하여 정제하여 Int-24d를 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.69 (d, J = 7Hz, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H), 5.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.55-4.56 (m, 1H), 4.39-4.41 (m, 1H), 3.90 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.08-3.23 (m, 1H), 2.92-3.05 (m, 1H), 2.27-2.45 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H).
질량 계산치 C20H20IN3O3: 477.1, 실측치 478.2 (M+H)+.
단계 E - 중간체 화합물 Int-24e의 합성
디메틸술폭시드 (3 mL) 중 Int-24d (100 mg, 0.210 mmol)의 용액에 Pd(Ph3P)4 (48.4 mg, 0.042 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.037 mL, 0.210 mmol) 및 2,4-디플루오로벤질아민 (120 mg, 0.838 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 직접 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 Int-24e를 수득하였다.
질량 계산치 C28H26F2N4O4: 520.2, 실측치 521.1 (M+H)+.
Int-24e를 SFC (키랄팩 AS, 250 mm x 30 mm, 5 μm, SC-CO2 중 35-40% 에탄올, 120 mL/분, 220 nm)에 의해 분리하여 Int-24e-1 (보다 빠르게 용리) 및 Int-24e-2 (보다 느리게 용리)를 수득하였다.
단계 F - 화합물 138 및 화합물 139의 합성
디클로로메탄 (3 mL) 중 Int-24e-1 (7 mg, 0.013 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 138을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 10.77 (br. s., 1H), 7.36 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.74-6.87 (m, 2H), 4.57-4.62 (m, 2H), 4.26 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.33-3.48 (m, 3H), 2.49-2.52 (m, 1H), 2.09-2.12 (m, 1H), 1.30 (s, 3H).
질량 계산치 C21H20F2N4O4: 430.1, 실측치 431.1 (M+H)+.
화합물 139를 유사한 절차를 사용하여 Int-24e-2로부터 제조하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 10.79 (br. s., 1H), 7.36 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.76-6.80 (m, 2H), 4.57-4.62 (m, 2H), 4.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 3.94-3.95 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.43-3.45 (m, 3H), 2.49-2.52 (m, 1H), 2.09-2.12 (m, 1H), 1.30 (s, 3H).
질량 계산치 C21H20F2N4O4: 430.1, 실측치 431.1 (M+H)+.
실시예 25
화합물 140 및 141의 제조
Figure 112019065781810-pct00105
단계 A - 중간체 화합물 Int-25a의 합성
테트라히드로푸란 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.3 mL) 중 Int-24c (300 mg, 0.642 mmol)의 용액에 N-메틸에탄-1,2-디아민 (238 mg, 3.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄 중 10% 메탄올) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 Int-25a를 수득하였다.
질량 계산치 C21H22IN3O3: 491.1, 실측치 492.1 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-25b의 합성
디메틸술폭시드 (3 mL) 중 Int-25a (150 mg, 0.305 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.267 mL, 1.526 mmol), Pd(Ph3P)4 (70.6 mg, 0.061 mmol) 및 2,4-디플루오로벤질아민 (131 mg, 0.916 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 직접 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 Int-25b를 수득하였다.
질량 계산치 C29H28F2N4O4: 534.2, 실측치 535.3 (M+H)+.
Int-25b의 분리를 SFC (키랄팩 AD, 250 mm x 30 mm,10 μm, SC-CO2 중 이소프로판올, 80mL/분, 220 nm)에 의해 달성하여 Int-25b-1 및 Int-25b-2를 수득하였다.
Int-25b-1:
1H NMR (클로로포름-d): δ 10.95 (br. s., 1H), 7.28-7.60 (m, 6H), 6.74-6.88 (m, 2H), 5.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.54-4.70 (m, 2H), 4.11-4.27 (m, 2H), 3.64-3.79 (m, 2H), 3.35-3.52 (m, 2H), 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.72-2.84 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H),2.37 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
Int-25b-2:
1H NMR (클로로포름-d): δ 10.95 (br. s., 1H), 7.28-7.71 (m, 6H), 6.74-6.86 (m, 2H), 5.45 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.53-4.69 (m, 2H), 4.12-4.27 (m, 2H), 3.65-3.79 (m, 2H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.72-2.83 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H),2.06 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
단계 C - 화합물 140 및 141의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 Int-25b-1 (25 mg, 0.047 mmol)의 용액에 염화리튬 (19.83 mg, 0.468 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 정제용 RP-HPLC로 직접 정제하여 화합물 140을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 10.84 (br. s., 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 6.74-6.86 (m, 2H), 4.54-4.66 (m, 2H), 4.16-4.30 (m, 1H), 3.71-3.88 (m, 2H), 3.34-3.49 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.03-2.14 (m, 1H), 1.14 (s, 3H).
질량 계산치 C22H22F2N4O4: 444.2, 실측치 445.1 (M+H)+
화합물 141을 유사한 절차를 사용하여 Int-25b-2로부터 제조하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 10.86 (br. s., 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 6.76-6.86 (m, 2H), 4.57-4.66 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 10.5, 7.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 18.9, 9.5 Hz, 1H), 3.75-3.88 (m, 2H), 3.40-3.51(m, 2H), 2.90-2.92 (m, 1H), 2.53-2.63(m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.05-2.19 (m, 1H), 1.14 (s, 3H).
질량 계산치 C22H22F2N4O4: 444.2, 실측치 445.1 (M+H)+.
실시예 26
화합물 142 및 143의 제조
Figure 112019065781810-pct00106
단계 A - 중간체 화합물 Int-26a의 합성
테트라히드로푸란 (10 mL) 및 아세트산 (0.5 mL) 중 Int-24c (300 mg, 0.642 mmol)의 용액에 N-메틸프로판-1,3-디아민 (283 mg, 3.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10% 메탄올)를 사용하여 정제하여 Int-26a를 수득하였다.
질량 계산치 C22H24IN3O3: 505.1, 실측치 506.1 (M+H)+.
단계 B - 중간체 화합물 Int-26b의 합성
디메틸술폭시드 (3 mL) 중 Int-26a (250 mg, 0.495 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.432 mL, 2.474 mmol), Pd(Ph3P)4 (114 mg, 0.099 mmol) 및 2,4-디플루오로벤질아민 (212 mg, 1.484 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 Int-26b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.95 (br. s., 1H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.27-7.44 (m, 4H), 6.76-6.87 (m, 2H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.46-4.69 (m, 4H), 4.07 (dd, J = 19.2, 9.8 Hz, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.13-3.24 (m, 1H), 2.90-3.05 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38-2.47 (m, 1H), 1.97-2.12 (m, 2H), 1.75 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H).
질량 계산치 C30H30F2N4O4: 548.2, 실측치 549.2 (M+H)+.
Int-26b의 분리를 SFC (키랄팩 AD, 250 mm x 30 mm, 10 μm, SC-CO2 중 55% 이소프로판올, 80 mL/분)에 의해 달성하여 Int-26b-1 및 Int-26b-2를 수득하였다.
단계 C - 화합물 142 및 143의 합성
디클로로메탄 (3 mL) 중 Int-26b-1 (40 mg, 0.073 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 142를 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 10.80 (br. s., 1H), 7.31-7.41 (m, 1H), 6.75-6.86 (m, 2H), 4.43-4.75 (m, 4H), 4.09 (dd, J = 19.3, 9.6 Hz, 1H), 3.8-3.48 (m, 2H), 2.95-3.19 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.02-2.20 (m, 2H), 1.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H).
질량 계산치 C23H24F2N4O4: 458.2, 실측치 459.1 (M+H)+.
화합물 143을 유사한 절차를 사용하여 Int-26b-2로부터 제조하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 10.81 (br. s., 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 6.75-6.86 (m, 2H), 4.54-4.70 (m, 3H), 4.46 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 19.1, 9.6 Hz, 1H), 3.26-3.48 (m, 2H), 3.13 (td, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.41-2.52 (m, 1H), 2.03-2.19 (m, 2H), 1.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H).
질량 계산치 C23H24F2N4O4: 458.2, 실측치 459.1 (M+H)+.
실시예 27
중간체 화합물 Int-27d의 제조
Figure 112019065781810-pct00107
단계 A - 화합물 Int-27a의 합성
AcOH (10 mL) 및 THF (400 mL) 중 메틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트 (50 g, 390 mmol)의 용액에 28℃에서 디벤질아민 (231 g, 1171 mmol)에 이어서 NaBH(OAc)3 (165 g, 780 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 28℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, H2O (300 mL)로 희석하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3을 사용하여 pH= 8로 조정한 다음, EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 100:1에서 30: 1)를 사용하여 정제하여 화합물 Int-27a를 수득하였다.
