TWI756312B - 作為hiv整合酶抑制劑之四環雜環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)之四環雜環化合物：
Figure 106141726-A0101-11-0001-1
及其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中A、X、R1 、R2 、R3 及R7 如本文所定義。本發明亦關於包含至少一種四環雜環化合物之組合物及使用該等四環雜環化合物治療或預防個體之HIV感染之方法。

Description

作為HIV整合酶抑制劑之四環雜環化合物
本發明係關於四環雜環化合物、包含至少一種四環雜環化合物之組合物及使用該等四環雜環化合物治療或預防個體之HIV感染之方法。
命名為人類免疫不全症病毒(HIV)之反轉錄病毒(特定而言被稱為HIV-1型(HIV-1)病毒及HIV-2型(HIV-2)病毒之病毒株)係包括漸進性免疫系統破壞(後天性免疫不全症候群；AIDS)及中樞及周邊神經系統退化之複雜疾病的致病因子。反轉錄病毒複製之共同特徵係將+前病毒DNA之病毒編碼整合酶插入至宿主細胞基因組，此為人類T-淋巴細胞及單核細胞樣細胞中HIV複製之必須步驟。咸信，整合藉由整合酶在三個步驟中進行介導：將穩定核蛋白複合物與病毒DNA序列組配；自直鏈前病毒DNA之3'端裂解兩個核苷酸；且在宿主靶點處所得之錯開切口處共價地加入前病毒DNA之凹陷3'OH端。可藉由細胞酶類實現該方法之第四步驟(修復所得間隙之合成)。 HIV之核苷酸定序展示在一種開放閱讀框架中存在pol基因[Ratner, L.等人, Nature, 313, 277(1985)]。胺基酸序列同源性提供pol序列編碼反轉錄酶、整合酶及HIV蛋白酶之證據[Tohours, H.等人, EMBO J. 4, 1267 (1985)；Power, M.D.等人, Science, 231, 1567 (1986)；Pearl, L.H.等人, Nature, 329, 351 (1987)]。已展示，所有三種酶類對HIV之複製至關重要。 已知，充當HIV複製之抑制劑的一些抗病毒化合物為治療AIDS及類似疾病之有效藥物，該等抗病毒化合物包括諸如疊氮胸苷(AZT )及依法韋侖(efavirenz)之反轉錄酶抑制劑以及諸如茚地那韋(indinavir)及奈非那韋(nelfinavir)之蛋白酶抑制劑。本發明化合物為HIV整合酶之抑制劑及HIV複製之抑制劑。 作為背景可關注以下參考文獻： 國際公開案第WO 11/045330號及第WO 11/121105號揭示具有HIV整合酶抑制活性之巨環化合物。 Kinzel等人,Tet. Letters 2007,48 (37): 第6552-6555頁，揭示作為HIV-1整合酶抑制劑之架構之四氫吡啶并嘧啶酮的合成。 Ferrara等人,Tet. Letters 2007,48 (37), 第8379-8382頁，揭示用作HIV整合酶抑制劑之六氫吡啶并[1,2-a]吖庚因-2-甲醯胺衍生物。 Muraglia等人,J. Med. Chem. 2008,51 : 861-874揭示用作強效且口服生物可用之HIV-1整合酶抑制劑的雙環嘧啶酮之設計及合成。 US2004/229909揭示具有整合酶抑制活性之某些化合物。 US 7232819及US 2007/0083045揭示用作HIV整合酶抑制劑之5,6-二羥基吡啶-4-甲醯胺。 US 7169780、US 7217713及US 2007/0123524揭示用作HIV整合酶抑制劑之某些經N取代之5-羥基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-甲醯胺。 US 7279487揭示可用作HIV整合酶抑制劑之某些羥基二氮雜萘二酮甲醯胺。 US 7135467及US 7037908揭示可用作HIV整合酶抑制劑之某些嘧啶甲醯胺。 US 7211572揭示為HIV整合酶抑制劑之某些含氮稠環化合物。 US 7414045揭示可用作HIV整合酶抑制劑之某些四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶甲醯胺、六氫吡啶并[1,2-a]吖庚因甲醯胺及相關化合物。 US 8129385揭示可用作HIV整合酶抑制劑之某些六氫-2H- 吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b ][1,3]噁嗪-9-甲醯胺及相關化合物。 WO 2006/103399揭示可用作HIV整合酶抑制劑之某些四氫-4H-吡啶并氧氮雜環庚烷甲醯胺、四氫吡嗪并嘧啶甲醯胺、六氫嘧啶二氮雜甲醯胺及相關化合物。 US 2007/0142635揭示用於製備六氫吡啶并[1,2-a]吖庚因-2-羧酸酯及相關化合物之製程。 US 2007/0149556揭示具有HIV整合酶抑制活性之某些羥基吡啶酮衍生物。 用作HIV整合酶抑制劑之各種嘧啶酮化合物亦揭示於US 7115601、US 7157447、US 7173022、US 7176196、US 7192948、US 7273859及US 7419969中。 US 2007/0111984揭示用作HIV整合酶抑制劑之一系列雙環嘧啶酮化合物。 US 2006/0276466、US 2007/0049606、US 2007/0111985、US 2007/0112190、US 2007/0281917、US 2008/0004265各自揭示用作HIV整合酶抑制劑之一系列雙環嘧啶酮化合物。 US7462608及US7649015各自揭示分別用作HIV nNRTI抑制劑及HIV蛋白酶抑制劑之經磷酸酯及膦酸酯取代之雜環。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image006
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： -----表示視情況存在之雙鍵； 包括稠合至環A之碳原子及氮原子之環A為5員至8員單環或雙環雜環烷基，其可視情況且獨立地在環A碳原子上經選自C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及C3 -C7 環烷基之基團取代，且其可視情況且獨立地在環氮原子上經選自C1 -C6 烷基、-C(O)-(C1 -C6 烷基)及-S(O)2 -(C1 -C6 烷基)之基團取代； X選自5員或6員單環雜芳基及-N(R4 )C(O)-； R1 為視情況經1至3個各自獨立地選自以下之基團取代之苯基：C1 -C6 烷基、鹵基、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 鹵烷基、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-CN、-NO2 、-N(R4 )2 、-C(O)OR6 、-C(O)N(R4 )2 及-NHC(O)R6 ； R2 選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、鹵基、C1 -C6 鹵烷基、-OR5 、-N(R4 )2 、-C(O)R5 、-C(O)N(R4 )2 及-NHC(O)R5 ，其中該C1 -C6 烷基視情況經一或多個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、-OH、-O(C1 -C6 烷基)及-N(R4 )2 ； R3 選自H、C1 -C6 烷基及-O-(C1 -C6 烷基)、-N(R4 )2 ； 在每次出現時，R4 獨立地選自H及C1 -C6 烷基； 在每次出現時，R5 獨立地選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基； 在每次出現時，R6 獨立地選自H及C1 -C6 烷基；且 R7 選自H及C1 -C6 烷基。 在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image008
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： -----表示視情況存在之雙鍵； 包括稠合至環A之碳原子及氮原子之環A為5員至7員單環或雙環雜環烷基，其可視情況且獨立地在環A碳原子上經選自C1 -C6 烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及C3 -C7 環烷基之基團取代，且其可視情況且獨立地在環氮原子上經選自C1 -C6 烷基、-C(O)-(C1 -C6 烷基)及-S(O)2 -(C1 -C6 烷基)之基團取代； X選自5員或6員單環雜芳基及-N(R4 )C(O)-； R1 為視情況經1至3個各自獨立地選自以下之基團取代之苯基：C1 -C6 烷基、鹵基、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 鹵烷基、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-CN、-NO2 、-N(R4 )2 、-C(O)OR6 、-C(O)N(R4 )2 及-NHC(O)R6 ； R2 選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、鹵基、C1 -C6 鹵烷基、-OR5 、-N(R4 )2 、-C(O)R5 、-C(O)N(R4 )2 及-NHC(O)R5 ，其中該C1 -C6 烷基視情況經一或多個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、-OH、-O(C1 -C6 烷基)及-N(R4 )2 ； R3 選自H、C1 -C6 烷基及-O-(C1 -C6 烷基)、-N(R4 )2 ； 在每次出現時，R4 獨立地選自H及C1 -C6 烷基； 在每次出現時，R5 獨立地選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基； 在每次出現時，R6 獨立地選自H及C1 -C6 烷基；且 R7 選自H及C1 -C6 烷基。 式(I)化合物(在本文中亦稱為「四環雜環化合物」)及其醫藥學上可接受之鹽或前藥可例如適用於抑制HIV病毒複製或複製子活性或用於治療或預防個體之HIV感染。不受任何特定理論束縛，咸信四環雜環化合物藉由抑制HIV整合酶來抑制HIV病毒複製。 因此，本發明提供用於治療或預防個體之HIV感染之方法，其包含向個體投與有效量之至少一種四環雜環化合物。 本發明之細節闡述於以下隨附具體實施方式中。 儘管可使用與本文所描述之彼等者類似的任何方法及材料來實踐或測試本發明，但現在描述說明性方法及材料。在隨後描述、實例及隨附申請專利範圍中進一步描述或將自其顯而易見本發明之其他實施例、態樣及特徵。
本發明包括四環雜環化合物、包含至少一種四環雜環化合物之組合物及使用該等四環雜環化合物治療或預防個體之HIV感染之方法。定義及縮寫 本文所使用之術語具有其普通含義且此類術語之含義在其每次出現時為獨立的。儘管如此且除非另外規定，否則以下定義在本說明書及申請專利範圍之通篇中適用。化學名稱、通用名稱及化學結構可互換使用以描述相同結構。除非另外指明，否則無論是否術語單獨或與其他術語組合使用此等定義均適用。因此，「烷基」之定義適用於「烷基」以及「羥烷基」、「鹵烷基」、「-O-烷基」等之「烷基」部分。 除非另外指明，否則如本文及本發明通篇所使用之以下術語將理解為具有以下含義： 「個體」為人類或非人類哺乳動物。在一個實施例中，個體為人類。在另一實施例中，個體為靈長類動物。在另一實施例中，個體為猴。在另一實施例中，個體為黑猩猩。在再一實施例中，個體為恆河猴。 如本文所使用，術語「有效量」係指當向罹患HIV感染或AIDS之個體投與時，有效地抑制HIV複製且產生所需治療性、改善性、抑制性或預防性效果之四環雜環化合物及/或額外治療劑或其組合物的量。在本發明之組合療法中，有效量可指每一個別藥劑或整個組合，其中所投與之所有藥劑之量一起有效，但其中組合之組分藥劑可不單獨地以有效量存在。 如本文關於HIV病毒感染或AIDS所使用之術語「預防」係指減小HIV感染或AIDS之可能性或嚴重程度。 如本文所使用，術語「烷基」係指其氫原子中之一者經一鍵置換之脂族烴基。烷基可為直鏈或分支鏈的且含有約1至約20個碳原子。在一個實施例中，烷基含有約1至約12個碳原子。在不同實施例中，烷基含有1至6個碳原子(C1 -C6 烷基)或約1至約4個碳原子(C1 -C4 烷基)。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基及新己基。烷基可未經取代或經一或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-伸烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2 、-NH(烷基)、-N(烷基)2 、-NH(環烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。在一個實施例中，烷基為直鏈的。在另一實施例中，烷基為分支鏈的。除非另外指明，否則烷基未經取代。 如本文所使用，術語「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且其氫原子中之一者經一鍵置換的脂族烴基。烯基可為直鏈或分支鏈的且含有約2至約15個碳原子。在一個實施例中，烯基含有約2至約12個碳原子。在另一實施例中，烯基含有約2至約6個碳原子。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。烯基可未經取代或經一或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-伸烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2 、-NH(烷基)、-N(烷基)2 、-NH(環烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。術語「C2 -C6 烯基」係指具有2至6個碳原子之烯基。除非另外指明，否則烯基未經取代。 如本文所使用，術語「炔基」係指含有至少一個碳-碳參鍵且其氫原子中之一者經一鍵置換之脂族烴基。炔基可為直鏈或分支鏈的且含有約2至約15個碳原子。在一個實施例中，炔基含有約2至約12個碳原子。在另一實施例中，炔基含有約2至約6個碳原子。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。炔基可未經取代或經一或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-伸烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2 、-NH(烷基)、-N(烷基)2 、-NH(環烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。術語「C2 -C6 炔基」係指具有2至6個碳原子之炔基。除非另外指明，否則炔基未經取代。 如本文所使用，術語「伸烷基」係指如上文所定義之烷基，其中烷基之氫原子中之一者已經一鍵置換。伸烷基之非限制性實例包括-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH(CH3 )CH2 CH2 -、-CH(CH3 )-及-CH2 CH(CH3 )CH2 -。在一個實施例中，伸烷基具有1至約6個碳原子。在另一實施例中，伸烷基具有約3至約5個碳原子。在另一實施例中，伸烷基為分支鏈的。在另一實施例中，伸烷基為直鏈的。在一個實施例中，伸烷基為-CH2 -。術語「C1 -C6 伸烷基」係指具有1至6個碳原子之伸烷基。術語「C1 -C3 伸烷基」係指具有1至3個碳原子之伸烷基。 如本文所使用，術語「伸烯基」係指如上文所定義之烯基，其中烯基之氫原子中之一者已經一鍵置換。伸烯基之非限制性實例包括-CH=CH-、-CH=CHCH2 -、-CH2 CH=CH-、-CH2 CH=CHCH2 -、-CH=CHCH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH=CH-及-CH(CH3 )CH=CH-。在一個實施例中，伸烯基具有2至約6個碳原子。在另一實施例中，伸烯基具有約3至約5個碳原子。在另一實施例中，伸烯基為分支鏈的。在另一實施例中，伸烯基為直鏈的。術語「C2 -C6 伸烷基」係指具有2至6個碳原子之伸烯基。術語「C3 -C5 伸烯基」係指具有3至5個碳原子之伸烯基。 如本文所使用，術語「芳基」係指包含約6至約14個碳原子之芳族單環或多環環系統。在一個實施例中，芳基含有約6至約10個碳原子。芳基視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。在一個實施例中，芳基可視情況稠合至環烷基或環烷醯基。芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。在一個實施例中，芳基為苯基。除非另外指明，否則芳基未經取代。 如本文所使用，術語「伸芳基」係指如上文所定義藉由自芳基之環碳移除氫原子而衍生自芳基之二價基團。伸芳基可衍生自含有約6至約14個碳原子之單環或多環環系統。在一個實施例中，伸芳基含有約6至約10個碳原子。在另一實施例中，伸芳基為伸萘基。在另一實施例中，伸芳基為伸苯基。伸芳基視情況經可相同或不同且如下文所定義之一或多個「環系統取代基」取代。伸芳基為二價基團且伸芳基上之任一可用鍵可連接至側接伸芳基之任一基團。舉例而言，基團「A-伸芳基-B」，其中伸芳基為：
Figure 02_image010
， 理解為表示兩者：
Figure 02_image012
。 在一個實施例中，伸芳基可視情況稠合至環烷基或環烷醯基。伸芳基之非限制性實例包括亞苯基及萘。在一個實施例中，伸芳基未經取代。在另一實施例中，伸芳基為：
Figure 02_image014
。 除非另外指明，否則伸芳基未經取代。 如本文所使用，術語「環烷基」係指包含約3至約10個環碳原子之非芳族單環或多環飽和環系統。在一個實施例中，環烷基含有約5至約10個環碳原子。在另一實施例中，環烷基含有約3至約7個環原子。在另一實施例中，環烷基含有約5至約6個環原子。術語「環烷基」亦涵蓋稠合至芳基(例如苯)或雜芳基環之如上文所定義之環烷基。單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基之非限制性實例包括1-十氫萘基、降冰片基及金剛烷基。環烷基視情況經可相同或不同且如下文所定義之一或多個「環系統取代基」取代。在一個實施例中，環烷基未經取代。術語「3員至7員環烷基」係指具有3至7個環碳原子之環烷基。除非另外指明，否則環烷基未經取代。環烷基之碳原子可官能化為羰基。此類環烷基(在本文中亦稱為「環烷醯基」)之說明性實例包括(但不限於)環丁醯基：
Figure 02_image016
。 如本文所使用，術語「鹵基」意謂-F、-Cl、-Br或-I。 如本文所使用，術語「鹵烷基」係指如上文所定義之烷基，其中烷基之氫原子中之一或多者已經鹵素置換。在一個實施例中，鹵烷基具有1至6個碳原子。在另一實施例中，鹵烷基經1至3個F原子取代。鹵烷基之非限制性實例包括-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 Cl及-CCl3 。術語「C1 -C6 鹵烷基」係指具有1至6個碳原子之鹵烷基。 如本文所使用，術語「羥烷基」係指如上文所定義之烷基，其中烷基之氫原子中之一或多者已經-OH基團置換。在一個實施例中，羥烷基具有1至6個碳原子。羥烷基之非限制性實例包括-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH及-CH2 CH(OH)CH3 。術語「C1 -C6 羥烷基」係指具有1至6個碳原子之羥烷基。 如本文所使用，術語「雜芳基」係指包含約5至約14個環原子之芳族單環或多環環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、N或S且剩餘的環原子為碳原子。在一個實施例中，雜芳基具有5至10個環原子。在另一實施例中，雜芳基為單環的且具有5或6個環原子。在另一實施例中，雜芳基為雙環的。在另一實施例中，雜芳基為雙環的且具有9或10個環原子。雜芳基視情況經可相同或不同且如下文所定義之一或多個「環系統取代基」取代。雜芳基經由環碳原子接合，且雜芳基之任何氮原子可視情況氧化成相應N-氧化物。術語「雜芳基」亦涵蓋稠合至苯環之如上文所定義之雜芳基。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括經N取代之吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其類似基團及其所有異構形式。術語「雜芳基」亦指部分飽和雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似基團。在一個實施例中，雜芳基為5員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基為6員單環雜芳基。在另一實施例中，雜芳基包含稠合至苯環之5員至6員單環雜芳基。除非另外指明，否則雜芳基未經取代。 如本文所使用，術語「雜環烷基」係指包含3至約11個環原子之非芳族飽和單環或多環環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、S、N或Si，且剩餘環原子為碳原子。雜環烷基可經由環碳原子、環矽原子或環氮原子接合。在一個實施例中，雜環烷基為單環的且具有約3至約7個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為單環的且具有約5至約8個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為雙環的且具有約8至約11個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為單環的且具有5或6個環原子。在一個實施例中，雜環烷基為單環的。在另一實施例中，雜環烷基為雙環的。環系統中不存在相鄰的氧及/或硫原子。雜環烷基環中之任何-NH基團可以諸如-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)基團及其類似基團之保護形式存在；此類受保護之雜環烷基視為本發明之部分。術語「雜環烷基」亦涵蓋稠合至芳基(例如苯)或雜芳基環之如上文所定義之雜環烷基。雜環烷基視情況經可相同或不同且如下文所定義之一或多個「環系統取代基」取代。雜環烷基之氮或硫原子可視情況氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。單環雜環烷基環之非限制性實例包括氧雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、δ-內醯胺、δ-內酯及其類似者及其所有異構體。 雜環烷基之環碳原子可官能化為羰基。此類雜環烷基之說明性實例為：
Figure 02_image018
。 在一個實施例中，雜環烷基為5員單環雜環烷基。在另一實施例中，雜環烷基為6員單環雜環烷基。術語「4員至7員單環雜環烷基」係指具有4至7個環原子之單環雜環烷基。術語「5員至8員單環雜環烷基」係指具有5至8個環原子之單環雜環烷基。術語「8員至11員雙環雜環烷基」係指具有8至11個環原子之雙環雜環烷基。除非另外指明，否則雜環烷基未經取代。 如本文所使用，術語「雜環烯基」係指如上所定義之係非芳族的且在兩個相鄰環原子之間含有至少一個內環雙鍵的雜環烷基。雜環烯基可經由環碳原子、環矽原子或環氮原子接合。在一個實施例中，雜環烯基為單環的且具有約3至約7個環原子。在另一實施例中，雜環烯基為單環的且具有約5至約8個環原子。在另一實施例中，雜環烯基為雙環的且具有約8至約11個環原子。在再一實施例中，雜環烯基為單環的且具有5或6個環原子。在一個實施例中，雜環烯基為單環的。在另一實施例中，雜環烯基為雙環的。環系統中不存在相鄰的氧及/或硫原子。雜環烯基環中之任何-NH基團可經取代或可以諸如-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)基團及其類似基團之保護形式存在；此類受保護之雜環烯基視為本發明之部分。術語「雜環烯基」亦涵蓋稠合至芳基(例如苯)或雜芳基環之如上文所定義之雜環烯基。雜環烯基視情況經可相同或不同且如下文所定義之一或多個「環系統取代基」取代。雜環烯基之氮或硫原子可視情況氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。 雜環烯基之環碳原子可官能化為羰基。此類雜環烯基之說明性實例為：
Figure 02_image020
。 在一個實施例中，雜環烯基為5員單環雜環烯基。在另一實施例中，雜環烯基為6員單環雜環烯基。術語「4員至7員單環雜環烯基」係指具有4至7個環原子之單環雜環烯基。術語「5員至8員單環雜環烯基」係指具有5至8個環原子之單環雜環烯基。術語「8員至11員雙環雜環烯基」係指具有8至11個環原子之雙環雜環烯基。除非另外指明，否則雜環烯基未經取代。 如本文所使用，術語「環系統取代基」係指連接至芳族或非芳族環系統之取代基，其例如置換環系統上之可用氫。環系統取代基可相同或不同，各自獨立地選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-伸烷基-芳基、-伸芳基-烷基、-伸烷基-雜芳基、-伸烯基-雜芳基、-伸炔基-雜芳基、-OH、羥烷基、鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-伸烷基-O-烷基、-O-芳基、-O-伸烷基-芳基、醯基、-C(O)-芳基、鹵基、-NO2 、-CN、-SF5 、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-伸烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2 -烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2 -芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)2 -雜芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-伸烷基-芳基、-S-伸烷基-雜芳基、-S(O)2 -伸烷基-芳基、-S(O)2 -伸烷基-雜芳基、-Si(烷基)2 、-Si(芳基)2 、-Si(雜芳基)2 、-Si(烷基)(芳基)、-Si(烷基)(環烷基)、-Si(烷基)(雜芳基)、環烷基、雜環烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(=N-CN)-NH2 、-C(=NH)-NH2 、-C(=NH)-NH(烷基)、-N(Y1 )(Y2 )、-伸烷基-N(Y1 )(Y2 )、-C(O)N(Y1 )(Y2 )及-S(O)2 N(Y1 )(Y2 )，其中Y1 及Y2 可相同或不同且獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、芳基、環烷基及-伸烷基-芳基。「環系統取代基」亦可意謂同時置換環系統上之兩個相鄰碳原子(每個碳上一個H)上之兩個可用氫的單一部分。此類部分之實例為亞甲二氧基、伸乙二氧基、-C(CH3 )2 -及其類似基團，其形成諸如以下之部分：
Figure 02_image022
。 術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經選自指明基團置換，限制條件為在現有情況下指定原子正常原子價不超出且取代產生穩定化合物。取代基及/或變數之組合僅在此類組合產生穩定化合物時為容許的。｢穩定化合物｣或｢穩定結構｣意謂足夠穩固從而以適用純度自反應混合物分離而繼續存在且經調配為有效治療劑之化合物。 如本文所使用，術語「實質上經純化形式」係指在自合成製程(例如自反應混合物)、天然來源或其組合分離化合物之後化合物之物理狀態。術語「實質上經純化形式」亦指在化合物以足以由本文所描述或熟習此項技術者熟知之標準分析技術表徵之純度自本文所描述或熟習此項技術者熟知之純化製程(例如層析、再結晶及其類似製程)獲得後化合物之物理狀態。 亦應注意，本文之正文、流程、實例及表格中之具有不飽和價數的任何碳以及雜原子均假設具有足夠數目之氫原子以滿足價數。 當化合物中之官能基稱為「受保護」時，此意謂基團呈改質形式以當化合物經受反應時排除在受保護位點處之不合需要的副反應。適合保護基將由彼等一般熟習此項技術者以及參考標準教科書(諸如T.W. Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis (1991)，Wiley, New York)來識別。 除非另外指明，否則當任何取代基或變數(例如R4 及R5 )在任何成分或式(I)中存在超過一次時，其定義在每次出現時與其在每次其他存在處之定義無關。 如本文所使用，術語「組合物」意圖涵蓋包含特定量之特定成分之產物，以及特定量之特定成分之組合產生的任何產物。 本發明化合物之前藥及溶劑合物亦涵蓋於本文中。對前藥之論述提供於A.C.S. Symposium Series之T. Higuchi及V. Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987)14 中及Bioreversible Carriers in Drug Design , (1987) Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語「前藥」意謂活體內轉化以提供四環雜環化合物或化合物之醫藥學上可接受之鹽的化合物(例如藥物前驅體)。轉化可藉由各種機制(例如藉由代謝或化學過程)發生，諸如經由血液中之水解發生。舉例而言，若四環雜環化合物或化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含酸基之氫原子經諸如以下基團置換所形成的酯：(C1 -C8 )烷基、(C2 -C12 )烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯基氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯基氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1 -C2 )烷基胺基(C2 -C3 )烷基(諸如β-二甲胺基乙基)、胺甲醯基-(C1 -C2 )烷基、N,N-二(C1 -C2 )烷基胺甲醯基-(C1 -C2 )烷基及哌啶基-、吡咯啶基-或嗎啉基(C2 -C3 )烷基及其類似基團。 類似地，若四環雜環化合物含有醇官能基，則可藉由用諸如以下之基團置換醇基團之一或多個氫原子形成前藥：(C1 -C6 )烷醯氧基甲基、1-((C1 -C6 )烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1 -C6 )烷醯基氧基)乙基、(C1 -C6 )烷氧基羰氧基甲基、N-(C1 -C6 )烷氧羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1 -C6 )烷醯基、α-胺基(C1 -C4 )烷基、α-胺基(C1 -C4 )伸烷基-芳基、芳醯基及α-胺基醯基，或α-胺基醯基-α-胺基醯基；其中每一α-胺基醯基獨立地選自天然存在之L-胺基酸或糖基(移除碳水化合物之羥基半縮醛形態來產生自由基)。 若四環雜環化合物併有胺官能基，則可藉由用諸如以下之基團置換胺基中之氫原子形成前藥：R-羰基-、RO-羰基-、NRR'-羰基-，其中R及R'各自獨立地為(C1 -C10 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、苯甲基、天然α-胺基醯基、-C(OH)C(O)OY1 (其中Y1 為H、(C1 -C6 )烷基或苯甲基)、-C(OY2 )Y3 (其中Y2 為(C1 -C4 )烷基且Y3 為(C1 -C6 )烷基)；羧基(C1 -C6 )烷基；胺基(C1 -C4 )烷基或單-N-或二-N,N-(C1 -C6 )烷胺基烷基；-C(Y4 )Y5 (其中Y4 為H或甲基且Y5 為單-N-或二-N,N-(C1 -C6 )烷基胺基嗎啉基)；哌啶-1-基或吡咯啶-1-基及其類似基團。 本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括以下基團：(1)藉由羥基化合物之羥基之酯化獲得的羧酸酯，其中酯分組之羧酸部分之非羰基部分選自直鏈或分支鏈烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、第二丁基或正丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如視情況經例如鹵素、C1-4 烷基、-O-(C1-4 烷基)或胺基取代之苯基)；(2)磺酸酯，諸如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基(例如甲磺醯基)；(3)胺基酸酯，包括對應於天然及非天然胺基酸兩者(例如L-纈胺醯基或L-異白胺醯基)之彼等者；(4)膦酸酯；及(5)單、二或三磷酸酯。磷酸酯可進一步藉由例如C1-20 醇或其反應性衍生物或藉由2,3-二(C6-24 )醯基甘油酯化。 本發明之一或多種化合物可以非溶劑化以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)溶劑化之形式存在，且本發明意欲包涵溶劑化與非溶劑化形式。「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理性締合。此物理性締合涉及不同程度之離子及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如在一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物兩者。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物及其類似物。「水合物」為溶劑分子為水之溶劑合物。 本發明之一或多種化合物可視情況轉化成溶劑合物。溶劑合物之製備一般為已知的。因此，舉例而言，M. Caira等人,J. Pharmaceutical Sci. ,93(3) , 601-611(2004)描述於乙酸乙酯以及水中之抗真菌氟康唑之溶劑合物的製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物之類似製備由E. C. van Tonder等人,AAPS PharmSciTechours. ,5(1) , 文章12 (2004)；及A. L. Bingham等人,Chem. Commun ., 603-604 (2001)描述。典型的非限制性方法涉及在高於室溫下使本發明化合物溶解於所需量之所需溶劑(有機或水或其混合物)中，且以足以形成晶體之速率冷卻溶液，隨後藉由標準方法分離該等晶體。分析技術(諸如IR光譜法)展示呈溶劑合物(或水合物)形式之晶體中存在溶劑(或水)。 四環雜環化合物可形成亦在本發明範圍內之鹽。除非另外指明，否則本文中提及四環雜環化合物理解為包括提及其鹽。如本文所採用，術語「鹽」表示用無機及/或有機酸形成之酸鹽以及用無機及/或有機鹼形成之鹼鹽。另外，當四環雜環化合物含有諸如(但不限於)吡啶或咪唑之鹼性部分及諸如(但不限於)羧酸之酸性部分時，可形成兩性離子(「內鹽」)且該等兩性離子包括在如本文所使用之術語「鹽」內。在一個實施例中，鹽為醫藥學上可接受的(亦即，無毒、生理學上可接受的)鹽。在另一實施例中，鹽不為醫藥學上可接受之鹽。式(I)化合物之鹽可例如藉由使四環雜環化合物與一定量的酸或鹼(諸如當量)在介質，諸如鹽沈澱於其中之介質中或在水性介質中反應，繼而凍乾而形成。 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(亦稱為甲苯磺酸鹽)及其類似鹽。另外，一般認為適合於自鹼性醫藥化合物形成醫藥學上適用之鹽的酸例如由P. Stahl等人, Camille G. (編)Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH；S. Berge等人,Journal of Pharmaceutical Sciences (1977)66(1) 1-19；P. Gould,International J. of Pharmaceutics (1986)33 201-217；Anderson等人,The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York；及The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.在其網站上)論述。此等揭示內容係以對其引用之方式併入本文中。 例示性鹼鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼(例如有機胺)形成之鹽，該等有機鹼諸如二環己胺、第三丁胺、膽鹼；及與胺基酸形成之鹽，該等胺基酸諸如精胺酸、離胺酸及其類似胺基酸。鹼性含氮基團可經諸如以下之藥劑四級銨化：低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基及硬脂醯基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基溴及苯乙基溴)及其他藥劑。 所有此類酸鹽及鹼鹽意欲為本發明範疇內之醫藥學上可接受之鹽且認為所有酸鹽及鹼鹽等效於用於本發明之目的的游離形式之對應化合物。 非對映異構混合物可基於其物理化學差異藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如藉由層析及/或分步結晶分離成其個別非對映異構體。對映異構體可如下分離：藉由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應將對映異構體混合物轉化為非對映異構體混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如水解)為相應之純對映異構體。亦可藉由使用對掌性起始物質或藉由採用鹽離析技術來製備立體化學上純的化合物。此外，一些四環雜環化合物可為滯轉異構體(例如經取代之聯芳基)且視為本發明之部分。亦可使用對掌性層析技術來直接分離對映異構體。 四環雜環化合物亦有可能以不同互變異構形式存在，且所有此類形式包涵在本發明之範疇內。舉例而言，化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式均包括於本發明中。 除非指明特定立體化學，否則本發明意圖涵蓋此等化合物之所有此類異構形式。舉例而言，本發明化合物之幾何異構體、光學異構體及其類似者(包括化合物之鹽、溶劑合物、水合物、酯及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及酯之彼等者)，諸如因各取代基上之不對稱碳而可能存在之彼等者，包括對映異構形式(其甚至可在不對稱碳不存在下存在)、旋轉異構形式、滯轉異構體及非對映異構形式涵蓋在本發明之範圍內。若四環雜環化合物併有雙鍵或稠環，則順式及反式形式以及混合物均包涵在本發明之範疇內。 當對掌性碳原子上之取代基描繪為外消旋體(藉由使用直線鍵至對掌性中心)時，應理解，該取代基之α及β組態均視為本發明之部分。舉例而言，如下繪製之本發明化合物：
Figure 02_image024
， 理解為在指定對掌性中心處涵蓋兩種非對映異構體，其結構如下：
Figure 02_image026
及
Figure 02_image028
。 在以下實例部分中，已純化成純非對映異構體之本發明化合物有時以外消旋形式描繪但鑑別為「對映異構體A」及「對映異構體B」。在此情況下，每一分離的非對映異構體之絕對立體化學尚未測定且A及B名稱用於表示每一個別經純化對映異構體。 在實例部分中，所選本發明化合物有時亦表示為具有順式或反式立體化學。此指定係指關於以下箭頭所指明之環稠合鍵之異構現象：
Figure 02_image030
， 其中以下異構體具有「順式」命名：
Figure 02_image032
， 且以下異構體具有「反式」命名：
Figure 02_image034
。 本發明化合物之個別立體異構體可例如實質上不含其他異構體，或可例如以外消旋體形式摻和或與全部其他或其他所選立體異構體摻和。本發明之對掌性中心可具有如IUPAC 1974建議所定義之S或R組態。術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」及其類似術語之使用意圖同等地應用於鹽、溶劑合物、酯及對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、外消旋體之前藥或本發明化合物之前藥。 在式(I)化合物中，原子可展示其天然同位素含量，或可人工增濃原子數目相同但原子質量或質量數與自然界中主要發現之原子質量或質量數不同的特定同位素中之一或多種原子。本發明意圖括包括通式I化合物之所有合適的同位素變體；例如不同同位素形態之氫(H)包括氕(1 H)及氘(2 H)。氕為自然界中存在之主要氫同位素。增濃氘可獲得某些治療優勢，諸如增加活體內半衰期或減少劑量需求，或可提供適用作表徵生物樣品之標準物的化合物。式(I)之同位素增濃化合物無需過度實驗即可藉由熟習此項技術者熟知的習知技術或藉由與本文之流程及實例中所描述類似的製程使用適當同位素增濃試劑及/或中間物來製備。在一個實施例中，式(I)化合物之一或多個氫原子經氘置換。 四環雜環化合物可適用於治療或預防個體之HIV感染之人類及獸醫藥品。在一個實施例中，四環雜環化合物可為HIV病毒複製抑制劑。在一特定實施例中，四環雜環化合物為HIV-1抑制劑。因此，四環雜環化合物可適用於治療HIV感染及AIDS。根據本發明，四環雜環化合物可向需要治療或預防HIV感染之個體投與。 因此，在一個實施例中，本發明提供用於治療個體之HIV感染之方法，其包含向該個體投與有效量之至少一種四環雜環化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一特定實施例中，本發明提供用於治療個體之AIDS之方法，其包含向該個體投與有效量之至少一種四環雜環化合物或其醫藥學上可接受之鹽。縮寫清單
Figure 106141726-A0304-0001
 式 (I) 化合物 本發明提供式(I)之四環雜環化合物：
Figure 02_image036
及其醫藥學上可接受之鹽，其中A、X、R1 、R2 、R3 及R7 如上文關於式(I)化合物所定義。 在一個實施例中，由----表示之雙鍵不存在。 在另一實施例中，由----表示之雙鍵存在。 在一個實施例中，包括稠合至環A之碳原子及氮原子之環A選自：
Figure 02_image038
。 在另一實施例中，包括稠合至環A之碳原子及氮原子之環A選自：
Figure 02_image040
。 在一個實施例中，X為-NHC(O)-。 在另一實施例中，X為5員雜芳基。 在另一實施例中，X為噻二唑基。 在一個實施例中，R1 為視情況經1至3個各自獨立地選自以下之基團取代之苯基：C1 -C6 烷基、鹵基及-O-(C1 -C6 烷基)； 在一個實施例中，R1 為經1或2個各自獨立地選自Cl及F之鹵基取代之苯基。 在另一實施例中，R1 選自：
Figure 02_image042
。 在另一實施例中，X為-NHC(O)-且R1 選自：
Figure 02_image044
。 在另一實施例中，X為-NHC(O)-且R1 為：
Figure 02_image046
。 在一個實施例中，R2 為H或-O-(C1 -C6 烷基)。 在另一實施例中，R2 為H。 在另一實施例中，R2 為-O-(C1 -C6 烷基)。 在再一實施例中，R2 為甲氧基。 在一個實施例中，R3 為H。 在另一實施例中，R3 為-O-(C1 -C6 烷基)。 在再一實施例中，R2 及R3 各自為H。 在另一實施例中，R2 為甲氧基且R3 為H。 在一個實施例中，R7 為H。 在另一實施例中，R7 為C1 -C6 烷基。 在另一實施例中，R7 為甲基。 在再一實施例中，R2 為甲氧基，R3 為H且R7 為H。 在一個實施例中，包括稠合至環A之碳原子及氮原子之環A選自：
Figure 02_image048
Figure 02_image050
。 在另一實施例中，包括稠合至環A之碳原子及氮原子之環A選自：
Figure 02_image052
Figure 02_image054
； X為-NHC(O)-；且 R1 選自：
Figure 02_image056
。 在一個實施例中，式(I)化合物具有式(Ia)：
Figure 02_image058
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 包括稠合至環A之碳原子及氮原子之環A選自：
Figure 02_image060
Figure 02_image062
； R1 為視情況經1至3個各自獨立地選自C1 -C6 烷基、鹵基及-O-(C1 -C6 烷基)之基團取代之苯基； R2 選自H及-O-(C1 -C6 烷基)；且 R7 選自H及C1 -C6 烷基。 在一個實施例中，彼此獨立地選擇式(I)化合物之變量A、X、R1 、R2 、R3 及R7 。 在另一實施例中，式(I)化合物呈實質上經純化之形式。 應理解，前述實施例中之任一者可與一或多個單獨實施例組合。 本發明之其他實施例包括以下： (a) 一種包含有效量之式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。 (b) 如(a)之醫藥組合物，其進一步包含選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。 (c) 如(b)之醫藥組合物，其中該HIV抗病毒劑為選自由HIV蛋白酶抑制劑及HIV NNRTI抑制劑組成之群的抗病毒劑。 (d) 一種(i)式(I)化合物及(ii)選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑之醫藥組合；其中，以使得組合有效地抑制HIV複製或治療HIV感染及/或降低HIV感染之可能性或症狀嚴重程度的量來各自採用式(I)化合物及第二治療劑。 (e) 如(d)之組合，其中該HIV抗病毒劑為選自由HIV蛋白酶抑制劑及HIV NNRTI抑制劑組成之群的抗病毒劑。 (f) 一種在有需要之個體中抑制HIV複製之方法，其包含向該個體投與有效量之式(I)化合物。 (g) 一種在有需要之個體中治療HIV感染及/或降低HIV感染之可能性或症狀嚴重程度的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I)化合物。 (h) 如(g)之方法，其中式(I)化合物與有效量之選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的至少一種第二治療劑組合投與。 (i) 如(h)之方法，其中該HIV抗病毒劑為選自由HIV蛋白酶抑制劑及HIV NNRTI抑制劑組成之群的抗病毒劑。 (j) 一種在有需要之個體中抑制HIV複製之方法，其包含向該個體投與(a)、(b)或(c)之醫藥組合物或(d)或(e)之組合。 (k) 一種在有需要之個體中治療HIV感染及/或降低HIV感染之可能性或症狀嚴重程度的方法，其包含向該個體投與(a)、(b)或(c)之醫藥組合物或(d)或(e)之組合。 本發明之額外實施例包括以下： (l) 一種包含有效量之式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。 (m) 如(l)之醫藥組合物，其進一步包含選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。 (n) 如(m)之醫藥組合物，其中該HIV抗病毒劑為選自由HIV蛋白酶抑制劑及HIV NNRTI抑制劑組成之群的抗病毒劑。 (o) 一種(i)式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽及(ii)選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑之醫藥組合；其中，以使得組合有效地抑制HIV複製或治療HIV感染及/或降低HIV感染之可能性或症狀嚴重程度的量來採用式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽及第二治療劑。 (p) 如(o)之組合，其中該HIV抗病毒劑為選自由HIV蛋白酶抑制劑及HIV NNRTI抑制劑組成之群的抗病毒劑。 (q) 一種在有需要之個體中抑制HIV複製之方法，其包含向該個體投與有效量之式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。 (r) 一種在有需要之個體中治療HIV感染及/或降低HIV感染之可能性或症狀嚴重程度的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。 (s) 如(r)之方法，其中該式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽與有效量之選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的至少一種第二治療劑組合投與。 (t) 如(s)之方法，其中該HIV抗病毒劑為選自由HIV蛋白酶抑制劑及HIV NS5B聚合酶抑制劑組成之群的抗病毒劑。 (u) 一種在有需要之個體中抑制HIV複製之方法，其包含向該個體投與(l)、(m)或(n)之醫藥組合物或(o)或(p)之組合。 (v) 一種在有需要之個體中治療HIV感染及/或降低HIV感染可能性或HIV感染之症狀嚴重程度的方法，其包含向該個體投與(l)、(m)或(n)之醫藥組合物或(o)或(p)之組合。 本發明之其他實施例包括以下： (w) 一種包含有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。 (x) 如(w)之醫藥組合物，其進一步包含選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。 (y) 如(x)之醫藥組合物，其中該HIV抗病毒劑為選自由HIV蛋白酶抑制劑及HIV NNRTI抑制劑組成之群的抗病毒劑。 (z) 一種(i)式(I)化合物及(ii)或其醫藥學上可接受之鹽，選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑之醫藥組合；其中，以使得組合有效地抑制HIV複製或治療HIV感染及/或降低HIV感染之可能性或HIV感染之症狀嚴重程度的量來各自採用式(I)化合物及第二治療劑。 (aa) 如(z)之組合，其中該HIV抗病毒劑為選自由HIV蛋白酶抑制劑及HIV NNRTI抑制劑組成之群的抗病毒劑。 (bb) 一種在有需要之個體中抑制HIV複製之方法，其包含向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 (cc) 一種治療HIV感染及/或降低HIV感染之可能性或HIV感染之症狀嚴重程度之方法，其包含向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 (dd) 如(cc)之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與有效量之選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的至少一種第二治療劑組合投與。 (ee) 如(dd)之方法，其中該HIV抗病毒劑為選自由HIV蛋白酶抑制劑及HIV NNRTI抑制劑組成之群的抗病毒劑。 (ff) 一種在有需要之個體中抑制HIV複製之方法，其包含向該個體投與(w)、(x)或(y)之醫藥組合物或(z)或(aa)之組合。 (gg) 一種在有需要之個體中治療HIV感染及/或降低HIV感染之可能性或症狀嚴重程度之方法，其包含向該個體投與(w)、(x)或(y)之醫藥組合物或(z)或(aa)之組合。 本發明亦包括本發明化合物在(a)藥品、(b)抑制HIV複製或(c)治療HIV感染及/或降低HIV感染之可能性或HIV感染之症狀嚴重程度中之(i)用途、(ii)為其供藥或(iii)為其之製備供藥。在此等用途中，本發明化合物可視情況與選自HIV抗病毒劑、抗感染劑及免疫調節劑之一或多種第二治療劑組合採用。 本發明之額外實施例包括上文(a)-(gg)中所闡述之醫藥組合物、組合及方法以及前述段落中所闡述之用途，其中所採用之本發明化合物為上文所描述之實施例、態樣、類別、子類或特徵中之一者的化合物。在所有此等實施例中，可視情況以醫藥學上可接受之鹽的形式或視需要以水合物的形式而採用化合物。 應進一步理解，如上文所提供為(a)至(gg)之組合物及方法之實施例應理解為包括該等化合物之所有實施例，包括由如實施例之組合所致的此等實施例。 式(I)化合物之非限制性實例包括如以下實例中所闡述之化合物2 至207 及其醫藥學上可接受之鹽。用於製得式 (I) 化合物之方法 式(I)化合物可由已知或容易製備的起始材料，遵頊熟習有機合成之技術者已知的方法製備。適用於製得式(I)化合物之方法闡述於以下實例中且概括於以下流程1-4中。熟習有機合成之技術者將顯而易見替代合成路徑及類似結構。流程 1 流程1描述適用於製備式(I)化合物之方法。
Figure 02_image064
其中X及R1 如上文關於式(I)化合物所定義；n為1、2或3；且Y為O或經取代或未經取代之氮原子。 曲酸以THP醚形式受保護以提供與甲醛縮合之化合物A ，得到化合物B 。酸性更強之羥基之保護提供經氧化之化合物C ，得到酸D 。在酸性條件下移除THP，同時酯化提供化合物E ，其活化為甲磺酸酯F 。化合物F 經受一系列置換反應以得到化合物H 。用加納(Garner)醛之烯化提供I ，其氫化以得到化合物J 。羥基之再保護，繼而BOC-縮醛之酸介導之脫保護提供化合物L 。化合物L 之環化提供化合物M ，其氧化以得到化合物N 。與適當官能化之二胺或胺基醇之縮合提供化合物O 。鹵素轉移提供化合物P ，其經受過渡金屬介導之羰基化或交叉偶合以得到化合物Q 。最終，化合物Q 之脫保護提供化合物R 。 流程2描述適用於製備式(I)化合物之額外方法。流程 2
Figure 02_image066
其中X、R1 及R2 如上文關於式(I)化合物所定義；n為1、2或3；且Y為O或經取代或未經取代之氮原子。 化合物K 經受鹵素轉移條件以得到化合物S 。酸介導之脫保護提供化合物T ，其環化得到化合物U 。取代提供化合物V ，其氧化得到化合物W 。隨後根據流程1概述之方法將化合物W 轉化成最終化合物X 。 流程3描述適用於製備式(I)化合物之額外方法。流程 3
Figure 02_image068
化合物Y 氧化得到化合物Z ，其與N ,O- 二甲基羥胺偶合得到化合物AA 。皂化提供化合物BB ，其與適合的有機金屬反應劑反應得到化合物CC 。酯化提供化合物DD 。隨後根據流程1概述之方法將化合物DD 轉化成最終化合物EE 。 流程4描述適用於製備式(I)化合物之額外方法。流程 4
Figure 02_image070
化合物J 轉化成甲醚FF 。酸介導之脫保護提供化合物GG ，其環化得到化合物HH 。與適當官能化之胺基烷基鹵化物之縮合提供化合物II 。氧化提供化合物JJ ，其經受鹼介導之環化得到化合物KK 。隨後根據流程1概述之方法將化合物KK 轉化成最終化合物LL 。實例 通用方法 可根據以下流程及實例之程序，使用適當的材料製備本文所描述之化合物，且藉由以下特定實例進一步例示。然而，實例中所說明之化合物不應解釋為形成視為本發明之唯一種類。實例進一步說明製備本發明化合物之細節。熟習此項技術者將容易地理解，以下製備程序之條件及方法的已知變化可用於製備此等化合物。除非另外指出，否則濃度係指在減壓(例如旋轉蒸發)下移除揮發性組分。除非另外指出，否則所有溫度為攝氏度。除非另外指出，否則藉由陽離子偵測模式下電噴霧離子質譜分析(ESI)量測之質譜(MS)，且m/z係指[M+H]+ 離子。除非另外指出，否則在環境溫度下，在400-500 MHz下記錄1 H NMR光譜。除非另外指出，否則RP-HPLC係指使用經三氟乙酸改質之乙腈及水作為溶離劑，具有梯度溶離之C18官能化製備型或半製備型管柱上之反相HPLC，且將溶離份凍乾或在真空中藉由旋轉蒸發濃縮。藉由矽膠管柱層析純化使用急驟層析系統(例如ISCO或Biotage)及使用所陳述之溶劑系統溶離之市售預裝填矽膠管柱實現。除非另外指出，否則在實驗程序及化合物表中，以外消旋體形式合成本文所描述之化合物。除非另外指出，否則對於立體異構體，對映異構體A或1係指稍早溶離之對映異構體，且對映異構體B或2係指在分離點稍後溶離之對映異構體，且此命名法維持直至給定對映異構體系列之合成工序之其餘部分，而不管後續中間物及最終化合物可能具有相同或不同溶離次序之可能性。除非另外指出，否則非對映異構體A或1係指稍早溶離之非對映異構體及非對映異構體B或2係指稍後溶離之非對映異構體，且此命名法維持直至給定對映異構體系列之合成工序之其餘部分，而不管後續中間物及最終化合物可能具有相同或不同溶離次序之可能性。藉由使用標準NMR技術指定非對映異構體之相對立體化學。實例 1 製備中間化合物1
Figure 02_image072
