KR20230147131A - Hiv 인테그라제 억제제로서 유용한 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 - Google Patents

Hiv 인테그라제 억제제로서 유용한 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 Download PDF

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타오 유
용리안 장
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00033

여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 포함하는 조성물, 및 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

HIV 인테그라제 억제제로서 유용한 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물
본 발명은 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 포함하는 조성물, 및 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
레트로바이러스 지정된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 특히 HIV 유형-1 (HIV-1) 바이러스 및 유형-2 (HIV-2) 바이러스로 공지된 균주는 면역계의 진행적 파괴 (후천성 면역 결핍 증후군; AIDS) 및 중추 및 말초 신경계의 변성을 포함하는 복합적 질환의 병인체이다. 레트로바이러스 복제의 공통된 특징은 숙주 세포 게놈으로의 +프로바이러스 DNA의 바이러스-코딩 인테그라제에 의한 삽입 (인간 T-림프구양 및 단핵구양 세포에서 HIV 복제의 필요한 단계)이다. 일체화는 인테그라제에 의해 3 단계로 매개되는 것으로 여겨진다: 바이러스 DNA 서열을 갖는 안정한 핵단백질 복합체의 어셈블리; 선형 프로바이러스 DNA의 3' 말단으로부터의 2개의 뉴클레오티드의 절단 및 숙주 표적 부위에서 만들어진 스태그 절단에서의 프로바이러스 DNA의 오목한 3' OH 말단의 공유 결합. 상기 과정의 네번째 단계인, 생성된 갭의 수리 합성은 세포 효소에 의해 달성될 수 있다.
HIV의 뉴클레오티드 서열분석은 하나의 오픈 리딩 프레임에서 pol 유전자의 존재를 보여준다 [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277(1985)]. 아미노산 서열 상동성은 pol 서열이 리버스 트랜스크립타제, 인테그라제 및 HIV 프로테아제를 코딩한다는 증거를 제공한다 [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. 세가지 모든 효소는 HIV의 복제에 필수적인 것으로 확인되었다.
HIV 복제의 억제제로서 작용하는 일부 항바이러스 화합물은 리버스 트랜스크립타제 억제제, 예컨대 아지도티미딘 (AZT) 및 에파비렌즈 및 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르 및 넬피나비르를 비롯하여, AIDS 및 유사한 질환의 치료에서 효과적인 작용제인 것으로 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제의 억제제 및 HIV 복제의 억제제이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서:
R1은 CHR2-O-C(O)-Y-R3, C(O)-C1-C10 알킬, CHR2-O-P(O)(OH)2 또는
Figure pct00002
이고;
Y는 결합 또는 -O-이고;
R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, (CH2)x-O-C1-C6 알킬, 및 (CH2)x-NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 기는 할로, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
x는 1 내지 4의 정수이다.
화학식 (I)의 화합물 (또한 본원에서 "테트라시클릭 헤테로사이클 화합물"로 언급됨) 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은, 예를 들어 HIV 바이러스 복제 또는 레플리콘 활성을 억제하는 데, 또는 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않지만, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물이 HIV 인테그라제를 억제함으로써 HIV 바이러스 복제를 억제하는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 화학식 I의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 세부사항은 하기 첨부된 상세한 설명에 기재되어 있다.
본원에 기재된 것들과 유사한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 지금부터 예시적인 방법 및 물질이 기재된다. 본 발명의 다른 실시양태, 측면 및 특색은 하기 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위에 추가로 기재되거나, 또는 그로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 포함하는 조성물, 및 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
정의 및 약어
본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 각 경우에 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 명시된 경우를 제외하고는, 하기 정의가 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 동일한 구조를 설명하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 정의는 용어가 그 자체로 사용되는지 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는지에 관계없이 적용된다. 그런 이유로, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "히드록시알킬", "할로알킬", "-O-알킬" 등의 "알킬" 부분에 적용된다.
본원 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
"대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 원숭이이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 침팬지이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 레서스 원숭이이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 HIV 감염 또는 AIDS를 앓는 대상체에게 투여되는 경우에 HIV 복제를 억제하는 데 및 목적하는 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는 데 유효한, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및/또는 추가의 치료제, 또는 그의 조성물의 양을 지칭한다. 본 발명의 조합 요법에서, 유효량은 각각의 개별 작용제, 또는 투여되는 모든 작용제의 양이 함께는 유효하지만, 조합물의 성분 작용제가 개별적으로는 유효량으로 존재하지 않을 수 있는, 전체로서의 조합물을 지칭할 수 있다.
HIV 바이러스 감염 또는 AIDS와 관련하여 본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 HIV 감염 또는 AIDS의 중증도를 억제하는 것, 즉, HIV 감염 또는 AIDS 또는 그의 임상 증상의 발달을 정지시키거나 또는 감소시키는 것; 또는 HIV 감염 또는 AIDS를 경감시키는 것, 즉, HIV 감염 또는 AIDS 또는 그의 임상 증상의 중증도의 퇴행을 유도하는 것을 포함한다.
HIV 바이러스 감염 또는 AIDS와 관련하여 본원에 사용된 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 HIV 감염 또는 AIDS의 가능성 또는 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 그의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬) 또는 약 1 내지 약 10개의 탄소 원자 (C1-C10 알킬)를 함유한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 선형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 분지형이다. 달리 나타내지 않는 한, 알킬 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 전제 하에, 나타낸 기로부터 선택되어 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 정제된 형태"는 합성 과정으로부터 (예를 들어, 반응 혼합물로부터), 천연 공급원으로부터 또는 그의 조합으로부터 화합물을 단리한 후의 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 용어 "실질적으로 정제된 형태"는 또한 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 정제 과정 또는 과정들 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 화합물을 수득한 후의, 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화 가능하도록 충분한 순도를 갖는 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족하지 않은 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정한다는 것에 주의해야 한다.
