KR20230107848A - 거대고리형 mcl1 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간체 - Google Patents

거대고리형 mcl1 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간체 Download PDF

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KR20230107848A
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대릴 디. 딕슨
마이클 에이. 이스카이
트레버 씨. 존슨
제프리 이. 메리트
크리스토퍼 에스. 리겐스
에릭 에이. 스탠들리
디에트리히 피. 스타인휘벨
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 특히 MCL1을 저해하고 암의 치료에 유용한 화합물 1의 합성을 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.

Description

거대고리형 MCL1 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2020년 11월 19일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/115,723호에 대해 35 U.S.C. § 119(e) 하에 이익을 주장하며, 이는 모든 목적을 위하여 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
기술분야
본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한, MCL1을 저해하는 특정한 화합물의 합성을 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
아폽토시스(프로그래밍된 세포사)는 유기체로부터 원치 않거나 잠재적으로 위험한 세포의 제거를 위한 과정이다. 아폽토시스의 회피는 종양의 발생 및 지속적인 성장에 중요하다. 골수계 세포 백혈병 1 단백질(MCL1)은 Bcl-2 패밀리 단백질의 항아폽토시스 구성원이다. MCL1은 많은 암에서 과발현된다. MCL1의 과발현은 암세포가 아폽토시스를 겪는 것을 방지한다. 연구는 MCL1 저해제가 암을 치료하는 데 사용될 수 있음을 보여주었다. MCL1을 저해하는 화합물이 개시되어 있지만, 제조 규모로 이러한 화합물을 제조하기 위한 합성 방법에 대한 필요성이 남아 있다.
PCT 출원 제PCT/US2019/032053호(공개 제WO 2019/222112호)는 MCL1 저해제로서 유용한 신규 화합물을 개시한다. 이 특허 공개는 화학식 (I)에 따른 화합물:
[화학식 (I)]
;
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 MCL1의 저해제로서 효과적이고, 암의 치료에 유용함을 개시한다. R2, R3, R4, R5, R6 및 R12는 각각 PCT/US2019/032053호에 정의된 바와 같다.
현재, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 합성 방법 및 중간체에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 중간 화합물의 제조 방법에 대한 필요성이 존재한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1:
,
또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며, 화학식 9-A의 화합물을 제조하는 단계로서:
[화학식 9-A]
Figure pct00003
,
화학식 1-K의 상응하는 화합물을:
[화학식 1-K]
Figure pct00004
화학식 6-L의 상응하는 화합물과 반응시켜:
[화학식 6-L]
Figure pct00005
,
화학식 9-A의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하고, 상기 화학식 1-K의 화합물은 화학식 1-Q의 상응하는 화합물을:
[화학식 1-Q]
Figure pct00006
화학식 1-K의 화합물 또는 이의 염으로 전환시킴으로써 제조되며;
여기서, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며; R2는 H이고; R3 및 R5는 각각 독립적으로 CH3이며; Rz는 할로겐 또는 CN이고; Rp는 -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)- C6-10아릴, -C(=O)-O-C1-6알킬, -C(=O)-O-C1-6알킬-C6-10아릴, 및 -C(=O)-O-C6-10아릴로부터 선택되며, 각각의 아릴은 C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 1-Q의 화합물:
[화학식 1-Q]
Figure pct00007
,
또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며, 화학식 1-P의 상응하는 화합물을:
[화학식 1-P]
Figure pct00008
화학식 1-I의 상응하는 화합물과 반응시켜:
[화학식 1-I]
Figure pct00009
화학식 1-P의 화합물을 제공하는 단계에 의한 것이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 1-P의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
[화학식 1-P]
Figure pct00010
,
화학식 1-N의 상응하는 화합물을:
[화학식 1-N]
Figure pct00011
화학식 1-P의 화합물로 전환시키는 단계에 의한 것이고, 상기 화학식 1-N의 화합물은
화학식 1-M의 상응하는 화합물을:
[화학식 1-M]
Figure pct00012
,
화학식 1-N의 화합물로 전환시킴으로써 제조되며, 여기서, 각각의 Rn은 독립적으로 C1-6알킬이거나, 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 C2-4알킬 브릿지를 형성하고, 상기 브릿지는 C1-3알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1:
,
또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며, 화학식 1-K의 화합물을 제조하는 단계로서:
[화학식 1-K]
Figure pct00014
,
화학식 2-L의 상응하는 화합물을:
[화학식 2-L]
Figure pct00015
화학식 1-K의 화합물 또는 이의 염으로 전환시킴으로써 제조하는 단계를 포함하고,
여기서, Rx는 H 또는 C1-6알킬이며; R5는 CH3이고; R6은 Cl이며; Ra는 C1-6알킬이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1:
,
또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며, 화학식 1-K의 화합물을 제조하는 단계로서:
[화학식 1-K]
Figure pct00017
,
화학식 3-H의 상응하는 화합물을:
[화학식 3-H]
Figure pct00018
화학식 1-K의 화합물 또는 이의 염으로 전환시킴으로써 제조하는 단계를 포함하고,
여기서, Rx는 H 또는 C1-6알킬이며; R5는 CH3이고; R6은 Cl이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 3-H의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
[화학식 3-H]
,
화학식 2-L의 상응하는 화합물을 전환시켜:
[화학식 2-L]
Figure pct00020
화학식 3-H의 화합물을 제공하는 단계에 의한 것이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 2-L의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
[화학식 2-L]
Figure pct00021
,
화학식 2-K의 상응하는 화합물을:
[화학식 2-K]
Figure pct00022
화학식 5-I의 상응하는 화합물과 반응시켜:
[화학식 5-I]
Figure pct00023
화학식 2-L의 화합물을 제공하는 단계에 의한 것이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 2-K의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
[화학식 2-K]
Figure pct00024
,
화학식 2-H의 상응하는 화합물을:
[화학식 2-H]
Figure pct00025
화학식 2-K의 화합물로 전환시키는 단계에 의한 것이고, 상기 화학식 2-H의 화합물은 화학식 2-G의 상응하는 화합물을:
[화학식 2-G]
Figure pct00026
화학식 2-H의 화합물로 전환시킴으로써 제조되며, 상기 화학식 2-G의 화합물은 화학식 2-F의 상응하는 화합물을:
[화학식 2-F]
Figure pct00027
화학식 2-G의 화합물로 전환시킴으로써 제조되고;
여기서, PG는 트리-C1-6알킬 실릴기, 디-C1-6알킬-페닐 실릴기, C1-6알킬-디-페닐 실릴기 및 트리-페닐 실릴기로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 2-L의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
[화학식 2-L]
Figure pct00028
,
화학식 3-G의 상응하는 화합물을:
[화학식 3-G]
Figure pct00029
화학식 2-L의 화합물로 전환시키는 단계에 의한 것이며, 상기 화학식 3-G의 화합물은 화학식 3-E의 상응하는 화합물을:
[화학식 3-E]
Figure pct00030
화합물과 반응시켜:
화학식 3-E의 화합물을 제공하는 단계에 의해 제조되고;
여기서, Ra는 C1-6알킬이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1:
,
또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며, 화학식 4-N의 상응하는 화합물:
[화학식 4-N]
Figure pct00033
,
또는 이의 염을 화합물과 반응시켜:
Figure pct00034
화합물 1 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하고, 상기 화학식 4-N의 화합물은 화학식 4-M의 상응하는 화합물을:
[화학식 4-M]
Figure pct00035
화학식 4-N의 화합물 또는 이의 염으로 전환시킴으로써 제조되며,
여기서, Rc는 C1-6알킬이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 4-M의 화합물:
[화학식 4-M]
Figure pct00036
,
또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며, 화학식 4-L의 상응하는 화합물:
[화학식 4-L]
Figure pct00037
,
또는 이의 염을 화학식 4-M의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계에 의한 것이고, 상기 화학식 4-L의 화합물은 화학식 4-K의 상응하는 화합물을:
[화학식 4-K]
Figure pct00038
화학식 4-J의 상응하는 화합물:
[화학식 4-J]
Figure pct00039
,
또는 이의 염과 반응시켜 화학식 4-L의 화합물을 제공함으로써 제조되며, 상기 화학식 4-J의 화합물은 화학식 4-I의 상응하는 화합물:
[화학식 4-I]
Figure pct00040
,
또는 이의 염을 화학식 4-J의 화합물 또는 이의 염으로 전환시킴으로써 제조되고,
여기서, R4는 할로겐 또는 보로네이트이며, Rb는 C1-6알킬이고, Rc는 C1-6알킬이며, Rp는 -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)- C6-10아릴, -C(=O)-O-C1-6알킬, -C(=O)-O-C1-6알킬-C6-10아릴 및 -C(=O)-O-C6-10아릴로부터 선택되고, 각각의 아릴은 C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되며, X는 할로겐,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
, C(O)2R1, -OS(O)2R2, 또는 -OP(O)(R2)2이고, R1은 H 또는 C1-6알킬이며, 각각의 R2는 C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고, 각각의 R7은 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이며, 각각의 알킬 또는 아릴은 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환되고, m은 1, 2 또는 3이며, n은 0 또는 1이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 4-I의 화합물:
[화학식 4-I]
Figure pct00043
,
또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며, 화학식 4-H의 상응하는 화합물을:
[화학식 4-H]
화학식 4-I의 화합물로 전환시키는 단계에 의한 것이고, 상기 화학식 4-H의 화합물은 화학식 4-G의 상응하는 화합물:
[화학식 4-G]
,
또는 이의 염을 화학식 4-H의 화합물 또는 이의 염으로 전환시킴으로써 제조된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 4-G의 화합물:
[화학식 4-G]
,
또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며, 화학식 4-F의 상응하는 화합물:
[화학식 4-F]
,
또는 이의 염을 화학식 4-G의 화합물 또는 이의 염으로 전환시킴으로써 제조된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1:
,
또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며, 화학식 9-J의 상응하는 화합물:
[화학식 9-J]
Figure pct00049
,
또는 이의 염을 화합물 1 또는 이의 염으로 전환시키는 단계에 의한 것이고, 상기 화학식 9-J의 화합물 또는 이의 염은 화학식 9-L의 상응하는 화합물:
[화학식 9-L]
Figure pct00050
,
또는 이의 염을 화학식 9-I의 상응하는 화합물:
[화학식 9-I]
,
또는 이의 염과 반응시켜 화학식 9-J의 화합물 또는 이의 염을 제공함으로써 제조되며, 여기서, Ru 및 Rw는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C6-10아릴이며; R2는 H이고; R3 및 R5는 각각 독립적으로 CH3이며; R12는 이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 9-I의 화합물:
[화학식 9-I]
,
또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며, 화학식 9-H의 상응하는 화합물:
[화학식 9-H]
,
또는 이의 염을 화학식 9-I의 상응하는 화합물로 전환시키는 단계에 의한 것이고, 상기 화학식 9-H의 화합물 또는 이의 염은 화학식 9-G의 상응하는 화합물:
[화학식 9-G]
,
또는 이의 염을 화학식 9-K의 상응하는 화합물:
[화학식 9-K]
Figure pct00056
또는 이의 염과 반응시켜 화학식 9-H의 화합물 또는 이의 염을 제공함으로써 제조된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 9-J의 화합물:
[화학식 9-J]
Figure pct00057
,
또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며, 화학식 9-L의 상응하는 화합물:
[화학식 9-L]
Figure pct00058
,
또는 이의 염을 화학식 9-I의 상응하는 화합물:
[화학식 9-I]
,
또는 이의 염과 반응시켜 화학식 9-J의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계에 의한 것이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 9-I의 화합물:
[화학식 9-I]
,
또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며, 화학식 9-H의 상응하는 화합물:
[화학식 9-H]
,
또는 이의 염을 화학식 9-I의 상응하는 화합물로 전환시키는 단계에 의한 것이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 9-H의 화합물:
[화학식 9-H]
,
또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며, 화학식 9-G의 상응하는 화합물:
[화학식 9-G]
,
또는 이의 염을 화학식 9-K의 상응하는 화합물:
[화학식 9-K]
Figure pct00064
또는 이의 염과 반응시켜 화학식 9-H의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계에 의한 것이다.
I. 일반적인 설명
본 개시내용은 화합물 1 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 화학식 1-M, 1-N, 1-O, 1-P, 1-Q, 1-R, 1-S, 2-G, 2-H, 2-I, 2-J, 2-K, 2-L, 1-J, 1-K, 3-F, 3-G, 2-L, 3-H, 4-G, 4-H, 4-I, 4-J, 4-L, 4-M, 4-N, 5-K, 5-L, 5-M, 5-N, 5-P, 5-Q, 6-M, 6-N, 7-C, 7-D, 7-E, 7-F, 8-B, 8-C, 8-D, 8-E, 8-F 및 9-A의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 화학식 1-I, 5-D, 5-E, 9-H, 9-I, 9-J, 10-B, 10-C, 10-D, 10-E, 10-F 및 10-G의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
II. 정의
본원에 사용되는 약어는 화학 및 생물학 분야 내에서의 이들의 통상적인 의미를 갖는다.
본원에 제시된 설명은 본 개시내용이 청구된 발명 요지의 예시로서 여겨져야 하고, 첨부된 청구범위를 예시된 구체적인 구현예로 제한하고자 하지 않는다는 이해 하에서 이루어진다. 본 개시내용의 전반에 걸쳐 사용된 제목은 편의를 위해 제공되고, 어떤 식으로든 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 제목 하에 예시된 구현예는 임의의 다른 제목 하에 예시된 구현예와 조합될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
상표명이 본원에 사용될 때, 상표명 제품 및 상표명 제품의 활성 약학적 성분(들)을 독립적으로 포함하는 것으로 의도된다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수형("a" 및 "an", 및 "the")은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 참조 대상을 포함한다. 그러므로, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 하나 이상의 검정에 대한 언급을 포함하는 등이다.
2개의 화학기 사이에 있는 구불구불한 선 ""은 이 지점에서 이성질체의 혼합물을 나타내는 데 사용된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"입체이성질체"는 원자가 공간에 배열되는 방식에 있어서만 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 1:1 이외의 비율의 거울상이성질체의 혼합물은 "스칼레미(scalemic)" 혼합물이다.
"부분입체이성질체" "부분입체 이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 이들이 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 위치배열이 알려지지 않은 분할된 화합물은 이것이 나트륨 D 라인의 파장에서 평면 편광(plane polarized light)을 회전하는 방향(우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정한 화합물은 결합축을 중심으로 하나 이상의 비대칭 중심 및/또는 장애 회전을 함유하며, 그러므로 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 발생시킬 수 있다. 본 개시내용은 라세미 혼합물, 스칼레미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체(intermediate) 혼합물을 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의미된다. 광학 활성 (R)-이성질체 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기법을 사용하여 분리될 수 있다.
달리 명시적으로 정의된 것을 제외하고는, 본 개시내용은 단지 하나의 호변이성질체만이 명시적으로 나타나 있더라도 본원에 상세히 기재된 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다(예를 들어, 호변이성질체 둘 다는 2개의 호변이성질체로 된 한 쌍이 존재할 수 있는 경우, 하나의 호변이성질체 형태를 제시하는 것으로 의도되고 기재됨). 예를 들어, 아미드를 함유하는 화합물을 참조한다면(예를 들어, 구조 또는 화학명에 의해), 상응하는 이미드산 호변이성질체는 본 개시내용에 의해 포함되고 아미드가 단독으로 또는 이미드산과 함께 명시적으로 언급되는 것과 동일하게 기재되는 것으로 이해된다. 2개 초과의 호변이성질체가 존재할 수 있는 경우, 본 개시내용은 단지 단일 호변이성질체 형태가 화학명 및/또는 구조에 의해 묘사되어 있더라도 모든 이러한 호변이성질체를 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하이성질체 중심(E-이성질체 및 Z-이성질체)을 가질 수 있으며, 모든 이러한 광학이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체가 포괄되는 것으로 이해되어야 한다. 화합물이 이의 키랄형으로 표시되는 경우, 구현예는 특정 부분입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태를 포괄하지만 이로 제한되지 않는 것으로 이해된다. 키랄성이 명시되지 않지만 존재하는 경우, 구현예는 특정 부분입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 또는 스칼레미 혼합물에 관한 것으로 이해된다.
본원에 개시된 일부 구현예에서, 반응에 사용되는 촉매는 "비대칭" 또는 촉매일 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "비대칭 촉매"는 비(非)키랄(achiral) 중심 또는 분자를 각각 키랄 중심 또는 분자로 거울상이성질 선택적 및/또는 부분입체이성질 선택적 변환을 하도록 촉진하는 촉매를 지칭한다. 예를 들어, 비대칭 촉매는 소정의 거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)의 생성물을 생성할 수 있다. 예시적인 비대칭 촉매는 전이 금속 및 키랄 리간드를 포함한다. 키랄 리간드의 비제한적인 예는 BINAP/SEGPHOS®, 살렌(salen), 비스옥사졸린, 타르트레이트 리간드, 신코나 알칼로이드, DuPhos 포스폴란, BPE 포스폴란, DSM 포스포르아미다이트, Solvias® 조시포스(Josiphos) 패밀리, 포스핀-옥사졸린, 리츠 및 트로스트(Reetz and Trost) 리간드, 및 ChiralQuest 포스핀을 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 수화물, 용매화물, 공결정(co-crystal), 호변이성질체 형태, 다형체, 및 전구약물이 또한 제공된다.
용어 "수화물"은 화학식 I, 또는 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물과 물을 조합함으로써 형성된 복합체를 지칭한다.
용어 "용매화물"은 화학식 I, 또는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 다른 화학식의 화합물과 용매를 조합함으로써 형성된 복합체, 또는 결정 구조 내에 혼입된 소정량의 용매를 함유하는 결정질 고체를 지칭한다. 본원에 사용되는 용어 "용매화물"은 수화물을 포함한다.
본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조 또는 본원에 개시된 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지(unlabeled) 형태뿐만 아니라 이의 동위원소 표지 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지 화합물은, 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고는, 본원에 주어진 화학식으로 묘사된 구조를 갖는다. 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H(중수소, D), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구, 반응 속도론 연구, 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 검출 또는 이미징 기법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에, 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
개시내용은 또한, 탄소 원자에 부착된 1 내지 "n"개의 수소가 중수소에 의해 대체되며, 여기서 n은 분자 내 수소의 수인, 화학식 A 또는 화학식 I 또는 화학식 I(a), 또는 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 저항성을 나타낼 수 있고, 그러므로 포유류에게 투여될 때 화학식 I의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]를 참조한다. 이러한 화합물은 당업계에 잘 알려진 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 이용함으로써 합성된다.
개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료용 화합물은 분포, 대사 및 배설(ADME)과 관련된, 향상된 DMPK(약물 대사 및 약동학: drug metabolism and pharmacokinetics) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성에서 생기는 특정한 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 18F 표지 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 동위원소 비표지 시약 대신에 용이하게 입수 가능한 동위원소 표지 시약을 사용함으로써 반응식에 또는 아래에 기재된 실시예와 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 추가로, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)로의 치환은 더 큰 대사 안정성에서 생기는 특정한 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 향상을 제공할 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 화학식 I, 또는 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물에서 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자(isotopic enrichment factor)에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의미된다. 달리 나타내지 않는 한, 소정 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우, 이러한 위치는 수소를 이의 자연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 이에, 본 개시내용의 화합물에서, 중수소(D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의미된다.
수량과 관련하여 사용되는 수식어 "약"은 언급된 값을 포함하고, 문맥에 의해 지시된 의미를 갖는다(예를 들어, 특정 수량의 측정과 관련된 오차의 정도를 포함함). 어떠한 다른 정의나 어떠한 반대되는 상황이 아닌 경우, 용어 약은 ± 10%, ± 5%, 또는 ± 3%, 또는 ± 2%, 또는 ± 1%로 해석될 수 있다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너가 서로 겹쳐질 수 없는 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 용어 "비키랄"은 이들의 거울상 파트너 위에 겹쳐질 수 있는 분자를 지칭한다.
"Cu-v" 또는 (Cu-Cv)와 같은 접두사는 뒤따르는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 가짐을 나타내며, 여기서 u 및 v는 정수이다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐을 나타낸다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-" 또는 "―")는 치환기에 대한 부착점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의적이며; 화학기는 이의 통상적인 의미를 상실하지 않으면서 하나 이상의 대시와 함께 또는 대시 없이 묘사될 수 있다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 어떠한 방향성도 화학기가 기재되거나 명명된 순서로 지시되거나 암시되지 않는다.
하기에 제시된 바와 같은 화학기 상의 구불구불한 선, 예를 들어 은 부착점을 나타내는데, 즉, 이는 끊어진 결합을 나타내며, 이에 의해 기는 또 다른 기재된 기에 연결된다.
용어 "치환된" 또는 "선택적으로 치환된"은 (지방족 또는 방향족 중 어느 하나의) 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 하나 이상의 원자 또는 기로 대체되되, 단, 지정된 탄소 원자의 정상 원자가는 초과되지 않음을 의미한다. "치환기"는 탄소 상의 수소 원자가 "치환될" 때 이를 대체하는 원자 또는 기이다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 선택적으로 치환된 것으로 기재된 경우, 상기 기의 임의의 치환기는 그 자체가 비치환된다. 용어 "선택적으로 치환된"은 달리 변형되지 않는다면 적어도 하기 선택적인 치환기를 포함한다: 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티올, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 3-12-원 헤테로사이클로알킬, 및 5-10-원 헤테로아릴, ―OC1-6알킬, ―C(O)-C1-6알킬, ―C(O)O-C1-6알킬, ―C(O)-OH, ―C(O)-NH2, ―C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), ―C(O)NH(C1-6알킬)―, OC(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), OC(O)NH(C1-6알킬), ―N(C1-6알킬)(C1-6알킬), ―NH(C1-6알킬), ―N(C1-6알킬)-C(O)-(C1-6알킬), NH-C(O)-(C1-6알킬), ―N(C1-6알킬)-C(O)O-(C1-6알킬), ―S(O)2NH2, ―S(O)(1 또는 2)(C1-6알킬), ―S(O)2N(C1-6알킬)(C1-6알킬), ―N(C1-6알킬)S(O)2Rb, ―N3, ―CN, 및 ―NO2를 포함한다.
본원에 사용되는 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소이다. 알킬기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 및 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 임의의 알킬 기가 하나 초과의 이성질체 형태, 예를 들어 n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 존재할 수 있는 경우에는 언제든지, 본원에서 접두사가 없는 임의의 언급, 예를 들어, "부틸"은 노르말(normal) 이성질체(예를 들어, "n-부틸")로서 해석되어야 한다. 따라서, "프로필"은 "n-프로필"을 의미하고, "부틸"은 "n-부틸"을 의미한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 기를 지칭한다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐(1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함한다.
본원에 사용되는 "알콕시"는 화학식 ―ORA의 라디칼을 지칭하며, 여기서 RA는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지방족 기를 지칭한다.
"아릴"은 하나 이상의 융합된 고리가 완전히 또는 부분적으로 불포화된 융합된 고리 시스템을 포함하는 단일 고리(예를 들어, 단환식) 또는 다수의 고리(예를 들어, 이환식 또는 삼환식)를 갖는 모노라디칼 또는 디라디칼 방향족 카르보환식 기를 지칭한다. 본원에 사용되는 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 테트라하이드로인다닐 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 어떤 식으로든 하기 정의된 헤테로아릴을 포함하거나 중첩되지 않는다. 하나 이상의 아릴기가 헤테로아릴 고리와 융합된다면, 생성된 고리 시스템은 헤테로아릴이다. 모노라디칼 또는 디라디칼의 분류는 아릴기가 사슬을 종결시키는지(모노라디칼) 또는 사슬 내에 있는지(디라디칼)의 여부를 나타낸다. 상기 정의는 아릴기 상의 추가의 치환기를 배제하지 않는다. 예를 들어, 본원에 사용되는 "A-아릴-B"에서의 아릴기는 디라디칼인 반면, "A-B-아릴"에서의 아릴기는 모노라디칼이지만, 추가의 치환기가 각각의 아릴기 상에 존재할 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 기 -O-아릴을 지칭한다.
"사이클로알킬"은 단일 고리를 갖거나 융합된, 가교된 및 스피로 고리 시스템을 포함한 다수의 고리를 갖는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환식 알킬기를 나타낸다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. "사이클로알킬"은 고리 내에 헤테로원자를 함유하는 어떠한 고리도 포함하지 않는다.
"할로" 및 "할로겐"은 본원에서 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 요오도(-I)를 지칭하는 데 사용된다.
접두사 "할로"가 또 다른 용어에 덧붙여질 때, 이는 해당 용어와 연관된 수소 중 임의의 하나 이상이 독립적으로 할로겐 원자에 의해 대체됨을 지칭한다. 따라서, 본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 치환기에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예를 들어, C1-6할로알킬(또는 할로C1-6알킬)은 C1-6알킬의 수소 원자 중 하나 이상이 할로 치환기에 의해 대체된 C1-6알킬이다. 할로알킬기의 예는 플루오로메틸, 플루오로클로로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 연관된 용어의 최대 모든 수소 원자가 할로겐에 의해 대체될 수 있으며, 그러므로 퍼플루오르화된 치환기(예를 들어, 퍼플루오로알킬)가 생성된다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합 고리를 갖는 모노라디칼 또는 디라디칼 방향족 기를 지칭한다. "헤테로아릴" 내의 헤테로원자는 산화될 수 있으며, 예를 들어 -N(O)-, -S(O)-, -S(O)2-일 수 있다. 상기 용어는 하나 이상의 융합된 고리가 완전히 또는 부분적으로 불포화된 융합된 고리 시스템을 포함한다. 모노라디칼 또는 디라디칼의 분류는 헤테로아릴기가 사슬을 종결시키는지(모노라디칼) 또는 사슬 내에 있는지(디라디칼)의 여부를 나타낸다. 상기 정의는 헤테로아릴기 상의 추가의 치환기를 배제하지 않는다. 예를 들어, "A-헤테로아릴-B"에서의 헤테로아릴기는 디라디칼인 반면, "A-B-헤테로아릴"에서의 헤테로아릴기는 모노라디칼이지만, 추가의 치환기가 각각의 헤테로아릴기 상에 존재할 수 있다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포함하지 않거나 중첩되지 않는다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][l,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[l,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐 -lH-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 기 -O-헤테로아릴을 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클", 또는 "헤테로환식" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 고리 내에 질소, 황, 인, 및/또는 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 단일 고리 또는 다수의 축합 고리를 갖는 모노라디칼 또는 디라디칼 포화 또는 불포화 기를 지칭한다. "헤테로사이클릴" 내의 헤테로원자는 산화될 수 있으며, 예를 들어-N(O)-, -S(O)-, -S(O)2-일 수 있다. 헤테로사이클릴은 단일 고리일 수 있거나, 또는 융합되거나, 가교되거나, 또는 스피로일 수 있는 다수의 고리일 수 있다. 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리는, 부착에 관계없이(즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음), 헤테로사이클릴로 간주된다. 예시적인 헤테로환식 기는 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 티에타닐, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