步驟 A - 合成中間化合物 Int-1a 向用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之100 L反應器中裝入5-羥基-2-(羥甲基)-4H-哌喃-4-酮(5 kg，35.18 mol，1.00當量)於二氯甲烷(50 L)及3,4-二氫-2H-哌喃(3.54 kg，42.08 mol，1.20當量)中之溶液。此後在10℃下在20分鐘內分數批添加對甲苯磺酸單水合物(60 g，315 mmol，0.01當量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。用氫氧化鈉(5 M)將溶液調整至pH 7。用1×10 L鹽水洗滌有機相且在真空中在真空下濃縮得到Int-1a ，其不經進一步純化即使用。步驟 B - 合成中間化合物 Int-1b 向用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之50 L 4頸圓底燒瓶中放入Int-1a (5.5 kg，24.31 mol，1.00當量)於水(27.5 L)中之溶液、氫氧化鈉(973.5 g，24.34 mol，1.00當量)及甲醛(2.15 kg，26.49 mol，1.09當量，37%水溶液)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用乙酸將溶液之pH值調整至pH 5。用乙酸乙酯(5×20 L)萃取所得溶液且合併有機層。用5 L鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空中在真空下濃縮得到Int-1b ，其不經進一步純化即使用。步驟 C- 合成中間化合物 Int-1c 向用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之50 L 4頸圓底燒瓶中放入Int-1b (5.6 kg，21.85 mol，1.00當量)於N,N- 二甲基甲醯胺(20 L)中之溶液、碳酸鉀(6.04 kg，43.70 mol，2.00當量)及溴甲苯(3.93 kg，22.98 mol，1.05當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後藉由倒入100 L水淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×20 L)萃取所得溶液且合併有機層，且在真空中在真空下濃縮得到Int-1c ，其不經進一步純化即使用。步驟 D - 合成中間化合物 1 向50 L 4頸圓底燒瓶中裝入Int-1c (5 kg，14.44 mol，1.00當量)於二氯甲烷(25 L)中之溶液，繼而KBr (343.6 g，2.89 mol，0.20當量)於水(5 L)中之溶液、KHCO3 (5.058 kg，50.58 mol，3.50當量)於水(20 L)中之溶液及2,2,6,6-四甲基哌啶1-烴氧基(TEMPO) (40.75 g，0.02當量)。此後在攪拌下在5℃下歷經4小時逐滴添加NaClO (30 kg，32%)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用二氯甲烷(2×10 L)萃取所得溶液，且合併水層。用氯化氫水溶液(6 M)將經合併之水性部分之pH值調整至pH 3。用乙酸乙酯(3×20 L)萃取所得溶液且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥且在真空中在真空下濃縮，得到化合物1 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.50 (5H, m), 6.66 (1H, s), 5.65 (2H, s), 4.76 (1H, s), 4.64 (1H, m), 4.45 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.58 (1H, m), 1.69-1.90 (6H, m)。C19 H20 O7 之質量計算值：360.1，實驗值：361.1 (M+H)+ 。實例 2 製備化合物2
Figure 02_image074
步驟 A - 合成中間化合物 Int-2a 在0℃下，向化合物1 (15.03 g，42.5 mmol)於甲醇(150 mL)中之溶液中添加含4 N HCl之甲醇(150 mL)。在室溫下攪拌所得混合物6小時。反應混合物在真空中濃縮，用水(50 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，經無水Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮有機相，得到Int-2a ，其不經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.45-7.43 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。C15 H14 O6 之質量計算值：290.1，實驗值：291.1 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-2b 在0℃下向甲基Int-2a (11.27 g，38.7 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(1.17 g，116.1 mmol)及甲磺醯氯(6.3 mL，77.4 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，用二氯甲烷(200 mL)稀釋混合物且用鹽水洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮，得到Int-2b ，其不經進一步純化即使用。C16 H16 O8 S之質量計算值：368.1，實驗值：369.1 (M+H)+ 。步驟 C- 合成中間化合物 Int-2c 在室溫下向Int-2b (11.95 g，32.47 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(150 mL)中之經攪拌溶液中添加NaBr (6.54 g，64.11 mmol)。在進一步攪拌50分鐘之後，將反應混合物倒入水(100 mL)中且藉由乙酸乙酯萃取。有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到Int-2c 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.45-7.46 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。C15 H13 BrO5 之質量計算值：352.0、354.0，實驗值：353.0、355.0 (M+H)+ 。步驟 D - 合成中間化合物 Int-2d 向Int-2c (9.02 g，25.6 mmol)於甲苯(400 mL)中之溶液中添加亞磷酸三甲酯(31.7 g，256 mmol)，且將混合物加熱至回流86小時。藉由蒸餾移除過量亞磷酸三甲酯且使用矽膠管柱層析(10%至50%乙酸乙酯/己烷)純化所得油性殘餘物，得到Int-2d 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.45-7.46 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.10 (s, 2H)。C17 H19 O8 P之質量計算值：382.1，實驗值：383.1 (M+H)+ 。步驟 E - 合成中間化合物 Int-2e 在氮氣下向Int-2d (7.67 g，19.9 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加鋰二異丙基胺(12.93 mL，25.87 mmol)之2 M四氫呋喃溶液，且隨後在-78℃下攪拌混合物30分鐘。隨後添加含4-甲醯基-2,2-二甲基噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(5.9 g，25.87 mmol)之四氫呋喃(5 mL)，且在相同溫度下攪拌混合物2小時。藉由添加1 N HCl水溶液淬滅混合物且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到Int-2e 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.45-7.47 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 3H), 6.59-6.66 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.15-6.27 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.44-4.57 (m, 3H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 1.42-1.66 (m, 15H)。C26 H31 NO8 之質量計算值：485.2，實驗值：486.2 (M+H)+ 。步驟 F - 合成中間化合物 Int-2f 在室溫下在H2 (1 atm)下攪拌Int-2e (5.49 g，11.3 mmol)與10% Pd(OH)2 /碳(1.2 g)於四氫呋喃(200 mL)中之混合物10分鐘。過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到Int-2f ，其不經進一步純化即進行後續步驟。C19 H27 NO8 之質量計算值：397.2，實驗值：398.2 (M+H)+ 。步驟 G - 合成中間化合物 Int-2g 在0℃下向Int-2f (3.96 g，9.97 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(40 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.13 g，29.9 mmol)，繼而溴甲苯(3.40 g，19.95 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。混合物用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化所得殘餘物，得到Int-2g 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.46 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 6.31 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.97 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68-3.77 (m, 1H), 2.58 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 15H)。C26 H33 NO8 之質量計算值：487.2，實驗值：488.2 (M+H)+ 。步驟 H - 合成中間化合物 Int-2h 在0℃下向Int-2g (4.36 g，12.88 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(3 mL，38.9 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮混合物，得到粗Int-2h ，其不經進一步純化即使用。C18 H21 NO6 之質量計算值：347.1，實驗值：348.1 (M+H)+ 。步驟 I - 合成中間化合物 Int-2i 在90℃下攪拌Int-2h (3.14 g，8.98 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液3小時。在真空中濃縮混合物且使用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=10:1)純化，得到Int-2i 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.32-7.46 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 5.29 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.06 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.59-3.74 (m, 3H), 3.11-3.13 (m, 2H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.15-2.27 (m, 1H)。C18 H19 NO5 之質量計算值：329.1，實驗值：330.1 (M+H)+ 。步驟 J - 合成中間化合物 Int-2j 在0℃下向Int-2i (1.95 g，5.9 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁反應劑(Dess-Martin reagent) (7.53 g，17.7 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時。混合物用NaHCO3 飽和水溶液(50 mL)調整至pH 7，且用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。經合併之有機部分用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=10:1)純化所得殘餘物，得到Int-2j 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.61 (brs, 1H), 7.32-7.38 (m, 5H), 6.51 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.19-5.36 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.35-3.36 (m, 1H), 2.97-3.03 (m, 2H), 2.32-2.51 (m, 2H)。C18 H17 NO5 之質量計算值：327.1，實驗值：328.2 (M+H)+ 。步驟 K - 合成中間化合物 Int-2k 向Int-2j (1.56 g，4.76 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加2-胺基乙醇(870.8 mg，14.26 mmol)，繼而乙酸(855.3 mg，14.26 mmol)。在70℃下藉由微波加熱30分鐘加熱混合物。在真空中濃縮混合物且使用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=10:1)純化所獲得之殘餘物，得到Int-2k 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.56-7.65 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 3H), 6.41 (d,J = 8 Hz, 1H), 5.16-5.38 (m, 2H), 4.84-5.03 (m, 1H), 4.61-4.62 (m, 1H), 4.12-4.34 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 3H), 2.95-3.04 (m, 2H), 2.02-2.28 (m, 2H)。C19 H18 N2 O4 之質量計算值：338.1，實驗值：339.2 (M+H)+ 。步驟 L - 合成中間化合物 Int-2l 向Int-2k (933 mg，2.75 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加m -CPBA (1.9 g，11.0 mmol)，繼而N -碘丁二醯亞胺(2.5 g，11.0 mmol)。在70℃下攪拌混合物4小時，用二氯甲烷(20 mL)稀釋且用NaHSO3 水溶液(5 mL)、5%NaOH水溶液(2 mL)及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用製備型TLC矽膠(二氯甲烷:甲醇=10:1)純化所得殘餘物，得到Int-2l 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.67-7.68 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H), 5.12-5.26 (m, 2H), 4.96-5.01 (m, 1H), 4.44-4.54 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 3H), 3.14 -3.34 (m, 3H), 2.30-2.55 (m, 1H)。C19 H17 IN2 O4 之質量計算值：464.0，實驗值：465.0 (M+H)+ 。步驟 M - 合成中間化合物 Int-2m 在80℃下在一氧化碳(1 atm)下，攪拌Int-2l (700 mg，1.50 mmol)、2,4-二氟苄胺(1.2 g，7.5 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(0.97 g，7.5 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (86.6 mg，0.075 mmol)於二甲亞碸(3 mL)中之溶液3小時。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30 mL)稀釋且過濾。用0.5 N HCl (4 mL)、NaHCO3 飽和水溶液(5 mL)及鹽水(10 mL)洗滌濾液，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用製備型TLC矽膠(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化所得殘餘物，得到Int-2m-1 (反式)及Int-2m-2 (順式)。Int-2m-1 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.81 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 5H) 6.96-6.98 (m, 1H), 5.30-5.32 (m, 1H), 5.10-5.12 (m, 1H), 4.72-4.73 (m, 1H), 4.59-4.63 (m, 2H), 4.44-4.48 (m, 2H), 3.80-3.81 (m, 1H), 3.72-3.74 (m, 2H), 3.33-3.35 (m, 2H), 2.33-2.35 (m, 2H)。C27 H23 ClFN3 O5 之質量計算值：523.1，實驗值：524.1 (M+H)+ 。Int-2m-2 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.87 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 5H) 7.03-7.05 (m, 1H), 5.34-5.37 (m, 1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 4.80-4.82 (m, 1H), 4.65-4.69 (m, 2H), 4.30-4.31 (m, 1H), 4.03-4.11 (m, 3H), 3.63-3.65 (m, 1H), 3.41-3.42 (m, 2H), 2.61-2.64 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H)。C27 H23 ClFN3 O5 之質量計算值：523.1，實驗值：524.1 (M+H)+ 。Int-2m-1 (反式)離析成對映異構體用SFC (Chiralpak AS，250×50 mm，10 µm，45%甲醇/SC-CO2 ，200 ml/min，220 nm)實現，得到Int-2m-1a (反式，對映異構體A)及Int-2m-1b (反式，對映異構體B)。Int-2m-2 (順式)離析成對映異構體用SFC (OD，250×50 mm，10 µm，45%甲醇(0.1% NH3. H2 O)/SC-CO2 ，200 mL/min)實現，得到Int-2m-2a (順式，對映異構體A)及Int-2m-2b (順式，對映異構體B)。步驟 N - 合成化合物 2 向Int-2m-1a (反式，對映異構體A) (150 mg，0.29 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加氯化鋰(121 mg，2.9 mmol)。在110℃下加熱所得溶液4小時，冷卻至室溫且直接藉由製備型RP-HPLC純化，得到化合物2 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.72 (s, 1H), 7.28-7.29 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 1H) 4.89-4.92 (m, 1H), 4.66-4.67 (m, 2H), 4.40-4.41 (m, 1H), 4.13-4.15 (m, 3H), 3.76-3.77 (m, 1H), 3.65-3.67 (m, 1H), 3.42-3.45 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H)。C20 H17 ClFN3 O5 之質量計算值：433.1，實驗值：434.1 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例2中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="261" he="116" file="IMG-2/Draw/02_image076.jpg" img-format="jpg"><img wi="259" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image078.jpg" img-format="jpg"><img wi="259" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image080.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0002
 <img wi="283" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image082.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image084.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image086.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image088.jpg" img-format="jpg"><img wi="259" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image090.jpg" img-format="jpg"><img wi="259" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image092.jpg" img-format="jpg"><img wi="261" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image094.jpg" img-format="jpg"><img wi="259" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image096.jpg" img-format="jpg"><img wi="259" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image098.jpg" img-format="jpg"><img wi="259" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image100.jpg" img-format="jpg"><img wi="261" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image102.jpg" img-format="jpg"><img wi="261" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image104.jpg" img-format="jpg"><img wi="286" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image106.jpg" img-format="jpg"><img wi="286" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image108.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image110.jpg" img-format="jpg"><img wi="286" he="116" file="IMG-2/Draw/02_image112.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image114.jpg" img-format="jpg"><img wi="286" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image116.jpg" img-format="jpg"><img wi="284" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image118.jpg" img-format="jpg"><img wi="284" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image120.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0003
 實例 3 製備化合物26
Figure 02_image122
步驟 A - 合成中間化合物 Int-3a 在室溫下向Int-2j (1.1 g，3.36 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加乙酸(1.0 mL)及(S )-2-胺基丙-1-醇(0.757 g，10.08 mmol)。在80℃下加熱混合物2小時，冷卻至室溫且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(甲醇:二氯甲烷=1:30到1:20)純化所得殘餘物以得到Int-3a 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.58-7.64 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 6.38-6.45 (m, 1H), 5.24-5.30 (m, 3H), 4.85-4.87 (m, 1H), 4.27-4.29 (m, 2H), 4.00-4.04 (m, 1H), 3.02-3.06 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 3H)。C20 H20 N2 O4 之質量計算值：352.1，實驗值：353.0 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-3b 向Int-3a (650 mg，1.844 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加m -CPBA (796 mg，3.69 mmol)及N -碘丁二醯亞胺(1.66 mg，7.38 mmol)。使混合物在80℃下回流3小時，冷卻至室溫且用10 mL Na2 SO3 飽和水溶液淬滅並用10% NaOH水溶液調整至pH 7.0。用二氯甲烷(30 mL×3)萃取混合物且經合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(甲醇:二氯甲烷=1:30至1:20)純化所得殘餘物，得到Int-3b 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ7.62-7.69 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 3H), 4.96-5.30 (m, 3H), 4.59 (s, 1H), 4.21-4.33 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.04-3.17 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 3H)。C20 H19 IN2 O4 之質量計算值：478.0，實驗值：479.1 (M+H)+ 。步驟 C- 合成中間化合物 Int-3c 向Int-3b (700 mg，1.308 mmol)於二甲亞碸(20 mL)中之溶液中添加Pd(Ph3 P)4 (483 mg，0.418 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(2.92 mL，16.73 mmol)及2,4-二氟苄胺(1197 mg，8.36 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下加熱混合物2小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(60 mL)稀釋且過濾。濾液用0.2 M HCl水溶液(2×10 mL)、NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1至1:1)，繼而製備型RP-HPLC純化所得殘餘物，得到Int-3c-1 (反式)及Int-3c-2 (順式)。Int-3c-1 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.80 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 4H), 6.78-6.80 (m, 2H), 5.14-5.27 (m, 2H), 4.83-4.85 (m, 1H), 4.57-4.58 (m, 2H), 4.38-4.41 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 4.04-4.11 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 2.50-2.53 (m, 1H), 1.96-2.01 (m, 1H), 1.34-1.41 (m, 3H)。C28 H25 F2 N3 O5 之質量計算值：521.2，實驗值：522.2 (M+H)+ 。Int-3c-2 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.79 (s, 1H), 7.56-7.57 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 4H), 6.71-6.77 (m, 2H), 5.29-5.32 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.07-5.10 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.80-4.81 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.54-4.55 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.00-4.02 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 1.33-1.34 (m, 3H)。C28 H25 F2 N3 O5 之質量計算值：521.2，實驗值：522.2 (M+H)+ 。Int-3c-1 (反式)離析成非對映異構體用SFC (Chiral Pak AS，250×30 mm，5 μm，40% IPA(0.1% NH3 H2 O)/SC-CO2 ，40 mL/min，220 nm，38℃)實現，得到Int-3c-1a (反式，非對映異構體A)及Int-3c-1b (反式，非對映異構體B)。Int-3c-1a ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.80 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 4H), 6.71-6.78 (m, 2H), 5.26-5.28 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.13-5.16 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.63-4.66 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.57 (m, 2H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 2H), 3.94-3.97 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.40-1.42 (m, 3H)。C28 H25 F2 N3 O5 之質量計算值：521.2，實驗值：522.2 (M+H)+ 。Int-3c-1b ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.79 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 4H), 6.72-6.76 (m, 2H), 5.31-5.34 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.16-5.19 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.80-4.82 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 2H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 1.95-2.00 (m, 1H), 1.33-1.34 (m, 3H)。C28 H25 F2 N3 O5 之質量計算值：521.2，實驗值：522.2 (M+H)+ 。步驟 D - 合成化合物 26 向Int-3c-1a (反式，非對映異構體A)(68 mg，0.130 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加氯化鋰(55.3 mg，1.304 mmol)。將混合物加熱至80℃持續5小時，冷卻至室溫且過濾。直接藉由製備型RP-HPLC純化濾液，得到化合物26 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.74 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H), 4.83-4.85 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.60-4.61 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.14-4.22 (m, 3H), 4.05-4.07 (m, 1H), 3.39-3.44 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 3H)。C21 H19 F2 N3 O5 之質量計算值：431.1，實驗值：432.1 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例3中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="301" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image124.jpg" img-format="jpg"><img wi="301" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image126.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image128.jpg" img-format="jpg"><img wi="272" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image130.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image132.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0004
 實例 4 製備化合物32
Figure 02_image134
步驟 A - 合成中間化合物 Int-4a 在室溫下向Int-2j (1.1 g，3.36 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加乙酸(1.0 mL)及(S )-2-胺基丙-1-醇(0.757 g，10.08 mmol)。在80℃下加熱混合物2小時，冷卻至室溫且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(甲醇:二氯甲烷，1:30至1:20)純化所得殘餘物，得到化合物Int-4a 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.58-7.64 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 6.38-6.45 (m, 1H), 5.24-5.30 (m, 3H), 4.85-4.87 (m, 1H), 4.27-4.29 (m, 2H), 4.00-4.04 (m, 1H), 3.02-3.06 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 3H)； C20 H20 N2 O4 之質量計算值：352.1，實驗值：353.0 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-4b 向Int-4a (325 mg，0.922 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加mCPBA (796 mg，3.69 mmol)及N -碘丁二醯亞胺(830 mg，3.69 mmol)。使混合物在80℃下回流3小時，冷卻至室溫且用Na2 SO3 飽和水溶液(10 mL)淬滅。用10% NaOH水溶液將pH調整至pH 7。用二氯甲烷(30 mL×3)萃取混合物且經合併之有機部分用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(甲醇:二氯甲烷，1:30至1:20)純化所得殘餘物，得到化合物Int-4b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ7.62-7.69 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 3H), 4.96-5.30 (m, 3H), 4.59 (s, 1H), 4.21-4.33 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.04-3.17 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 3H)；C20 H19 IN2 O4 之質量計算值：478.0，實驗值：479.0 (M+H)+ 。步驟 C- 合成中間化合物 Int-4c 向Int-4b (400 mg，0.836 mmol)於二甲亞碸(20 mL)中之溶液中添加Pd(Ph3 P)4 (483 mg，0.418 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(2.92 mL，16.73 mmol)及2,4-二氟苄胺(1197 mg，8.36 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下加熱混合物3.5小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且過濾。濾液用0.2 M HCl水溶液(2×10 mL)、NaHCO3 飽和水溶液及鹽水洗滌，藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1至1:1)，繼而製備型RP-HPLC純化所得殘餘物，得到化合物Int-4c-1 (反式)及Int-4c-2 (順式)。Int-4c-1 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.80 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 4H), 6.78-6.80 (m, 2H), 5.14-5.27 (m, 2H), 4.83-4.85 (m, 1H), 4.57-4.58 (m, 2H), 4.38-4.41 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 4.04-4.11 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 2.50-2.53 (m, 1H), 1.96-2.01 (m, 1H), 1.34-1.41 (m, 3H)； C28 H25 F2 N3 O5 之質量計算值：521.2，實驗值：522.0 (M+H)+ 。Int-4c-2 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.79 (s, 1H), 7.56-7.57 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 4H), 6.71-6.77 (m, 2H), 5.29 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.07 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.67-4.69 (m, 1H), 4.54-4.55 (m, 2H), 4.41-4.43 (m, 1H), 4.00-4.02 (m, 1H), 3.98-3.99 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 1.33-1.34 (m, 3H)； C28 H25 F2 N3 O5 之質量計算值：521.2，實驗值：522.0 (M+H)+ 。Int-4c-1 (反式)離析成非對映異構體用SFC (ChiralPak AS，5 μm，250×30 mm，40% IPA(含有0.1% NH3 H2 O)/SC-CO2 ，220 nm，38℃)實現，得到Int-4c-1a (反式，非對映異構體A)及Int-4c-1b (反式，非對映異構體B)。Int-4c-1a ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.80 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 4H), 6.71-6.78 (m, 2H), 5.26 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.13 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.63 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.57 (m, 2H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 2H), 3.94-3.97 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.40-1.42 (m, 3H)；MS (M+H)+ : 522。Int-4c-1b ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.79 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 4H), 6.72-6.76 (m, 2H), 5.31 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.16 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 2H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 1.95-2.00 (m, 1H), 1.33-1.34 (m, 3H)；MS (M+H)+ : 522。步驟 D - 合成化合物 32 向Int-4c-1a (反式，非對映異構體A)(68 mg，0.130 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加氯化鋰(55.3 mg，1.304 mmol)。將混合物加熱至80℃持續5小時。過濾反應混合物且使用製備型RP-HPLC純化濾液，得到化合物32 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.74 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H), 4.83 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.60-4.61 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.14-4.22 (m, 3H), 4.05-4.07 (m, 1H), 3.39-3.44 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 3H)； C21 H19 F2 N3 O5 之質量計算值：431.1，實驗值：432.1 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例4中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="305" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image136.jpg" img-format="jpg"><img wi="301" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image138.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0005
 實例 5 製備化合物35
Figure 02_image140
步驟 A - 合成中間化合物 Int-5a 向Int-4b (380 mg，0.795 mmol)於二甲亞碸(12 mL)中之溶液中添加Pd(Ph3 P)4 (459 mg, 0.397 mmol)、N,N -二異丙基乙胺(2.78 mL，15.89 mmol)及3-氯-2-氟苄胺(1268 mg，7.95 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下加熱混合物3小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且過濾以移除固體。濾液用0.2 M HCl水溶液(2×15 mL)、NaHCO3 飽和水溶液及鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用製備型RP-HPLC純化粗殘餘物，得到化合物Int-5a-1 (反式)及Int-5a-2 (順式)。Int-5a-1 ：1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 5H), 7.02-7.04 (m, 1H), 5.21-5.36 (m, 2H), 4.85-4.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.65-4.71 (m, 2H), 4.34-4.36 (m, 2H), 4.00-4.16 (m, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.41-3.43 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 1H), 1.38-1.47 (dd, 3H)；C28 H25 ClFN3 O5 之質量計算值：537.1，實驗值：538.2 (M+H)+ 。Int-5a-2 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.87 (s, 1H), 7.56-7.57 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 5H), 6.96-6.98 (m, 1H), 5.30-5.32 (m, 1H), 5.07-5.10 (m, 1H), 4.80-4.81 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.60-4.68 (m, 3H), 4.42 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 2H), 3.27-3.36 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 2H), 1.33-1.35 (d, 3H)；C28 H25 ClFN3 O5 之質量計算值：537.1，實驗值：538.2 (M+H)+ 。Int-5a-1 (反式)分離成非對映異構體用SFC (OD，250×30 mm，10 µm，55%乙醇(含有0.1% NH3 H2 O)/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm，38℃)實現，得到化合物Int-5a-1a (反式，非對映異構體A)及Int-5a-1b (反式，非對映異構體B)。Int-5a-1a ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.90 (s, 1H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 5.38-5.40 (m, 1H), 5.23-5.25 (m, 1H), 4.87-4.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.67-4.68 (m, 2H), 4.41-4.43 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 2H), 3.63-3.66 (t, 1H), 3.41-3.42 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.01-2.07 (m, 1H), 1.39-1.41 (d, 3H)；C28 H25 ClFN3 O5 之質量計算值：537.1，實驗值：538.2 (M+H)+ 。Int-5a-1b :1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.85 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 5H), 6.97-6.99 (m, 1H), 5.26-5.28 (m, 1H), 5.13-5.16 (m, 1H), 4.65-4.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.60-4.63 (m, 2H), 4.24-4.26 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.91-3.95 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 1H), 2.54-2.57 (m, 1H), 1.97-2.00 (m, 1H), 1.40-1.41 (d, 3H)；C28 H25 ClFN3 O5 之質量計算值：537.1，實驗值：538.2 (M+H)+ 。Int-5a-2 (順式)的分離用SFC (Chralpak AD，250×30 mm，10 µm，55%乙醇(含有0.1% NH3 H2 O)/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm，38℃)實現，得到Int-5a-2 (順式，非對映異構體A)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.83 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 5H), 6.96-6.98 (m, 1H), 5.29-5.32 (m, 1H), 5.07-5.09 (m, 1H), 4.78-4.79 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.60-4.68 (m, 3H), 4.41 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 2H), 3.32-3.35 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H), 1.32-1.34 (d, 3H)； C28 H25 ClFN3 O5 之質量計算值：537.1，實驗值：538.2 (M+H)+ 。Step B - 合成化合物 35 向Int-5a-1a (82 mg，0.152 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液中添加氯化鋰(64.6 mg，1.524 mmol)。將混合物加熱至80℃持續2小時，冷卻至室溫且過濾。直接藉由製備型RP-HPLC純化濾液，得到化合物35 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.76 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.03-7.07 (m, 1H), 5.03-5.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.68-4.70 (m, 2H), 4.45-4.48 (m, 2H), 4.14-4.22 (m, 2H), 3.75-3.76 (m, 1H), 3.44-3.46 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.50-1.51 (m, 3H)；C21 H19 ClFN3 O5 之質量計算值：447.1，實驗值：448.1 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例5中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="276" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image142.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image144.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0006
 實例 6 製備化合物38