화합물 내의 관능기가 "보호된" 것으로 지칭되는 경우에, 이는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부반응을 배제하기 위해 변형된 형태임을 의미한다. 적합한 보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 뿐만 아니라 표준 교과서, 예컨대 예를 들어 문헌 [T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조함으로써 인지될 것이다.
임의의 치환기 또는 가변기 (예를 들어, R4)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식 (I)에서 1회 초과로 발생하는 경우, 달리 나타내지 않는 한 각각의 경우에 대한 그의 정의는 그 밖의 모든 경우에서의 그의 정의와 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 생성된 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 화합물 A로도 지칭되는 (11aS,11bR)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-5-히드록시-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-3-카르복스아미드의 전구약물이고, 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00003
.
HIV 인테그라제를 억제하는 (11aS,11bR)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-5-히드록시-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-3-카르복스아미드의 합성 및 그의 능력은 2018년 6월 7일에 공개된 PCT 국제 출원 WO2018/102485 (머크 샤프 앤 돔 코포레이션(Merck Sharp & Dohme Corp.))에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 약리학적 활성 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변환은 다양한 메카니즘에 의해 (예를 들어, 대사 또는 화학적 과정에 의해), 예컨대 예를 들어 혈액에서의 가수분해를 통해 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물의 용매화물이 또한 본원에서 고려된다.
본 발명의 1종 이상의 화합물은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하도록 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 수반한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물이다.
본 발명의 1종 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 중에서 뿐만 아니라 물로부터 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기재하고 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조법이 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTechours., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 의해 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 실온보다 높은 온도에서 목적하는 양의 목적하는 용매 (유기용매 또는 물, 또는 그의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정이 형성되기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리하는 것을 포함한다. 분석 기술, 예컨대 예를 들어 IR 분광분석법은 용매화물 (또는 수화물)로서 결정 내의 용매 (또는 물)의 존재를 보여준다.
테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)"에 포함된다. 한 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 (즉, 비독성의 생리학상 허용되는) 염이다. 또 다른 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 염 이외의 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어 염 침전에서와 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 소정량, 예컨대 등량의 산 또는 염기와 반응시킨 후에 동결건조시킴으로써 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다. 추가적으로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터의 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection 및 Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민, 콜린과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범위 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적에 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
부분입체이성질체 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리 화학적 차이에 기초하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔 (Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 입체화학적으로 순수한 화합물은 또한 키랄 출발 물질을 사용함으로써 또는 염 분해 기술을 이용함으로써 제조할 수 있다. 또한, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 크로마토그래피 기술을 사용하여 직접 분리할 수도 있다.
테트라시클릭 헤테로사이클 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범주 내에 포함되는 것이 또한 가능하다. 예를 들어, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등) (화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르의 것들 포함), 예컨대 거울상이성질체 형태 (이는 심지어 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 포함한 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들은 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
키랄 탄소 원자 상의 치환기가 구체적인 입체화학 없이 (키랄 중심에 대한 직선 결합을 사용하여) 표시되는 경우, 이는 상기 치환기의 알파 및 베타 배위 둘 다가 본 발명의 일부라고 생각되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 하기와 같이 그려진 본 발명의 화합물:
Figure pct00004
은 그의 구조가 지정된 키랄 중심에서의 둘 다의 입체이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 그의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00005
.
화학식 (I)의 화합물의 "우측" 융합된 고리
Figure pct00006
내의 N-C 결합은 임의의 실현가능한 배향으로 존재할 수 있다.
하기 실시예 섹션에서, 개별 입체이성질체로서 정제된 본 발명의 화합물은 때때로 비-입체특이적 형태로 표시되지만, 1개 이상의 하기 용어를 사용하여 식별하였다: "부분입체이성질체 1", "부분입체이성질체 2", "이성질체 1", "이성질체 2", "거울상이성질체 A" 및 "거울상이성질체 B". 이 경우에, 각각의 단리된 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 중심의 절대 입체화학은 결정되지 않았고, 상기 사용된 용어는 각각의 개별 정제된 입체화학적으로 순수한 화합물을 나타내는 데 사용된다.
본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 혼합되거나 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체 또는 라세미체의 염 및 용매화물에 동등하게 적용되도록 의도된다.
화학식 (I)의 화합물에서, 원자는 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나 또는 원자 중 1종 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소-농축된 화학식 (I)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 수소 원자 중 1개 이상이 중수소로 대체된다.
테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 대상체에서 HIV 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위해 인간 및 수의학 의약에 유용할 수 있다. 한 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 HIV 바이러스 복제의 억제제일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 HIV-1의 억제제이다. 따라서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 HIV 감염 및 AIDS를 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 발명에 따라, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 AIDS를 치료하는 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물
본 발명은 하기 화학식 (I)의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00007
여기서:
R1은 CHR2-O-C(O)-Y-R3, C(O)-C1-C10 알킬, CHR2-O-P(O)(OH)2 또는
Figure pct00008
이고;
Y는 결합 또는 -O-이고;
R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, (CH2)x-O-C1-C6 알킬, 및 (CH2)x-NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 기는 할로, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
x는 1 내지 4의 정수이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 CHR2-O-C(O)-Y-R3이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 C(O)-C1-C10 알킬이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 CHR2-O-P(O)(OH)2이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은
Figure pct00009
이다. 실시양태의 부류에서, R1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00010
. 실시양태의 하위부류에서, R1은
Figure pct00011
이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2는 수소 또는 메틸이다. 실시양태의 부류에서, R2는 수소이다. 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3은 할로, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 (CH2)x-O-C1-C6 알킬이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 (CH2)x-NR4R5이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Y는 -O-이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 결합이다.
