TWI778457B - 製備mcl1抑制劑的方法及中間體 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於製備MCL1抑制劑或其鹽的方法及相關關鍵中間體。

Description

製備MCL1抑制劑的方法及中間體
本發明係關於用於合成某些抑制MCL1之化合物的方法及中間體，該化合物係用於治療癌症。
細胞凋亡(計劃性細胞死亡)為用於自生物體中消除不合需要或具潛在危險之細胞之方法。避免細胞凋亡對於腫瘤之發展及持續生長為關鍵的。骨髓細胞白血病蛋白1 (MCL1)為Bcl-2家族蛋白中之抗細胞凋亡成員。MCL1在許多癌症中過度表現。MCL1之過度表現防止癌細胞經歷細胞凋亡。研究表明MCL1抑制劑可用於治療癌症。已揭示抑制MCL1的化合物，但仍需要用於以製造規模製備此類化合物的合成方法。
PCT申請案第PCT/US2019/032053號(WO 2019/222112)揭示適用作MCL1抑制劑之新穎化合物。此專利公開案揭示根據式(A)之化合物，
Figure 02_image003
； 及其醫藥學上可接受之鹽作為MCL1抑制劑係有效的，且適用於治療癌症。
目前需要可用於製備式I化合物及其鹽之合成方法及中間體。亦需要用於製備可用於製備式I化合物及其鹽之中間化合物的方法。
本發明提供製造如上文所示之式(A)化合物之方法。在一些實施例中，本發明提供根據式(I)之化合物，
Figure 02_image001
； 其中：
Figure 02_image006
為單鍵或雙鍵； R12 為氫或-C(O)R1 ； R1 為C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基、5員至10員雜芳基、-OR7 或-NR8 R9 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代； R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基或3員至12員雜環烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基及3員至12員雜環烷基視情況經1至5個R10 基團取代； R3 為氫、C1-6 烷基、-OR7 、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環烷基、-C(O)R7 或-CN，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基及3員至12員雜環烷基視情況經1至5個R10 基團取代； R4 為氫； R5 為C1-6 烷基、-(CH2 CH2 O)p R7 、C1-6 鹵烷基或C3-10 環烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基或C3-10 環烷基視情況經1至5個R10 基團取代； R6 為氫或鹵素； 各R7 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代； 各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代； 各R10 獨立地為C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa Rb 、-OC(O)NRa Rb 、-NRa Rb 、-NRa C(O)Rb 、-NRa C(O)ORb 、-S(O)q Ra 、-S(O)2 NRa Rb 、-NRa S(O)2 Rb 、-N3 、-CN或-NO2 ，或兩個R10 基團形成稠合、螺合或橋接C3-10 環烷基或3員至12員雜環烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R20 基團取代； 各Ra 及Rb 獨立地為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基，或Ra 及Rb 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基視情況經1至5個R20 基團取代； 各R20 獨立地為C1-6 烷基、C3 -10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6 -C10 芳基、5員至10員雜芳基、羥基、C1-6 烷氧基、胺基、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-6 烷基)、-C(O)N(C1-6 烷基)2 、-COOH、-C(O)C1-6 烷基、-C(O)OC1-6 烷基或鹵素； p為0、1或2；及 q為0、1或2； 及其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式I化合物為根據式I(a)之化合物：
Figure 02_image008
。
在特定實施例中，本發明提供製造化合物 1 之方法：
Figure 02_image010
化合物 1 。
式A (以及式I及I(a))之化合物可示意性地分成四個功能區域，如下文所示，其各自藉由四個關鍵合成鍵(點線)中之一者分離：
Figure 02_image012
Figure 02_image014
因此，式A (以及式I及I(a))之化合物可被視為含有四個主要子部分：四環核心(TC)，且尤其6'-經取代-3,4-二氫-2H ,2'H ,4H -5λ2 -螺[苯并[[b ][1,4]氧氮雜環庚烷-3,1'-伸環烴(napthenelene)-7-醯基部分；二取代環丁烷部分(CB)；多取代磺醯亞胺(SNO)；及N-鍵聯側鏈(SC)。
在此結構中，取決於R12 之身分，TC及CB部分藉由單一N-C烷基胺鍵(編號1)連接，TC及SNO部分藉由單一N-C丙烯醯胺鍵(編號2)連接，CB及SNO部分藉由C-C烷基或C=C烯基鍵(編號3)連接，且SC及SNO部分藉由N-H或N-C單鍵(編號4)連接。
WO 2019/222112已揭示一種製備式A (包括式I及I(a))之化合物之方法。在該方法中，關鍵合成鍵係以1、2、4、接著3之次序形成。因此，該方法可如下示意性地縮寫：
Figure 02_image016
應理解，在此命名法中，當論述將以逐步方式堆積及連接關鍵片段之合成途徑時，在將不匹配最終式A化合物中所見之最終取代基或結構基元之更多中間體中可能存在保護基及其他暫時取代基。 WO 2019/222112中所揭示之方法
Figure 02_image018
本文中揭示製造式A之化合物(例如，式I或I(a)之化合物)的方法，以及製造其關鍵中間體的方法。特定而言，在一些實施例中，本文中揭示製造式A之化合物(例如，式I或I(a)之化合物)的方法，其中關鍵合成鍵係按一或多種以下次序形成：1、2、3、接著4；2、1、3、接著4；1、2、4、接著3；2、1、4、接著3；2、3、1、接著4；或3、2、1、接著4；其限制條件為若關鍵合成鍵形成步驟之次序為1、2、3、4，則該方法不包含如本文所定義之中間體1-J或1-K之使用，其中R5 為H。
在一些實施例中，片段TC在併入至以上方法步驟中之前完全形成。在其他實施例中，將片段TC最初製備為雙環苯氧基片段且在保護狀態下對其進行一或多個步驟，接著脫除保護基及閉環以形成四環TC片段。例如：
Figure 02_image020
其中PG表示受保護之醛，例如，PG為CH(OC1-6 烷基)(OC1-6 烷基)或-O(C2-10 烷基)O-。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2019年11月26日申請之美國臨時申請案第62/940,387號之權益。本申請案之全部內容係以全文引用的方式併入本文中。
因此，在第一態樣中，本發明提供一種用於製造如上文所描述之式A之化合物(例如，式I或I(a)之化合物)之方法(方法A)，其中該方法包含以下步驟： (a)        (1)合成片段TC (或BC)，(2)合成片段CB，(3)藉由形成鍵1將片段TC (或BC)接合至片段CB，(4)合成片段SNO，(5)藉由形成鍵2將片段TC-CB (或BC-CB)接合至片段SNO，(6)藉由在分子內形成鍵3連接SNO-TC-CB (或SNO-BC-CB)片段之CB部分及SNO部分，及(7)藉由形成鍵4將SC部分附著至SNO-TC-CB (或SNO-BC-CB)片段，以形成式A化合物； 其限制條件為，在該方法中絕沒有TC-CB片段，即如本文所定義之式中間體1-J或1-K之化合物，其中R5 為H；或 (b)       (1)合成片段SNO，(2)合成片段TC (或BC)，(3)藉由形成鍵2將片段SNO接合至片段TC (或BC)，(4)合成片段CB，(5)藉由形成鍵1將片段TC-SNO (或BC-SNO)接合至片段CB，(6)藉由在分子內形成鍵3連接SNO-TC-CB (或SNO-BC-CB)片段之CB部分及SNO部分，及(7)藉由形成鍵4將SC部分附著至SNO-TC-CB (或SNO-BC-CB)片段，以形成式A化合物；或 (c)        (1)合成片段TC (或BC)，(2)合成片段CB，(3)藉由形成鍵1將片段TC  (或BC)接合至片段CB，(4)合成片段CNO，(5)藉由形成鍵2將片段TC-CB (或BC-CB)接合至片段CNO，(6)藉由形成鍵4將SC部分附著至SNO-TC-CB (或SNO-BC-CB)片段，及(7)藉由在分子內形成鍵3連接SC-SNO-TC-CB (或SNO-BC-CB)片段之CB部分及SNO部分，以形成式A化合物；或 (d)       (1)合成片段SNO，(2)合成片段TC (或BC)，(3)藉由形成鍵2將片段SNO接合至片段TC (或BC)，(4)合成片段CB，(5)藉由形成鍵1將片段TC-SNO (或BC-SNO)接合至片段CB，(6)藉由形成鍵4將SC部分附著至SNO-TC-CB (或SNO-BC-CB)片段，及(7)藉由在分子內形成鍵3連接SC-SNO-TC-CB (或SC-SNO-BC-CB)片段之CB部分及SNO部分，以形成式A化合物；或 (e)        (1)合成片段TC (或BC)，(2)合成片段SNO，(3)藉由形成鍵2將片段TC (或BC)接合至片段SNO，(4)合成片段CB，(5)藉由形成鍵3將片段TC-SNO (或BC-SNO)接合至片段CB，(6)藉由在分子內形成鍵2連接SNO-TC-CB (或SNO-BC-CB)部分之CB部分及SNO部分，及(7)藉由形成鍵4將SC部分附著至SNO-TC-CB (或SNO-BC-CB)片段，以形成式A化合物；或 (f)        (1)合成片段SNO，(2)合成片段CB，(3)藉由形成鍵3將片段SNO接合至片段CB，(4)合成片段TC (或BC)，(5)藉由形成鍵2將片段SNO-CB接合至片段TC (或BC)，(6)藉由在分子內形成鍵1連接SNO-TC-CB (或SNO-BC-CB)片段之CB部分及TC (或BC)部分，及(7)藉由形成鍵4將SC部分附著至SNO-TC-CB (或SNO-BC-CB)片段，以形成式A化合物； 視情況，其中前述方法中之任一者進一步包含以下步驟：將包含片段BC之任何中間體轉化成包含片段TC之相同中間體，例如 若步驟(3)藉由形成鍵2將片段SNO接合至片段BC，則步驟(3')可將片段SNO-BC轉化為片段SNO-TC，隨後為其餘步驟(例如，在方法(b)或方法(d)中)；或 若步驟(5)將片段SNO-CB接合至片段BC以形成片段SNO-BC-CB，則步驟(5')可將片段SNO-BC-CB轉化為片段SNO-TC-CB (無鍵1)，隨後為其餘步驟，或替代地，步驟(6')可將片段SNO-BC-CB轉化為片段SNO-TC-CB (具有鍵1)，隨後為其餘步驟(例如，在方法(f)中)； 其中，片段BC為：
Figure 02_image022
；片段TC為：
Figure 02_image024
；片段CB為：
Figure 02_image026
；片段SNO為：
Figure 02_image028
；片段SC為R12 ；且PG為保護基(例如，CH(OC1-6 烷基)(OC1-6 烷基)或-O(C2-10 烷基)O-)；且 其中所有其他取代基係如關於本文中之式A化合物所定義。
在一些實施例中，方法A之產物為如本文所定義之化合物I、化合物I(a)或化合物 1 。在一些實施例中，方法A可包含呈任何次序及任何組合的如本文所描述之方法1、方法2、方法3、方法4及方法5之任何實施例中所提供的一或多個步驟。
在第二態樣中，本發明提供一種製造化合物之方法(方法1)，該化合物選自如上文所描述之化合物1-B、1-C、1-D、1-E、1-F、1-G、1-H、1-I、1-J、1-K、2-B、2-C、2-D、2-E、3-A、3-B、3-C、3-D、9-A、9-B、9-C、9-D、9-E及化合物I或I(a)中之一或多者，其中該方法包含以下步驟：在一段時間內且在可有效形成產物化合物之條件下使前驅化合物與一或多種試劑在適合溶劑中反應。方法1大體上係關於形成環丁基部分(CB)，包括高級中間體1-I、1-J及1-K，以及彼等中間體演化成化合物 1 。在不受所採用之步驟次序或組合限制的情況下，方法1之潛在實施例可包括流程1、2及3中所示之任何步驟。
Figure 02_image030
流程1
Figure 02_image032
流程2
Figure 02_image034
流程3
在特定實施例中，本發明提供如下方法1： 1.1       方法1，其中該方法包含以下步驟：在一段時間內且在可有效產生化合物1-B之條件下，使化合物1-A與適合保護試劑在適合溶劑中反應，視情況與適合的鹼及/或催化劑反應；其中R'為C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或第三丁基)，R'視情況為甲基； 1.2       方法1.1，其中取代基PG係選自矽烷基、烷基羰基(例如，-C(=O)-C1-6 烷基、諸如乙醯基、異丁醯基、特戊醯基、金剛烷羰基)、芳基羰基(例如苯甲醯基)、烷氧基羰基(例如，-C(=O)-O-C1-6 烷基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基)、芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、第三烷基(例如，第三丁基或三苯甲基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基或乙氧基甲基)或C1-6 烷基芳基(例如，苯甲基、3,5-二甲氧基苯甲基)； 1.3       方法1.2，其中取代基PG係選自三烷基矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基)、二烷基芳基矽烷基(例如，二甲基苯基矽烷基)、烷基二芳基矽烷基(例如，第三丁基二苯基矽烷基)及三芳基矽烷基(例如，三苯基矽烷基)； 1.4       方法1.3，其中取代基PG為第三丁基二苯基矽烷基，視情況其中該保護劑為氯化第三丁基二苯基矽烷； 1.5       方法1.1至1.4中之任一者，其中保護試劑係選自氯化矽烷(例如，氯三甲基矽烷、氯三乙基矽烷、氯三丙基矽烷、氯化三異丙基矽烷、氯化第三丁基二甲基矽烷、氯二甲基苯基矽烷、氯三苯基矽烷)、三氟甲烷磺酸矽烷酯(例如，三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯、三氟甲烷磺酸三乙基矽烷酯、三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷酯、三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯、三氟甲烷磺酸二甲基苯基矽烷酯、三氟甲烷磺酸三苯基矽烷酯)、溴化矽烷(例如，溴三甲基矽烷、溴三乙基矽烷、溴三丙基矽烷、溴化三異丙基矽烷、溴化第三丁基二甲基矽烷、溴二甲基苯基矽烷、溴三苯基矽烷)、N,O -雙(三甲基矽烷基)乙醯胺、N,O -雙(三甲基矽烷基)三氟乙醯胺、N -甲基-N -(三甲基矽烷基)三氟乙醯胺、苯甲基鹵化物(例如，3,5-二甲氧基氯甲苯、3,5-二甲氧基溴甲苯)、碳酸二苯甲酯、醯氯(例如，特戊醯氯、1-金剛烷氯化碳醯)、酐(例如，碳酸二-第三丁酯)、氯甲酸酯(例如，氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯甲酯、氯甲酸苯酯)、氯烷(例如，三苯氯甲烷)及烷氧基氯甲烷(例如，甲氧基氯甲烷)； 1.6       方法1.1至1.5中之任一者，其中反應物包含鹼； 1.7       方法1.6，其中該鹼選自三級胺(例如三乙胺、N -甲基嗎啉、三丙胺、N ,N -二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、1-甲基咪唑)及無機鹼(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、磷酸鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀)、磷酸鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉))； 1.8       方法1.7，其中鹼為三乙胺； 1.9       方法1.1至1.8中之任一者，其中反應物包含催化劑； 1.10    方法1.9，其中催化劑選自4-(二甲胺基)吡啶、N -甲基咪唑、4-吡咯啶基吡啶、4-哌啶基吡啶及9-氮雜𠮻咯啶； 1.11    方法1.10，其中催化劑為4-(二甲胺基)吡啶； 1.12    方法1.1至1.11中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 1.13    方法1.12，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 1.14    方法1.12，其中極性非質子溶劑選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸及腈(例如乙腈)； 1.15    方法1.12，其中非極性溶劑為鹵化溶劑，視情況其中溶劑為二氯甲烷； 1.16    方法1.1至1.15中之任一者，其中反應溫度為-30℃至40℃，例如-10℃至30℃，或約0℃至25℃； 1.17    方法1或1.1至1.16中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一段時間內且在可有效形成1-羥基環丙烷化合物1-C之條件下，使化合物1-B與有機金屬試劑在適合溶劑中反應，其中R'係如方法1.1中所定義，且PG係如方法1.2、1.3或1.4中所提供而定義； 1.18    方法1.17，其中取代基Rx 係選自H、C1-6 烷基(例如甲基)及C6-10 芳基(例如苯基)，其中該烷基視情況經C6-10 芳基(例如苯基)取代； 1.19    方法1.18，其中Rx 為H； 1.20    方法1.17、1.18或1.19，其中有機金屬試劑為有機鋰試劑(例如C1-6 烷基鋰)或格林納試劑(Grignard reagent) (例如鹵化C1-6 烷基鎂)； 1.21    方法1.20，其中有機金屬試劑係選自溴化乙基鎂、氯化乙基鎂、溴化正丙基鎂及溴化2-苯基乙基鎂，各視情況提供為於醚性溶劑(例如四氫呋喃、甲基第三丁基醚、二乙醚、二丁醚、二㗁烷)中之溶液； 1.22    方法1.17至1.21中之任一者，其中反應物進一步包含過渡金屬促進劑，諸如鈦(IV)化合物； 1.23    方法1.22，其中促進劑為烷、醇鈦(IV)(例如，甲醇鈦(IV)、乙醇鈦(IV)、丙醇鈦(IV)、異丙醇鈦(IV)或丁醇鈦(IV))； 1.24    方法1.20至1.23中之任一者，其中有機金屬試劑為溴化乙基鎂且促進劑為異丙醇鈦(IV)； 1.25    方法1.17至1.24中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 1.26    方法1.25，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 1.27    方法1.25，其中極性非質子溶劑選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸及腈(例如乙腈)； 1.28    方法1.25，其中非極性溶劑為醚性溶劑，視情況其中溶劑為四氫呋喃； 1.29    方法1.17至1.28中之任一者，其中反應溫度為-20℃至30℃，例如-5℃至15℃，或約0℃至5℃； 1.30    方法1或方法1.1至1.29中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一段時間內且在可有效形成β-鹵基酮化合物1-D之條件下，使化合物1-C與鹵化劑在適合溶劑中反應，其中PG係如方法1.2、1.3或1.4中所提供而定義，且Rx 係如方法1.18或1.19中所定義； 1.31    方法1.30，其中取代基X選自溴、氯及碘； 1.32    方法1.31，其中X為溴； 1.33    方法1.30、1.31或1.32，其中鹵化劑選自N -溴代丁二醯亞胺、N -溴鄰苯二甲醯亞胺、溴、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、N- 溴糖精、次溴酸、N -氯鄰苯二甲醯亞胺、N -氯代丁二醯亞胺、N -氯糖精、1,3-二氯-5,5-二甲基內醯脲、N -碘代丁二醯亞胺、N -碘鄰苯二甲醯亞胺及碘； 1.34    方法1.33，其中鹵化劑選自N -溴代丁二醯亞胺、N -溴鄰苯二甲醯亞胺、溴、1,3-二溴-5,5-二甲基內醯脲、N -溴糖精及次溴酸； 1.35    方法1.34，其中鹵化劑為N -溴代丁二醯亞胺； 1.36    方法1.30至1.35中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑； 1.37    方法1.36，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 1.38    方法1.37，其中非極性溶劑為鹵化溶劑，視情況其中溶劑為二氯甲烷； 1.39    方法1.30至1.38中之任一者，其中反應溫度為-20℃至30℃，例如-5℃至15℃，或約0℃至5℃； 1.40    方法1.30至1.39中之任一者，其中在適合溶劑中將化合物1-C與鹵化劑混合(例如攪動或攪動) 0.25至5小時，例如0.5至3小時、或1至2小時、或約1.5小時； 1.41    方法1或方法1.1至1.40中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內在可有效形成α,β-不飽和酮化合物1-E之條件下，使化合物1-D與鹼在適合溶劑中反應，其中PG係如方法1.2、1.3或1.4中所提供而定義，且Rx 係如方法1.18或1.19中所定義，且其中X為氯、溴或碘； 1.42    方法1.41，其中鹼係選自三級胺(例如三乙胺、N -甲基嗎啉、三丙胺、N,N -二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、DABCO)及芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、1-甲基咪唑)； 1.43    方法1.42，其中鹼選自三乙胺、N,N -二異丙基乙胺、N -甲基嗎啉及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯； 1.44    方法1.43，其中鹼為三乙胺； 1.45    方法1.41至1.44中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑； 1.46    方法1.45，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 1.47    方法1.46，其中非極性溶劑為鹵化溶劑，視情況其中溶劑為二氯甲烷； 1.48    方法1.41至1.47中之任一者，其中反應溫度為-20℃至30℃，例如-5℃至15℃，或約0℃至5℃； 1.49    方法1.30至1.48中之任一者，其中化合物1-C至化合物1-D之轉化及化合物1-D至化合物1-E之轉化在同一容器中連續進行而無需分離化合物1-D； 1.50    方法1或方法1.1至1.49中之任一者，其中該方法包含以下步驟：將α,β-不飽和酮化合物1-E還原成烯丙醇化合物1-F及其立體異構體1-F'，其中PG係如方法1.2、1.3或1.4中所提供而定義，且Rx 係如方法1.18或1.19中所定義； 1.51    方法1.50，其中藉由使化合物1-E與還原劑及路易斯酸催化劑在適合溶劑中反應來進行還原； 1.52    方法1.51，其中還原劑選自硼烷劑(例如硼烷、硼烷複合物[例如，BH3 -THF、BH3 -DMS、BH3 -CBS]、9-BBN)、硼氫化劑(例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化三乙基鋰)、氫化鋁試劑(例如氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁)、含轉移氫化劑(例如，RuCl[(R,R )-Tsdpen](對異丙基甲苯)、RuCl[(S,S )-Tsdpen](對異丙基甲苯)之氫源(例如異丙醇)、含醇鋁試劑之醇性溶劑(例如含三異丙醇鋁之乙醇)及還原酶(例如酮還原酶)； 1.53    方法1.52，其中還原劑為硼氫化鈉； 1.54    方法1.51、1.52或1.53，其中路易斯酸選自氯化鈰(III)、溴化鎂、氯化鎂、碘化鎂、氯化鈣、溴化鈣及碘化鈣； 1.55    方法1.54，其中路易斯酸為氯化鈰(III)，例如七水合氯化鈰(III)或無水氯化鈰(III)； 1.56    方法1.50至1.55中之任一者，其中適合溶劑為極性質子溶劑或非極性溶劑； 1.57    方法1.56，其中極性質子溶劑為醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇)； 1.58    方法1.56，其中非極性溶劑為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)或鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 1.59    方法1.56，其中溶劑為乙醇； 1.60    方法1.50至1.59中之任一者，其中反應溫度為-30℃至30℃，例如-20℃至20℃，或-10℃至0℃； 1.61    方法1.50至1.60中之任一者，其中在該方法之下一步驟之前未分離產物1-F及1-F'； 1.62    方法1.50至1.60中之任一者，其中在該方法之下一步驟之前分離產物1-F及1-F'； 1.63    方法1或方法1.1至1.62中之任一者，其中該方法包含以下步驟：用醯基供體及酯酶處理烯丙醇化合物1-F及1-F'之混合物，其中PG係如方法1.2、1.3或1.4中所提供而定義，且Rx 係如方法1.18或1.19中所定義，其中醯基供體為式RCOOH之酸的酯； 1.64    方法1.63，其中酯酶選擇性地酯化化合物1-F'之(R)-烯丙醇部分以形成酯1-F''； 1.65    方法1.64，其中酯酶為細菌酯酶，例如斯氏假單胞菌(Pseudomonas stutzeri )脂肪酶； 1.66    方法1.63、1.64或1.65，其中R選自H、C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基)、鹵基C1-6 烷基(例如三氟甲基、三氯甲基)、C1-6 烷基甲酸酯基(例如3-丙酸酯基、4-丁酸酯基)、視情況經取代之芳基(例如苯基、4-溴苯基)及視情況經取代之雜芳基(例如2-吡啶基)； 1.67    方法1.63至1.66中之任一者，其中醯基供體為乙烯酯、異丙烯酯、甲酯、乙酯、2,2,2-三氟乙酯、2,2,2-三氟乙酯或酸性RCOOH之甲氧基乙烯酯，或為酸性RCOOH之酐(包括二羧酸之混合及未混合之直鏈酐及環狀酐)，其中R係如方法1.66中所定義； 1.68    方法1.67，其中醯基供體選自丁二酸酐、乙酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸酐、2,2,2-三氟乙酸乙酯、2,2,2-三氯乙酸乙酯、乙酸甲氧基乙烯酯、丙酸乙烯酯、戊酸乙烯酯、異丁酸乙烯酯、三氟乙酸乙烯酯、三氯乙酸乙烯酯、苯甲酸乙烯酯、4-溴乙酸乙烯酯、吡啶甲酸乙烯酯、戊二酸酐、甲酸乙烯酯、丁酸乙烯酯及丁酸酐。 