MS (M+H)+: 310.2
단계 B - 화합물 Int-27b의 합성
0℃에서 교반한 THF (400 mL) 중 LiAlH4 (14 g, 369 mmol)의 용액에, THF (100 mL) 중 화합물 Int-27a (100 g, 323 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 빙조 하에 H2O (14.0 mL), 10% NaOH (28.0 mL) 및 H2O (56.0 mL)를 순차적으로 첨가함으로써 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-27b를 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (M+H)+: 282.1
단계 C - 화합물 Int-27c의 합성
에탄올 (300 mL) 중 화합물 Int-27b (80 g, 284 mmol)의 용액에 AcOH (10 mL)에 이어서 Pd/C (10wt%.,30.3 g, 28.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 26℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 Int-27c를 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (M+H)+: 102.0
단계 D - 화합물 Int-27d의 합성
에탄올 (30 mL) 중 화합물 Int-27c (3.5 g, 34.6 mmol)의 용액에 2 N 수성 HCl (17.3 mL, 34.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 히드로클로라이드를 수득하였다. 이 물질을 클로로포름 (10 mL) 중에서 0℃에서 교반하고, 이어서 아황산 디클로라이드 (3.79 mL, 51.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 고체 잔류물을 EtOAc (20 mL x 3)로 세척하여 화합물 Int-27d를 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (br s, 2H), 3.63 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 3.48-3.55 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.24-2.33 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H).
실시예 28
화합물 144-147의 제조
Figure 112019065781810-pct00108
단계 A - 화합물 Int-28a의 합성
DCM (20 ml) 중 화합물 Int-8a (7 g, 17.01 mmol)의 용액에 TFA (2 ml, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (40 ml)에 용해시키고, 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 10% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-28a를 수득하였다.
MS (M+H)+: 254.1.
단계 B - 화합물 Int-28b의 합성
EtOH (120 mL) 중 화합물 Int-28a (5 g, 19.74 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (22.01 mL, 158 mmol)에 이어서 화합물 Int-27d (4.72 g, 30.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (EtOAc:MeOH = 30:1에서 10: 1)에 의해 정제하여 화합물 Int-28b를 수득하였다.
MS (M+H)+: 341.1.
단계 C - 화합물 Int-28c의 합성
디클로로메탄 (50 mL) 중 화합물 Int-28b (1.8 g, 5.28 mmol)의 용액에 0℃에서 데스 마르틴 퍼아이오디난 (5.60 g, 13.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이를 포화 수성 Na2SO3 (8 mL) 용액 및 포화 수성 NaHCO3 (8 mL) 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (디클로로메탄: MeOH= 50:1에서 20:1)에 의해 정제하여 화합물 Int-28c를 수득하였다.
MS (M+H)+: 338.9.
단계 D - 화합물 Int-28d-시스 및 화합물 int-28d-트랜스의 합성
DMF (4 mL) 중 화합물 Int-28c (100 mg, 0.295 mmol)의 용액에 20℃에서 Cs2CO3 (193 mg, 0.590 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC 플레이트 (디클로로메탄: MeOH = 15: 1)에 의해 정제하여 화합물 Int-28d-트랜스, 및 화합물 Int-28d-시스를 수득하였다.
MS (M+H)+: 303.1
화합물 Int-28d-트랜스:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.32 (s, 1H), 5.32 (dt, J = 4.11, 7.14 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 6.55, 8.56, 10.12 Hz, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (d, J = 11.93 Hz, 1H), 2.89-3.05 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.52 (br dd, J = 3.62, 7.34 Hz, 1H), 2.04-2.16 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H).
화합물 Int-28d-시스:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.41 (s, 1H), 5.22 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 4.45 (ddd, J = 3.42, 6.75, 10.56 Hz, 1H), 3.84-3.93 (m, 4H), 3.72-3.79 (m, 1H), 2.96-3.08 (m, 2H), 2.72 (td, J = 7.07, 13.84 Hz, 1H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.24-2.33 (m, 1H), 1.95 (br dd, J = 8.12, 13.60 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 8.02, 11.15 Hz, 1H).
단계 E - 화합물 Int-28e-시스 및 화합물 Int-28e-트랜스의 합성
MeOH (5 mL) 중 화합물 Int-28d-트랜스 (100 mg, 0.331 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (57.1 mg, 0.331 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (149 mg, 0.662 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가한 다음, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, Na2SO3 용액 (2 mL)으로 켄칭하였다. 이어서 혼합물을 10% NaOH에 의해 pH = 7로 조정하였다. 이를 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (20 mL)로 처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 화합물 Int-28e-트랜스를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 5.06-5.26 (m, 2H), 4.27-4.46 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 1H), 3.15 (br dd, J = 9.39, 17.21 Hz, 1H), 2.89-3.07 (m, 1H), 2.51-2.71 (m, 3H), 2.00-2.18 (m, 2H), 1.78 (br dd, J = 7.14, 13.20 Hz, 1H).
MS (M+H)+: 429.1
MeOH (2 mL) 중 화합물 Int-28d-시스 (30 mg, 0.099 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (34.2 mg, 0.198 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (44.7 mg, 0.198 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가한 다음, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, Na2SO3 용액 (0.5 mL)로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (EtOAc: MeOH = 10:1에서 4:1)에 의해 정제하여 화합물 Int-28e-시스를 수득하였다.
MS (M+H)+: 429.0
단계 F - 화합물 Int-28f-시스-A/B 및 화합물 Int-28f-트랜스-A/B의 합성
DMSO (2 mL) 중 화합물 Int-28e-트랜스 (80 mg, 0.187 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.163 mL, 0.934 mmol), Pd(Ph3P)4 (43.2 mg, 0.037 mmol) 및 (2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (53.5 mg, 0.374 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 4)로 추출하였다. 유기 층을 1M HCl (2 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 이를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (디클로로메탄: MeOH = 20: 1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 라세미 혼합물로서 수득하였으며, 이를 추가로 SFC(칼럼 AS(250mm*30mm,10μm); 조건 0.1%NH3H2O MeOH 시작 B 45%; 종료 B 45%; 유량 (mL/분) 80; 주입 80)에 의해 분리하여 화합물 Int-28f-트랜스-A 및 화합물 Int-28f-트랜스-B를 수득하였다.
MS (M+H)+: 472.2.
화합물 Int-28f-트랜스-A:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.83 (br t, J = 5.48 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 6.73-6.83 (m, 2H), 5.30-5.39 (m, 1H), 5.14 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.52-4.64 (m, 2H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 3.52, 11.74 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.39, 19.17 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (d, J = 11.74 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 8.80, 10.96, 19.37 Hz, 1H), 2.63-2.79 (m, 3H), 2.60 (td, J = 3.86, 7.53 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 7.43, 11.74 Hz, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.85 (dd, J = 7.43, 12.91 Hz, 1H)
화합물 Int-28f-트랜스-B:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.84 (br t, J = 5.67 Hz, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 6.75-6.84 (m, 2H), 5.32-5.40 (m, 1H), 5.13 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.52-4.66 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 4.11, 12.33 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 9.39, 19.17 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (d, J = 12.13 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J = 8.80, 10.96, 19.37 Hz, 1H), 2.64-2.80 (m, 3H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 7.43, 11.74 Hz, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 7.43, 13.30 Hz, 1H)
DMSO (2 mL) 중 화합물 Int-28e-시스 (34 mg, 0.079 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.069 mL, 0.397 mmol), Pd(Ph3P)4 (18.35 mg, 0.016 mmol) 및 (2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (22.73 mg, 0.159 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 5)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (8 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 정제용 TLC 플레이트 (디클로로메탄: MeOH = 20: 1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 라세미 혼합물로서 수득하였으며, 이를 추가로 SFC (기기 SFC-8 방법 칼럼 AD (250 mm * 30 mm, 10 μm) 조건 0.1%NH3H2O EtOH 시작 B 45% 종료 B 45% 구배 시간 (분) 100% B 유지 시간 (분) 유량 (mL/분) 80 주입 60)에 의해 분리하여 화합물 Int-28f-시스-A 및 화합물 Int-28f-시스-B를 수득하였다.
MS (M+H)+: 472.0.
단계 G - 화합물 144-147의 합성
MeCN (5 mL) 중 화합물 Int-28f-트랜스-A (25 mg, 0.053 mmol)의 용액에 브로민화마그네슘 (48.8 mg, 0.265 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 144를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.83 (br t, J = 5.48 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 5.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59-4.61 (m, 2H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.35 (ddd, J = 8.80, 10.96, 19.37 Hz, 1H), 2.72 (td, J = 3.86, 7.53 Hz, 1H), 2.66-2.69 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 7.6, 11.6 Hz, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 7.6, 12.8 Hz, 1H).
MS (M+H)+: 458.1
본 발명의 하기 화합물을 실시예 28의 단계 G에 기재된 방법론을 사용하고 적절한 반응물을 치환하여 제조하였다.
화합물 145 (화합물 Int-28f-트랜스-B로부터임):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.83 (br t, J = 5.48 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 5.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59-4.61 (m, 2H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.35 (ddd, J = 8.80, 10.96, 19.37 Hz, 1H), 2.72 (td, J = 3.86, 7.53 Hz, 1H), 2.66-2.69 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 7.6, 11.6 Hz, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 7.6, 12.8 Hz, 1H).
MS (M+H)+: 458.1
화합물 146 (화합물 Int-28f-시스-A로부터임):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.83 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 15.2 Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H), 5.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 6.0, 9.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 9.2, 19.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.40 (dt, J = 8.8, 20.0 Hz, 1H), 2.82 (dt, J = 7.2, 13.6 Hz, 1H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 8.0, 13.2 Hz, 1H), 1.73-1.78 (m, 1H).
MS (M+H)+: 458.1
화합물 147 (화합물 Int-28f-시스-B로부터임):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.83 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 15.2 Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H), 5.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 6.0, 9.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 9.2, 19.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.40 (dt, J = 8.8, 20.0 Hz, 1H), 2.82 (dt, J = 7.2, 13.6 Hz, 1H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 8.0, 13.2 Hz, 1H), 1.73-1.78 (m, 1H).