용어 "카르복시"는 기 -C(O)-OH를 지칭한다.
용어 "디옥산"은 "1,4-디옥산"을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로서 제조되고/되거나 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 유리(free) 염기의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 유리 염기 형태의 무독성 염이다. 이들 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 염기성 질소를 함유하는 화합물은 상기 화합물을 무기산 또는 유기산과 접촉시킴으로써 약학적으로 허용 가능한 염으로서 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트(bisulfate), 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐-포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적합한 약학적으로 허용 가능한 염의 목록은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 찾아진다.
본원에 개시된 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"의 비제한적인 예는 또한 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속(예를 들어 나트륨, 칼륨), 알칼리토 금속(예를 들어 마그네슘), 암모늄 및 NY4 +(여기서, Y는 C1-C4 알킬임)로부터 유래된 염을 포함한다. 염기 부가염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염이 또한 포함된다.
용매를 지칭하기 위해서 본원에 사용되는 용어 "비극성", "극성 비양성자성", 및 "극성 양성자성"은 본원에 기재된 다양한 방법 및 단계에 사용하기 위한 용매를 분류하는 수단으로서 의도된다. 본원에서의 분류 목적상, 용어 "비극성 용매"는 임의의 에테르 용매, 탄화수소 용매 또는 할로겐화 용매, 이산화탄소, 및 이황화탄소, 뿐만 아니라 전통적으로 비극성 용매로 분류되는 다른 용매를 의미한다. 에테르 용매는 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 아니솔을 포함한다. 탄화수소 용매는 석유 에테르, 펜탄(또는 혼합 펜탄), 헵탄(또는 혼합 헵탄), 헥산(또는 혼합 헥산), 옥탄, 이소옥탄, 데칸, 도데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 피리딘, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 페놀, 아니솔, 트리플루오로톨루엔, 헥사클로로벤젠, 헥사플루오로벤젠 및 벤조니트릴을 포함한다. 할로겐화된 용매는 디클로로메탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름, 1,1-디클로로에탄, 1,1,1,-트리클로로에탄, 비닐 클로라이드, 비닐리덴 디클로라이드, 트리클로로에틸렌, 퍼클로로에틸렌, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 트리플루오로톨루엔, 헥사클로로벤젠 및 헥사플루오로벤젠을 포함한다. 본원의 분류 목적상, 용어 "극성 비양성자성 용매"는 임의의 에스테르, 니트릴 또는 케톤 용매, 뿐만 아니라 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 설폴란, N-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸에틸렌우레아, N,N-디메틸프로필렌우레아, 헥사메틸인산 트리아미드, 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트 및 니트로메탄, 뿐만 아니라, 극성 양성자성 용매로서 전통적으로 분류되는 다른 용매를 의미한다. 에스테르 용매는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 비닐 아세테이트, 2,2,2-트리클로로에틸 아세테이트 및 2-에톡시에틸 아세테이트를 포함한다. 니트릴 용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 벤조니트릴을 포함한다. 케톤 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 n-부틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 t-부틸 케톤, 3-펜타논, 사이클로펜타논, 사이클로헥사논 및 2,5-헥산디온을 포함한다. 본원에서의 분류 목적상, 용어 "극성 양성자성 용매"는 임의의 알코올 또는 산 용매, 또는 물, 또는 암모니아, 뿐만 아니라 전통적으로 극성 양성자성 용매로 분류되는 다른 용매를 의미한다. 알코올 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, n-부탄올, 아이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 펜탄올, 3-메틸-1-부탄올, 사이클로펜탄올, 사이클로헥산올, 페놀, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로필렌 글리콜, 글리세롤, 1,4-부탄디올 및 1,4-사이클로헥산디올을 포함한다. 산 용매는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산을 포함한다.
"염"은 본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 본 발명에 유용한 염은 헤미설페이트, 설페이트, 클로라이드, 브로마이드, 카르보네이트, 니트레이트, 및 아세테이트 염을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 헤미설페이트 염은 2개의 염기성 기들 중 하나만이 황산과의 염을 형성하는 화합물을 지칭한다. 카르보네이트 염은 하이드로겐카르보네이트(또는 비카르보네이트(bicarbonate)) 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예시적인 예는 무기산(염산, 하이드로브롬산, 인산 등) 염, 유기산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 4차 암모늄(메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드 등) 염이다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무독성인 것으로 이해된다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 추가의 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로서 포함된다.
III. 화합물의 제조 방법
본 개시내용은 화합물 1을 제조하는 몇 가지 방법을 포함한다.
A. 화학식 1-L 및 화학식 5-E로부터 화합물 1을 제조하는 방법
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 1에 제시된 바와 같이 1-M, 1-N, 1-O, 1-P, 1-Q, 1-R, 1-S, 1-K, 9-A 및 화합물 1로부터 선택되는 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고, 알킬은 C6-10아릴로 선택적으로 치환되며, R2는 H이고, R3은 메틸이며, R5는 메틸이고, Rz는 할로 또는 CN이며, 각각의 Rn은 독립적으로 C1-6알킬이거나, 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 C2-4알킬 브릿지를 형성하고, 브릿지는 C1-3알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되며, Rp는 -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-헤테로아릴, -C(=O)-O-C1-6알킬 및 -C(=O)-O-C1-6알킬-C6-10아릴로부터 선택되고, 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고; 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 요소를 갖는다. 일 구현예에서, Rz는 Br이다. 일 구현예에서, Rz는 CN이다. 일 구현예에서, Rn은 메틸이다. 일 구현예에서, Rz는 Br이고, Rn은 메틸이다. 일 구현예에서, Rz는 CN이고, Rn은 메틸이다. 일 구현예에서, Rx는 메틸이다. 일 구현예에서, Rx는 H이다. 일 구현예에서, 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 환식 아세탈을 형성한다. 일 구현예에서, 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(C6H5)-, -C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CBr2CH2-, -CH2(C=CH)CH2-, -CH2CH(C6H5)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH2CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(C6H5)CH(C6H5), -CH2CH(C6H5)CH2-, 및 -(o-C6H4)-로부터 선택되는 브릿지를 형성한다. 일 구현예에서, 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 -C(CH3)2C(CH3)2-를 형성한다.
반응식 1
Figure pct00067
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1-L 및 화합물 5-E로부터 화합물 1-M을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 1-M을 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 1-L을 화합물 5-E, 염기와 반응시키는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 촉진제가 존재한다.
일 구현예에서, 염기는 무기 염기(리튬 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 포타슘 tert-부톡사이드, 칼슘 카르보네이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 포스페이트), 금속 하이드라이드, 예컨대 나트륨 및 칼륨; 알콕사이드, 예컨대 소듐 메톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 또는 리튬 tert-부톡사이드 또는 tert-펜톡사이드 유사체, 알칼리 아미드 염기, 예컨대 리튬, 소듐 및 포타슘 헥사메틸디실라잔 및 리튬 디이소프로필아미드로부터 선택된다. 일 구현예에서, 염기는 포타슘 tert-부톡사이드이다.
일 구현예에서, 촉진제는 NaI 및 테트라부틸암모늄 요오다이드로부터 선택된다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 2-메틸테트라하이드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르(MTBE), 사이클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 테트라하이드로푸란(THF)), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 디메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈(NMP)), 니트릴(예를 들어 아세토니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, 헵탄(n-헵탄, 헵탄), 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 알코올(예를 들어 2-프로판올)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란(THF)이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -50℃ 내지 100℃이다. 일 구현예에서, 반응 온도는 0℃ 내지 100℃이다. 일 구현예에서, 반응 온도는 -50℃ 내지 -35℃이다. 일 구현예에서, 반응 온도는 0℃ 내지 20℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1-M으로부터 화합물 1-N을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 1-N을 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 1-M을 산으로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 산은 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트, 황산, 염산, 하이드로브롬산, 아세트산, 포름산, 인산, 옥살산, 시트르산, 루이스 산, 예컨대 에르븀(III) 트리플레이트로부터 선택된다. 일 구현예에서, 산은 메탄설폰산이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 2-메틸테트라하이드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈), 니트릴(예를 들어 아세토니트릴), 탄화수소(예를 들어 톨루엔, n-헵탄), 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 알코올(예를 들어 2-프로판올), 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 케톤(예를 들어 아세톤, 2-부타논, 4-메틸-2-펜타논), 물, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란(THF)과 물의 조합이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 0℃ 내지 100℃이다. 일 구현예에서, 반응 온도는 40℃ 내지 60℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1-N으로부터 화합물 1-O를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 1-O를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 1-N을 환원제로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 환원제는 염산, 아세트산, 암모늄 클로라이드와 같은 산과 조합된 주석 또는 아연, H2 또는 포르메이트 염과 조합된 Pd, Pd(OH)2, Pt, PtO2 또는 Rh과 같은 전이 금속, Pt/S/C와 같은 중독 불균질 촉매(poisoned heterogeneous catalyst), 및 철 분말로부터 선택된다. 일 구현예에서, 환원제는 철 분말이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸 설폭사이드), 니트릴(예를 들어 아세토니트릴), 탄화수소(예를 들어 톨루엔, n-헵탄), 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 알코올(예를 들어 2-프로판올), 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트)를 포함한 다른 용매와 조합된 산(예를 들어 아세트산, 하이드로겐 클로라이드)의 혼합물로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 아세트산이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 0℃ 내지 100℃이다. 일 구현예에서, 반응 온도는 40℃ 내지 60℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1-O로부터 화합물 1-P를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 1-P를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 1-O를 환원제로 처리하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 첨가제가 존재한다. 일 구현예에서, 중간체 1-R이 형성된다. 일 구현예에서, 중간체 1-S가 형성된다.
일 구현예에서, 환원제는 첨가제와 조합된 소듐 시아노 보로하이드라이드, 소듐 및 리튬 보로하이드라이드, 트리알킬 실란(예를 들어 트리에틸실란), 중독 불균질 촉매(예를 들어 Pt/S/C), 첨가제와 함께 H2 또는 포르메이트 염과 조합된 전이 금속(예를 들어 Pd 또는 Rh), Pd 및 Pt 촉매(예를 들어 Pd(OH)2, PtO2), 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드로부터 선택된다. 일 구현예에서, 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드이다.
일 구현예에서, 첨가제는 트리플루오로아세트산, 피발산, B(OR)3, Ti(OEt)4 및 Ti(O-i-Pr)4로부터 선택되며, 여기서 R은 C1-6알킬이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈), 니트릴(예를 들어 아세토니트릴), 탄화수소(예를 들어 톨루엔, n-헵탄), 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 알코올(예를 들어 2-프로판올), 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트) 및 산(예를 들어 아세트산)으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 아세트산이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 0℃ 내지 80℃이다. 일 구현예에서, 반응 온도는 10℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1-P로부터 화합물 1-Q를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 1-Q를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 1-P를 화합물 1-I, 환원제 및 산으로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 환원제는 실란(예를 들어 트리이소프로필실란, 트리페닐실란, 트리에틸실란, 디에틸실란), 소듐 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드/아세트산, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 티타늄 이소프로폭사이드/소듐 시아노보로하이드라이드, 아연/아세트산, 소듐 보로하이드라이드/마그네슘 퍼클로레이트, 아연 보로하이드라이드/아연 클로라이드, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드로부터 선택된다. 일 구현예에서, 환원제는 트리에틸실란이다.
일 구현예에서, 산은 아세트산, 시트르산, 피발산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 염산 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 산은 트리플루오로아세트산이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헵탄), 할로겐화된 용매(예를 들어 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 디클로로메탄이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -30℃ 내지 50℃이다. 일 구현예에서, 반응 온도는 10℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1-Q로부터 화합물 1-K를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 1-K를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 촉매의 존재 하에 화합물 1-Q를 리간드, 첨가제 및 염기로 처리하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 산이 존재한다. 일 구현예에서, Rz는 Br이다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 1-K를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 1-Q를 산 및 염기로 처리하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 첨가제가 존재한다. 일 구현예에서, Rz는 CN이다.
일 구현예에서, 촉매는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드, 디요오도비스(3-메틸-2(3H)-벤조티아졸릴리덴)팔라듐, 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐, 디클로로(1,5-사이클로옥타디엔)팔라듐, 디코발트 헥사카르보닐 및 팔라듐 아세테이트로부터 선택된다. 일 구현예에서, 촉매는 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2)이다.
일 구현예에서, 리간드는 트리페닐포스핀, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(XPhos) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(XantPhos)으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 리간드는 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(XPhos)이다.
일 구현예에서, 첨가제는 에틸 옥살레이트, 포타슘 플루오라이드, 일산화탄소, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 프로필렌 옥사이드, 아세트산 무수물 및 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 첨가제는 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)이다.
일 구현예에서, 산은 포름산이다.
일 구현예에서, 산은 아세트산, 시트르산, 피발산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 염산 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 산은 트리플루오로아세트산이다.
일 구현예에서, 산은 메탄설폰산, 황산, 인산 및 염산으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 산은 염산이다.
일 구현예에서, 염기는 N,N-디메틸아미노피리딘, N,N,N',N'-테트라메틸에탄디아민, 소듐 하이드록사이드, 소듐 아세테이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 카르보네이트 및 트리에틸아민으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 염기는 트리에틸아민이다.
일 구현예에서, 염기는 알콕사이드 염기(예를 들어 소듐 하이드록사이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 리튬 하이드록사이드, 세슘 하이드록사이드, 바륨 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드), 카르보네이트 염기(예를 들어 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트), 피리딘, 트리에틸아민, 포타슘 벤조에이트로부터 선택된다. 일 구현예에서, 염기는 포타슘 하이드록사이드이다.
일 구현예에서, 용매는 벤젠, 톨루엔, 디메틸아세트아미드, 디메틸포르미드, 알코올(예를 들어 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 부탄올) 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 물, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 디메틸포르미드이다. 일 구현예에서, 용매는 메탄올과 물의 조합이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -30℃ 내지 155℃이다. 일 구현예에서, 온도는 80℃ 내지 110℃이다. 일 구현예에서, 온도는 80℃ 내지 100℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1-K 및 화합물 6-L로부터 화합물 9-A를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 9-A로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 1에 제시된 바와 같이 1-L, 5-E, 1-M, 1-N, 1-O, 1-P, 1-Q, 1-K 또는 9-A로부터 선택된 화합물로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 1-L, 5-E, 1-M. 1-N, 1-O, 1-P, 1-Q 또는 1-K로부터 선택된 화합물로부터 화합물 9-A를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 1-L, 5-E, 1-M. 1-N, 1-O, 1-P 또는 1-Q로부터 선택된 화합물로부터 화합물 1-K를 제조하는 방법을 제공한다.
B. 화학식 2-F로부터 화합물 1을 제조하는 방법
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 2에 제시된 바와 같이 2-G, 2-H, 2-I, 2-J, 2-K, 2-L, 1-J, 1-K, 9-A 및 화합물 1로부터 선택되는 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 R2는 H이고, R3은 메틸이며, Rx 및 Ry는 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고, 알킬은 C6-10아릴로 선택적으로 치환되며, Ra는 C1-6알킬이고, PG는 트리-C1-6알킬 실릴기, 디-C1-6알킬-페닐실릴기, C1-6알킬-디-페닐 실릴기 및 트리-페닐 실릴기로부터 선택되며, Rp는 -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-헤테로아릴, -C(=O)-O-C1-6알킬 및 -C(=O)-O-C1-6알킬-C6-10아릴로부터 선택되고, 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고; 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 요소를 갖는다. 일 구현예에서, PG는 tert-부틸디페닐실릴이다. 일 구현예에서, Ra는 메틸이다. 일 구현예에서, Rx는 메틸이다.
반응식 2
Figure pct00068
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 2-F로부터 화합물 2-G를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 2-G를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 2-F를 촉매, 산화제 및 첨가제와 반응시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 촉매는 루테늄 클로라이드, 포타슘 오스메이트, 텅스토인산 및 오스뮴 테트록사이드(OsO4)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 촉매는 오스뮴 테트록사이드(OsO4)이다.
일 구현예에서, 산화제는 옥손, 포타슘 퍼망가네이트, 포타슘 퍼요오데이트, 납 테트라아세테이트, 소듐 하이포클로라이트, 하이드로겐 퍼옥사이드, N-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMO), 소듐 퍼요오데이트(NaIO4) 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 산화제는 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMO)와 소듐 퍼요오데이트(NaIO4)의 조합이다.
일 구현예에서, 첨가제는 알루미늄 옥사이드, 세륨 트리클로라이드, 트리에틸아민, 트리페닐포스핀, 비스(디페닐포스파닐)에탄, 피리딘, 2,6-루티딘, 디메틸설파이드, 아연, 아세트산 포타슘 카르보네이트, 트리메톡시 포스핀 및 포타슘 요오다이드로부터 선택된다. 일 구현예에서, 첨가제는 2,6-루티딘이다.
일 구현예에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디옥산, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤, tert-부탄올, 테트라하이드로푸란(THF), 물, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란(THF)과 물의 조합이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -80℃ 내지 35℃이다. 일 구현예에서, 온도는 20℃ 내지 35℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 2-G로부터 화합물 2-H를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 2-H를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 2-G를 촉진제 및 염기와 반응시키는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 첨가제가 존재한다.
일 구현예에서, 촉진제는 (디클로로메틸)디에톡시포스핀 옥사이드, 리튬 (트리메틸실릴)디아조메탄, (트리메틸실릴)디아조메탄, 이미다졸 설포닐 아자이드 하이드로클로라이드, (2-옥소프로필)포스폰산 디메틸 에스테르, p-톨루엔설포닐 아자이드, 아지도트리스(디에틸아미노)포스포늄 브로마이드, 아세트아미도벤젠설포닐 아자이드, 디에틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트, 탄소 테트라브로마이드, 탄소 테트라클로라이드, 트리요오도메탄, 트리페닐포스핀, 디브로모메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드, (요오도메틸)트리페닐포스포늄 요오다이드, 이소프로필 포스파이트, 크로뮴 클로라이드 및 디메틸 (아세틸디아조메틸)포스포네이트로부터 선택된다. 일 구현예에서, 촉진제는 디메틸 (아세틸디아조메틸)포스포네이트이다.
일 구현예에서, 염기는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 메틸 리튬, 리튬 디이소프로필아민, 소듐 헥사메틸디실라잔, 디아자비사이클로운데센, 포타슘 tert-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 하이드록사이드, 세슘 카르보네이트 및 포타슘 카르보네이트로부터 선택된다. 일 구현예에서, 염기는 포타슘 카르보네이트이다.
일 구현예에서, 첨가제는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이다.
일 구현예에서, 용매는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 에탄올 및 메탄올로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 메탄올이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -80℃ 내지 40℃이다. 일 구현예에서, 온도는 20℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 2-H로부터 화합물 2-I를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 2-I를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 2-H를 염기 및 알킬화제로 처리하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 촉진제가 존재한다.
일 구현예에서, 촉진제는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(4-메톡시페닐)포스핀 및 구리 요오다이드로부터 선택된다.
일 구현예에서, 염기는 리튬 디이소프로필아민, 헥사메틸디실라잔, 소듐 헥사메틸디실라잔, 소듐 아미드, 리튬 아미드, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, tert-부틸 리튬, 소듐 하이드라이드, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 및 n-부틸리튬(n-BuLi)으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 염기는 n-부틸리튬(n-BuLi)이다.
일 구현예에서, 알킬화제는 디메틸설페이트, 메틸트리플레이트, 메틸 토실레이트, 브로모메탄, 트리메틸 트리플루오로메탄설포네이트 벤즈아미늄 및 메틸 요오다이드로부터 선택된다. 일 구현예에서, 알킬화제는 메틸 요오다이드이다.
일 구현예에서, 용매는 디메틸설폭사이드, 디옥산, 디에틸에테르, DMPU 헥사메틸포스포르아미드, 헥산, 헵탄, 피리딘 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -80℃ 내지 100℃이다. 일 구현예에서, 온도는 -80℃ 내지 20℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 2-I로부터 화합물 2-J를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 2-J를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 2-I를 시약으로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 시약은 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 황산, 트리플루오로아세트산, 인산, 염산, 하이드로플루오르산, 하이드로겐 플루오라이드 피리딘, 하이드로겐 플루오라이드 트리에틸아민, 포타슘 플루오라이드, 소듐 플루오라이드, 리튬 플루오라이드, 테트라메틸암모늄 플루오라이드 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(TBAF)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 시약은 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(TBAF)이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헵탄), 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 알코올(예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드) 및 물로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -20℃ 내지 50℃이다. 일 구현예에서, 온도는 20℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 2-J로부터 화합물 2-K를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 2-K를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 촉매의 존재 하에 화합물 2-J를 산화제로 처리하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 첨가제가 존재한다.
일 구현예에서, 산화제는 소듐 하이포클로라이트/TEMPO, 황 트리옥사이드 피리딘, 디메틸 설폭사이드(DMSO)/옥살릴 클로라이드, DMSO/아세트산 무수물, 디아세톡시요오도벤젠/TEMPO, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트/N-메틸모르폴린 N-옥사이드 및 디아세톡시요오도벤젠(DAIB)으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 산화제는 디아세톡시요오도벤젠(DAIB)이다.
일 구현예에서, 촉매는 2-아자아다만탄 N-옥실, 9-아자비사이클로[3.3.1]노난 N-옥실, 9-아자노르아다만탄 N-옥실 및 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실(TEMPO)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 촉매는 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실(TEMPO)이다.