Figure 02_image146
步驟 A - 合成中間化合物 Int-6a 向Int-2j (300 mg，0.917 mmol)及(R )-1-胺基丙-2-醇(1377 mg，18.33 mmol)於四氫呋喃(50 mL)及乙酸(1.58 mL)中之溶液中。在80℃下攪拌混合物0.5小時。在真空中濃縮混合物且使用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化，得到Int- 6a 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.60-7.65 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H), 6.43-6.47 (m, 1H), 5.34-5.39 (m, 1H), 5.20-5.25 (m, 1H), 4.86-4.95 (m, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 4.20-4.23 (m, 1H), 3.95-4.11 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 3H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.28-2.33 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 3H)。C20 H20 N2 O4 之質量計算值：352.1，實驗值：353.0 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-6b 在80℃下向Int-6a (170 mg，0.482 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液中添加m-CPBA (416 mg，1.930 mmol)及N -碘丁二醯亞胺(434 mg，1.930 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時，冷卻至室溫且用CHCl3 /2-丙醇(V:V=3:1) (3×10 mL)萃取。經合併之有機物用Na2 SO3 水溶液(6 mL×2)、5% NaOH溶液(4 mL×2)及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(甲醇:二氯甲烷=1:20)純化所得殘餘物，得到化合物Int-6b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.65-7.70 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 3H), 5.29-5.38 (m, 1H), 4.96-5.12 (m, 1H), 4.65-4.70 (m, 1H), 4.17-4.24 (m, 2H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 2H), 2.50-2.53 (m, 1H), 2.06-2.35 (m, 2H), 1.35-1.41 (m, 3H)。C20 H19 IN2 O4 之質量計算值：478.0，實驗值：479.0 (M+H)+ 。步驟 C- 合成中間化合物 Int-6c 向Int-6b (150 mg，0.315 mmol)於二甲亞碸(5 mL)中之溶液中添加3-氯-2-氟苄胺(502.7 mg，3.15 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(407.0 mg，3.15 mmol)及Pd(PPh3 )4 (182.0 mg，0.158 mmol)。在一氧化碳(1 atm)下在80℃下攪拌混合物2小時，冷卻至室溫且用1 N HCl (2 mL)淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1至1:2)純化所得殘餘物，得到非對映異構體的混合物。非對映異構體的分離用SFC (OD，250×30 mm，10 µm，40%乙醇+NH3 ·H2 O/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm)實現，得到化合物Int-6c-1a (順式，非對映異構體A)、Int-6c-1b (順式，非對映異構體B)、Int-6c-2a (反式，非對映異構體A)、Int-6c-2b (反式，非對映異構體B)。Int-6c-1a ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.90 (br. s., 1H), 7.61-7.63 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 5H), 6.99-7.08 (m, 1H), 5.37-5.39 (d,J = 10 Hz, 1H), 5.18-5.21 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.97-4.98 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.65-4.78 (m, 3H), 4.44-4.55 (m, 1H), 4.10-4.21 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.33-1.34 (d,J = 5.6 Hz, 3H)。C28 H25 ClFN3 O5 之質量計算值：537.1，實驗值：538.1 (M+H)+ 。Int-6c-1b ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.83 (br. s., 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 5H), 6.96-6.98 (m, 1H), 5.30-5.32 (d,J = 10 Hz, 1H), 5.14-5.17 (d,J = 10 Hz, 1H), 4.80-4.81 (d,J = 4 Hz, 1H), 4.58-4.63 (m, 2H), 4.36-4.39 (m, 1H), 4.01-4.18 (m, 3H), 3.46-3.47 (m, 1H), 3.22-3.38 (m, 1H), 1.96-2.51 (m, 2H), 1.31-1.32 (m, 1H), 1.08-1.10 (d,J = 6 Hz, 2H)。C28 H25 ClFN3 O5 之質量計算值：537.1，實驗值：538.1 (M+H)+ 。Int-6c-2a ：1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 10.87-10.90 (m, 1H), 7.59-7.61 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H), 6.98-7.05 (m, 1H), 5.32-5.34 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 5.19-5.21 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.95-4.97 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.65-4.70 (m, 2H), 4.45-4.46 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.07-3.12 (m, 1H), 2.53-2.56 (m, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 1.37-1.38 (d,J = 5.6 Hz, 3H)。C28 H25 ClFN3 O5 之質量計算值：537.1，實驗值：538.1 (M+H)+ 。Int-6c-2b ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.90 (br. s., 1H), 7.61-7.63 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.38 (m, 5H), 7.02-7.06 (m, 1H), 5.35-5.38 (d,J = 10 Hz, 1H), 5.20-5.22 (d,J = 10 Hz, 1H), 4.83-4.86 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.66-4.70 (m, 2H), 4.23-4.32 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 1.46-1.47 (d,J = 5.6 Hz, 3H)。C28 H25 ClFN3 O5 之質量計算值：537.1，實驗值：538.1 (M+H)+ 。步驟 D - 合成化合物 38 向化合物Int-6c-1a (順式，非對映異構體A) (20 mg，0.037 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加氯化鋰(15.76 mg，0.372 mmol)。將所得混合物加熱至80℃持續1.5小時且冷卻至室溫。直接藉由製備型RP-HPLC純化粗混合物，得到化合物38 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.82 (s, 1H), 7.28-7.29 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 1H), 5.08-5.09 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.65-4.68 (m, 3H), 4.57 (s, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 2H), 1.37-1.38 (d,J = 6 Hz, 3H)。C21 H19 ClFN3 O5 之質量計算值：447.1，實驗值：448.1 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例6中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="309" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image148.jpg" img-format="jpg"><img wi="309" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image150.jpg" img-format="jpg"><img wi="313" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image152.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0007
 實例 7 製備化合物42
Figure 02_image154
步驟 A - 合成中間化合物 Int-7a 在80℃下加熱Int-2j (1.25 g，3.82 mmol)及(S )-1-胺基丙-2-醇(1.434 g，19.09 mmol)於四氫呋喃(100 ml)及乙酸(2 ml)中之溶液0.5小時。在真空中濃縮混合物且使用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化，得到Int-7a 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.60-7.65 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H), 6.43-6.47 (m, 1H), 5.34-5.39 (m, 1H), 5.20-5.25 (m, 1H), 4.86-4.95 (m, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 4.20-4.23 (m, 1H), 3.95-4.11 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 3H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.28-2.33 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 3H)。C20 H20 N2 O4 之質量計算值：352.1，實驗值：353.0 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-7b 向化合物Int-7a (1 g，2.84 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加mCPBA (2.449 g，11.35 mmol)及N -碘丁二醯亞胺(2.55 g，11.35 mmol)。在75℃下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物且用Na2 SO3 水溶液(30 mL)及10% NaOH水溶液(20 mL)淬滅，且用二氯甲烷(50 mL×3)萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化所得殘餘物，得到化合物Int-7b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.54-7.74 (m, 2H), 7.27-7.41 (m, 3H), 5.36-5.47 (m, 1H), 5.18-5.25 (m, 1H), 4.91 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.19-4.41 (m, 2H), 3.93-4.08 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.20-3.33 (m, 1H), 3.05-3.19 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 1.35-1.47 (m, 3H)。C20 H19 IN2 O4 之質量計算值：478.0，實驗值：479.2 (M+H)+ 。步驟 C- 合成中間化合物 Int-7c 向Int-7b (1.00 g，2.09 mmol)於二甲亞碸(20 mL)中之溶液中添加3-氯-2-氟苄胺(1.668 g，10.45 mmol)、N,N -二異丙基乙胺(1.351 g，10.45 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.483 g，0.418 mmol)。在一氧化碳(1 atm)下在80℃下攪拌混合物2小時，冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機部分用HCl水溶液(0.2 M，5 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化所得殘餘物，得到化合物Int-7c 。C28 H25 ClFN3 O5 之質量計算值：537.1，實驗值：538.2 (M+H)+ 。 非對映異構體之分離用SFC (Chralpak OJ，250 mm× 50 mm，10 µm，40%甲醇(0.1% NH3 H2 O)/SC-CO2 ，200 mL/min，220 nm)實現，得到早期溶離之化合物Int-7c-2a (反式，非對映異構體A)及稍後溶離之Int-7c-1b (順式，非對映異構體B)，且使用RP-HPLC及SFC (Chralpak AD，250 mm×30mm，10 µm，55% IPA (0.1% NH3 H2 O)/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm)進一步純化混合物，得到早期溶離之化合物Int-7c-1a (順式，非對映異構體A)及稍後溶離之Int-7c-2b (反式，非對映異構體B)。Int-7c-1a ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.87-10.95 (m, 1H), 7.60 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.29-7.38 (m, 5H), 7.04 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 5.26 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 4.89 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.66-4.71 (m, 2H), 4.34-4.47 (m, 2H), 4.06-4.20 (m, 2H), 3.68 (dd,J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.00 - 2.11 (m, 1H), 1.42 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。C28 H25 ClFN3 O5 之質量計算值：537.1，實驗值：538.2 (M+H)+ 。Int-7c-1b ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.87-10.95 (m, 1H), 7.60 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.29-7.38 (m, 5H), 7.04 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 5.26 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 4.89 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.66-4.71 (m, 2H), 4.34-4.47 (m, 2H), 4.06-4.20 (m, 2H), 3.68 (dd,J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.00 - 2.11 (m, 1H), 1.42 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。C28 H25 ClFN3 O5 之質量計算值：537.1，實驗值：538.2 (M+H)+ 。Int-7c-2a ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.91 (s, 1H), 7.64 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 7.29-7.41 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 5.40 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.18 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.87-4.90 (m, 1H), 4.72-4.79 (m, 1H), 4.67-4.71 (m, 2H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.07-4.19 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 2.41-2.49 (m, 2H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。C28 H25 ClFN3 O5 之質量計算值：537.1，實驗值：538.2 (M+H)+ 。Int-7c-2b ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.92 (brs, 1H), 7.63 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 5.23 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.65-4.76 (m, 2H), 4.35 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 4.00-4.07 (m, 2H), 3.38-3.48 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 1.96-2.12 (m, 2H), 1.49 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。C28 H25 ClFN3 O5 之質量計算值：537.1，實驗值：538.2 (M+H)+ 。步驟 D - 合成化合物 42 向Int-7c-1a (順式，非對映異構體A) (160 mg，0.297 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加氯化鋰(126 mg，2.97 mmol)。在80℃下加熱混合物4小時，冷卻至室溫且直接藉由製備型RP-HPLC純化，得到化合物42 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.59-11.08 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 6.97-7.10 (m, 1H), 5.09 (d,J = 3.75 Hz, 1H), 4.64-4.76 (m, 3H), 4.53-4.63 (m, 1H), 4.07-4.23 (m, 2H), 3.37-3.53 (m, 1H), 3.03 (dd,J = 7.72, 11.91 Hz, 1H), 2.36-2.55 (m, 2H), 1.39 (d,J = 6.17 Hz, 3H)。C21 H19 ClFN3 O5 之質量計算值：447.1，實驗值：448.0. (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例7中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="309" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image156.jpg" img-format="jpg"><img wi="309" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image158.jpg" img-format="jpg"><img wi="307" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image160.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0008
 實例 8 製備化合物46
Figure 02_image162
步驟 A - 合成中間化合物 Int-8a 向用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之10 L 4頸圓底燒瓶中裝入Int-2f (250 g，629 mmol，1.00當量)於N,N- 二甲基甲醯胺(2.5 L)中之溶液、碳酸鉀(261 g，1.89 mol，3.00當量)及MeI (179 g，1.26 mol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。藉由添加水(10 L)來淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×2 L)萃取所得溶液且在真空中濃縮經合併之有機部分。使用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，1:5)純化所得殘餘物，得到Int-8a 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 1.38 (m, 12H), 1.60 (m, 3H), 2.08 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 4.01 (m, 8H), 6.32 (m, 1H)。C20 H29 NO8 之質量計算值：411.2，實驗值：434.2 (M+Na)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-8b 在0℃下用三氟乙酸(30 mL)處理Int-8a (6.0 g，14.58 mmol)於二氯甲烷(120 mL)中之混合物。在室溫下攪拌混合物4小時，在真空中濃縮且使所獲得之殘餘物溶解於甲醇(120 mL)中且在真空中濃縮用HCl (0.25 mL)處理。使所得混合物在回流下加熱2小時，冷卻至室溫且在真空中濃縮，得到Int-8b 。步驟 C- 合成中間化合物 Int-8c 使Int-8b (3.8 g，14.01 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液回流2小時。在真空中濃縮混合物，得到粗Int-8c ，其不經進一步純化即使用。C14 H20 NO5 + 之質量計算值：282.1，實驗值：282.1 (M+H)+ 。步驟 D - 合成中間化合物 Int-8d 向Int-8c (200 mg，0.708 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加2-氯乙胺(169 mg，2.125 mmol)且在80℃下攪拌混合物8小時。在真空中濃縮混合物且使用製備型RP-HPLC純化所獲得之殘餘物以得到Int-8d 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (s, 1H), 5.26-5.28 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.95-3.98 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.10-3.14 (m, 1H), 2.38-2.51 (m, 2H)。C13 H17 ClN2 O4 之質量計算值：300.1，實驗值：301.0 (M+H)+ 。步驟 E - 合成中間化合物 Int-8e 在0℃下用戴斯-馬丁反應劑(226 mg，0.532 mmol)處理Int-8d (80 mg，0.266 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液且在20℃下攪拌混合物2小時。用飽和NaHCO3 處理混合物且用二氯甲烷萃取水溶液。經合併之有機部分用鹽水洗滌且在真空中濃縮。使用製備型TLC矽膠(10%甲醇/二氯甲烷)純化所得殘餘物，得到Int-8e 。C13 H15 ClN2 O4 之質量計算值：298.1，實驗值：299.0 (M+H)+ 。步驟 F - 合成中間化合物 Int-8f 用NaHCO3 (50.6 mg，0.603 mmol)處理Int-8e (90 mg，0.301 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液且在40℃下加熱混合物30分鐘，冷卻至室溫且在真空中濃縮。使用製備型TLC矽膠(10%甲醇/二氯甲烷)純化所得殘餘物，得到Int-8f 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.36 (s, 1H), 4.91-4.93 (m, 1H), 4.30-4.31 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.86-3.88 (m, 1H), 3.64-3.65 (m, 1H), 3.06-3.09 (m, 2H), 2.56-2.58 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H)。C13 H14 N2 O4 之質量計算值：262.1，實驗值：263.0 (M+H)+ 。步驟 G - 合成中間化合物 Int-8g 在0℃下向Int-8f (60 mg，0.229 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加NBS (81 mg，0.458 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。直接藉由製備型TLC矽膠(5%甲醇/二氯甲烷)純化粗物質，得到Int-8g 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.94-4.96 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 4.23-4.25 (m, 1H), 4.09-4.11 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.68-3.69 (m, 1H), 3.14-3.33 (m, 2H), 2.63-2.66 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 1H)。C13 H13 BrN2 O4 之質量計算值：340.0，實驗值：341.2 (M+H)+ 。步驟 H - 合成中間化合物 Int-8h 向Int-8g (10 mg，0.029 mmol)於二噁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (32.5 mg，0.100 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (6.77 mg，5.86 µmol)及1-(2,4-二氟苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(31.9 mg，0.100 mmol)。在130℃下用微波照射加熱混合物1小時。反應混合物在真空中濃縮且使用製備型TLC矽膠(甲醇/二氯甲烷=1/10)純化，得到Int-8h 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.45 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 6.74-4.78 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.81-4.83 (m, 1H), 4.26-4.27 (m, 1H), 4.12-4.14 (m, 1H), 4.01-4.03 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84-3.86 (m, 1H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 2H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H)。C23 H20 F2 N4 O4 之質量計算值：454.1，實驗值：455.1 (M+H)+ 。步驟 I - 合成化合物 46 向Int-8h (12 mg，0.027 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加無水氯化鋰(10.92 mg，0.26 mmol)。將混合物加熱至110℃持續3小時，冷卻至室溫且直接藉由製備型RP-HPLC純化，得到化合物46 。1 H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-d6 ) δ 8.47 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.99-5.02 (m, 1H), 4.36-4.42 (m, 2H), 3.98-4.04 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.24-3.26 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 2H)。C22 H18 F2 N4 O4 之質量計算值：440.1，實驗值：441.2 (M+H)+ 。實例 9 製備化合物47
Figure 02_image164
步驟 A - 合成中間化合物 Int-9a 向Int-2j (110 mg，0.336 mmol)及3-胺基丙-1-醇(75.67 mg，1.01 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物中添加乙酸(0.05 mL)，且在70℃下用微波照射加熱混合物30分鐘，且隨後在真空中濃縮。使用製備型TLC矽膠(甲醇/二氯甲烷=1/10)純化所得殘餘物，得到Int-9a 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.57-7.59 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 3H), 6.37-6.39 (m, 1H), 5.19-5.23 (m, 2H), 4.79-4.80 (m, 1H), 4.51-4.54 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 2H), 3.50-3.51 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 4H), 2.49-2.50 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 2H)。C20 H20 N2 O4 之質量計算值：352.1，實驗值：353.1 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-9b 向Int-9a (72.0 mg，0.20 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加N -碘丁二醯亞胺(153.6 mg，0.68 mmol)，且隨後3-氯過氧苯甲酸(117.5 mg，0.68 mmol)。將混合物加熱至70℃持續3小時且在真空中濃縮。使所得殘餘物溶解於CHCl3 /異丙醇=3/1中，用亞硫酸鈉(10 mL)及NaOH水溶液(0.5 N，10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用製備型TLC矽膠(甲醇:二氯甲烷=1:10)純化所得殘餘物，得到Int-9b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.68-7.69 (m, 2H), 7.35-7.36 (m, 3H), 5.28-5.31 (m, 2H), 5.19-5.21 (m, 1H), 4.80-4.83 (m, 1H), 4.58-4.60 (m, 1H), 4.29-4.31 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.00-3.04 (m, 2H), 2.10-2.12 (m, 1H), 1.73-1.76 (m, 1H), 1.56-1.58 (m, 1H)。C20 H19 IN2 O4 之質量計算值：478.0，實驗值：479.3 (M+H)+ 。步驟 C- 合成中間化合物 Int-9c 向Int-9b (600 mg，0.17 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之溶液中添加N,N -二異丙基乙胺(1.096 mL，6.27 mmol)、(3-氯-2-氟苯基)甲胺(601 mg，3.76 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (290 mg，0.251 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物1.5小時。添加水(10 mL)且用乙酸乙酯萃取混合物。經合併之有機部分用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用用EtOAc溶離之製備型TLC矽膠純化粗產物，得到Int-9c-1 (順式)及Int-9c-2 (反式)。Int-9c-1 ：1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 10.96 (brs, 1H), 7.64 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.00-7.02 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.93 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.83 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.65-4.68 (m, 2H), 4.42-4.44 (m, 1H), 4.06-4.24 (m, 2H), 3.90-3.92 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 1H), 3.04-3.16 (m, 1H), 2.22-2.46 (m, 2H), 1.81~1.99 (m, 1H), 1.50-1.52 (m, 1H)。MS(M+H)+ : 538.1。Int-9c-2 ：1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 10.94 (brs, 1H), 7.63 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.26-7.39 (m, 5H), 6.99-7.03 (m, 1H), 5.20-5.27 (m, 2H), 4.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.56-4.70 (m, 3H), 4.03-4.26 (m, 3H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.29-3.42 (m, 1H), 2.96-2.98 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 2H), 1.80-1.82 (m, 1H)。MS(M+H)+ : 538.1。Int-9c-1 (順式)離析成對映異構體用SFC (管柱：AS 250×30 mm I.D.，10 µm，條件：鹼-MeOH，開始B 40%，流動速率：70 mL/min，注射劑：80，波長：220 nm)實現，得到Int-9c-1a (順式，對映異構體A)及Int-9c-1b (順式，對映異構體B)Int-9c-1a ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.96 (brs, 1H), 7.64 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.00-7.02 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.93 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.83 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.65-4.68 (m, 2H), 4.42-4.44 (m, 1H), 4.06-4.24 (m, 2H), 3.90-3.92 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 1H), 3.04-3.16 (m, 1H), 2.22-2.46 (m, 2H), 1.81~1.99 (m, 1H), 1.50-1.52 (m, 1H)。MS(M+H)+ : 538.1。Int-9c-1b ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.89 (brs, 1H), 7.57 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.20~7.32 (m, 5H), 6.95~6.96 (m, 1H), 5.20 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 4.85 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.74 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.53~4.67 (m, 2H), 4.33~4.43 (m, 1H), 3.98~4.17 (m, 2H), 3.83~3.85 (m, 1H), 3.21~3.35 (m, 1H), 2.97~3.08 (m, 1H), 2.13~2.37 (m, 2H), 1.81~1.99 (m, 1H), 1.42~1.46 (m, 1H)。MS(M+H)+ : 538.1。Int-9c-2 (反式)離析成對映異構體用SFC (管柱：AS 250×30 mm I.D.，10 µm，條件：鹼-MeOH，開始B 35%，流動速率：70 mL/min，注射劑：120，波長：220 nm)實現，得到Int-9c-2a (反式，對映異構體A)及Int-9c-2b (反式，對映異構體B)。Int-9c-2a ：1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 10.91 (brs, 1H), 7.64 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.39 (m, 5H), 6.99-7.08 (m, 1H), 5.18-5.28 (m, 2H), 4.75 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.67 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.61 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.04-4.25 (m, 3H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 2.88-3.04 (m, 1H), 2.55-2.71 (m, 1H), 1.98-2.01 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 1H)。MS(M+H)+ : 538.1。Int-9c-2b ：1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 10.91 (brs, 1H), 7.64 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.39 (m, 5H), 6.99-7.08 (m, 1H), 5.18-5.28 (m, 2H), 4.75 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.67 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.61 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.04-4.25 (m, 3H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 2.88-3.04 (m, 1H), 2.55-2.71 (m, 1H), 1.98-2.01 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 1H)。MS(M+H)+ : 538.1。步驟 D - 合成化合物 47 向Int-9c-1b (順式，對映異構體B) (70 mg，0.130 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加氯化鋰(55.2 mg，1.301 mmol)。在75℃下加熱所得溶液3小時。使其冷卻至室溫且過濾。使用製備型RP-HPLC純化濾液，得到化合物47 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 10.87 (s, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 1H), 5.03 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.78 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 4.04-4.07 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.09-3.24 (m, 1H), 2.24-2.46 (m, 2H), 1.94-2.11 (m, 1H), 1.59-1.62 (m, 1H)。MS(M+H)+ : 448.0。 以下本發明化合物使用實例9中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="265" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image166.jpg" img-format="jpg"><img wi="264" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image168.jpg" img-format="jpg"><img wi="268" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image170.jpg" img-format="jpg"><img wi="294" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image172.jpg" img-format="jpg"><img wi="294" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image174.jpg" img-format="jpg"><img wi="294" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image176.jpg" img-format="jpg"><img wi="294" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image178.jpg" img-format="jpg"><img wi="290" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image180.jpg" img-format="jpg"><img wi="290" he="116" file="IMG-2/Draw/02_image182.jpg" img-format="jpg"><img wi="294" he="116" file="IMG-2/Draw/02_image184.jpg" img-format="jpg"><img wi="290" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image186.jpg" img-format="jpg"><img wi="290" he="130" file="IMG-2/Draw/02_image188.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0009
 實例 10 製備化合物60
Figure 02_image190
步驟 A - 合成中間化合物 Int-10a 向Int-2j (1.00 g，3.06 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中添加乙酸(0.4 mL)及(S )-3-胺基丁-1-醇(2.72 g，30.6 mmol)。在80℃下攪拌混合物3小時，冷卻至室溫且直接藉由製備型RP-HPLC純化，得到Int-10a 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.57-7.68 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 3H), 6.38-6.47 (m, 1H), 5.30 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 5.07 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.81-4.98 (m, 1H), 4.27-4.41 (m, 1H), 3.77-4.18 (m, 3H), 2.90-3.11 (m, 2H), 2.35-2.62 (m, 1H), 2.13-2.30 (m, 1H), 1.93-2.10 (m, 2H), 1.19-1.25 (m, 3H)；C21 H22 N2 O4 之質量計算值：366.2，實驗值：367.2 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-10b 向Int-10a (50 mg，0.136 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(118 mg，0.546 mmol)及N -碘丁二醯亞胺(123 mg，0.546 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時，冷卻至室溫，用Na2 SO3 飽和水溶液(5 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(DCM:甲醇=20:1)純化所得殘餘物，得到Int-10b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.62-7.71 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 3H), 5.14-5.34 (m, 2H), 4.82-4.98 (m, 2H), 4.25-4.33 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 3.13-3.25 (m, 1H), 2.96-3.12 (m, 1H), 2.34-2.59 (m, 1H), 1.99-2.26 (m, 2H), 1.32 -1.37 (m, 1H), 1.23 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。C21 H21 IN2 O4 之質量計算值：492.1，實驗值：493.2 (M+H)+ 。步驟 C- 合成中間化合物 Int-10c 向Int-10b (150 mg，0.305 mmol)於二甲亞碸(3 mL)中之溶液中添加2,4-二氟苄胺(436 mg，3.05 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(0.266 mL，1.523 mmol)及Pd(PPh3 )4 (70.4 mg，0.061 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物2小時，冷卻至室溫且用乙酸乙酯(80 mL×2)稀釋。有機相用0.5 N HCl水溶液(10 mL)及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用製備型TLC矽膠(100%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，得到化合物Int-10c-1 (順式)及化合物Int-10c-2 (反式)。Int-10c-1 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.92 (s, 1H), 7.64 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 4H), 6.74-6.86 (m, 2H), 5.13 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.10 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.54-4.68 (m, 2H), 4.34-4.37 (m, 2H), 4.01-4.15 (m, 2H), 3.86-3.99 (m, 1H), 3.31-3.43 (m, 1H), 2.23-2.46 (m, 2H), 2.01-2.17 (m, 2H), 1.43 (d,J = 7.2 Hz, 3H)；C29 H27 F2 N3 O5 之質量計算值：535.2，實驗值：536.2 (M+H)+ 。Int-10c-2 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.88 (s, 1H), 7.60 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.39 (m, 4H), 6.74-6.86 (m, 2H), 5.22-5.32 (m, 2H), 4.89-4.95 (m, 1H), 4.60 (d,J = 6 Hz, 2H), 4.04-4.22 (m, 3H), 3.89-3.99 (m, 1H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.24-3.41 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.14-2.28 (m, 1H), 1.96-2.02 (m, 1H), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.24-1.25 (m, 3H)；C29 H27 F2 N3 O5 之質量計算值：535.2，實驗值：536.2 (M+H)+ 。Int-10c-1 (順式)分離成非對映異構體用SFC (Chralpak AS，250×30 mm，5 µm，30%甲醇(0.1% NH3 .H2 O)/SC-CO2 ，60 mL/min，38℃，220 nm)實現，得到Int-10c-1a (順式，非對映異構體A)及Int-10c-1b (順式，非對映異構體B)。Int-10c-1a ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.92 (s, 1H), 7.64 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 4H), 6.76-6.83 (m, 2H), 5.22-5.32 (m, 2H), 5.07-5.17 (m, 2H), 4.52-4.68 (m, 2H), 4.22-4.37 (m, 1H), 4.01-4.15 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 2.24-2.47 (m, 2H), 2.10 -2.16 (m, 2H), 1.43 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。Int-10c-1b ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.04 (s, 1H), 7.59 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.31-7.41 (m, 4H), 6.74-6.87 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.61 (d,J = 4 Hz, 2H), 4.43-4.49 (m 1H), 4.03-4.20 (m, 2H), 3.89-3.94 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 2H), 1.98-2.14 (m, 2H), 1.82 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。Int-10c-2 (反式)分離成非對映異構體用SFC (Chralpak AS，250×30 mm，5 µm，30%甲醇0.1%NH3. H2 O)/SC-CO2 ，60 mL/min，38℃，220 nm)實現，得到Int-10c-2a (反式，非對映異構體A)及Int-10c-2b (反式，非對映異構體B)。Int-10c-2a ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.84 (s, 1H), 7.60 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.26-7.39 (m, 4H), 6.74-6.85 (m, 2H), 5.12 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.0 (s, 1H), 4.33-4.66 (m, 4H), 3.76-3.87 (m, 3H), 3.17-3.20 (m, 1H), 2.38-2.40 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 2H), 1.55 -1.58 (m, 1H), 1.23 (d,J = 7.2 Hz, 3 H)。Int-10c-2b ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.90 (s, 1H), 7.62 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 4H), 6.75-6.86 (m, 2H), 5.30 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 5.19 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.86 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.58-4.64 (m, 2H), 4.06-4.16 (m, 4H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.24 (d,J = 3.6 Hz, 3H)。步驟 D - 合成化合物 60 向Int-10c-1a (順式，非對映異構體A) (50 mg，0.093 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加Pd-C (19.87 mg，0.019 mmol)。在30℃下在氫氣(1 atm)下攪拌混合物30分鐘。過濾混合物且在真空中濃縮濾液。使用製備型RP-HPLC純化所得殘餘物，得到化合物60 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.87 (s, 1H), 7.29-7.42 (m, 1H), 6.71-6.89 (m, 2H), 5.22 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.08-5.20 (d,J = 3.2 Hz 1H), 4.61 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 3H), 3.35-3.40 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.17-2.19 (m, 1H), 1.47-1.50 (m, 4H)。C22 H21 F2 N3 O5 之質量計算值：445.1，實驗值：446.2 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例10中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="294" he="119" file="IMG-2/Draw/02_image192.jpg" img-format="jpg"><img wi="294" he="119" file="IMG-2/Draw/02_image194.jpg" img-format="jpg"><img wi="294" he="119" file="IMG-2/Draw/02_image196.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0010