1.69    方法1.63至1.68中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 1.70    方法1.69，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)及烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)； 1.71    方法1.69，其中極性非質子溶劑選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸及腈(例如乙腈)； 1.72    方法1.69，其中非極性溶劑為醚性溶劑，視情況其中溶劑為甲基第三丁基醚； 1.73    方法1.63至1.72中之任一者，其中反應溫度為0℃至50℃，例如10℃至30℃，或約20℃； 1.74    方法1.63至1.73中之任一者，其中在反應完成後，產物混合物經純化以分離化合物1-F及/或移除及丟棄化合物1-F''； 1.75    方法1或方法1.1至1.74中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成醚化合物1-G之條件下，使化合物1-F與烷化劑且視情況與鹼在適合溶劑中反應，其中PG係如方法1.2、1.3或1.4中所提供而定義，且Rx 係如方法1.18或1.19中所定義，且其中R5 係選自C1-6 烷基、-(CH2 CH2 O)p R7 、C1-6 鹵烷基及C3-10 環烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基或C3-10 環烷基視情況經1至5個R10 基團取代(R7 及R10 係關於式I化合物所定義)； 1.76    方法1.75，其中R5 選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基，各視情況經1至3個選自鹵素、側氧基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基之基團取代； 1.77    方法1.76，其中R5 為視情況經1至3個鹵素(例如氟)取代之C1-6 烷基(例如甲基、乙基、異丙基、丙基、第三丁基)； 1.78    方法1.77，其中R5 為甲基； 1.79    方法1.75至1.78中之任一者，其中烷化劑為式R5 -X之化合物，其中X係選自Cl、Br、I、OS(O)2 OR5 及OSO2 -L，其中L為C1-6 烷基、視情況經取代之芳基或鹵C1-6 烷基； 1.80    方法1.79，其中烷化劑選自溴烷、氯烷、碘烷、三氟甲烷磺酸烷基酯、甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯、硝基苯磺酸烷基酯、苯磺酸烷基酯及硫酸二烷基酯； 1.81    方法1.80，其中烷化劑選自碘代甲烷、三氟甲烷磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯及硫酸二甲酯； 1.82    方法1.75至1.81中之任一者，其中反應物進一步包含選自以下之鹼：無機氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀)、醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、第三戊醇鋰)、無機氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰)及胺基鹼(例如，六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉或二異丙胺基鉀)； 1.83    方法1.82，其中鹼為第三丁醇鈉； 1.84    方法1.75至1.83中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑或極性非質子溶劑； 1.85    方法1.84，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯)； 1.86    方法1.84，其中極性質子溶劑為視情況與水組合之醇溶劑(例如，第三丁醇或第三戊基醇)； 1.87    方法1.84，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸，視情況與水組合； 1.88    方法1.84，其中適合溶劑為四氫呋喃； 1.89    方法1.75至1.88中之任一者，其中反應溫度為-80℃至50℃，例如-45℃至10℃，或-10℃至10℃，或約0℃； 1.90    方法1或方法1.1至1.89中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一段時間內且在可有效形醇化合物1-H之條件下，在適合溶劑中用去保護試劑處理化合物1-G，其中PG係如方法1.2、1.3或1.4中所提供而定義，且Rx 係如方法1.18或1.19中所定義，且其中R5 係如方法1.75至1.78中之任一者所定義； 1.91    方法1.90，其中R5 為視情況經1至3個鹵素(例如氟)取代之C1-6 烷基(例如甲基、乙基、異丙基、丙基、第三丁基)； 1.92    方法1.91，其中R5 為甲基、乙基或異丙基，視情況其中R5 為甲基； 1.93    方法1.90至1.92中之任一者，其中去保護試劑選自無機鹼(例如其水溶液)、酸(例如其水溶液或於有機溶劑中之溶液)、氟化劑(例如於有機溶劑中)、氫化劑(例如，氫與非均質催化劑(例如過渡金屬催化劑)或均質催化劑(例如可溶過渡金屬複合物)之組合，或相轉移氫化系統)，視情況進一步包含相轉移試劑； 1.94    方法1.90至1.93中之任一者，其中去保護試劑係選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、鹽酸(例如HCl水溶液、HCl/醚、HCl/甲醇、HCl/異丙醇)、硫酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、氫氟酸、氟化氫吡啶、氟化氫三乙胺、氟化鉀、氟化鈉、氟化鋰、氟化銫、氟化四甲銨、氟化四乙銨、氟化四丁銨、氫與催化劑(例如，Pd、Pd/C、Pt、Ru/C、雷氏鎳、Ru複合物、Rh複合物、PtO2 、Pt複合物、Pd複合物、Ir複合物)之組合，及甲酸銨與鈀或鉑催化劑(例如Pd、Pd/C、Pt、PtO2 )之組合。 1.95    方法1.90至1.94中之任一者，其中取代基PG為矽烷基，且去保護劑為氟化劑； 1.96    方法1.95，其中取代基PG選自三烷基矽烷基(例如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基)、二烷基芳基矽烷基(例如二甲基苯基矽烷基)、烷基二芳基矽烷基(例如第三丁基二苯基矽烷基)及三芳基矽烷基(例如三苯基矽烷基)，且去保護試劑選自氫氟酸、氟化氫吡啶、氟化氫三乙胺、氟化鉀、氟化鈉、氟化鋰、氟化四甲銨、氟化四乙銨及氟化四丁銨； 1.97    方法1.96，其中取代基PG為第三丁基二苯基矽烷基且去保護劑係選自氟化四甲銨、氟化四乙銨及氟化四丁銨； 1.98    方法1.90至1.97中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑或極性非質子溶劑； 1.99    方法1.98，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 1.100 方法1.98，其中極性質子溶劑為醇性溶劑(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇、第三戊基醇)，視情況與水組合，或其中極性質子溶劑為水； 1.101 方法1.98，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸，視情況與水組合； 1.102 方法1.98，其中適合溶劑為四氫呋喃； 1.103 方法1.90至1.102中之任一者，其中反應溫度為-15℃至50℃，例如-5℃至40℃，或0℃至30℃，或10℃至30℃； 1.104 方法1或方法1.1至1.103中之任一者，其中該方法包含在適合溶劑中用氧化劑處理化合物1-H以形成醛化合物1-I之步驟，其中Rx 係如方法1.18或1.19中所定義，且其中R5 係如方法1.75至1.78中之任一者中所定義； 1.105 方法1.104，其中反應物進一步包含添加劑、催化劑及/或鹼； 1.106 方法1.104或1.105，其中氧化劑選自次氯酸鈉、三氧化硫吡啶、二甲亞碸/乙二醯氯、DMSO/乙酸酐、DMSO/三氟乙酸酐、二乙醯氧基碘苯(DAIB)、高釕酸四丙銨(TPAP)/N-甲基嗎啉氧化物、戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷、氯鉻酸吡啶鎓、N-氯代丁二醯亞胺/二甲硫、亞碘醯苯、DMSO/二環己基碳二亞胺、雙(三氟乙醯氧基)碘苯及二氧化錳； 1.107 方法1.106，其中氧化劑選自二乙醯氧基碘苯(DAIB)、戴斯-馬丁高碘烷、亞碘醯苯及雙(三氟乙醯氧基)碘苯； 1.108 方法1.107，其中氧化劑為二乙醯氧基碘苯(DAIB)； 1.109 方法1.104至1.108中之任一者，其中反應物進一步包含選自以下之催化劑：TEMPO ((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)烴氧基)、4-羥基-TEMPO、聚合物負載型TEMPO、2-氮雜金剛烷N -烴氧基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷N -烴氧基及9-氮雜金剛烷N -烴氧基； 1.110 方法1.104至1.109中之任一者，其中反應物進一步包含選自溴化鈉、溴化鋰及溴化鉀之添加劑； 1.111 方法1.104至1.110中之任一者，其中反應物進一步包含選自無機鹼(例如，磷酸氫二鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀)及有機胺鹼(例如，三乙胺、N,N -二異丙基乙胺、吡啶、DBU、DBN)之鹼； 1.112 方法1.104至1.109中之任一者，其中氧化劑為二乙醯氧基碘苯且催化劑為TEMPO，其中反應物不進一步包含鹼或添加劑； 1.113 方法1.104至1.112中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 1.114 方法1.113，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 1.115 方法1.113，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸，視情況與水組合； 1.116 方法1.113，其中適合溶劑為二氯甲烷； 1.117 方法1.104至1.116中之任一者，其中反應溫度為-80℃至50℃，例如-40℃至40℃，或10℃至30℃； 1.118 方法1或方法1.1至1.117中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成三級胺化合物1-J之條件下，在適合溶劑中用還原劑及化合物5-I處理化合物1-J，其中Rx 係如方法1.18或1.19中所定義，其中R5 係如方法1.75至1.78中之任一者中所定義，且其中Rz 係如方法2.129至2.131中之任一者中所定義，且其中R6 為氫或鹵素。在一個實施例中，Rx 為H。在一個實施例中，R5 為甲基； 1.119 方法1.118，其中R6 選自氯、溴、氟及碘； 1.120 方法1.119，其中R6 為氯； 1.121 方法1.118至1.120中之任一者，其中還原劑係選自氫化物還原劑、矽烷還原劑及酸中之鋅(例如，乙酸中之鋅)； 1.122 方法1.121，其中還原劑為氫化物還原劑； 1.123 方法1.122，其中氫化物還原劑係選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅、三乙醯氧基硼氫化鈉及三乙醯氧基硼氫化四甲銨； 1.124 方法1.123，其中氫化物還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉； 1.125 方法1.122至1.124中的任一者，其中氫化物還原劑與試劑組合以調節氫化物還原活性(例如異丙醇鈦、過氯酸鎂或氯化鋅)； 1.126 方法1.121，還原劑選自矽烷(三異丙基矽烷、三苯基矽烷、二乙基矽烷等)、硼氫化鈉、硼氫化鈉/乙酸、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、異丙醇鈦/氰基硼氫化鈉、鋅/乙酸、硼氫化鈉/過氯酸鎂、硼氫化鋅/氯化鋅、三乙醯氧基硼氫化四甲銨。在一個實施例中，還原劑為三乙基矽烷； 1.127 方法1.121至1.126中之任一者，其中反應物進一步包含酸(例如，選自乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、特戊酸、對甲苯磺酸、甲磺酸及鹽酸)。在一個實施例中，酸為三氟乙酸； 1.128 方法1.118至1.128中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 1.129 方法1.128，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)、乙腈及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 1.130 方法1.128，其中極性非質子溶劑選自N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸； 1.131 方法1.128，其中適合溶劑為二氯甲烷。在一個實施例中，溶劑為乙腈； 1.132 方法1.118至1.131中之任一者，其中反應溫度為-30℃至50℃，例如-30℃至0℃，或-30℃至-10℃，或約-20℃；在一個實施例中，溫度為-10℃至30℃； 1.133 方法1或方法1.1至1.132中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成羧酸化合物1-K之條件下，在適合溶劑中水解化合物1-J，其中Rx 係如方法1.18或1.19中所定義，其中R5 係如方法1.75至1.78中之任一者中所定義，且其中Rz 係如方法2.129至2.131中之任一者中所定義，且其中R6 為氫或鹵素； 1.134 方法1.133，其中該反應包含：在有機及/或水溶劑中用酸的水溶液或鹼處理化合物1-J；或用酶(例如細菌或真菌脂肪酶，諸如來自根黴菌屬(Rhizopus )物質之脂肪酶)處理化合物1-J；或在非極性溶劑中用二溴化鎂處理化合物1-J；或在非極性溶劑中用氟源(例如氫氟酸、氟化氫吡啶、氟化氫三乙胺、氟化鉀、氟化鈉、氟化鋰、氟化四甲銨、氟化四乙銨、氟化四丁銨)處理化合物1-J；或用氫與催化劑(例如，Pd、Pd/C、Pt、Ru/C、雷氏鎳、Ru複合物、Rh複合物、PtO2 、Pt複合物、Pd複合物、Ir複合物)之組合或甲酸銨與鈀或鉑催化劑(例如，Pd、Pd/C、Pt、PtO2 )之組合處理化合物1-J； 1.135 方法1.134，其中該酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸及甲苯磺酸； 1.136 方法1.134，其中鹼係選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化四丁銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化銨、氫氧化四甲銨、醇鹽(甲醇鹽、乙醇鹽、異丙醇鹽、第三丁醇鹽或第三戊醇鹽之鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽)、氫氧化三甲錫、三甲基矽醇化鈉、三甲基矽醇化鉀及吡啶； 1.137 方法1.133至1.136中之任一者，其中該溶劑係選自以下中之一或多者：水、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、第三丁醇、第三戊基醇)、極性非質子溶劑(例如N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈)、醚(例如2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 1.138 方法1.133至1.137中之任一者，其中反應溫度為-10℃至100℃，例如10℃至80℃，或20℃至80℃，或20℃至50℃。在一個實施例中，溫度為20℃至100℃。在一個實施例中，溫度為50℃至70℃； 1.139 方法1或方法1.1至1.138中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成1-羥基環丙烷化合物2-B之條件下，在適合溶劑中用有機金屬試劑處理(1S,5R)-3-氧雜雙環[3.2.0] 2-酮(化合物2-A)，其中取代基Rx 係選自H、C1-6 烷基(例如甲基)及C6-10 芳基(例如苯基)，其中該烷基為視情況經取代之芳基(例如苯基)。 1.140 方法1.139，其中Rx 為H； 1.141 方法1.139或1.140，其中有機金屬試劑為有機鋰試劑(例如C1-6 烷基鋰)或格林納試劑(例如鹵化C1-6 烷基鎂)； 1.142 方法1.141，其中有機金屬試劑係選自溴化乙基鎂、氯化乙基鎂、溴化正丙基鎂及溴化2-苯基乙基鎂，各視情況提供為於醚性溶劑(例如四氫呋喃、甲基第三丁基醚、二乙醚、二丁醚、二㗁烷)中之溶液； 1.143 方法1.139至1.142中之任一者，其中反應物進一步包含過渡金屬促進劑，諸如鈦(IV)化合物； 1.144 方法1.143，其中促進劑為醇鈦(IV)(例如，甲醇鈦(IV)、乙醇鈦(IV)、丙醇鈦(IV)、異丙醇鈦(IV)、正丁醇鈦(IV)、第三丁醇鈦(IV)、苄醇鈦(IV))； 1.145 方法1.139至1.144中之任一者，其中該有機金屬試劑為溴化乙基鎂且該促進劑為異丙醇鈦(IV)； 1.146 方法1.139至1.145中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 1.147 方法1.146，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)；或其中極性非質子溶劑為腈(例如乙腈)； 1.148 方法1.147，其中非極性溶劑為醚性溶劑，視情況其中溶劑為四氫呋喃； 1.149 方法1.139至1.148中之任一者，其中反應溫度為-20℃至50℃，例如-10℃至10℃，或約0℃至5℃； 1.150 方法1或1.1至1.149中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效產生化合物2-C之條件下，使化合物2-B與適合的保護試劑在適合溶劑中反應，視情況與適合的鹼及/或催化劑反應，其中Rx 係如方法1.139或1.140中所定義； 1.151 方法1.150，其中取代基PG係選自矽烷基、烷基羰基(例如，-C(=O)-C1-6 烷基、諸如乙醯基、異丁醯基、特戊醯基、金剛烷羰基)、芳基羰基(例如苯甲醯基)、烷氧基羰基(例如，-C(=O)-O-C1-6 烷基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基)、芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、第三烷基(例如，第三丁基或三苯甲基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基或乙氧基甲基)或C1-6 烷基芳基(例如，苯甲基、3,5-二甲氧基苯甲基)； 1.152 方法1.151，其中取代基PG係選自三烷基矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基)、二烷基芳基矽烷基(例如，二甲基苯基矽烷基)、烷基二芳基矽烷基(例如，第三丁基二苯基矽烷基)及三芳基矽烷基(例如，三苯基矽烷基)； 1.153 方法1.152，其中取代基PG為第三丁基二苯基矽烷基，視情況其中該保護劑為TBDPS-氯化物； 1.154 方法1.150至1.153中之任一者，其中保護試劑係選自氯化矽烷(例如，氯三甲基矽烷、氯三乙基矽烷、氯三丙基矽烷、氯化三異丙基矽烷、氯化第三丁基二甲基矽烷、氯二甲基苯基矽烷或氯三苯基矽烷)、三氟甲烷磺酸矽烷酯(例如，三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯、三氟甲烷磺酸三乙基矽烷酯、三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷酯、三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯、三氟甲烷磺酸二甲基苯基矽烷酯或三氟甲烷磺酸三苯基矽烷酯)、溴化矽烷(例如，溴三甲基矽烷、溴三乙基矽烷、溴三丙基矽烷、溴化三異丙基矽烷、溴化第三丁基二甲基矽烷、溴二甲基苯基矽烷或溴三苯基矽烷)、N,O -雙(三甲基矽烷基)乙醯胺、N,O -雙(三甲基矽烷基)三氟乙醯胺、N -甲基-N -(三甲基矽烷基)三氟乙醯胺、苯甲基鹵化物(例如，3,5-二甲氧基氯甲苯、3,5-二甲氧基溴甲苯)、碳酸二苯甲酯、醯氯(例如，特戊醯氯、1-金剛烷氯化碳醯)、酐(例如，碳酸二-第三丁酯)、氯甲酸酯(例如，氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯甲酯或氯甲酸苯酯)、氯烷(例如，三苯氯甲烷)及烷氧基氯甲烷(例如，甲氧基氯甲烷)； 1.155 方法1.150至1.154中之任一者，其中反應物包含鹼； 1.156 方法1.155，其中該鹼選自三級胺(例如三乙胺、N -甲基嗎啉、三丙胺、N ,N -二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、1-甲基咪唑)及無機鹼(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、磷酸鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀)、磷酸鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉))； 1.157 方法1.156，其中鹼為三乙胺； 1.158 方法1.150至1.157中之任一者，其中反應物包含催化劑； 1.159 方法1.158，其中催化劑選自4-(二甲胺基)吡啶、2,6-二甲基吡啶、N -甲基咪唑、咪唑、4-吡咯啶基吡啶、4-哌啶基吡啶及9-氮雜𠮻咯啶； 1.160 方法1.159，其中催化劑為4-(二甲胺基)吡啶； 1.161 方法1.150至1.160中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 1.162 方法1.161，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚或二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷或正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯)； 1.163 方法1.161，其中極性非質子溶劑選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸及腈(例如乙腈)； 1.164 方法1.161，其中非極性溶劑為鹵化溶劑，視情況其中溶劑為二氯甲烷； 1.165 方法1.150至1.161中之任一者，其中反應溫度為-30℃至40℃，例如-10℃至30℃，或0℃至25℃； 1.166 方法1或方法1.1至1.165中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一段時間內且在可有效形成β-鹵基酮化合物2-D之條件下，使化合物2-C與鹵化劑在適合溶劑中反應，其中PG係如方法1.151至1.153之任一者中所定義，且Rx 係如方法1.139或1.140中所定義； 1.167 方法1.166，其中取代基X選自溴、氯及碘； 1.168 方法1.167，其中X為溴； 1.169 方法1.166、1.167或1.168，其中鹵化劑選自N -溴代丁二醯亞胺、N -溴鄰苯二甲醯亞胺、溴、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、N -溴糖精、次溴酸、N -氯鄰苯二甲醯亞胺、N -氯代丁二醯亞胺、N -氯糖精、1,3-二氯-5,5-二甲基內醯脲、N -碘代丁二醯亞胺、N -碘鄰苯二甲醯亞胺及碘； 1.170 方法1.169，其中鹵化劑選自N -溴代丁二醯亞胺、N -溴鄰苯二甲醯亞胺、溴、1,3-二溴-5,5-二甲基內醯脲、N -溴糖精及次溴酸； 1.171 方法1.169，其中鹵化劑為N -溴代丁二醯亞胺； 1.172 方法1.166至1.171中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑； 