일 구현예에서, 첨가제는 소듐 브로마이드, 리튬 브로마이드 및 포타슘 브로마이드로부터 선택된다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헵탄), 할로겐화된 용매(예를 들어 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 클로로벤젠), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드) 및 물로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -80℃ 내지 50℃이다. 일 구현예에서, 온도는 20℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 2-K 및 화합물 5-I로부터 화합물 2-L을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 2-L을 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 촉매의 존재 하에 화합물 2-K를 화합물 5-I, 환원제 및 산으로 처리하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 첨가제가 존재한다.
일 구현예에서, 환원제는 실란(예를 들어 트리이소프로필실란, 트리페닐실란, 디에틸실란, 트리에틸실란), 소듐 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드/아세트산, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 티타늄 이소프로폭사이드/소듐 시아노보로하이드라이드, 아연/아세트산, 소듐 보로하이드라이드/마그네슘 퍼클로레이트, 아연 보로하이드라이드/아연 클로라이드 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드로부터 선택된다. 일 구현예에서, 환원제는 트리에틸실란이다.
일 구현예에서, 산은 아세트산, 시트르산, 피발산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 염산 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 산은 트리플루오로아세트산이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헵탄), 할로겐화된 용매(예를 들어 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드) 및 아세토니트릴로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 아세토니트릴이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -30℃ 내지 50℃이다. 일 구현예에서, 온도는 10℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 2-L로부터 화합물 1-J를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1-J로부터 화합물 1-K를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1-K 및 화합물 6-L로부터 화합물 9-A를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 9-A로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 2에 제시된 바와 같이 2-F, 2-G, 2-H, 2-I, 2-J, 2-K, 2-L, 1-J, 1-K 및 9-A로부터 선택되는 화합물로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 2-G, 2-H, 2-I, 2-J, 2-K, 2-L, 1-J 및 1-K로부터 선택되는 화합물로부터 화합물 9-A를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 2-G, 2-H, 2-I, 2-J, 2-K, 2-L 및 1-J로부터 선택되는 화합물로부터 화합물 1-K를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 2-G, 2-H, 2-I, 2-J, 2-K 및 2-L로부터 선택되는 화합물로부터 화합물 1-J를 제조하는 방법을 제공한다.
C. 화학식 3-E로부터 화합물 1을 제조하는 방법
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 3에 제시된 바와 같이 3-F, 3-G, 2-L, 3-H, 1-K, 9-A 및 화합물 1로부터 선택되는 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 R2는 H이고, R3은 메틸이며, Rx 및 Ry는 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고, C1-6알킬은 C6-10아릴로 선택적으로 치환되며, Ra는 C1-6알킬이고, Rp는 -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-헤테로아릴, -C(=O)-O-C1-6알킬 및 -C(=O)-O-C1-6알킬-C6-10아릴로부터 선택되며, 각각의 C6-10아릴 또는 헤테로아릴은 C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며; 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되고, 각각의 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 요소를 갖는다. 일 구현예에서, PG는 tert-부틸디페닐실릴이다. 일 구현예에서, Ra는 메틸이다. 일 구현예에서, Rx는 메틸이다.
반응식 3
Figure pct00069
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 3-E로부터 화합물 3-F 및 3-G를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 3-F 및 3-G를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 3-E를 친핵체로 처리하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 촉진제가 존재한다.
일 구현예에서, 친핵체는 프로파인(propyne), 프로피닐 리튬, 프로피닐마그네슘 클로라이드, 디프로피닐 아연, 프로피닐아연 클로라이드, 프로피닐마그네슘 브로마이드 및 3-브로모프로파인으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 친핵체는 프로피닐마그네슘 브로마이드이다.
일 구현예에서, 촉진제는 알킬 리튬(예를 들어 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 메틸 리튬), 그리나드(예를 들어 에틸마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 부틸마그네슘 브로마이드) 리튬 디이소프로필아민, 구리 요오다이드, 리튬 퍼클로레이트, 리튬 브로마이드, 란타늄 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체, 세륨 트리클로라이드, 보론 트리플루오라이드, 티타늄(IV)이소프로폭사이드, 아연 트리플레이트, 디에틸아연, N-메틸에페드린, L-타르타르산, R-2,2-비나프톨(Binaphthol), 트리에틸아민, 테트라메틸 에틸렌디아민, 디이소프로필아민 및 아연으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(ethereal) 용매(예를 들어 디에틸에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란), 탄화수소 용매(예를 들어 헥산, 헵탄, 사이클로헥산), 디메틸설파이드, 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄) 및 방향족 용매(예를 들어 벤젠, 톨루엔)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -80℃ 내지 30℃이다. 일 구현예에서, 온도는 -80℃ 내지 20℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 3-G로부터 화합물 2-L을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 2-L을 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 3-G를 알킬화 시약 및 염기로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 알킬화제는 요오도메탄이다.
일 구현예에서, 염기는 소듐 tert-부톡사이드이다.
일 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 2-L로부터 화합물 3-H를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 3-H를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 2-L을 첨가제로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 첨가제는 하이드록사이드(예를 들어 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 세슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드 암모늄 하이드록사이드, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드), 알콕사이드(예를 들어 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 메톡사이드, 에톡사이드, 이소프로폭사이드, t-부톡사이드 또는 t-펜톡사이드), 트리메틸틴 하이드록사이드, 소듐 트리메틸실라놀레이트 및 포타슘 트리메틸실라놀레이트로부터 선택되는 염기이다. 일 구현예에서, 첨가제는 리튬 하이드록사이드이다.
일 구현예에서, 첨가제는 무기산(예를 들어 염산, 하이드로브롬산, 하이드로요오드산, 황산, 인산) 및 유기산(예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산)으로부터 선택되는 산이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 알코올(메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, t-아밀 알코올 등), 물, 할로겐화된 용매(예를 들어 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란과 물의 조합이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 20℃ 내지 100℃이다. 일 구현예에서, 온도는 40℃ 내지 60℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 3-H로부터 화합물 1-K를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 3에 제시된 바와 같이 3-E, 3-G, 2-L, 3-H, 1-K 및 9-A로부터 선택되는 화합물로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 제공한다.
D. 화학식 4-F로부터 화합물 1을 제조하는 방법
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 4에 제시된 바와 같이 4-G, 4-H, 4-I, 4-J, 4-L, 4-M, 4-N 및 화합물 1로부터 선택되는 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 R4는 할로 또는 보론 에스테르이고, Rb는 C1-6알킬이며, Rc는 C1-6알킬이고, X는 할로겐, 보로네이트, -OS(O)2R2 또는 -OP(O)(R2)2이며, R2는 C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고, 각각의 알킬 또는 아릴은 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환되며, Rp는 -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-헤테로아릴, -C(=O)-O-C1-6알킬 및 -C(=O)-O-C1-6알킬-C6-10아릴로부터 선택되고, 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고; 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 요소를 갖는다. 일 구현예에서, Rb는 메틸이다. 일 구현예에서, Rc는 메틸이다. 일 구현예에서, Rp는 1-페닐에톡시카르보닐이다. 일 구현예에서, X는
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
이며, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이며, m은 1, 2 또는 3이고, n은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, X는
Figure pct00072
또는
Figure pct00073
이다.
반응식 4
Figure pct00074
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 4-F로부터 화합물 4-G를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 4-G를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 4-F를 촉진제 및 산화제로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 촉진제는 루테늄 클로라이드, 포타슘 오스메이트, 텅스토인산으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 촉진제는 루테늄 클로라이드이다.
일 구현예에서, 산화제는 옥손, 포타슘 퍼망가네이트, 포타슘 퍼요오데이트, 납 테트라아세테이트, 소듐 하이포클로라이트, 하이드로겐 퍼옥사이드 및 소듐 퍼요오데이트로부터 선택된다. 일 구현예에서, 산화제는 소듐 퍼요오데이트이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헵탄), 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 알코올(예를 들어 메탄올, 이소프로판올, n-프로판올), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드), 아세토니트릴, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 아세토니트릴과 물의 조합이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -80℃ 내지 80℃이다. 일 구현예에서, 온도는 10℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 4-G로부터 화합물 4-H를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 4-H를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 4-G를 N-하이드록시프탈이미드 및 산 활성화제로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 산 활성화제는 카르보닐디이미다졸(CDI), 프로필포스폰 무수물(T3P), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴리늄 클로라이드(DMTMM), 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, (클로로메틸렌)-디메틸이미늄 클로라이드, 이소부틸 클로로포르메이트, N,N,N,N'N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH), N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, 디페닐 클로로포스페이트, 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC·HCl)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 산 활성화제는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC·HCl)이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드), 니트릴(예를 들어 아세토니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔), 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 디클로로메탄이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -50℃ 내지 50℃이다. 일 구현예에서, 온도는 10℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 4-H로부터 화합물 4-I를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 4-I를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 4-H를 디보론(diboron) 시약, 촉진제 및 첨가제로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 촉진제는 가시광선(380 내지 700 nm), UV 광선(10 내지 400 nm), 청색 LED(420 nm)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 촉진제는 청색 LED(420 nm)이다.
일 구현예에서, 디보론 시약은 비스(피나콜라토)디보론, 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론, 비스(헥실렌 글리콜라토)디보론, 2,2'-비-1,3,2-디옥사보리난 및 비스(카테콜라토)디보론으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 디보론 시약은 비스(카테콜라토)디보론이다.
일 구현예에서, 첨가제는 피타콜, 디에탄올아민, 메틸이미노디아세트산 및 알코올(예를 들어 메탄올, 이소프로판올, n-프로판올)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 첨가제는 메틸이미노디아세트산이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드, 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어 아세토니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔) 및 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 디메틸아세트아미드이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -80℃ 내지 120℃이다. 일 구현예에서, 온도는 10℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 4-I로부터 화합물 4-J를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 4-J 및 화합물 4-K로부터 화합물 4-L을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 4-L로부터 화합물 4-M을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 4-M으로부터 화합물 4-N을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 4에 제시된 바와 같이 4-F, 4-G, 4-H, 4-I, 4-J, 4-L, 4-M 및 4-N으로부터 선택되는 화합물로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 제공한다.
E. 화학식 5-J로부터 화합물 1을 제조하는 방법
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 5에 제시된 바와 같이 5-K, 5-L, 5-M, 5-N, 5-P, 5-Q 및 화합물 1로부터 선택되는 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 R4는 할로 또는 보론 에스테르이고, X는 할로겐, 보로네이트, -OS(O)2R2 또는 -OP(O)(R2)2이며, 여기서 R2는 C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고, 각각의 알킬 또는 아릴은 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환되며, 각각의 Rn은 독립적으로 C1-6알킬이거나, 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 C2-4알킬 브릿지를 형성하고, 브릿지는 C1-3알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되며, Rp는 -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-헤테로아릴, -C(=O)-O-C1-6알킬 및 -C(=O)-O-C1-6알킬-C6-10아릴로부터 선택되고, 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고; 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 요소를 갖는다. 일 구현예에서, Rp는 1-페닐에톡시카르보닐이다. 일 구현예에서, Rn은 메틸이다. 일 구현예에서, X는
Figure pct00075
또는
Figure pct00076
이며, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이며, m은 1, 2 또는 3이고, n은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, X는
Figure pct00077
또는
Figure pct00078
이다.
일 구현예에서, X는
Figure pct00079
또는
Figure pct00080
이다.
반응식 5
Figure pct00081
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 5-J로부터 화합물 5-K를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 5-K를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 5-J를 촉진제 및 산화제로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 촉진제는 루테늄 클로라이드, 포타슘 오스메이트, 텅스토인산으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 촉진제는 루테늄 클로라이드이다.
일 구현예에서, 산화제는 옥손, 포타슘 퍼망가네이트, 포타슘 퍼요오데이트, 납 테트라아세테이트, 소듐 하이포클로라이트, 하이드로겐 퍼옥사이드 및 소듐 퍼요오데이트로부터 선택된다. 일 구현예에서, 산화제는 소듐 퍼요오데이트이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헵탄), 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 알코올(예를 들어 메탄올, 이소프로판올, n-프로판올), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드), 아세토니트릴, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 아세토니트릴과 물의 조합이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -80℃ 내지 80℃이다. 일 구현예에서, 온도는 -10℃ 내지 10℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 5-K로부터 화합물 5-L을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 5-L을 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 5-K를 산으로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 산은 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, HCl, HBr 또는 루이스 산, 예컨대 에르븀(III) 트리플레이트와 같은 산으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 산은 메탄설폰산이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 2-메틸테트라하이드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 극성 비양성자성 용매(예를 들어 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈), 니트릴(예를 들어 아세토니트릴), 탄화수소(예를 들어 톨루엔, n-헵탄), 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 알코올(예를 들어 2-프로판올), 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 케톤(예를 들어 아세톤, 2-부타논, 4-메틸-2-펜타논), 물, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란과 물의 조합이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 0℃ 내지 100℃이다. 일 구현예에서, 온도는 60℃ 내지 70℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 5-L로부터 화합물 5-M을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 5-M을 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 5-L을 환원제로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 환원제는 환원 제제, 예컨대 염산, 아세트산, 암모늄 클로라이드와 같은 산과 조합된 주석 또는 아연, H2 또는 포르메이트 염과 조합된 Pd 또는 Rh과 같은 전이 금속, Pt/S/C와 같은 중독 불균질 촉매, 및 철 분말로부터 선택된다. 일 구현예에서, 환원제는 철 분말이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸 설폭사이드), 니트릴(예를 들어 아세토니트릴), 탄화수소(예를 들어 톨루엔, n-헵탄), 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 알코올(예를 들어 2-프로판올), 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트) 및 이들의 조합을 포함한 다른 용매와 조합된 산(예를 들어 아세트산, 하이드로겐 클로라이드)으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 아세트산이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 0℃ 내지 100℃이다. 일 구현예에서, 온도는 65℃ 내지 85℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 5-M으로부터 화합물 5-N을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 5-N 및 5-O로부터 화합물 5-P를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 5-P로부터 화합물 5-Q를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 5에 제시된 바와 같이 5-K, 5-L, 5-M, 5-N, 5-P 및 5-Q로부터 선택된 화합물로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 제공한다.
F. 화학식 10-E로부터 화합물 1을 제조하는 방법
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 6에 제시된 바와 같이 6-M, 6-N, 4-N 및 화합물 1로부터 선택되는 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고, 알킬은 C6-10아릴로 선택적으로 치환되며, Rp는 -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-헤테로아릴, -C(=O)-O-C1-6알킬 및 -C(=O)-O-C1-6알킬-C6-10아릴로부터 선택되고, 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고; 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 요소를 갖는다.
반응식 6
Figure pct00082
일 구현예에서, 방법은 화합물 6-M을 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 적합한 촉매를 사용하여 화합물 10-E와 화합물 1-I 사이에서 교차 복분해(cross metathesis) 반응을 수행하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, Rx와 Ry는 둘 다 수소이다.
일 구현예에서, Rp는 1-페닐에톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-메톡시페녹시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐로부터 선택된다.
일 구현예에서, Rp는 1-페닐에톡시카르보닐, 선택적으로 (R) 또는 (S) 형태이다.
일 구현예에서, 촉매는 루테늄 촉매 또는 몰리브덴 촉매이다.
일 구현예에서, 촉매는 디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴](2-이소프로폭시페닐메틸렌) 루테늄(II), 디클로로(벤질리덴)비스(트리사이클로헥실포스핀) 루테늄(II), 디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴] (벤질리덴) (트리사이클로헥실포스핀) 루테늄(II), 디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀) 루테늄(II), 디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴](2-이소프로폭시페닐메틸렌) 루테늄(II), 디클로로[1,3-비스(2-메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴] (벤질리덴) (트리사이클로헥실포스핀)루테늄(II), 디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴][3-(2-피리디닐)프로필리덴]루테늄(II), [1,3-디메시틸-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(페닐메틸렌)비스(3-브로모피리딘)루테늄(II), 디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴](3-메틸-2-부테닐리덴) (트리사이클로헥실포스핀) 루테늄(II), 디클로로[1,3-비스(2-메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴](2-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄(II), [1,3-디메시틸-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로[3-(2-피리디닐)프로필리덴]-루테늄(II), (1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)디클로로(2-이소프로폭시-5-니트로벤질리덴) 루테늄(II), 트리사이클로헥실포스핀[4,5-디메틸-1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐) 이미다졸-2-일리덴][2-티에닐메틸렌] 루테늄(II) 디클로라이드, 트리사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][2-티에닐메틸렌]루테늄(II) 디클로라이드, 트리사이클로헥실포스핀[2,4-디하이드로-2,4,5-트리페닐-3H-1,2,4-트리아졸-3-일리덴][2-티에닐메틸렌]루테늄(II) 디클로라이드, 트리사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II) 디클로라이드, 및 비스(트리사이클로헥실포스핀)-3-페닐-1H-인덴-1-일리덴루테늄(II) 디클로라이드로부터 선택된다.
일 구현예에서, 촉매는 2,6-디이소프로필-페닐이미도-네오필리덴[(S)-(―)-BIPHEN]몰리브덴(VI), 디클로로비스[(2,6-디이소프로필페닐)이미도](1,2-디메톡시에탄)몰리브덴(VI) 및 (T-4)-클로로(2,2-디메틸프로필리덴)[2,2",4,4',6,6'-헥사키스(1-메틸에틸)[1,1':3',1-터페닐]-2'-올라토][2-메틸-2-프로판아미노아토(2-)]몰리브덴(VI)으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 적합한 촉매는 호베이다-그럽스(Hoveyda-Grubbs) II 촉매(디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴](2-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄(II))이다.
일 구현예에서, 용매는 비극성 용매 또는 극성 비양성자성 용매이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 디옥산), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헥산, n-헵탄, 아니솔, 트리플루오로톨루엔, 헥사플루오로벤젠, 플루오로벤젠, 자일렌) 및 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 비양성자성 용매는 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 2-펜타논) 및 카르보네이트(예를 들어 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트, 디이소프로필 카르보네이트)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 반응 온도는 0℃ 내지 150℃이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 20℃ 내지 90℃이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 40℃ 내지 90℃이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 20℃ 내지 60℃이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 40℃ 내지 80℃이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 약 80℃이다.
일 구현예에서, 방법은 3차 아민 화합물 6-N을 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 6-M을 환원제로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 환원제는 하이드라이드 환원제, 실란 환원제 또는 수소화제로부터 선택된다.
일 구현예에서, 환원제는 하이드라이드 환원제이다.
일 구현예에서, 하이드라이드 환원제는 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 아연 보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드로부터 선택된다.
일 구현예에서, 하이드라이드 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드이다.
일 구현예에서, 하이드라이드 환원제는 시약과 조합되어 하이드라이드 환원 활성(예를 들어 티타늄 이소프로폭사이드, 티타늄 에톡사이드, 보레이트 염, 마그네슘 퍼클로레이트 또는 아연 클로라이드)을 조절한다.
일 구현예에서, 실란 환원제는 트리에틸실란이다.
일 구현예에서, 반응은 산(예를 들어 아세트산, 트리플루오르아세트산, 시트르산, 피발산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 및 염산으로부터 선택됨)을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 비극성 용매, 극성 양성자성 용매 또는 극성 비양성자성 용매이다.
일 구현예에서, 비극성 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 디옥산), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헥산, n-헵탄) 및 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 양성자성 용매는 알코올(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올) 및 산(예를 들어 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산)으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드, 에스테르(예를 들어 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트) 및 니트릴(예를 들어 아세토니트릴)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 디클로로메탄이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -30℃ 내지 80℃, 예를 들어 0℃ 내지 80℃, 또는 10℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 6-N으로부터 화합물 4-N을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 6에 제시된 바와 같이 10-E, 6-M, 6-N 및 4-N으로부터 선택된 화합물로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 제공한다.