본 발명의 한 실시양태에서, x는 1이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, x는 2이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, x는 3이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, x는 4이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 실질적으로 정제된 형태로 존재한다.
상기 언급된 실시양태 중 어느 하나는 1개 이상의 별개의 실시양태와 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기를 포함한다:
(a) 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) (a)에 있어서, HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
(c) (b)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV NRTI (뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제) 및 HIV NNRTI (비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제)로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 제약 조성물
(d) (i) 화학식 (I)의 화합물 및 (ii) HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제인 제약 조합물이며; 여기서 화학식 (I)의 화합물 및 제2 치료제가 각각 조합물을 HIV 복제의 억제 또는 HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소에 대해 유효하게 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(e) (d)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV NRTI (뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제) 및 HIV NNRTI (비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제)로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 조합물.
(f) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(g) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(h) (g)에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 제2 치료제와 조합하여 투여되는 것인 방법.
(i) (h)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV NRTI (뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제) 및 HIV NNRTI (비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제)로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 방법.
(j) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(k) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기를 포함한다:
(l) 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(m) (l)에 있어서, HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
(n) HIV 항바이러스제가 HIV NRTI (뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제) 및 HIV NNRTI (비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제)로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (m)의 제약 조성물.
(o) (i) 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 (ii) HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제인 제약 조합물이며; 여기서 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 제2 치료제가 각각 조합물을 HIV 복제의 억제, 또는 HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소에 대해 유효하게 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(p) (o)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV NRTI (뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제) 및 HIV NNRTI (비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제)로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 조합물.
(q) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(r) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(s) (r)에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염이 HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 제2 치료제와 조합하여 투여되는 것인 방법.
(t) (s)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV NRTI (뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제) 및 HIV NNRTI (비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제)로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 방법.
(u) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (l), (m) 또는 (n)의 제약 조성물 또는 (o) 또는 (p)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(v) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 (l), (m) 또는 (n)의 제약 조성물 또는 (o) 또는 (p)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기를 포함한다:
(w) 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(x) (w)에 있어서, HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
(y) (x)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV NRTI (뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제) 및 HIV NNRTI (비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제)로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 제약 조성물
(z) (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 (ii) 그의 제약상 허용되는 염, 및 HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제인 제약 조합물이며; 여기서 화학식 (I)의 화합물 및 제2 치료제가 각각 조합물을 HIV 복제의 억제 또는 HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소에 대해 유효하게 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(aa) (z)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV NNRTI 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 조합물.
(bb) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(cc) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(dd) (cc)에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 제2 치료제와 조합하여 투여하는 것인 방법.
(ee) (dd)에 있어서, HIV 항바이러스제가 HIV NRTI (뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제) 및 HIV NNRTI (비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제)로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 방법.
(ff) HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (w), (x) 또는 (y)의 제약 조성물 또는 (z) 또는 (aa)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 복제를 억제하는 방법.
(gg) HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 (w), (x) 또는 (y)의 제약 조성물 또는 (z) 또는 (aa)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 감염을 치료하고/거나 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
본 발명은 (i) (a) 의약, (b) HIV 복제의 억제 또는 (c) HIV 감염의 치료, 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소에 사용하기 위한, (ii) (a) 의약, (b) HIV 복제의 억제 또는 (c) HIV 감염의 치료, 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 위한 의약으로 사용하기 위한, 또는 (iii) (a) 의약, (b) HIV 복제의 억제 또는 (c) HIV 감염의 치료, 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소에 대한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 이들 용도에서, 본 발명의 화합물은 HIV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조정제로부터 선택된 1종 이상의 제2 치료제와 조합하여 임의로 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(gg)에 기재된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 단락에 기재된 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용되는 본 발명의 화합물은 상기 기재된 화합물의 실시양태, 측면, 부류, 하위부류, 또는 특색 중 하나의 화합물이다. 이들 모든 실시양태에서, 화합물은 임의로 적절한 경우에 제약상 허용되는 염 또는 수화물 형태로 사용될 수 있다.
추가로 상기 (a) 내지 (gg)에 제공된 조성물 및 방법의 실시양태는 실시양태의 조합으로부터의 결과로서의 이러한 실시양태를 포함하여, 화합물의 모든 실시양태를 포함하는 것으로 이해된다는 것이 이해되어야 한다.
화학식 (I)의 화합물의 비제한적 예는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 화합물 1-8 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법
화학식 (I)의 화합물은 공지되어 있거나 또는 용이하게 제조되는 출발 물질로부터 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 데 유용한 방법이 하기 실시예에 기재되어 있고, 하기 반응식에 일반화되어 있다. 대안적 합성 경로 및 유사 구조는 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
본원에 사용된 약어 및 두문자어는 하기를 포함한다:
Figure pct00012
일반적 절차
출발 물질 및 중간체는 구입하거나, 공지된 절차를 사용하여 제조하거나, 또는 달리 예시된다. 화학식 I의 화합물의 합성에 적용되는 일반적 경로는 하기 반응식에 기재된다. 일부 경우에 반응식에서의 반응 단계를 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치 않는 반응 생성물을 피하기 위해 달라질 수 있다.