1.173 方法1.172，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 1.174 方法1.172，其中非極性溶劑為鹵化溶劑，視情況其中溶劑為二氯甲烷； 1.175 方法1.166至1.174中之任一者，其中反應溫度為-20℃至30℃，例如-5℃至15℃，或0℃至5℃； 1.176 方法1.166至1.175中之任一者，其中在適合溶劑中將化合物2-C與鹵化劑混合(例如攪動或攪動) 0.1至3小時，例如0.2至2小時、或0.3至1小時、或約0.5小時； 1.177 方法1或方法1.1至1.176中之任一者，其中該方法包含以下步驟： 在一定時間內且在可有效形成α,β-不飽和酮化合物2-E之條件下，使化合物2-D與鹼在適合溶劑中反應，其中PG係如方法1.151至1.153中之任一者中所提供而定義，且Rx 係如方法1.139或1.140中所定義，且其中X為氯、溴或碘； 1.178 方法1.177，其中該鹼選自三級胺(例如三乙胺、N -甲基嗎啉、三丙胺、N ,N -二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、DABCO)、芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、1-甲基咪唑)及無機鹼(例如鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸鋰；鹼金屬磷酸鹽，諸如磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀、或磷酸二氫鋰、磷酸氫二鋰或磷酸三鋰)； 1.179 方法1.178，其中該鹼選自三乙胺、N,N- 二異丙基乙胺、N -甲基嗎啉及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯； 1.180 方法1.179，其中鹼為三乙胺； 1.181 方法1.177至1.180中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑； 1.182 方法1.181，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚或二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷或正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯)； 1.183 方法1.182，其中非極性溶劑為鹵化溶劑，視情況其中溶劑為二氯甲烷； 1.184 方法1.177至1.183中之任一者，其中反應溫度為-20℃至30℃，例如-5℃至15℃，或0℃至5℃； 1.185 方法1.166至1.184中之任一者，其中化合物2-C至化合物2-D之轉化及化合物2-D至化合物2-E之轉化在同一容器中連續進行而無需分離化合物2-D； 1.186 方法1或方法1.1至1.185中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成差向異構化將α,β-不飽和酮化合物1-E之條件下使化合物2-E與促進劑在適合溶劑中反應，其中PG係如方法1.151至1.153中之任一者所提供而定義，且Rx 係如方法1.139或1.140中所定義； 1.187 方法1.186，其中促進劑選自三級胺(例如三乙胺、N -甲基嗎啉、三丙胺、N,N -二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷或DABCO)、芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶或1-甲基咪唑)、無機鹼(例如鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸鋰；或鹼金屬磷酸鹽，諸如磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀、或磷酸二氫鋰、磷酸氫二鋰或磷酸三鋰)、無機鹵化物(例如氯化鋰、溴化鎂、氯化鎂)，及酸(例如四異丙醇鈦、苯磺酸、甲苯磺酸、或甲磺酸)； 1.188 方法1.187，其中該促進劑選自三乙胺、N,N -二異丙基乙胺、N -甲基嗎啉及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)； 1.189 方法1.188，其中促進劑為DBU； 1.190 方法1.186至1.189中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑或極性非質子溶劑； 1.191 方法1.190，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯)； 1.192 方法1.190，其中極性非質子溶劑選自酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 1.193 方法1.190，其中極性質子溶劑為醇性溶劑(例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)； 1.194 方法1.190，其中非極性溶劑為鹵化溶劑，視情況其中溶劑為二氯甲烷； 1.195 方法1.186至1.194中之任一者，其中反應溫度為-10℃至50℃，例如0℃至40℃，或10℃至30℃、或約25℃； 1.196 方法1或方法1.1至1.195中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物3-A之條件下，藉由使化合物1-E與硫醇及鹼在適合的溶劑中反應來使化合物1-E硫醇化，其中PG係如方法1.2、1.3或1.4中所提供而定義，且Rx 係如方法1.18或1.19中所定義； 1.197 方法1.196，其中RS 選自視情況經取代之C1-6 烷基(例如甲基)及視情況經取代之芳基(例如苯基)； 1.198 方法1.197，其中RS 為視情況經一或多個選自以下之基團取代之C1-6 烷基：C1-6 烷氧基、鹵素、C1-6 烷基及芳基(例如苯基)，視情況其中RS 為甲基、乙基或異丙基； 1.199 方法1.197，其中RS 為視情況經一或多個選自以下之基團取代之芳基：C1-6 烷氧基、鹵素、C1-6 烷基及芳基(例如苯基)，視情況其中RS 為苯基或甲苯基； 1.200 方法1.197，其中RS 為4-甲苯基； 1.201 方法1.196至1.200中之任一者，其中硫醇為RS -SH (例如甲硫醇、苯硫酚或4-甲基苯硫酚)； 1.202 方法1.196至1.201中之任一者，其中鹼係選自三級胺(例如三乙胺、N -甲基嗎啉、三丙胺、N,N -二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)及芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、咪唑或1-甲基咪唑)； 1.203 方法1.202，其中該鹼為三乙胺或N,N -二異丙基乙胺； 1.204 方法1.196至1.203中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 1.205 方法1.204，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚或二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯)； 1.206 方法1.204，其中極性非質子溶劑選自酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 1.207 方法1.204，其中非極性溶劑為鹵化溶劑，視情況其中溶劑為二氯甲烷； 1.208 方法1.196至1.207中之任一者，其中反應溫度為-20℃至50℃，例如0℃至30℃，或10℃至20℃、或約25℃； 1.209 方法1或方法1.1至1.208中之任一者，其中該方法包含以下步驟：將不飽和硫代化合物3-A還原成硫醇化合物3-B，其中PG係如方法1.2、1.3或1.4中所提供而定義，Rx 係如方法1.18或1.19中所定義，且RS 係如方法1.197至1.200中之任一者所定義； 1.210 方法1.209，其中藉由使化合物3-A與還原劑及路易斯酸催化劑在適合溶劑中反應來進行還原； 1.211 方法1.210，其中還原劑選自硼烷劑(例如硼烷、硼烷複合物[例如，BH3 -THF、BH3 -DMS、BH3 -CBS]、或9-BBN)、硼氫化劑(例如硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化三乙基鋰)、氫化鋁試劑(例如氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁或氫化三-第三丁氧基鋁鋰)、含轉移氫化劑(例如，RuCl[(R,R )-Tsdpen](對異丙基甲苯)、RuCl[(S,S )-Tsdpen](對異丙基甲苯)之氫源(例如異丙醇)、含醇鋁試劑之醇性溶劑(例如含三異丙醇鋁之乙醇)及還原酶(例如酮還原酶)； 1.212 方法1.211，其中還原劑為硼氫化鈉； 1.213 方法1.209至1.212中之任一者，其中路易斯酸係選自氯化鈰(III)、溴化鎂、氯化鎂、碘化鎂、氯化鈣、溴化鈣及碘化鈣； 1.214 方法1.213，其中路易斯酸為氯化鈰(III)，例如七水合氯化鈰(III)或無水氯化鈰(III)； 1.215 方法1.209至1.214中之任一者，其中適合溶劑為極性質子溶劑或非極性溶劑； 1.216 方法1.215，其中適合溶劑為極性質子溶劑，諸如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇)； 1.217 方法1.215，其中適合溶劑為非極性溶劑，諸如醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)或鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 1.218 方法1.215，其中溶劑為乙醇； 1.219 方法1.209至1.218中之任一者，其中反應溫度為-30℃至30℃，例如-20℃至20℃，或-10℃至10℃； 1.220 方法1或方法1.1至1.219中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成醚化合物3-C之條件下，在適合溶劑中使化合物3-B與烷化劑反應，且視情況與鹼反應，其中PG係如方法1.2、1.3或1.4中所提供而定義，RX 係如方法1.18或1.19中所定義，RS 係如方法1.197至1.200中之任一者所定義，且其中R5 係選自氫、C1-6 烷基、-(CH2 CH2 O)p R7 、C1-6 鹵烷基或C3-10 環烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基或C3-10 環烷基視情況經1至5個R10 基團取代(R7 及R10 係如關於式I化合物所定義)； 1.221 方法1.220，其中R5 選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基，各視情況經1至3個選自鹵素、側氧基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基之基團取代； 1.222 方法1.221，其中R5 為視情況經1至3個鹵素(例如氟)取代之C1-6 烷基(例如甲基、乙基、異丙基、丙基、第三丁基)； 1.223 方法1.222，其中R5 為甲基； 1.224 方法1.220至1.223中之任一者，其中烷化劑為式R5 -X之化合物，其中X係選自Cl、Br、I、OS(O)2 OR5 及OSO2 -L，其中L為C1-6 烷基、視情況經取代之芳基或鹵C1-6 烷基； 1.225 方法1.224，其中烷化劑選自溴烷、氯烷、碘烷、三氟甲烷磺酸烷基酯、甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯、硝基苯磺酸烷基酯、苯磺酸烷基酯及硫酸二烷基酯； 1.226 方法1.224，其中烷化劑選自碘代甲烷、三氟甲烷磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯及硫酸二甲酯； 1.227 方法1.220至1.226中之任一者，其中反應物進一步包含選自以下之鹼：無機氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀)、醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、第三戊醇鋰)、無機氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰)及胺基鹼(例如，六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉或二異丙胺基鉀)； 1.228 方法1.227，其中鹼為氫化鈉； 1.229 方法1.220至1.228中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑或極性非質子溶劑； 1.230 方法1.229，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷或正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯)； 1.231 方法1.229，其中極性質子溶劑為視情況與水組合之醇性溶劑(例如，第三丁醇、第三戊基醇)； 1.232 方法1.229，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸，視情況與水組合； 1.233 方法1.229，其中合適溶劑為四氫呋喃； 1.234 方法1.220至1.233中之任一者，其中反應溫度為-80℃至50℃，例如-45℃至10℃，或-10℃至10℃、或10℃至20℃； 1.235 方法1或方法1.1至1.234中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成N-甲苯磺醯基亞胺代磺醯基化合物3-D之條件下，在適合溶劑中用S-氧化試劑處理化合物3-C，其中Rs 係如方法1.197至1.200中之任一者所定義，其中PG係如方法1.2、1.3或1.4中所定義，且Rx 係如方法1.18至1.19中所定義，且其中R5 係如方法1.220至1.223中之任一者所定義。 1.236 方法1.235，其中R5 為視情況經1至3個鹵素(例如氟)取代之C1-6 烷基(例如甲基、乙基、異丙基、丙基、第三丁基)； 1.237 方法1.236，其中R5 為甲基、乙基或異丙基，視情況其中R5 為甲基； 1.238 方法1.235至1.237中之任一者，其中S-氧化劑選自N-氯-4-甲基苯磺醯胺或其鹽、N-氯苯磺醯胺或其鹽、(甲苯磺醯亞胺)碘苯及對甲苯磺醯胺/二乙酸碘苯； 1.239 方法1.238，其中試劑為N-氯-4-甲基苯磺醯胺鈉(氯胺-T)； 1.240 方法1.235至1.239中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑或極性非質子溶劑； 1.241 方法1.240，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷或正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯)； 1.242 方法1.240，其中極性質子溶劑為醇性溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇或第三戊基醇)； 1.243 方法1.240，其中極性非質子溶劑選自N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸及腈(例如乙腈)； 1.244 方法1.240，其中適合溶劑為乙腈； 1.245 方法1.235至1.244中之任一者，其中反應溫度為0℃至50℃，例如10℃至30℃，或約25℃； 1.246 方法1或方法1.1至1.245中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在適合溶劑中使化合物3-D熱解以形成烯丙基醚化合物1-G，其中PG係如方法1.2、1.3或1.4中所提供而定義，且Rx 係如方法1.18或1.19中所定義，且其中R5 係如方法1.220至1.223中之任一者中所定義； 1.247 方法1.246，其中R5 為視情況經1至3個鹵素(例如氟)取代之C1-6 烷基(例如甲基、乙基、異丙基、丙基或第三丁基)； 1.248 方法1.247，其中R5 為甲基、乙基或異丙基，視情況其中R5 為甲基； 1.249 方法1.246至1.248中之任一者，其中在不存在任何化學試劑之情況下施加熱量； 1.250 方法1.246至1.249中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑或極性非質子溶劑，視情況其中該溶劑具有至少60℃之沸點； 1.251 方法1.250，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正庚烷)及鹵化溶劑(例如1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 1.252 方法1.250，其中極性質子溶劑為醇性溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、第三戊基醇或其任何混合物)； 1.253 方法1.250，其中極性非質子溶劑選自N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、腈(例如乙腈)及酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸異丙酯)； 1.254 方法1.250，其中適合溶劑為乙酸異丙酯； 1.255 方法1.246至1.254中之任一者，其中反應溫度為70℃至150℃，例如80℃至100℃，或約90℃； 1.256 方法1或任一方法1.255，其中該方法產生根據化合物1-B、1-C、1-D、1-E、1-F、1-G、1-H、1-I、1-J或1-K中之任一或多者的化合物； 1.257 方法1.256，其中在該等化合物中之一或多者中，R'為甲基，Rx 為H，X為Cl或Br (例如Br)，PG為三烷基矽烷基或二烷基芳基矽烷基(例如TBDPS)，Rz 為C1-3 烷基(例如甲基)，R5 為C1-3 烷基(例如甲基)，及/或R6 為鹵素(例如氯)； 1.258 方法1或方法1.1至1.257中之任一者，其中該方法產生根據化合物2-B、2-C、2-D或2-E中之任何一者或多者的化合物； 1.259 方法1.258，其中在該等化合物中之一或多者中，Rx 為H，PG為三烷基矽烷基或二烷基芳基矽烷基(例如TBDPS)，及/或X為Cl或Br (例如Br)； 1.260 方法1或方法1.1至1.259中之任一者，其中該方法產生根據化合物3-A、3-B、3-C或3-D中之任何一或多者的化合物； 1.261 方法1.260，其中在該等化合物中之一或多者中，Rx 為H，PG為三烷基矽烷基或二烷基芳基矽烷基(例如TBDPS)，RS 為芳基(例如4-甲苯基)，及/或R5 為C1-3 烷基(例如甲基)； 1.262 方法1或方法1.1至1.261中之任一者，其中該方法產生根據化合物9-A、9-B、9-C、9-D、9-E中之任何一者或多者的化合物； 1.263 方法1.262，其中該等化合物9-A、9-B、9-C、9-D或9-E中之一或多者係根據方法4或方法4.1等或方法5或方法5.1等中之任何一或多者製備； 1.264 方法1.262或1.263，其中在該等化合物中之一或多者中，Rx 為H，Ry 為H，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R4 為H，R5 為C1-3 烷基(例如甲基)，R6 為鹵素(例如氯)，及/或R12 為H或-C(O)-R1 ，其中R1 選自視情況經取代之C1-6 烷基(例如甲基)、視情況經取代之C1-6 烷氧基(例如(S)-1-苯基乙氧基)或視情況經取代之5員至10員雜芳基(例如1-甲基-3-甲氧基-1H -吡唑-4-基)； 1.265 方法1.264，其中在該等化合物中之一或多者中，Rx 為H，Ry 為H，R2 及R3 獨立地為H或甲基，R4 為H，R5 為甲基且R6 為氯； 1.266 方法1.265，其中在該等化合物中之一或多者中，R2 及R3 為H，或R2 及R3 1.267 為甲基，或R2 為H且R3 為甲基； 1.268 方法1.266，其中在該等化合物中之一或多者中，R2 為H且R3 為甲基； 1.269 方法1.262至1.267中之任一者，其中在化合物9-C中，R12 為-C(O)-R1 且R1 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基、5員至10員雜芳基及-NR8 R9 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中該等R10 基團中之各者係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa 及-NRa Rb ；其中Ra 及Rb 獨立地為氫或C1-6 烷基； 1.270 方法1.268，其中在化合物9-C中，R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之5員至10員雜芳基(例如㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基)；其中該等R10 基團中之各者獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及鹵素； 1.271 方法1.269，其中在化合物9-C中，R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之吡唑基或咪唑基；其中該等R10 基團中之各者獨立地為C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)； 1.272 方法1.269，其中在化合物9-C中，R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至3個C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)取代之吡唑基，例如R1 為3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑基； 1.273 方法1或方法1.1至1.271中之任一者，其中該方法產生根據化合物I之化合物； 1.274 方法1.272，其中化合物I為化合物I(a)； 1.275 方法1.272或1.273，其中化合物I或I(a)係根據方法4或方法4.1等、方法5或方法5.1等中之任何一者或多者製造； 1.276 方法1.272至1.274中之任一者，其中在化合物I或I(a)中，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R4 為H，R5 為C1-3 烷基(例如甲基)，R6 為鹵素(例如氯)，及/或R12 為-C(O)-R1 且R1 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基、5員至10員雜芳基及-NR8 R9 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中該等R10 基團中之各者係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa 及-NRa Rb ；其中Ra 及Rb 獨立地為氫或C1-6 烷基； 1.277 方法1.275，其中在化合物I或I(a)中，R2 及R3 獨立地為H或甲基，R4 為H，R5 為甲基，且R6 為氯； 1.278 方法1.276，其中在化合物I或I(a)中，R2 及R3 為H，或R2 及R3 為甲基，或R2 為H且R3 為甲基； 1.279 方法1.277，其中在化合物I或I(a)中，R2 為H且R3 為甲基； 1.280 方法1.275至1.278中之任一者，其中在化合物I或I(a)中，R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之5員至10員雜芳基(例如㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基)；其中該等R10 基團中之各者獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及鹵素； 1.281 方法1.279，其中在化合物I或I(a)中，R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之吡唑基或咪唑基；其中該等R10 基團中之各者獨立地為C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)； 1.282 方法1.280，其中在化合物I或I(a)中，R12 為-C(O)-R1 且R1 為視情況經1至3個C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)取代之吡唑基，例如R1 為3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑基； 1.283 方法1.262至1.281中之任一者，其中在化合物9-E、化合物I或化合物I(a)中之一或多者中，
Figure 02_image006
為雙鍵； 1.284 方法1或方法1.1至1.282中之任一者，其中該方法產生化合物1； 1.285 方法1或方法1.1至1.283中之任一者，其中該方法進一步包含方法2等、方法3等、方法4等及方法5等中之任一者中所描述的任何步驟。
在第三態樣中，本發明提供一種製造化合物之方法(方法2)，該化合物選自如本文所描述之化合物4-B、4-C、4-D、4-E、5-A、5-B、5-C、5-D、5-E、5-E'、5-F、5-G、5-G'、5-H、5-I、1-J、1-K、9-A、9-B、9-C、9-D、9-E及化合物I或I(a)中之一或多者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成產物化合物之條件下使前驅化合物與一或多種試劑在適合溶劑中反應。方法2大體上係關於形成四環部分(TC)，包括高級中間體5-F及5-I，以及彼等中間體演化成化合物1。在不受所採用之步驟次序或組合限制的情況下，方法2之潛在實施例可包括流程4及5中所示之任何步驟。