MS (M+H)+: 458.1 (dd, J = 7.6, 12.8 Hz, 1H).
MS (M+H)+: 458.1
실시예 29
화합물 148-151의 제조
Figure 112019065781810-pct00109
단계 A - 화합물 Int-29a의 합성
THF (15 mL) 중 화합물 Int-2j (1.0 g, 3.06 mmol)의 용액에 3-아미노시클로펜탄올 (0.927 g, 9.17 mmol) 및 AcOH (0.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 5% MeOH / 디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-29a를 수득하였다.
MS (M+H)+: 379.1
단계 B - 화합물 Int-29b의 합성
MeOH (15 mL) 중 화합물 Int-29a (700 mg, 1.850 mmol)의 용액에 70℃에서 N-아이오도숙신이미드 (832 mg, 3.70 mmol), m-CPBA (798 mg, 3.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 수성 Na2SO3 (3 mL)으로 켄칭한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 10% MeOH/디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-29b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 7.06 Hz, 2H), 7.29-7.38 (m, 3H), 5.31-5.43 (m, 2H), 5.08-5.24 (m, 2H), 4.92-5.02 (m, 1H), 4.54-4.64 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 15.99, 9.59 Hz, 1H), 2.97-3.26 (m, 2H), 2.97-2.99 (m, 1H), 2.46-2.60 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 1H), 1.47-1.60 (m, 1H).
MS (M+H)+: 505.1
단계 C - 화합물 Int-29c-1 내지 화합물 Int-29c-4의 합성
DMSO (5 mL) 중 화합물 Int-29b (200 mg, 0.397 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.346 mL, 1.983 mmol), Pd(Ph3P)4 (92 mg, 0.079 mmol) 및 (2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (114 mg, 0.793 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 수성 HCl (5 mL, 2 M)을 사용하여 산성화시킨 다음, EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 6% MeOH / 디클로로메탄으로 용리시키면서 목적 생성물을 입체이성질체의 혼합물로서 수득하다.
MS (M+H)+: 548.2.
이 물질을 추가로 SFC ("칼럼: AD (250 mm * 30 mm, 10 μm) 이동상: CO2 중 45% 염기-IPA (0.1% NH3·H2O 함유); 유량: 80 mL/분; 파장: 220 nm")에 의해 분리하여 화합물 Int-29c-1 (제1 용리 이성질체), 화합물 Int-29c-2 (제2 용리 이성질체), 화합물 Int-29c-3 (제3 용리 이성질체), 및 화합물 Int-29c-4 (제4 용리 이성질체)를 수득하였다.
화합물 Int-29c-1:
1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 10.90 (br t, J = 5.51 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 7.28-7.39 (m, 4H), 6.74-6.86 (m, 2H), 5.15-5.33 (m, 4H), 4.56-4.64 (m, 3H), 4.36 (ddd, J = 11.14, 7.17, 3.53 Hz, 1H), 3.99-4.13 (m, 1H), 3.27-3.39 (m, 1H), 2.07-2.39 (m, 4H), 1.95-2.01 (m, 2H), 1.83 (br s, 1H), 1.39 (br d, J = 12.57 Hz, 1H).
화합물 Int-29c-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.91 (br t, J = 5.73 Hz, 1H), 10.77-11.04 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.06 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 4H), 6.74-6.87 (m, 2H), 5.16-5.33 (m, 4H), 4.56-4.67 (m, 3H), 4.36 (ddd, J = 11.03, 7.28, 3.53 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 19.40, 8.82 Hz, 1H), 3.27-3.41 (m, 1H), 2.04-2.42 (m, 4H), 1.99 (br d, J = 11.03 Hz, 1H), 1.82 (br d, J = 13.01 Hz, 1H), 1.36-1.45 (m, 1H).
화합물 Int-29c-3:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.88 (br t, J = 5.73 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.06 Hz, 2H), 7.27-7.41 (m, 4H), 6.75-6.85 (m, 2H), 5.36 (br s, 1H), 5.25-5.31 (m, 1H), 5.17 (d, J = 9.70 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 4.55-4.64 (m, 3H), 4.01-4.18 (m, 2H), 3.35 (dt, J = 19.46, 9.78 Hz, 1H), 2.50-2.64 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 4H), 1.75 (br d, J = 10.14 Hz, 1H), 1.56 (br dd, J = 12.24, 3.42 Hz, 1H).
화합물 Int-29c-4:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.88 (br t, J = 5.40 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 7.27-7.42 (m, 4H), 6.71-6.88 (m, 2H), 5.36 (br s, 1H), 5.29 (d, J = 9.92 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 9.70 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 4.61 (br s, 3H), 4.05-4.20 (m, 2H), 3.26-3.40 (m, 1H), 2.48-2.65 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 4H), 1.76 (br d, J = 10.58 Hz, 2H), 1.51-1.59 (m, 1H).
단계 D - 화합물 148의 합성
아세토니트릴 (2 mL) 중 화합물 Int-29c-1 (20 mg, 0.037 mmol)의 용액에 20℃에서 브로민화마그네슘 (13.45 mg, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 역상 HPLC (칼럼 보스턴 그린 ODS 150 mm * 30 mm, 5 μm 조건 물 (0.1% TFA)-MeCN 시작 B 35 종료 B 65 구배 시간 (분) 8 100% B 유지 시간 (분) 2 유량 (mL/분) 30 주입 4)를 사용하여 정제하여 화합물 148을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.36-7.48 (m, 1H), 6.85-7.04 (m, 2H), 5.59 (d, J = 3.97 Hz, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.54-4.68 (m, 4H), 3.81-3.98 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 2.02-2.38 (m, 6H), 1.89 (br d, J = 12.35 Hz, 1H), 1.55 (br d, J=12.57 Hz, 1H).
MS (M+H)+: 458.0
본 발명의 하기 화합물을 실시예 29의 단계 D에 기재된 방법론을 사용하고 적절한 반응물을 치환하여 제조하였다.
화합물 149 (화합물 Int-29c-2로부터임):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.39-7.48 (m, 1H), 6.86-7.02 (m, 2H), 5.58 (d, J = 3.97 Hz, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.56-4.67 (m, 4H), 3.83-3.94 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 1H), 2.00-2.36 (m, 6H), 1.88 (br d, J = 12.57 Hz, 1H), 1.49-1.57 (m, 1H).
MS (M+H)+: 458.0.
화합물 150 (화합물 Int-29c-3으로부터임):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.51 (m, 1H), 6.87-7.04 (m, 2H), 5.21-5.29 (m, 2H), 4.54-4.70 (m, 3H), 4.26-4.38 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 18.85, 9.15 Hz, 1H), 3.34 (br s, 1H), 2.48-2.61 (m, 1H), 1.92-2.16 (m, 6H), 1.67 (dt, J = 11.85, 3.67 Hz, 1H).
MS (M+H)+: 458.0
화합물 151 (화합물 Int-29c-4로부터임):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.34-7.51 (m, 1H), 6.86-7.03 (m, 2H), 5.20-5.31 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.26-4.40 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 18.96, 8.82 Hz, 1H), 2.50-2.61 (m, 1H), 1.87-2.16 (m, 7H), 1.66 (br d, J = 12.13 Hz, 1H).
MS (M+H)+: 458.0
실시예 30
화합물 152-171의 제조
Figure 112019065781810-pct00110
본 발명의 하기 화합물을 실시예 29의 단계 C 및 단계 D에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 화합물 Int-29b로부터 제조하였다.
화합물 152:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.84 (br s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.03 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 4.68 (br s, 3H), 4.02-4.22 (m, 2H), 3.30-3.43 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 1.87-2.16 (m, 6H), 1.56-1.65 (m, 1H).
MS (M+H)+: 474.1
화합물 153:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.84 (br s, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 6.98-7.06 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.04 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 4.68 (br s, 3H), 4.01-4.21 (m, 2H), 3.29-3.42 (m, 1H), 2.51-2.66 (m, 1H), 1.87-2.14 (m, 6H), 1.54-1.67 (m, 1H).
MS (M+H)+: 474.1
화합물 154:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.90 (br s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.97 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.67 (br s, 3H), 4.33-4.47 (m, 1H), 4.07 (br dd, J = 18.96, 9.26 Hz, 1H), 3.38 (dt, J = 19.90, 9.78 Hz, 1H), 2.01-2.44 (m, 6H), 1.94 (br d, J = 12.35 Hz, 1H), 1.49 (br d, J=12.79 Hz, 1H).
MS (M+H)+: 474.1
화합물 155:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.91 (br s, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.94 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.97 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.67 (br s, 3H), 4.40 (dt, J = 7.33, 3.72 Hz, 1H), 4.07 (br dd, J = 19.18, 8.82 Hz, 1H), 3.26-3.46 (m, 1H), 2.01-2.44 (m, 6H), 1.94 (br d, J = 12.57 Hz, 1H), 1.49 (br d, J = 12.79 Hz, 1H).
MS (M+H)+: 474.1
화합물 156:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.84 (br s, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.04 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 4.56-4.73 (m, 3H), 3.97-4.24 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 1H), 2.52-2.66 (m, 1H), 1.84-2.15 (m, 6H), 1.54-1.65 (m, 1H).