 實例 11 製備化合物64
Figure 02_image198
步驟 A - 合成中間化合物 Int-11a 向Int-2j (400 mg，1.22 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之混合物中添加乙酸(0.3 mL)及4-胺基丁-1-醇(1089 mg，12.22 mmol)。在80℃下攪拌混合物2.5小時，冷卻至室溫且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=15:1)純化所得殘餘物，得到Int-11a 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.54-7.58 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 5.30-5.43 (m, 1H), 5.15-5.21 (m, 1H), 4.69-4.74 (m, 1H), 4.34-4.50 (m, 1H), 4.13-4.15 (m, 2H), 3.97-4.03 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 2H), 2.28-2.34 (m, 2H), 1.82-2.03 (m, 3H)。C21 H22 N2 O4 之質量計算值：366.2，實驗值：367.1 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-11b 向Int-11a (200 mg，0.547 mmol)於甲醇(20 mL)中之混合物中添加間位氯過氧苯甲酸(m -CPBA) (472 mg，3.28 mmol)及N -碘丁二醯亞胺(493 mg，3.28 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時，冷卻至室溫，用NaHSO3 飽和水溶液(5 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化所得殘餘物，得到化合物Int-11b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.65-7.67 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 3H), 5.32-5.35 (m, 1H), 5.15-5.17 (m, 1H), 4.82-4.85 (m, 1H), 4.36-4.40 (m, 1H), 4.17-4.20 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.51-2.52 (m, 2H), 1.84-1.88 (m, 2H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.66-1.68 (m, 1H)。C21 H21 IN2 O4 之質量計算值：492.1，實驗值：493.1 (M+H)+ 。步驟 C- 合成中間化合物 Int-11c 向Int-11b 於二甲亞碸(4 mL)中之溶液中添加3-氯-2-氟苄胺(324 mg，2.031 mmol)、N,N -二異丙基乙胺(263 mg，2.031 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (94 mg，0.081 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物2小時。使混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(80 mL)稀釋並過濾。有機相用HCl水溶液(0.2 M，10 mL)及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用製備型TLC矽膠(100%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，得到Int-11c-1 (順式)及Int-11c-2 (反式)。Int-11c-1 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.94 (s, 1 H), 7.55 (d,J = 7.2 Hz, 2 H), 7.22-7.30 (m, 4 H), 6.91-7.02 (m, 2 H), 5.15-5.36 (m, 2 H), 4.75-4.83 (m, 2 H), 4.55-4.65 (m, 2 H), 4.36-4.46 (m, 2 H), 3.98-4.07 (m, 2 H), 3.52-3.69 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 1 H), 2.18-2.29 (m, 2 H), 1.84-2.09 (m, 4 H)。C29 H27 ClFN3 O5 之質量計算值：551.2，實驗值：552.1 (M+H)+ 。Int-11c-2 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.88 (s, 1 H), 7.55 (d,J = 7.2 Hz, 2 H), 7.21-7.33 (m, 4 H), 6.89-7.01 (m, 2 H), 5.14-5.27 (m, 2 H), 4.72 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.11-4.24 (m, 3 H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 1 H), 3.28 (s, 1 H), 2.45-2.53 (m, 2 H), 2.13-2.27 (m, 4 H)。C29 H27 ClFN3 O5 之質量計算值：551.2，實驗值：552.1 (M+H)+ 。Int-11c-1 離析成對映異構體用SFC (Chiralpak AS，250×30 mm，20 µm，40%甲醇(0.1%NH3. H2 O)/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm)實現，得到Int-11c-1a (順式，對映異構體A)及Int-11c-1b (順式，對映異構體B)。Int-11c-2 離析成對映異構體用SFC (Chiralpak AS，250×30 mm，20 µm，40%甲醇(0.1%NH3. H2 O)/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm)實現，得到Int-11c-2a (反式，對映異構體A)及Int-11c-2b (反式，對映異構體B)。步驟 D - 合成化合物 64 向化合物Int-11c-1a (順式，對映異構體A) (10 mg，0.02 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加氯化鋰(7.9 mg，0.18 mmol)。在80℃下攪拌混合物4小時，冷卻至室溫且直接藉由製備型RP-HPLC純化，得到化合物64 (順式，對映異構體A)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.89 (s, 1 H), 7.28-7.47 (m, 2 H), 7.01-7.03 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.67 (d,J = 4.4 Hz, 2 H), 4.51-4.58 (m, 2 H), 4.05-4.09 (m, 1 H), 3.89-3.93 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 3.39-3.43 (m, 1 H), 3.09-3.13 (m, 1 H), 2.09-2.35 (m, 3 H), 1.71-1.97 (m, 3 H)。C22 H21 ClFN3 O5 之質量計算值：461.1，實驗值：462.2 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例11中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="276" he="116" file="IMG-2/Draw/02_image200.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image202.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image204.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0011
 實例 12 製備化合物68
Figure 02_image206
步驟 A - 合成中間化合物 Int-12a 向Int-11b (80 mg，0.16 mmol)於二甲亞碸(4 mL)中之溶液中添加N,N -二異丙基乙胺(156 mg，0.81 mmol)、2,4-二氟苄胺(116 mg，0.81 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (37.0 mg，0.03 mmol)。在85℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物2小時，冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC矽膠(甲醇:二氯甲烷=1:20)純化粗產物，得到化合物Int-12a-1 (反式)及化合物Int-12a-2 (順式)。Int-12a-1 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 4H), 6.77-6.83 (m, 2H), 5.35-5.38 (m, 1H), 5.20-5.22 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.58-4.64 (m, 2H), 4.49-4.53 (m, 2H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.70-3.71 (m, 1H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.03-3.06 (m, 1H), 2.28-2.32 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 1H). 1.80-1.85 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 1H)。C29 H27 F2 N3 O5 之質量計算值：535.2，實驗值：536.2 (M+H)+ 。Int-12a-2 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.89 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 4H), 6.77-6.84 (m, 2H), 5.30-5.32 (m, 1H), 5.17-5.22 (m, 1H), 4.77-4.79 (m, 1H), 4.59-4.63 (m, 2H), 4.22-4.24 (m, 2H), 4.07-4.11 (m, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.54-2.60 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 3H), 1.79-1.82 (m, 2H)。C29 H27 F2 N3 O5 之質量計算值：535.2，實驗值：536.2 (M+H)+ 。Int-12a-1 (反式)離析成對映異構體用SFC (Chiralpak AD-3，50× 4.6 mm，3 µm，40%甲醇(0.05% DEA)/SC-CO2 ，4 mL/min，220 nm)實現，得到Int-12a-1a (反式，對映異構體A)及Int-12a-1b (反式，對映異構體B)。Int-12a-2 (順式)離析成對映異構體用SFC (Chiralpak AS-H)，150× 4.6 mm，5 µm，5%至40%乙醇(0.05% DEA)/SC-CO2 ，3 mL/min，220 nm)實現，得到Int-12a-2a (順式，對映異構體A)及Int-12a-2b (順式，對映異構體B)。步驟 B - 合成化合物 68 向Int-12a-1a (反式，對映異構體A) (10 mg，0.019 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加氯化鋰(8.1 mg，0.19 mmol)。在90℃下加熱所得溶液1.5小時，冷卻至室溫且直接藉由製備型RP-HPLC純化，得到化合物68 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.82 (s, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 6.77-6.82 (m, 2H), 4.98-5.01 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.10-4.27 (m, 3H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.81-3.86 (m, 2H), 3.36-3.38 (m, 1H), 2.63-2.65 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 2H), 1.86 (s, 3H)。C22 H21 F2 N3 O5 之質量計算值：445.1，實驗值：446.1 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例12中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="298" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image208.jpg" img-format="jpg"><img wi="298" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image210.jpg" img-format="jpg"><img wi="298" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image212.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0012
 實例 13 製備化合物72
Figure 02_image214
步驟 A - 合成中間化合物 Int-13a 在-78℃下向Int-2g (2 g，4.10 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (4.51 mL，4.51 mmol)。在0.5小時之後，在-78℃下用含1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.469 g，1.641 mmol)之四氫呋喃(5 mL)處理混合物。在15℃下攪拌混合物2小時。在15℃下用甲醇(5 mL)淬滅反應物，繼而添加NH4 Cl (10 mL)飽和水溶液且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機部分用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化所得殘餘物，得到Int-13a 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.29-7.58 (m, 5H), 6.56 (d,J = 7.50 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H) 3.79-4.05 (m, 6H), 2.29-2.64 (m, 3H), 1.38-1.62 (m, 15H)。C26 H32 BrNO8 之質量計算值：565.1，實驗值：566.1 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-13b 在0℃下向Int-13a (0.8 g，1.412 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4 mL，51.9 mmol)。在0℃下攪拌混合物3小時。在真空中在較低溫度(亦即，低於室溫)下濃縮混合物，得到粗物質Int-13b ，其不經進一步純化即立刻用於下一步驟中。步驟 C- 合成中間化合物 Int-13c 在80℃下加熱Int-13b (0.6 g，1.41 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液4小時，冷卻至室溫且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=10:1)純化混合物，得到Int-13c 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.31-7.39 (m, 5H), 6.72 (s, 1H), 5.57-5.63 (m, 1H), 5.02-5.33(m, 2H), 3.55-3.96 (m, 6H), 2.44-2.88 (m, 2H)。C18 H18 BrNO5 之質量計算值：407.0，實驗值：408.0 (M+H)+ 。步驟 D - 合成中間化合物 Int-13d Int-13c (100 mg，0.245 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液用四氟硼酸銀(I) (95 mg，0.490 mmol)處理且在30℃下攪拌4小時。過濾混合物且在真空中濃縮濾液。使用製備型TLC矽膠(二氯甲烷:甲醇=15:1)純化所得殘餘物，得到Int-13d 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.29-7.61 (m, 5H), 6.36-6.60 (m, 1H), 5.39-5.52 (m, 1H), 5.23-5.35 (m, 1H), 4.86-5.18 (m, 2H), 4.49-4.66 (m, 1H) 4.01-4.41 (m, 1H), 3.66-3.83 (m, 3H) 3.35-3.44 (m, 3H), 2.36-2.84 (m, 1H), 1.62-2.19 (m, 1H)。C19 H21 NO6 之質量計算值：359.1，實驗值：360.0 (M+H)+ 。步驟 E - 合成中間化合物 Int-13e 向Int-13d (800 mg，2.226 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁反應劑(1888 mg，4.45 mmol)。在0℃下攪拌混合物4小時，用NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。經合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化所得殘餘物，得到化合物Int-13e 。C19 H19 NO6 之質量計算值：357.1，實驗值：358.1 (M+H)+ 。步驟 F - 合成中間化合物 Int-13f 向Int-13e (600 mg，1.679 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中添加乙酸(0.4 mL)及2-胺基乙醇(513 mg，8.39 mmol)。在80℃下攪拌混合物0.5小時，冷卻至室溫且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化所得殘餘物，得到化合物Int-13f 。C20 H20 N2 O5 之質量計算值：368.1，實驗值：369.1 (M+H)+ 。步驟 G - 合成中間化合物 Int-13g 向Int-13f (400 mg，1.086 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加N -碘丁二醯亞胺(733 mg，3.26 mmol)及m-CPBA (703 mg，3.26 mmol)。在70℃下攪拌混合物2小時，冷卻至室溫，用Na2 SO3 飽和水溶液(10 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。有機相用NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化所得殘餘物，得到化合物Int-13g 。C20 H19 IN2 O5 之質量計算值：494.0，實驗值：495.1 (M+H)+ 。步驟 H - 合成中間化合物 Int-13h 向Int-13g (300 mg，0.607 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之溶液中添加N,N -二異丙基乙胺(392 mg，3.03 mmol)、2,4-二氟苄胺(347 mg，2.428 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (140 mg，0.121 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物1.5小時。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且用1 N HCl水溶液(30 mL)、NaHCO3 飽和水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用製備型TLC矽膠(100%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，得到Int-13h-1 (反式-1)、Int-13h-2 (反式-2)、Int-13h-3 (順式-1)及Int-13h-4 (順式-2)，其中反式或順式係指環融合體處碳之相對立體化學(用星號表示)。Int-13h-1 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.75-10.90 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.28-7.44 (m, 4H), 6.74 - 6.87 (m, 2H), 6.05 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 4.65-4.77 (m, 2H), 4.53-4.63 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 2H), 3.85-4.10 (m, 2H), 3.63-3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 1H)。C28 H25 F2 N3 O6 之質量計算值：537.2，實驗值：538.1 (M+H)+ 。Int-13h-2 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.07 (br. s, 1H), 7.60 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.44 (m, 4H), 6.75-6.86 (m, 2H), 5.70-5.75 (m, 1H), 5.38 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 5.26 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.89-4.90 (m, 1H), 4.65-4.67 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.88-4.12 (m, 3H), 3.65-3.67 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.92-3.04 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H)。C28 H25 F2 N3 O6 之質量計算值：537.2，實驗值：538.1 (M+H)+ 。Int-13h-3 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.78 (br. s, 1H), 7.53 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.22-7.35 (m, 4H), 6.73-6.82 (m, 2H), 5.90-6.01 (m, 1H), 5.32 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 5.16 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.33-4.79 (m, 5H), 3.60-3.85 (m, 2H), 3.30-3.49 (m, 4H), 2.33-2.48 (m, 2H)。C28 H25 F2 N3 O6 之質量計算值：537.2，實驗值：538.1 (M+H)+ 。Int-13h-4 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.86 (br. s, 1H), 7.53 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.23-7.32 (m, 4H), 6.68-6.79 (m, 2H), 5.57-5.59 (m, 1H), 5.34 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 5.15 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.58-4.76 (m, 3H), 4.33-4.51 (m, 2H), 3.72-3.90 (m, 2H), 3.27-3.45 (m, 4H), 2.77-2.89 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H)。C28 H25 F2 N3 O6 之質量計算值：537.2，實驗值：538.1 (M+H)+ 。Int-13h-1 (反式-1)之分離用SFC (Chralpak AD 250×30 mm，10 µm，50% IPA/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm)實現，得到Int-13h-1a (反式-1，對映異構體A (SFC Rt =3.59 min)及Int-13h-1b (反式-1，對映異構體B) (SFC：Rt =4.53 min)。Int-13h-1a ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.75-10.86 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.28-7.43 (m, 4H), 6.74-6.87 (m, 2H), 6.05 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.36 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 5.18 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 4.65-4.77 (m, 2H), 4.53-4.63 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 2H), 3.85-4.10 (m, 2H), 3.63-3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.57-2.70 (m, 1H), 1.99-2.11 (m, 1H)。C28 H25 F2 N3 O6 之質量計算值：537.2，實驗值：538.1 (M+H)+ 。Int-13h-1b ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.75-10.86 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.28-7.43 (m, 4H), 6.80-6.82 (m, 2H), 6.01 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.36 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 5.18 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 4.65-4.77 (m, 2H), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 2H), 3.56-3.57 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.05-2.07 (m, 1H)。C28 H25 F2 N3 O6 之質量計算值：537.2，實驗值：538.1 (M+H)+ 。Int-13h-2 (反式-2)之分離用SFC (Chralpak AS 250×30 mm，5 µm，20%乙醇/SC-CO2 ，60 mL/min，220 nm)實現，得到Int-13h-2a (反式-2，對映異構體A) (SFC:Rt =3.115 min)及Int-13h-2b (反式-2，對映異構體B) (SFC:Rt =3.21 min)。Int-13h-2a ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.86-9.93 (m, 1H), 7.60 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.44 (m, 4H), 6.75-6.86 (m, 2H), 5.51-5.52 (m, 1H), 5.23 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.18 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.86-4.88 (m, 1H), 4.60-4.64 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.88-4.12 (m, 3H), 3.65-3.67 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.04-2.08 (m, 1H)。C28 H25 F2 N3 O6 之質量計算值：537.2，實驗值：538.1 (M+H)+ 。Int-13h-2b ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.88-9.90 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 4H), 6.79-6.81 (m, 2H), 5.53-5.54 (m, 1H), 5.25 (d,J = 10 Hz, 1H), 5.18 (d,J = 10 Hz, 1H), 4.86-4.88 (m, 1H), 4.60-4.65 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.88-4.12 (m, 3H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.81-2.84 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H)。C28 H25 F2 N3 O6 之質量計算值：537.2，實驗值：538.1 (M+H)+ 。Int-13h-3 (順式-1)之分離用SFC (Chralpak AS，250×30 mm，5 µm，35%乙醇/SC-CO2 ，50 mL/min，220 nm)實現，得到Int-13h-3a (順式-1，對映異構體A) (SFC:Rt =4.23 min)及Int-13h-3b (順式-1，對映異構體B) (SFC:Rt =3.54 min)。Int-13h-3a ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.76 (br. s, 1H), 7.60 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.29-7.35 (m, 4H), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.01 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 5.38 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.52-4.85 (m,5H), 3.74-3.86 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 4H), 2.44-2.50 (m, 2H)。C28 H25 F2 N3 O6 之質量計算值：537.2，實驗值：538.1 (M+H)+ 。Int-13h-3b ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.76 (brs, 1H), 7.60 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.29-7.35 (m, 4H), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.01 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 5.38 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.52-4.85 (m,5H), 3.74-3.86 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 4H), 2.44-2.50 (m, 2H)。C28 H25 F2 N3 O6 之質量計算值：537.2，實驗值：538.1 (M+H)+ 。Int-13h-4 (順式-2)之分離用SFC (Chralpak AS，250×30 mm，5 µm，35%乙醇/SC-CO2 ，50 mL/min，220 nm)實現，得到Int-13h-4a (順式-2，對映異構體A) (SFC:Rt =3.072 min)及Int-13h-4b (順式-2，對映異構體B) (SFC:Rt =4.385 min)。Int-13h-4a ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.90 (brs, 1H), 7.60 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.39 (m, 4H), 6.76-6.81 (m, 2H), 5.57-5.61 (m, 1H), 5.34 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.15 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.39-4.73 (m, 5H), 3.84-3.87 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 4H), 2.83-2.87 (m, 1H), 2.40-2.42 (m, 1H)。C28 H25 F2 N3 O6 之質量計算值：537.2，實驗值：538.1 (M+H)+ 。Int-13h-4b ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.92 (brs, 1H), 7.60 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.39 (m, 4H), 6.76-6.81 (m, 2H), 5.57-5.61 (m, 1H), 5.34 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.15 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.40-4.75 (m, 5H), 3.81-3.88 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 4H), 2.85-2.88 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H)。C28 H25 F2 N3 O6 之質量計算值：537.2，實驗值：538.1 (M+H)+ 。步驟 I - 合成化合物 72 向Int-13h-1a (反式-1，對映異構體A) (12 mg，0.022 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加氯化鋰(9.5 mg，0.22 mmol)。將所得溶液加熱至80℃持續3小時，冷卻至室溫且直接藉由製備型RP-HPLC純化以得到化合物72 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 10.74 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.07 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.86 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.61-4.69 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 2H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.75-3.91 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.11-2.13 (m, 1H)。C21 H19 F2 N3 O6 之質量計算值：447.1，實驗值：448.1 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例13中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="284" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image216.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="155" file="IMG-2/Draw/02_image218.jpg" img-format="jpg"><img wi="284" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image220.jpg" img-format="jpg"><img wi="284" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image222.jpg" img-format="jpg"><img wi="284" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image224.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="155" file="IMG-2/Draw/02_image226.jpg" img-format="jpg"><img wi="284" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image228.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0013
 實例 14 製備化合物80
Figure 02_image230
步驟 A - 合成中間化合物 Int-14a 向Int-2j (1.00 g，3.06 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中添加丙烷-1,3-二胺(6.79 g，92 mmol)繼而乙酸(1 mL)。在70℃下攪拌混合物15分鐘，冷卻至室溫且在真空中濃縮。使用管柱層析矽膠(二氯甲烷:甲醇=20:1-10:1)純化所得殘餘物，得到Int-14a 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.56-7.60 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 3H), 6.33-6.36 (m, 1H), 5.14-5.23 (m, 2H), 4.40-4.46 (m, 1H), 4.15-4.17 (m, 1H), 4.02-4.03 (m, 1H), 2.83-3.01 (m, 4H), 2.33-2.56 (m, 3H), 1.68-1.81 (m, 2H)。C20 H21 N3 O3 之質量計算值：351.2，實驗值：352.0 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-14b 向Int-14a (400 mg，1.024 mmol)於甲醇(10 mL)及二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加多聚甲醛(300 mg，0.427 mmol)及NaCNBH3 (134 mg，2.134 mmol)。在28℃下攪拌混合物12小時。在真空中濃縮混合物且使用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=10:1-7:1)純化所獲得之殘餘物以得到Int-14b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.52-7.58 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 3H), 6.38-6.40 (m, 1H), 5.18-5.47 (m, 2H), 4.43-4.61 (m, 1H), 4.21-4.26 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.85-2.89 (m, 4H), 2.45-2.85 (m, 3H), 1.95-1.99 (m, 2H)。C21 H23 N3 O3 之質量計算值：365.2，實驗值：366.3 (M+H)+ 。步驟 C- 合成中間化合物 Int-14c 向Int-14b (260 mg，0.712 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加N- 溴丁二醯亞胺(146 mg，0.821 mmol)。在-15℃下攪拌混合物1.5分鐘，用Na2 SO3 飽和水溶液(2 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。經合併之有機部分用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(甲醇:二氯甲烷=1:20-1:10)純化粗產物以得到Int-14c 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.60-7.67 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 3H), 5.18-5.27 (m, 2H), 4.39-4.60 (m, 2H), 2.83-3.01 (m, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.01-2.06 (m, 1H), 1.70-1.71 (m, 1H)。C21 H22 BrN3 O3 之質量計算值：443.1，實驗值：444.1 (M+H)+ 。步驟 D - 合成中間化合物 Int-14d 向Int-14c (260 mg，0.565 mmol)於二甲亞碸(1.5 mL)及甲醇(5 mL)中之溶液中添加2,4-二氟苄胺(405 mg，2.815 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (52.0 mg，0.056 mmol) 及N,N -二異丙基乙胺(0.985 ml，5.625 mmol)。在一氧化碳下在80℃下攪拌混合物14小時，冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機部分用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用製備型TLC矽膠(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化所得殘餘物，得到Int-14d-1 (非對映異構體1)及Int-14d-2 (非對映異構體2)。Int-14d-1 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.91 (s, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 4H), 6.73-6.89 (m, 2H), 5.16-5.29 (m, 3H), 4.53-4.61 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.05-4.10 (m, 1H), 2.99-3.01 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.99-2.04 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 1H)。C29 H28 F2 N4 O4 之質量計算值：534.2，實驗值：535.1 (M+H)+ 。Int-14d-2 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.41-7.62 (m, 2H), 7.31-7.41(m, 4H), 6.80-6.91 (m, 2H), 5.24-5.47 (m, 3H), 4.54-4.88 (m, 3H), 4.15-4.19 (m, 2H), 2.97-3.11 (m, 4H), 2.90-2.95 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 3H), 2.27 (s, 3H)。C29 H28 F2 N4 O4 之質量計算值：534.2，實驗值：535.1 (M+H)+ 。Int-14d-1 離析成對映異構體用SFC (Chralpak AD，250 mm× 30 mm，5 µm，40%甲醇/SC-CO2 ，60 mL/min，220 nm)實現，得到Int-14d-1a (非對映異構體1，對映異構體A)及Int-14d-1b (非對映異構體1，對映異構體B)。 對映異構體離析成Int-14d-2 用 SFC (Chralpak AS，250 mm× 30 mm，5 µm，40%甲醇/SC-CO2 ，40 mL/min，220 nm)實現，得到Int-14d-2a (非對映異構體2，對映異構體A)及Int-14d-2b (非對映異構體2，對映異構體B)。步驟 E - 合成化合物 80 向Int-14d-1a (12 mg，0.022 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加LiCl (19.03 mg，0.449 mmol)。在80℃下加熱所得溶液2小時，冷卻至室溫且使用製備型RP-HPLC純化，得到化合物80 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.76 (s, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 2H), 4.44-4.54 (m, 4H), 4.25-4.26 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 2.96-3.32 (m, 4H), 2.48 (s, 4H), 2.00-2.05 (m, 2H), 1.56-1.60 (m, 1H)。C22 H22 F2 N4 O4 之質量計算值：444.2，實驗值：445.2 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例14中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="294" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image232.jpg" img-format="jpg"><img wi="294" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image234.jpg" img-format="jpg"><img wi="294" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image236.jpg" img-format="jpg"><img wi="266" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image238.jpg" img-format="jpg"><img wi="266" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image240.jpg" img-format="jpg"><img wi="266" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image242.jpg" img-format="jpg"><img wi="270" he="116" file="IMG-2/Draw/02_image244.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0014
 實例 15 製備化合物88
Figure 02_image246