在特定實施例中，本發明提供如下方法2： 2.1       方法2，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效產生化合物4-B之條件下使化合物4-A (6-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮)與適合的三氟甲烷磺酸化試劑在適合溶劑中反應； 2.2       方法2.1，其中三氟甲烷磺酸化試劑係選自三氟甲烷磺醯酐、三氟甲烷磺醯氯、三氟甲烷磺醯氟、三氟甲烷磺酸、N -三氟甲烷磺醯基咪唑及N -苯基三氟甲烷磺醯亞胺； 2.3       方法2.1或2.2，其中該鹼選自三級胺(例如N-甲基嗎啉、三正丙胺、N,N -二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶)及無機鹼(例如乙酸鋰、乙酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉)、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀)、氟化鉀、碳酸鋰、碳酸銫)；
Figure 02_image037
流程4
Figure 02_image039
流程5 2.4       方法2.1至2.3中之任一者，其中試劑為三氟甲烷磺醯酐且鹼為吡啶； 2.5       方法2.1至2.4中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 2.6       方法2.5，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 2.7       方法2.5，其中極性非質子溶劑選自腈(例如乙腈)及酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)； 2.8       方法2.5，其中非極性溶劑為二氯甲烷； 2.9       方法2.1至2.8中之任一者，其中反應溫度為-80℃至40℃，例如-30℃至20℃，或-10℃至10℃、或約0℃； 2.10    方法2或方法2.1至2.9中之任一者，其中方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物4-C之條件下使化合物4-B與鹵化物源反應，其中R6 為氟、氯、溴或碘； 2.11    方法2.10，其中R6 選自氯及溴(例如其中R6 為氯)； 2.12    方法2.10或2.11，其中鹵化物源係選自氯化物鹽(例如，氯化鋰、氯化鉀、氯化銫、氯化四丁銨)、二氯化三苯膦、氯化銅(II)、氯化銅(I)、氧氯化磷、亞硫醯二氯、硫醯氯、三聚氯化氰、甲磺醯氯、光氣、三光氣、溴化物鹽(例如，溴化鋰、溴化鉀、溴化銫、溴化四丁銨)、二溴化三苯膦、溴化銅(II)、溴化銅(I)、三溴化磷、氧溴化磷、亞硫醯溴、硫醯溴、碘化物鹽(例如碘化鉀、碘化銫、碘化四丁銨)、碘化銅(II)、碘化銅(I)、氟化物鹽(例如氟化鋰、氟化鉀、氟化銫、氟化四丁銨)、氟化銅(II)及氟化銅(I)； 2.13    方法2.12，其中鹵化源為氯化物鹽，例如氯化鋰； 2.14    方法2.10至2.13中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 2.15    方法2.14，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 2.16    方法2.14，其中極性非質子溶劑係選自N -甲基-2-吡咯啶酮、N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、二甲亞碸、腈(例如乙腈)及酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)； 2.17    方法2.14，其中極性非質子溶劑為N -甲基-2-吡咯啶酮； 2.18    方法2.10至2.17中之任一者，其中反應溫度為50℃至250℃，例如100℃至220℃，或130℃至150℃，或約140℃； 2.19    方法2或方法2.1至2.18中之任一者，其中該等方法包含將化合物4-C轉化成化合物4-D之步驟，其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義； 2.20    方法2.19，其中R6 為氯； 2.21    方法2.19或2.20，其中反應包含在極性非質子性溶劑中用三甲基鋶鹽及鹼處理化合物4-C； 2.22    方法2.21，其中三甲基鋶鹽為氯化三甲鋶、溴化三甲鋶、碘化三甲鋶、四氟硼酸三甲鋶或甲基硫酸三甲鋶； 2.23    方法2.21或2.22，其中鹼為無機鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰)； 2.24    方法2.21至2.23中之任一者，其中極性非質子溶劑係選自N -甲基-2-吡咯啶酮、N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、二甲亞碸及腈(例如乙腈)； 2.25    方法2.21至2.24中之任一者，其中反應溫度為0℃至50℃，例如10℃至40℃，或20℃至30℃； 2.26    方法2.19至2.25中之任一者，其中在該方法之下一步驟之前未分離化合物4-D之立體異構體； 2.27    方法2或方法2.1至2.26中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物4-E之條件下重排化合物4-D， 其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義； 2.28    方法2.27，其中R6 為氯； 2.29    方法2.27或2.28，其中反應包含在非極性溶劑中用路易斯酸處理化合物4-D； 2.30    方法2.29，其中路易斯酸係選自三氟化硼、三氯化硼試劑、三溴化硼、二溴化鎂、氯化銦、三氟甲烷磺酸鉍及三氟甲烷磺酸銅； 2.31    方法2.30，其中三氟化硼為三氟化硼合二乙醚、三氟化硼二甲硫或三氟化硼四氫呋喃複合物； 2.32    方法2.29至2.31中之任一者，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 2.33    方法2.32，其中非極性溶劑為四氫呋喃； 2.34    方法2.27至2.33中之任一者，其中反應溫度為-10℃至50℃，例如0℃至30℃，或0℃至10℃； 2.35    方法2.27至2.34中之任一者，其中在該方法之下一步驟之前未分離化合物4-E之立體異構體； 2.36    方法2或方法2.1至2.35中之任一者，其中該方法包含將化合物4-E轉化成化合物5-A之步驟，其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義； 2.37    方法2.36，其中R6 為氯； 2.38    方法2.35或2.36，其中該反應包含在極性質子溶劑中用甲醛及鹼處理化合物4-E； 2.39    方法2.38，其中甲醛係以水溶液形式提供； 2.40    方法2.38或2.39，其中鹼為氫氧化物鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋇、氫氧化鈣、氫氧化鋅或氫氧化鋁)； 2.41    方法2.38至2.40中之任一者，其中該溶劑係選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇、第三戊基醇、乙二醇、二乙二醇、三乙醇及水或其組合； 2.42    方法2.41，其中溶劑進一步包含四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二㗁烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二㗁烷中之一或多者； 2.43    方法2.38至2.42中之任一者，其中反應物包含甲醛水溶液、氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液及二乙二醇溶劑； 2.44    方法2.36至2.43中之任一者，其中反應溫度為0℃至90℃，例如5℃至50℃，或10℃至40℃； 2.45    方法2或方法2.1至2.44中之任一者，其中該等方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物5-B之條件下，在適合溶劑中用醯化劑醯化化合物5-A，其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義； 2.46    方法2.45，其中R6 為氯； 2.47    方法2.45或2.46，其中Rm 係選自H、C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基)、鹵C1-6 烷基(例如，三氟甲基、三氯甲基)、羧基C1-6 烷基(例3-羧基丙基)、視情況經取代之芳基(例如，苯基、4-鹵苯基)或視情況經取代之雜芳基(例如，吡啶基、諸如2-吡啶基)； 2.48    方法2.47，其中Rm 為C1-6 烷基，視情況其中Rm 為甲基； 2.49    方法2.45至2.48中之任一者，其中醯化為不對稱的，例如醯化在任何純化之前產生大於50% e.e.(例如大於75% e.e.，或大於85% e.e.，或大於90% e.e.，或大於95% e.e.)之產物； 2.50    方法2.45至2.49中之任一者，其中醯化為酶促的且醯化劑為酶與醯基供體之組合； 2.51    方法2.50，其中醯基供體為式Rm -C(=O)-O-Z之酯或式Rm -C(=O)-O-C(=O)-Rm 之酐，其中Z選自C1-6 烷基(例如甲基、乙基、異丙基)、C2-6 烯基(例如乙烯基、烯丙基、甲氧基乙烯基、異丙烯基)及鹵C1-6 烷基(例如三氟甲基、2,2,2-三氯乙基)； 2.52    方法2.50，其中醯基供體選自乙酸乙烯酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸酐、2,2,2-三氟乙酸乙酯、2,2,2-三氯乙酸乙酯、乙酸甲氧基乙烯酯、乙酸異丙烯酯、丙酸乙烯酯、戊酸乙烯酯、異丁酸乙烯酯、三氟乙酸乙烯酯、三氯乙酸乙烯酯、苯甲酸乙烯酯、4-溴乙酸乙烯酯、吡啶甲酸乙烯酯、戊二酸酐及甲酸乙烯酯； 2.53    方法2.50至2.52中之任一者，其中酶為脂肪酶，例如細菌或真菌脂肪酶，諸如來自念珠菌屬(Candida )物質(例如，Lipozyme TL IM或Novozym 435)； 2.54    方法2.45至2.53中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 2.55    方法2.54，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)及烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)； 2.56    方法2.54，其中極性非質子溶劑係選自N -甲基-2-吡咯啶酮、N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、二甲亞碸、腈(例如乙腈)及酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)； 2.57    方法2.54，其中極性非質子溶劑為乙酸乙酯； 2.58    方法2.45至2.57中之任一者，其中反應溫度為-10℃至110℃，例如0℃至80℃，或10℃至40℃、或20℃至30℃； 2.59    方法2或方法2.1至2.58中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成醛化合物5-C之條件下，在適合溶劑中用氧化劑處理化合物5-B，其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義，且Rm 係如方法2.47或2.48中所定義； 2.60    方法2.59，其中R6 為氯且Rm 為甲基； 2.61    方法2.59或2.60，其中反應物進一步包含添加劑、催化劑及/或鹼； 2.62    方法2.59至2.61中之任一者，其中氧化劑選自次氯酸鈉、三氧化硫-吡啶、含活化劑(例如乙二醯氯)之二甲亞碸、高釕酸四丙銨(TPAP)/N-甲基嗎啉氧化物、戴斯-馬丁高碘烷、氯鉻酸吡啶鎓、N-氯代丁二醯亞胺/二甲硫、亞碘醯苯、三氧化鉻、2-碘氧基苯甲酸、雙(三氟乙醯氧基)碘苯、二乙醯氧基碘苯(DAIB)及二氧化錳； 2.63    方法2.62，其中DMSO活化劑係選自乙二醯氯、三氟乙酸酐、三聚氯化氰、N,N' -二環己基碳二亞胺、N,N′ -二異丙基碳化二亞胺、N -氯代丁二醯亞胺、苯甲酸酐、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐、三氟甲烷磺酸酐、氯乙醛酸甲酯、亞硫醯二氯、雙光氣、三光氣、甲磺醯氯、甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、三氯乙腈、氯化2-氯-1,2-二甲基咪唑鎓、聚磷酸、三氯化磷、五氧化磷、二氯化三苯膦、二溴化三苯膦、氧氯化磷、乙醯氯、苯甲醯氯、乙醯溴、二氯磷酸苯酯、氯磷酸二苯酯、氯磷酸二乙酯及乙氧基乙炔； 2.64    方法2.61至2.63中之任一者，其中反應物進一步包含選自以下之催化劑：TEMPO ((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)烴氧基)、4-羥基-TEMPO、聚合物負載型TEMPO、2-氮雜金剛烷N -烴氧基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷N -烴氧基及9-氮雜金剛烷N -烴氧基； 2.65    方法2.61至2.64中之任一者，其中反應物進一步包含選自溴化鈉、溴化鋰及溴化鉀之添加劑； 2.66    方法2.61至2.65中之任一者，其中反應物進一步包含選自以下之鹼：三級胺(例如N,N -二異丙基乙胺、N -甲基嗎啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶)、無機鹼(例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉)、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀)、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰、碳酸銫)，及氫氧化物鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化銨)； 2.67    方法2.59至2.66中之任一者，其中該氧化劑為三氧化硫-吡啶； 2.68    方法2.67，其中該鹼為N,N -二異丙基乙胺； 2.69    方法2.59至2.68中之任一者，其中適合溶劑為水、非極性溶劑及/或極性非質子溶劑； 2.70    方法2.69，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 2.71    方法2.69，其中極性非質子溶劑係選自N- 甲基-2-吡咯啶酮、N,N -二甲基乙醯胺、N,N- 二甲基甲醯胺、二甲亞碸、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)、腈(例如乙腈)及酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)； 2.72    方法2.69，其中適合溶劑為乙酸乙酯與二甲亞碸之混合物； 2.73    方法2.59至2.72中之任一者，其中反應溫度為-80℃至50℃，例如-40℃至40℃，或-10℃至10℃； 2.74    方法2或方法2.1至2.73中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成縮醛化合物5-D之條件下在適合溶劑中用保護劑處理化合物5-C，其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義，且Rm 係如方法2.47或2.48中所定義； 2.75    方法2.74，其中R6 為氯且Rm 為甲基。 2.76    方法2.74或2.75，其中各Rn 獨立地為C1-6 烷基(例如甲基、乙基或異丙基)，或其中兩個Rn 部分接合在一起形成C2-10 烷基或C2-10 烯基橋(亦即環縮醛)，其中該橋視情況經一至四個C1-6 烷基、鹵素或芳基取代；或其中兩個Rn 部分接合在一起形成視情況經取代之1,2-羥基芳基橋(例如兒茶酚橋)； 2.77    方法2.76，其中各Rn 獨立地為C1-6 烷基，視情況其中各Rn 為甲基； 2.78    方法2.76，其中兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-CH(CH3 )CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(Ph)-、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CBr2 CH2 -、-CH2 (C=CH)CH2 -、-CH2 CH(Ph)CH2 -、-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 C(CH2 CH3 )2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH(C6 H5 )CH(C6 H5 )、-CH2 CH(C6 H5 )CH2 -及-(o -C6 H4 )-； 2.79    方法2.78，其中兩個Rn 部分連接在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -及CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH(CH3 )CH(CH3 )-、-CH(CH3 ) CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 C(CH2 CH3 )2 CH2 -、-CH(C6 H5 )CH(C6 H5 )及-CH2 CH(C6 H5 )CH2 -； 2.80    方法2.76，其中各Rn 為相同C1-6 烷基部分(例如甲基、乙基或異丙基)，且保護劑為C1-6 醇或原甲酸三(C1-6 烷基酯)，例如其中各Rn 為甲基且保護劑為甲醇或原甲酸三甲酯； 2.81    方法2.76，其中兩個Rn 部分形成C2-10 烷基或C2-10 烯基橋，且保護劑為C2-10 烷基-二醇或C2-10 烯基-二醇(例如乙二醇、丙二醇)； 2.82    方法2.81，其中保護劑選自原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原甲酸三乙酯、醇(例如，MeOH)或二醇(例如，乙二醇、四甲基乙二醇、丙二醇、丁二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、兒茶酚、HOCH2 CH2 OH、HOCH(CH3 )CH(CH3 )OH、HOCH2 CH(CH3 )OH、HOCH2 CH(Ph)OH、HOC(CH3 )2 C(CH3 )2 OH、HOCH2 CH2 CH2 OH、HOCH2 CBr2 CH2 OH、HOCH2 (C=CH)CH2 OH、HOCH2 CH(Ph)CH2 OH、HOCH(CH3 )CH2 CH(CH3 )OH、HOCH2 CH(CH3 )CH2 OH、HOCH2 C(CH3 )2 CH2 OH、HOCH2 C(CH2 CH3 )2 CH2 OH、HOCH2 CH2 CH2 CH2 OH、HOCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 OH))； 2.83    方法2.74至2.82中之任一者，其中反應物進一步包含例如呈催化量(例如0.001至0.10當量或0.01至0.05當量)之酸； 2.84    方法2.83，其中酸係選自對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓、硫酸、鹽酸、氫溴酸、三氟乙酸、三氯乙酸、磷酸、乙二酸、反丁烯二酸、鄰苯二甲酸及甲酸；或其中酸為固定酸性樹脂(例如Amberlyst樹脂)； 2.85    方法2.74至2.84中之任一者，其中各Rn 為甲基，保護劑為原甲酸三甲酯且酸催化劑為對甲苯磺酸； 2.86    方法2.74至2.85中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑或極性非質子溶劑； 2.87    方法2.86，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 2.88    方法2.86，其中極性質子溶劑係選自醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)及二醇(例如乙二醇、丙二醇)或組合，因此視情況其中溶劑醇與保護劑相同； 2.89    方法2.86，其中極性非質子溶劑係選自N -甲基-2-吡咯啶酮、N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、二甲亞碸、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 2.90    方法2.86，其中適合溶劑為甲醇； 2.91    方法2.74至2.87中之任一者，其中反應包含在烴溶劑(例如甲苯)中回流且共沸除水； 2.92    方法2.74至2.91中之任一者，其中反應溫度為0℃至150℃，例如25℃至120℃，0℃至60℃，或35℃至55℃； 2.93    方法2或方法2.1至2.92中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成縮醛化合物5-E之條件下，在水中用鹼，視情況用適合共溶劑水解化合物5-D，其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義，Rm 係如方法2.47或2.48中所定義，且Rn 係如方法2.76至2.79中之任一者所定義； 2.94    方法2.93，其中R6 為氯，Rm 為甲基，且Rn 各為甲基； 2.95    方法2.93或2.94，其中鹼為無機鹼，例如氫氧化物、碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼； 2.96    方法2.95，其中鹼係選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化銨、氫氧化四乙銨、氫氧化四丁銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及碳酸氫銫；在一個實施例中，鹼為碳酸鉀； 2.97    方法2.93至2.96中之任一者，其中適合之共溶劑係選自非極性溶劑、極性質子溶劑、極性非質子溶劑或其組合； 2.98    方法2.97，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 2.99    方法2.98，其中極性質子溶劑為醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)； 2.100 方法2.98，其中極性非質子溶劑選自N -甲基-2-吡咯啶酮、N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、二甲亞碸及腈(例如乙腈)； 2.101 方法2.97，其中適合溶劑為四氫呋喃及水之組合； 2.102 方法2.93至2.101中之任一者，其中反應物進一步包含相轉移催化劑，諸如四級銨鹵化物鹽(例如四丁銨、四乙銨、苯甲基三乙銨、甲基三辛銨、甲基三丁銨或甲基三辛銨之氯化物或溴化物鹽)； 2.103 方法2.93至2.102中之任一者，其中反應溫度為-10℃至70℃，例如10℃至30℃，或20℃至30℃； 2.104 方法2.74至2.103中之任一者，其中化合物5-C在兩個步驟中轉化成化合物5-E而無需分離或純化中間化合物5-D； 2.105 方法2或方法2.1至2.104中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成縮醛化合物5-E'之條件下，在適合溶劑中用轉縮醛劑處理化合物5-E，其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義，且其中化合物5-E中之各Rn 獨立地為C1-6 烷基(例如甲基、乙基或異丙基)，且其中化合物5-E'之兩個Rn 均不與化合物5-E之Rn 相同； 2.106 方法2.105，其中R6 為氯； 2.107 方法2.105或2.106，其中化合物5-E中之兩個Rn 均為甲基； 2.108 方法2.105至2.107中之任一者，其中化合物5-E'之各Rn 獨立地為C2-6 烷基(例如乙基或異丙基)，或其中化合物5-E'之兩個Rn 部分連接在一起以形成C2-10 烷基或C2-10 烯基橋(亦即環縮醛)，其中該橋視情況經1至4個鹵素或芳基取代；或其中兩個Rn 部分連接在一起以形成視情況經取代之1,2-羥基芳基橋(例如兒茶酚橋)； 2.109 方法2.108，其中化合物5-E'之各Rn 獨立地為C2-6 烷基，視情況其中各Rn 為乙基； 2.110 方法2.108，其中化合物5-E'之兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-CH(CH3 )CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(Ph)-、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CBr2 CH2 -、-CH2 (C=CH)CH2 -、-CH2 CH(Ph)CH2 -、-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 C(CH2 CH3 )2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH(C6 H5 )CH(C6 H5 )、-CH2 CH(C6 H5 )CH2 -及-(o -C6 H4 )-； 2.111 方法2.110，其中化合物5-E'之兩個Rn 