G. 화학식 7-A로부터 화합물 1을 제조하는 방법
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 7에 제시된 바와 같이 7-C, 7-D, 7-E, 7-F, 4-N 및 화합물 1로부터 선택되는 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고, 알킬은 C6-10아릴로 선택적으로 치환되며, Rv는 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 아릴, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, Rq는 실릴기, 알킬카르보닐기(예를 들어 -C(=O)-C1-6알킬, 예컨대 아세틸, 이소부티릴, 피발로일 또는 -C(=O)-C1-6알킬(아릴), 예컨대 2-페닐에틸카르보닐 또는 1-페닐에틸카르보닐), 아릴카르보닐기(예를 들어 벤조일), 알콕시카르보닐기(예를 들어 -C(=O)-O-C1-6알킬, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐 또는 -C(=O)-O-C1-6알킬(아릴), 예컨대 2-페닐에톡시카르보닐 또는 1-페닐에톡시카르보닐), 아릴옥시카르보닐기(예를 들어 페녹시카르보닐), 3차 알킬기(예를 들어 t-부틸 또는 트리틸), C1-6알콕시C1-6알킬기(예를 들어 C1-6알콕시메틸, 예컨대 메톡시메틸 또는 에톡시메틸), C1-6알킬아릴기(예를 들어 벤질, 3,5-디메톡시벤질, 1-메틸벤질), 디아릴알킬기(예를 들어 C1-6알킬(아릴)(아릴), 예컨대 디페닐메틸), 알킬설포닐기(예를 들어 SO2C1-6알킬, 예컨대 메탄설포닐 또는 이소프로필설포닐) 및 아릴설포닐기(예를 들어 SO2-아릴, 예컨대 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐)로부터 선택되고, 각각의 페닐 또는 헤테로아릴은 C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 요소를 갖는다.
반응식 7
Figure pct00083
일 구현예에서, 방법은 3차 아민 화합물 7-C를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 환원제를 사용하여 2차 아민 화합물 7-A를 알데하이드 화합물 7-B로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, Rx 및 Ry는 각각 H이다.
일 구현예에서, Rq는 -C(=O)-C1-6알킬(예를 들어 아세틸, 이소부티릴, 피발로일), -C(=O)-아릴(예를 들어 벤조일), -C(=O)-O-C1-6알킬(예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐), -C(=O)-O-C1-6알킬(아릴)(예를 들어 2-페닐에톡시카르보닐 또는 1-페닐에톡시카르보닐) 및 -C(=O)-O-아릴(예를 들어 페녹시카르보닐)로부터 선택된다.
일 구현예에서, Rq는 1-페닐에톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-메톡시페녹시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐로부터 선택된다.
일 구현예에서, Rq는 1-페닐에톡시카르보닐, 선택적으로 (R) 또는 (S) 형태이다.
일 구현예에서, Rq는 트리알킬 실릴기(예를 들어 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴), 디알킬아릴 실릴기(예를 들어 디메틸페닐실릴), 알킬디아릴 실릴기(예를 들어 t-부틸디페닐실릴) 및 트리아릴실릴기(예를 들어 트리페닐실릴)로부터 선택된다.
일 구현예에서, Rq는 tert-부틸디페닐실릴기 및 tert-부틸디메틸실릴기로부터 선택된다.
일 구현예에서, 환원제는 하이드라이드 환원제, 실란 환원제 또는 수소화제로부터 선택된다.
일 구현예에서, 환원제는 하이드라이드 환원제이다.
일 구현예에서, 하이드라이드 환원제는 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 아연 보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드로부터 선택된다.
일 구현예에서, 하이드라이드 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드이다.
일 구현예에서, 하이드라이드 환원제는 시약과 조합되어 하이드라이드 환원 활성(예를 들어 티타늄 이소프로폭사이드, 티타늄 에톡사이드, 보레이트 염, 마그네슘 퍼클로레이트 또는 아연 클로라이드)을 조절한다.
일 구현예에서, 실란 환원제는 트리에틸실란이다.
일 구현예에서, 반응은 산을 추가로 포함한다. 산은 아세트산, 트리플루오르아세트산, 시트르산, 피발산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 및 염산으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 비극성 용매, 극성 양성자성 용매 또는 극성 비양성자성 용매이다.
일 구현예에서, 비극성 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 디옥산), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헥산, n-헵탄) 및 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 양성자성 용매는 알코올(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올) 및 산(예를 들어 아세트산, 포름산, 트리플루오르아세트산)으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드, 에스테르(예를 들어 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트) 및 니트릴(예를 들어 아세토니트릴)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -30℃ 내지 80℃, 예를 들어 0℃ 내지 80℃, 또는 10℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 7-D를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 적합한 촉매를 사용하여 화합물 7-C 상에서 고리-닫힘 알카인(alkyne) 복분해를 수행하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 촉매는 루테늄 촉매 또는 몰리브덴 촉매이다.
일 구현예에서, 촉매는 (SP-5-32)-니트리도(피리딘)트리스(1,1,1-트리페닐실라놀라토)몰리브덴(VI), [아미도트리스(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)보라토(3-) κN]비스(1,1,1-트리메틸실라놀라토)[1,1,1-트리메틸실릴)실라나미나토]몰리브덴(VI), (T-4)-트리스(2-메틸-2-프로판올라토)니트리도몰리브덴(VI), (T-4)-니트리도비스(1,1,1-트리메틸실라놀라토)[1,1,1-트리메틸-N-(트리메틸실릴)실라나미나토]몰리브덴(VI), [아미도트리스(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)보라토(3-)-κN]트리스(1,1, 1-트리페닐실라놀라토)몰리브덴(IV) 및 몰리브덴 헥사카르보닐로부터 선택된다.
일 구현예에서, 반응은 첨가제, 예를 들어 5 Å 분자체 또는 4-(트리플루오로메틸)페놀을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 용매는 비극성 용매 또는 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 디옥산), 탄화수소 용매(예를 들어 벤젠, 톨루엔, n-헥산, n-헵탄, 아니솔, 트리플루오로톨루엔, 헥사플루오로벤젠, 플루오로벤젠, 자일렌) 및 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 브로모벤젠)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 비양성자성 용매는 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 2-펜타논) 및 카르보네이트(예를 들어 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트, 디이소프로필 카르보네이트)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 반응 온도는 0℃ 내지 150℃이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 20℃ 내지 90℃이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 40℃ 내지 90℃이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 20℃ 내지 60℃이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 40℃ 내지 80℃이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 약 80℃이다.
일 구현예에서, 방법은 비닐 실란 화합물 7-E를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 7-D를 실란 시약 및 촉매로 하이드로실란화시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 각각의 Rv는 독립적으로 H, C1-6알킬(예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필), C1-6알콕시(예를 들어 메톡시, 에톡시), 할로(예를 들어 클로로, 브로모)로부터 선택되며; 상기 C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 아릴(예를 들어 페닐), C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, Rv는 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 벤질 및 클로로로부터 선택된다.
일 구현예에서, 기 Si(Rv)3은 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리메톡시실릴, 트리에톡시실릴, 벤질디메틸실릴, 클로로디메틸실릴 및 에톡시디메틸실릴로부터 선택된다.
일 구현예에서, 실란 시약은 화학식 H- Si(Rv)3을 갖는 시약이다.
일 구현예에서, 실란 시약은 1,1,3,3-테트라메틸디실록산, 트리메톡시하이드로실란, 트리에톡시실란, 트리메틸하이드로실란, 벤질디메틸실란, 디메틸클로로실란, 에톡시(디메틸)실란 및 트리에틸실란으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 촉매는 루테늄, 로듐 또는 백금 촉매이다.
일 구현예에서, 촉매는 (트리스(아세토니트릴)(η5-펜타메틸사이클로펜타디에닐)루테늄(II) 헥사플루오로포스페이트, 벤젠디클로로루테늄(II) 이량체, 디클로로(para-시멘)루테늄(II) 이량체, (비스(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(II) 테트라플루오로보레이트 수화물, (비스사이클로[2.2.21]헵타-2,5-디엔)로듐(I) 클로라이드 이량체, 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드, 클로로백금산 수화물 및 백금(0)-1,3-디비닐-1,1,3,3-테트라메틸디실록산 복합체로부터 선택된다.
일 구현예에서, 용매는 비극성 용매, 극성 양성자성 용매 또는 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 임의의 조합이거나, 용매는 원상태(neat) 실란 시약이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르 또는 디옥산), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헥산, n-헵탄, 아니솔, 트리플루오로톨루엔, 헥사플루오로벤젠, 플루오로벤젠 또는 자일렌) 및 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 또는 클로로벤젠)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 설폴란, 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 또는 2-펜타논) 및 카르보네이트(예를 들어 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트 또는 디이소프로필 카르보네이트)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 양성자성 용매는 알코올(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올)이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 0℃ 내지 100℃, 예를 들어 20℃ 내지 80℃, 또는 40℃ 내지 80℃, 또는 20℃ 내지 60℃, 또는 50℃ 내지 90℃이다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 7-F 또는 화합물 4-N을 제공하기에 적합한 용매에서 화합물 7-E를 적합한 탈보호제로 탈보호시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 탈보호제는 플루오라이드 제제이다.
일 구현예에서, 플루오라이드 제제는 소듐 플루오라이드, 포타슘 플루오라이드, 포타슘 비플루오라이드, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 및 하이드로플루오르산으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 보호기 Rq는 실릴 보호기이고, 탈보호 생성물은 화합물 4-N이다.
일 구현예에서, 탈보호제는 유기산이다.
일 구현예에서, 유기산은 포름산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 아세트산, 4-톨루엔설폰산 및 트리플루오로메탄설폰산으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 보호기 Rq는 실릴 보호기 또는 카르바메이트 보호기이고, 탈보호 생성물은 화합물 4-N이다.
일 구현예에서, 용매는 비극성 용매, 극성 양성자성 용매 또는 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 임의의 조합이거나, 용매는 원상태 탈보호 시약(예를 들어 유기산)이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 디옥산), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헥산, n-헵탄, 아니솔, 트리플루오로톨루엔, 헥사플루오로벤젠, 플루오로벤젠, 자일렌) 및 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 설폴란, 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 2-펜타논) 및 니트릴(예를 들어 아세토니트릴)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 양성자성 용매는 알코올(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올), 물, 또는 이들의 조합이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 0℃ 내지 100℃, 예를 들어 20℃ 내지 80℃, 또는 40℃ 내지 80℃, 또는 20℃ 내지 60℃, 또는 50℃ 내지 90℃이다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 7-F를 화합물 4-N으로 전환시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 4-N을 화합물 1로 전환시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 7에 제시된 바와 같이 7-A, 7-B, 7-C, 7-D, 7-E, 7-F 및 4-N으로부터 선택된 화합물로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 제공한다.
H. 화학식 8-A로부터 화합물 1을 제조하는 방법
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 8에 제시된 바와 같이 8-B, 8-C, 8-D, 8-E, 8-F, 6-N 및 화합물 1로부터 선택되는 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고, 알킬은 C6-10아릴로 선택적으로 치환되며, PG는 실릴기, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 실릴알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐 또는 C1-6알킬아릴기로부터 선택되고, Rp는 -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-헤테로아릴, -C(=O)-O-C1-6알킬 및 -C(=O)-O-C1-6알킬-C6-10아릴로부터 선택되며, 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며; 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되고, 각각의 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 요소를 갖는다.
반응식 8
Figure pct00084
일 구현예에서, 방법은 화합물 8-B를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 적합한 촉매를 사용하여 교차 복분해 반응에서 화합물 6-L을 화합물 8-A와 반응시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, PG는 실릴기, 알킬카르보닐기(예를 들어 -C(=O)-C1-6알킬, 예컨대 아세틸, 이소부티릴, 피발로일), 아릴카르보닐기(예를 들어 벤조일), 알콕시카르보닐기(예를 들어 -C(=O)-O-C1-6알킬, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐), 실릴알콕시카르보닐기(예를 들어 -C(=O)-O-C1-6알킬-Si(C1-6알킬)3, 예컨대 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐), 아릴옥시카르보닐기(예를 들어 페녹시카르보닐) 또는 C1-6알킬아릴기(예를 들어 벤질, 4-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질)로부터 선택된다.
일 구현예에서, PG는 실릴기, 알콕시카르보닐기(예를 들어 -C(=O)-O-C1-6알킬, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐), 실릴알콕시카르보닐기(예를 들어 -C(=O)-O-C1-6알킬-Si(C1-6알킬)3, 예컨대 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐) 또는 C1-6알킬아릴기(예를 들어 벤질, 4-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 치환기 PG는 트리알킬 실릴기(예를 들어 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴), 디알킬아릴 실릴기(예를 들어 디메틸페닐실릴), 알킬디아릴 실릴기(예를 들어 t-부틸디페닐실릴) 및 트리아릴실릴기(예를 들어 트리페닐실릴)로부터 선택된다.
일 구현예에서, Rx와 Ry는 둘 다 수소이다.
일 구현예에서, Rp는 1-페닐에톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-메톡시페녹시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐로부터 선택된다.
일 구현예에서, Rp는 1-페닐에톡시카르보닐, 선택적으로 (R) 또는 (S) 형태이다.
일 구현예에서, 적합한 촉매는 루테늄 촉매 또는 몰리브덴 촉매이다.
일 구현예에서, 적합한 촉매는 디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴](2-이소프로폭시페닐메틸렌) 루테늄(II), 디클로로(벤질리덴)비스(트리사이클로헥실포스핀) 루테늄(II), 디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴] (벤질리덴) (트리사이클로헥실포스핀) 루테늄(II), 디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀) 루테늄(II), 디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴](2-이소프로폭시페닐메틸렌) 루테늄(II), 디클로로[1,3-비스(2-메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴] (벤질리덴) (트리사이클로헥실포스핀)루테늄(II), 디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴][3-(2-피리디닐)프로필리덴]루테늄(II), [1,3-디메시틸-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(페닐메틸렌)비스(3-브로모피리딘)루테늄(II), 디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴](3-메틸-2-부테닐리덴) (트리사이클로헥실포스핀) 루테늄(II), 디클로로[1,3-비스(2-메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴](2-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄(II), [1,3-디메시틸-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로[3-(2-피리디닐)프로필리덴]-루테늄(II), (1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)디클로로(2-이소프로폭시-5-니트로벤질리덴) 루테늄(II), 트리사이클로헥실포스핀[4,5-디메틸-1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐) 이미다졸-2-일리덴][2-티에닐메틸렌] 루테늄(II) 디클로라이드, 트리사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][2-티에닐메틸렌]루테늄(II) 디클로라이드, 트리사이클로헥실포스핀[2,4-디하이드로-2,4,5-트리페닐-3H-1,2,4-트리아졸-3-일리덴][2-티에닐메틸렌]루테늄(II) 디클로라이드, 트리사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II) 디클로라이드, 및 비스(트리사이클로헥실포스핀)-3-페닐-1H-인덴-1-일리덴루테늄(II) 디클로라이드로부터 선택된다.
일 구현예에서, 촉매는 2,6-디이소프로필-페닐이미도-네오필리덴[(S)-(―)-BIPHEN]몰리브덴(VI), 디클로로비스[(2,6-디이소프로필페닐)이미도](1,2-디메톡시에탄)몰리브덴(VI) 및 (T-4)-클로로(2,2-디메틸프로필리덴)[2,2",4,4',6,6'-헥사키스(1-메틸에틸)[1,1':3',1-터페닐]-2'-올라토][2-메틸-2-프로판아미노아토(2-)]몰리브덴(VI)으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 적합한 촉매는 호베이다-그럽스 II 촉매(디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴](2-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄(II))이다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 비극성 용매 또는 극성 비양성자성 용매이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 디옥산), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헥산, n-헵탄, 아니솔, 트리플루오로톨루엔, 헥사플루오로벤젠, 플루오로벤젠, 자일렌) 및 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 비양성자성 용매는 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 2-펜타논) 및 카르보네이트(예를 들어 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트, 디이소프로필 카르보네이트)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 반응 온도는 0℃ 내지 150℃, 예를 들어 0℃ 내지 120℃ 예를 들어 20℃ 내지 90℃, 또는 40℃ 내지 90℃, 또는 20℃ 내지 60℃, 또는 40℃ 내지 80℃, 또는 약 80℃이다.
일 구현예에서, 방법은 에테르 부가 화합물 8-C를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 화합물 8-G를 4-플루오로-5-X-벤조산으로 처리하는 단계를 포함하며, 여기서 X는 브로모, 클로로, 요오도, 설포네이트(예를 들어 트리플루오로메탄설포네이트, 메틸설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 이미다졸릴설포네이트) 및 포스피네이트(예를 들어 디페닐 포스피네이트)로부터 선택되고, 각각의 Rn은 독립적으로 C1-6알킬(예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소프로필)이거나, 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 C2-10 알킬 또는 C2-10 알케닐 브릿지(즉, 환식 아세탈)를 형성하며, 상기 브릿지는 1 내지 4개의 C1-6알킬, 할로 또는 아릴에 의해 선택적으로 치환되거나; 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 선택적으로 치환된 1,2-하이드록시아릴 브릿지(예를 들어 카테콜 브릿지)를 형성한다.
일 구현예에서, 화합물 8-G의 Rn 모이어티는 메틸 또는 에틸이거나, 화합물 8-G의 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(C6H5)-, -C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CBr2CH2-, -CH2(C=CH)CH2-, -CH2CH(C6H5)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH2CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(C6H5)CH(C6H5), -CH2CH(C6H5)CH2- 및 -(o-C6H4)-로부터 선택된 브릿지를 형성한다.
일 구현예에서, 화합물 8-G는 적합한 용매에 용해되거나 현탁되고, 강염기로, 그리고 선택적으로 촉진제(예를 들어 소듐 요오다이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드)로 처리된다.
일 구현예에서, 염기는 무기 하이드라이드(예를 들어 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드), 알콕사이드(예를 들어 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 리튬 t-부톡사이드, 포타슘 t-펜톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드, 리튬 t-펜톡사이드), 무기 하이드록사이드(예를 들어 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드), 아미드 염기(소듐 헥사메틸디실라자이드, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 포타슘 헥사메틸디실라자이드, 리튬 디이소프로필아미드, 소듐 디이소프로필아미드, 포타슘 디이소프로필아미드), 유기리튬 염기(예를 들어 메틸리튬, 에틸리튬, 부틸리튬, s-부틸 리튬 t-부틸리튬), 그리나드 제제(예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드), 및 무기 염기(예를 들어 리튬 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 포타슘 포스페이트(일염기성, 이염기성 또는 삼염기성), 소듐 포스페이트(일염기성, 이염기성 또는 삼염기성))로부터 선택된다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 비극성 용매 또는 극성 비양성자성 용매이다.
일 구현예에서, 비극성 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 디옥산), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헥산, n-헵탄, 벤젠, 트리플루오로톨루엔, 벤조니트릴, 자일렌) 및 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 비양성자성 용매는 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 설폴란, 에스테르(예를 들어 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 2-프로파논, 3-펜타논) 및 니트릴(예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 반응 온도는 ―80℃ 내지 120℃, 예를 들어 ―45℃ 내지 10℃, 또는 -30℃ 내지 10℃, 또는 -10℃ 내지 5℃, 또는 약 0℃, 또는 -10℃ 내지 50℃, 또는 -10℃ 내지 30℃, 또는 10℃ 내지 30℃, 또는 25℃ 내지 120℃, 또는 50℃ 내지 80℃이다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 8-D를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 산 활성화제 및 염기를 사용하여 화합물 8-B를 벤조산 화합물 8-C로 아실화시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 산 활성화제는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC-HCl), (PhO)2POCl, 카르보닐디이미다졸(CDI), 프로필포스폰 무수물(T3P), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴리늄 클로라이드(DMTMM), 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 설푸릴 클로라이드, 이소부틸 클로로포르메이트, N,N,N'N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트, 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 및 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드로부터 선택된다.
일 구현예에서, 산 활성화제는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC-HCl)이다.
일 구현예에서, 염기는 3차 아민(예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 트리프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, N-메틸피롤리딘), 방향족 아민(예를 들어 피리딘, 2,6-루티딘, 피콜린, 콜리딘, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 4-디메틸아미노피리딘), 하이드록사이드(예를 들어 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드) 및 무기 염기(예를 들어 리튬 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트, 포타슘 포스페이트(일염기성, 이염기성 또는 삼염기성) 및 소듐 포스페이트(일염기성, 이염기성 또는 삼염기성))로부터 선택된다.
일 구현예에서, 반응은 디클로로메틸렌-디메틸이미늄 클로라이드, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), N-메틸이미다졸, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)로부터 선택되는 촉진제를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 산 활성화제는 EDC-HCl이며, 염기는 1-메틸이미다졸이고, 촉진제는 DMAP이다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 비극성 용매 또는 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 조합이고, 선택적으로 물 또는 2상(biphasic) 반응을 포함한다.
일 구현예에서, 비극성 용매는 에테르(예를 들어 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 디옥산), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헥산, n-헵탄, 벤젠, 자일렌) 및 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드, 설폴란, 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트,), 카르보네이트(예를 들어 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트) 및 니트릴(예를 들어 아세토니트릴)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 반응 온도는 ―50℃ 내지 60℃, 예를 들어 0℃ 내지 60℃, 또는 10℃ 내지 40℃, 또는 20℃ 내지 40℃이다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 8-E를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 8-D를 탈보호제로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, PG는 실릴기, 알콕시카르보닐기(예를 들어 -C(=O)-O-C1-6알킬, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐), 실릴알콕시카르보닐기(예를 들어 -C(=O)-O-C1-6알킬-Si(C1-6알킬)3, 예컨대 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐) 또는 C1-6알킬아릴기(예를 들어 벤질, 4-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 치환기 PG는 트리알킬 실릴기(예를 들어 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴), 디알킬아릴 실릴기(예를 들어 디메틸페닐실릴), 알킬디아릴 실릴기(예를 들어 t-부틸디페닐실릴) 및 트리아릴실릴기(예를 들어 트리페닐실릴)로부터 선택된다.
일 구현예에서, Rp는 1-페닐에톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-메톡시페녹시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐로부터 선택된다.
일 구현예에서, Rp는 1-페닐에톡시카르보닐, 선택적으로 (R) 또는 (S) 형태이다.
일 구현예에서, 탈보호 시약은 무기 염기(예를 들어 이의 수용액), 산(예를 들어 이의 수용액 또는 유기 용매 중 용액), 플루오라이드 제제(예를 들어 유기 용매 중), 수소화제(예를 들어 불균질 촉매(예를 들어 전이 금속 촉매) 또는 균질 촉매(예를 들어 가용성 전이 금속 복합체)와 조합된 수소, 또는 상 이동 수소화 시스템)로부터 선택되며, 선택적으로 상이동제를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 탈보호제는 플루오라이드 제제 또는 산이다.
일 구현예에서, 탈보호 시약은 염산(예를 들어 수성 HCl, 에테르 중 HCl, 메탄올 중 HCl, 이소프로판올 중 HCl), 하이드로브롬산(예를 들어 수성 HBr), 황산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 인산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 하이드로플루오르산, 하이드로겐 플루오라이드 피리딘, 하이드로겐 플루오라이드 트리에틸아민, 포타슘 플루오라이드, 소듐 플루오라이드, 리튬 플루오라이드, 세슘 플루오라이드, 포타슘 비플루오라이드, 테트라메틸암모늄 플루오라이드, 테트라에틸암모늄 플루오라이드 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드로부터 선택된다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 비극성 용매, 극성 비양성자성 용매, 또는 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 혼합물이고, 선택적으로 2상 반응으로서 물을 포함한다.
일 구현예에서, 비극성 용매는 에테르(예를 들어 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 디옥산), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헥산, n-헵탄, 벤젠, 자일렌) 및 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 양성자성 용매는, 선택적으로 물과 조합된, 알코올성 용매(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, tert-아밀 알코올)이거나, 극성 양성자성 용매는 물이다.