MS (M+H)+: 492.1
화합물 157:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.86 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.91 (t, J = 8.38 Hz, 1H), 5.30 (br d, J = 3.53 Hz, 1H), 4.97-5.05 (m, 1H), 4.60-4.72 (m, 3H), 4.00-4.24 (m, 2H), 3.28-3.41 (m, 1H), 2.56-2.66 (m, 1H), 1.86-2.09 (m, 6H), 1.61 (br d, J = 11.03 Hz, 1H).
MS (M+H)+: 492.1
화합물 158:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.82-11.03 (m, 1H), 7.29 (br s, 1H), 6.91 (td, J = 8.54, 1.65 Hz, 1H), 5.29-5.40 (m, 1H), 5.17 (br d, J = 3.53 Hz, 1H), 4.62-4.69 (m, 3H), 4.37-4.44 (m, 1H), 3.99-4.11 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 2.27-2.41 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.95 (br d, J = 12.35 Hz, 1H), 1.49 (dt, J = 12.35, 2.87 Hz, 1H).
MS (M+H)+: 482.1
화합물 159:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.82-10.92 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.92 (td, J = 8.49, 1.76 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.75 Hz, 1H), 5.17 (br d, J = 3.09 Hz, 1H), 4.65 (br d, J = 13.89 Hz, 3H), 4.42 (ddd, J = 10.97, 7.00, 3.86 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 19.29, 8.93 Hz, 1H), 3.37 (dt, J = 19.51, 9.65 Hz, 1H), 2.28-2.43 (m, 2H), 2.13-2.26 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H), 1.94 (br d, J = 12.57 Hz, 1H), 1.49 (dt, J = 12.73, 2.89 Hz, 1H).
MS (M+H)+: 492.1
화합물 160:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.86 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 5.31 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 18.6, 9.0 Hz, 1H), 3.31-3.41 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.04 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.43-1.50 (m, 1H).
MS (M+H)+: 440.0
화합물 161:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.86 (s, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 5.31 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.51-4.58 (m, 2H), 4.36-4.37 (m, 1H), 3.96-4.12 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.26-2.40 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 2H), 1.91-1.93 (m 1H), 1.43-1.58 (m, 1H).
MS (M+H)+: 440.0
화합물 162:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.72-10.98 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 6.92-7.04 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.55 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.03-4.21 (m, 2H), 3.30-3.42 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 1.96-2.13 (m, 5H), 1.82 (s, 1H), 1.54-1.64 (m, 1H).
MS (M+H)+: 440.0
화합물 163:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.84 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.49-4.59 (m, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 19.0, 9.2 Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 1.94-2.12 (m, 5H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 1H),
MS (M+H)+: 440.0
화합물 164:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.84 (br s, 1H), 7.14 (br t, J = 6.39 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.03 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 4.68 (br s, 3H), 4.02-4.22 (m, 2H), 3.28-3.43 (m, 1H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.07 (br d, J = 1.54 Hz, 6H), 1.57-1.65 (m, 1H).
MS (M+H)+: 458.0
화합물 165:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.84 (br s, 1H), 7.14 (br t, J = 6.50 Hz, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.03 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 4.68 (br s, 3H), 4.03-4.20 (m, 2H), 3.29-3.43 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.07 (br s, 6H) 1.57-1.63 (m, 1H).
MS (M+H)+: 458.0
화합물 166:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.89 (br s, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 5.33 (d, J = 3.97 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 4.69 (br d, J = 6.17 Hz, 3H), 4.38 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 18.41, 8.93 Hz, 1H), 3.30-3.45 (m, 1H), 1.94-2.42 (m, 7H), 1.49 (br d, J = 12.57 Hz, 1H).
MS (M+H)+: 458.0
화합물 167:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.89 (br s, 1H), 7.13 (br t, J = 6.95 Hz, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 5.33 (d, J = 3.75 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 4.68 (br d, J = 5.51 Hz, 3H), 4.39 (br s, 1H), 4.08 (br dd, J = 19.29, 9.37 Hz, 1H), 3.28-3.46 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 3H), 2.03-2.08 (m, 2H), 1.95 (br d, J = 11.47 Hz, 1H), 1.48 (br d, J = 12.57 Hz, 1H).
MS (M+H)+: 458.0
화합물 168:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.74 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.59-6.67 (m, 2H), 5.28 (t, J = 3.2 Hz,, 1H), 5.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54-4.65 (m, 3H), 4.04-4.17 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 8.4, 10.8, 19.2 Hz, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 1.89-2.09 (m, 6H), 1.58-1.62 (m, 1H).
MS (M+H)+: 476.1
화합물 169:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.75 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.59-6.67 (m, 2H), 5.28 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54-4.65 (m, 3H), 4.04-4.17 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 8.4, 10.8, 19.2 Hz, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 1.89-2.09 (m, 6H), 1.58-1.62 (m, 1H).
MS (M+H)+: 476.1
화합물 170:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.80 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.62-6.67 (m, 2H), 5.31 (d, J = 4.0 Hz,, 1H), 5.16 (br t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.62-4.65 (m, 3H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.08 (br dd, J = 8.4, 18.8 Hz, 1H), 3.38 (dt, J = 9.6, 9.6, 19.4 Hz, 1H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.93 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.47 (dt, J = 12.4, 2.8Hz, 1H).
MS (M+H)+: 476.1
화합물 171:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.80 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.62-6.67 (m, 2H), 5.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.16 (br t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.62-4.65 (m, 3H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.08 (br dd, J = 8.4, 18.8 Hz, 1H), 3.38 (dt, J = 9.6, 9.6, 19.4 Hz, 1H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.93 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.47 (dt, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H).
MS (M+H)+: 476.1
실시예 31
화합물 Int-29-시스-A/B 및 화합물 Int-29-트랜스-A/B의 제조
Figure 112019065781810-pct00111
각각의 개별 입체이성질체의 키랄 분리를 SFC (칼럼: OD(250mm*50mm,10μm) 이동상: CO2 중 40% 염기-EtOH (0.1% NH3H2O 함유) 유량: 200mL/분 파장: 220nm)에 의해 달성하여 화합물 Int-29-시스-A (제1 용리 피크), 화합물 Int-29-시스-B (제2 용리 피크), 화합물 Int-29-트랜스-A (제3 용리 피크), 및 Int-29-트랜스-B (제4 용리 피크)를 수득하였다.
화합물 Int-29-시스-A:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 5.23-5.31 (m, 2H), 5.04-5.12 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 2.89-2.98 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.89-2.10 (m, 6H), 1.73 (m, 1H).
화합물 Int-29-시스-B:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 5.25-5.32 (m, 2H), 5.09-5.12 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.89-2.10 (m, 6H), 1.74 (m, 1H).
화합물 Int-29-트랜스-A:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.38-5.40 (m, 2H), 5.22-5.25 (m, 1H), 4.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.09-4.14 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 5H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.53-1.57 (m, 1H).
화합물 Int-29-트랜스-B:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.38-5.40 (m, 2H), 5.22-5.25 (m, 1H), 4.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.09-4.14 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 5H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.53-1.57 (m, 1H).
실시예 32
화합물 172 및 화합물 173의 제조
Figure 112019065781810-pct00112
단계 A - 화합물 Int-30a의 합성
THF (10 ml) 중 화합물 Int-29-트랜스-A (700 mg, 1.850 mmol)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 LiHMDS (5.55 ml, 5.55 mmol) (THF 중 1M)을 첨가하였다. 이를 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, THF (3 mL) 중 3-페닐-2-(페닐술포닐)-1,2-옥사지리딘 (1063 mg, 4.07 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 25℃ (실온)로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (10 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 1% 내지 4% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-30a를 수득하였다.
MS (M+H)+: 395.1
단계 B - 화합물 Int-30b의 합성
MeOH (10 ml) 중 화합물 Int-30a (440 mg, 1.116 mmol)의 용액에 m-CPBA (963 mg, 5.58 mmol) 및 NIS (1255 mg, 5.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 (10 ml) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM: MeOH (V: V=10: 1, 15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 3% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-30b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63-7.68 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 3H), 5.16-5.37 (m, 4H), 4.86-4.88 (m, 1H), 4.54-4.59 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 2H), 1.52-2.37 (m, 8H).
MS (M+H)+: 521.1
단계 C - 화합물 Int-30c의 합성
DMSO (5 mL) 중 화합물 Int-30b (400 mg, 0.769 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.671 mL, 3.84 mmol), Pd(Ph3P)4 (178 mg, 0.154 mmol) 및 (2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (220 mg, 1.538 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc 20 mL로 희석하였다. 유기 층을 0.5 M HCl (수성) (10 mL x 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM: EtOAc = 2: 1)에 의해 정제하여 화합물 Int-30c를 수득하였다.
MS (M+H)+: 564.2
단계 D - 화합물 Int-30d의 합성
DCM (3 mL) 중 화합물 Int-30c (200 mg, 0.355 mmol) 및 Et3N (0.495 ml, 3.55 mmol)의 빙냉된 용액에 MsCl (0.138 mL, 1.774 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이를 물 10 mL를 첨가하여 켄칭하고, 생성된 혼합물을 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (DCM: EtOAc = 3: 1)에 의해 정제하여 화합물 Int-30d를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.46-10.85 (m, 1H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.81-6.83 (m, 2H), 5.21-5.37 (m, 3H), 4.43-4.86 (m, 4H), 3.02-3.18 (m, 4H), 2.24 (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.24-1.75 (m, 5H).