步驟 A - 合成中間化合物 Int-15a 向Int-2i (1.50 g，4.55 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(2.95 g，13.66 mmol)及N -碘丁二醯亞胺(3.07 g，13.66 mmol)。在70℃下攪拌混合物2小時，冷卻至室溫。用Na2 SO3 飽和水溶液(20 mL)淬滅混合物，且用二氯甲烷萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(DCM:MeOH=20:1)純化所得殘餘物，得到Int-15a 。C18 H18 INO5 之質量計算值：455.0，實驗值：456.0 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-15b 向Int-15a (900 mg，1.977 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁反應劑(1677 mg，3.95mmol)。在0℃下攪拌混合物4小時，用NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(DCM:MeOH=20:1)純化所得殘餘物，得到Int-15b 。C18 H16 INO5 之質量計算值：453.0，實驗值：454.0 (M+H)+ 。步驟 C- 合成中間化合物 Int-15c 向Int-15b (700 mg，1.544 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加乙酸(0.2 mL)及(S )-丙烷-1,2-二胺(229 mg，3.09 mmol)。在80℃下攪拌混合物0.5小時，冷卻至室溫且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=10:1)純化所得殘餘物，得到呈異構體混合物形式之化合物Int-15c 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.65-7.82 (m, 2H), 7.28-7.45 (m, 3H), 4.99 -5.20 (m, 2H), 4.70-4.82 (m, 1H), 4.43-4.52 (m, 1H), 4.08-4.34 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 1H), 2.84-3.31 (m, 2H), 2.24-2.38 (m, 1H), 1.90-2.07 (m, 1H), 1.10-1.16 (m, 3H)。步驟 D - 合成中間化合物 Int-15d 向Int-15c (500 mg，1.048 mmol)於二甲亞碸(20 mL)中之溶液中添加N,N- 二異丙基乙胺(0.915 mL，5.24 mmol)、3-氯-2-氟苄胺(669 mg，4.19 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (242 mg，0.210 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物2小時，冷卻至室溫且過濾。在真空中濃縮濾液且使用SFC (Chralpak AD，250×30 mm，10 µm，50%異丙醇/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm)繼而SFC (Chralpak OJ，250×30 mm，10 µm，30%甲醇/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm)純化所獲得之殘餘物，得到以下化合物。Int-15d-1 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.87 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 5.07-5.28 (m, 2H), 4.63-4.69 (m, 2H), 4.49-4.51 (m, 2H), 4.36-4.37 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 1H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 2H), 2.22-2.55 (m, 2H), 1.32 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。C28 H26 ClFN4 O4 之質量計算值：536.2，實驗值：537.2 (M+H)+ 。SFC：OJ，Rt = 1.46 min。Int-15d-2 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.93 (s, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 5.18-5.33 (m, 2H), 4.65-4.69 (m, 2H), 4.41-4.43 (m, 1H), 4.08-4.10 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.19-3.49 (m, 3H), 2.49-2.54 (m, 1H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.32 (d,J = 6 Hz, 3H)。C28 H26 ClFN4 O4 之質量計算值：536.2，實驗值：537.2 (M+H)+ 。SFC：OJ，Rt = 3.43 min。Int-15d-3 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.01-7.05 (m, 1H), 5.20-5.33 (m, 2H), 4.65-4.70 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 2H), 3.02-3.22 (m, 3H), 2.53-2.57 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.42 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。C28 H26 ClFN4 O4 之質量計算值：536.2，實驗值：537.2 (M+H)+ 。SFC：OJ，Rt =1.42 min。Int-15e-1 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.88 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 5.11-5.28 (m, 2H), 4.65-4.66 (m, 2H), 4.49-4.58 (m, 3H), 4.08-4.11 (m, 1H), 3.29-3.38 (m, 2H), 2.74-2.76 (m, 1H), 2.16-2.40 (m, 2H), 1.20 (d,J = 4 Hz, 3H)。C28 H26 ClFN4 O4 之質量計算值：536.2，實驗值：537.2 (M+H)+ 。SFC：OJ，Rt = 1.64 min。Int-15e-2 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.87 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 5.12-5.31 (m, 2H), 4.40-4.69 (m, 4H), 4.07-4.10 (m, 1H), 3.86-3.87 (m, 1H), 3.32-3.45 (m, 3H), 2.11-2.41 (m, 2H), 1.17 (d,J = 5.6 Hz, 3H)。C28 H26 ClFN4 O4 之質量計算值：536.2，實驗值：537.2 (M+H)+ 。SFC：OJ，Rt = 1.86 min。Int-15e-3 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.92 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 5.19-5.36 (m, 2H), 4.66-4.68 (m, 2H), 4.36-4.47 (m, 2H), 4.00-4.07 (m, 2H), 3.32-3.33 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 1H), 2.50-2.51 (m, 1H), 1.95-1.99 (m, 1H), 1.30 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。C28 H26 ClFN4 O4 之質量計算值：536.2，實驗值：537.2 (M+H)+ 。SFC：OJ，Rt = 3.79 min。Int-15e-4 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.93 (s, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 5.18-5.33 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 3H), 3.99-4.11 (m, 3H), 3.28-3.33 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.43-2.45 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.21 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。C28 H26 ClFN4 O4 之質量計算值：536.2，實驗值：537.2 (M+H)+ 。SFC：OJ，Rt = 1.61 min。步驟 E - 合成化合物 88 在0℃下向Int-15d-1 (10 mg，0.019 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL，12.98 mmol)。在18℃下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物且使用製備型RP-HPLC純化所獲得之殘餘物，得到化合物88 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.73 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.88-4.90 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.61-4.72 (m, 3H), 3.87-3.92 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.18-3.22 (m, 2H), 2.61-2.63 (m, 1H), 2.27-2.32 (m, 1H), 1.55-1.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。C21 H20 ClFN4 O4 之質量計算值：446.1，實驗值：447.1 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例15中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="283" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image248.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image250.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0015
 步驟 F - 合成化合物 91 向Int-15e-1 (10 mg，0.019 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL，6.49 mmol)。在15℃下攪拌混合物1.5小時。在真空中濃縮混合物且使用製備型RP-HPLC純化，得到91 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.74 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 5.57(s, 1H), 4.75-4.82 (m, 2H), 4.57-4.61 (m, 2H), 4.22-4.23(m, 1H), 3.56-3.58 (m, 1 H), 3.10-3.16 (m, 2H), 2.63-2.65 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 1H), 1.57 (d,J = 5.6 Hz, 3H)。C21 H20 ClFN4 O4 之質量計算值：446.1，實驗值：447.1 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例15中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="309" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image252.jpg" img-format="jpg"><img wi="313" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image254.jpg" img-format="jpg"><img wi="313" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image256.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0016
 實例 16 製備化合物95
Figure 02_image258
步驟 A - 合成中間化合物 Int-16A 及 Int-16b 向Int-15c (250 mg，0.524 mmol)於二甲亞碸(5 mL)中之溶液中添加2,4-二氟苄胺(225 mg，1.571 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(0.229 mL，1.309 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (121 mg，0.105 mmol)。在一氧化碳(1 atm)下在80℃下攪拌混合物2小時。過濾混合物且在真空中濃縮濾液且使用製備型RP-HPLC純化，得到混合物 A (稍早溶離)及混合物 B (稍後溶離)。此等混合物之SFC分離根據以下流程進行。
Figure 02_image260
藉由SFC (Chralpak OJ，250×30 mm，10 µm，30%甲醇/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm)分離混合物A (75 mg，0.072 mmol)，得到16b-1 及16b-2 及16a-1 。 16b-1 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.87 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 4H), 6.77-6.81 (m, 2H), 5.07-5.26 (m, 2H), 4.49-4.60 (m, 5H), 4.36-4.38 (m, 1H), 3.29-3.38 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 3.22-3.25 (m, 1H), 1.31-1.32 (m, 3H)。C28 H26 F2 N4 O4 之質量計算值：520.2，實驗值：521.2 (M+H)+ 。16b-2 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.88 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 4H), 6.77-6.83 (m, 2H), 5.11-5.28 (m, 2H), 4.51-4.60 (m, 5H), 4.08-4.11 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.40-3.42 (m, 1H), 3.17-3.20 (m, 1H), 1.21-1.24 (m, 3H)。C28 H26 F2 N4 O4 之質量計算值：520.2，實驗值：521.2 (M+H)+ 。16a-1 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.68 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 4H), 6.77-6.84 (m, 2H), 5.12-5.22 (m, 2H), 4.51-4.59 (m, 4H), 4.07-4.10 (m, 1H), 3.89-3.90 (m, 1H), 3.57-3.58 (m, 1H), 3.27-3.30 (m, 2H), 3.15-3.43 (m, 2H), 1.20-1.22 (m, 3H)。C28 H26 F2 N4 O4 之質量計算值：520.2，實驗值：521.2 (M+H)+ 。 藉由SFC (Chralpak AD，250×30 mm，10 µm，55% IPA/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm)分離混合物B (250 mg，0.240 mmol)，得到混合物B-1 (稍早溶離)及混合物B-2 (稍後溶離)。 藉由SFC (Chralpak OJ，250×30 mm，10 µm，30%甲醇/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm)分離混合物B-1 ，得到16b-3 及16a-2 。16b-3 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.92 (s, 1H), 7.62-7.63 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 4H), 6.79-6.84 (m, 2H), 5.11-5.24 (m, 2H), 4.58-4.59 (m, 2H), 4.43-4.45 (m, 1H), 4.26-4.27 (m, 1H), 3.97-4.03 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.24-1.25 (m, 3H)。C28 H26 F2 N4 O4 之質量計算值：520.2，實驗值：521.2 (M+H)+ 。16a-2 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ10.90 (s, 1H), 7.62-7.63 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 4H), 6.77-6.81 (m, 2H), 5.05-5.12 (m, 2H), 4.57-4.59 (m, 2H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 2H), 3.51-3.52 (m, 1H), 3.23-3.26 (m, 2H), 3.99-3.02 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.21-1.23 (m, 3H)。C28 H26 F2 N4 O4 之質量計算值：520.2，實驗值：521.2 (M+H)+ 。 藉由SFC (Chralpak OJ，250×30 mm，10 µm，30%甲醇/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm)分離混合物B-2 (130 mg，0.125 mmol)，得到16b-4 及16a-3 。16b-4 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl): δ 10.89 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 4H), 6.79-6.84 (m, 2H), 5.16-5.29 (m, 2H), 4.58-4.62 (m, 2H), 4.25-4.29 (m, 2H), 4.06-4.10 (m, 2H), 3.98-3.19 (m, 3H), 3.50-3.53 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.39-1.40 (m, 3H)。C28 H26 F2 N4 O4 之質量計算值：520.2，實驗值：521.2 (M+H)+ 。16a-3 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ10.85 (s, 1H), 7.63-7.64 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 4H), 6.78-6.85 (m, 2H), 5.10-5.26 (m, 2H), 4.54-4.61 (m, 3H), 4.00-4.12 (m, 3H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.45-3.46 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H), 1.21-1.23 (m, 3H)。C28 H26 F2 N4 O4 之質量計算值：520.2，實驗值：521.2 (M+H)+ 。步驟 B - 合成化合物 95 向16b-1 (15 mg，0.029 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL，6.49 mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時。在真空中濃縮混合物且使用RP-HPLC純化所獲得之殘餘物，得到化合物95 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.42-7.48 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 5.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.96-5.06 (m, 1H), 4.75-4.82 (m, 2H), 4.47-4.61 (m, 2H), 4.09-4.11(m, 1H), 3.80-3.82 (m, 1 H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.05-3.17 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。C21 H20 F2 N4 O4 之質量計算值：430.1，實驗值：431.0 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例16中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="334" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image262.jpg" img-format="jpg"><img wi="334" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image264.jpg" img-format="jpg"><img wi="335" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image266.jpg" img-format="jpg"><img wi="301" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image268.jpg" img-format="jpg"><img wi="301" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image270.jpg" img-format="jpg"><img wi="301" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image272.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0017
 實例17 製備化合物102
Figure 02_image274
向化合物91 (6.8 mg，0.015 mmol)於二氯甲烷(1 mL)及甲醇(1 mL)中之溶液中添加乙酸(0.1 mL)、多聚甲醛(5.48 mg，0.061 mmol)及NaBH3 CN (2.87 mg，0.046 mmol)。在40℃下攪拌混合物4小時。在真空中濃縮混合物且使用製備型RP-HPLC純化所獲得之殘餘物，得到化合物102 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.78 (br. s., 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 4.55-4.82 (m, 4H), 4.44-4.45 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.85-2.87 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。C22 H22 ClFN4 O4 之質量計算值：460.1，實驗值：461.1 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例17中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="309" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image276.jpg" img-format="jpg"><img wi="309" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image278.jpg" img-format="jpg"><img wi="305" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image280.jpg" img-format="jpg"><img wi="305" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image282.jpg" img-format="jpg"><img wi="305" he="135" file="IMG-2/Draw/02_image284.jpg" img-format="jpg"><img wi="309" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image286.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image288.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image290.jpg" img-format="jpg"><img wi="301" he="117" file="IMG-2/Draw/02_image292.jpg" img-format="jpg"><img wi="301" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image294.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image296.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="151" file="IMG-2/Draw/02_image298.jpg" img-format="jpg"><img wi="301" he="128" file="IMG-2/Draw/02_image300.jpg" img-format="jpg"> 實例 18 製備化合物116
Figure 02_image302
步驟 A - 合成中間化合物 Int-18a 在0℃下向Int-15d-1 (35 mg，0.065 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.027 mL，0.196 mmol)及甲磺醯氯(7.62 µL，0.098 mmol)。在室溫下攪拌混合物60小時。直接藉由製備型TLC矽膠(5%甲醇/二氯甲烷)純化混合物，得到Int-18a 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.82 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 7.20-7.41 (m, 5H), 6.98-7.10 (m, 1H), 5.24 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 4.57-4.77 (m, 3H), 4.02-4.21 (m, 2H), 3.54-3.78 (m, 3H), 3.31 (ddd,J = 8.6, 11.1, 19.1 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.32-2.45 (m, 1H), 2.12-2.27 (m, 1H), 1.30 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。C29 H28 ClFN4 O6 S之質量計算值：614.1，實驗值：615.2 (M+H)+ 。步驟 B - 合成化合物 116 向Int-18a (15 mg，0.024 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加氯化鋰(10.34 mg，0.244 mmol)。將所得溶液加熱至80℃持續2小時，冷卻至室溫且直接藉由製備型RP-HPLC純化，得到化合物116 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.61 (br. s., 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 6.98-7.09 (m, 1H), 5.46 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 3H), 4.05-4.28 (m, 2H), 3.58-3.80 (m, 2H), 3.26-3.48 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.58 (br. s., 1H), 2.33 (br. s., 1H), 1.36-1.48 (m, 3H)。C22 H22 ClFN4 O6 S之質量計算值：524.1，實驗值：525.1 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例18中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="284" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image304.jpg" img-format="jpg"><img wi="305" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image306.jpg" img-format="jpg"><img wi="305" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image308.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0018
 實例 19 製備化合物120
Figure 02_image310
步驟 A - 合成中間化合物 Int-19a 在0℃下向Int-15d-1 (35 mg，0.065 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三乙胺(19.79 mg，0.196 mmol)及乙醯氯(10.23 mg，0.130 mmol)。在0℃下攪拌混合物0.5小時。使用製備型TLC矽膠(5%甲醇/二氯甲烷)純化混合物，得到Int-19a 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22-7.37 (m, 5H), 6.98-7.07 (m, 1H), 5.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.17-5.28 (m, 2H), 4.51-4.77 (m, 3H), 3.99-4.12 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 6.3, 10.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.16-3.31 (m, 1H), 2.22-2.50 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。C30 H28 ClFN4 O5 之質量計算值：578.2，實驗值：579.2 (M+H)+ 。步驟 B - 合成化合物 120 向Int-19a (35 mg，0.060 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加氯化鋰(25.6 mg，0.604 mmol)。將所得溶液加熱至80℃持續2小時，冷卻至室溫且直接藉由製備型RP-HPLC純化，得到化合物120 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.68 (br. s., 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.70-4.79 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 2H), 4.04-4.18 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 6.2, 10.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 9.5, 18.7 Hz, 1H), 2.45-2.58 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。C23 H22 ClFN4 O5 之質量計算值：488.1，實驗值：489.1 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例19中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="301" he="126" file="IMG-2/Draw/02_image312.jpg" img-format="jpg"><img wi="305" he="126" file="IMG-2/Draw/02_image314.jpg" img-format="jpg"><img wi="305" he="126" file="IMG-2/Draw/02_image316.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0019
 實例 20 製備化合物124
Figure 02_image318
步驟 A - 合成中間化合物 Int-20a 向Int-15b (400 mg，0.828 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加乙酸(0.1 mL)及N -甲基乙烷-1,2-二胺(123 mg，1.655 mmol)。在80℃下攪拌混合物0.5小時，冷卻至室溫且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(5%甲醇/二氯甲烷)純化所得殘餘物，得到Int-20a-1 及Int-20a-2 。C21 H22 IN3 O4 之質量計算值：507.1，實驗值：508.1 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-20b 向Int-20a-1 (270 mg，0.532 mmol)於二甲亞碸(5 mL)中之溶液中添加N,N -二異丙基乙胺(0.465 mL，3.66 mmol)、2,4-二氟苄胺(305 mg，3.129 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (123 mg，0.106 mmol)。在一氧化碳(1 atm)下在80℃下攪拌混合物2小時，冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用製備型TLC矽膠(5%甲醇/二氯甲烷)，繼而製備型RP-HPLC純化，且隨後繼而SFC (Chralpak AD，250 mm×30 mm，10 µm，乙醇/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm)來純化所得殘餘物，得到Int-20b-1 及Int-20b-2 。Int-20b-1 ：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.52-7.65 (m, 3H), 7.32 (d,J = 3.9 Hz, 3H), 6.85-7.01 (m, 2H), 4.89-5.04 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.02-4.14 (m, 1H), 3.74 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.24 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.61-3.73 (m, 1H), 3.49 (q,J = 8.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.57-1.72 (m, 1H)。C29 H28 F2 N4 O5 之質量計算值：550.2，實驗值：551.3 (M+H)+ 。Int-20b-2 ：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.47-7.62 (m, 3H), 7.32 (d,J = 5.9 Hz, 3H), 6.89-7.00 (m, 2H), 5.03-5.15 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), 3.78 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 3.52-3.64 (m, 2H), 3.27 (br. s., 4H), 3.84-3.00 (m, 1H), 3.58 (q,J = 9.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.75-1.86 (m, 1H)。C29 H28 F2 N4 O5 之質量計算值：550.2，實驗值：551.3 (M+H)+ 。 以與Int-20a-2 類似地方式製備中間化合物Int-20b-3 及Int-20b-4 。Int-20b-3 ：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.42-7.58 (m, 3H), 7.31 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 6.89-7.01 (m, 2H), 5.81 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 5.05-5.23 (m, 2H), 4.60 (br. s., 2H), 4.29-4.43 (m, 1H), 3.73 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.54-3.63 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.65 (dd,J = 13.3, 5.5 Hz, 1H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.93-3.13 (m, 2H)。C29 H28 F2 N4 O5 之質量計算值：550.2，實驗值：551.2 (M+H)+ 。Int-20b-4 ：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.42-7.62 (m, 3H), 7.31 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 6.84-7.05 (m, 2H), 5.80 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 5.07-5.19 (m, 2H), 4.54-4.66 (m, 2H), 4.35 (dd,J = 14.5, 9.0 Hz, 1H), 3.73 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 3.59 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.65 (dd,J = 13.1, 4.9 Hz, 1H), 3.49-3.58 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.04 (br. s., 2H)。C29 H28 F2 N4 O5 之質量計算值：550.2，實驗值：551.2 (M+H)+ 。步驟 C - 合成化合物 124 向Int-20b-1 (85.0 mg，0.154 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(0.4 mL，5.2 mmol)，且在25℃下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物且使用製備型RP-HPLC純化所獲得之殘餘物，得到化合物124 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.45-7.59 (m, 1H), 6.87-7.01 (m, 2H), 5.36 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 4.50-4.68 (m, 2H), 4.10-4.22 (m, 1H), 4.02 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 3.74-3.85 (m, 1H), 3.57-3.70 (m, 1H), 3.44 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.97-3.09 (m, 1H)。C22 H22 F2 N4 O5 之質量計算值：460.2，實驗值：461.1 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例20中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="301" he="155" file="IMG-2/Draw/02_image320.jpg" img-format="jpg"><img wi="301" he="154" file="IMG-2/Draw/02_image322.jpg" img-format="jpg"><img wi="300" he="155" file="IMG-2/Draw/02_image324.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0020
 實例 21 製備化合物128
Figure 02_image326
步驟 A - 合成中間化合物 Int-21a 向Int-15c (1.2 g，1.257 mmol)於二甲亞碸(8 mL)中之混合物中添加N,N -二異丙基乙胺(1.098 mL，6.29 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (145 mg，0.126 mmol)及2-(2,4-二氟苯基)乙醯肼(468 mg，2.51 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物1小時，冷卻至室溫且過濾。濾液用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機部分在真空中濃縮且使用矽膠管柱層析(5%甲醇/二氯甲烷)純化所獲得之殘餘物，得到Int-21a 。1 H NMR (二甲亞碸-d 6 ): δ 12.44 (br s, 1H), 10.79 (br s, 1H), 7.58 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.30-7.46 (m, 3H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.02-5.17 (m, 2H), 4.47-4.68 (m, 2H), 4.33-4.42 (m, 1H), 3.95 (dd,J =10.9, 5.6 Hz, 1H), 3.80 (dd,J =17.8, 8.8 Hz, 1H), 3.56-3.64 (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 1H), 2.38 (d,J =11.9 Hz, 1H), 1.86-2.03 (m, 2H), 1.10-1.27 (m, 3H)。C29 H27 F2 N5 O5 之質量計算值：563.2，實驗值：564.3 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-21b 及 Int-21c 向Int-21a (200 mg，0.177 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加勞森反應劑(718 mg，1.774 mmol)，繼而2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P) (226 mg，0.710 mmol)。在80℃下攪拌混合物8小時。用水(10 mL×2)洗滌混合物且用二氯甲烷萃取水層。經合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(5%甲醇/二氯甲烷)純化所得殘餘物，得到噻二唑產物。藉由SFC (Chralpak AD，250 mm×30 mm，10 µm，60% IPA/SC-CO2 ，60 mL/min，220 nm)離析得到化合物Int-21b-a 、 Int-21b-b 、 Int-21c-a 、 Int-21c-b 。Int-21b-a ：1 H NMR (氯仿-d ): δ 7.69 (d,J =7.0 Hz, 2H), 7.31-7.41 (m, 4H), 6.81-6.90 (m, 2H), 5.39 (d,J =9.7 Hz, 1H), 5.17 (d,J =9.4 Hz, 1H), 4.59 (d,J =9.2 Hz, 1H), 4.32-4.47 (m, 3H), 4.06-4.22 (m, 2H), 3.46 (dd,J =19.8, 10.1 Hz, 1H), 3.23 (dd,J =11.7, 6.2 Hz, 1H), 2.55-2.73 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 1H), 1.28 (br. s., 3H)。Int-21b-b ：1 H NMR (氯仿-d ): δ 7.67 (d,J =7.0 Hz, 2H), 7.29-7.41 (m, 4H), 6.80-6.90 (m, 2H), 5.42 (d,J =9.9 Hz, 1H), 5.20-5.33 (m, 1H), 4.35-4.53 (m, 3H), 4.10-4.31 (m, 3H), 3.56 (d,J =9.9 Hz, 1H), 3.11-3.26 (m, 1H), 3.02 (d,J =11.0 Hz, 1H), 2.64 (br. s., 1H), 2.01-2.21 (m, 2H), 1.43 (d,J =6.2 Hz, 3H)。Int-21c-a ：1 H NMR (氯仿-d ): δ 7.69 (d,J =7.0 Hz, 2H), 7.29-7.44 (m, 4H), 6.77-6.91 (m, 2H), 5.21 (d,J =9.5 Hz, 1H), 5.11 (d,J =9.5 Hz, 1H), 4.53 (d,J =9.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.04-4.20 (m, 2H), 3.31-3.59 (m, 3H), 3.05-3.24 (m, 2H), 2.46 (br. s., 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.20 (d,J =5.9 Hz, 3H)。Int-21c-b ：1 H NMR (氯仿-d ): δ 7.72 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.32-7.48 (m, 4H), 6.80-6.91 (m, 2H), 5.15 (d,J =9.3 Hz, 1H), 4.95 (d,J =9.3 Hz, 1H), 4.75 (d,J =9.7 Hz, 1H), 4.33-4.41 (m, 2H), 3.91-4.05 (m, 3H), 3.21-3.32 (m, 1H), 3.09 (br. s., 1H), 2.33-2.46 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.05 (d,J =6.2 Hz, 3H)。步驟 C - 合成化合物 128 向Int-21b-a (8 mg，0.014 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加氯化鋰(6.04 mg，0.142 mmol)。在80℃下攪拌混合物5小時，冷卻至室溫且直接藉由RP-HPLC純化，得到化合物128 。1 H NMR (氯仿-d ): δ 7.28-7.36 (m, 1H), 6.86 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.71 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.37 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.14-4.28 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 2H), 2.94 (dd, J=12.1, 5.3 Hz, 1H), 2.72 (br. s., 1H), 2.18 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.45 (d, J=6.4 Hz, 3H)。C22 H19 F2 N5 O3 S之質量計算值：471.1，實驗值：472.2 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例21中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="276" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image328.jpg" img-format="jpg"><img wi="309" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image330.jpg" img-format="jpg"><img wi="309" he="130" file="IMG-2/Draw/02_image332.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0021
 實例 22 製備化合物132
Figure 02_image334