일 구현예에서, 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논 및 디메틸 설폭사이드, 설폴란, 니트릴(예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴) 및 에스테르(메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디메틸카르보네이트)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 반응 온도는 ―15℃ 내지 60℃, 예를 들어 0℃ 내지 60℃, 또는 -5℃ 내지 40℃, 또는 0℃ 내지 30℃, 또는 10℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 8-F를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 8-E를 환원제로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 환원제는 하이드라이드 환원제, 실란 환원제 또는 수소화제로부터 선택된다.
일 구현예에서, 환원제는 하이드라이드 환원제이다.
일 구현예에서, 하이드라이드 환원제는 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 아연 보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드로부터 선택된다.
일 구현예에서, 하이드라이드 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드이다.
일 구현예에서, 하이드라이드 환원제는 시약과 조합되어 하이드라이드 환원 활성(예를 들어 티타늄 이소프로폭사이드, 티타늄 에톡사이드, 보레이트 염, 마그네슘 퍼클로레이트 또는 아연 클로라이드)을 조절한다.
일 구현예에서, 실란 환원제는 트리에틸실란이다.
일 구현예에서, 반응은 산(예를 들어 아세트산, 트리플루오르아세트산, 시트르산, 피발산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 및 염산으로부터 선택됨)을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 비극성 용매, 극성 양성자성 용매 또는 극성 비양성자성 용매이다.
일 구현예에서, 비극성 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 디옥산), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헥산, n-헵탄) 및 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 양성자성 용매는 알코올(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올) 및 산(예를 들어 아세트산, 포름산, 트리플루오르아세트산)으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드, 에스테르(예를 들어 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트) 및 니트릴(예를 들어 아세토니트릴)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 ―30℃ 내지 80℃, 예를 들어 ―30℃ 내지 50℃, 또는 0℃ 내지 50℃, 또는 10℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 6-N을 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 8-F를 염기 및 선택적으로 촉매, 그리고 선택적으로 리간드로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 염기는 무기 염기(예를 들어 리튬 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 및 세슘 카르보네이트, 소듐 또는 포타슘 포스페이트(각각 일염기성, 이염기성 또는 삼염기성 형태)), 유기 염기(예를 들어 알칼리 금속 카르복실레이트, 예컨대 소듐 또는 포타슘 아세테이트, 피발레이트 또는 프로피오네이트), 하이드록사이드(예를 들어 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드) 및 알콕사이드(예를 들어 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 반응은 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 피발레이트, 팔라듐(II) 프로피오네이트, 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 팔라듐(II) 브로마이드, 팔라듐(II) 클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), (SP-4-3)-[(2R)-1-[(1R)-1-[비스(1,1-디메틸에틸)포스피노-κP]에틸]-2-(디사이클로헥실포스피노-κP)페로센]디클로로팔라듐(II), (2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트, [(2-디-tert-부틸포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트, (2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트, [(디(1-아다만틸)-부틸포스핀)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트, [(2-디-사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'- 트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1' -비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트, [(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트, [(1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,6-트리옥사-6-포스파아다만탄)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트, [(2-{비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스핀}-3,6-디메톡시- 2',4',6'- 트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트, [(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-비스(N,N-디메틸아미노) -1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트, (2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트, [(2-디-tert-부틸포스피노-3-메톡시-6-메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트, [2-(디-1-아다만틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시비페닐][2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트, [(디-tert-부틸네오펜틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트, 메실(2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II), 메탄설포나토 (디-tert-부틸) 메틸포스피노 (2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일) 팔라듐(II) 및 메탄설포나토 2-디사이클로헥실포스피노-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일) 팔라듐(II)로부터 선택되는 촉매를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 반응은 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리-오르토-톨릴포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 디-tert-부틸-(메틸)포스핀, 디-tert-부틸(페닐)포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 트리-이소프로필포스핀, n-부틸디아다만틸포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 비스[(2-디페닐포스피노)페닐] 에테르, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, (2R)-1-[(1R)-1-[비스(1,1-디메틸에틸)포스피노]에틸]-2-(디사이클로헥실포스피노)페로센, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 5-(디-tert-부틸포스피노)-1', 3', 5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸, 디(1-아다만틸)-2-모르폴리노페닐포스핀, N,N'-(2,6-디이소프로필페닐)디하이드로이미다졸륨 클로라이드, (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀, (2-비페닐릴)디-tert-부틸포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, (2-비페닐)디사이클로헥실포스핀, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'- 트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐 및 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐로부터 선택되는 리간드를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 비극성 용매, 극성 양성자성 용매 또는 극성 비양성자성 용매이다.
일 구현예에서, 비극성 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헥산, n-헵탄, 벤젠, 트리플루오로톨루엔, 자일렌) 및 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 극성 양성자성 용매는 알코올(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올)이다.
일 구현예에서, 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드, 설폴란 및 니트릴(예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴)로부터 선택된다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 25℃ 내지 120℃, 예를 들어 40℃ 내지 100℃, 또는 60℃ 내지 80℃이다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 8-B, 8-C, 8-D, 8-E, 8-F 또는 6-N 중 하나 이상에 따른 화합물을 생성한다.
일 구현예에서, 생성물 화합물 6-N은 화합물 4-N 또는 화합물 1로 추가로 정교화된다(elaborated).
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 8에 제시된 바와 같이 8-A, 6-L, 8-B, 8-C, 8-D, 8-E, 8-F, 8-G 및 6-N으로부터 선택된 화합물로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 제공한다.
I. 화학식 9-G로부터 화합물 1을 제조하는 방법
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 9에 제시된 바와 같이 9-H, 9-I, 9-J 및 화합물 1로부터 선택되는 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 R2는 H이고, R3 및 R5는 각각 독립적으로 CH3이며, R12는 이고, Ru 및 Rw는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고, 알킬은 C6-10아릴로 선택적으로 치환되며, Rp는 -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-헤테로아릴, -C(=O)-O-C1-6알킬 및 -C(=O)-O-C1-6알킬-C6-10아릴로부터 선택되고, 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고; 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 요소를 갖는다. 일 구현예에서, Ru는 H이다. 일 구현예에서, Rw는 H이다. 일 구현예에서, Rp는 1-페닐에톡시카르보닐이다. 일 구현예에서, Rp는 이다.
반응식 9
Figure pct00087
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 9-G 및 화합물 9-K로부터 화합물 9-H를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 9-H를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 9-G를 화합물 9-K, 산 활성화제, 촉진제 및 염기와 반응시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 산 활성화제는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르본디이미드 하이드로클로라이드, 카르보닐디이미다졸(CDI), 프로필포스폰 무수물(T3P), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴리늄 클로라이드(DMTMM), 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, (클로로메틸렌)-디메틸이미늄 클로라이드, 이소부틸 클로로포르메이트, N,N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH), N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N,N' 디사이클로헥실카르보디이미드, 디페닐 클로로포스페이트, 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 및 2 클로로 4,6 디메톡시 1,3,5 트리아진(CDMT)으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 산 활성화제는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르본디이미드 하이드로클로라이드이다.
일 구현예에서, 촉진제는 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸이미다졸, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸이미다졸로부터 선택된다. 일 구현예에서, 촉진제는 4-디메틸아미노피리딘이다.
일 구현예에서, 염기는 3차 아민(예를 들어 N-메틸모르폴린, 트리에틸 아민, 트리프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, DABCO), 방향족 아민(예를 들어 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 1-메틸이미다졸), 무기 염기(예를 들어 리튬 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트 및 비카르보네이트 유도체, 일염기성, 이염기성 및 삼염기성 포타슘 및 소듐 포스페이트)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 염기는 1-메틸이미다졸이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드), 니트릴(예를 들어 아세토니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔), 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 아세토니트릴이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -50℃ 내지 50℃이다. 일 구현예에서, 온도는 10℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 9-H로부터 화합물 9-I를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 9-I를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 9-H를 산과 반응시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 산은 시트르산, 트리플루오르아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트, 황산, 염산, 하이드로브롬산, 아세트산, 포름산, 인산, 옥살산으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 산은 시트르산이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드), 니트릴(예를 들어 아세토니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔), 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 2-메틸테트라하이드로푸란, 물, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란과 물의 조합이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -50℃ 내지 70℃이다. 일 구현예에서, 온도는 50℃ 내지 70℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 9-I 및 화합물 9-L로부터 화합물 9-J를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 9-J를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 9-I를 화합물 9-L, 산 활성화제, 촉진제 및 염기와 반응시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 산 활성화제는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르본디이미드 하이드로클로라이드, 카르보닐디이미다졸(CDI), 프로필포스폰 무수물(T3P), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴리늄 클로라이드(DMTMM), 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, (클로로메틸렌)-디메틸이미늄 클로라이드, 이소부틸 클로로포르메이트, N,N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH), N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N,N' 디사이클로헥실카르보디이미드, 디페닐 클로로포스페이트, 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드, 2 클로로 4,6 디메톡시 1,3,5 트리아진(CDMT)으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 산 활성화제는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르본디이미드 하이드로클로라이드이다.
일 구현예에서, 촉진제는 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸이미다졸, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸이미다졸로부터 선택된다. 일 구현예에서, 촉진제는 4-디메틸아미노피리딘이다.
일 구현예에서, 염기는 3차 아민(예를 들어 N-메틸모르폴린, 트리에틸 아민, 트리프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, DABCO), 방향족 아민(예를 들어 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 1-메틸이미다졸), 무기 염기(예를 들어 리튬 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트 및 비카르보네이트 유도체, 일염기성, 이염기성 및 삼염기성 포타슘 및 소듐 포스페이트)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 염기는 1-메틸이미다졸이다.
일 구현예에서, 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드), 다른 니트릴(예를 들어 아세토니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔), 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 아세토니트릴이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -50℃ 내지 50℃이다. 일 구현예에서, 온도는 10℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 9-G를 화합물 9-H로 전환시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 9-H를 화합물 9-I로 전환시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 9-I를 화합물 9-J로 전환시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 9-H, 9-I 및 9-J로부터 선택되는 화합물로부터 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 9에 제시된 바와 같이 9-G, 9-H, 9-I, 9-L 및 9-J로부터 선택되는 화합물로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 제공한다.
J. 10-A로부터 화학식 1-I를 제조하는 방법
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 10에 제시된 바와 같이 10-B, 10-C, 10-D, 10-E, 10-F, 10-G 및 1-I로부터 선택되는 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 R5는 메틸이고, R8은 C1-6 알킬이며, 알킬은 C6-10아릴로 선택적으로 치환되고, Rx는 H 또는 C1-6알킬이며, 일 구현예에서, R8은 이소프로필, n-부틸 또는 벤질이다. 일 구현예에서, R8은 메틸이다. 일 구현예에서, R8은 에틸이다. 일 구현예에서, Rx는 H이다.
일 구현예에서, PG는 실릴(예를 들어 tert부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴(TBS)), 알킬카르보닐(예를 들어 COMe), 아릴카르보닐(예를 들어 COPh), 알콕시카르보닐(예를 들어 CO2tBu), 아릴옥시카르보닐(CO2Ph), 알킬(예를 들어 트리틸), 알콕시메틸(예를 들어 MOM)로부터 선택된다. 일 구현예에서, PG는 트리-C1-6알킬 실릴기, 디-C1-6알킬-페닐 실릴기, C1-6알킬-디-페닐 실릴기 및 트리-페닐 실릴기로부터 선택된다. 일 구현예에서, PG는 tert-부틸디메틸실릴(TBS)이다.
반응식 10
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 10-A로부터 화합물 10-B를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 10-B를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 10-A를 보호 시약 및 염기로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 보호 시약은 실릴 클로라이드(예를 들어 클로로트리메틸실란, 클로로트리에틸실란, 클로로트리프로필실란, 트리이소프로필실릴 클로라이드, tert-부틸디페닐실릴 클로라이드, 클로로디메틸페닐실란, 클로로트리페닐실란, tert-부틸(클로로)디메틸실란), 실릴 트리플루오로메탄설포네이트(예를 들어 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트, 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트, 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄설포네이트, tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트, 디메틸페닐실릴 트리플루오로메탄설포네이트, 트리페닐실릴 트리플루오로메탄설포네이트), 실릴 브로마이드(예를 들어 브로모트리메틸실란, 브로모트리에틸실란, 브로모트리프로필실란, 트리이소프로필실릴 브로마이드, tert-부틸디메틸실릴 브로마이드, 브로모디메틸페닐실란, 브로모트리페닐실란), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, 벤질 할라이드(예를 들어 3,5-디메톡시벤질 클로라이드, 3,5-디메톡시벤질 브로마이드), 디벤질 카르보네이트, 산 클로라이드(예를 들어 피발로일 클로라이드, 1-아다만탄카르보닐 클로라이드), 무수물(예를 들어 디-tert-부틸 카르보네이트), 클로로포르메이트(예를 들어 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트), 알킬 클로라이드(예를 들어 트리틸 클로라이드), 알콕시메틸 클로라이드(예를 들어 메톡시메틸 클로라이드)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 보호 시약은 tert-부틸(클로로)디메틸실란이다.
일 구현예에서, 염기는 3차 아민(예를 들어 N-메틸모르폴린, 트리프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민(예를 들어 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 1-메틸이미다졸, 이미다졸), 무기 염기(예를 들어 리튬 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 포스페이트)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 염기는 이미다졸이다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헵탄), 할로겐화된 용매(예를 들어 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 클로로벤젠), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드), 니트릴(예를 들어 아세토니트릴), 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 디클로로메탄이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -30℃ 내지 60℃이다. 일 구현예에서, 반응 온도는 10℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 10-B로부터 화합물 10-C를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 10-C를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 10-B를 그리나드 시약 및 촉진제로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 그리나드 시약은 다른 에테르 용매(예를 들어 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산) 중 에틸마그네슘 브로마이드, 에테르 용매(예를 들어 테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산) 중 에틸마그네슘 클로라이드, n-프로필마그네슘 브로마이드, 2-페닐에틸마그네슘 브로마이드로부터 선택된다. 일 구현예에서, 그리나드 시약은 에틸마그네슘 브로마이드이다.
일 구현예에서, 촉진제는 티타늄(IV) 알콕사이드(예를 들어 티타늄(IV) 메톡사이드, 티타늄(IV) 에톡사이드, 티타늄(IV) 프로폭사이드, 티타늄(IV) 이소프로폭사이드, 티타늄(IV) 부톡사이드)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 촉진제는 티타늄(IV) 이소프로폭사이드이다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 에테르(예를 들어 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 탄화수소(예를 들어 톨루엔, n-헵탄), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드), 니트릴(예를 들어 아세토니트릴), 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -20℃ 내지 30℃이다. 일 구현예에서, 반응 온도는 -5℃ 내지 15℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 10-C로부터 화합물 10-D를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 10-D를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 10-C를 할로겐화 시약 및 염기로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 할로겐화 시약은 N-브로모프탈이미드, 브롬, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, N-브로모사카린, 하이포아브롬산, N-클로로프탈이미드, N-클로로숙신이미드, N-클로로사카린, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, N-요오도숙신이미드, N-요오도프탈이미드, N-브로모숙신이미드, 요오드로부터 선택된다. 일 구현예에서, 할로겐화 시약은 N-브로모숙신이미드이다.
일 구현예에서, 염기는 3차 아민(예를 들어 N-메틸모르폴린, 트리프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 트리에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, DABCO), 방향족 아민(예를 들어 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 1-메틸이미다졸)으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 염기는 트리에틸아민이다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헵탄), 에스테르(예를 들어 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 할로겐화된 용매(예를 들어 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 디클로로메탄이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -20℃ 내지 30℃이다. 일 구현예에서, 반응 온도는 -5℃ 내지 20℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 10-D로부터 화합물 10-E를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 10-E를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매 내에서 그리고 적합한 pH에서 화합물 10-D를 효소, 보조인자, 재순환 시스템 및 완충액으로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 효소는 선택된 케토리덕타제이다. 일 구현예에서, 할로겐화 시약은 CRED-A151이다.
일 구현예에서, 보조인자는 NADP이다. 일 구현예에서, 보조인자는 NAD이다.
일 구현예에서, 재순환 시스템은 이소프로판올, 포스파이트 데하이드로게나제(PDH) 및 포스파이트, 포르메이트 데하이드로게나제(FDH) 및 암모늄 포르메이트, 글루코스 데하이드로게나제(GDH) 및 글루코스 모노하이드레이트로부터 선택된다. 일 구현예에서, 재순환 시스템은 글루코스 데하이드로게나제(GDH) 및 글루코스 모노하이드레이트이다.
일 구현예에서, 완충액은 수성 완충액(예를 들어 소듐 포스페이트)이다. 일 구현예에서, 완충액은 0.1 M 수성 시트레이트 완충액이다.
일 구현예에서, pH 값은 4 내지 9이다. 일 구현예에서, pH 값은 6.2이다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, DMSO), 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 DMSO이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 20℃ 내지 40℃이다. 일 구현예에서, 반응 온도는 25℃ 내지 35℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 10-E로부터 화합물 10-F를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 10-F를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 10-E를 염기 및 메틸화 시약으로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 메틸화 시약은 디메틸 설페이트, 요오도메탄, 메틸 트리플레이트, 메틸 토실레이트로부터 선택된다. 일 구현예에서, 메틸화 시약은 요오도메탄이다.
일 구현예에서, 염기는 소듐 하이드라이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 리튬 tert-부톡사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 포타슘 tert-펜톡사이드, 소듐 tert-펜톡사이드, 리튬 tert-펜톡사이드, 소듐 헥사메틸디실라자이드, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 포타슘 헥사메틸디실라자이드, 리튬 디이소프로필아미드, 소듐 디이소프로필아미드, 포타슘 디이소프로필아미드, 소듐 tert-부톡사이드로부터 선택된다. 일 구현예에서, 염기는 소듐 tert-부톡사이드이다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 에테르(예를 들어 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헵탄), 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 알코올(예를 들어 tert-부탄올, tert-아밀 알코올), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드), 물, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -78℃ 내지 50℃이다. 일 구현예에서, 반응 온도는 -10℃ 내지 10℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 10-F로부터 화합물 10-G를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 10-G를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 10-F를 탈보호 시약으로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 탈보호 시약은 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 황산, 트리플루오로아세트산, 인산, 하이드로플루오르산, (진한) 염산, 하이드로겐 플루오라이드 피리딘, 하이드로겐 플루오라이드 트리에틸아민, 포타슘 플루오라이드, 소듐 플루오라이드, 리튬 플루오라이드, 세슘 플루오라이드, 테트라메틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드로부터 선택된다. 일 구현예에서, 탈보호 시약은 (진한) 염산이다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 에테르(예를 들어 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어 톨루엔, n-헵탄), 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 알코올(예를 들어 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 메탄올), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드), 물, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 메탄올이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 -15℃ 내지 50℃이다. 일 구현예에서, 반응 온도는 10℃ 내지 30℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 10에 제시된 바와 같이 10-A, 10-B, 10-C, 10-C, 10-D, 10-E, 10-F 및 10-G로부터 선택된 화합물로부터 화합물 1-I를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 1 및 반응식 10에 제시된 바와 같이 1-I, 10-A, 10-B, 10-C, 10-C, 10-D, 10-E, 10-F 및 10-G로부터 선택된 화합물로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 제공한다.