MS (M+H)+: 642.1
단계 E - 화합물 Int-30e의 합성
DMF (3 mL) 중 화합물 Int-30d (200 mg, 0.312 mmol) 및 브로민화나트륨 (321 mg, 3.12 mmol)의 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물 10 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (DCM: EtOAc = 3: 1)에 의해 정제하여 화합물 int-30e를 수득하였다.
MS (M+H)+: 626.1
단계 F - 화합물 Int-30f의 합성
밀봉된 튜브에서, EtOH (20 mL) 중 에탄아민 (0.276 mL, 1.796 mmol, EtOH 중 6.5M) 및 화합물 Int-30e (150 mg, 0.239 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 및 85℃에서 추가로 30분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 TLC (EtOAc: MeOH = 15: 1)에 의해 정제하여 화합물 int-30f를 수득하였다.
MS (M+H)+: 591.2
단계 G - 화합물 Int-30f-1 및 화합물 Int-30f-2의 합성
MeOH (3 mL) 중 화합물 Int-30f (38 mg, 0.064 mmol) 및 탄산칼륨 (133 mg, 0.965 mmol)의 혼합물을 50℃로 10시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SFC ("칼럼: AS(250mm*30mm,5μm) 이동상: 25% 염기-MeOH (0.1% NH3H2O 함유) CO2 유량: 60mL/분 파장: 220nm")에 의해 정제하여 화합물 Int-30f-1 (제1 용리 피크) 및 화합물 Int-30f-2 (제2 용리 피크)를 수득하였다.
화합물 Int-30f-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.94 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 5.37 (m, 1H), 5.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44-4.66 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 2.71-2.73 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 5H), 1.78 (m, 2H), 1.13 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
MS (M+H)+: 515.2
화합물 Int-30f-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.97 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 5.37 (m, 1H), 4.96-5.06 (m, 2H), 4.59-4.65 (m, 3H), 4.01-4.07 (m, 4H), 2.80-2.83 (m, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 7H), 1.07 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
MS (M+H)+: 515.2
단계 H - 화합물 172 및 화합물 173의 합성
아세토니트릴 (1 mL) 중 화합물 Int-30f-1 (3 mg, 5.83 μmol) 및 브로민화마그네슘 (10.74 mg, 0.058 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 길슨 역상 칼럼을 사용하여 물 중 MeCN / 0.1% TFA (20에서 50%)로 용리시키면서 정제하여 화합물 172를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.54 (m, 1H), 10.37 (br, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 5.29-5.43 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 3H), 4.19-4.21 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.94-3.11 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 4H), 1.60-1.62 (m, 2H), 1.50 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (M+H)+: 501.0
화합물 173을 유사한 절차를 사용하여 화합물 Int-30f-2로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.04 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 5.29 (m, 1H), 5.04-5.08 (m, 2H), 4.61-4.81 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 2H), 2.37-2.41 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 5H), 1.87 (m, 1H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (M+H)+: 501.0
본 발명의 하기 화합물을 실시예 32에 기재된 방법론을 사용하고, 적절한 반응물 및/또는 시약을 치환하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00113
Figure 112019065781810-pct00114
실시예 33
화합물 Int-31c-시스-A/B 및 Int-31c-트랜스-A/B의 제조
Figure 112019065781810-pct00115
단계 A - 화합물 Int-31a의 합성
에탄올 (600 mL) 중 화합물 Int-8b (60 g, 221 mmol)의 교반 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물 20 g을 수득하였으며, 이를 에탄올 (300 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액에, 트리에틸아민 (28 mL, 74.5 mmol) 및 3-클로로프로판-1-아민 (13.95 g, 149 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 10% MeOH/디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-31a를 수득하였다.
MS (M+H)+: 315.0
단계 B - 화합물 Int-31b의 합성
-78℃에서 교반된 DCM (500 mL) 중 옥살릴 디클로라이드 (33.4 mL, 381 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 DCM (50 mL) 중 (메틸술피닐)메탄 (44.0 mL, 620 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후 (약 20분), 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, DCM (50 mL) 중 화합물 Int-31a (30 g, 95 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하였다 (약 20분). 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (108 mL, 620 mmol)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지 Max-RP 250 mm * 80 mm * 10 μm; 조건: 물 (0.1%TFA)-MeCN 시작 B 30 종료 B 35; 구배 시간 (분): 9; 100%B 유지 시간 (분): 4, 유량 (ml/분): 150; 주입: 5)에 의해 정제하여 화합물 Int-31b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 3.98 - 3.3.97 (m, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 6H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.22 - 2.20 (m, 2H).
MS (M+H)+: 313.1
단계 C - 화합물 Int-31c의 합성
DMF (5 mL) 중 화합물 Int-31b (0.5 g, 1.599 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.192 g, 4.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (1.5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 10% MeOH/디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-31c를 수득하였다.
MS (M+H)+: 277.1
단계 D - 화합물 Int-31c-시스-A/B 및 Int-31c-트랜스-A/B의 합성
THF (1300 mL) 및 MeOH (130 mL) 중 화합물 Int-31c (13 g, 47.1 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (62.7 ml, 706 mmol)을 20℃에서 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 효과적인 이성질체화를 위해 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 수성 NaOH 및 포화 수성 소듐 디카르보네이트를 사용하여 염기성화시켜 pH = 6을 달성하였다. 대부분의 THF를 증발시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지 Max-RP 250 mm * 80 mm * 10 μm; 조건: 물(0.1%TFA)-ACN, 시작 B 30 종료 B 35; 구배 시간 (분): 9; 100%B 유지 시간 (분): 30; 유량 (ml/분): 120; 주입: 120)에 의해 정제하여 화합물 int-31c를 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
MS (M+H)+: 277.1.
이 물질의 각각의 입체이성질체의 키랄 분리를 SFC ("칼럼: AS (250mm*50mm,10μm); 이동상: 조건 0.1% NH3H2O MeOH 시작 B 40% 종료 B 40%; 유량: 200mL/분")에 의해 달성하여 화합물 Int-31c-시스-A (제1 용리 이성질체), 화합물 Int-31c-트랜스-A (제2 용리 이성질체), 화합물 Int-31c-시스-B (제3 용리 이성질체), 화합물 Int-31c-트랜스-B (제4 용리 이성질체)를 수득하였다.
실시예 34
화합물 178 및 화합물 179의 제조
Figure 112019065781810-pct00116
단계 A - 화합물 Int-32a의 합성
THF (150 mL) 중 화합물 Int-31c-트랜스-B (1.5g, 5.43 mmol)의 용액에 -78℃에서 THF (16.29 mL, 16.29 mmol) 중 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액을 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중 3-페닐-2-(페닐술포닐)-1,2-옥사지리딘 (3.12 g, 11.94 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-32a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.70 - 6.60 (m, 1H), 5.26 - 5.10 (m, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.29 - 4.09 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (d, J = 4.39 Hz, 3H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.15 - 2.88 (m, 1H), 2.53 - 2.27 (m, 2H), 2.02 - 1.82 (m, 2H).
MS (M+H)+: 293.1
단계 B - 화합물 Int-32b의 합성
MeOH (15 mL) 중 화합물 Int-32a (1.2g, 4.11 mmol)의 용액에 m-CPBA (1.328 g, 6.16 mmol) 및 NIS (1.847 g, 8.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2SO3 (5 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10% 수성 NaHCO3을 사용하여 pH = 7로 조정한 다음, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-32b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.24 - 5.15 (m, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.45 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.03 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.51 - 2.31 (m, 2H), 2.06 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H).
MS (M+H)+: 419.0
단계 C - 화합물 Int-32c의 합성
DMSO (2 mL) 중 화합물 Int-32b (60 mg, 0.143 mmol)의 용액에 (2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (41.1 mg, 0.287 mmol), Pd(Ph3P)4 (33.2 mg, 0.029 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.125 mL, 0.717 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc 15 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 묽은 HCl(수성) (3 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 플레이트에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-32c를 수득하였다.
MS (M+H)+: 462.1
단계 D - 화합물 Int-32d의 합성
CH2Cl2 (3 mL) 중 화합물 Int-32c (160 mg, 0.334 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.558 mL, 4.00 mmol) 및 MsCl (0.156 mL, 2.002 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이를 H2O (5 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 5% MeOH/디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-32d를 수득하였다.
MS (M+H)+: 558.1
단계 E - 화합물 Int-32e의 합성
DMF (3 mL) 중 화합물 Int-32d (134 mg, 0.240 mmol)의 혼합물에 브로민화나트륨 (124 mg, 1.202 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 농축시켜 조 화합물 Int-32e를 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (M+H)+: 463.9.
단계 F - 화합물 Int-32f의 합성
EtOH (10 mL) 중 화합물 Int-32e (134 mg, 0.247 mmol)의 혼합물에 에틸아민 (0.353 mL, 2.471 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 10% MeOH/디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하여 화합물 Int-32f를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.10 (br s, 1H), 6.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.26 - 5.10 (m, 1H), 5.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.53 (m, 3H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.04 (dt, J = 3.6, 13.1 Hz, 1H), 2.88 (td, J = 8.4, 13.3 Hz, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 3H).