습기 또는 공기에 감수성인 반응은 질소 또는 아르곤 하에 무수 용매 및 시약을 사용하여 수행되었다. 반응의 진행은 통상적으로 이. 머크(E. Merck) 사전-코팅된 TLC 플레이트, 실리카 겔 60F-254, 층 두께 0.25 mm를 사용하여 수행되는 분석용 박층 크로마토그래피 (TLC), 또는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LC/MS)에 의해 결정되었다.
전형적으로, 사용된 분석용 LC-MS 시스템은 오토샘플러가 장착된 워터스 액퀴티(Waters Acquity)TM 울트라 퍼포먼스(Ultra Performance) LC와 양성 이온 검출 모드의 전기분무 이온화를 이용하는 워터스 ZQTM 플랫폼으로 이루어졌다. 칼럼은 통상적으로 워터스 액퀴티 UPLC® BEH C18 1.0 x 50 mm, 1.7 μm였다. 유량은 1 mL/분이었고, 주입 부피는 10 μL였다. UV 검출은 210-400 nm 범위였다. 이동상은 용매 A (물 + 0.05% TFA) 및 용매 B (MeCN + 0.05% TFA)로 이루어졌으며, 0.7분 동안 100% 용매 A에서 3.75분에 걸쳐 100% 용매 B로 변화하고, 1.1분 동안 유지한 다음, 0.2분에 걸쳐 100% 용매 A로 복귀시키는 구배를 가졌다.
정제용 HPLC 정제는 통상적으로 비-질량 유도 시스템을 사용하여 수행하였다. 통상적으로, 이들은 ELSD, UV (254 및 215 NM) 및 ELSD에 의해 촉발되는 수집, 및 엑스브리지(XBridge)TM C-18 5 마이크로미터 OBDTM, 30 mm (id) x 250 mm 칼럼으로 구성된 텔레다인 이스코 ACCQ프렙(Teledyne ISCO ACCQPrep) HP150 UV 시스템 상에서 수행하였다. 이동상은 0.1% TFA를 함유하는 물 중 아세토니트릴 (10-100%)의 혼합물로 이루어졌다. 유량을 50 mL/분으로 유지하였고, 주입 부피 범위는 1500-8000 μL였고, UV 검출 범위는 210-400 nm였다. 이동상 구배를 개별 화합물에 대해 최적화하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 통상적으로 언급된 크기의 사전-패킹된 레디셉(RediSep)® 고성능 골드 카트리지에서 실리카 겔 (32-63 μM, 60 Å 세공 크기) 상에서 이스코 콤비플래쉬(ISCO CombiFlash)® Rf 장치 또는 이스코 콤비플래쉬® 컴패니언(Companion) XL을 사용하여 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 달리 나타내지 않는 한 CDCl3 용액 중에서 500 MHz 분광계에서 획득하였다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 보고하였다. 테트라메틸실란 (TMS)을 CD3Cl 용액에서의 내부 참조로서 사용하고, 잔류 CH3OH 피크 또는 TMS를 CD3OD 용액에서의 내부 참조로서 사용하였다. 커플링 상수 (J)를 헤르츠 (Hz)로 보고하였다.
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법은 또한 실시예에 기재되어 있다. 출발 물질 및 중간체는 통상의 카탈로그 공급원으로부터 상업적으로 구입하거나, 또는 공지된 절차를 사용하여, 또는 달리 예시된 바와 같이 제조하였다.
중간체의 제조
중간체 A
Figure pct00013
단계 1:
아이오도메틸 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (중간체 A)
Figure pct00014
아세톤 (43.2 mL) 중 클로로메틸 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (10.0 g, 43.2 mmol)의 용액에 25℃에서 아이오딘화나트륨 (9.7 g, 64.8 mmol)을 첨가하였다. 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (150 mL) 중에 용해시키고, 티오황산나트륨의 포화 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 이어서 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 아이오도메틸 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (중간체 A)를 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 사용하였다.
실시예의 제조
실시예 1
Figure pct00015
(((11aS,11bR)-3-((3-클로로-2-플루오로벤질)카르바모일)-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-5-일)옥시)메틸 (2-메톡시에틸) 카르보네이트
Figure pct00016
아세토니트릴 (112 mL) 중 (11aS,11bR)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-5-히드록시-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-3-카르복스아미드 (화합물 A) (10.0 g, 22.33 mmol) 및 클로로메틸 2-메톡시에틸 카르보네이트 (5.65 g, 33.5 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (9.26 g, 67 mmol), 아이오딘화칼륨 (11.12 g, 67 mmol), 및 18-크라운-6 (1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸)(0.59 g, 2.23 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 LCMS에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 (5시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DCM (200 mL) 및 MeCN (100 mL)으로 희석하고, 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 mL)으로 세척하면서 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (500 mL)에 다시 녹이고, 여과하였다. 여과물을 플래쉬 크로마토그래피 (330g 레디셉 Rf 골드; 60분 내 DCM 중 0-10% MeOH; 콤비플래쉬 컴패니언 XL 시스템을 위한 펌프를 통해 여과물 (DCM) 로딩한 다음, 콤비플래쉬 Rf 시스템 상에서 구배 실행함)에 의해 직접 정제하고, 순수한 분획을 농축시켜 (((11aS,11bR)-3-((3-클로로-2-플루오로벤질)카르바모일)-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-5-일)옥시)메틸 (2-메톡시에틸) 카르보네이트 (실시예 1)를 수득하였다. 이어서 물질을 100% IPA로부터 결정화하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 7.02 (td, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 5.91 - 5.84 (m, 2H), 4.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 4.65 (qd, J = 15.5, 5.9 Hz, 2H), 4.48 (ddd, J = 10.8, 6.9, 3.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 19.2, 8.9 Hz, 1H), 3.93 (td, J = 12.4, 2.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31-3.41 (m, 1H), 3.10 (td, J = 12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.25 (m, 2H), 2.04 m, 1H), 1.54 (d, J = 13.9 Hz, 1H). LRMS(M+H)+: 580.3.