K. 5-C로부터 화학식 5-E를 제조하는 방법
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 11에 제시된 바와 같이 5-C로부터 5-E의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 Rm은 C1-6 알킬이고, 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 C2-4알킬 브릿지를 형성하며, 브릿지는 C1-3알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, Rm은 메틸이다. 일 구현예에서, 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 -CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(C6H5)-, -C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CBr2CH2-, -CH2(C=CH)CH2-, -CH2CH(C6H5)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH2CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(C6H5)CH(C6H5), -CH2CH(C6H5)CH2-, 및 -(o-C6H4)-로부터 선택되는 브릿지를 형성한다. 일 구현예에서, 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 -C(CH3)2C(CH3)2-를 형성한다.
반응식 11
Figure pct00089
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 5-C로부터 화합물 5-D를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 5-D를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 5-C를 산으로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 산은 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캄포설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트, 황산, 염산, 하이드로브롬산, 아세트산, 포름산, 인산 및 옥살산으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 산은 p-톨루엔설폰산이다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 방향족 용매(예를 들어 벤젠, 트리플루오로톨루엔, 자일렌, 톨루엔), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드), 탄화수소 용매(예를 들어 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 헥산, 헵탄), 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 톨루엔이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 0℃ 내지 60℃이다. 일 구현예에서, 반응 온도는 약 45℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 5-D로부터 화합물 5-E를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 방법은 화합물 5-E를 형성하기에 효과적인 시간 동안과 조건 하에 적합한 용매에서 화합물 5-D를 염기로 처리하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 염기는 하이드록사이드 염기(예를 들어 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드), 카르보네이트 염기(예를 들어 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트), 포스페이트 염기, 포타슘 tert-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드 및 소듐 메톡사이드로부터 선택된다. 일 구현예에서, 염기는 소듐 하이드록사이드이다.
일 구현예에서, 적합한 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 할로겐화된 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠), 에테르(예를 들어 테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르), 알코올(예를 들어 에탄올, 메탄올, n-프로판올, 이소프로판올), 방향족 용매(예를 들어 벤젠, 트리플루오로톨루엔, 자일렌), 극성 비양성자성 용매(예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭사이드), 탄화수소 용매(예를 들어 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 헥산, 헵탄), 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란과 에탄올의 조합이다.
일 구현예에서, 반응 온도는 0℃ 내지 60℃이다. 일 구현예에서, 반응 온도는 약 20℃이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 1 및 반응식 11에 제시된 바와 같이 5-C, 5-D 및 5-E로부터 선택된 화합물로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 제공한다.
IV. 화합물
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택되는 화합물을 제공하며:
, 및
여기서,
각각의 Rn은 독립적으로 C1-6알킬이거나, 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 C2-4알킬 브릿지를 형성하고, 상기 브릿지는 C1-3알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되며; Rz는 할로겐 또는 CN이다.
일 구현예에서, Rn은 메틸이다.
일 구현예에서, 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 -CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(C6H5)-, -C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CBr2CH2-, -CH2(C=CH)CH2-, -CH2CH(C6H5)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH2CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(C6H5)CH(C6H5), -CH2CH(C6H5)CH2-, 및 -(o-C6H4)-로부터 선택되는 브릿지를 형성한다.
일 구현예에서, 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 -C(CH3)2C(CH3)2-를 형성한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
및 .
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
, 및 .
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
, 및 .
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택되는 화합물을 제공하며:
, 및
여기서,
X는 할로겐,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
, C(O)2R1, -OS(O)2R2, 또는 -OP(O)(R2)2이며, R1은 H 또는 C1-6알킬이고, 각각의 R2는 C1-6알킬 또는 C6-10아릴이며, 각각의 R7은 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이고, 각각의 알킬 또는 아릴은 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환되며, m은 1, 2 또는 3이고, n은 0 또는 1이며;
R4는 할로겐이고, Rc는 C1-6알킬이다.
일 구현예에서, X는 할로겐, COOH,
Figure pct00105
및
Figure pct00106
로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
, 및 .
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
, 및 .
V. 실시예
EX-52 의 산화적 절단을 통한 EX-109 의 형성:
Figure pct00111
반응기를 EX-52(1.0 당량, 계수 인자), 루테늄(III) 클로라이드 수화물(0.1 당량), 소듐 퍼요오데이트(6.0 당량) 및 1:1 v/v 아세토니트릴:물(20 부피)로 채웠다. 반응 혼합물을 약 20℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 부피) 및 5 중량% 아세트산 수용액(50 부피)으로 희석시켰다. 수성층을 2회분의 에틸 아세테이트(50 부피)로 추출하고, 조합된 유기층을 10 중량% 수성 소듐 티오설페이트(15 부피) 및 물(15 부피)로 세척하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 EX-109를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.40 ― 7.26 (m, 5H), 5.78 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 3.83 (dd, J = 14.6, 6.3 ㎐, 1H), 3.68 (dd, J = 14.5, 6.0 ㎐, 1H), 2.72 ― 2.54 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 16.2, 6.7 ㎐, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.20 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
EX-109 의 에스테르화를 통한 EX-110 의 형성:
Figure pct00112
반응기를 EX-109(1.0 당량, 계수 인자), N-하이드록시프탈이미드(2.0 당량), EDC·HCl(2.0 당량) 및 디클로로메탄(10 부피)으로 채웠다. 반응 혼합물을 약 20℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 부피)로 희석시키고, 유기층을 5 중량% 수성 아세트산(20 부피), 3 M 수성 포타슘 카르보네이트(20 부피) 및 물(20 부피)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트, 헵탄 및 아세트산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 EX-110을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.88 (dt, J = 7.3, 3.6 ㎐, 2H), 7.80 (dq, J = 6.7, 4.0, 3.6 ㎐, 2H), 7.39 ― 7.25 (m, 4H), 5.76 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 3.74 (qd, J = 14.6, 6.2 ㎐, 2H), 2.94 (dd, J = 15.2, 4.6 ㎐, 1H), 2.76 (ddt, J = 22.5, 15.3, 6.9 ㎐, 2H), 2.10 (d, J = 5.8 ㎐, 3H), 1.57 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
EX-110 의 보릴화를 통한 EX-111 의 형성:
Figure pct00113
반응기를 EX-110(1.0 당량, 계수 인자), 비스(카테콜라토)디보론(1.3 당량) 및 디메틸아세트아미드(20 부피)로 채웠다. 반응 혼합물을 약 20℃에서 약 3시간 동안 34 W 청색 LED 램프로 조사하였다. 메틸이미노디아세트산(5.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃ 내지 60℃까지 약 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 부피) 및 물(50 부피)로 희석시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(75 부피)로 추출하고, 조합된 유기층을 포화 수성 소듐 클로라이드(50 부피)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 EX-111을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.34 (dd, J = 8.3, 5.3 ㎐, 4H), 7.28 (s, 1H), 5.72 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 3.84 (dd, J = 16.8, 3.1 ㎐, 2H), 3.73 ― 3.54 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.46 ― 2.36 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.91 (dd, J = 14.3, 4.9 ㎐, 1H), 0.62 (dd, J = 14.4, 8.0 ㎐, 1H).
EX-84 의 산화적 절단 및 탈보호를 통한 EX-112 의 형성:
Figure pct00114
반응기를 EX-84(1.0 당량, 계수 인자), 루테늄(III) 클로라이드 수화물(0.3 당량), 소듐 퍼요오데이트(6.0 당량) 및 1:1 v/v 아세토니트릴:물(20 부피)로 채웠다. 반응 혼합물을 약 0℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80 부피) 및 5 중량% 아세트산 수용액(40 부피)으로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 2회분의 에틸 아세테이트(40 부피)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 테트라하이드로푸란 중 15 v/v% 물(10 부피)로 채웠다. 용액을 메탄설폰산(2 부피)으로 채우고, 약 65℃에서 약 18시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20 부피) 및 물(20 부피)로 희석시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 EX-112를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.12 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.19 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.48 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.3 ㎐, 1H), 4.75 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 4.46 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.61 ― 3.45 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.49 ― 2.42 (m, 2H), 2.28 ― 2.15 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 8.5, 3.2 ㎐, 1H), 1.85 (t, J = 4.6 ㎐, 1H), 1.77 (dt, J = 9.0, 4.4 ㎐, 1H), 1.07 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
EX-112 의 환원적 고리화를 통한 EX-113 의 형성:
반응기를 EX-112(1.0 당량, 계수 인자), 철(10.0 당량) 및 아세트산(10 부피)으로 채웠다. 혼합물을 약 70℃에서 약 2시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.0 당량)로 채웠다. 혼합물을 약 20℃에서 대략 30분 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 부피)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 2회분의 물(40 부피)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트, 헵탄 및 아세트산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 EX-113을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.25 (dd, J = 8.3, 2.1 ㎐, 2H), 7.15 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.96 ― 5.85 (m, 1H), 4.12 ― 4.02 (m, 2H), 3.50 ― 3.40 (m, 2H), 3.31 (d, J = 4.4 ㎐, 2H), 3.26 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 3.19 (dd, J = 13.6, 4.6 ㎐, 1H), 2.71 (q, J = 6.7, 5.9 ㎐, 2H), 2.22 (dd, J = 15.1, 7.6 ㎐, 1H), 1.83 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 1.74 (d, J = 24.7 ㎐, 2H), 1.55 (t, J = 10.3 ㎐, 1H), 1.07 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
EX-9 의 산화적 절단을 통한 EX-114 의 형성:
Figure pct00116
반응기를 EX-9(1.0 당량, 계수 인자), 메틸모르폴린 N-옥사이드(1.5 당량), 테트라하이드로푸란(10 부피) 및 물(1 부피)로 채운 후 진탕시켰다. 일단 균질해지면, 2,6-루티딘(2.0 당량) 및 오스뮴 테트록사이드(0.05 당량, 물 중 4 중량%)를 첨가하고, 반응을 약 20℃에서 약 3일 동안 교반하였다. 이때, 소듐 퍼요오데이트(2.5 당량)를 첨가하고, 약 6시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응을 에틸 아세테이트(60 부피) 및 물(30 부피)로 희석시킨 다음, 이를 분리 깔때기에 채우고, 생성된 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고(2회, 총 100 부피), 유기층을 30 중량% 시트르산 수용액(1회, 30 부피), 물(1회, 30 부피) 및 포화 수성 소듐 클로라이드(1회, 30 부피)로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조하였다. 그 후에, 건조된 유기층을 여과하고, 농축시켜, EX-114를 얻었다. 조 물질을 EX-115의 제조에 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.51 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.70 ― 7.58 (m, 5H), 7.39 ― 7.27 (m, 8H), 3.61 ― 3.47 (m, 2H), 3.45 ― 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.55 ― 2.43 (m, 2H), 1.89 ― 1.68 (m, 4H), 1.01 (s, 12H).
EX-114 의 세이퍼쓰-길버트 호모로그화(Seyferth-Gilbert Homologation)를 통한 EX-115 의 형성:
반응기를 EX-114(1.0 당량, 계수 인자), 포타슘 카르보네이트(3.5 당량) 및 메탄올(100 부피)로 채운 후, 진탕시켰다. 일단 균질해지면, 디메틸 (1-아조아세토닐)포스포네이트(1.5 당량, 아세토니트릴 중 10 중량% 용액)을 채운 다음, 약 20℃에서 약 14시간 동안 교반하였다. 이때, 반응을 메틸 tert-부틸 에테르(200 부피)로 희석시킨 후, 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 유기층을 2.5 중량% 소듐 비카르보네이트 수용액(2회, 총 200 부피) 및 포화 수성 소듐 클로라이드(1회, 100 부피)로 세척한 후, 이를 소듐 설페이트로 건조하였다. 그 후에, 건조된 유기층을 여과하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 EX-115를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.71 (dt, J = 8.0, 2.1 ㎐, 4H), 7.50 ― 7.36 (m, 6H), 3.97 (dd, J = 6.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.69 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.66 ― 2.42 (m, 2H), 2.02 ― 1.74 (m, 4H), 1.11 (s, 9H).
EX-115 의 메틸화를 통한 EX-116 의 형성:
반응기를 EX-115(1.0 당량, 계수 인자) 및 테트라하이드로푸란(3.0 부피)으로 채운 후, 플라스크를 대략 -80℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액을 n-부틸 리튬(2.0 당량, 헥산 중 2.5 M)으로 채우고, 대략 -80℃에서 대략 1시간 동안 숙성시킨 후, 메틸 요오다이드(2.0 당량)로 채우고, 약 20℃까지 밤새 가온되게 하였다. 이후에, 트리에틸아민(1.5 당량), 메틸 tert-부틸 에테르(50 부피) 및 물(50 부피)을 첨가한 후, 조 반응으로 옮기고 분리 깔때기로 옮기고, 생성된 층을 분리하였다. 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하고(2회, 총 150 부피), 유기층을 0.1 M 염산 수용액(50 부피), 물(50 부피) 및 포화 수성 소듐 클로라이드(50 부피)로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조하였다. 그 후에, 건조된 유기층을 여과하고, 농축시켜, EX-116을 얻었다. 조 물질을 EX-117의 제조에 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.69 (ddt, J = 6.6, 2.6, 1.6 ㎐, 5H), 7.48 ― 7.34 (m, 5H), 3.90 (dq, J = 6.1, 2.1 ㎐, 1H), 3.72 ― 3.63 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.57 ― 2.39 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 7.5, 2.5 ㎐, 4H) 1.08 (s, 9H).
EX-116 의 탈실릴화를 통한 EX-117 의 형성:
반응기를 EX-116(1.0 당량, 계수 인자) 및 테트라하이드로푸란(10 부피)으로 약 25℃에서 채웠다. 그 후에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3.0 당량, 테트라하이드로푸란 중 1 M)을 첨가하고, 약 20시간 동안 진탕시켰다. 이때, 물(50 부피)을 첨가한 후, 분리 깔때기로 옮기고, 생성된 상을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고(2회, 총 200 부피), 조합된 유기층을 포화 수성 소듐 클로라이드(1회, 100 부피)로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조하였다. 그 후에, 건조된 유기층을 여과하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 EX-117을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.72 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 3.56 (dd, J = 10.5, 4.3 ㎐, 1H), 3.47 ― 3.35 (m, 4H), 2.37 ― 2.17 (m, 2H), 2.05 ― 1.79 (m, 6H), 1.71 (dq, J = 10.5, 9.2, 8.6 ㎐, 1H), 1.64 ― 1.47 (m, 1H).
EX-117 의 산화를 통한 EX-118 의 형성:
반응기를 EX-117(1.0 당량, 계수 인자), 아세토니트릴(18 부피), 요오도벤젠 디아세테이트(1.1 당량) 및 테트라메틸피페리디닐옥실(0.075 당량)으로 대략 20℃에서 채운 후, 약 20시간 동안 진탕시켰다. 이후, 생성된 용액은 EX-118을 함유하였고, EX-119의 제조에 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.75 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 3.98 ― 3.86 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.18 (q, J = 8.7 ㎐, 1H), 2.91 ― 2.74 (m, 2H), 2.12-1.88 (m, 6H).
EX-118 의 환원적 아미노화를 통한 EX-119 의 형성:
반응기를 EX-12(1.1 당량), 아세토니트릴에 용해된 EX-118(1 당량, 계수 인자), 아세토니트릴(40 부피), 마그네슘 설페이트(200 중량%), 트리에틸실란(2.0 당량) 및 TFA(2 당량)로 채우고, 약 20℃에서 약 3시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(250 부피)으로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 2 M 수성 포타슘 카르보네이트(400 부피) 및 물(400 부피)로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 EX-119를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.50 ― 7.41 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.2 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.21 ― 4.08 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 ― 3.62 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.36 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.28 (dd, J = 14.9, 8.7 ㎐, 1H), 2.86 ― 2.77 (m, 2H), 2.64 (pd, J = 8.8, 3.3 ㎐, 1H), 2.34 (p, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.10 ― 1.99 (m, 2H), 1.98 ― 1.80 (m, 7H), 1.83 ― 1.64 (m, 1H), 1.62 ― 1.51 (m, 1H), 1.36 (t, J = 6.8 ㎐, 1H).
EX-120 의 프로피닐 마그네슘브로마이드 첨가를 통한 EX-121 및 EX-122 의 형성:
반응기를 EX-120(1.0 당량, 계수 인자) 및 테트라하이드로푸란(18 V)으로 채운 후, 용액을 진탕시키고, 대략 -80℃로 냉각시켰다. 내용물을 프로피닐 마그네슘브로마이드(1.5 당량, 테트라하이드로푸란 중 0.5 M 용액)로 채우고, 대략 -80℃에서 약 1시간 동안 교반한 후, 약 20℃까지 가온시켰다. 이후에, 반응을 25 중량% 암모늄 클로라이드 수용액(30 부피)으로 처리한 다음, 분리 깔때기로 옮겼다. 생성된 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2회, 총 30 부피)로 추출한 후, 조합된 유기층을 포화 수성 소듐 클로라이드(1회, 10 부피)로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조하였다. 그 후에, 건조된 유기층을 여과하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 EX-121 및 EX-122를 얻었다. EX-121: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.41 (tt, J = 4.6, 2.4 ㎐, 1H), 4.15 ― 4.08 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 15.0, 2.7 ㎐, 1H), 3.65 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.33 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.23 (dd, J = 14.9, 9.0 ㎐, 1H), 3.05 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 2.85 ― 2.67 (m, 3H), 2.33 (qd, J = 8.6, 6.1 ㎐, 1H), 2.13 ― 1.97 (m, 2H), 2.01 ― 1.86 (m, 2H), 1.91 ― 1.72 (m, 1H), 1.74 ― 1.62 (m, 1H), 1.59 ― 1.47 (m, 1H), 1.35 ― 1.26 (m, 4H). EX-122: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.73 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.33 (dq, J = 6.9, 2.2 ㎐, 1H), 4.19 ― 4.06 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 15.0, 2.6 ㎐, 1H), 3.63 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.28 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.18 (dd, J = 15.0, 8.7 ㎐, 1H), 2.78 (q, J = 5.4 ㎐, 2H), 2.65 ― 2.51 (m, 1H), 2.30 (p, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.06 ― 1.46 (m, 12H).
EX122 의 메틸화를 통한 EX119 의 형성:
반응기를 EX122(1 당량, 계수 인자) 및 테트라하이드로푸란(10 부피) 및 요오도메탄(5.0 당량)으로 채우고, 약 0℃로 냉각시켰다. 소듐 tert-부톡사이드(1.5 당량, 테트라하이드로푸란 중 2 M)로 채우고, 혼합물을 약 0℃에서 약 4시간 동안 진탕시켰다. 이후에, 첨가분의 소듐 tert-부톡사이드(0.25 당량, 테트라하이드로푸란 중 2 M)를 약 0℃에서 채우고, 약 4시간 동안 진탕시켰다. 트리에틸아민(4.1 당량)으로 채우고, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(30 부피) 및 물(20 부피)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르로 역추출하였다(2회, 총 35 부피). 조합된 유기층을 물(10 부피) 중 소듐 메타비설파이트(5 당량)의 용액, 그 후에 포화 수성 소듐 클로라이드 용액(20 부피)으로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산을 이용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 EX119를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.47 ― 7.38 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.19 ― 4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 ― 3.73 (m, 1H), 3.67 ― 3.63 (m, 1H), 3.40 ― 3.24 (m, 5H), 2.80 ― 2.76 (m, 3H), 2.31 (tq, J = 8.7, 5.3 ㎐, 1H), 2.06 ― 1.71 (m, 10H), 1.53-1.42 (t, J = 12.7 ㎐, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 ㎐, 1H).
EX-119 의 사포닌화를 통한 EX-123 의 형성:
반응기를 EX-119(1.0 당량, 계수 인자), 테트라하이드로푸란(20 부피), 물(20 부피) 및 리튬 하이드록사이드(10 당량)로 채운 후, 반응을 약 5일 동안 가열하였다(50℃). 이때, 반응을 20℃로 냉각시킨 후, 1 M 수성 염산(60 부피)으로 채우고, 반응을 분리 깔때기로 옮기고, 생성된 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3회, 총 60 부피)로 추출한 후, 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하였다. 그 후에, 건조된 유기층을 여과하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 EX-123을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 12.18 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.47 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.13 ― 7.08 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.20 ― 4.08 (m, 2H), 3.90 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.36 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.32 ― 3.21 (m, 1H), 2.79 (q, J = 6.3, 5.5 ㎐, 2H), 2.61 (q, J = 8.4, 7.8 ㎐, 1H), 2.30 (q, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.06 (d, J = 11.9 ㎐, 3H), 1.93 (t, J = 8.6 ㎐, 3H), 1.88 ― 1.66 (m, 4H), 1.60 ― 1.48 (m, 1H).
EX-11 을 이용한 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠의 SNAr을 통한 EX-124 의 형성:
반응기를 EX-11(1.0 당량, 계수 인자), 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(1.05 당량) 및 테트라하이드로푸란(10 부피)으로 채웠다. 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란 중 포타슘 tert-부톡사이드의 용액(2.4 당량)을 약 10분에 걸쳐 채웠다. 반응 혼합물을 약 20℃에서 약 1시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 물(10 부피)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(40 부피)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 부피)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 EX-124를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.04 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 2.5 ㎐, 1H), 7.20 ― 7.09 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.20 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.10 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.87 ― 2.68 (m, 2H), 2.19 ― 2.04 (m, 1H), 2.01 ― 1.87 (m, 2H), 1.79 ― 1.64 (m, 1H).
EX-124 의 아세탈 가수분해 및 환원적 고리화를 통한 EX-126 의 형성:
바이얼을 EX-124(1.0 당량, 계수 인자), 물(2 부피) 및 테트라하이드로푸란(10 부피)으로 채웠다. 용액을 메탄설폰산(4 당량)으로 채우고, 약 50℃에서 약 48시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 포화 수성 소듐 비카르보네이트(10 부피)로 채운 후, 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 부피)로 추출하였다. 유기층을 물(15 부피)로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 조 생성물(EX-125)을 다음 단계에 그대로 사용하였다. 바이얼을 EX-125(1.0 당량, 계수 인자), 철(10 당량) 및 아세트산(10 부피)으로 채웠다. 혼합물을 약 50℃에서 약 18시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(20 부피)으로 희석시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 그 후에, 용액을 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.2 당량)으로 채우고, 약 20℃에서 대략 3시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 소듐 비카르보네이트(10 부피)로 켄칭한 후, 생성된 용액을 디클로로메탄(100 부피)으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 EX-126을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.85 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.86 ― 6.74 (m, 3H), 4.14 (q, J = 12.2 ㎐, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.50 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.33 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 2.75 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.93-1.53 (m, 4H).