部分連接在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -及CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH(CH3 )CH(CH3 )-、-CH(CH3 ) CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 C(CH2 CH3 )2 CH2 -、-CH(C6 H5 )CH(C6 H5 )及-CH2 CH(C6 H5 )CH2 -； 2.112 方法2.108，其中化合物5-E'之各Rn 為相同C2-6 烷基部分(例如乙基或異丙基)，且轉縮醛劑為C2-6 醇，例如其中各Rn 為乙基且試劑為乙醇； 2.113 方法2.108，其中化合物5-E'之兩個Rn 部分形成C2-10 烷基或C2-10 烯基橋，且轉縮醛劑為C2-10 烷基-二醇或C2-10 烯基-二醇(例如乙二醇、丙二醇)； 2.114 方法2.113，其中轉縮醛劑係選自醇(例如乙醇及丙醇)或二醇(例如乙二醇、2,3-丁二醇、四甲基乙二醇、丙二醇、2,4-戊二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,2-二乙基-1,3-丙二醇、2-苯基-1,3-丙二醇、中位-1,2-二苯基-1,2-乙二醇及兒茶酚)； 2.115 方法2.105至2.114中之任一者，其中反應物進一步包含路易斯酸(例如三氟化硼、異丙醇鈦)或布忍司特酸(Bronstead acid) (例如對甲苯磺酸)； 2.116 方法2.115，其中該路易斯酸係選自三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、二溴化鎂、氯化銦、氯化鋁、氯化錫(IV)、氯化鋅、三氟甲烷磺酸鉍、三氟甲烷磺酸銅、氯化鈦(IV)及醇鈦(IV) (例如，甲醇鈦(IV)、乙醇鈦(IV)、丙醇鈦(IV)、異丙醇鈦(IV)或丁醇鈦(IV))； 2.117 方法2.116，其中三氟化硼為三氟化硼合二乙醚、三氟化硼二甲硫或三氟化硼四氫呋喃複合物； 2.118 方法2.115，其中布忍司特酸係選自對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓、硫酸、鹽酸、氫溴酸、三氟乙酸、三氯乙酸、磷酸、乙二酸、反丁烯二酸、鄰苯二甲酸及甲酸；或其中酸為固定酸性樹脂(例如Amberlyst樹脂)；在一個實施例中，酸為三氟化硼合二乙醚(BF3 •OEt2 )； 2.119 方法2.105至2.118中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑或極性非質子溶劑，視情況地非極性溶劑或極性非質子溶劑與較小體積之極性質子溶劑(例如小於10% v/v)的組合； 2.120 方法2.119，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 2.121 方法2.119，其中極性質子溶劑選自醇(例如，乙醇、丙醇、異丙醇)及二醇(例如，乙二醇、丙二醇)或組合，因此視情況其中溶劑醇與轉縮醛劑相同； 2.122 方法2.119，其中極性非質子溶劑係選自N -甲基-2-吡咯啶酮、N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、二甲亞碸、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 2.123 方法2.119，其中適合溶劑為2-甲基四氫呋喃； 2.124 方法2.105至2.120中之任一者，其中反應包含在烴溶劑(例如甲苯)中回流且共沸除水； 2.125 方法2.105至2.124中之任一者，其中反應溫度為0℃至100℃，例如25℃至120℃，或50℃至100℃，或70℃至80℃； 2.126 方法2或方法2.1至2.125中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成醚加合物化合物5-F之條件下，在適合溶劑中用4-氟-3-硝基苯甲酸或酯處理化合物5-E或5-E'，其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義，且其中各Rn 係如方法2.76至2.79或2.108至2.111中之任一者中所提供而定義； 2.127 方法2.126，其中R6 為氯； 2.128 方法2.126或2.127，其中化合物5-E或5-E'之兩個Rn 部分均為甲基或乙基，或化合物5-E或5-E'之兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -及CH2 C(CH3 )2 CH2 -； 2.129 方法2.126至2.128中之任一者，其中Rz 為H或視情況經取代之C1-6 烷基； 2.130 方法2.129，其中Rz 係選自H、未經取代之C1-6 烷基(例如甲基)、經C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷基(例如，甲氧基乙基、甲氧基甲基)、經C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷基(例如，甲氧基乙氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基)、經5員至6員雜環烷基取代之C1-6 烷基(例如，2-N -(嗎啉基)乙基、2-四氫哌喃基)、經芳氧基取代之C1-6 烷基(例如，苯甲氧基甲基)、經鹵素取代之C1-6 烷基(例如2,2,2-三氯乙基)、經三烷基矽烷基取代之C1-6 烷基(例如，2-(三甲基矽烷基)乙基、三異丙基矽烷基甲基)、經三烷基矽烷基取代之C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷基(例如，2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基)及經芳基取代之C1-6 烷基(例如，苯甲基、4-甲基苯甲基、4-硝基苯甲基)； 2.131 方法2.130，其中Rz 為H或未經取代之C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基)； 2.132 方法2.126至2.131中之任一者，其中化合物5-E或5-E'溶解或懸浮於適合溶劑中且用強鹼且視情況用促進劑(例如碘化鈉、碘化四丁銨)處理； 2.133 方法2.132，其中鹼係選自無機氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀)、醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、第三戊醇鋰)、無機氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰)、胺基鹼(六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉、二異丙胺基鉀)及無機鹼(例如，碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀)、磷酸鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉))； 2.134 方法2.133，其中鹼係選自甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鋰、六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉及二異丙胺基鉀；視情況其中該鹼為第三丁醇鉀； 2.135 方法2.132、2.133或2.134，其中在添加鹼之後約1至60分鐘，例如在添加後約1至30分鐘，或在添加後1至20分鐘，或在添加後1至15分鐘，或在添加後1至10分鐘，或添加後1至5分鐘，將4-氟-3-硝基苯甲酸或酯添加至反應物中； 2.136 方法2.126至2.135中之任一者，其中4-氟-3-硝基苯甲酸或酯具有式4-F-3-NO2 -C6 H4 -COORz ； 2.137 方法2.126至2.136中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑； 2.138 方法2.137，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 2.139 方法2.138，其中非極性溶劑為四氫呋喃； 2.140 方法2.126至2.139中之任一者，其中反應溫度為-80℃至100℃，例如-45℃至10℃、或-30℃至10℃、或-10℃至5℃、或約0℃、或-10℃至50℃、或-10℃至30℃、或10℃至30℃、或30℃至80℃； 2.141 方法2或方法2.1至2.140中之任一者，其中該方法包含以下步驟：分別在一定時間內且在可有效產生苯胺化合物5-G或5-H之條件下，在適合溶劑中用還原劑處理硝基化合物5-F或5-G'，其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義，其中各Rn 係如方法2.76至2.79或2.108至2.111中之任一者中所提供而定義，且其中Rz 係如方法2.129至2.131中之任一者中定義； 2.142 方法2.141，其中R6 為氯； 2.143 方法2.141或2.142，其中化合物5-F或5-G'之兩個Rn 部分均為甲基或乙基，或化合物5-F或5-G'之兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -及CH2 C(CH3 )2 CH2 -； 2.144 方法2.141至2.143中之任一者，其中Rz 為未經取代之C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基)； 2.145 方法2.141至2.144中之任一者，其中還原劑係選自酸中(例如，在適合溶劑中於甲酸或乙酸或HCl中)之鋅、錫或鐵； 2.146 方法2.141至2.144中之任一者，其中還原劑為氫化劑(例如，氫與非均質催化劑(例如，過渡金屬催化劑)或均質催化劑(例如，可溶性過渡金屬複合物)的組合，或相轉移氫化系統)； 2.147 方法2.146，其中氫化劑為氫氣與鈀、鉑、銠、銥、釕或鎳催化劑(例如，Pd、Pd/C、Pd(OAc)2 、Pt/C、PtO2 、Ru/C、雷氏鎳、Ru複合物、Rh複合物、PtO2 、Pt 複合物、Pd複合物、Ir複合物)之組合，或甲酸銨與鈀或鉑催化劑(例如Pd、Pd/C、Pt/C、PtO2 )之組合； 2.148 方法2.147，其中氫化劑為氫氣與Pd、Pd/C、Pd(OAc)2 、Pt/C或PtO2 催化劑的視情況在1至5巴壓力(例如1至2巴)下之組合； 2.149 方法2.145，其中還原劑為乙酸中之鐵； 2.150 方法2.141至2.149之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑或極性非質子溶劑； 2.151 方法2.150，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 2.152 方法2.150，其中極性質子溶劑為醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)或酸(例如甲酸、乙酸)； 2.153 方法2.150，其中極性非質子溶劑選自酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 2.154 方法2.150，其中適合溶劑為乙酸乙酯或乙酸異丙酯或乙酸； 2.155 方法2.141至2.154中之任一者，其中反應溫度為0℃至100℃，例如20℃至50℃，或20℃至30℃，或50℃至80℃； 2.156 方法2或方法2.1至2.155中之任一者，其中該方法包含以下步驟：分別在一定時間內且在可有效產生醛化合物5-G'或5-H之條件下，在適合溶劑中用去保護劑處理縮醛化合物5-F或5-G，其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義，其中各Rn 係如方法2.76至2.79或2.108至2.111中之任一者中所提供而定義，且其中Rz 係如方法2.129至2.131中之任一者所定義。 2.157 方法2.156，其中R6 為氯； 2.158 方法2.156或2.157，其中兩個Rn 均為甲基或乙基，或兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -及CH2 C(CH3 )2 CH2 -； 2.159 方法2.156至2.158中之任一者，其中Rz 為未經取代之C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基)； 2.160 方法2.156至2.159中之任一者，其中去保護劑包含酸； 2.161 方法2.160，其中該酸係選自HCl (例如，HCl水溶液或HCl/甲醇、HCl/異丙醇、或HCl/二㗁烷)、HBr (例如，HBr水溶液或HBr/乙酸)、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲苯磺酸吡啶鎓、三氟乙酸、甲磺酸、三氯乙酸、路易斯酸(例如三氟甲烷磺酸鉺)及酸性樹脂(例如Amberlyst)； 2.162 方法2.161，其中該酸係選自HCl (例如HCl/二㗁烷)、對甲苯磺酸、甲磺酸及酸性樹脂(例如Amberlyst)； 2.163 方法2.156至2.162中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑、極性非質子溶劑或其組合； 2.164 方法2.163，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 2.165 方法2.163，其中極性質子溶劑為水及/或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)或酸(例如甲酸、乙酸)； 2.166 方法2.163，其中極性非質子溶劑係選自酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 2.167 方法2.163，其中適合溶劑為丙酮或二㗁烷； 2.168 方法2.156至2.167中之任一者，其中反應溫度為0℃至100℃，例如20℃至50℃，或20℃至30℃； 2.169 方法2.141至2.168中之任一者，視需要其中所預期產物化合物5-H經歷自發縮合以部分或完全地形成中間亞胺5-H'，且5-H與5-H'之混合物直接用於下一步驟，或分離之產物為用於下一步驟之5-H'； 2.170 方法2或方法2.1至2.169中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效產生二級胺化合物5-I之條件下，在適合溶劑中用還原劑處理苯胺/縮醛化合物5-H (及/或5-H')，其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義，且其中Rz 係如方法2.129至2.131中之任一者中所定義； 2.171 方法2.170，其中R6 為氯； 2.172 方法2.170或2.171，其中Rz 為未經取代之C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基)； 2.173 方法2.170至2.172中之任一者，其中還原劑係選自氫化物還原劑、矽烷還原劑及酸中之鋅(例如，乙酸中之鋅)； 2.174 方法2.173，其中還原劑為氫化物還原劑； 2.175 方法2.174，其中氫化物還原劑係選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅、三乙醯氧基硼氫化鈉及三乙醯氧基硼氫化四甲銨； 2.176 方法2.175，其中氫化物還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉； 2.177 方法2.174至2.176中的任一者，其中氫化物還原劑與試劑組合以調節氫化物還原活性(例如異丙醇鈦、過氯酸鎂或氯化鋅)； 2.178 方法2.173，其中矽烷還原劑為三乙基矽烷； 2.179 方法2.173至2.178中之任一者，其中反應物進一步包含酸(例如，選自乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、特戊酸、對甲苯磺酸、甲磺酸及鹽酸)。 2.180 方法2.170至2.179中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 2.181 方法2.180，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 2.182 方法2.180，其中極性非質子溶劑選自N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸； 2.183 方法2.180，其中適合溶劑為二氯甲烷或二氯乙烷； 2.184 方法2.170至2.183中之任一者，其中反應溫度為-30℃至80℃，例如0℃至50℃、或20℃至30℃、或約20℃； 2.185  方法2或方法2.1至2.184中之任一者，其中該方法產生根據化合物4-B、4-C、4-D及4-E中之任何一者或多者的化合物； 2.186 方法2.185，其中在該等化合物中之任何一者或多者中，R6 為鹵素(例如氯)； 2.187 方法2或方法2.1至2.186中之任一者，其中該方法產生根據化合物5-A、5-B、5-C、5-D、5-E、5-E'、5-F、5-G、5-G'、5-H及5-I中之任何一者或多者的化合物； 2.188 方法2.187，其中在該等化合物中之一或多者中，Rm 為C1-3 烷基(例如甲基)，兩個Rn 均為甲基或乙基，或兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -及CH2 C(CH3 )2 CH2 -，Rz 為C1-3 烷基(例如甲基)，及/或R6 為鹵素(例如氯)； 2.189 方法2或方法2.1至2.188中之任一者，其中該方法產生根據化合物1-J或1-K中之任何一者或多者的化合物； 2.190 方法2.189，其中在該等化合物中之一或多者中，Rx 為H，Rz 為H或C1-3 烷基(例如甲基)，R5 為C1-3 烷基(例如甲基)，及/或R6 為鹵素(例如氯)； 2.191 方法2或方法2.1至2.190中之任一者，其中該方法產生根據化合物9-A、9-B、9-C、9-D或9-E中之任何一者或多者的化合物； 2.192 方法2.191，其中該等化合物9-A、9-B、9-C、9-D或9-E中之一或多者係根據方法4或方法4.1等或方法5或方法5.1等中之任何一者或多者製造； 2.193 方法2.191或2.192，其中在該等化合物中之一或多者中，Rx 為H，Ry 為H，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R4 為H，R5 為C1-3 烷基(例如甲基)，R6 為鹵素(例如氯)，及/或R12 為H或-C(O)-R1 ，其中R1 選自視情況經取代之C1-6 烷基(例如甲基)、視情況經取代之C1-6 烷氧基(例如(S)-1-苯基乙氧基)或視情況經取代之5員至10員雜芳基(例如1-甲基-3-甲氧基-1H -吡唑-4-基)； 2.194 方法2.193，其中在該等化合物中之一或多者中，Rx 為H，Ry 為H，R2 及R3 獨立地為H或甲基，R4 為H，R5 為甲基且R6 為氯； 2.195 方法2.194，其中在該等化合物中之一或多者中，R2 及R3 為H，或R2 及R3 為甲基，或R2 為H且R3 為甲基； 2.196 方法2.195，其中在該等化合物中之一或多者中，R2 為H且R3 為甲基； 2.197 方法2.191至2.196中之任一者，其中在化合物9-C中，R12 為-C(O)-R1 且R1 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基、5員至10員雜芳基及-NR8 R9 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中該等R10 基團中之各者係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa 及-NRa Rb ；其中Ra 及Rb 獨立地為氫或C1-6 烷基； 2.198 方法2.197，其中在化合物9-C中，R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之5員至10員雜芳基(例如㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基)；其中該等R10 基團中之各者獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及鹵素； 2.199 方法2.198，其中在化合物9-C中，R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之吡唑基或咪唑基；其中該等R10 基團中之各者獨立地為C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)； 2.200 方法2.198，其中在化合物9-C中，R12 為-C(O)-R1 且R1 為視情況經1至3個C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)取代之吡唑基，例如R1 為3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑基； 2.201 方法2或方法2.1至2.200中之任一者，其中該方法產生根據化合物I之化合物； 2.202 方法2.201，其中化合物I為化合物I(a)； 2.203 方法2.201或2.202，其中化合物I或化合物I(a)係根據方法4或方法4.1等或方法5或方法5.1等中之任何一者或多者製造； 2.204 方法2.201至2.203中之任一者，其中在化合物I或I(a)中，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R4 為H，R5 為C1-3 烷基(例如甲基)，R6 為鹵素(例如氯)，及/或R12 為-C(O)-R1 且R1 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基、5員至10員雜芳基及-NR8 R9 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中該等R10 基團中之各者係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa 及-NRa Rb ；其中Ra 及Rb 獨立地為氫或C1-6 烷基； 2.205 方法2.204，其中在化合物I或I(a)中，R2 及R3 獨立地為H或甲基，R4 為H，R5 為甲基，且R6 為氯； 2.206 方法2.205，其中在化合物I或I(a)中，R2 及R3 為H，或R2 及R3 為甲基，或R2 為H且R3 為甲基； 2.207 方法2.206，其中在化合物I或I(a)中，R2 為H且R3 為甲基； 2.208 方法2.204至2.207中之任一者，其中在化合物I或I(a)中，R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之5員至10員雜芳基(例如㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基)；其中該等R10 基團中之各者獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及鹵素； 2.209 方法2.208，其中在化合物I或I(a)中，R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之吡唑基或咪唑基；其中該等R10 基團中之各者獨立地為C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)； 2.210 方法2.209，其中在化合物I或I(a)中，R12 為-C(O)-R1 且R1 為視情況經1至3個C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)取代之吡唑基，例如R1 為3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑基； 2.211 方法2.191至2.210中之任一者，其中在化合物9-E、化合物I或化合物I(a)中之一或多者中，
Figure 02_image006
為雙鍵； 2.212 方法2或方法2.1至2.211中之任一者，其中該方法產生化合物1； 2.213 方法2或方法2.1至2.212中之任一者，其中該方法進一步包含方法1等、方法3等、方法4等及方法5等中之任一者中所描述的任何步驟。
在第四態樣中，本發明提供一種製造化合物之方法(方法3)，該化合物選自如本文所描述之化合物6-B、6-B'、6-C、6-D、6-E、6-F、6-G、6-H、6-I、6-J、6-K、6-L、6-L'、7-A、8-A、8-B、9-A、9-B、9-C、9-D、9-E及化合物I或I(a)中之一或多者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成產物化合物之條件下，使前驅化合物與一或多種試劑在適合溶劑中反應。方法3大體上係關於形成磺醯亞胺部分(SNO)，包括高級中間體6-H、6-L及8-B，以及彼等中間體演化成化合物1。在不受所採用之步驟次序或組合限制的情況下，方法3之潛在實施例可包括流程6、7及8中所示之任何步驟。
Figure 02_image042
流程6
Figure 02_image044
流程7
Figure 02_image046
流程8