步驟 A - 合成中間化合物 Int-22a 向Int-2j (500 mg，1.528 mmol)於tBuOH (6 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加亞氯酸鈉(414 mg，4.58 mmol)及二氫磷酸鈉(550 mg，4.58 mmol)。在10℃下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物且使用製備型TLC矽膠(二氯甲烷:甲醇=5:1)純化，得到化合物Int-22a 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.27-7.35 (m, 6H), 5.45-5.50 (m, 1H), 5.04-5.28 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.10-3.15 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H)。C18 H17 NO6 之質量計算值：343.1，實驗值：344.1 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-22b 向Int-22a (300 mg，0.874 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加N ,O- 二甲基羥胺鹽酸鹽(94 mg，0.961 mmol)、4-甲基嗎啉(97 mg，0.961 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC) (184 mg，0.961 mmol)。在10℃下攪拌混合物1小時，用水(10 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。經合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用管柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化所得殘餘物，得到化合物Int-22b 。1 H NMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.45 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.69-5.63 (m, 1H), 5.51 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.05 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.92-3.14 (m, 2H), 2.52-2.65 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H)。C20 H22 N2 O6 之質量計算值：386.1，實驗值：387.1 (M+H)+ 。步驟 C- 合成中間化合物 Int-22c 向Int-22b (400 mg，1.035 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加2 M LiOH水溶液(2.070 mL，4.14 mmol)。在15℃下攪拌混合物1小時。用1 N HCl水溶液將混合物調整至pH 6且在真空中濃縮，得到化合物Int-22c ，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.51-7.53 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 5.65-5.68 (m, 1H), 5.51 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.05 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.14-3.19 (m, 5H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.20-2.26 (m, 1H)。C19 H20 N2 O6 之質量計算值：372.1，實驗值：373.1 (M+H)+ 。步驟 D - 合成中間化合物 Int-22d 在-78℃下向Int-22c (200 mg，0.537 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(1.074 mL，3.22 mmol)。使混合物升溫至45℃且攪拌3小時。混合物用1 N HCl水溶液(2 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。在真空中濃縮經合併之有機部分且使用製備型RP-HPLC純化所獲得之殘餘物，得到Int-22d 。C18 H17 NO5 之質量計算值：327.1，實驗值：328.1 (M+H)+ 。步驟 E - 合成中間化合物 Int-22e 在0℃下向Int-22d (50 mg，0.153 mmol)於甲醇(0.2 mL)及二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加TMS-重氮甲烷(0.153 mL，0.306 mmol)。在15℃下攪拌混合物1小時。在真空中濃縮混合物且使用製備型TLC矽膠(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化，得到Int-22e 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.42 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 5.37 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.20-5.26 (m, 1H), 5.19 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.97-.04 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09-2.18 (m, 1H)。C19 H19 NO5 之質量計算值：341.1，實驗值：342.1 (M+H)+ 。步驟 F - 合成中間化合物 Int-22f 向Int-22e (40 mg，0.117 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加乙酸(0.1 mL)及3-胺基丙-1-醇(44.0 mg，0.586 mmol)。在80℃下攪拌混合物6小時。在真空中濃縮混合物且使用製備型TLC矽膠(二氯甲烷:甲醇=10:1)純化所獲得之殘餘物，得到Int-22f 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.53-7.67 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 5.50-5.52 (m, 1H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 5.04-5.09 (m, 1H), 4.51-4.70 (m, 1H), 4.08-4.38 (m, 2H), 3.74-3.93 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.89-3.11 (m, 2H) 2.16-2.49 (m, 2H) 2.08 (s, 3H)。C21 H22 N2 O4 之質量計算值：366.2，實驗值：367.2 (M+H)+ 。步驟 G - 合成中間化合物 Int-22g 向Int-22f (30 mg，0.082 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加m-CPBA (70.6 mg，0.328 mmol)及N -碘丁二醯亞胺(73.7 mg，0.328 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時，冷卻至室溫，用Na2 SO3 飽和水溶液(10 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。經合併之有機部分用NaHCO3 飽和水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用製備型TLC矽膠(二氯甲烷:甲醇=10:1)純化所得殘餘物，得到Int-22g 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.58-7.71 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 3H), 5.30-5.44 (m, 1H), 5.15-5.22(m, 1H), 4.42-4.68 (m, 2H), 3.76-4.14 (m, 2H), 2.93-3.45 (m, 3H), 1.70-2.51 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.33-1.52 (m, 1H)。C21 H21 IN2 O4 之質量計算值：492.1，實驗值：493.1 (M+H)+ 。步驟 H - 合成中間化合物 Int-22h 向Int-22g (30 mg，0.061 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之溶液中添加N,N -二異丙基乙胺(0.053 mL，0.305 mmol)、2,4-二氟苄胺(26.2 mg，0.183 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (14.08 mg，0.012 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物1.5小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且且用1 N HCl水溶液、NaHCO3 飽和水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用製備型TLC矽膠(100%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，得到Int-22h-1 及Int-22h-2 。Int-22h-1 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.92 (brs, 1H), 7.29-7.48 (m, 6H), 6.80-6.84 (m, 2H), 5.08-5.53 (m, 2H), 4.51-4.69 (m, 3H), 4.30-4.44 (m, 1H), 3.67-4.09 (m, 3H), 3.30-3.42 (m, 2H), 2.18-2.57 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.80-1.92 (m, 3H)。C29 H27 F2 N3 O5 之質量計算值：535.2，實驗值：536.1 (M+H)+ 。Int-22h-2 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.92 (brs, 1H), 7.34-7.71 (m, 6H), 6.80-6.84 (m, 2H), 5.08-5.29 (m, 2H), 4.54-4.71 (m, 2H), 4.14-4.33 (m, 1H), 3.61-4.09 (m, 4H), 3.30-3.42 (m, 2H), 2.24-2.57 (m, 2H), 1.55-1.92 (m, 5H)。C29 H27 F2 N3 O5 之質量計算值：535.2，實驗值：536.1 (M+H)+ 。 藉由SFC (Chralpak AS，250×30 mm，10 µm，35%乙醇/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm)離析化合物Int-22h-1 ，得到Int-22h-1a 及Int-22h-1b 。 藉由SFC (Chralpak AS，250×30 mm，10 µm，35%乙醇/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm)離析化合物Int-22h-2 ，得到Int-22h-2a 及Int-22h-2b 。步驟 I - 合成化合物 132 向Int-22h-1a (10 mg，0.019 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加氯化鋰(3.17 mg，0.075 mmol)且在75℃下攪拌混合物4小時。使混合物冷卻至室溫且直接藉由製備型RP-HPLC純化，得到化合物132 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.86 (brs, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.81 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 4.36-4.69 (m, 4H), 3.86-4.16 (m, 3H), 3.15-3.41 (m, 2H), 2.05-2.48 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.44 (s, 3H)。C22 H21 F2 N3 O5 之質量計算值：445.1，實驗值：446.2 (M+H)+ 。 以下本發明化合物使用實例22中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="290" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image336.jpg" img-format="jpg"><img wi="290" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image338.jpg" img-format="jpg"><img wi="290" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image340.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0022
 實例 23 製備化合物136 及137
Figure 02_image342
步驟 A - 合成中間化合物 Int-23a 向Int-22e (250 mg，0.732 mmol)於四氫呋喃(15 mL)及乙酸(0.2 mL)中之溶液中添加2-胺基乙醇(179 mg，2.93 mmol)。在80℃下攪拌混合物12小時。在真空中濃縮混合物且使用製備型TLC矽膠(5%甲醇/二氯甲烷)純化所獲得之殘餘物，得到Int-23a 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.53- 7.59 (m, 2H), 7.23- 7.35 (m, 3H), 6.38-6.44 (m, 1H), 5.52 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.22 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 4.03-4.26 (m, 4H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.04-3.08 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 1H), 1.99-2.13 (m, 1H), 1.07 (s, 3H)。C20 H20 N2 O4 之質量計算值：352.1，實驗值：353.1 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-23b 向Int-23a (120 mg，0.341 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加m-CPBA (147 mg，0.681 mmol)及N -碘丁二醯亞胺(153 mg，0.681 mmol)。在70℃下攪拌混合物1小時，冷卻至室溫且用NaHCO3 飽和水溶液(5 mL)淬滅。混合物用二氯甲烷萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(5%甲醇/二氯甲烷)純化所得殘餘物，得到Int-23b 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.57- 7.63 (m, 2H), 7.26- 7.38 (m, 3H), 5.51 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 5.18 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.04-4.24 (m, 3H), 3.56-3.65 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 1H), 1.15 (s, 3H)。步驟 C- 合成中間化合物 Int-23c 向Int-23b (120 mg，0.251 mmol)於二甲亞碸(3 mL)中之溶液中添加Pd(Ph3 P)4 (58.0 mg，0.050 mmol)、N,N -二異丙基乙胺(0.044 ml，0.251 mmol)及2,4-二氟苄胺(144 mg，1.004 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物2小時，且冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。有機相用1 N HCl水溶液及NaHCO3 飽和水溶液洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用製備型TLC矽膠(100%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，得到Int-23c-1 (順式)、Int-23c-2 (反式)。進一步藉由SFC (OD，250 mm×30 mm，10 µm，40%乙醇/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm)分離化合物Int-23c-2 (反式)，得到Int-23c-2a (反式，對映異構體A)及Int-23c-2b (反式，對映異構體B)。Int-23c-2a ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.79-10.96 (m, 1H), 7.53- 7.55 (m, 2H), 7.27- 7.35 (m, 4H), 6.73-6.87 (m, 2H), 5.44 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 5.19 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.51-4.69 (m, 2H), 4.01-4.32 (m, 5H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H), 2.37-2.49 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.08 (s, 3H)。C28 H25 F2 N3 O5 之質量計算值：521.2，實驗值：522.2 (M+H)+ 。Int-23c-2b ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.87 (s, 1H), 7.55 (d,J = 7.01 Hz, 2H), 7.27- 7.42 (m, 4H), 6.75-6.84 (m, 2H), 5.44 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 5.19 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.51-4.70 (m, 2H), 3.98-4.29 (m, 5H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.32-3.46 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 1H), 1.93-2.10 (m, 1H), 1.09 (s, 3H)。C28 H25 F2 N3 O5 之質量計算值：521.2，實驗值：522.2 (M+H)+ 。步驟 D - 合成化合物 136 及 137 向Int-23c-2a (反式，對映異構體A) (25 mg，0.048 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加氯化鋰(20.32 mg，0.479 mmol)。在80℃下攪拌混合物4小時，冷卻至室溫且直接藉由RP-HPLC純化，得到化合物136 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.78 (s, 1H), 7.30- 7.39 (m, 1H), 6.76-6.86 (m, 2H), 4.54-4.67 (m, 2H), 4.13-4.35 (m, 4H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.68-3.79 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。C21 H19 F2 N3 O5 之質量計算值：431.1，實驗值：432.1 (M+H)+ 。 以與Int-23c-2b (反式，對映異構體B)類似的方式製備化合物137 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.76 (s, 1H), 7.30- 7.40 (m, 1H), 6.75-6.86 (m, 2H), 4.53-4.67 (m, 2H), 4.00-4.35 (m, 5H), 3.68-3.79 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 1H), 2.46-2.57 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。C21 H19 F2 N3 O5 之質量計算值：431.1，實驗值：432.1 (M+H)+ 。實例 24 製備化合物138及139
Figure 02_image344
步驟 A - 合成中間化合物 Int-24a 在-78℃下向溴(甲基)三苯基磷烷(0.917 g，2.57 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加KHMDS (2.57 mL，2.57 mmol)且使混合物升溫至回流。向正在回流之溶液中添加Int-2j (0.7 g，2.1 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液。在80℃下攪拌混合物1小時，冷卻至室溫，用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(10%甲醇/二氯甲烷)純化所得殘餘物，得到Int-24a 。1 H NMR (氯仿-d): δ 7.73-7.75 (m, 2H), 7.29-7.60 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.67-5.79 (m, 1H), 5.44 (d, J = 11 Hz, 1H), 5.08-5.25 (m, 2H), 5.00 (d, J = 11.4 Hz), 3.69 (s, 3H), 2.90-3.07 (m, 3H), 2.36-2.53 (m, 2H)。C19 H19 NO4 之質量計算值：325.1，實驗值：325.9 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-24b 向Int-24a (300 mg，0.922 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氯化銅(I) (137 mg，1.38 mmol)及氯化鈀(II) (32.7 mg，0.184 mmol)。在30℃下在氧氣(1 atm)下攪拌混合物30小時。過濾混合物且用水(10 mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(10%甲醇/二氯甲烷)純化所得殘餘物，得到Int-24b 。1 H NMR (氯仿-d): δ 7.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.06-3.17 (m, 3H), 2.55-2.72 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 4H)。C19 H19 NO5 之質量計算值：341.1，實驗值：342.1 (M+H)+ 。步驟 C- 合成中間化合物 Int-24c 向Int-24b (250 mg，0.732 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加mCPBA (316 mg，1.465 mmol)及N -碘丁二醯亞胺(330 mg，1.465 mmol)。在30℃下攪拌混合物1小時。用Na2 SO3 飽和水溶液(5 mL)淬滅混合物，且用二氯甲烷萃取。經合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(10%甲醇/二氯甲烷)純化所得殘餘物，得到Int-24c 。1 H NMR (氯仿-d): δ 7.42-7.50 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 3H), 5.37 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.07-3.29 (m, 3H), 2.53-2.66 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 4H)。C19 H18 INO5 之質量計算值：467.0，實驗值：468.1 (M+H)+ 。步驟 D - 合成中間化合物 Int-24d 向Int-24c (170 mg，0.364 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加乙酸(0.1 mL)及乙烷-1,2-二胺(109 mg，1.819 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時，冷卻至室溫且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(10%甲醇/二氯甲烷)純化所得殘餘物，得到Int-24d 。1 H NMR (氯仿-d): δ 7.69 (d, J = 7Hz, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H), 5.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.55-4.56 (m, 1H), 4.39-4.41 (m, 1H), 3.90 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.08-3.23 (m, 1H), 2.92-3.05 (m, 1H), 2.27-2.45 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H)。C20 H20 IN3 O3 之質量計算值：477.1，實驗值：478.2 (M+H)+ 。步驟 E - 合成中間化合物 Int-24e 向Int-24d (100 mg，0.210 mmol)於二甲亞碸(3 mL)中之溶液中添加Pd(Ph3 P)4 (48.4 mg，0.042 mmol)、N,N -二異丙基乙胺(0.037 mL，0.210 mmol)及2,4-二氟苄胺(120 mg，0.838 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物2小時，冷卻至室溫且過濾。直接藉由製備型RP-HPLC純化濾液，得到Int-24e 。C28 H26 F2 N4 O4 之質量計算值：520.2，實驗值：521.1 (M+H)+ 。 藉由SFC (Chralpak AS，250 mm×30 mm，5 µm，35-40%乙醇/SC-CO2 ，120 mL/min，220 nm)分離Int-24e 得到Int-24e-1 (稍早溶離)及Int-24e-2 (稍後溶離)。步驟 F - 合成化合物 138 及化合物 139 向Int-24e-1 (7 mg，0.013 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。在30℃下攪拌混合物2小時，且隨後在真空中濃縮。使用製備型RP-HPLC純化所得殘餘物，得到化合物138 。1 H NMR (氯仿-d): δ 10.77 (br. s., 1H), 7.36 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.74-6.87 (m, 2H), 4.57-4.62 (m, 2H), 4.26 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.33-3.48 (m, 3H), 2.49-2.52 (m, 1H), 2.09-2.12 (m, 1H), 1.30 (s, 3H)。C21 H20 F2 N4 O4 之質量計算值：430.1，實驗值：431.1 (M+H)+ 。 使用類似程序由Int-24e-2 製備化合物139 。1 H NMR (氯仿-d): δ 10.79 (br. s., 1H), 7.36 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.76-6.80 (m, 2H), 4.57-4.62 (m, 2H), 4.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 3.94-3.95 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.43-3.45 (m, 3H), 2.49-2.52 (m, 1H), 2.09-2.12 (m, 1H), 1.30 (s, 3H)。C21 H20 F2 N4 O4 之質量計算值：430.1，實驗值：431.1 (M+H)+ 。實例 25 製備化合物140 及141
Figure 02_image346
步驟 A - 合成中間化合物 Int-25a 向Int-24c (300 mg，0.642 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及三氟乙酸(0.3 mL)中之溶液中添加N -甲基乙烷-1,2-二胺(238 mg，3.21 mmol)。在80℃下攪拌混合物1小時，冷卻至室溫且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(10%甲醇/二氯甲烷)純化所得殘餘物，得到Int-25a 。C21 H22 IN3 O3 之質量計算值：491.1，實驗值：492.1 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-25b 向Int-25a (150 mg，0.305 mmol)於二甲亞碸(3 mL)中之溶液中添加N,N- 二異丙基乙胺(0.267 mL，1.526 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (70.6 mg，0.061 mmol)及2,4-二氟苄胺(131 mg，0.916 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物1小時，冷卻至室溫且過濾。直接藉由製備型RP-HPLC純化濾液，得到Int-25b 。C29 H28 F2 N4 O4 之質量計算值：534.2，實驗值：535.3 (M+H)+ 。 藉由SFC (Chralpak AD，250 mm×30 mm，10 µm，異丙醇/SC-CO2 ，80 mL/min，220 nm)實現Int-25b 之分離，得到Int-25b-1 及Int-25b-2 。Int-25b-1 ：1 H NMR (氯仿-d): δ 10.95 (br. s., 1H), 7.28-7.60 (m, 6H), 6.74-6.88 (m, 2H), 5.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.54-4.70 (m, 2H), 4.11-4.27 (m, 2H), 3.64-3.79 (m, 2H), 3.35-3.52 (m, 2H), 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.72-2.84 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H),2.37 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。Int-25b-2 ：1 H NMR (氯仿-d): δ 10.95 (br. s., 1H), 7.28-7.71 (m, 6H), 6.74-6.86 (m, 2H), 5.45 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.53-4.69 (m, 2H), 4.12-4.27 (m, 2H), 3.65-3.79 (m, 2H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.72-2.83 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H),2.06 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。步驟 C - 合成化合物 140 及 141 向Int-25b-1 (25 mg，0.047 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加氯化鋰(19.83 mg，0.468 mmol)。在75℃下攪拌混合物2小時，冷卻至室溫且直接藉由製備型RP-HPLC純化，得到化合物140 。1 H NMR (氯仿-d): δ 10.84 (br. s., 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 6.74-6.86 (m, 2H), 4.54-4.66 (m, 2H), 4.16-4.30 (m, 1H), 3.71-3.88 (m, 2H), 3.34-3.49 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.03-2.14 (m, 1H), 1.14 (s, 3H)。C22 H22 F2 N4 O4 之質量計算值：444.2，實驗值：445.1 (M+H)+ 。 使用類似程序由Int-25b-2 製備化合物141 。1 H NMR (氯仿-d): δ 10.86 (br. s., 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 6.76-6.86 (m, 2H), 4.57-4.66 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 10.5, 7.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 18.9, 9.5 Hz, 1H), 3.75-3.88 (m, 2H), 3.40-3.51(m, 2H), 2.90-2.92 (m, 1H), 2.53-2.63(m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.05-2.19 (m, 1H), 1.14 (s, 3H)。C22 H22 F2 N4 O4 之質量計算值：444.2，實驗值：445.1 (M+H)+ 。實例 26 製備化合物142 及143
Figure 02_image348
步驟 A - 合成中間化合物 Int-26a 向Int-24c (300 mg，0.642 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及乙酸(0.5 mL)中之溶液中添加N -甲基丙烷-1,3-二胺(283 mg，3.21 mmol)。在80℃下攪拌混合物5小時，冷卻至室溫且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(10%甲醇/二氯甲烷)純化所得殘餘物，得到Int-26a 。C22 H24 IN3 O3 之質量計算值：505.1，實驗值：506.1 (M+H)+ 。步驟 B - 合成中間化合物 Int-26b 向Int-26a (250 mg，0.495 mmol)於二甲亞碸(3 mL)中之溶液中添加N,N -二異丙基乙胺(0.432 mL，2.474 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (114 mg，0.099 mmol)及2,4-二氟苄胺(212 mg，1.484 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物1小時，冷卻至室溫且過濾。使用製備型RP-HPLC純化濾液，得到化合物Int-26b 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ 10.95 (br. s., 1H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.27-7.44 (m, 4H), 6.76-6.87 (m, 2H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.46-4.69 (m, 4H), 4.07 (dd, J = 19.2, 9.8 Hz, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.13-3.24 (m, 1H), 2.90-3.05 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38-2.47 (m, 1H), 1.97-2.12 (m, 2H), 1.75 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H)。C30 H30 F2 N4 O4 之質量計算值：548.2，實驗值：549.2 (M+H)+ 。Int-26b 之分離藉由SFC (Chralpak AD，250 mm×30 mm，10 µm，55%異丙醇/SC-CO2 ，80 mL/min)實現，得到Int-26b-1 及Int-26b-2 。步驟 C - 合成化合物 142 及 143 在0℃下向Int-26b-1 (40 mg，0.073 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.3 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時，且隨後在真空中濃縮。使用製備型RP-HPLC純化所得殘餘物，得到化合物142 。1 H NMR (氯仿-d): δ 10.80 (br. s., 1H), 7.31-7.41 (m, 1H), 6.75-6.86 (m, 2H), 4.43-4.75 (m, 4H), 4.09 (dd, J = 19.3, 9.6 Hz, 1H), 3.8-3.48 (m, 2H), 2.95-3.19 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.02-2.20 (m, 2H), 1.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H)。C23 H24 F2 N4 O4 之質量計算值：458.2，實驗值：459.1 (M+H)+ 。 使用類似程序由Int-26b-2 製備化合物143 。1 H NMR (氯仿-d): δ 10.81 (br. s., 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 6.75-6.86 (m, 2H), 4.54-4.70 (m, 3H), 4.46 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 19.1, 9.6 Hz, 1H), 3.26-3.48 (m, 2H), 3.13 (td, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.41-2.52 (m, 1H), 2.03-2.19 (m, 2H), 1.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H)。C23 H24 F2 N4 O4 之質量計算值：458.2，實驗值：459.1 (M+H)+ 。實例 27 製備中間化合物Int-27d
Figure 02_image350
步驟 A - 合成化合物 Int-27a 在28℃下向3-側氧基丁烷甲酸甲酯(50 g，390 mmol)於AcOH (10 mL)及THF (400 mL)中之溶液中添加二苯甲基胺(231 g，1171 mmol)，繼而NaBH(OAc)3 (165 g，780 mmol)。在28℃下攪拌混合物10小時。在真空中濃縮混合物且用H2 O (300 mL)稀釋。用NaHCO3 水溶液將混合物調整至pH=8，且隨後用EtOAc (300 mL× 3)萃取。在真空中濃縮經合併之有機層且使用矽膠層析(石油醚:EtOAc=100:1至30:1)純化殘餘物，得到化合物Int-27a 。MS(M+H)+ : 310.2步驟 B - 合成化合物 Int-27b 向在0℃下經攪拌之LiAlH4 (14 g，369 mmol)於THF (400 mL)中之溶液中逐滴添加化合物Int-27a (100 g，323 mmol)於THF (100 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物1小時。其藉由在冰浴下依次添加H2 O (14.0 mL)、10% NaOH (28.0 mL)及H2 O (56.0 mL)淬滅。所得混合物經無水MgSO4 乾燥。過濾溶液，且在真空中濃縮濾液，得到化合物Int-27b 。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (M+H)+ : 282.1步驟 C - 合成化合物 Int-27c 向化合物Int-27b (80 g，284 mmol)於乙醇(300 mL)中之溶液中添加AcOH (10 mL)，繼而Pd/C (10% wt.，30.3 g，28.4 mmol)。在26℃下在H2 氛圍下攪拌混合物12小時。隨後過濾混合物。在真空下濃縮濾液，得到化合物Int-27c 。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (M+H)+ : 102.0步驟 D - 合成化合物 Int-27d 向化合物Int-27c (3.5 g，34.6 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液中添加2 N HCl水溶液(17.3 mL，34.6 mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5 h。在真空中濃縮混合物，得到粗鹽酸鹽。此材料在0℃下於氯仿(10 mL)中攪拌，且隨後添加亞硫酸二氯化物(3.79 mL，51.9 mmol)。在60℃下攪拌混合物12小時。在真空中濃縮所得混合物以移除溶劑。用EtOAc (20 mL× 3)洗滌固體殘餘物，得到化合物Int-27d 。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.37 (br s, 2H), 3.63 (d,J = 6.85 Hz, 2H), 3.48-3.55 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.24-2.33 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H)。實例 28 製備化合物144-147
Figure 02_image352
步驟 A - 合成化合物 Int-28a 向化合物Int-8a (7 g，17.01 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (2 ml，26.0 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。在真空下移除溶劑，使殘餘物溶解於MeOH (40 ml)且在回流下加熱4小時。在真空下濃縮反應混合物，藉由用10% MeOH/DCM溶離之矽膠管柱純化殘餘物，得到化合物Int-28a 。MS (M+H)+ : 254.1。步驟 B - 合成化合物 Int-28b 向化合物Int-28a (5 g，19.74 mmol)於EtOH (120 mL)中之溶液中添加三乙胺(22.01 mL，158 mmol)，繼而化合物Int-27d (4.72 g，30.3 mmol)。在80℃下攪拌混合物0.5小時。在真空下移除溶劑，藉由矽膠管柱(EtOAc:MeOH=30:1至10:1)純化殘餘物以得到化合物Int-28b 。MS (M+H)+ : 341.1。步驟 C - 合成化合物 Int-28c 在0℃下向化合物Int-28b (1.8 g，5.28 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加戴斯馬丁高碘烷(5.60 g，13.20 mmol)。在20℃下攪拌混合物5小時。其用Na2 SO3 飽和水溶液(8 mL)及NaHCO3 飽和水溶液(8 mL)淬滅。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱(二氯甲烷:MeOH=50:1至20:1)純化殘餘物以得到化合物Int-28c 。MS (M+H)+ : 338.9。步驟 D - 合成化合物 Int-28d-c 順式 及化合物 int-28d- 反式 在20℃下向化合物Int-28c (100 mg，0.295 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (193 mg，0.590 mmol)。在60℃下攪拌混合物12小時。在真空下濃縮混合物。藉由製備型矽膠TLC盤(二氯甲烷:MeOH=15:1)純化殘餘物以得到化合物Int-28d- 反式 及化合物Int-28d- 順式 。MS (M+H)+ : 303.1 化合物Int-28d- 反式 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.32 (s, 1H), 5.32 (dt,J = 4.11, 7.14 Hz, 1H), 5.12 (d,J = 8.61 Hz, 1H), 4.20 (ddd,J = 6.55, 8.56, 10.12 Hz, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (d,J = 11.93 Hz, 1H), 2.89-3.05 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.52 (br dd,J = 3.62, 7.34 Hz, 1H), 2.04-2.16 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H)。 化合物Int-28d- 順式 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.41 (s, 1H), 5.22 (d,J = 3.52 Hz, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 4.45 (ddd,J = 3.42, 6.75, 10.56 Hz, 1H), 3.84-3.93 (m, 4H), 3.72-3.79 (m, 1H), 2.96-3.08 (m, 2H), 2.72 (td,J = 7.07, 13.84 Hz, 1H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.24-2.33 (m, 1H), 1.95 (br dd,J = 8.12, 13.60 Hz, 1H), 1.69 (dd,J = 8.02, 11.15 Hz, 1H)。步驟 E - 合成化合物 Int-28e- 順式 及化合物 Int-28e- 反式 在N2 氛圍下向化合物Int-28d- 反式 (100 mg，0.331 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加m- CPBA(57.1 mg，0.331 mmol)及N -碘丁二醯亞胺(149 mg，0.662 mmol)，且隨後在80℃下攪拌混合物2小時。使混合物冷卻至25℃且用Na2 SO3 溶液(2 mL)淬滅。隨後用10% NaOH將混合物調整至pH=7。其用二氯甲烷(20 mL)稀釋。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮濾液。用MeOH (20 mL)處理殘餘物且過濾。乾燥濾餅，得到化合物Int-28e- 反式 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.27 (s, 1H), 5.06-5.26 (m, 2H), 4.27-4.46 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 1H), 3.15 (br dd,J = 9.39, 17.21 Hz, 1H), 2.89-3.07 (m, 1H), 2.51-2.71 (m, 3H), 2.00-2.18 (m, 2H), 1.78 (br dd,J = 7.14, 13.20 Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 429.1 在N2 氛圍下向化合物Int-28d- 順式 (30 mg，0.099 mmol)於MeOH (2 mL)中之混合物中添加m -CPBA (34.2 mg，0.198 mmol)及N -碘丁二醯亞胺(44.7 mg，0.198 mmol)，且隨後在80℃下攪拌混合物2小時。使混合物冷卻至25℃，用Na2 SO3 溶液(0.5 mL)淬滅。隨後用DCM (5 mL)稀釋混合物且經無水Na2 SO4 乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱(EtOAc:MeOH=10:1至4:1)純化殘餘物以得到化合物Int-28e- 順式 。MS (M+H)+ : 429.0步驟 F - 合成化合物 Int-28f- 順式 -A/B 及化合物 Int-28f- 反式 -A/B 向化合物Int-28e- 反式 (80 mg，0.187 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.163 mL，0.934 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (43.2 mg，0.037 mmol)及(2,4-二氟苯基)甲胺(53.5 mg，0.374 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物1.5小時。反應物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL× 4)萃取。用1 M HCl (2 mL)及鹽水(5 mL)洗滌有機層。其經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱(二氯甲烷:MeOH=20:1)純化殘餘物以得到呈外消旋混合物形式之所需產物，其進一步藉由SFC (Column AS (250 mm×30 mm，10 µm)；條件0.1% NH3 H2 O MeOH，開始B 45%；結束B 45%；流動速率(mL/min) 80；注射劑80)分離以得到化合物Int-28f- 反式 -A 及化合物Int-28f- 反式 -B 。MS(M+H)+ : 472.2。 化合物Int-28f- 反式 -A ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.83 (br t,J = 5.48 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 6.73-6.83 (m, 2H), 5.30-5.39 (m, 1H), 5.14 (d,J = 8.61 Hz, 1H), 4.52-4.64 (m, 2H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.19 (dd,J = 3.52, 11.74 Hz, 1H), 4.09 (dd,J = 9.39, 19.17 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (d,J = 11.74 Hz, 1H), 3.37 (ddd,J = 8.80, 10.96, 19.37 Hz, 1H), 2.63-2.79 (m, 3H), 2.60 (td,J = 3.86, 7.53 Hz, 1H), 2.19 (dd,J = 7.43, 11.74 Hz, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.85 (dd,J = 7.43, 12.91 Hz, 1H) 化合物Int-28f- 反式 -B ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.84 (br t,J = 5.67 Hz, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 6.75-6.84 (m, 2H), 5.32-5.40 (m, 1H), 5.13 (d,J = 8.61 Hz, 1H), 4.52-4.66 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.19 (dd,J = 4.11, 12.33 Hz, 1H), 4.11 (dd,J = 9.39, 19.17 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (d,J = 12.13 Hz, 1H), 3.38 (ddd,J = 8.80, 10.96, 19.37 Hz, 1H), 2.64-2.80 (m, 3H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.20 (dd,J = 7.43, 11.74 Hz, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 1.84 (dd,J = 7.43, 13.30 Hz, 1H) 向化合物Int-28e- 順式 (34 mg，0.079 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.069 mL，0.397 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (18.35 mg，0.016 mmol)及(2,4-二氟苯基)甲胺(22.73 mg，0.159 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物1.5小時。混合物用水(5 mL)稀釋，用EtOAc (10 mL× 5)萃取。用鹽水(8 mL)洗滌有機層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠製備型TLC盤(二氯甲烷:MeOH=20:1)純化粗產物以得到呈外消旋混合物形式之所需產物，其進一步藉由SFC (儀器SFC-8方法管柱AD (250 mm×30 mm，10 µm)，條件0.1% NH3 H2 O EtOH，開始B 45%，結束B 45%，梯度時間(min)，100% B保持時間(min)，流動速率(mL/min) 80，注射劑60)分離以得到化合物Int-28f- 順式 -A 及化合物Int-28f- 順式 -B 。MS (M+H)+ : 472.0。步驟 G - 合成化合物 144-147 向化合物Int-28f- 反式 -A (25 mg，0.053 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加溴化鎂(48.8 mg，0.265 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。過濾所得混合物且藉由製備型逆相HPLC純化以得到化合物144 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.83 (br t,J = 5.48 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 5.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.59-4.61 (m, 2H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.22 (dd,J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.09 (dd,J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.35 (ddd,J = 8.80, 10.96, 19.37 Hz, 1H), 2.72 (td,J = 3.86, 7.53 Hz, 1H), 2.66-2.69 (m, 3H), 2.23 (dd,J = 7.6, 11.6 Hz, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.90 (dd,J = 7.6, 12.8 Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 458.1 以下本發明化合物使用實例28之步驟G中所描述之方法，且取代適當的反應物製得。 化合物145 (來自化合物Int-28f- 反式 -B )：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.83 (br t,J = 5.48 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 5.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.59-4.61 (m, 2H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.22 (dd,J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.09 (dd,J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.35 (ddd,J = 8.80, 10.96, 19.37 Hz, 1H), 2.72 (td,J = 3.86, 7.53 Hz, 1H), 2.66-2.69 (m, 3H), 2.23 (dd,J = 7.6, 11.6 Hz, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.90 (dd,J = 7.6, 12.8 Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 458.1 化合物146 (來自化合物Int-28f- 順式 -A )：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.83 (br t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 8.0, 15.2 Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H), 5.39 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.80 (dd,J = 6.0, 9.6 Hz, 1H), 4.60 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.10 (dd,J = 9.2, 19.2 Hz, 1H), 3.94 (dd,J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 3.83 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.40 (dt,J = 8.8, 20.0 Hz, 1H), 2.82 (dt,J = 7.2, 13.6 Hz, 1H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.07 (dd,J = 8.0, 13.2 Hz, 1H), 1.73-1.78 (m, 1H)。MS (M+H)+ : 458.1 化合物147 (來自化合物Int-28f- 順式 -B )：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.83 (br t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 8.0, 15.2 Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H), 5.39 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.80 (dd,J = 6.0, 9.6 Hz, 1H), 4.60 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.10 (dd,J = 9.2, 19.2 Hz, 1H), 3.94 (dd,J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 3.83 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.40 (dt,J = 8.8, 20.0 Hz, 1H), 2.82 (dt,J = 7.2, 13.6 Hz, 1H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.07 (dd,J = 8.0, 13.2 Hz, 1H), 1.73-1.78 (m, 1H)。MS (M+H)+ : 458.1 (dd,J = 7.6, 12.8 Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 458.1實例 29 製備化合物148-151