실시예 2
Figure pct00017
단계 1:
(((11aS,11bR)-3-((3-클로로-2-플루오로벤질)카르바모일)-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-5-일)옥시)메틸 (4-니트로페닐) 카르보네이트
Figure pct00018
아세토니트릴 (120 mL) 중 (11aS,11bR)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-5-히드록시-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-3-카르복스아미드 (화합물 A) (7.5 g, 16.8 mmol) 및 아이오도메틸 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (중간체 A) (10.8 g, 33.5 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (8.0 g, 57.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DCM (120 mL)으로 희석하고, 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (100 mL)으로 세척하면서 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (20 mL)에 다시 녹이고, 플래쉬 크로마토그래피 (330g 레디셉 Rf 골드; 35분 내 DCM 중 0-10% MeOH; 콤비플래쉬 Rf 시스템; DP 용리물 ~4% MeOH)에 의해 직접 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켜 (((11aS,11bR)-3-((3-클로로-2-플루오로벤질)카르바모일)-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-5-일)옥시)메틸 (4-니트로페닐) 카르보네이트를 수득하였다. LRMS(M+H)+: 643.3.
단계 2:
(((11aS,11bR)-3-((3-클로로-2-플루오로벤질)카르바모일)-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-5-일)옥시)메틸 (2-(2-메톡시에톡시)에틸) 카르보네이트
Figure pct00019
DCM (25.3 mL) 중 (((11aS,11bR)-3-((3-클로로-2-플루오로벤질)카르바모일)-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-5-일)옥시)메틸 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (6.5 g, 10.1 mmol)의 용액에 2-(2-메톡시에톡시)에탄-1-올 (11.9 mL, 101 mmol)에 이어서 DMAP (0.25 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (330g 레디셉 Rf 골드; 50분에 걸쳐 헥산 중 30-100% 3:1 EtOAc/EtOH 블렌드; 콤비플래쉬 Rf 시스템)에 의해 직접 정제하였다. 일부 모 화합물 A는 목적 생성물 2와 공동-용리된다. 화합물 2를 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스브리지TM 5 마이크로미터 OBDTM 30x250mm C18 칼럼; 주입당 200-275 mg; 27분에 걸쳐 20-80% MeCN/물 (0.1% TFA 개질제 함유))에 의해 재정제하였다. 순수한 분획을 수성 중탄산나트륨의 포화 용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 농축시켜 (((11aS,11bR)-3-((3-클로로-2-플루오로벤질)카르바모일)-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-5-일)옥시)메틸 (2-(2-메톡시에톡시)에틸) 카르보네이트 (실시예 2)를 수득하였다. 이어서 물질을 1:1 헵탄/이소프로필 아세테이트 (300 mg/mL)로부터 결정화하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.85 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 13.1, 4.3 Hz, 1H), 4.59-4.70 (m, 2H), 4.52 (ddd, J = 10.7, 7.0, 3.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 19.1, 9.1 Hz, 1H), 3.93 (td, J = 12.4, 2.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 5.5, 3.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.27-2.43 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.55 (d, J = 13.7 Hz, 1H). LRMS(M+H)+: 624.3.
실시예 3
Figure pct00020
단계 1:
(((11aS,11bR)-3-((3-클로로-2-플루오로벤질)카르바모일)-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-5-일)옥시)메틸 (3-(디메틸아미노)프로필) 카르보네이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00021
DCM (8.5 mL) 중 (((11aS,11bR)-3-((3-클로로-2-플루오로벤질)카르바모일)-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-5-일)옥시)메틸 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (1.09 g, 1.70 mmol)의 용액에 3-(디메틸아미노)프로판-1-올 (2.97 mL, 25.4 mmol)에 이어서 DMAP (21 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다 (LCMS는 3시간 후에 반응이 거의 완결되었음을 나타냄). 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 역상 크로마토그래피 (페노메넥스 루나 5 마이크로미터 50x250mm C18 칼럼; 2회 주입; 30분에 걸쳐 5-70% MeCN/물 (0.1% TFA 개질제 함유))에 의해 직접 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (MeCN과 공비혼합함) (((11aS,11bR)-3-((3-클로로-2-플루오로벤질)카르바모일)-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-5-일)옥시)메틸 (3-(디메틸아미노)프로필) 카르보네이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다. LRMS(M+H)+: 607.4.