EX-11 을 이용한 EX-126 의 환원적 아미노화를 통한 EX-127 의 형성:
바이얼에 EX-126(1 당량, 계수 인자), EX-11(1.2 당량, 아세토니트릴 중 6.5 중량% 용액), 트리플루오로아세트산(0.5 당량), 트리에틸실란(2.0 당량) 및 아세토니트릴(10 부피)을 채운 후, 약 20℃에서 약 24시간 동안 진탕시켰다. 그 후에, 혼합물을 농축 건조하고, 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 크로마토그래피에 의해 그대로 정제하여 EX-127을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.72 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 6.77 (d, J = 1.5 ㎐, 2H), 5.64 ― 5.50 (m, 1H), 5.29 ― 5.19 (m, 2H), 4.10 ― 3.97 (m, 2H), 3.79 ― 3.68 (m, 2H), 3.50 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.25 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J = 15.0, 9.8 ㎐, 1H), 2.82 ― 2.73 (m, 2H), 2.49 (q, J = 8.7 ㎐, 1H), 2.05-1.57 (m, 8H), 1.45 (t, J = 12.5 ㎐, 1H).
EX-127 의 카르복실화를 통한 EX-60 의 형성:
바이얼에 EX-127(1.0 당량, 계수 인자), 팔라듐 아세테이트(0.1 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.1 당량), 디사이클로헥실카르보디이미드(0.2 당량의, 디클로로메탄 중 1.0 M 용액), 디메틸포름아미드(20 부피), 포름산(3.5 당량) 및 트리에틸아민(2.0 당량)을 채운 후, 바이얼을 밀봉하고, 약 90℃까지 약 18시간 동안 가열하였다. 반응을 약 20℃로 냉각되게 한 후, 농축 건조하고, 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 크로마토그래피에 의해 그대로 정제하여 EX-60을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.71 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.42 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.64 ― 5.51 (m, 1H), 5.26 ― 5.15 (m, 2H), 4.18 ― 4.05 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 14.8, 3.3 ㎐, 1H), 3.67 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.49 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.39 ― 3.27 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 14.9, 9.4 ㎐, 1H), 2.87 ― 2.68 (m, 2H), 2.54 (tq, J = 11.8, 4.7, 3.0 ㎐, 1H), 2.17 ― 1.96 (m, 3H), 1.97 ― 1.73 (m, 3H), 1.73 ― 1.41 (m, 3H).
EX-11 을 이용한 4-플루오로-3-니트로벤조니트릴의 SNAr을 통한 EX-128 의 형성:
바이얼에 EX-11(1.0 당량, 계수 인자), 4-플루오로-3-니트로벤조니트릴(1.2 당량) 및 테트라하이드로푸란(10 부피)을 채운 후, 바이얼을 약 -40℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란 중 포타슘 tert-부톡사이드의 용액(1.2 당량)을 약 10분에 걸쳐 채웠다. 반응 혼합물을 약 -40℃에서 약 1시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 약 20℃로 가온시킨 후, 이를 물(10 부피)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(40 부피)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 부피)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 EX-128을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.12 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.61 ― 7.54 (m, 1H), 7.12 ― 7.01 (m, 3H), 4.62 (s, 1H), 4.24 ― 4.09 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.68 (td, J = 15.8, 14.2, 7.5 ㎐, 2H), 2.04 (t, J = 10.5 ㎐, 1H), 1.86 (t, J = 9.0 ㎐, 2H), 1.47 (s, 1H).
EX-128 의 아세탈 가수분해 및 환원적 고리화를 통한 EX-130 의 형성:
바이얼을 EX-128(1.0 당량, 계수 인자), 물(2 부피) 및 테트라하이드로푸란(10 부피)으로 채웠다. 용액을 메탄설폰산(4 당량)으로 채우고, 약 50℃에서 약 48시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 포화 수성 소듐 비카르보네이트(10 부피)로 채운 후, 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 부피)로 추출하였다. 유기층을 물(15 부피)로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 조 생성물(EX-129)을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
바이얼을 EX-129(1.0 당량, 계수 인자), 철(10 당량) 및 아세트산(10 부피)으로 채웠다. 혼합물을 약 50℃에서 약 18시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(20 부피)으로 희석시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 그 후에, 용액을 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.2 당량)으로 채우고, 약 20℃에서 약 3시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 소듐 비카르보네이트(10 부피)로 켄칭한 후, 생성된 용액을 디클로로메탄(100 부피)으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 EX-130 을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.83 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 6.97 ― 6.88 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.51 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.36 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 2.76 (dd, J = 7.3, 5.3 ㎐, 2H), 1.97 ― 1.72 (m, 3H), 1.66 (ddd, J = 12.2, 9.6, 2.7 ㎐, 1H), 1.34 ― 1.21 (m, 2H).
EX-11 을 이용한 EX-130 의 환원적 아미노화를 통한 EX-131 의 형성:
바이얼에 EX-130(1 당량, 계수 인자), EX-11(1.2 당량, 아세토니트릴 중 6.5 중량% 용액), 트리플루오로아세트산(0.5 당량), 트리에틸실란(2.0 당량) 및 아세토니트릴(10 부피)을 채운 후, 약 20℃에서 약 24시간 동안 진탕시켰다. 그 후에, 혼합물을 농축 건조하고, 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 크로마토그래피에 의해 그대로 정제하여 EX-131을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J = 6.0, 2.1 ㎐, 2H), 6.93 ― 6.80 (m, 2H), 5.57 ― 5.40 (m, 1H), 5.25 ― 5.07 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.79 ― 3.53 (m, 2H), 3.49 ― 3.07 (m, 5H), 3.06 ― 2.83 (m, 1H), 2.78 ― 2.60 (m, 2H), 2.45 ― 2.26 (m, 1H), 2.05 ― 1.28 (m, 8H), 0.86 ― 0.74 (m, 1H).
EX-131 의 니트릴 가수분해를 통한 EX-60 의 형성:
Figure pct00132
바이얼에 EX-131(1 당량, 계수 인자), 메탄올(40 부피), 물(4 부피) 및 포타슘 하이드록사이드(10 당량)를 채운 후, 약 110℃에서 약 48시간 동안 진탕시켰다. 그 후에, 반응 혼합물을 수성 HCl(1.0 M, 20 부피)로 채우고, 약 100℃까지 약 2시간 동안 가열한 후, 약 20℃로 냉각시켰다. 그 후에, 반응을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 크로마토그래피에 의해 그대로 정제하여 EX-60을 얻었다.
EX-132 의 아세탈 형성 및 아세테이트 가수분해를 통한 EX-133 의 형성:
Figure pct00133
Dean-Stark 장비가 갖춰진 반응기를 EX-132(1.0 당량, 계수 인자), 피나콜(2.0 당량), p-톨루엔설폰산(0.05 당량) 및 톨루엔(15 부피)으로 채웠다. 반응 혼합물을 약 45℃까지 가열하고, 부분 진공을 적용하였다. 혼합물을 약 24시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 농축 건조하고, 조 물질을 MeTHF(10 부피)로 희석시켰다. 1 N NaOH 수용액(3 당량) 및 EtOH(4 부피)로 채우고, 생성된 2상 혼합물을 약 5시간 동안 진탕시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 NaCl의 수용액(15 부피)으로 세척하였다. 유기층을 농축 건조하고, 생성된 잔류물을 EtOH(21 부피)에 용해시켰다. 물(37 부피)을 적가 방식으로 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물(10 부피)로 헹구고, 건조하여 EX-133을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.89 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 3.56 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 2.74 (q, J = 7.1, 6.1 ㎐, 2H), 2.02 ― 1.87 (m, 3H), 1.82 ― 1.71 (m, 1H), 1.65 ― 1.50 (m, 1H), 1.28 ― 1.10 (m, 12H).
EX-133 을 이용한 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠의 SNAr을 통한 EX-134 의 형성:
반응기를 EX-133 및 테트라하이드로푸란(10 부피)으로 채우고, 약 0℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 중 포타슘 tert-부톡사이드(2.5 당량)를 약 20분에 걸쳐 첨가하고, 뒤이어 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠을 약 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 약 2시간 동안 교반한 다음, 물(5 부피)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트(10 부피)로 용해시켰다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 용액(5 부피)으로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(10 부피)로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 EX-134를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.97 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.53 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.38 ― 4.17 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.26 ― 1.71 (m, 4H), 1.40 ― 0.85 (m, 12H).
EX-134 의 피나콜 가수분해를 통한 EX-125 의 형성:
Figure pct00135
반응기를 EX-134 및 테트라하이드로푸란(10 부피), 뒤이어 물(2 부피) 및 MSA(4 당량)로 채웠다. 반응 혼합물을 환류에서 약 17시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 수 중 포화 NaHCO3(7 부피)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 부피)로 추출하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(10 부피)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(10 부피)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 EX-125를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.56 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 2.5 ㎐, 1H), 7.26 ― 6.98 (m, 4H), 4.52 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.21 (dd, J = 8.9, 0.9 ㎐, 1H), 2.89 (td, J = 7.1, 6.5, 3.4 ㎐, 2H), 2.38 ― 2.14 (m, 2H), 2.06 ― 1.88 (m, 2H).
EX-133 을 이용한 4-플루오로-3-니트로벤조니트릴의 SNAr을 통한 EX-135 의 형성:
반응기를 EX-133 및 테트라하이드로푸란(10 부피)으로 채우고, 약 -20℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 중 포타슘 tert-부톡사이드(2.5 당량)를 약 40분에 걸쳐 첨가하고, 뒤이어 4-플루오로-3-니트로벤조니트릴을 약 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 약 2시간 동안 교반한 다음, 물(5 부피)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트(10 부피)로 용해시켰다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 용액(5 부피)으로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(10 부피)로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 EX-135를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.97 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.04 ― 6.89 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 4.24 ― 4.11 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.10 ― 1.52 (m, 4H), 1.20 ― 0.68 (m, 12H).
EX-135 의 피나콜 가수분해를 통한 EX-129 의 형성:
Figure pct00137
반응기를 EX-135 및 테트라하이드로푸란(10 부피), 뒤이어 물(2 부피) 및 MSA(4 당량)로 채웠다. 반응 혼합물을 환류에서 약 17시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 수 중 포화 NaHCO3(7 부피)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 부피)로 추출하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(10 부피)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(10 부피)로 세척하고, 마그네슘 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 EX-129를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.53 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.27 ― 7.04 (m, 4H), 4.62 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.29 (dd, J = 9.1, 1.0 ㎐, 1H), 2.97 ― 2.83 (m, 2H), 2.40 ― 1.88 (m, 4H).
EX-51 과 EX-72 의 아미드 커플링 및 탈보호를 통한 EX-136 의 형성:
Step 1:
Figure pct00138
Step 2:
Figure pct00139
불활성 반응 용기를 EX-51(1.0 당량, 계수 인자), EX-72(1.06 당량), 4-디메틸아미노피리딘(1.0 당량) 및 아세토니트릴(15 부피)로 채웠다. 이 혼합물에 1-메틸이미다졸(3.0 당량) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(1.3 당량)로 채우고, 내용물을 약 20℃에서 약 20시간 동안 진탕시켰다. 디클로로메탄(15 부피) 및 10%(w/w) 수성 시트르산(12 부피)을 용기에 채우고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(15 부피)으로 세척하고, 층을 분리하였다. 조합된 유기층을 감압 하에 농축시킨 다음, 2-메틸테트라하이드로푸란(20 부피)으로 채웠다. 내용물을 약 60℃에서 진탕시킨 다음, 10%(w/w) 수성 시트르산(12 부피)으로 채웠다. 내용물을 약 60℃에서 약 48시간 동안 진탕시킨 다음, 층을 분리하였다. 수성층을 2-메틸테트라하이드로푸란(10 부피)으로 세척하고, 층을 분리하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 EX-136을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.72 (s, 1H), 5.80 ― 5.60 (m, 1H), 5.15 ― 4.99 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 14.3, 5.0 ㎐, 1H), 3.22 (dd, J = 14.3, 7.2 ㎐, 1H), 2.38 ― 2.07 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
EX-60 및 EX-136 의 아미드 커플링을 통한 EX-73 의 형성:
불활성 반응 용기를 EX-60(1.0 당량, 계수 인자), EX-136(1.06 당량), 4-디메틸아미노피리딘(1.0 당량) 및 아세토니트릴(10 부피)로 채웠다. 이 혼합물에 1-메틸이미다졸(3.0 당량) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(1.3 당량)로 채우고, 내용물을 약 20℃에서 약 24시간 동안 진탕시켰다. 에틸 아세테이트(10 부피) 및 10%(w/w) 수성 시트르산(10 부피)을 용기에 채우고, 층을 분리하였다. 조 생성물을 화합물 1로의 EX-73의 고리 닫힘 복분해를 활용하는 화합물 1로 포워드 수행하고, 실제 물질(authentic material)과 매칭시켰다.
EX-137 의 에스테르화를 통한 EX-138 의 형성:
불활성 반응 용기를 EX-137(1.0 당량, 계수 인자), 에탄올(5 부피) 및 황산(0.02 부피)으로 채웠다. 그 후에, 생성된 혼합물을 약 80℃로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축 건조시켰다. 그 후에, 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(2 부피)로 희석시키고, 뒤이어 포화 소듐 비카르보네이트(비카르보네이트) 수용액(2 부피)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르(2 부피)로 역추출하고, 조합된 유기층을 15 중량%의 소듐 클로라이드 수용액(2 부피)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조하였다. 건조제를 여과를 통해 제거한 다음, 여과물을 농축시켜 EX-138을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.20 ― 4.09 (m, 4H), 3.41―3.36 (m, 2 H), 2.19―2.16 (m, 4H), 1.59 ― 1.18 (m, 6H)
EX-138 의 효소적 가수분해를 통한 EX-139 의 형성:
Figure pct00142
반응기를 EX-138(1.0 당량, 계수 인자), 아세톤(4 부피), 0.1 M pH 7 포스페이트 완충액(20 부피) 및 리포자임 CALB L(0.05 부피)로 채웠다. 반응 혼합물을 약 30℃로 가온시키고, 1 N NaOH의 첨가를 통해 pH를 7.0 내지 7.5로 유지하였다. 약 4시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 부피)으로 희석시키고, 1 M 수성 HCl(5 부피)로 산성화시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(10 부피)으로 역추출하였다. 유기물을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 건조제를 여과를 통해 제거한 다음, 여과물을 진공 하에 농축 건조하여 EX-139를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 4.07 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.30 ― 3.16 (m, 2H), 2.15 ― 1.94 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
EX-139 의 환원을 통한 EX-140 의 형성:
2-메틸테트라하이드로푸란(10 부피)에 보란 디메틸설파이드 복합체(1.5 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 뒤이어 2-메틸테트라하이드로푸란(5 부피) 중 EX-139(1.0 당량, 계수 인자)의 용액을, 내부 온도를 약 10℃ 미만으로 유지시키는 속도로 첨가하였다. 일단 첨가를 완료하면, 반응 혼합물을 약 실온까지 가온시키고, 약 2시간 동안 교반하였다. 메탄올(10 부피)을 서서히 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 생성된 용액을 농축 건조하고, 생성된 물질을 메탄올(10 부피)로 희석시켰다. 용액을 농축 건조하고, 메탄올(10 부피)로 희석시켰다. 용액을 농축 건조하여 EX-140을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.14 (qd, J = 7.1, 0.7 ㎐, 2H), 3.63 (qd, J = 10.9, 6.2 ㎐, 2H), 2.95 ― 2.87 (m, 1H), 2.77 ― 2.66 (m, 1H), 2.28 ― 2.12 (m, 1H), 2.12 ― 2.02 (m, 1H), 2.00 ― 1.84 (m, 2H), 1.72 (ddt, J = 11.1, 10.1, 9.0 ㎐, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
EX-140 의 실릴 보호를 통한 EX-141 의 형성:
Figure pct00144
불활성 반응 용기를 EX-140(1.0 당량, 계수 인자) 및 디클로로메탄(10 부피)으로 채우고, 혼합물을 약 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 이미다졸(2.5 당량) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.2 당량)로 채우고, 내용물을 약 20℃까지 가온하면서 약 17시간 동안 진탕시켰다. 디클로로메탄(10 부피) 및 물(10 부피)을 용기에 채우고, 층을 분리하였다. 물(10 부피)을 유기층에 채우고, 층을 분리하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축시켜 EX-141을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.11 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.65 ― 3.52 (m, 2H), 2.95 (qd, J = 8.8, 0.9 ㎐, 1H), 2.78 ― 2.61 (m, 1H), 2.21 ― 1.98 (m, 2H), 1.89 ― 1.77 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
EX-141 의 쿨린코비크(kulinkovich) 사이클로프로판화를 통한 EX-142 의 형성:
불활성 반응 용기를 EX-141(1.0 당량, 계수 인자) 및 THF(10 부피)로 채우고, 혼합물을 약 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(1.0 당량), 뒤이어 40 중량%의 2-MeTHF 중 에틸마그네슘 브로마이드 용액(3.0 당량)으로 채우고, 내용물을 약 20℃까지 가온하면서 약 17시간 동안 진탕시켰다. 20 중량%의 물 중 시트르산 용액(6.5 부피)과 25 중량%의 물 중 암모늄 클로라이드 용액(6.5 부피)을 조합하고, 용기에 채우고, 층을 분리하였다. MTBE(22 부피)를 수성층에 채우고, 층을 분리하였다. 수 중 15 중량%의 소듐 클로라이드 용액(6.5 부피) 을 조합된 유기층에 채우고, 층을 분리하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축시켜 EX-142를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.70 (dd, J = 9.7, 4.5 ㎐, 1H), 3.45 (t, J = 9.9 ㎐, 1H), 2.61 ― 2.51 (m, 1H), 2.38 ― 2.24 (m, 1H), 1.81 ― 1.66 (m, 2H), 1.57 ― 1.41 (m, 1H), 1.23 (qd, J = 10.0, 8.4 ㎐, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.74 (ddd, J = 10.8, 6.3, 5.1 ㎐, 1H), 0.66 ― 0.52 (m, 2H), 0.37 (ddd, J = 10.4, 6.7, 5.1 ㎐, 1H), 0.09 (d, J = 1.1 ㎐, 6H).
EX-143 으로부터 EX-144 로의 보호:
Figure pct00146
반응기를 EX-143(1.0 당량, 계수 인자) 및 디클로로메탄(8 부피)으로 채웠다. 생성된 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 이미다졸(2.5 당량) 및 tert-부틸디메틸클로로실란(1.2 당량)으로 채웠다. 반응 혼합물을 약 12시간 진탕시킨 다음, 물(10 부피) 및 디클로로메탄(8 부피)으로 채웠다. 층을 분리하고, 유기층을 물(10 부피)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 EX-144를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 3.16 (s, 3H), 3.59 ― 3.49 (m, 2H), 2.96 ― 2.92 (m, 1H), 2.70 ― 2.59 (m, 1H), 2.13 ― 1.94 (m, 2H), 1.86 ― 1.71 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6 H)
EX-144 의 쿨린코비크 사이클로프로판화를 통한 EX-142 의 형성:
반응기를 EX-144(1.0 당량, 계수 인자) 및 테트라하이드로푸란(11 부피)으로 채우고, 약 0℃로 냉각시켰다. 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(1.0 당량)를 혼합물에 채우고, 뒤이어 40 중량%의 2-메틸테트라하이드로푸란 중 에틸마그네슘 브로마이드(3.0 당량)로 채우고, 이를 약 0℃에서 약 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 약 22℃로 가온시키고, 25 중량% 수성 암모늄 클로라이드 용액(6 부피), 뒤이어 20 중량% 시트르산 용액(6 부피)으로 켄칭하였다. 수성층을 제거하고, 메틸 tert-부틸 에테르(22 부피)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 15 중량% 수성 소듐 클로라이드 용액(7 부피)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 EX-142를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.70 (dd, J = 9.7, 4.5 ㎐, 1H), 3.45 (t, J = 9.9 ㎐, 1H), 2.61 ― 2.51 (m, 1H), 2.38 ― 2.24 (m, 1H), 1.81 ― 1.66 (m, 2H), 1.57 ― 1.41 (m, 1H), 1.23 (qd, J = 10.0, 8.4 ㎐, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.74 (ddd, J = 10.8, 6.3, 5.1 ㎐, 1H), 0.66 ― 0.52 (m, 2H), 0.37 (ddd, J = 10.4, 6.7, 5.1 ㎐, 1H), 0.09 (d, J = 1.1 ㎐, 6H).
EX-142 로부터 EX-145 의 합성:
반응기를 디클로로메탄(8 부피) 중 EX-142(1.0 당량, 계수 인자)로 채우고, 약 0℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드(1.05 당량)를 한꺼번에 채우고, 약 0℃에서 약 1.5시간 동안 진탕시켰다. 트리에틸아민(2.0 당량)을 0℃에서 채우고, 약 0℃에서 약 2.5시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 20 중량% 시트르산 용액(6 부피)으로 켄칭하고, 약 20℃로 가온하였다. 층을 분리하고, 유기층을 5 중량% 소듐 비카르보네이트 용액(8 부피), 뒤이어 15 중량% 소듐 클로라이드 수용액(15 부피)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 다음, 농축시켜 EX-145를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.27 ― 6.36 (m, 1H), 6.22 ― 6.13 (m, 1H), 5.75 ― 5.70 (m, 1H), 3.61 ― 3.51 (m, 2H), 3.43 ― 3.33 (m, 1H), 2.66 ― 2.55 (m, 1H), 2.18 ― 2.07 (m, 1H), 2.00 ― 1.91 (m, 1H), 1.85 ― 1.76 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
EX-145 로부터 EX-146 으로의 케토리덕타제 환원:
Figure pct00149
반응 용기를 NAD(1.0 중량%), GDH(2.0 중량%), 글루코스 모노하이드레이트(1.2 당량), pH 6.2에서 0.1 M 수성 시트레이트 완충액(17 부피), 및 DMSO(2 부피) 중 EX-145 용액(1.0 당량)으로 채웠다. 이 혼합물에 CRED-A151(50 중량%)로 채우고, 내용물을 약 30℃에서 약 14시간 동안 진탕시켰다. 추가의 NAD(0.2 중량%), GDH(0.4 중량%) 및 CRED-A151(10 중량%)을 용기에 채우고, 내용물을 약 9시간 동안 진탕시켰다. pH 3.6에서 1 M 수성 시트레이트 완충액을 용기에 채워서, 내용물의 pH를 약 4.5로 조정한 다음, 내용물을 약 4℃로 냉각시켰다. 포화 수성 소듐 클로라이드(20 부피) 및 MTBE(120 부피)를 용기에 채우고, 층을 분리하였다. 유기층을 셀라이트를 통해 여과하였다. 포화된 수성 소듐 클로라이드(20 부피)를 유기층에 채우고, 층을 분리하였고; 이를 1회 더 반복하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축시켜, EX-146을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.72 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.5 ㎐, 1H), 5.24 (ddd, J = 17.1, 2.0, 1.2 ㎐, 1H), 5.07 (ddd, J = 10.4, 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 3.94 ― 3.81 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 9.6, 4.4 ㎐, 1H), 3.38 (dd, J = 10.7, 9.6 ㎐, 1H), 2.39 ― 2.22 (m, 1H), 2.09 ― 1.95 (m, 1H), 1.91 ― 1.75 (m, 2H), 1.70 ― 1.41 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
EX-146 으로부터 EX-147 로의 메틸화:
불활성 반응 용기를 EX-146(1.0 당량, 계수 인자) 및 THF(10 부피)로 채우고, 혼합물을 약 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 소듐 tert-부톡사이드(3.0 당량) 및 요오도메탄(6.0 당량)으로 채우고, 내용물을 약 0℃에서 약 2시간 동안 진탕시켰다. 트리에틸아민(7.6 당량)을 용기에 채우고, 내용물을 약 0℃에서 약 1시간 동안 진탕시켰다. MTBE(20 부피) 및 물(20 부피)을 용기에 채우고, 층을 분리하였다. MTBE(20 부피)를 수성층에 채우고, 층을 분리하였다. 수 중 15 중량%의 소듐 클로라이드 용액(20 부피) 을 조합된 유기층에 채우고, 층을 분리하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축시켜, EX-147을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.61 (ddd, J = 16.6, 10.8, 7.8 ㎐, 1H), 5.23 ― 5.13 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 10.2, 4.9 ㎐, 1H), 3.52 (dd, J = 10.2, 6.8 ㎐, 1H), 3.44 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.38 ― 2.24 (m, 1H), 2.22 ― 2.10 (m, 1H), 1.94 ― 1.81 (m, 1H), 1.84 ― 1.72 (m, 1H), 1.72 ― 1.58 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
EX-147 로부터 EX-148 로의 탈보호:
불활성 반응 용기를 EX-147(1.0 당량, 계수 인자) 및 메탄올(10 부피)로 채웠다. 이 혼합물을 진한 HCl(3.0 당량)로 채우고, 내용물을 약 22℃에서 약 3시간 동안 진탕시켰다. 포화된 수성 소듐 비카르보네이트(12 부피) 및 디클로로메탄(12 부피)을 용기에 채우고, 층을 분리하였다. 디클로로메탄(12 부피)을 수성층에 채우고, 층을 분리하였고; 이를 1회 더 반복하였다. 조합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축시켜, EX-148을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.53 (ddd, J = 16.4, 11.2, 8.2 ㎐, 1H), 5.35 ― 5.21 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 10.4, 4.3 ㎐, 1H), 3.44 ― 3.34 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.34 (qd, J = 12.6, 12.2, 9.2 ㎐, 1H), 2.14 ― 1.96 (m, 1H), 1.94 ― 1.75 (m, 2H), 1.67 ― 1.48 (m, 2H).
전술한 개시 내용은 명확한 이해를 위해 예시 및 예로서 어느 정도 상세히 기술되었지만, 당업자는 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구범위의 범주 내에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참조문헌은 각각의 참조문헌이 개별적으로 참조로서 포함되는 것과 동일한 정도로 그 전문이 참조로서 포함된다. 본 출원과 본원에서 제공되는 참고 문헌 사이에 불일치가 존재하는 경우, 본 출원이 우선할 것이다.