在特定實施例中，本發明提供如下方法3： 3.1       方法3，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效產生經活化化合物6-B之條件下，使醇化合物6-A與活化劑在適合溶劑中反應； 3.2       方法3.1，其中Ry 選自H、C1-6 烷基(例如甲基)及視情況經取代之芳基(例如苯基)； 3.3       方法3.2，其中Ry 為H； 3.4       方法3.1至3.3中之任一者，其中R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基或3員至12員雜環烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基及3員至12員雜環烷基視情況經1至5個R10 基團取代(R10 係如關於化合物I所定義)； 3.5       方法3.4，其中R2 為氫或C1-6 烷基(例如甲基)； 3.6       方法3.1至3.5中之任一者，其中R3 為氫、C1-6 烷基、-OR7 、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環烷基、-C(O)R7 或-CN，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基及3員至12員雜環烷基視情況經1至5個R10 基團取代(R7 及R10 係如關於化合物I所定義)； 3.7       方法3.6，其中R3 為氫、C1-6 烷基(例如甲基)或-OR7 ，其中R7 為C1-6 烷基(例如甲基)； 3.8       方法3.7，其中R3 為氫或C1-6 烷基(例如甲基)； 3.9       方法3.1至3.9中之任一者，其中R2 及R3 均為氫，或其中R2 為氫且R3 為C1-6 烷基(例如甲基)，或其中R2 及R3 均為C1-6 烷基(例如甲基)； 3.10    方法3.9，其中R2 為氫且R3 為C1-6 烷基(例如甲基)； 3.11    方法3.1至3.10中之任一者，其中化合物6-B之基團X係選自鹵化物(例如氯化物、溴化物、碘化物)、磺酸酯基(例如4-甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、硝基苯磺酸酯基、苯磺酸酯基、三氟甲烷磺酸酯基)及氧基鏻(例如氧基三苯基鏻)，視情況其中基團X為4-甲苯磺酸酯基； 3.12    方法3.1至3.11中之任一者，其中活化劑係選自對甲苯磺醯氯、對甲苯磺醯氟、對甲苯磺酸酐、苯磺醯氯、對硝基苯磺醯氯、甲磺醯氯、甲磺酸酐、三氟甲烷磺酸酐、N -苯基三氟甲磺醯亞胺、三苯基膦二鹵化物、三苯基膦以及四鹵甲烷(例如四溴甲烷)及其與金屬鹵化物鹽(例如溴化鈉、碘化鉀)之組合； 3.13    方法3.12，其中活化劑為對甲苯磺醯氯； 3.14    方法3.1或3.13中之任一者，其中該鹼選自三級胺(例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、三正丙胺、N,N-二異丙基乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、甲吡啶、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉)及無機鹼(例如乙酸鋰、乙酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉)、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀)、氟化鉀、碳酸鋰、碳酸銫)； 3.15    方法3.14，其中鹼為三乙胺； 3.16    方法3.1至3.15中之任一者，其中反應物進一步包含催化劑； 3.17    方法3.16，其中催化劑選自4-二甲胺基吡啶、N -甲基咪唑、4-吡咯啶基吡啶、4-哌啶基吡啶及9-氮雜𠮻咯啶，視情況其中催化劑為4-二甲胺基吡啶； 3.18    方法3.1至3.17中之任一者，其中活化劑為對甲苯磺醯氯，鹼為三乙胺且催化劑為4-二甲胺基吡啶； 3.19    方法3.1至3.18中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 3.20    方法3.19，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 3.21    方法3.19，其中極性非質子溶劑選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、腈(例如乙腈)及酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)； 3.22    方法3.19，其中非極性溶劑為二氯甲烷； 3.23    方法3.1至3.22中之任一者，其中反應溫度為-20℃至80℃，例如-10℃至30℃，或0℃至20℃； 3.24    方法3或3.1至3.23中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成硫醚6-C之條件下，在適合溶劑中使化合物6-B與硫醇，視情況與適合鹼反應，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，且其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，且X係如方法3.11中所定義； 3.25    方法3.24，其中Re 係選自視情況經取代之5員至10員雜芳基(例如視情況經取代之吡啶基或嘧啶基)、-C(=NH)NH(C1-6 烷基)、-C(=NH)N(C1-6 烷基)2 及-C(=NH)NH2 ； 3.26    方法3.25，其中Re 為5員至10員雜芳基，例如6員雜芳基(例如2-吡啶基或2-嘧啶基)； 3.27    方法3.24至3.26中之任一者，其中硫醇為具有式Re -SH之化合物，視情況為其鹽形式(例如，鋰、鈉或鉀)或其互變異構等效物(例如，硫脲或硫吡啶酮)； 3.28    方法3.27，其中硫醇選自2-巰基嘧啶、2-巰基吡啶、硫脲、N -甲基硫脲、N,N -二甲基硫脲，各視情況呈鹽(例如鈉或鉀鹽)形式； 3.29    方法3.24至3.28中之任一者，其中反應物包含選自以下之鹼：無機氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫化鈣)、醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、第三戊醇鋰、異丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇鋰)、無機氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰)、胺基鹼(例如，六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉、二異丙胺基鉀)、三級胺(例如，三乙胺、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、三正丙胺、N,N-二異丙基乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、喹啉、異喹啉)，及無機鹼(例如乙酸鋰、乙酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉)、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀))； 3.30    方法3.29，其中鹼為無機氫化物(例如氫化鈉或氫化鉀)或醇鹽鹼(例如乙醇鈉或甲醇鈉)； 3.31    方法3.27至3.29中之任一者，其中硫醇為2-巰基嘧啶且鹼為乙醇鈉； 3.32    方法3.24至3.31中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑或極性非質子溶劑； 3.33    方法3.32，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 3.34    方法3.32，其中極性質子溶劑為醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)； 3.35    方法3.32，其中極性非質子溶劑係選自N -甲基-2-吡咯啶酮、N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、二甲亞碸、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 3.36    方法3.32，其中適合溶劑為甲醇或乙醇，視情況其中適合溶劑為乙醇； 3.37    方法3.24至3.36中之任一者，其中反應溫度為0℃至100℃，例如20℃至80℃、或55℃至75℃、或約65℃； 3.38    方法3或方法3.1至3.37中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成碸化合物6-D之條件下，在適合溶劑中用氧化劑氧化硫醚化合物6-C，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，且其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，且Re 係如方法3.25或3.26中所定義； 3.39    方法3.38，其中氧化劑係選自過氧化物(例如過氧化氫、過氧化鈉、過氧化鉀)、有機過氧化物及過氧化合物(例如第三丁基過氧化氫、過氧乙酸、三氟過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸、單過氧化鄰苯二甲酸鎂)、次氯酸鹽(例如次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣)、過碘酸鹽(例如過碘酸鈉、過碘酸鉀)、過硼酸鹽(例如過硼酸鈉)、過氧單硫酸鹽(例如過氧單硫酸鉀、過硫酸氫鉀)、過錳酸鹽(例如過錳酸鉀)、四甲基過釕酸鹽(TPAP)及其任何組合； 3.40    方法3.39，其中氧化劑為過氧化物(例如過氧化氫)； 3.41    方法3.38至3.40中之任一者，其中反應物進一步包含例如選自以下之催化劑：鎢酸鈉、氧四氯化鎢、六聚鎢酸四丁銨、鉬酸銨、乙醯基丙酮酸氧釩、硫酸錳、磷鎢酸、硝酸鈰銨、三氯化釕、甲基三氧化錸(methyltrioxorhenium)、三氟甲烷磺酸鈧、鐵及其任何組合； 3.42    方法3.38至3.41中之任一者，其中氧化劑為過氧化氫且催化劑為鎢酸鈉； 3.43    方法3.38至3.42中之任一者，其中反應物進一步包含視情況呈催化量(例如0.01至0.1當量)之酸，例如亞磷酸； 3.44    方法3.43，其中該亞磷酸係選自苯基膦酸、甲基膦酸、苯基膦酸、甲基膦酸、磷酸、聚磷酸(PPA)、膦酸、一元膦酸及其組合； 3.45    方法3.38至3.44中之任一者，其中反應物進一步包含視情況呈催化量(例如0.01至0.1當量)之相轉移試劑，例如四烷基銨鹽(例如四乙銨或四丁銨鹽)； 3.46    方法3.45，其中該相轉移反應劑係選自硫酸四丁銨、硫酸四丁銨、氯化四丁銨、溴化四丁銨及碘化四丁銨； 3.47    方法3.42至3.46中之任一者，其中反應物進一步包含苯基膦酸及硫酸四丁銨，其各自視情況呈催化量(例如0.01至0.1當量)； 3.48    方法3.38至3.47中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑或極性非質子溶劑； 3.49    方法3.48，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 3.50    方法3.48，其中極性質子溶劑為醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)、水或其組合； 3.51    方法3.48，其中極性非質子溶劑係選自N -甲基-2-吡咯啶酮、N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、二甲亞碸、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 3.52    方法3.48，其中適合溶劑為甲苯； 3.53    方法3.38至3.52中之任一者，其中反應溫度為0℃至100℃，例如0℃至60℃或10℃至30℃； 3.54    方法3或方法3.1至3.53中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物6-E之條件下，使化合物6-D與鹼在適合溶劑中反應，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，且其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，且Re 係如方法3.25或3.26中所定義； 3.55    方法3.54，其中M係選自氫及鹼金屬或鹼土金屬，例如，其中M係選自H、Li、Na、K、Mg及Ca； 3.56    方法3.54或3.55，其中該鹼係選自無機氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫化鈣)、醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、第三戊醇鋰、異丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇鋰)、無機氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰)、胺基鹼(例如，六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉、二異丙胺基鉀)、有機鋰鹼(例如甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰)及無機碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫)； 3.57    方法3.56，其中鹼係選自無機氫化物、醇鹽及無機氫氧化物； 3.58    方法3.57，其中鹼係選自甲醇鈉及甲醇鉀； 3.59    方法3.54至3.58中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑或極性非質子溶劑； 3.60    方法3.59，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 3.61    方法3.59，其中極性質子溶劑為醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)或水或兩者之混合物；視情況其中鹼為與醇相對應之醇鹽(例如甲醇鹼及甲醇溶劑)，或鹼為氫氧化物鹼，且溶劑為水； 3.62    方法3.59，其中極性非質子溶劑係選自N -甲基-2-吡咯啶酮、N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、二甲亞碸、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 3.63    方法3.58至3.61中之任一者，其中該鹼為甲醇鈉或甲醇鉀且溶劑為甲醇； 3.64    方法3.54至3.63中之任一者，其中反應溫度為0℃至100℃，例如0℃至60℃或10℃至30℃； 3.65    方法3.54至3.64中之任一者，其中自反應物移除溶劑且用水及/或用有機溶劑洗滌粗化合物6-E，隨後不經進一步純化即用於下一步驟。 3.66    方法3或3.1至3.65中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在適合溶劑中用適合的氧化劑及鹼來氧化化合物6-E以形成磺醯胺化合物6-F，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，且其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，且M係如方法3.55中所定義； 3.67    方法3.66，其中氧化劑為羥基-O -磺酸，或氧化劑為氨與選自碘、N -氯代丁二醯亞胺、N -溴代丁二醯亞胺、第三丁基過氧化氫及間氯過氧苯甲酸之氧化劑的組合； 3.68    方法3.67，其中氧化劑為羥胺-O -磺酸； 3.69    方法3.66至3.68中之任一者，其中鹼係選自醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、第三戊醇鋰、異丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇鋰)、無機氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化四丁銨)、無機鹼(例如乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉)、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀)、碳酸鋰、碳酸銫)、其他鹼金屬甲酸鹽(例如丙酸鉀)及其組合； 3.70    方法3.69，其中鹼為乙酸鈉或乙酸鉀； 3.71    方法3.66至3.70中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑或極性非質子溶劑； 3.72    方法3.71，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 3.73    方法3.71，其中極性質子溶劑為醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)或水或兩者之混合物； 3.74    方法3.71，其中極性非質子溶劑係選自N -甲基-2-吡咯啶酮、N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、二甲亞碸、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 3.75    方法3.71，其中適合溶劑為水； 3.76    方法3.66至3.71中之任一者，其中反應溫度為0℃至100℃，例如20℃至80℃、或35℃至55℃、或約45℃； 3.77    方法3或方法3.1至3.76中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成N-保護之化合物6-G之條件下，使化合物6-F與保護劑在適合溶劑中反應，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，且其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義； 3.78    方法3.77，其中保護基Rk 係選自矽烷基、烷基羰基(例如，-C(=O)-C1-6 烷基、諸如乙醯基、異丁醯基、特戊醯基，或-C(=O)-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙基羰基或1-苯基乙基羰基)、芳基羰基(例如苯甲醯基)、烷氧基羰基(例如，-C(=O)-O-C1-6 烷基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基，或-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)、芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基)、第三烷基(例如，第三丁基或三苯甲基)、C1-6 烷氧基C1-6 烷基(例如，C1-6 烷氧基甲基，諸如甲氧基甲基或乙氧基甲基)、C1-6 烷基芳基(例如，苯甲基、3,5-二甲氧基苯甲基、1-甲基苯甲基)、二芳基烷基(例如，C1-6 烷基(芳基)(芳基)、諸如二苯基甲基)、烷基磺醯基(例如，SO2 C1-6 烷基，諸如甲磺醯基或異丙基磺醯基)及芳基磺醯基(例如，SO2 -芳基、諸如苯磺醯基、甲苯磺醯基)； 3.79    方法3.78，其中Rk 係選自三烷基矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基)、二烷基芳基矽烷基(例如，二甲基苯基矽烷基)、烷基二芳基矽烷基(例如，第三丁基二苯基矽烷基)及三芳基矽烷基(例如，三苯基矽烷基)； 3.80    方法3.79，其中Rk 係選自第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基及三異丙基矽烷基； 3.81    方法3.80，其中Rk 為第三丁基二甲基矽烷基； 3.82    方法3.77至3.81中之任一者，其中保護試劑係選自氯化矽烷(例如，氯三甲基矽烷、氯三乙基矽烷、氯三丙基矽烷、氯化三異丙基矽烷、氯化第三丁基二甲基矽烷、氯二甲基苯基矽烷、氯三苯基矽烷)、三氟甲烷磺酸矽烷酯(例如，三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯、三氟甲烷磺酸三乙基矽烷酯、三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷酯、三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯、三氟甲烷磺酸二甲基苯基矽烷酯、三氟甲烷磺酸三苯基矽烷酯)、溴化矽烷(例如，溴三甲基矽烷、溴三乙基矽烷、溴三丙基矽烷、溴化三異丙基矽烷、溴化第三丁基二甲基矽烷、溴二甲基苯基矽烷、溴三苯基矽烷)、N,O -雙(三甲基矽烷基)乙醯胺、N,O -雙(三甲基矽烷基)三氟乙醯胺、N -甲基-N -(三甲基矽烷基)三氟乙醯胺、苯甲基鹵化物(例如，3,5-二甲氧基氯甲苯、3,5-二甲氧基溴甲苯)、碳酸二苯甲酯、醯氯(例如，特戊醯氯、乙醯氯、苯甲醯氯)、酐(例如，碳酸二第三丁酯)、氯甲酸酯(例如，氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯甲酯、氯甲酸苯酯、1-苯基乙基氯甲酸酯)、烷基鹵化物(例如三苯氯甲烷、氯第三丁烷、溴甲苯、氯甲苯、2-氯-2-苯基丙烷)，及烷氧基甲基鹵化物(例如甲氧基氯甲烷)； 3.83    方法3.77至3.82中之任一者，其中反應物進一步包含鹼； 3.84    方法3.83，其中該鹼係選自三級胺(例如三甲胺、三乙胺、N -甲基嗎啉、N -乙基嗎啉、三丙胺、N,N -二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲吡啶、三甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、4-二甲胺基吡啶)、無機氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰)、胺基鹼(amide bases)(六甲基二矽烷胺(disilazide)化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉、二異丙胺基鉀)、有機鋰鹼(例如正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰)，及無機鹼(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、磷酸鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀)、磷酸鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉))； 3.85    方法3.84，其中該保護劑為氯化第三丁基二甲基矽烷且該鹼為三乙胺； 3.86    方法3.77至3.85中之任一者，其中反應物進一步包含選自以下之催化劑：4-(二甲胺基)吡啶、2,6-二甲基吡啶、N -甲基咪唑、咪唑、4-吡咯啶基吡啶、4-哌啶基吡啶及9-氮雜𠮻咯啶； 3.87    方法3.77至3.86中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 3.88    方法3.87，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 3.89    方法3.87，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 3.90    方法3.87，其中非極性溶劑為醚，視情況，其中溶劑為四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃； 3.91    方法3.77至3.90中之任一者，其中反應溫度為-30℃至100℃，例如-10℃至30℃，0℃至25℃，0℃至100℃，例如20℃至80℃，或35℃至55℃，或約45℃； 3.92    方法3或方法3.1至3.91中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物6-H之條件下，在適合溶劑中用(1)氯化劑及鹼處理受保護磺醯胺6-G，隨後在適合溶劑中用(2)氨源來處理，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，且其中Rk 係如方法3.78至3.81中之任一者中所定義； 3.93    方法3.92，其中氯化劑係選自三苯膦二氯化物(Ph3 PCl2 ) (視情況由三苯膦及乙二醯氯就地製備)、氧氯化磷(視情況由五氧化二磷及氯化物鹽(例如氯化鈉、氯化鉀或氯化四丁銨)就地製備)、二氯磷酸苯酯、三苯基二氯磷烷、苯膦醯二氯、乙二醯氯、亞硫醯二氯、硫醯氯、亞磷酸三苯酯二氯化物複合物((PhO)3 PCl2 ) (視情況由氯及亞磷酸三苯酯就地製備)、氯氧化磷(V)、三氯化磷、五氯化磷及氯化氫； 3.94    方法3.93，其中氯化劑為三苯膦二氯化物，視情況其中三苯膦二氯化物係由氧化三苯基膦及乙二醯氯就地製備； 3.95    方法3.92至3.94中之任一者，其中該鹼係選自三級胺(例如三甲胺、三乙胺、N -甲基嗎啉、N -乙基嗎啉、三丙胺、N,N -二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)及芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲吡啶、三甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、4-二甲胺基吡啶)； 3.96    方法3.95，其中該鹼為N,N -二異丙基乙胺； 3.97    方法3.92至3.96中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 3.98    方法3.97，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 3.99    方法3.97，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 3.100 方法3.97，其中非極性溶劑為二氯甲烷； 3.101 方法3.92至3.100中之任一者，其中氨源係選自溶解於方法3.97至3.100中提供之任何溶劑中的氨氣、氨水、無機銨鹽(例如氯化銨、溴化銨、硫酸銨、乙酸銨)、氨代替物(例如六甲基二矽氮烷)、醯胺(例如乙醯胺)及胺基甲酸酯(例如胺基甲酸第三丁酯)； 