단계 2:
Figure pct00022
Figure pct00023
(((11aS,11bR)-3-((3-클로로-2-플루오로벤질)카르바모일)-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-5-일)옥시)메틸 (3-(디메틸아미노)프로필) 카르보네이트 히드로클로라이드
Figure pct00024
MeOH (5 mL) 중 (((11aS,11bR)-3-((3-클로로-2-플루오로벤질)카르바모일)-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-5-일)옥시)메틸 (3-(디메틸아미노)프로필) 카르보네이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (960 mg, 1.33 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4N 용액 (4.24 mL, 16.95 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, MeOH (5 mL) 중에 재용해시키고, 다시 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 (((11aS,11bR)-3-((3-클로로-2-플루오로벤질)카르바모일)-4,6-디옥소-1,2,4,6,9,10,11a,11b-옥타히드로-8H-[1,3]옥사지노[2',3':3,4]피라지노[2,1,6-cd]인돌리진-5-일)옥시)메틸 (3-(디메틸아미노)프로필) 카르보네이트 히드로클로라이드 (실시예 3)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.74 - 4.59 (m, 4H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.90 (d, J = 15.6 Hz, 6H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.60 (d, J = 13.4 Hz, 1H). LRMS(M+H)+: 607.4.
하기 표의 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
개 약동학 연구
수컷 비글 개 (마샬 팜즈(Marshall Farms))를 약동학적 연구에 사용하였다. WP-IACUC (동물 처치 설명서 #2018-600787-MAR)에 의해 승인된 프로토콜 하에 연구를 수행하였다. 밤새 금식시킨 후, 개에게 0.25% 소듐 라우릴 술페이트를 함유하는 0.5% 메틸셀룰로스 또는 10% 트윈(Tween) 80-5 mM HCl 중 현탁액으로서 제제화된 10 mg/kg 및 25 mg/kg의 화합물 A, 또는 10 mg/kg 및 25 mg/kg의 화합물 A와 동등한 용량의 각각의 전구약물 중 하나를 경구로 투여하였다. 투여 후 4시간째에 음식물을 다시 공급하였다. 혈액 (0.5-mL)을 투여전, 투여후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 24, 48, 72, 96 및 168시간에 물 중 2 mM 디클로르보스 용액 25 μL를 함유하는 EDTA-코팅된 수집 튜브 내로 채취하였다. 혈액을 수집하기 전 및 혈장 분리 동안 튜브를 냉각 상태로 유지하였다. 원심분리 (10000g에서 2분)에 의해 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 즉시 동결시키고, LC-MS/MS에 의한 분석 시까지 -70℃에서 유지하였다.
공복 비글 개에게 10 mg/kg의 화합물 A와 동등한 용량의 경구 투여 후 화합물에 대한 평균 [± SD] 약동학적 파라미터.
Figure pct00025
*무정형 전구약물에 대한 PK 데이터.
공복 비글 개에게 25 mg/kg의 화합물 A와 동등한 용량의 경구 투여 후 화합물에 대한 평균 [± SD] 약동학적 파라미터.
Figure pct00026
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 대표적인 화합물인 화합물 1 및 6은 그의 대사물인 화합물 A에 비해 흡수의 증가를 나타낸다.
HIV 감염의 치료 또는 예방
테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 세포-기반 시스템에서 HIV의 억제, HIV 인테그라제의 억제, HIV 감염의 치료 및/또는 HIV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소, 및 HIV 바이러스 복제 및/또는 HIV 바이러스 생산의 억제에 유용하다. 예를 들어, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 수혈, 체액의 교환, 교상, 우발적인 바늘 찔림, 또는 수술 또는 다른 의료 절차 동안 대상체 혈액에 대한 노출과 같은 수단에 의해, HIV에 대한 의심되는 과거 노출 후 HIV에 의한 감염을 치료하는 데 유용할 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적 실시양태에서, 투여되는 양은 대상체에서 HIV에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 데 유효하다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 투여되는 양은 대상체에서 HIV 바이러스 복제 및/또는 바이러스 생산을 억제하는 데 유효하다. 한 실시양태에서, HIV 감염은 AIDS로 진행되었다.
테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 또한 항바이러스 화합물에 대한 스크리닝 검정의 제조 및 실행에 유용하다. 예를 들어, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 보다 강력한 항바이러스 화합물에 대한 탁월한 스크리닝 도구인, 돌연변이를 보유하는 내성 HIV 세포주를 확인하는 데 유용할 수 있다. 게다가, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 HIV 인테그라제에 대한 다른 항바이러스의 결합 부위를 확립하거나 결정하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 조합물은 임의의 HIV 유전자형과 관련된 감염을 앓는 대상체를 치료하는 데 유용할 수 있다.
조합 요법
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 치료 또는 예방하는 본 방법은 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물이 아닌 1종 이상의 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 항바이러스제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 면역조정제, 예컨대 면역억제제이다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 (i) 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 (이는 2종 이상의 다양한 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 포함할 수 있음) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 (ii) 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 이외의 적어도 1종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 투여된 양은 함께 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 데 유효하다.
본 발명의 조합 요법을 대상체에게 투여하는 경우에, 조합물 내의 치료제, 또는 치료제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들은 임의의 순서로, 예컨대 예를 들어 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법에서 다양한 활성제의 양은 상이한 양 (상이한 투여량) 또는 동일한 양 (동일한 투여량)일 수 있다. 따라서, 비제한적인 예시 목적을 위해, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제는 단일 투여 단위 (예를 들어, 캡슐, 정제 등)에서 고정된 양 (투여량)으로 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 추가의 치료제(들)가 그의 예방적 또는 치료적 효과, 또는 그 반대의 경우를 발휘하는 시간 동안 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제(들)는 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제(들)는 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량보다 낮은 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제(들)는 상승작용적으로 작용하고, 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량보다 낮은 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제(들)은 동일한 조성물에 존재한다. 한 실시양태에서, 이 조성물은 경구 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 정맥내 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 피하 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 비경구 투여에 적합하다.