MS (M+H)+: 507.2.
단계 G - 화합물 Int-32f-1 및 화합물 Int-32f-2의 합성
MeOH (5 mL) 중 화합물 Int-32f (60 mg, 0.118 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (82 mg, 0.592 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SFC (AD(250mm*30mm,5μm) 조건 0.1%NH3H2O EtOH 시작 B 55% 종료 B 45% 구배 시간(분) 100%B 유지 시간(분) 유량(ml/분) 80 주입 60)에 의해 정제하여 화합물 Int-32f-1 (제1 용리 이성질체) 및 화합물 Int-32f-2 (제2 용리 이성질체)을 수득하였다.
MS (M+H)+: 507.2
단계 H - 화합물 178 및 화합물 179의 합성
아세토니트릴 (2 mL) 중 화합물 Int-32f-1 (23 mg, 0.045 mmol)의 용액에 브로민화마그네슘 (25.08 mg, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 MeOH (1 mL)로 희석하고, HPLC(칼럼 보스턴 그린 ODS 150*30 5μm 조건 물(0.1%TFA)-MeCN 시작 B 23 종료 B 33 구배 시간(분) 8 100%B 유지 시간(분) 2 유량(ml/분) 30 주입 7)에 의해 정제하여 화합물 178을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.96 (br s, 1H), 6.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.78 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.57 (br t, J = 14.3 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 6.7, 11.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.08 (m, 3H), 2.58 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.89 (brd, J = 13.9 Hz, 1H), 1.52 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS (M+H)+: 493.2
화합물 179를 화합물 Int-32f-2로부터 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.28 (br s, 1H), 11.45 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 6.70 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 3H), 4.25 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 3H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.84 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (M+H)+: 493.2
본 발명의 하기 화합물을 실시예 33에서 제조된 적절한 중간체로부터 출발하여 실시예 34에 기재된 방법론을 사용하여 제조하였다.
Figure 112019065781810-pct00117
Figure 112019065781810-pct00118
실시예 35
화합물 185-207의 제조
Figure 112019065781810-pct00119
실시예 33에서 제조된 상응하는 중간체로부터 출발하여, 본 발명의 하기 화합물을 실시예 34에 기재된 방법론을 사용하고 실시예 34의 단계 C의 적절한 벤질아민을 치환하여 제조하였다.
화합물 185 (화합물 Int-31c-트랜스-B로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.08-7.24 (m, 3H), 5.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H), 4.64-4.78 (m, 2H), 4.51 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.10-4.25 (m, 1H), 3.34 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.10 (td, J=13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.54-2.67 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 1H), 1.84 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H).
MS (M+H)+: 475.0
화합물 186 (화합물 Int-31c-트랜스-B로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.10-7.24 (m, 3H), 5.34 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.68-4.79 (m, 2H), 4.56 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.39-4.47 (m, 1H), 4.19 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.09-3.19 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 1H), 1.85 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (M+H)+: 475.0
화합물 187 (화합물 Int-31c-트랜스-A로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.12-7.23 (m, 3H), 5.42-5.45 (m, 1H), 5.05-5.07 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71-4.74 (m, 3H), 4.64-4.78 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.10-4.25 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.54-2.67 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 1.41 (br s, 3H).
MS (M+H)+: 475.2
화합물 188 (화합물 Int-31c-트랜스-A로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.12-7.20 (m, 3H), 5.34 (br t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.68-4.79 (m, 2H), 4.56 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.39-4.47 (m, 1H), 4.19 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.79 (br t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.09-3.19 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 1H), 1.85 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (M+H)+: 475.1
화합물 189 (화합물 Int-31c-시스-B로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.17 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 6.96-7.16 (m, 3H), 5.35 (br s, 1H), 4.98-5.16 (m, 2H), 4.60-4.81 (m, 3H), 4.20 (br dd, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 3.97 (br t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.12-3.28 (m, 2H), 3.00 (br dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.05 (br s, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.46 (br t, J = 7.1 Hz, 3H) MS (M+H)+: 475.2
화합물 190 (화합물 Int-31c-시스-B로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.39 (br s, 1H), 6.88-7.14 (m, 3H), 5.18 (brs, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.71 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.60 (brd, J = 5.1 Hz, 2H), 4.46 (br s, 1H), 4.21 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.92 (br t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.66-3.26 (m, 5H), 1.91-2.00 (m, 1H), 1.59 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.26 (br t, J = 7.1 Hz, 3H) MS (M+H)+: 475.2
화합물 191 (화합물 Int-31c-시스-A로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.11 (s, 1H), 7.01-7.12 (m, 3H), 5.18-5.23 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 2H), 4.62-4.75 (m, 3H), 4.17-4.21 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
MS (M+H)+: 475.2
화합물 192 (화합물 Int-31c-시스-A로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.41 (s, 1H), 7.05-7.13 (m, 3H), 5.20-5.22 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 3H), 4.24-4.27 (m, 1H), 3.94-3.99 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 2.82-3.12 (m, 4H), 1.96-2.00 (m, 1H), 1.62-1.66 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
MS (M+H)+: 475.2
화합물 193 (화합물 Int-31c-트랜스-B로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.86 - 10.77 (br s, 1H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 5.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 2H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 4.47 (dt, J = 5.5, 9.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 2.1, 11.9 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.07 (dt, J = 3.9, 13.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 5.5, 13.4 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.69 (m, 1H).
MS (M+H)+: 491.0
화합물 194 (화합물 Int-31c-트랜스-B로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (br s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 5.67 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 6.1, 16.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.85 (d, J = 13.0 Hz, 1H).
MS (M+H)+: 491.0
화합물 195 (화합물 Int-31c-트랜스-A로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.88 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H),7.06-7.10 (m, 1H), 5.98-5.04 (m, 2H), 4.83 - 4.84 (m, 1H), 4.49-4.56 (m, 3H), 4.17-4.20 (m, 1H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.07-3.10 (m, 3H), 2.50-2.53 (m, 1H), 2.04-2.08 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 1H), 1.40-1.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H);
MS (M+H)+: 491.0
화합물 196 (화합물 Int-31c-트랜스-A로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1H), 10.33 (m, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 5.21-5.24 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.62-4..67 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 2H), 4.47-4.30(m, 1H), 4.13-4.16 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 3H), 2.93-2.97 (m, 1H), 1.81-2.00 (m, 2H), 1.45-1.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H);
MS (M+H)+: 491.2
화합물 197 (화합물 Int-31c-시스-B로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.31-7.45 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.66-4.80 (m, 3H), 4.03-4.25 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 3H), 2.64-2.92 (m, 2H), 1.86-2.03 (m, 1H), 1.63 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.41 (br s, 3H) MS (M+H)+: 491.0
화합물 198 (화합물 Int-31c-시스-B로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.46 (br s, 1H), 7.33 (br t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02-7.12 (m, 1H), 5.25 (brs, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.42-4.81 (m, 4H), 4.28 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (br t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.72-3.36 (m, 5H), 2.01 (brs, 1H), 1.67 (br s, 1H), 1.27-1.39 (m, 3H) MS (M+H)+: 491.0
화합물 199 (화합물 Int-31c-시스-A로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.18 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 1H), 5.22-5.23 (m, 1H), 5.01-5.09 (m, 2H), 4.68-4.78 (m, 3H), 4.20-4.21 (m, 1H), 3.96-3.97 (m, 1H), 3.45-3.46 (m, 1H), 3.04-3.21 (m, 3H), 2.71-2.77 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 1H), 1.64-1.65 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
MS (M+H)+: 491.2
화합물 200 (화합물 Int-31c-시스-A로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.48 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.03-7.07 (m, 1H), 5.27-5.29 (m, 2H), 4.63-4.76 (m, 3H), 4.26-4.28 (m, 1H), 3.98-3.99 (m, 1H), 3.46-3.48 (m, 1H), 2.77-3.12 (m, 5H), 2.01-2.03 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
MS (M+H)+: 491.2
화합물 201 (화합물 Int-31c-트랜스-B로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.89 (br s, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 6.80-6.91 (m, 2H), 4.95-5.11 (m, 2H), 4.79-4.87 (m, 1H), 4.48-4.63 (m, 3H), 4.19 (br d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 1H), 3.03-3.15 (m, 3H), 2.49 (dt, J = 14.8, 9.4 Hz, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.82 (br d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (M+H)+: 475.2
화합물 202 (화합물 Int-31c-트랜스-B로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 11.81 (br s, 1H), 11.42 (br s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 5.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (br t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53-4.65 (m, 3H), 4.29 (q, J=8.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 2.96-3.13 (m, 4H), 1.94-2.09 (m, 1H), 1.82 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (M+H)+: 475.2
화합물 203 (화합물 Int-31c-트랜스-A로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 5.04-5.07 (m, 2H), 4.96-4.98 (m, 1H), 4.51-4.59 (m, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 3H), 2.47-2.51 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 1H), 1.41-1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
MS (M+H)+: 475.2
화합물 204 (화합물 Int-31c-시스-B로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.06 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 6.73-6.80 (m, 2H), 5.02~5.15 (m, 1H), 4.94-4.96 (m, 2H), 4.55-4.69 (m, 3H), 4.13-4.16 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.00-3.11 (m, 3H), 2.64-2.673 (m, 1H), 1.91-1.95 (m, 1H), 1.40-1.59 (m, 1H), 1.36-1.38 (m, 3H).