Figure 02_image354
步驟 A - 合成化合物 Int-29a 向化合物Int-2j (1.0 g，3.06 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加3-胺基環丁烷(0.927 g，9.17 mmol)及AcOH (0.3 mL)。在80℃下攪拌混合物4小時。在真空下移除溶劑，藉由用5% MeOH/二氯甲烷溶離之矽膠管柱純化殘餘物，得到化合物Int-29a 。MS (M+H)+ : 379.1步驟 B - 合成化合物 Int-29b 在70℃下向化合物Int-29a (700 mg，1.850 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加N -碘丁二醯亞胺(832 mg，3.70 mmol)、m -CPBA(798 mg，3.70 mmol)。在70℃下攪拌混合物2小時。其用Na2 SO3 水溶液(3 mL)淬滅，且隨後在真空中濃縮。藉由用10% MeOH/二氯甲烷溶離之矽膠管柱純化殘餘物，得到化合物Int-29b 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 7.69 (d,J =7.06 Hz, 2H), 7.29-7.38 (m, 3H), 5.31-5.43 (m, 2H), 5.08-5.24 (m, 2H), 4.92-5.02 (m, 1H), 4.54-4.64 (m, 1H), 4.28 (dd,J =15.99, 9.59 Hz, 1H), 2.97-3.26 (m, 2H), 2.97-2.99 (m, 1H), 2.46-2.60 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 1H), 1.47-1.60 (m, 1H)。MS (M+H)+ : 505.1步驟 C - 合成化合物 Int-29c-1 至化合物 Int-29c-4 向化合物Int-29b (200 mg，0.397 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.346 mL，1.983 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (92 mg，0.079 mmol)及(2,4-二氟苯基)甲胺(114 mg，0.793 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物1小時。過濾混合物且用HCl水溶液(5 mL，2 M)酸化濾液，且隨後用EtOAc (15 mL× 2)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮藉由用6% MeOH/二氯甲烷溶離之矽膠管柱純化殘餘物以得到所需產物(其為立體異構體混合物)。MS (M+H)+ : 548.2。 此材料進一步藉由SFC (「管柱：AD (250 mm×30 mm，10 µm)，移動相：45%鹼-IPA (含有0.1% NH3 ·H2 O)/CO2 ；流動速率：80 mL/min；波長：220 nm」分離，得到化合物Int-29c-1 (第一溶離異構體)、化合物Int-29c-2 (第二溶離異構體)、化合物Int-29c-3 (第三溶離異構體)及化合物Int-29c-4 (第四溶離異構體)。 化合物Int-29c-1: 1 H NMR(400 MHZ, CDCl3 ): δ 10.90 (br t,J =5.51 Hz, 1H), 7.63 (d,J =6.84 Hz, 2H), 7.28-7.39 (m, 4H), 6.74-6.86 (m, 2H), 5.15-5.33 (m, 4H), 4.56-4.64 (m, 3H), 4.36 (ddd,J =11.14, 7.17, 3.53 Hz, 1H), 3.99-4.13 (m, 1H), 3.27-3.39 (m, 1H), 2.07-2.39 (m, 4H), 1.95-2.01 (m, 2H), 1.83 (br s, 1H), 1.39 (br d,J =12.57 Hz, 1H)。 化合物Int-29c-2 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.91 (br t,J =5.73 Hz, 1H), 10.77-11.04 (m, 1H), 7.63 (d,J =7.06 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 4H), 6.74-6.87 (m, 2H), 5.16-5.33 (m, 4H), 4.56-4.67 (m, 3H), 4.36 (ddd,J =11.03, 7.28, 3.53 Hz, 1H), 4.08 (dd,J =19.40, 8.82 Hz, 1H), 3.27-3.41 (m, 1H), 2.04-2.42 (m, 4H), 1.99 (br d,J =11.03 Hz, 1H), 1.82 (br d,J =13.01 Hz, 1H), 1.36-1.45 (m, 1H)。 化合物Int-29c-3 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.88 (br t,J =5.73 Hz, 1H), 7.62 (d,J =7.06 Hz, 2H), 7.27-7.41 (m, 4H), 6.75-6.85 (m, 2H), 5.36 (br s, 1H), 5.25-5.31 (m, 1H), 5.17 (d,J =9.70 Hz, 1H), 4.90 (d,J =8.60 Hz, 1H), 4.55-4.64 (m, 3H), 4.01-4.18 (m, 2H), 3.35 (dt,J =19.46, 9.78 Hz, 1H), 2.50-2.64 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 4H), 1.75 (br d,J =10.14 Hz, 1H), 1.56 (br dd, J = 12.24, 3.42 Hz, 1H)。 化合物Int-29c-4 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.88 (br t,J =5.40 Hz, 1H), 7.63 (d,J =6.84 Hz, 2H), 7.27-7.42 (m, 4H), 6.71-6.88 (m, 2H), 5.36 (br s, 1H), 5.29 (d,J =9.92 Hz, 1H), 5.17 (d,J =9.70 Hz, 1H), 4.90 (d,J =8.60 Hz, 1H), 4.61 (br s, 3H), 4.05-4.20 (m, 2H), 3.26-3.40 (m, 1H), 2.48-2.65 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 4H), 1.76 (br d,J =10.58 Hz, 2H), 1.51-1.59 (m, 1H)。步驟 D - 合成化合物 148 在20℃下向化合物Int-29c-1 (20 mg，0.037 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加溴化鎂(13.45 mg，0.073 mmol)。在20℃下攪拌混合物3小時。過濾反應混合物且使用製備型逆相HPLC (管柱Boston Green ODS 150 mm×30 mm，5 µm條件水(0.1% TFA)-MeCN開始B 35結束B 65，梯度時間(min) 8，100%B保持時間(min )2，流動速率(mL/min)30，注射劑4)純化濾液，得到化合物148 。1 H NMR(400 MHz, CD3 OD): δ 7.36-7.48 (m, 1H), 6.85-7.04 (m, 2H), 5.59 (d, J = 3.97 Hz, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.54-4.68 (m, 4H), 3.81-3.98 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 2.02-2.38 (m, 6H), 1.89 (br d, J = 12.35 Hz, 1H), 1.55 (br d, J=12.57 Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 458.0 以下本發明化合物使用實例29之步驟D中所描述之方法，且取代適當的反應物製得。化合物 149 (來自化合物Int-29c-2 )：1 H NMR(400 MHz, CD3 OD): δ 7.39-7.48 (m, 1H), 6.86-7.02 (m, 2H), 5.58 (d,J =3.97 Hz, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.56-4.67 (m, 4H), 3.83-3.94 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 1H), 2.00-2.36 (m, 6H), 1.88 (br d,J =12.57 Hz, 1H), 1.49-1.57 (m, 1H)。MS (M+H)+ : 458.0。化合物 150 (來自化合物Int-29c-3 )：1 H NMR(400 MHz, CD3 OD): δ 7.35-7.51 (m, 1H), 6.87-7.04 (m, 2H), 5.21-5.29 (m, 2H), 4.54-4.70 (m, 3H), 4.26-4.38 (m, 1H), 3.90 (dd,J =18.85, 9.15 Hz, 1H), 3.34 (br s, 1H), 2.48-2.61 (m, 1H), 1.92-2.16 (m, 6H), 1.67 (dt,J =11.85, 3.67 Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 458.0化合物 151 (來自化合物Int-29c-4 )：1 H NMR(400 MHz, CD3 OD): δ 7.34-7.51 (m, 1H), 6.86-7.03 (m, 2H), 5.20-5.31 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.26-4.40 (m, 1H), 3.92 (dd,J =18.96, 8.82 Hz, 1H), 2.50-2.61 (m, 1H), 1.87-2.16 (m, 7H), 1.66 (br d,J =12.13 Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 458.0實例 30 製備化合物152-171
Figure 02_image356
以下本發明化合物使用實例29之步驟C及步驟D中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑由化合物Int-29b 製得。化合物 152 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.84 (br s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.03 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 4.68 (br s, 3H), 4.02-4.22 (m, 2H), 3.30-3.43 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 1.87-2.16 (m, 6H), 1.56-1.65 (m, 1H)。MS (M+H)+ : 474.1化合物 153 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.84 (br s, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 6.98-7.06 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.04 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 4.68 (br s, 3H), 4.01-4.21 (m, 2H), 3.29-3.42 (m, 1H), 2.51-2.66 (m, 1H), 1.87-2.14 (m, 6H), 1.54-1.67 (m, 1H)。MS (M+H)+ : 474.1化合物 154 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.90 (br s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.97 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.67 (br s, 3H), 4.33-4.47 (m, 1H), 4.07 (br dd, J = 18.96, 9.26 Hz, 1H), 3.38 (dt, J = 19.90, 9.78 Hz, 1H), 2.01-2.44 (m, 6H), 1.94 (br d, J = 12.35 Hz, 1H), 1.49 (br d, J=12.79 Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 474.1化合物 155 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.91 (br s, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.94 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.97 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.67 (br s, 3H), 4.40 (dt, J = 7.33, 3.72 Hz, 1H), 4.07 (br dd, J = 19.18, 8.82 Hz, 1H), 3.26-3.46 (m, 1H), 2.01-2.44 (m, 6H), 1.94 (br d, J = 12.57 Hz, 1H), 1.49 (br d, J = 12.79 Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 474.1化合物 156 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.84 (br s, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.04 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 4.56-4.73 (m, 3H), 3.97-4.24 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 1H), 2.52-2.66 (m, 1H), 1.84-2.15 (m, 6H), 1.54-1.65 (m, 1H)。MS (M+H)+ : 492.1化合物 157 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.86 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.91 (t, J = 8.38 Hz, 1H), 5.30 (br d, J = 3.53 Hz, 1H), 4.97-5.05 (m, 1H), 4.60-4.72 (m, 3H), 4.00-4.24 (m, 2H), 3.28-3.41 (m, 1H), 2.56-2.66 (m, 1H), 1.86-2.09 (m, 6H), 1.61 (br d, J = 11.03 Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 492.1化合物 158 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.82-11.03 (m, 1H), 7.29 (br s, 1H), 6.91 (td, J = 8.54, 1.65 Hz, 1H), 5.29-5.40 (m, 1H), 5.17 (br d, J = 3.53 Hz, 1H), 4.62-4.69 (m, 3H), 4.37-4.44 (m, 1H), 3.99-4.11 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 2.27-2.41 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.95 (br d, J = 12.35 Hz, 1H), 1.49 (dt, J = 12.35, 2.87 Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 482.1化合物 159 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.82-10.92 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.92 (td, J = 8.49, 1.76 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.75 Hz, 1H), 5.17 (br d, J = 3.09 Hz, 1H), 4.65 (br d, J = 13.89 Hz, 3H), 4.42 (ddd, J = 10.97, 7.00, 3.86 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 19.29, 8.93 Hz, 1H), 3.37 (dt, J = 19.51, 9.65 Hz, 1H), 2.28-2.43 (m, 2H), 2.13-2.26 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H), 1.94 (br d, J = 12.57 Hz, 1H), 1.49 (dt, J = 12.73, 2.89 Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 492.1化合物 160 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.86 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 5.31 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 18.6, 9.0 Hz, 1H), 3.31-3.41 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.04 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.43-1.50 (m, 1H)。MS (M+H)+ : 440.0化合物 161 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.86 (s, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 5.31 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.51-4.58 (m, 2H), 4.36-4.37 (m, 1H), 3.96-4.12 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.26-2.40 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 2H), 1.91-1.93 (m 1H), 1.43-1.58 (m, 1H)。MS (M+H)+ : 440.0化合物 162 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.72-10.98 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 6.92-7.04 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.55 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.03-4.21 (m, 2H), 3.30-3.42 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 1.96-2.13 (m, 5H), 1.82 (s, 1H), 1.54-1.64 (m, 1H)。MS (M+H)+ : 440.0化合物 163 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.84 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.49-4.59 (m, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 19.0, 9.2 Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 1.94-2.12 (m, 5H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 1H)，MS (M+H)+ : 440.0化合物 164 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.84 (br s, 1H), 7.14 (br t, J = 6.39 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.03 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 4.68 (br s, 3H), 4.02-4.22 (m, 2H), 3.28-3.43 (m, 1H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.07 (br d, J = 1.54 Hz, 6H), 1.57-1.65 (m, 1H)。MS (M+H)+ : 458.0化合物 165 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.84 (br s, 1H), 7.14 (br t, J = 6.50 Hz, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.03 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 4.68 (br s, 3H), 4.03-4.20 (m, 2H), 3.29-3.43 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.07 (br s, 6H) 1.57-1.63 (m, 1H)。MS (M+H)+ : 458.0化合物 166 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.89 (br s, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 5.33 (d, J = 3.97 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 4.69 (br d, J = 6.17 Hz, 3H), 4.38 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 18.41, 8.93 Hz, 1H), 3.30-3.45 (m, 1H), 1.94-2.42 (m, 7H), 1.49 (br d, J = 12.57 Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 458.0化合物 167 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.89 (br s, 1H), 7.13 (br t, J = 6.95 Hz, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 5.33 (d, J = 3.75 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 4.68 (br d, J = 5.51 Hz, 3H), 4.39 (br s, 1H), 4.08 (br dd, J = 19.29, 9.37 Hz, 1H), 3.28-3.46 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 3H), 2.03-2.08 (m, 2H), 1.95 (br d, J = 11.47 Hz, 1H), 1.48 (br d, J = 12.57 Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 458.0化合物 168 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.74 (br t,J = 5.2 Hz, 1H), 6.59-6.67 (m, 2H), 5.28 (t,J = 3.2 Hz,, 1H), 5.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.54-4.65 (m, 3H), 4.04-4.17 (m, 2H), 3.35 (ddd,J = 8.4, 10.8, 19.2 Hz, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 1.89-2.09 (m, 6H), 1.58-1.62 (m, 1H)。MS (M+H)+ : 476.1化合物 169 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.75 (br t,J = 5.2 Hz, 1H), 6.59-6.67 (m, 2H), 5.28 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 5.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.54-4.65 (m, 3H), 4.04-4.17 (m, 2H), 3.35 (ddd,J = 8.4, 10.8, 19.2 Hz, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 1.89-2.09 (m, 6H), 1.58-1.62 (m, 1H)。 MS (M+H)+ : 476.1化合物 170 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.80 (br t,J = 5.2 Hz, 1H), 6.62-6.67 (m, 2H), 5.31 (d,J = 4.0 Hz,, 1H), 5.16 (br t,J = 3.2 Hz, 1H), 4.62-4.65 (m, 3H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.08 (br dd,J = 8.4, 18.8 Hz, 1H), 3.38 (dt,J = 9.6, 9.6, 19.4 Hz, 1H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.93 (br d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.47 (dt,J = 12.4, 2.8Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 476.1化合物 171 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.80 (br t,J = 5.2 Hz, 1H), 6.62-6.67 (m, 2H), 5.31 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 5.16 (br t,J = 3.2 Hz, 1H), 4.62-4.65 (m, 3H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.08 (br dd,J = 8.4, 18.8 Hz, 1H), 3.38 (dt,J = 9.6, 9.6, 19.4 Hz, 1H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.93 (br d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.47 (dt,J = 12.4, 2.8 Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 476.1實例 31 製備化合物Int-29- 順式 -A/B 及化合物Int-29- 反式 -A/B
Figure 02_image358
各自個別立體異構體之對掌性分離用SFC (管柱：OD (250 mm×50 mm，10 µm)，移動相：40%鹼-EtOH (含有0.1% NH3H2O)/CO2 ，流動速率：200 mL/min，波長：220 nm)實現以得到化合物Int-29- 順式 -A (第一溶離峰)、化合物Int-29- 順式 -B (第二溶離峰)、化合物Int-29- 反式 -A (第三溶離峰)及Int-29- 反式 -B (第四溶離峰)。 化合物Int-29- 順式 -A ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 5.23-5.31 (m, 2H), 5.04-5.12 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 2.89-2.98 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.89-2.10 (m, 6H), 1.73 (m, 1H)。 化合物Int-29- 順式 -B ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 5.25-5.32 (m, 2H), 5.09-5.12 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.89-2.10 (m, 6H), 1.74 (m, 1H)。 化合物Int-29- 反式 -A ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.38-5.40 (m, 2H), 5.22-5.25 (m, 1H), 4.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.09-4.14 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 5H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.53-1.57 (m, 1H)。 化合物Int-29- 反式 -B ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.38-5.40 (m, 2H), 5.22-5.25 (m, 1H), 4.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.09-4.14 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 5H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.53-1.57 (m, 1H)。實例 32 製備化合物172 及化合物173
Figure 02_image360
步驟 A - 合成化合物 Int-30a 在-78℃下在N2 下向化合物Int-29- 反式 -A (700 mg，1.850 mmol)於THF (10 ml)中之溶液中添加LiHMDS (5.55 ml，5.55 mmol) (1 M於THF中)。在將其在此溫度下攪拌10分鐘之後，在-78℃下添加含3-苯基-2-(苯磺醯基)-1,2-氧雜氮丙啶(1063 mg，4.07 mmol)之THF (3 mL)。在-78℃下攪拌混合物10分鐘，隨後升溫至25℃(室溫)且再攪拌1小時。用MeOH (10 mL)淬滅反應物。在真空下移除溶劑，藉由用1%至4% MeOH/DCM溶離之矽膠管柱純化殘餘物，得到化合物Int-30a 。MS (M+H)+ : 395.1步驟 B - 合成化合物 Int-30b 向化合物Int-30a (440 mg，1.116 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加m -CPBA (963 mg，5.58 mmol)及NIS (1255 mg，5.58 mmol)。在70℃下攪拌混合物1小時。混合物用Na2 SO3 飽和水溶液(10 mL)及NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)淬滅。所得混合物用DCM:MeOH (V:V=10:1，15 mL× 3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由用3% MeOH/DCM溶離之矽膠管柱純化殘餘物，得到化合物Int-30b 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.63-7.68 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 3H), 5.16-5.37 (m, 4H), 4.86-4.88 (m, 1H), 4.54-4.59 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 2H), 1.52-2.37 (m, 8H)。MS (M+H)+ : 521.1步驟 C - 合成化合物 Int-30c 向化合物Int-30b (400 mg，0.769 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.671 mL，3.84 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (178 mg，0.154 mmol)及(2,4-二氟苯基)甲胺(220 mg，1.538 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物1小時。過濾混合物且用20 mL EtOAc稀釋。有機層用0.5 M HCl (水溶液) (10 mL×2)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由製備型-TLC (DCM:EtOAc=2:1)純化殘餘物，得到化合物Int-30c 。MS (M+H)+ : 564.2步驟 D - 合成化合物 Int-30d 向化合物Int-30c (200 mg，0.355 mmol)及Et3 N (0.495 ml，3.55 mmol)於DCM (3 mL)中之冰冷溶液中添加MsCl (0.138 mL，1.774 mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，且隨後在25℃下再攪拌30分鐘。其藉由添加10 mL水淬滅，且所得混合物用DCM (10 mL× 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM:EtOAc=3:1)純化殘餘物，得到化合物Int-30d 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.46-10.85 (m, 1H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.81-6.83 (m, 2H), 5.21-5.37 (m, 3H), 4.43-4.86 (m, 4H), 3.02-3.18 (m, 4H), 2.24 (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.24-1.75 (m, 5H)。MS (M+H)+ : 642.1步驟 E - 合成化合物 Int-30e 將化合物Int-30d (200 mg，0.312 mmol)及溴化鈉(321 mg，3.12 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物加熱至50℃持續1小時。向反應混合物中添加10 mL水。用EtOAc (3×10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3× 10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (DCM:EtOAc=3:1)純化殘餘物，得到化合物int-30e 。MS (M+H)+ : 626.1步驟 F - 合成化合物 Int-30f 在密封管中，在80℃下加熱乙胺(0.276 mL，1.796 mmol，6.5 M於EtOH中)及化合物Int-30e (150 mg，0.239 mmol)於EtOH (20 mL)中之混合物2小時，且再在85℃下加熱30分鐘。在真空下移除溶劑，藉由製備型TLC (EtOAc:MeOH=15:1)純化殘餘物以得到化合物int-30f 。MS (M+H)+ : 591.2步驟 G - 合成化合物 Int-30f-1 及化合物 Int-30f-2 將化合物Int-30f (38 mg，0.064 mmol)及碳酸鉀(133 mg，0.965 mmol)於MeOH (3 mL)中之混合物加熱至50℃持續10小時。過濾反應物溶液，在真空中濃縮濾液。藉由SFC (「管柱：AS (250 mm×30 mm，5 µm)，移動相：25%鹼-MeOH (含有0.1% NH3 H2 O)/CO2 ，流動速率：60 mL/min，波長：220 nm」)純化殘餘物以得到化合物 Int-30f-1 (第一溶離峰)及化合物 Int-30f-2 (第二溶離峰)。 化合物Int-30f-1 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.94 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 5.37 (m, 1H), 5.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44-4.66 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 2.71-2.73 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 5H), 1.78 (m, 2H), 1.13 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 515.2 化合物Int-30f-2 ： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 10.97 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 5.37 (m, 1H), 4.96-5.06 (m, 2H), 4.59-4.65 (m, 3H), 4.01-4.07 (m, 4H), 2.80-2.83 (m, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 7H), 1.07 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 515.2步驟 H - 合成化合物 172 及化合物 173 在25℃下攪拌化合物Int-30f-1 (3 mg，5.83 µmol)及溴化鎂(10.74 mg，0.058 mmol)於乙腈(1 mL)中之混合物1小時。使用用MeCN/0.1% TFA水溶液(20至50%)溶離之Gilson反相管柱純化混合物，得到化合物172 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 11.54 (m, 1H), 10.37 (br, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 5.29-5.43 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 3H), 4.19-4.21 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.94-3.11 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 4H), 1.60-1.62 (m, 2H), 1.50 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 501.0 使用類似程序由化合物Int-30f-2 製備化合物173 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ): δ 11.04 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 5.29 (m, 1H), 5.04-5.08 (m, 2H), 4.61-4.81 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 2H), 2.37-2.41 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 5H), 1.87 (m, 1H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 501.0 以下本發明化合物使用實例32中所描述之方法，且取代適當的反應物及/或反應劑製得。<img wi="298" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image362.jpg" img-format="jpg"><img wi="298" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image364.jpg" img-format="jpg"><img wi="298" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image366.jpg" img-format="jpg"><img wi="298" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image368.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0023
 實例 33 製備化合物Int-31c- 順式 -A/B 及Int-31c- 反式 -A/B
Figure 02_image370
步驟 A - 合成化合物 Int-31a 在80℃下攪拌化合物Int-8b (60 g，221 mmol)於乙醇(600 mL)中之經攪拌溶液4小時。在減壓下移除溶劑以得到粗殘餘物，使其中之20 g溶解於乙醇(300 mL)中。向所得溶液中添加三乙胺(28 mL，74.5 mmol)及3-氯丙-1-胺(13.95 g，149 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時。在真空下移除溶劑，藉由用10% MeOH/二氯甲烷溶離之矽膠管柱純化殘餘物，得到化合物Int-31a MS (M+H)+ : 315.0步驟 B - 合成化合物 Int-31b 於氮氣氛圍中向在-78℃下經攪拌之草醯二氯(33.4 mL，381 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中逐滴添加(甲亞磺醯基)甲烷(44.0 mL，620 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液。添加完成後(約20分鐘)，在-78℃下攪拌混合物30分鐘，之後將化合物Int-31a (30 g，95 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液逐滴添加至上述混合物(約20分鐘)。在-78℃下再攪拌所得混合物1小時。藉由添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(108 mL，620 mmol)淬滅反應混合物，且在20℃下攪拌混合物0.5小時。在真空下濃縮混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250 mm×80 mm×10 µm；條件：水(0.1% TFA)-MeCN，開始B 30，結束B 35；梯度時間(min)：9；100% B保持時間(min)：4，流動速率(ml/min)：150；注射劑：5)純化殘餘物，得到化合物Int-31b 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.11 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 3.98 - 3.3.97 (m, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 6H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.22 - 2.20 (m, 2H)。MS (M+H)+ : 313.1步驟 C - 合成化合物 Int-31c 在0℃下向化合物Int-31b (0.5 g，1.599 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.192 g，4.80 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時。用1 N HCl (1.5 mL)淬滅混合物。在真空下移除溶劑，藉由用10% MeOH/二氯甲烷溶離之矽膠管柱純化殘餘物，得到化合物Int-31c 。MS (M+H)+ : 277.1步驟 D - 合成化合物 Int-31c- 順式 -A/B 及 Int-31c- 反式 -A/B 在20℃下向化合物Int-31c (13 g，47.1 mmol)於THF (1300 mL)及MeOH (130 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(62.7 ml，706 mmol)。在80℃下攪拌混合物6小時以便有效異構化。使反應物冷卻至室溫，且用2 N NaOH水溶液及二碳酸鈉飽和水溶液鹼化以實現pH=6。在大部分THF蒸發之後，藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250 mm×80 mm×10 µm；條件：水(0.1% TFA)-ACN，開始B 30，結束B 35；梯度時間(min)：9；100% B保持時間(min)：30；流動速率(ml/min)：120；注射劑：120)純化混合物，得到呈順式/反式異構體混合物形式之化合物int-31c 。MS (M+H)+ : 277.1。此材料之立體異構體中之每一者之對掌性分離用SFC (「管柱：AS (250 mm×50 mm，10 µm)；移動相：條件0.1% NH3 H2 O MeOH，開始B 40%結束B 40%；流動速率：200 mL/min」)實現以得到化合物Int-31c- 順式 -A (第一溶離異構體)、化合物Int-31c- 反式 -A (第二溶離異構體)、化合物Int-31c- 順式 -B (第三溶離異構體)、化合物Int-31c- 反式 -B (第四溶離異構體)。實例 34 製備化合物178 及化合物179
Figure 02_image372