3.102 方法3.101，其中氨源為溶解於溶劑中之氨，視情況其中溶劑為與來自步驟(1)之反應溶劑相同的溶劑(例如，其中反應溶劑為二氯甲烷且氨源為溶解於二氯甲烷中之氨氣)； 3.103 方法3.92至3.102中之任一者，其中步驟(1)及步驟(2)之反應溫度獨立地選自-40℃至60℃、-25℃至30℃、-20℃至30℃、-20℃至10℃、-10℃至30℃、-10℃至10℃、-20℃至0℃、-10℃至0℃及0℃至30℃； 3.104 方法3.92至3.103中之任一者，其中步驟(1)包含：在-20℃至0℃之溫度下將化合物6-G與鹼及適合溶劑合併，隨後添加氯化劑(或就地形成氯化劑)；攪動反應物0.5小時至10小時(例如1至5小時)之時間段，接著為步驟(2)，其包含將反應物冷卻至-40℃至-10℃，添加氨源及在範圍自-10℃至10℃之溫度下攪動反應物0.1至5小時(例如0.1至2小時)之時間段； 3.105 方法3或方法3.1至3.104中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效產生二保護磺醯亞胺化合物6-I之條件下，使單保護磺醯亞胺化合物6-H與保護劑在適合溶劑中反應，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，且其中Rk 係如方法3.78至3.81中之任一者所定義，其限制條件為Rp 與Rk 不同； 3.106 方法3.105，其中Rk 係選自三烷基矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基)、二烷基芳基矽烷基(例如，二甲基苯基矽烷基)、烷基二芳基矽烷基(例如，第三丁基二苯基矽烷基)及三芳基矽烷基(例如，三苯基矽烷基)； 3.107 方法3.106，其中Rk 係選自第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基及三異丙基矽烷基； 3.108 方法3.107，其中Rk 為第三丁基二甲基矽烷基； 3.109 方法3.105至3.108中之任一者，其中保護基Rk 係選自矽烷基、烷基羰基(例如，-C(=O)-C1-6 烷基、諸如乙醯基、異丁醯基、特戊醯基，或-C(=O)-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙基羰基或1-苯基乙基羰基)、芳基羰基(例如苯甲醯基)、烷氧基羰基(例如，-C(=O)-O-C1-6 烷基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基，或-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)、芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基)、第三烷基(例如，第三丁基或三苯甲基)、C1-6 烷氧基C1-6 烷基(例如，C1-6 烷氧基甲基，諸如甲氧基甲基或乙氧基甲基)、C1-6 烷基芳基(例如，苯甲基、3,5-二甲氧基苯甲基、1-甲基苯甲基)、二芳基烷基(例如，C1-6 烷基(芳基)(芳基)，諸如二苯基甲基)、烷基磺醯基(例如，SO2 C1-6 烷基，諸如甲磺醯基或異丙基磺醯基)及芳基磺醯基(例如，SO2 -芳基、諸如苯磺醯基、甲苯磺醯基)； 3.110 方法3.109，其中Rp 係選自-C(=O)-C1-6 烷基(例如，乙醯基、異丁醯基、特戊醯基)、-C(=O)-芳基(例如苯甲醯基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基) (例如，2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及-C(=O)-O-芳基(例如苯氧基羰基)； 3.111 方法3.110，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 3.112 方法3.111，其中Rp 為視情況呈(R )或(S )形式之1-苯基乙氧基羰基； 3.113 方法3.105至3.112中之任一者，其中保護試劑係選自氯化矽烷(例如，氯三甲基矽烷、氯三乙基矽烷、氯三丙基矽烷、氯化三異丙基矽烷、氯化第三丁基二甲基矽烷、氯二甲基苯基矽烷、氯三苯基矽烷)、三氟甲烷磺酸矽烷酯(例如，三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯、三氟甲烷磺酸三乙基矽烷酯、三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷酯、三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯、三氟甲烷磺酸二甲基苯基矽烷酯、三氟甲烷磺酸三苯基矽烷酯)、溴化矽烷(例如，溴三甲基矽烷、溴三乙基矽烷、溴三丙基矽烷、溴化三異丙基矽烷、溴化第三丁基二甲基矽烷、溴二甲基苯基矽烷、溴三苯基矽烷)、N,O -雙(三甲基矽烷基)乙醯胺、N,O -雙(三甲基矽烷基)三氟乙醯胺、N -甲基-N -(三甲基矽烷基)三氟乙醯胺、苯甲基鹵化物(例如，3,5-二甲氧基氯甲苯、3,5-二甲氧基溴甲苯)、碳酸二苯甲酯、醯氯(例如，特戊醯氯、乙醯氯、苯甲醯氯)、酐(例如，碳酸二-第三丁酯)、氯甲酸酯(例如，氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯甲酯、氯甲酸苯酯、1-苯基乙基氯甲酸酯)、烷基鹵化物(例如三苯氯甲烷、氯第三丁烷、溴甲苯、氯甲苯、2-氯-2-苯基丙烷)及烷氧基甲基鹵化物(例如甲氧基氯甲烷)； 3.114 方法3.105至3.112中之任一者，其中保護劑為1H -咪唑-1-甲酸C1-6 烷基酯或C1-6 烷基酯(芳基酯)，其視情況藉由使相應的C1-6 烷基醇或C1-6 烷基(芳基)醇與羰基二咪唑(CDI)在適合溶劑中反應，隨後添加化合物6-H來就地製造； 3.115 方法3.113或3.114，其中該保護劑係選自對稱或不對稱碳酸酯(例如，二碳酸二-第三丁酯或碳酸4-硝基苯酯(1-苯基乙酯)、氯甲酸C1-6 烷基酯或氯甲酸C1-6 烷基(芳基酯)(例如，氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯甲酯、氯甲酸苯酯、1-苯基乙基氯甲酸酯)、或1H -咪唑-1-甲酸C1-6 烷基酯或C1-6 烷基(芳基酯)； 3.116 方法3.115，其中保護劑係選自1-苯基乙基-1H -咪唑-1-甲酸酯(視情況由1-苯乙醇及CDI就地製造)、碳酸4-硝基苯基-(1-苯基乙酯)及氯甲酸1-苯乙酯，其中該等試劑中之各者視情況呈(R )或(S )形式； 3.117 方法3.105至3.116中之任一者，其中反應物進一步包含鹼； 3.118 方法3.117，其中該鹼係選自三級胺(例如三甲胺、三乙胺、N -甲基嗎啉、N -乙基嗎啉、三丙胺、N,N -二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲吡啶、三甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、4-二甲胺基吡啶)、無機氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰)、胺基鹼(六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉、二異丙胺基鉀)、有機鋰鹼(例如正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰)及無機鹼(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、磷酸鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀)、磷酸鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉))； 3.119 方法3.118，其中該鹼為無機氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰)、胺基鹼(六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉、二異丙胺基鉀)或有機鋰基鹼(例如，正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰)； 3.120 方法3.119，其中保護劑為(S )-1-苯基乙基-1H -咪唑-1-甲酸酯(視情況由(S )-1-苯乙醇及CDI就地製備)，且鹼為六甲基二矽烷胺化鋰； 3.121 方法3.105至3.120中之任一者，其中反應物進一步包含選自以下之催化劑：4-(二甲胺基)吡啶、2,6-二甲基吡啶、N -甲基咪唑、咪唑、4-吡咯啶基吡啶、4-哌啶基吡啶及9-氮雜𠮻咯啶； 3.122 方法3.105至3.121中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 3.123 方法3.122，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 3.124 方法3.122，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 3.125 方法3.122，其中非極性溶劑為醚，視情況，其中溶劑為四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃； 3.126 方法3.105至3.125中之任一者，其中反應溫度為-30℃至100℃，例如-20℃至60℃、-20℃至10℃、0℃至25℃、0℃至100℃，例如20℃至80℃、或35℃至55℃； 3.127 方法3或方法3.1至3.126中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物6-J之條件下，使化合物6-I與去保護劑在適合溶劑中反應，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，其中Rk 係如方法3.78至3.81中之任一者中所定義，且其中Rp 係如方法3.109至3.112中之任一者中所定義，其限制條件為Rp 與Rk 不同； 3.128 方法3.127，其中Rk 係選自三烷基矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基)、二烷基芳基矽烷基(例如，二甲基苯基矽烷基)、烷基二芳基矽烷基(例如，第三丁基二苯基矽烷基)及三芳基矽烷基(例如，三苯基矽烷基)； 3.129 方法3.128，其中Rk 係選自第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基及三異丙基矽烷基； 3.130 方法3.129，其中Rk 為第三丁基二甲基矽烷基； 3.131 方法3.127至3.130中之任一者，Rp 係選自-C(=O)-C1-6 烷基(例如，乙醯基、異丁醯基、特戊醯基)、-C(=O)-芳基(例如苯甲醯基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基) (例如，2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及-C(=O)-O-芳基(例如苯氧基羰基)； 3.132 方法3.131，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 3.133 方法3.132，其中Rp 為視情況呈(R )或(S )形式之1-苯基乙氧基羰基； 3.134 方法3.133，其中Rk 為第三丁基二甲基矽烷基且Rp 為視情況呈(R )或(S )形式之1-苯基乙氧基羰基； 3.135 方法3.127至3.134中之任一者，其中去保護試劑選自無機鹼(例如其水溶液)、無機酸(例如其水溶液或於有機溶劑中之溶液)、氟化劑(例如於有機溶劑中)、氫化劑(例如，氫與非均質催化劑(例如過渡金屬催化劑)或均質催化劑(例如可溶過渡金屬複合物)之組合，或相轉移氫化系統)，視情況進一步包含相轉移試劑； 3.136 方法3.135，其中去保護劑係選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鋰、磷酸鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉)、磷酸鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀)、鹽酸(例如，HCl水溶液、HCl/醚、HCl/甲醇、HCl/異丙醇)、硫酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、甲磺酸、氫氟酸、氟化氫吡啶、氟化氫三乙胺、氟化鉀、氟化鈉、氟化鋰、氟化銫、氟化四甲銨、氟化四乙銨、氟化四丁銨、三氫氟化三乙胺、二氟三苯基矽酸四丁銨、氫與催化劑(例如，Pd、Pd/C、Pt、Ru/C、雷氏鎳、Ru複合物、Rh複合物、PtO2 、Pt複合物、Pd複合物、Ir複合物)之組合，及甲酸銨與鈀或鉑催化劑(例如Pd、Pd/C、Pt、PtO2 )之組合； 3.137 方法3.127至3.136中之任一者，其中Rk 為矽烷基，且去保護劑為氟化劑或無機鹼； 3.138 方法3.137，其中Rk 為三烷基矽烷基(例如，三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基)，且去保護基試劑係選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、碳酸鋰、碳酸銫、氟化鈉、氟化鉀、氟化銫、三氫氟化三乙胺、氟化四丁銨、二氟三苯基矽酸四丁銨及二氟三苯基矽酸四丁銨； 3.139 方法3.138，其中Rk 為第三丁基二甲基矽烷基且去保護劑選自碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫； 3.140  方法3.127至3.139中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑、或極性非質子溶劑或其組合； 3.141 方法3.140，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 3.142 方法3.140，其中極性質子溶劑為醇性溶劑(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇、第三戊基醇)，視情況與水組合，或其中極性質子溶劑為水； 3.143 方法3.140，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)，視情況與水組合； 3.144 方法3.140，其中適合之溶劑為視情況與水組合之四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃； 3.145 方法3.127至3.144中之任一者，其中反應溫度為-15℃至70℃，例如-5℃至40℃、或0℃至30℃、或10℃至30℃、或20℃至70℃、40℃至60℃、或約50℃； 3.146 方法3或方法3.1至3.145中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物6-K之條件下，用醯化劑及鹼醯化化合物6-J，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，且其中Rp 係如方法3.109至3.112中之任一者中所定義； 3.147 方法3.146，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 3.148 方法3.147，其中Rp 為視情況呈(R )或(S )形式之1-苯基乙氧基羰基； 3.149 方法3.146至3.148中之任一者，其中R''係選自H、C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基)、鹵C1-6 烷基(例如三氟甲基、三氯甲基)、視情況經取代之芳基(例如苯基、4-溴苯基)及視情況經取代之雜芳基(例如2-吡啶基)； 3.150 方法3.149，其中R''為C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； 3.151   方法3.150，其中R''為甲基； 3.152   方法3.146至3.151中之任一者，其中醯化劑為醯氯(例如R''-C(=O)-Cl)、酸酐(例如R''-C(=O)-O-(C=O)-R'')，或羧酸(例如R''-COOH)與活化劑或偶合試劑(例如乙二醯氯、亞硫醯二氯、磷醯氯、1,1-羰基二咪唑)、碳化二亞胺試劑(例如DCC或EDC)或任何其他肽偶合試劑(例如HATU、T3P、氯甲酸異丁酯)之組合； 3.153 方法3.152，其中R''為C1-6 烷基(例如甲基)，且醯化劑為醯氯(例如R''-C(=O)-Cl)或酸酐(例如R''-C(=O)-O-(C=O)-R'')； 3.154 方法3.146至3.153中之任一者，其中該鹼係選自三級胺(例如三甲胺、三乙胺、N -甲基嗎啉、N -乙基嗎啉、三丙胺、N,N -二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)及芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲吡啶、三甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、4-二甲胺基吡啶)； 3.155 方法3.154，其中鹼為吡啶； 3.156 方法3.146至3.155中之任一者，其中反應物進一步包含例如選自以下之催化劑：4-二甲胺基吡啶、咪唑、N -甲基咪唑、氧化三苯基膦、1-羥基-7-氮雜苯并三唑及N,N -二甲基甲醯胺； 3.157 方法3.146至3.156中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 3.158 方法3.157，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 3.159 方法3.157，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 3.160 方法3.157，其中非極性溶劑為二氯甲烷； 3.161 方法3.146至3.160中之任一者，其中反應溫度為-20℃至60℃，例如-5℃至40℃、或0℃至30℃、或10℃至30℃、或約25℃； 3.162 方法3或方法3.1至3.161中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效產生經水解立體異構體6-L與不反應之立體異構體6-L'之混合物的條件下，在適合溶劑中立體選擇性(例如對映選擇性或非對映選擇性)水解化合物6-K，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，且其中Rp 係如方法3.109至3.112中之任一者中所定義； 3.163 方法3.162，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 3.164 方法3.163，其中Rp 為視情況呈(R )或(S )形式之1-苯基乙氧基羰基； 3.165 方法3.164，其中R''為C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； 3.166 方法3.165，其中R''為甲基； 3.167 方法3.162至3.166中之任一者，其中該反應包含用諸如脂肪酶或蛋白酶(例如細菌或真菌脂肪酶或蛋白酶)之酶處理化合物6-K； 3.168 方法3.167，其中脂肪酶或蛋白酶來源於念珠菌屬物質(例如，玫瑰念珠菌(Candida rugosa ))、假單胞菌屬(Pseudomonas )物質(例如，斯氏假單胞菌(Pseudomonas stutzeri ))或根黏菌(Rhizomucor )物質(例如，米黑根黏菌(Rhizomucor miehei ))； 3.169 方法3.162至3.168中之任一者，其中反應物進一步包含水性緩衝液，例如磷酸鈉緩衝液或磷酸鉀緩衝液，其視情況具有5至8之pH (例如pH約7)； 3.170 方法3.162至3.169中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑、水或其組合； 3.171 方法3.170，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 3.172 方法3.170，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)及腈(例如乙腈)； 3.173 方法3.170，其中非極性溶劑為甲基異丁基酮與磷酸鈉緩衝水溶液(pH約7)之組合； 3.174 方法3.162至3.173中之任一者，其中反應溫度為0℃至50℃，例如10℃至40℃、或10℃至30℃、或約20℃； 3.175 方法3.162至3.174中之任一者，其中化合物6-L及化合物6-L'經純化且分別分離； 3.176 方法3或方法3.1至3.175中之任一者，其中該方法包含以下步驟：藉由用不同基團X取代基團X來將化合物6-B轉化為化合物6-B'，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，其中化合物6-B之基團X為磺酸酯基(例如4-甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、硝基苯磺酸酯基、苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基)； 3.177 方法3.176，其中化合物6-B'之基團X為鹵化物(例如氯化物、溴化物或碘化物)； 3.178 方法3.177，其中化合物6-B之基團X為4-甲苯磺酸酯基且化合物6-B'之基團X為溴化物； 3.179 方法3.176、3.177或3.178，其中該方法包含在適合溶劑中用無機鹵化物鹽(例如氯化物、溴化物或碘化物之鋰、鈉、鉀或銫鹽)處理化合物6-B； 3.180 方法3.179，其中無機鹵化物為溴化鋰； 3.181 方法3.176至3.180中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 3.182 方法3.181，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 3.183 方法3.181，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、腈(例如乙腈)及酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)； 3.184 方法3.181，其中極性非質子溶劑為N -甲基-2-吡咯啶酮； 3.185  方法3.176至3.184中之任一者，其中反應溫度為20℃至120℃，例如20℃至100℃、或40℃至60℃； 3.186 方法3、或3.1至3.185中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效產生磺酸7-A之條件下用亞硫酸鹽源處理化合物6-B或6-B'，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，其中化合物6-B之基團X係選自鹵化物(例如氯化物、溴化物、碘化物)、磺酸酯基(例如4-甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、硝基苯磺酸酯基、苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基)及氧基鏻(例如氧基三苯基鏻)，或化合物6-B'之基團X為鹵化物(例如溴化物、氯化物或碘化物)； 3.187 方法3.186，其中化合物6-B或6-B'之基團X為鹵化物，視情況其中鹵化物為溴化物或碘化物； 3.188 方法3.186或3.187，其中亞硫酸鹽源為無機亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽，例如亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽之鋰、鈉、鉀或銫鹽； 3.189 方法3.188，其中亞硫酸鹽源為亞硫酸鈉； 3.190 方法3.186至3.189中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性非質子溶劑、水或其組合； 3.191 方法3.190，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 3.192 方法3.190，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、腈(例如乙腈)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)及酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)； 3.193 方法3.190，其中溶劑為丙酮與水之混合物； 3.194 方法3.186至3.193中之任一者，其中反應溫度為20℃至120℃，例如40℃至100℃、或50℃至70℃； 3.195 方法3或方法3.1至3.194中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成磺醯胺化合物6-F之條件下，在適合溶劑中用(1)氯化劑及視情況選用之催化劑處理磺酸7-A，隨後在適合溶劑中用(2)氨源處理，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義； 3.196 方法3.195，其中氯化劑係選自乙二醯氯、亞硫醯二氯、硫醯氯、氧氯化磷(V)、三氯化磷及五氯化磷； 3.197 方法3.196，其中氯化劑為乙二醯氯； 3.198 方法3.195至3.197中之任一者，其中反應步驟(1)進一步包含催化劑，例如4-二甲胺基吡啶或N,N -二甲基甲醯胺； 3.199 方法3.195至3.198中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑，或其中溶劑為純氯化劑(例如亞硫醯二氯)； 3.200 方法3.199，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 3.201 