MS (M+H)+: 475.2
화합물 205 (화합물 Int-31c-시스-A로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.08-11.11 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 5.19-5.23 (m, 1H), 5.03-5.10 (m, 2H), 4.73-4.78 (m, 1H), 4.59-4.64 (m, 2H), 4.18-4.22 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 2H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
MS (M+H)+: 475.0
화합물 206 (화합물 Int-31c-시스-A로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.08-11.11 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 5.19-5.23 (m, 1H), 5.03-5.10 (m, 2H), 4.73-4.78 (m, 1H), 4.59-4.64 (m, 2H), 4.18-4.22 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 2H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
MS (M+H)+: 475.2
화합물 207 (화합물 Int-31c-시스-B로부터 유도됨):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.34-11.37 (m, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 5.07-5.22 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.73-4.75 (m, 1H), 4.60-4.61 (m, 3H), 4.22-4.26 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 2H), 2.89-2.97 (m, 3H), 1.99-2.02 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 1H), 1.33-1.37 (m, 3H);
MS (M+H)+: 475.2
HIV 복제의 억제에 대한 검정
본 검정은 리포터 세포주 (MT4-gag-GFP)를 사용하여 복제의 각 라운드에서 감염된 새로운 세포의 수를 정량화하는 동역학적 검정이다.
MT4-GFP 세포 (250,000개 세포/ml)를 RPMI 세포 배양 배지 + 10% FBS 중에서 낮은 감염 다중도 (MOI)의 HIV-1 (NL4-3 균주)로 24시간 동안 벌크-감염시켰다. 이어서, 세포를 RPMI 세포 배양 배지 + 10% FBS 중에서 1회 세척하고, RPMI 세포 배양 배지 + 0% 또는 10% 또는 100% 정상 인간 혈청 (NHS) 중에 재현탁시켰다. 시험 화합물을 에코(ECHO)® 액체 핸들러 상에서 DMSO 중에 연속-희석시켰다. 감염된 MT4-GFP 세포를 투명한 하부를 갖는 384-웰 폴리-D-리신 코팅된 흑색 플레이트에 첨가하고, 여기에 희석된 시험 화합물을 넣었다. 세포를 웰당 8,000개 세포로 시딩하였고, 최종 DMSO 농도는 0.4%였다. 감염된 세포 (그린 GFP 세포)를 아쿠멘(Acumen) eX3을 사용하여 인큐베이션 24 및 48시간 후 둘 다에 정량화하였다. 바이러스 증식 비 (Viral reproductive ratio, R0)는, 48시간에 감염된 세포의 수를 24시간에 감염된 세포의 수에 의해 나눈 것을 사용하여 결정하였다. 퍼센트 바이러스 성장 억제는 [1-(R-R삼중약물)/(RDMSO-R삼중약물)]*100으로 계산하였다. 화합물 효력 IP 또는 IC50을 4-파라미터 용량 반응 곡선 분석에 의해 결정하였다. 정상 인간 혈청 (NHS)의 부재 및 100% NHS의 존재 하의 세포-기반 검정에서의 시험관내 효력.
본 발명의 예시된 화합물은 본 검정 프로토콜을 사용하여 시험하고, 그 결과는 하기 표에 제시하였다.
Figure 112019065781810-pct00120
Figure 112019065781810-pct00121
Figure 112019065781810-pct00122
HIV 감염의 치료 또는 예방
테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 세포-기반 시스템에서 HIV의 억제, HIV 인테그라제의 억제, HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소, 및 HIV 바이러스 복제 및/또는 HIV 바이러스 생산의 억제에 유용하다. 예를 들어, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 수혈, 체액의 교환, 교상, 우발적인 바늘 찔림, 또는 수술 또는 다른 의료 절차 동안 대상체 혈액에 대한 노출과 같은 수단에 의해, HIV에 대한 의심되는 과거 노출 후 HIV에 의한 감염을 치료하는데 유용할 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적 실시양태에서, 투여되는 양은 대상체에서 HIV에 의한 감염을 치료하거나 예방하는데 유효하다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 투여되는 양은 대상체에서 HIV 바이러스 복제 및/또는 바이러스 생산을 억제하는데 유효하다. 한 실시양태에서, HIV 감염은 AIDS로 진행되었다.
테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 또한 항바이러스 화합물에 대한 스크리닝 검정의 제조 및 실행에 유용하다. 예를 들어, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 보다 강력한 항바이러스 화합물에 대한 탁월한 스크리닝 도구인, 돌연변이를 보유하는 내성 HIV 세포주를 확인하는데 유용할 수 있다. 게다가, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 HIV 인테그라제에 대한 다른 항바이러스의 결합 부위를 확립하거나 결정하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 조합물은 임의의 HIV 유전자형과 관련된 감염을 앓는 대상체를 치료하는데 유용할 수 있다.
조합 요법
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 치료 또는 예방하는 본 방법은 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물이 아닌 1종 이상의 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 항바이러스제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 면역조정제, 예컨대 면역억제제이다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 (i) 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 (이는 2종 이상의 다양한 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 포함할 수 있음) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 (ii) 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 이외의 적어도 1종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 투여된 양은 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 함께 효과적이다.
본 발명의 조합 요법을 대상체에게 투여하는 경우에, 조합물 내의 치료제, 또는 치료제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들은 임의의 순서로, 예컨대 예를 들어 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법에서 다양한 활성제의 양은 상이한 양 (상이한 투여량) 또는 동일한 양 (동일한 투여량)일 수 있다. 따라서, 비제한적인 예시 목적을 위해, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제는 단일 투여 단위 (예를 들어, 캡슐, 정제 등)에서 고정된 양 (투여량)으로 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 추가의 치료제(들)가 그의 예방적 또는 치료적 효과, 또는 그 반대의 경우를 발휘하는 시간 동안 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제(들)는 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제(들)는 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량보다 낮은 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제(들)는 상승작용적으로 작용하고, 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량보다 낮은 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제(들)은 동일한 조성물에 존재한다. 한 실시양태에서, 이 조성물은 경구 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 정맥내 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 피하 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 비경구 투여에 적합하다.
본 발명의 조합 요법 방법을 사용하여 치료되거나 또는 예방될 수 있는 바이러스 감염 및 바이러스-관련 장애는 상기 나열한 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, 바이러스 감염은 HIV 감염이다.
또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염은 AIDS이다.
적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제는 상가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 상승작용적 조합은 하나 이상의 작용제의 보다 낮은 투여량의 사용 및/또는 조합 요법의 하나 이상의 작용제의 보다 덜 빈번한 투여를 허용할 수 있다. 하나 이상의 작용제의 보다 낮은 투여량 또는 보다 덜 빈번한 투여는 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 요법의 독성을 낮출 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제(들)의 투여는 이들 작용제에 대한 바이러스 감염의 내성을 억제할 수 있다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 1종 이상의 항-HIV 작용제와 함께 사용하는 것에 관한 것이다. "항-HIV 작용제"는 HIV 역전사효소, 또는 HIV 복제 또는 감염에 필요한 또 다른 효소의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방 및/또는 AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. 항-HIV 작용제가 HIV 감염 또는 AIDS 및/또는 그로 인해 발생하거나 그와 연관된 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 효과적인 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는 데 유용한 HIV 항바이러스제, 면역조정제, 항감염제, 또는 백신으로부터 선택되는 유효량의 1종 이상의 항-HIV 작용제와 조합되어 노출전 및/또는 노출후의 기간에 관계없이 효과적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 HIV 항바이러스제는 예를 들어, 하기와 같이 표 A에 열거된 것들을 포함한다:
표 A
Figure 112019065781810-pct00123
Figure 112019065781810-pct00124
EI = 진입 억제제; FI = 융합 억제제; PI = 프로테아제 억제제; nRTI = 뉴클레오시드 역전사효소 억제제; II = 인테그라제 억제제; nnRTI = 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제. 표에 열거된 일부 약물은 염 형태; 예를 들어, 아바카비르 술페이트, 인디나비르 술페이트, 아타자나비르 술페이트, 넬피나비르 메실레이트로 사용된다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 항-HIV 약물은 라미부딘, 아바카비르, 리토나비르, 다루나비르, 아타자나비르, 엠트리시타빈, 테노포비르, 릴피비린 및 로피나비르로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 라미부딘과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 아타자나비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다루나비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 릴피비린과 조합하여 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 라미부딘 및 아바카비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다루나비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 엠트리시타빈 및 테노포비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 아타자나비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 리토나비르 및 로피나비르와 조합하여 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 아바카비르 및 라미부딘과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 로피나비르 및 리토나비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 도라비린과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 EFdA (4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신)과 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물; (ii) 제약상 허용되는 담체; 및 (iii) 라미부딘, 아바카비르, 리토나비르 및 로피나비르로부터 선택된 1종 이상의 추가의 항-HIV 작용제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하며, 여기서 성분 (i) 및 (iii)의 존재량은 함께 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에서 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 유효한 것인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 (ii) 라미부딘, 아바카비르, 리토나비르 및 로피나비르로부터 선택된 1종 이상의 추가의 항-HIV 작용제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 성분 (i) 및 (ii)의 투여되는 양은 함께 상기 대상체에서 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 유효한 것인, 상기 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 위한 방법을 제공한다.