본 발명의 조합 요법 방법을 사용하여 치료되거나 또는 예방될 수 있는 바이러스 감염 및 바이러스-관련 장애는 상기 나열한 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, 바이러스 감염은 HIV 감염이다.
또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염은 AIDS이다.
적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제는 상가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 상승작용적 조합은 하나 이상의 작용제의 보다 낮은 투여량의 사용 및/또는 조합 요법의 하나 이상의 작용제의 보다 덜 빈번한 투여를 허용할 수 있다. 하나 이상의 작용제의 보다 낮은 투여량 또는 보다 덜 빈번한 투여는 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 요법의 독성을 낮출 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 추가의 치료제(들)의 투여는 이들 작용제에 대한 바이러스 감염의 내성을 억제할 수 있다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 항-HIV 작용제와 함께 사용하는 것에 관한 것이다. "항-HIV 작용제"는 HIV 리버스 트랜스크립타제, 또는 HIV 복제 또는 감염에 필요한 또 다른 효소의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방 및/또는 AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. 항-HIV 작용제가 HIV 감염 또는 AIDS 및/또는 그로 인해 발생하거나 그와 연관된 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는 발병 또는 진행의 지연에 효과적인 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는 데 유용한 HIV 항바이러스제, 면역조정제, 항감염제, 또는 백신으로부터 선택되는 유효량의 1종 이상의 항-HIV 작용제와 조합되어 노출전 및/또는 노출후의 기간에 관계없이 효과적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 HIV 항바이러스제는 예를 들어, 하기와 같이 표 A에 열거된 것들을 포함한다:
표 A
Figure pct00027
표에 열거된 일부 약물은 염 형태; 예를 들어, 아바카비르 술페이트, 인디나비르 술페이트, 아타자나비르 술페이트, 넬피나비르 메실레이트로 사용된다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 항-HIV 약물은 라미부딘, 아바카비르, 리토나비르, 다루나비르, 아타자나비르, 엠트리시타빈, 테노포비르, 릴피비린, 도라비린, EFdA 및 로피나비르로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 라미부딘과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 아타자나비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다루나비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 릴피비린과 조합하여 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 라미부딘 및 아바카비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 이슬라트라비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 엠트리시타빈 및 테노포비르와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 도라비린과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 도라비린, 라미부딘 및 테노포비르 DF와 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 리토나비르 및 로피나비르와 조합하여 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 아바카비르 및 라미부딘과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 로피나비르 및 리토나비르와 조합하여 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물; (ii) 제약상 허용되는 담체; 및 (iii) 라미부딘, 아바카비르, 리토나비르, 이슬라트라비르, 도라비린 및 로피나비르로부터 선택된 1종 이상의 추가의 항-HIV 작용제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하며, 여기서 성분 (i) 및 (iii)의 존재량은 함께 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에서 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 유효한 것인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 (ii) 라미부딘, 아바카비르, 리토나비르, 이슬라트라비르, 도라비린 및 로피나비르로부터 선택된 1종 이상의 추가의 항-HIV 작용제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 성분 (i) 및 (ii)의 투여되는 양은 함께 상기 대상체에서 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 유효한 것인, 상기 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 위한 방법을 제공한다.
항-HIV 작용제와 본 발명의 화합물의 조합의 범주가 표 A에 열거된 HIV 항바이러스제로 제한되지는 않지만, 원칙적으로 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해된다. HIV 항바이러스제 및 다른 작용제는 전형적으로, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57th edition (2003), the 58th edition (2004), the 59th edition (2005)] 등에 기재된 투여량을 비롯하여 관련 기술분야에 보고된 그의 통상의 투여량 범위 및 요법으로 이들 조합물에서 사용될 것이다. 이들 조합물에서의 본 발명의 화합물에 대한 투여량 범위는 상기 제시된 것과 동일하다.
HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 조합 요법에서 사용되는 기타 작용제의 용량 및 투여 요법은 포장 삽입물에서 승인된 용량 및 투여 요법; 대상체의 연령, 성별 및 전반적 건강; 및 바이러스 감염 또는 관련 질환 또는 장애의 유형 및 중증도를 고려하여 담당 임상의에 의해 결정될 수 있다. 조합하여 투여되는 경우, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물(들) 및 기타 작용제(들)는 동시에 (즉, 동일한 조성물 내에서, 또는 별도의 조성물로 하나의 투여 직후에 다른 하나를 투여) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이는 조합물의 성분들이 다양한 투여 스케줄로 제공되는 경우, 예를 들어 하나의 성분이 1일 1회 투여되고 또 다른 성분이 6시간마다 투여되는 경우, 또는 바람직한 제약 조성물이 상이한 경우, 예를 들어 하나는 정제이고 하나는 캡슐인 경우에 특히 유용하다. 따라서 개별 투여 형태를 포함하는 키트가 유리하다.