Claims (23)

  1. 하기로부터 선택되는 화합물로서:

    , 및 ;
    여기서,
    각각의 Rn은 독립적으로 C1-6알킬이거나, 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 C2-4알킬 브릿지(bridge)를 형성하고, 상기 브릿지는 C1-3알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Rz는 할로겐 또는 CN인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:

    , 및 .
  3. 하기로부터 선택되는 화합물:
    , 및 .
  4. 하기로부터 선택되는 화합물:
    , 및 .
  5. 하기로부터 선택되는 화합물로서:

    , 및 ;
    여기서,
    X는 할로겐,
    Figure pct00166
    ,
    Figure pct00167
    , C(O)2R1, -OS(O)2R2, 또는 -OP(O)(R2)2이며, R1은 H 또는 C1-6알킬이고, 각각의 R2는 C1-6알킬 또는 C6-10아릴이며, 각각의 R7은 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이고, 각각의 알킬 또는 아릴은 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환되며, m은 1, 2 또는 3이고, n은 0 또는 1이며;
    R4는 할로겐이고, Rc는 C1-6알킬인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X는 COOH,
    Figure pct00168
    또는
    Figure pct00169
    인, 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    , 및 .
  8. 하기로부터 선택되는 화합물:
    , 및 .
  9. 화합물 1:
    ,
    또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 화학식 9-A의 화합물을 제조하는 단계로서:
    [화학식 9-A]
    Figure pct00175
    ,
    화학식 1-K의 상응하는 화합물을:
    [화학식 1-K]
    Figure pct00176

    화학식 6-L의 상응하는 화합물과 반응시켜:
    [화학식 6-L]
    Figure pct00177

    화학식 9-A의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하고, 상기 화학식 1-K의 화합물은 화학식 1-Q의 상응하는 화합물을:
    [화학식 1-Q]
    Figure pct00178

    화학식 1-K의 화합물 또는 이의 염으로 전환시킴으로써 제조되며;
    여기서, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며; R2는 H이고; R3 및 R5는 각각 독립적으로 CH3이며; Rz는 할로겐 또는 CN이고; Rp는 -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)- C6-10아릴, -C(=O)-O-C1-6알킬, -C(=O)-O-C1-6알킬-C6-10아릴, 및 -C(=O)-O-C6-10아릴로부터 선택되며, 각각의 아릴은 C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 1-Q의 화합물:
    [화학식 1-Q]
    Figure pct00179
    ,
    또는 이의 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하며, 화학식 1-P의 상응하는 화합물을:
    [화학식 1-P]
    Figure pct00180

    화학식 1-I의 상응하는 화합물과 반응시켜:
    [화학식 1-I]
    Figure pct00181

    화학식 1-Q의 화합물을 제공하는 단계에 의한, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 1-P의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하며:
    [화학식 1-P]
    Figure pct00182
    ,
    화학식 1-N의 상응하는 화합물을:
    [화학식 1-N]
    Figure pct00183

    화학식 1-P의 화합물로 전환시키는 단계에 의한 것이고, 상기 화학식 1-N의 화합물은 화학식 1-M의 상응하는 화합물을:
    [화학식 1-M]
    Figure pct00184

    화학식 1-N의 화합물로 전환시킴으로써 제조되며, 상기 식에서, 각각의 Rn은 독립적으로 C1-6알킬이거나, 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 C2-4알킬 브릿지를 형성하고, 상기 브릿지는 C1-3알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 1-M의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하며:
    [화학식 1-M]
    ,
    화학식 5-E의 상응하는 화합물을:
    [화학식 5-E]

    화학식 1-L의 상응하는 화합물과 반응시켜:
    [화학식 1-L]

    화학식 1-M의 화합물을 제공하는 단계에 의한 것이고;
    여기서,
    각각의 Rn은 독립적으로 C1-6알킬이거나, 2개의 Rn 모이어티는 함께 결합하여 C2-4알킬 브릿지를 형성하고, 상기 브릿지는 C1-3알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Rz는 할로겐 또는 CN인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 1-L의 화합물은 하기로부터 선택되는, 방법:
    및 .
  14. 제12항에 있어서, 화학식 5-E의 화합물은 하기인, 방법:
    .
  15. 제12항에 있어서, 화학식 5-E의 화합물은 하기인, 방법:
    .
  16. 제10항에 있어서, 화학식 1-I의 화합물은 하기인, 방법:
    .
  17. 화합물 1:
    ,
    또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 화학식 9-J의 상응하는 화합물:
    [화학식 9-J]
    Figure pct00194
    ,
    또는 이의 염을 화합물 1 또는 이의 염으로 전환시키는 단계에 의한 것이고, 상기 화학식 9-J의 화합물 또는 이의 염은 화학식 9-L의 상응하는 화합물:
    [화학식 9-L]
    Figure pct00195
    ,
    또는 이의 염을 화학식 9-I의 상응하는 화합물:
    [화학식 9-I]
    ,
    또는 이의 염과 반응시켜 화학식 9-J의 화합물 또는 이의 염을 제공함으로써 제조되고;
    상기 식에서, Ru 및 Rw는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C6-10아릴이며; R2는 H이고; R3 및 R5는 각각 독립적으로 CH3이며; R12는 인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 화학식 9-I의 화합물:
    [화학식 9-I]
    ,
    또는 이의 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하며, 화학식 9-H의 상응하는 화합물:
    [화학식 9-H]
    ,
    또는 이의 염을 화학식 9-I의 상응하는 화합물로 전환시키는 단계에 의한 것이고, 상기 화학식 9-H의 화합물 또는 이의 염은, 화학식 9-G의 상응하는 화합물:
    [화학식 9-G]
    ,
    또는 이의 염을 화학식 9-K의 상응하는 화합물:
    [화학식 9-K]
    Figure pct00201

    또는 이의 염과 반응시켜 화학식 9-H의 화합물 또는 이의 염을 제공함으로써 제조되는, 방법.
  19. 화학식 9-J의 화합물:
    [화학식 9-J]
    Figure pct00202
    ,
    또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 화학식 9-L의 상응하는 화합물:
    [화학식 9-L]
    Figure pct00203
    ,
    또는 이의 염을 화학식 9-I의 상응하는 화합물:
    [화학식 9-I]
    ,
    또는 이의 염과 반응시켜 화학식 9-J의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계에 의한, 방법.
  20. 화학식 9-I의 화합물:
    [화학식 9-I]
    ,
    또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 화학식 9-H의 상응하는 화합물:
    [화학식 9-H]
    ,
    또는 이의 염을 화학식 9-I의 상응하는 화합물로 전환시키는 단계에 의한, 방법.
  21. 화학식 9-H의 화합물:
    [화학식 9-H]
    ,
    또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 화학식 9-G의 상응하는 화합물:
    [화학식 9-G]
    ,
    또는 이의 염을 화학식 9-K의 상응하는 화합물:
    [화학식 9-K]
    Figure pct00209

    또는 이의 염과 반응시켜 화학식 9-H의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계에 의한, 방법.
  22. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 9-I의 화합물은 하기인, 방법:
    .
  23. 제18항 또는 제21항에 있어서, 화학식 9-G의 화합물은 하기인, 방법:
    .
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