항-HIV 작용제와 본 발명의 화합물의 조합의 범주가 표 A에 열거된 HIV 항바이러스제로 제한되지는 않지만, 원칙적으로 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해된다. HIV 항바이러스제 및 다른 작용제는 전형적으로, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference], 예컨대 제70판 (2016) 및 보다 이전의 판에 기재된 투여량을 비롯하여 관련 기술분야에 보고된 그의 통상의 투여량 범위 및 요법으로 이들 조합물에서 사용될 것이다. 이들 조합물에서의 본 발명의 화합물에 대한 투여량 범위는 상기 제시된 것과 동일하다.
HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 조합 요법에서 사용되는 기타 작용제의 용량 및 투여 요법은 포장 삽입물에서 승인된 용량 및 투여 요법; 환자의 연령, 성별 및 전반적 건강; 및 바이러스 감염 또는 관련 질환 또는 장애의 유형 및 중증도를 고려하여 담당 임상의에 의해 결정될 수 있다. 조합하여 투여되는 경우, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물(들) 및 기타 작용제(들)는 동시에 (즉, 동일한 조성물 내에서, 또는 별도의 조성물로 하나의 투여 직후에 다른 하나를 투여) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이는 조합물의 성분들이 다양한 투여 스케줄로 제공되는 경우, 예를 들어 하나의 성분이 1일 1회 투여되고 또 다른 성분이 6시간마다 투여되는 경우, 또는 바람직한 제약 조성물이 상이한 경우, 예를 들어 하나는 정제이고 하나는 캡슐인 경우에 특히 유용하다. 따라서 개별 투여 형태를 포함하는 키트가 유리하다.
조성물 및 투여
대상체에 투여될 때, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 본 발명은 유효량의 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물 및 방법에서, 활성 성분은 전형적으로 의도된 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐 (고체-충전, 반-고체 충전 또는 액체 충전), 구성용 분말, 경구 겔, 엘릭시르, 분산성 과립, 시럽, 현탁액 등과 관련하여 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무에 부합하는 적합한 담체 물질과 혼합하여 투여될 것이다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 임의의 제약상 허용되는 경구 비-독성 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 활석, 만니톨, 에틸 알콜 (액체 형태) 등과 조합될 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 0.5 내지 약 95 퍼센트의 본 발명의 조성물로 구성될 수 있다. 정제, 분말, 카쉐 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
더욱이, 원하는 경우 또는 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 윤활제 중에서, 이들 투여 형태에서 사용하기 위해 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 언급할 수 있다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로스, 구아 검 등을 포함한다. 적절한 경우에 감미제 및 향미제 및 보존제가 또한 포함될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하고, 비경구 주사를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함할 수 있다.
액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는, 용액제, 현탁액제 및 에멀젼제를 포함한다.
좌제의 제조를 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해서 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형 내로 붓고, 냉각되도록 두어 고체화시킨다.
추가적으로, 본 발명의 조성물은 임의의 1종 이상의 성분 또는 활성 성분의 속도 제어 방출을 제공하여 치료 효과, 즉 항바이러스 활성 등을 최적화하기 위해 지속 방출 형태로 제제화될 수 있다. 지속 방출 형태에 적합한 투여 형태는 다양한 붕해 속도의 층을 함유하는 다층 정제, 또는 활성 성분이 함침되고 정제 형태로 성형된 제어 방출 중합체 매트릭스, 또는 이러한 함침 또는 캡슐화된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하는 캡슐을 포함한다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 경구로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 정맥내로 투여된다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 포함하는 제약 제제는 단위 투여 형태로 있다. 이러한 형태에서, 제제는 유효량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다.
조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조될 수 있으며, 본 발명의 조성물은 한 실시양태에서 중량 또는 부피를 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물(들)을 함유할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은, 한 실시양태에서, 중량 또는 부피를 기준으로 약 1% 내지 약 70% 또는 약 5% 내지 약 60%의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물(들)을 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 1일에 0.001 내지 1000 mg/포유동물 (예를 들어, 인간) 체중의 kg 범위의 투여량에서 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 경구 투여될 수 있다. 한 투여량 범위는 단일 용량 또는 분할 용량으로 경구로 1일에 0.01 내지 500 mg/kg 체중이다. 또 다른 투여량 범위는 단일 또는 분할 용량으로 경구로 1일에 0.1 내지 100 mg/kg 체중이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료되는 환자에게 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 500 mg의 활성 성분, 특히 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 특정한 상태의 중증도, 및 숙주에서 진행중인 요법을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
편의상, 총 1일 투여량은 원하는 경우에 하루 동안 여러 부분으로 나누어 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 1일 투여량은 한 번에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 2회의 분할 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 3회의 분할 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 4회의 분할 용량으로 투여된다.
테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 다양한 빈도로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 1일 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 매주 2회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 매주 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 격주 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 매월 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 격월 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 3개월마다 1회 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 6개월마다 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 매년 1회 투여될 수 있다.
테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 투여량 및 투여 빈도는 대상체의 연령, 상태 및 크기, 뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 본 발명의 조성물은 상기 본원에 나열된 것들로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
키트
한 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 일정 양의 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 일정 양의 상기에 나열된 적어도 1종의 추가의 치료제를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 일정 양의 2종 이상의 활성 성분은 목적하는 치료 효과를 생성한다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제는 동일한 용기에 제공된다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제는 개별 용기에 제공된다.
본 발명은 본 발명의 일부 측면의 예시로서 의도되는 실시예에 개시된 구체적 실시양태에 의해 제한되지는 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 실시양태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 실제로, 본원에 나타내고 기재한 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 첨부된 청구범위 내에 포함되도록 의도된다.
다수의 참고문헌이 본원에서 인용되었으며, 그 개시내용의 전문은 본원에 참조로 포함된다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019065886670-pct00125

    여기서
    -----는 임의적인 이중 결합을 나타내고;
    고리 A가 융합되는 탄소 원자와 질소 원자를 포함하여 고리 A는, 5- 내지 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬 기이며, 이는 고리 A 탄소 원자 상에서는 C1-C6 알킬, -O-(C1-C6 알킬) 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택된 기로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고, 고리 질소 원자 상에서는 C1-C6 알킬, -C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -S(O)2-(C1-C6 알킬)로부터 선택된 기로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
    X는 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 -N(R4)C(O)-로부터 선택되고;
    R1은 페닐 기이고, 이는 C1-C6 알킬, 할로, -O-(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알킬, -O-(C1-C6 할로알킬), -CN, -NO2, -N(R4)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R4)2 및 -NHC(O)R6으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, -OR5, -N(R4)2, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2 및 -NHC(O)R5로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 기는 할로, -OH, -O(C1-C6 알킬) 및 -N(R4)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, -O-(C1-C6 알킬) 및 -N(R4)2로부터 선택되고;
    각 경우의 R4는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각 경우의 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되고;
    각 경우의 R6은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R7은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X는 -NHC(O)- 또는 티아디아졸릴인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, ----로 나타내어지는 임의적인 이중 결합이 존재하지 않는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2는 H 또는 -O-(C1-C6 알킬)인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3은 H인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 고리 A는
    Figure 112019065886670-pct00126

    로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019065886670-pct00127

    여기서
    고리 A가 융합되는 탄소 원자와 질소 원자를 포함하여 고리 A는
    Figure 112019065886670-pct00128

    로부터 선택되고;
    R1은 페닐 기이고, 이는 C1-C6 알킬, 할로 및 -O-(C1-C6 알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 H 및 -O-(C1-C6 알킬)로부터 선택되고;
    R7은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
  8. 제1항에 있어서, R1은
    Figure 112019065886670-pct00131

    로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R7은 H인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    Figure 112019065886670-pct00132

    Figure 112019065886670-pct00133

    Figure 112019065886670-pct00134

    Figure 112019065886670-pct00135

    Figure 112019065886670-pct00136

    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에서 HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 위한 제약 조성물.
  12. 삭제
  13. 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에서 HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 위한 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에서 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 위한 의약.
  15. 제11항에 있어서, 라미부딘, 아바카비르, 리토나비르, 다루나비르, 아타자나비르, 엠트리시타빈, 테노포비르, 릴피비린 및 로피나비르로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 아바카비르, 라미부딘, 리토나비르 및 로피나비르로부터 선택된 1종 이상 추가의 치료제와 함께 투여되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 추가의 치료제의 투여량이 함께, HIV에 의한 감염의 치료 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행의 지연에 유효한 것인 제약 조성물.
  17. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019065886670-pct00137
  18. 제17항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에서 HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 위한 제약 조성물.
  19. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019065886670-pct00138
  20. 제19항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에서 HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 위한 제약 조성물.
  21. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019065886670-pct00139
  22. 제21항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에서 HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 위한 제약 조성물.
  23. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019065886670-pct00140
  24. 제23항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에서 HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 위한 제약 조성물.
  25. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019065886670-pct00141
  26. 제25항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에서 HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 위한 제약 조성물.
  27. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019065886670-pct00142
  28. 제27항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에서 HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행의 지연을 위한 제약 조성물.
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