步驟 A - 合成化合物 Int-32a 在-78℃下向化合物Int-31c- 反式 -B (1.5 g，5.43 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加1 M雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰於THF (16.29 mL，16.29 mmol)中之溶液。在攪拌0.5小時之後，在-78℃下添加3-苯基-2-(苯磺醯基)-1,2-氧雜氮丙啶(3.12 g，11.94 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。在20℃下攪拌混合物12分鐘。在真空下移除溶劑，藉由用10%甲醇/二氯甲烷溶離之矽膠管柱純化殘餘物，得到化合物Int-32a 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.70 - 6.60 (m, 1H), 5.26 - 5.10 (m, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.29 - 4.09 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (d, J = 4.39 Hz, 3H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.15 - 2.88 (m, 1H), 2.53 - 2.27 (m, 2H), 2.02 - 1.82 (m, 2H)。MS (M+H)+ : 293.1步驟 B - 合成化合物 Int-32b 向化合物Int-32a (1.2 g，4.11 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加m -CPBA (1.328 g，6.16 mmol)及NIS (1.847 g，8.21 mmol)。在70℃下攪拌混合物0.5小時。用Na2 SO3 飽和水溶液(5 mL)淬滅反應物。用10% NaHCO3 水溶液將所得混合物調整至pH=7，且隨後用DCM (50 mL× 3)萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由用10%甲醇/二氯甲烷溶離之矽膠管柱純化殘餘物，得到化合物Int-32b 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 5.24 - 5.15 (m, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.45 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.03 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.51 - 2.31 (m, 2H), 2.06 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H)。MS (M+H)+ : 419.0步驟 C - 合成化合物 Int-32c 向化合物Int-32b (60 mg，0.143 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加(2,4-二氟苯基)甲胺(41.1 mg，0.287 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (33.2 mg，0.029 mmol)及二異丙基乙胺(0.125 mL，0.717 mmol)。在80℃下在一氧化碳(1 atm)下攪拌混合物1小時。過濾混合物且用15 mL EtOAc稀釋濾液。用稀HCl (水溶液) (3 mL)洗滌所得溶液，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由用EtOAc溶離之製備型TLC盤純化殘餘物，得到化合物Int-32c 。MS(M+H)+ : 462.1步驟 D - 合成化合物 Int-32d 在0℃下向化合物Int-32c (160 mg，0.334 mmol)於CH2 Cl2 (3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.558 mL，4.00 mmol)及MsCl (0.156 mL，2.002 mmol)。在0℃下攪拌混合物10分鐘。其用H2 O (5 mL)稀釋，用EtOAc (10 mL× 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(3 mL)洗滌。在真空下移除溶劑，使用用5% MeOH/二氯甲烷溶離之矽膠管柱純化殘餘物，得到化合物Int-32d 。MS (M+H)+ : 558.1步驟 E - 合成化合物 Int-32e 向化合物Int-32d (134 mg，0.240 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加溴化鈉(124 mg，1.202 mmol)。在45℃下攪拌混合物1小時。其用水(5 mL)稀釋，用EtOAc (5 mL× 3)萃取，且濃縮有機層以得到粗化合物Int-32e 。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (M+H)+ : 463.9。步驟 F - 合成化合物 Int-32f 向化合物Int-32e (134 mg，0.247 mmol)於EtOH (10 mL)中之混合物中添加乙胺(0.353 mL，2.471 mmol)。於密封管中在80℃下攪拌混合物30分鐘。在真空下移除溶劑，藉由用10% MeOH/二氯甲烷溶離之矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物Int-32f 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.10 (br s, 1H), 6.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.26 - 5.10 (m, 1H), 5.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.53 (m, 3H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.04 (dt, J = 3.6, 13.1 Hz, 1H), 2.88 (td, J = 8.4, 13.3 Hz, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 3H)。MS (M+H)+ : 507.2。步驟 G - 合成化合物 Int-32f-1 及化合物 Int-32f-2 向化合物Int-32f (60 mg，0.118 mmol)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (82 mg，0.592 mmol)，且在55℃下攪拌所得混合物12小時。藉由SFC (AD (250 mm×30 mm，5 µm)，條件0.1% NH3 H2 O EtOH，開始B 55%，結束B 45%，梯度時間(min) 100% B保持時間(min)，流動速率(ml/min) 80，注射劑60)純化混合物，得到化合物Int-32f-1 (第一溶離異構體)及化合物Int-32f-2 (第二溶離異構體)。MS (M+H)+ : 507.2步驟 H - 合成化合物 178 及化合物 179 向化合物Int-32f-1 (23 mg，0.045 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加溴化鎂(25.08 mg，0.136 mmol)。在10℃下攪拌混合物4小時。其藉由MeOH (1 mL)稀釋且藉由HPLC (管柱Boston Green ODS 150×30 5 µm，條件水(0.1% TFA)-MeCN，開始B 23，結束B 33，梯度時間(min) 8，100% B保持時間(min) 2，流動速率(ml/min) 30，注射劑7)純化，得到化合物178 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.96 (br s, 1H), 6.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.78 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.57 (br t, J = 14.3 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 6.7, 11.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.08 (m, 3H), 2.58 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.89 (brd, J = 13.9 Hz, 1H), 1.52 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 493.2 使用類似程序由化合物Int-32f-2 製備化合物179 ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.28 (br s, 1H), 11.45 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 6.70 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 3H), 4.25 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 3H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.84 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 493.2 以下本發明化合物使用實例34中所描述之方法，以實例33中製備之適當的中間物為起始物質製得。<img wi="262" he="155" file="IMG-2/Draw/02_image374.jpg" img-format="jpg"><img wi="264" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image376.jpg" img-format="jpg"><img wi="261" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image378.jpg" img-format="jpg"><img wi="265" he="158" file="IMG-2/Draw/02_image380.jpg" img-format="jpg"><img wi="265" he="158" file="IMG-2/Draw/02_image382.jpg" img-format="jpg">
Figure 106141726-A0304-0024
 實例 35 製備化合物185-207
Figure 02_image384
以實例33中所製備之對應中間物為起始物質，以下本發明化合物使用實例34中所描述之方法，且取代實例34之步驟C中之適當的苯甲基胺製得。化合物 185 (衍生自化合物化合物Int-31c- 反式 -B)：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 7.08-7.24 (m, 3H), 5.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H), 4.64-4.78 (m, 2H), 4.51 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.10-4.25 (m, 1H), 3.34 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.10 (td, J=13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.54-2.67 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 1H), 1.84 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H)。MS (M+H)+ : 475.0化合物 186 (衍生自化合物化合物Int-31c- 反式 -B )：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 7.10-7.24 (m, 3H), 5.34 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.68-4.79 (m, 2H), 4.56 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.39-4.47 (m, 1H), 4.19 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.09-3.19 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 1H), 1.85 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 475.0化合物 187 (衍生自化合物化合物Int-31c- 反式 -A )：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 7.12-7.23 (m, 3H), 5.42-5.45 (m, 1H), 5.05-5.07 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71-4.74 (m, 3H), 4.64-4.78 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.10-4.25 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.54-2.67 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 1.41 (br s, 3H)。MS (M+H)+ : 475.2化合物 188 (衍生自化合物化合物Int-31c- 反式 -A )： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 7.12-7.20 (m, 3H), 5.34 (br t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.68-4.79 (m, 2H), 4.56 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.39-4.47 (m, 1H), 4.19 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.79 (br t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.09-3.19 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 1H), 1.85 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 475.1化合物 189 (衍生自化合物化合物Int-31c- 順式 -B )： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 11.17 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 6.96-7.16 (m, 3H), 5.35 (br s, 1H), 4.98-5.16 (m, 2H), 4.60-4.81 (m, 3H), 4.20 (br dd, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 3.97 (br t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.12-3.28 (m, 2H), 3.00 (br dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.05 (br s, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.46 (br t, J = 7.1 Hz, 3H) MS (M+H)+ : 475.2化合物 190 (衍生自化合物化合物Int-31c- 順式 -B )： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 11.39 (br s, 1H), 6.88-7.14 (m, 3H), 5.18 (brs, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.71 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.60 (brd, J = 5.1 Hz, 2H), 4.46 (br s, 1H), 4.21 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.92 (br t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.66-3.26 (m, 5H), 1.91-2.00 (m, 1H), 1.59 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.26 (br t, J = 7.1 Hz, 3H) MS (M+H)+ : 475.2化合物 191 (衍生自化合物化合物Int-31c- 順式 -A )： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ: 11.11 (s, 1H), 7.01-7.12 (m, 3H), 5.18-5.23 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 2H), 4.62-4.75 (m, 3H), 4.17-4.21 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；MS (M+H)+ : 475.2化合物 192 (衍生自化合物化合物Int-31c- 順式 -A )： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ: 11.41 (s, 1H), 7.05-7.13 (m, 3H), 5.20-5.22 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 3H), 4.24-4.27 (m, 1H), 3.94-3.99 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 2.82-3.12 (m, 4H), 1.96-2.00 (m, 1H), 1.62-1.66 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；MS (M+H)+ : 475.2化合物 193 (衍生自化合物化合物Int-31c- 反式 -B )： 1 HNMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 10.86 - 10.77 (br s, 1H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 5.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 2H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 4.47 (dt, J = 5.5, 9.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 2.1, 11.9 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.07 (dt, J = 3.9, 13.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 5.5, 13.4 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.69 (m, 1H)。MS (M+H)+ : 491.0化合物 194 (衍生自化合物化合物Int-31c- 反式 -B )： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.22 (br s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 5.67 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 6.1, 16.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.85 (d, J = 13.0 Hz, 1H)。MS (M+H)+ : 491.0化合物 195 (衍生自化合物化合物Int-31c- 反式 -A )： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 10.88 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H),7.06-7.10 (m, 1H), 5.98-5.04 (m, 2H), 4.83 - 4.84 (m, 1H), 4.49-4.56 (m, 3H), 4.17-4.20 (m, 1H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.07-3.10 (m, 3H), 2.50-2.53 (m, 1H), 2.04-2.08 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 1H), 1.40-1.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H)；MS (M+H)+ : 491.0化合物 196 (衍生自化合物化合物Int-31c- 反式 -A )： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 11.48 (s, 1H), 10.33 (m, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 5.21-5.24 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.62-4..67 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 2H), 4.47-4.30(m, 1H), 4.13-4.16 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 3H), 2.93-2.97 (m, 1H), 1.81-2.00 (m, 2H), 1.45-1.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H)；MS (M+H)+ : 491.2化合物 197 (衍生自化合物化合物Int-31c- 順式 -B )： 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 7.31-7.45 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.66-4.80 (m, 3H), 4.03-4.25 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 3H), 2.64-2.92 (m, 2H), 1.86-2.03 (m, 1H), 1.63 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.41 (br s, 3H) MS (M+H)+ : 491.0化合物 198 (衍生自化合物化合物Int-31c- 順式 -B )： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 11.46 (br s, 1H), 7.33 (br t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02-7.12 (m, 1H), 5.25 (brs, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.42-4.81 (m, 4H), 4.28 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (br t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.72-3.36 (m, 5H), 2.01 (brs, 1H), 1.67 (br s, 1H), 1.27-1.39 (m, 3H) MS (M+H)+ : 491.0化合物 199 (衍生自化合物化合物Int-31c- 順式 -A )： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ: 11.18 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 1H), 5.22-5.23 (m, 1H), 5.01-5.09 (m, 2H), 4.68-4.78 (m, 3H), 4.20-4.21 (m, 1H), 3.96-3.97 (m, 1H), 3.45-3.46 (m, 1H), 3.04-3.21 (m, 3H), 2.71-2.77 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 1H), 1.64-1.65 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；MS (M+H)+ : 491.2化合物 200 (衍生自化合物化合物Int-31c- 順式 -A )： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ: 11.48 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.03-7.07 (m, 1H), 5.27-5.29 (m, 2H), 4.63-4.76 (m, 3H), 4.26-4.28 (m, 1H), 3.98-3.99 (m, 1H), 3.46-3.48 (m, 1H), 2.77-3.12 (m, 5H), 2.01-2.03 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；MS (M+H)+ : 491.2化合物 201 (衍生自化合物化合物Int-31c- 反式 -B )： 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 10.89 (br s, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 6.80-6.91 (m, 2H), 4.95-5.11 (m, 2H), 4.79-4.87 (m, 1H), 4.48-4.63 (m, 3H), 4.19 (br d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 1H), 3.03-3.15 (m, 3H), 2.49 (dt, J = 14.8, 9.4 Hz, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.82 (br d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 475.2化合物 202 (衍生自化合物化合物Int-31c- 反式 -B )： 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 11.81 (br s, 1H), 11.42 (br s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 5.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (br t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53-4.65 (m, 3H), 4.29 (q, J=8.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 2.96-3.13 (m, 4H), 1.94-2.09 (m, 1H), 1.82 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 475.2化合物 203 (衍生自化合物化合物Int-31c- 反式 -A )： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 10.89 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 5.04-5.07 (m, 2H), 4.96-4.98 (m, 1H), 4.51-4.59 (m, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 3H), 2.47-2.51 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 1H), 1.41-1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；MS (M+H)+ : 475.2化合物 204 (衍生自化合物化合物Int-31c- 順式 -B )： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.06 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 6.73-6.80 (m, 2H), 5.02~5.15 (m, 1H), 4.94-4.96 (m, 2H), 4.55-4.69 (m, 3H), 4.13-4.16 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.00-3.11 (m, 3H), 2.64-2.673 (m, 1H), 1.91-1.95 (m, 1H), 1.40-1.59 (m, 1H), 1.36-1.38 (m, 3H)。MS (M+H)+ : 475.2化合物 205 (衍生自化合物化合物Int-31c- 順式 -A )： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ: 11.08-11.11 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 5.19-5.23 (m, 1H), 5.03-5.10 (m, 2H), 4.73-4.78 (m, 1H), 4.59-4.64 (m, 2H), 4.18-4.22 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 2H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；MS (M+H)+ : 475.0化合物 206 (衍生自化合物化合物Int-31c- 順式 -A )： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ: 11.08-11.11 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 5.19-5.23 (m, 1H), 5.03-5.10 (m, 2H), 4.73-4.78 (m, 1H), 4.59-4.64 (m, 2H), 4.18-4.22 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 2H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；MS (M+H)+ : 475.2化合物 207 (衍生自化合物化合物Int-31c- 順式 -B )： 1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 11.34-11.37 (m, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 5.07-5.22 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.73-4.75 (m, 1H), 4.60-4.61 (m, 3H), 4.22-4.26 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 2H), 2.89-2.97 (m, 3H), 1.99-2.02 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 1H), 1.33-1.37 (m, 3H)；MS (M+H)+ : 475.2抑制 HIV 複製之分析 此分析為採用報導子細胞株(MT4-gag-GFP)定量每輪複製中被感染之新細胞之數目的動力學分析。 在RPMI細胞培養基+10% FBS中，以低感染倍率(MOI)使MT4-GFP細胞(250,000個細胞/毫升)成批感染有HIV-1 (NL4-3病毒株)持續24小時。隨後在RPMI細胞培養基+10% FBS中洗滌細胞一次且再懸浮於RPMI細胞培養基+0%或10%或100%正常人類血清(NHS)中。在DMSO中在ECHO®液體處理器上連續稀釋測試化合物。將經感染之MT4-GFP細胞添加至具有其中放入經稀釋測試化合物之澄清底部之384槽聚-D-離胺酸塗佈之黑色盤中。以每孔8,000個細胞接種細胞且最終DMSO濃度為0.4%。在培育後24及48小時使用Acumen eX3對經感染細胞(Green GFP細胞)進行定量。使用48小時之經感染細胞之數目除以24小時之經感染細胞之數目來測定病毒生殖比(R0 )。藉由[1-(R-R三重藥物 )/(RDMSO -R三重藥物 )]×100計算病毒生長抑制百分比。藉由4種參數劑量反應曲線分析測定化合物效能IP或IC50 。基於細胞之分析之活體外效能在不存在正常人類血清(NHS)且存在100% NHS之情況下。 使用此分析方案測試本發明之說明性化合物且結果呈現於下表中。
Figure 106141726-A0304-0025
 治療或預防 HIV 感染 四環雜環化合物可適用於抑制HIV，抑制HIV整合酶，治療HIV感染及/或降低HIV感染之可能性或症狀嚴重程度，且抑制基於細胞之系統中之HIV病毒複製及/或HIV病毒產生。舉例而言，在疑似曾藉由諸如輸血、體液交換、咬傷、意外針頭刺破之手段曝露於HIV或在手術或其他醫療程序期間曝露於個體血液之後，四環雜環化合物可適用於治療HIV感染。 因此，在一個實施例中，本發明提供用於治療個體之HIV感染之方法，該等方法包含向個體投與有效量之至少一種四環雜環化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在一特定實施例中，投與量能有效地治療或預防個體內HIV感染。在另一特定實施例中，投與量能有效地抑制個體內HIV病毒複製及/或病毒產生。在一個實施例中，HIV感染已進展至AIDS。 四環雜環化合物亦適用於製備及執行抗病毒化合物之篩選分析法。舉例而言，四環雜環化合物可適用於鑑別含有突變之耐HIV細胞系，其為針對更強力抗病毒化合物之極佳篩選工具。此外，四環雜環化合物可適用於建立或測定其他抗病毒劑對HIV整合酶之結合位點。 本發明之組合物及組合可適用於治療罹患與任何HIV基因型相關之感染之個體。組合療法 在另一實施例中，用於治療或預防HIV感染之本發明方法可進一步包含投與一或多種額外的非四環雜環化合物治療劑。 在一個實施例中，額外治療劑為抗病毒劑。 在另一實施例中，額外治療劑為諸如免疫抑制劑之免疫調節劑。 因此，在一個實施例中，本發明提供用於治療個體之病毒感染之方法，該方法包含向個體投與：(i)至少一種四環雜環化合物(其可包括兩種或更多種不同四環雜環化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，及(ii)至少一種額外的非四環雜環化合物治療劑，其中投與量共同地能有效地治療或防止病毒感染。 在向個體投與本發明之組合療法時，組合中之治療劑或包含治療劑之醫藥組合物或組合物可以任何次序投與，諸如連續、同時、共同、同時及類似次序。此類組合療法中之多種活性劑之量可為不同量(不同劑量)或相同量(相同劑量)。因此，出於非限制性說明目的，四環雜環化合物及額外治療劑可以固定量(劑量)存在於單個劑量單元(例如膠囊、錠劑及其類似者)中。 在一個實施例中，在額外治療劑發揮其預防性或治療性效果之時間期內，投與至少一種四環雜環化合物，或反之亦然。 在另一實施例中，當此類試劑用作治療病毒感染之單一療法時，以通常採用之劑量投與至少一種四環雜環化合物及額外治療劑。 在另一實施例中，當此類試劑用作治療病毒感染之單一療法時，以低於通常採用之劑量的劑量投與至少一種四環雜環化合物及額外治療劑。 在再一實施例中，當此類試劑用作治療病毒感染之單一療法時，至少一種四環雜環化合物及額外治療劑起協同作用且以低於通常採用之劑量的劑量投與。 在一個實施例中，至少一種四環雜環化合物及額外治療劑存在於相同組合物中。在一個實施例中，此組合物適用於經口投與。在另一實施例中，此組合物適用於靜脈內投與。在另一實施例中，此組合物適用於皮下投與。在再一實施例中，此組合物適用於非經腸投與。 可使用本發明之組合療法方法治療或防止之病毒感染及病毒相關病症包括(但不限於)上列彼等。 在一個實施例中，病毒感染為HIV感染。 在另一實施例中，病毒感染為AIDS。 至少一種四環雜環化合物及額外治療劑可疊加或協同作用。協同組合可允許在組合療法中使用較低劑量之一或多種藥劑及/或較低頻率投與一或多種藥劑。一或多種藥劑之較低劑量或較低頻率投與可在不降低療法之功效的情況下降低療法之毒性。 在一個實施例中，至少一種四環雜環化合物及額外治療劑之投與可抑制病毒感染對此等試劑之耐性。 如上所述，本發明亦關於式I化合物與一或多種抗HIV藥劑之用途。「抗HIV藥劑」直接或間接有效地抑制HIV反轉錄酶或HIV複製或感染所需之另一酶、治療或預防HIV感染及/或治療、預防或延遲AIDS之發作或進展之任何藥劑。應理解，抗HIV藥劑有效地治療、預防或延遲HIV感染或AIDS及/或由其產生或與其相關之疾病或病況之發作或進展。舉例而言，無論在曝露前及/或曝露後之時間段，本發明化合物可有效地與有效量之一或多種選自適用於治療HIV感染或AIDS之HIV抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或疫苗之抗HIV藥劑組合投與。用於與本發明化合物組合之適合的HIV抗病毒劑包括例如如下表A中列出之彼等者：表 A
Figure 106141726-A0304-0026
 EI =進入抑制劑；FI =融合抑制劑；PI =蛋白酶抑制劑；nRTI =核苷反轉錄酶抑制劑；II =整合酶抑制劑；nnRTI =非核苷反轉錄酶抑制劑。以鹽形式使用表格中所列之一些藥物，例如阿巴卡韋硫酸鹽、茚地那韋硫酸鹽、阿紮那韋硫酸鹽、奈非那韋甲磺酸鹽。 在一個實施例中，一或多中抗HIV藥物選自：拉米夫定、阿巴卡韋、利托那韋、地瑞那韋、阿紮那韋、安卓西他賓、田諾弗、利匹韋林及咯匹那韋。 在另一實施例中，式(I)化合物與拉米夫定組合使用。 在再一實施例中，式(I)化合物與阿紮那韋組合使用。 在另一實施例中，式(I)化合物與地瑞那韋組合使用。 在另一實施例中，式(I)化合物與利匹韋林組合使用。 在一個實施例中，式(I)化合物與拉米夫定及阿巴卡韋組合使用。 在另一實施例中，式(I)化合物與地瑞那韋組合使用。 在另一實施例中，式(I)化合物與安卓西他賓及田諾弗組合使用。 在再一實施例中，式(I)化合物與阿紮那韋組合使用。 在另一實施例中，式(I)化合物與利托那韋及咯匹那韋組合使用。 在一個實施例中，式(I)化合物與阿巴卡韋及拉米夫定組合使用。 在另一實施例中，式(I)化合物與咯匹那韋及利托那韋組合使用。 在另一實施例中，式(I)化合物與多拉韋林組合使用。 在另一實施例中，式(I)化合物與EFdA (4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷)組合使用。 在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含：(i)式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；(ii)醫藥學上可接受之載劑；及(iii)一或多種選自拉米夫定、阿巴卡韋、利托那韋及咯匹那韋之額外抗HIV藥劑或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；其中，組分(i)及組分(iii)之存在量共同地有效治療或預防HIV感染，或在需要其之個體中治療、預防或延遲AIDS之發作或進展。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療或預防HIV感染或在有需要之個體中治療、預防或延遲AIDS發作或進展之方法，其包含向該個體投與(i)式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥及(ii)一種或多種選自拉米夫定、阿巴卡韋、利托那韋及咯匹那韋之額外抗HIV藥劑或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中組分(i)及(ii)之投與量共同地有效治療或預防HIV感染或在有需要之個體中治療、預防或延遲AIDS發作或進展。 應理解，本發明化合物與抗HIV藥劑之組合之範疇不限於表A中列出之HIV抗病毒劑，但原則上包括與適用於治療或預防AIDS之醫藥組合物之任何組合。HIV抗病毒劑及其他試劑將典型地以其習知劑量範圍及如此項技術中報導之方案用於此等組合中，包括例如Physicians' Desk Reference ，諸如第70版本(2016)及早期版本中所描述之劑量。此等組合中之本發明化合物之劑量範圍與上文所闡述之彼等範圍相同。 在考慮藥品說明書中之審批通過劑量及給藥方案，個體年齡、性別及整體健康情況及病毒感染或相關疾病或病症之類型及嚴重程度之後，可藉由主治臨床醫師判定本發明之組合療法中所用以治療或預防HIV感染之其他藥劑的劑量及給藥方案。當組合投與時，四環雜環化合物及其他藥劑可同時(亦即，在相同組合物中或緊接著在另一種組合物之後的單獨組合物中)或依次投與。當組合之組分以不同給藥時程給與時，例如一種組分每天一次投與且另一組分每六小時投與，或當醫藥組合物不同，例如一種為錠劑且一種為膠囊時，此為尤其適用的。因此，包含單獨劑量形式之套組為有利的。組合物及投與 當向個體投與時，四環雜環化合物可作為包含醫藥學上可接受之載劑或媒劑之組合物之組分投與。本發明提供包含有效量之至少一種四環雜環化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在本發明之醫藥組合物及方法中，活性成分將典型地以與就所需投與形式而言而恰當地選擇的適合的載劑材料混雜投與(亦即，口服錠劑、膠囊(固體填充、半固體填充或液體填充)、粉劑成分、口服凝膠、酏劑、分散粒劑、糖漿劑、懸浮劑及其類似者)，且與習知之醫藥學規範一致。舉例而言，對以錠劑或膠囊形式而經口投與而言，活性藥物組分可與任何口服無毒醫藥學上可接受之惰性載劑合併，諸如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、硫酸鈣、滑石、甘露醇、乙醇(液體形式)及其類似物。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、分散粒劑、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉劑及錠劑可由約0.5至約95%之本發明組合物構成。錠劑、粉劑、扁囊劑及膠囊可用作適用於經口投與之固體劑型。 此外，當需要或必需時，亦可在混合物中併入適合的黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑。適合的黏合劑包括：澱粉、明膠、天然糖類、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠)、海藻酸鈉、羧基甲基纖維素、聚乙二醇及蠟。對潤滑劑而言，可提及用於此等劑型之硼酸、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓜爾豆膠及其類似物。可視情況包括甜味及調味劑及防腐劑。 對於非經腸注射，液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，且可包括水或水/丙二醇溶液。 液體形式製劑亦可包括鼻內投與之溶液。 另外，包括欲在使用之前即刻轉化為用於經口或非經腸投與之液體形式製劑的固體形式製劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。 為製備栓劑，首先將諸如脂肪酸甘油酯之混合物或可可油之低熔點蠟熔融，且將活性成份如藉由攪拌均勻分散於其中。隨後使熔融的均勻混合物倒入適宜尺寸之模具中，使其冷卻且從而凝固。 另外，本發明之組合物可以持續釋放形式調配以提供組分或活性成分中之任何一或多者之速率控制釋放，從而使治療效果(亦即，抗病毒活性及其類似者)最佳化。持續釋放之適合的劑型包括含有變化的崩解速率之分層錠劑，或浸漬有活性組分且呈錠劑形式之控制釋放聚合基質，或含有此類經多孔聚合基質浸漬或囊封之膠囊。 在一個實施例中，一或多種四環雜環化合物經口投與。 在另一實施例中，一或多種四環雜環化合物靜脈內投與。 在一個實施例中，包含至少一種四環雜環化合物之醫藥製劑呈單位劑型。在此類形式中，製劑細分為含有效量之活性組分的單位劑量。 可分別根據習知混合、粒化或塗佈方法製備組合物，且本發明組合物可在一個實施例中含有約0.1重量或體積%至約99重量或體積%四環雜環化合物。在各種實施例中，本發明組合物可在一個實施例中含有約1重量或體積%至約70重量或體積%或約5重量或體積%至約60重量或體積%四環雜環化合物。 式I化合物可投與經口，其劑量範圍為以單次劑量或分次劑量每天0.001至1000 mg/kg哺乳動物(例如人類)體重。一個劑量範圍為每天以0.01 mg/kg至500 mg/kg體重以單次劑量或分次劑量口服。另一劑量範圍為每天0.1 mg/kg至100 mg/kg體重以單次或分次劑量口服。對於口服投與，可以含有1.0毫克至500毫克之活性成分之錠劑或膠囊形式提供組合物，特定而言，以1毫克、5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克及500毫克之活性成分對待治療個體進行劑量之症狀性調整。對於任何特定個體之特定劑量水準及劑量頻率可變化且將取決於多種因素，包括所用特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時長長度、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重程度及所治療之主體。 為方便起見，必要時，可將總日劑量分次且在一天期間以數份之形式投與。在一個實施例中，一次性投與日劑量。在另一實施例中，超過24小時時間以兩個分次劑量投與每日總劑量。在另一實施例中，超過24小時時間以三個分次劑量投與每日總劑量。在再一實施例中，超過24小時時間段以四個分次劑量投與每日總劑量。 可以變化的頻率投與單位劑量之四環雜環化合物。在一個實施例中，四環雜環化合物之單位劑量可每天投與一次。在另一實施例中，四環雜環化合物之單位劑量可每週投與兩次。在另一實施例中，四環雜環化合物之單位劑量可每週投與一次。在再一實施例中，四環雜環化合物之單位劑量可每兩週投與一次。在另一實施例中，四環雜環化合物之單位劑量可每月投與一次。在又一實施例中，四環雜環化合物之單位劑量可每兩個月投與一次。在另一實施例中，四環雜環化合物之單位劑量可每3個月投與一次。在另一實施例中，四環雜環化合物之單位劑量可每6個月投與一次。在另一實施例中，四環雜環化合物之單位劑量可每年投與一次。 考慮到諸如個體年齡、病狀及大小以及所治療之症狀嚴重程度，根據主治臨床醫師之判斷將調節四環雜環化合物之投與量及頻率。本發明之組合物可進一步包含選自本文上述彼等之一或多種額外治療劑。套組 在一個態樣中，本發明提供一種包含治療有效量之至少一種四環雜環化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或前藥及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑的套組。 在另一態樣中，本發明提供一種包含一定量之至少一種四環雜環化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或前藥及一定量之上文所列之至少一種額外治療劑的套組，其中兩種或更多種活性成分之量產生所需治療效果。在一個實施例中，一或多種四環雜環化合物及一或多種額外治療劑提供於相同容器中。在一個實施例中，一或多種四環雜環化合物及一或多種額外治療劑提供於單獨容器中。 本發明不限於實例中所揭示之特定實施例(其預期為說明本發明之幾個態樣)且功能上等效之任何實施例均在本發明之範疇內。實際上，除了本文所展示且描述之彼等者之外，熟習此項技術者將顯而易見本發明之各種修改且意欲在隨附申請專利範圍之範疇內。 本文引用若干參考文獻，該等參考文獻之全部揭示內容均以引用之方式併入本文中。
Figure 01_image004

Claims (39)

  1. 一種具有下式(I)之化合物
    Figure 106141726-A0305-02-0214-1
     或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其中：-----表示視情況存在之雙鍵；包括稠合至環A之碳原子及氮原子之環A為5員至8員單環或雙環雜環烷基，其可視情況且獨立地在環A碳原子上經選自C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)及C3-C7環烷基之基團取代，且其可視情況且獨立地在環氮原子上經選自C1-C6烷基、-C(O)-(C1-C6烷基)及-S(O)2-(C1-C6烷基)之基團取代；X選自5員或6員單環雜芳基及-N(R4)C(O)-；R1為視情況經1至3個各自獨立地選自以下之基團取代之苯基：C1-C6烷基、鹵基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、-O-(C1-C6鹵烷基)、-CN、-NO2、-N(R4)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R4)2及-NHC(O)R6；R2選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、-OR5、-N(R4)2、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2及-NHC(O)R5，其中該C1-C6 烷基視情況經一或多個各自獨立地選自以下之基團取代：鹵基、-OH、-O(C1-C6烷基)及-N(R4)2；R3選自H、C1-C6烷基及-O-(C1-C6烷基)、-N(R4)2；在每次出現時，R4獨立地選自H及C1-C6烷基；在每次出現時，R5獨立地選自H、C1-C6烷基及C3-C7環烷基；在每次出現時，R6獨立地選自H及C1-C6烷基；且R7選自H及C1-C6烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其中X為-NHC(O)-或噻二唑基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其中由----表示之視情況存在之雙鍵並不存在。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其中R2為H或-O-(C1-C6烷基)。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其中R3為H。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其中環A選自：
    Figure 106141726-A0305-02-0216-2
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其中該式(I)化合物具有式(Ia)：
    Figure 106141726-A0305-02-0217-3
     其中包括稠合至環A之碳原子及氮原子之環A選自：
    Figure 106141726-A0305-02-0218-4
     R1為視情況經1至3個各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵基及-O-(C1-C6烷基)之基團取代之苯基； R2選自H及-O-(C1-C6烷基)；且R7選自H及C1-C6烷基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其中R1選自由以下組成之群：
    Figure 106141726-A0305-02-0219-6
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其中R7為H。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其選自：
    Figure 106141726-A0305-02-0219-5
    Figure 106141726-A0305-02-0220-7
    Figure 106141726-A0305-02-0221-8
    Figure 106141726-A0305-02-0222-9
    Figure 106141726-A0305-02-0223-10
     或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯。
  11. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯及醫藥學上可接受之載劑。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其進一步包含一或多種選自以下各者之額外治療劑：拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、利托那韋 (ritonavir)、地瑞那韋(darunavir)、阿紮那韋(atazanavir)、安卓西他賓(emtricitabine)、田諾弗(tenofovir)、利匹韋林(rilpivirine)及咯匹那韋(lopinavir)。
  13. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯之用途，其係用於製備供抑制HIV整合酶之醫藥品。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯之用途，其係用於製備供治療HIV感染或延遲AIDS之發作或進展用之醫藥品。
  15. 如請求項14之用途，其中該醫藥品進一步包含一或多種選自以下各者之額外治療劑或與一或多種選自以下各者之額外治療劑併用：阿巴卡韋、拉米夫定、利托那韋及咯匹那韋，其中該等化合物之投與量共同有效地治療HIV感染或治療、預防或延遲AIDS之發作或進展。
  16. 一種具有以下結構之化合物
    Figure 106141726-A0305-02-0224-11
     或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合 物或酯，其係
    Figure 106141726-A0305-02-0225-12
  18. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其係該化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項16至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯及醫藥學上可接受之載劑。
  20. 一種具有以下結構之化合物
    Figure 106141726-A0305-02-0225-13
     或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯。
  21. 如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其係
    Figure 106141726-A0305-02-0225-14
  22. 如請求項20之化合物或其立體異構體、其水合物、其酯或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其係該化合物之醫藥學上可接 受之鹽。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項20至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯及醫藥學上可接受之載劑。
  24. 一種具有以下結構之化合物
    Figure 106141726-A0305-02-0226-15
    或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其係
    Figure 106141726-A0305-02-0226-16
  26. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其係該化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  27. 一種醫藥組合物，其包含如請求項24至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯及醫藥學上可接受之載劑。
  28. 一種具有以下結構之化合物
    Figure 106141726-A0305-02-0227-17
     或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其係
    Figure 106141726-A0305-02-0227-18
  30. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其係該化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  31. 一種醫藥組合物，其包含如請求項28至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯及醫藥學上可接受之載劑。
  32. 一種具有以下結構之化合物
    Figure 106141726-A0305-02-0227-19
     或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯。
  33. 如請求項32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合 物或酯，其係
    Figure 106141726-A0305-02-0228-20
  34. 如請求項32之化合物或醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其係該化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  35. 一種醫藥組合物，其包含如請求項32至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯及醫藥學上可接受之載劑。
  36. 一種具有以下結構之化合物
    Figure 106141726-A0305-02-0228-21
     或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯。
  37. 如請求項36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯，其係
    Figure 106141726-A0305-02-0228-22
  38. 如請求項36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合 物或酯，其係該化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  39. 一種醫藥組合物，其包含如請求項36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、水合物或酯及醫藥學上可接受之載劑。
TW106141726A 2016-12-02 2017-11-30 作為hiv整合酶抑制劑之四環雜環化合物 TWI756312B (zh)

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