조성물 및 투여
대상체에 투여될 때, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 본 발명은 유효량의 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물 및 방법에서, 활성 성분은 전형적으로 의도된 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐 (고체-충전, 반-고체 충전 또는 액체 충전), 구성용 분말, 경구 겔, 엘릭시르, 분산성 과립, 시럽, 현탁액 등과 관련하여 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무에 부합하는 적합한 담체 물질과 혼합하여 투여될 것이다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 임의의 제약상 허용되는 경구 비-독성 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 활석, 만니톨, 에틸 알콜 (액체 형태) 등과 조합될 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 0.5 내지 약 95 퍼센트의 본 발명의 조성물로 구성될 수 있다. 정제, 분말, 카쉐 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
더욱이, 원하는 경우 또는 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 윤활제 중에서, 이들 투여 형태에서 사용하기 위해 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 언급할 수 있다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로스, 구아 검 등을 포함한다. 적절한 경우에 감미제 및 향미제 및 보존제가 또한 포함될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하고, 비경구 주사를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함할 수 있다.
액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는, 용액제, 현탁액제 및 에멀젼제를 포함한다.
좌제의 제조를 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해서 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형 내로 붓고, 냉각되도록 두어 고체화시킨다.
추가적으로, 본 발명의 조성물은 임의의 1종 이상의 성분 또는 활성 성분의 속도 제어 방출을 제공하여 치료 효과, 즉 항바이러스 활성 등을 최적화하기 위해 지속 방출 형태로 제제화될 수 있다. 지속 방출 형태에 적합한 투여 형태는 다양한 붕해 속도의 층을 함유하는 다층 정제, 또는 활성 성분이 함침되고 정제 형태로 성형된 제어 방출 중합체 매트릭스, 또는 이러한 함침 또는 캡슐화된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하는 캡슐을 포함한다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 경구로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물은 정맥내로 투여된다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물을 포함하는 제약 제제는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 유효량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다.
조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조될 수 있으며, 본 발명의 조성물은 한 실시양태에서 중량 또는 부피를 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물(들)을 함유할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은, 한 실시양태에서, 중량 또는 부피를 기준으로 약 1% 내지 약 70% 또는 약 5% 내지 약 60%의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물(들)을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 1일에 0.001 내지 1000 mg/포유동물 (예를 들어, 인간)의 kg 체중의 범위의 투여량에서 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 경구 투여될 수 있다. 한 투여량 범위는 단일 용량 또는 분할 용량으로 경구로 1일에 0.01 내지 500 mg/kg 체중이다. 또 다른 투여량 범위는 단일 또는 분할 용량으로 경구로 1일에 0.1 내지 100 mg/kg 체중이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료되는 대상체에게 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 500 mg의 활성 성분, 특히 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 특정한 상태의 중증도, 및 숙주에서 진행중인 요법을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
편의상, 총 1일 투여량은 원하는 경우에 하루 동안 여러 부분으로 나누어 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 1일 투여량은 한 번에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 2회의 분할 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 3회의 분할 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 4회의 분할 용량으로 투여된다.
테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 다양한 빈도로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 1일 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 매주 2회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 매주 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 격주 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 매월 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 격월 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 3개월마다 1회 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 6개월마다 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 단위 투여량은 매년 1회 투여될 수 있다.
테트라시클릭 헤테로사이클 화합물의 투여량 및 투여 빈도는 대상체의 연령, 상태 및 크기, 뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 본 발명의 조성물은 상기 본원에 나열된 것들로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
키트
한 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 일정 양의 적어도 1종의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 및 일정 양의 상기에 나열된 적어도 1종의 추가의 치료제를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 일정 양의 2종 이상의 활성 성분은 목적하는 치료 효과를 생성한다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제는 동일한 용기에 제공된다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제는 개별 용기에 제공된다.
본 발명은 본 발명의 일부 측면의 예시로서 의도되는 실시예에 개시된 구체적 실시양태에 의해 제한되지는 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 실시양태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 실제로, 본원에 나타내고 기재한 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 첨부된 청구범위 내에 포함되도록 의도된다.
다수의 참고문헌이 본원에서 인용되었으며, 그 개시내용의 전문은 본원에 참조로 포함된다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

    여기서:
    R1은 CHR2-O-C(O)-Y-R3, C(O)-C1-C10 알킬, CHR2-O-P(O)(OH)2 또는 이고;
    Y는 결합 또는 -O-이고;
    R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 C1-C6 알킬, (CH2)x-O-C1-C6 알킬, 및 (CH2)x-NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 기는 할로, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    x는 1 내지 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 O인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 (CH2)x-O-C1-C6 알킬이고, x가 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 (CH2)x-NR4R5인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸이고, R5가 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이

    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    .
  11. 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  12. HIV 인테그라제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HIV 인테그라제를 억제하는 방법.
  13. HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 위한 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 인테그라제의 억제, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에서 HIV 인테그라제의 억제, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제11항에 있어서, 랄테그라비르, 라미부딘, 아바카비르, 리토나비르, 돌루테그라비르, 아루나비르, 아타자나비르, 엠트리시타빈, 테노포비르, 엘비테그라비르, 릴피비린, 로피나비르, 도라비린 및 이슬라트라비르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  17. 제13항에 있어서, 대상체에게 랄테그라비르, 라미부딘, 아바카비르, 리토나비르, 돌루테그라비르, 아루나비르, 아타자나비르, 엠트리시타빈, 테노포비르, 엘비테그라비르, 릴피비린, 로피나비르, 도라비린 및 이슬라트라비르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제의 투여되는 양은 함께 HIV에 의한 감염을 치료하거나, 또는 AIDS를 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 발병 또는 진행을 지연시키는데 유효한 것인 방법.
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