方法3.199，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 3.202 方法3.199，其中溶劑為四氫呋喃； 3.203 方法3.195至3.302中之任一者，其中氨源係選自溶解於方法3.199至3.202中提供之任何溶劑中的氨氣、氣態氨、氨水及氨代替物(例如六甲基二矽氮烷)； 3.204 方法3.203，其中氨源為氨水； 3.205 方法3.195至3.204中之任一者，其中步驟(1)及步驟(2)之反應溫度獨立地選自-10℃至100℃、0℃至50℃、0℃至30℃及20℃至30℃； 3.206 方法3.195至3.205中之任一者，其中步驟(1)包含：在0℃至30℃之溫度下將化合物7-A與催化劑及適合溶劑合併，隨後添加氯化劑；攪動反應物0.1小時至2小時(例如0.5至1小時)之時間段，接著為步驟(2)，其包含將來自步驟(1)之反應混合物添加至含有氨源之反應器中及在範圍自10℃至30℃之溫度下攪動反應物0.1至2小時(例如0.1至0.5小時)之時間段； 3.207 方法3或方法3.1至3.206中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成二醯基化合物8-A之條件下，在適合溶劑中用醯化劑及鹼來醯化化合物6-H，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，且其中Rk 為矽烷基； 3.208 方法3.207，其中Rk 係選自三烷基矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基)、二烷基芳基矽烷基(例如，二甲基苯基矽烷基)、烷基二芳基矽烷基(例如，第三丁基二苯基矽烷基)及三芳基矽烷基(例如，三苯基矽烷基)； 3.209 方法3.208，其中Rk 係選自第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基及三異丙基矽烷基； 3.210 方法3.209，其中Rk 為第三丁基二甲基矽烷基； 3.211 方法3.207至3.210中之任一者，其中R''係選自H、C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基)、鹵C1-6 烷基(例如三氟甲基、三氯甲基)、視情況經取代之芳基(例如苯基、4-溴苯基)及視情況經取代之雜芳基(例如2-吡啶基)； 3.212 方法3.211，其中R''為C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； 3.213 方法3.212，其中R''為甲基； 3.214 方法3.207至3.213中之任一者，其中醯化劑為醯氯(例如R''-C(=O)-Cl)、酸酐(例如R''-C(=O)-O-(C=O)-R'')、或羧酸(例如R''-COOH)與活化劑或偶合試劑(例如乙二醯氯、亞硫醯二氯、磷醯氯、1,1-羰基二咪唑)、碳化二亞胺試劑(例如DCC或EDC)或任何其他肽偶合試劑(例如HATU、T3P、氯甲酸異丁酯)之組合； 3.215 方法3.214，其中R''為C1-6 烷基(例如甲基)，且醯化劑為醯氯(例如R''-C(=O)-Cl)、酸酐(例如R''-C(=O)-O-(C=O)-R'')； 3.216 方法3.215，其中R''為甲基且醯化劑為乙醯氯； 3.217 方法3.207至3.216中之任一者，其中該鹼係選自三級胺(例如三甲胺、三乙胺、N -甲基嗎啉、N -乙基嗎啉、三丙胺、N,N -二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳族胺(例如吡啶、嘧啶、噠𠯤、吡𠯤、2,6-二甲基吡啶、甲吡啶、三甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、4-二甲胺基吡啶)、胺基鹼(例如，六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉、二異丙胺基鉀)及醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、第三戊醇鋰、異丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇鋰)； 3.218 方法3.217，其中鹼為選自吡啶、嘧啶、噠𠯤及吡𠯤之芳族胺； 3.219 方法3.207至3.218中之任一者，其中反應物進一步包含例如選自以下之催化劑：4-二甲胺基吡啶、咪唑、N -甲基咪唑、氧化三苯基膦、1-羥基-7-氮雜苯并三唑及N,N -二甲基甲醯胺； 3.220 方法3.207至3.219中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 3.221 方法3.220，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 3.222 方法3.220，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 3.223 方法3.220，其中溶劑為乙腈； 3.224 方法3.207至3.223中之任一者，其中反應溫度為-20℃至50℃，例如-5℃至40℃、或0℃至30℃、或10℃至30℃、或約20℃； 3.225 方法3或方法3.1至3.224中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效產生經水解立體異構體8-B之條件下，在適合溶劑中立體選擇性(例如對映選擇性或非對映選擇性)水解化合物8-A，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，且其中R''係如方法3.211至3.213中之任一者中所定義； 3.226 方法3.225，其中R''為C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； 3.227 方法3.226，其中R''為甲基； 3.228 方法3.225至3.227中之任一者，其中該反應包含用諸如脂肪酶或蛋白酶(例如細菌或真菌脂肪酶或蛋白酶)之酶處理化合物8-B； 3.229 方法3.228，其中脂肪酶或蛋白酶來源於番木瓜屬(Carica )物質(番木瓜(Carica papaya ))； 3.230 方法3.225至3.229中之任一者，其中反應物進一步包含水性緩衝液，例如磷酸鈉緩衝液或磷酸鉀緩衝液，其視情況具有5至8之pH (例如pH約7)； 3.231 方法3.225至3.230中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑、水或其組合； 3.232 方法3.231，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 3.233 方法3.231，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)及腈(例如乙腈)； 3.234 方法3.231，其中非極性溶劑為甲基異丁基酮與磷酸鈉緩衝水溶液(pH約7)之組合； 3.235 方法3.225至3.234中之任一者，其中反應溫度為0℃至50℃，例如10℃至40℃、或20℃至40℃、或約30℃； 3.236 方法3或方法3.1至3.235中之任一者，其中該方法產生根據化合物6-B、6-B'、6-C、6-D、6-E、6-F、6-G、6-H、6-I、6-J、6-K、6-L、6-L'、7-A、8-A及8-B中之任何一者或多者的化合物； 3.237 方法3.236，其中在該等化合物中之任何一者或多者中，Ry 為H，R2 為H或C1-3 烷基(例如甲基)，R3 為H或C1-3 烷基(例如甲基)，X為4-甲苯磺醯基或溴，Re 為2-嘧啶基，M為Na，Rk 為三烷基矽烷基(例如，第三丁基二甲基矽烷基)，Rp 為-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基) (例如，視情況呈(R)或(S)形式之1-苯基乙氧基羰基)，且R''為C1-3 烷基(例如甲基)； 3.238 方法3.237，其中在該等化合物中之一或多者中，R2 及R3 為H，或R2 及R3 為甲基，或R2 為H且R3 為甲基； 3.239 方法3.238，其中在該等化合物中之一或多者中，R2 為H且R3 為甲基； 3.240 方法3或方法3.1至3.239中之任一者，其中該方法產生根據化合物9-A、9-B、9-C、9-D或9-E中之任何一者或多者的化合物； 3.241 方法3.240，其中該等化合物9-A、9-B、9-C、9-D或9-E中之一或多者係根據方法4或方法4.1等或方法5或方法5.1等中之任何一者或多者製造； 3.242 方法3.240或3.241，其中在該等化合物中之一或多者中，Rx 為H，Ry 為H，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R4 為H，R5 為C1-3 烷基(例如甲基)，R6 為鹵素(例如氯)，及/或R12 為H或-C(O)-R1 ，其中R1 選自視情況經取代之C1-6 烷基(例如甲基)、視情況經取代之C1-6 烷氧基(例如(S)-1-苯基乙氧基)或視情況經取代之5員至10員雜芳基(例如1-甲基-3-甲氧基-1H -吡唑-4-基)； 3.243 方法3.242，其中在該等化合物中之一或多者中，Rx 為H，Ry 為H，R2 及R3 獨立地為H或甲基，R4 為H，R5 為甲基且R6 為氯； 3.244 方法3.243，其中在該等化合物中之一或多者中，R2 及R3 為H，或R2 及R3 為甲基，或R2 為H且R3 為甲基； 3.245 方法3.244，其中在該等化合物中之一或多者中，R2 為H且R3 為甲基； 3.246 方法3.240至3.245中之任一者，其中在化合物9-C中，R12 為-C(O)-R1 且R1 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基、5員至10員雜芳基及-NR8 R9 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中該等R10 基團中之各者係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa 及-NRa Rb ；其中Ra 及Rb 獨立地為氫或C1-6 烷基； 3.247 方法3.246，其中在化合物9-C中，R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之5員至10員雜芳基(例如㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基)；其中該等R10 基團中之各者獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及鹵素； 3.248 方法3.247，其中在化合物9-C中，R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之吡唑基或咪唑基；其中該等R10 基團中之各者獨立地為C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)； 3.249 方法3.247，其中在化合物9-C中，R12 為-C(O)-R1 且R1 為視情況經1至3個C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)取代之吡唑基，例如R1 為3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑基； 3.250 方法3或方法3.1至3.249中之任一者，其中該方法產生根據化合物I之化合物； 3.251 方法3.250，其中化合物I為化合物I(a)； 3.252 方法3.251或3.251，其中化合物I或I(a)係根據方法4或方法4.1等或方法5或方法5.1等中之任何一者或多者製造； 3.253 方法3.250至3.252中之任一者，其中在化合物I或I(a)中，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R4 為H，R5 為C1-3 烷基(例如甲基)，R6 為鹵素(例如氯)，及/或R12 為-C(O)-R1 且R1 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基、5員至10員雜芳基及-NR8 R9 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中該等R10 基團中之各者係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa 及-NRa Rb ；其中Ra 及Rb 獨立地為氫或C1-6 烷基； 3.254 方法3.253，其中在化合物I或I(a)中，R2 及R3 獨立地為H或甲基，R4 為H，R5 為甲基，且R6 為氯； 3.255 方法3.254，其中在化合物I或I(a)中，R2 及R3 為H，或R2 及R3 為甲基，或R2 為H且R3 為甲基； 3.256 方法3.255，其中在化合物I或I(a)中，R2 為H且R3 為甲基； 3.257 方法3.253至3.256中之任一者，其中在化合物I或I(a)中，R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之5員至10員雜芳基(例如㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基)；其中該等R10 基團中之各者獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及鹵素； 3.258 方法3.257，其中在化合物I或I(a)中，R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之吡唑基或咪唑基；其中該等R10 基團中之各者獨立地為C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)； 3.259 方法3.258，其中在化合物I或I(a)中，R12 為-C(O)-R1 且R1 為視情況經1至3個C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)取代之吡唑基，例如R1 為3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑基； 3.260 方法3.240至3.259中之任一者，其中在化合物9-E、化合物I或化合物I(a)中之一或多者中，
Figure 02_image006
為雙鍵； 3.261 方法3或方法3.1至3.260中之任一者，其中該方法產生化合物1； 3.262 方法3或方法3.1至3.261中之任一者，其中該方法進一步包含方法1等、方法2等、方法4等及方法5等中之任一者中所描述的任何步驟。
在第五態樣中，本發明提供一種製造化合物之方法(方法4)，該化合物選自如本文所描述之9-A、9-B、9-C、9-D、9-E及化合物I或I(a)中之一或多者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成產物化合物之條件下，使前驅化合物與一或多種試劑在適合溶劑中反應。方法4大體上係關於形成SNO-CB-TC環狀片段(包括閉環複分解步驟)及連接側鏈片段(SC)，包括高級中間體9-B、9-C及9-E，以及彼等中間體演化成化合物1。在不受所採用之步驟次序或組合限制的情況下，方法4之潛在實施例可包括流程9中所示之任何步驟。
Figure 02_image049
流程9
在特定實施例中，本發明提供如下方法4： 4.1       方法4，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效產生反向立體異構體8-B之條件下，在適合溶劑中用去保護劑對化合物6-L'進行去保護，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，且其中Rp 係如方法3.109至3.112中之任一者中所定義，且其中R''係如方法3.211至3.213中之任一者中所定義； 4.2       方法4.1，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 4.3       方法4.2，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 4.4       方法4.1至4.3中之任一者，其中R''為C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； 4.5       方法4.4，其中R''為甲基； 4.6       方法4.1至4.5中之任一者，其中去保護試劑係選自無機鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鋰、磷酸鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉)、磷酸鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀)，視情況呈其水溶液形式)、無機酸(例如其水溶液或於有機溶劑中之溶液)、氟化劑(例如氫氟酸、氟化氫吡啶、氟化氫三乙胺、氟化鉀、氟化鈉、氟化鋰、氟化銫、氟化四甲銨、氟化四乙銨、氟化四丁銨、三氫氟化三乙胺、二氟三苯基矽酸四丁銨，視情況於有機溶劑中)、氫化劑(例如，氫與非均質催化劑(例如過渡金屬催化劑)或均質催化劑(例如可溶過渡金屬複合物)，諸如Pd、Pd/C、Pt、Ru/C、雷氏鎳、Ru複合物、Rh複合物、PtO2 、Pt複合物、Pd複合物、Ir複合物之組合，或相轉移氫化系統，諸如甲酸銨與鈀或鉑催化劑(例如Pd、Pd/C、Pt/C、PtO2 )之組合)，視情況進一步包含相轉移劑或酶； 4.7       方法4.6，其中去保護劑為例如選自以下之酸：三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓、硫酸、鹽酸(例如HCl水溶液、HCl/醚、HCl/甲醇、HCl/異丙醇)、氫溴酸、乙酸、甲酸、磷酸及乙二酸，視情況其中酸為三氟乙酸； 4.8       方法4.1至4.7中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 4.9       方法4.8，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 4.10    方法4.8，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 4.11    方法4.8，其中溶劑為二氯甲烷； 4.12    方法4.1至4.11中之任一者，其中反應溫度為-50℃至50℃，例如0℃至40℃、或10℃至30℃、或約20℃； 4.13    方法4或4.1至4.12中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成N-醯基磺醯亞胺化合物9-A之條件下，使用酸活化劑、鹼及視情況選用之促進劑在適合溶劑中使磺醯亞胺化合物8-B或磺醯亞胺化合物6-L與羧酸1-K縮合，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者所定義，且其中化合物6-L之Rp 係如方法3.109至3.112中之任一者中所定義，其中化合物8-B之R''係如方法3.211至3.213中之任一者所定義，其中Rx 係如方法1.18或1.19中所定義，其中R5 係如方法1.75至1.78中之任一者所定義，且其中R6 為氫或鹵素； 4.14    方法4.13，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 4.15     方法4.14，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 4.16     方法4.13至4.15中之任一者，其中R''為C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； 4.17     方法4.16，其中R''為甲基； 4.18    方法4.13至4.17中之任一者，其中酸活化劑係選自N -(3-二甲胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC-HCl)、羰基二咪唑(CDI)、丙基膦酸酐(T3P)、六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基-嗎福啉鎓(DMTMM)、亞硫醯二氯、乙二醯氯、(氯亞甲基)-氯化二甲基亞胺鎓、氯甲酸異丁酯、六氟磷酸N,N,N,N'N'- 四甲基氯甲脒(TCFH)、N,N'- 二異丙基碳化二亞胺、N,N'- 二環己基碳化二亞胺、氯磷酸二苯酯、2,4,6-三氯苯甲醯氯、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤(CDMT)、(PhO)2 POCl、乙二醯氯((COCl)2 )及亞硫醯二氯(SOCl2 )； 4.19    方法4.18，其中酸活化劑為N -(3-二甲胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)； 4.20    方法4.13至4.19中之任一者，其中該鹼選自三級胺(例如N -甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、N,N -二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、DABCO)、芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑)、無機鹼(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣及碳酸氫鈣衍生物、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀及磷酸三鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及磷酸三鈉； 4.21    方法4.20，其中鹼為咪唑；或在一個實施例中，鹼為1-甲基咪唑； 4.22    方法4.13至4.21中之任一者，其中反應物包含選自4-二甲胺基吡啶(DMAP)、N-甲基咪唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)及1-羥基苯并三唑(HOBt)之促進劑； 4.23    方法4.13至4.22中之任一者，其中酸活化劑為EDC-HCl，鹼為1-甲基咪唑且促進劑為DMAP； 4.24    方法4.13至4.23中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑或其與水之組合； 4.25     方法4.24，其中溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 4.26    方法4.24，其中溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、極性非質子溶劑(例如N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、N -甲基-2-吡咯啶酮(NMP))、腈(例如乙腈)、烴溶劑(例如甲苯)、酮(丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮)、醇(2-丙醇)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 4.27    方法4.24，其中溶劑為N,N-二甲基甲醯胺。在一個實施例中，溶劑為乙腈； 4.28    方法4.13至4.27中之任一者，其中反應溫度為-50℃至50℃，例如0℃至40℃、或10℃至30℃、或0℃至80℃、或約20℃； 4.29    方法4或方法4.1至4.28中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在適合溶劑中使用去保護劑，在一定時間內且在可有效形成化合物9-B之條件下對化合物9-A進行去保護，或在一定時間內且在可有效形成化合物9-E之條件下對化合物9-D進行去保護，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，且其中Rp 係如方法3.109至3.112中之任一者中所定義或經定義為-C(=O)-R''，其中R''係如方法3.211至3.213中之任一者中所定義，其中Rx 係如方法1.18或1.19中所定義，其中R5 係如方法1.75至1.78中之任一者中所定義，且其中R6 為氫或鹵素； 4.30    方法4.29，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 4.31     方法4.30，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 4.32     方法4.31中之任一者，其中Rp 為-C(=O)-R''且R''為C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； 4.33     方法4.32，其中R''為甲基； 4.34    方法4.29至4.33中之任一者，其中去保護試劑係選自無機鹼(例如其水溶液)、無機酸(例如其水溶液或於有機溶劑中之溶液)、氟化劑(例如於有機溶劑中)、氫化劑(例如氫與非均質催化劑(例如過渡金屬催化劑)或均質催化劑(例如可溶過渡金屬複合物)之組合，或相轉移氫化系統)，視情況進一步包含相轉移劑或酶； 4.35    方法4.34，其中去保護試劑係選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、異丙醇鈉、異丙醇鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鋰、磷酸鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉)、磷酸鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀)、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓、硫酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、磷酸、乙二酸、檸檬酸、鹽酸(例如，HCl水溶液、HCl/醚、HCl/甲醇、HCl/異丙醇)、甲磺酸、氫氟酸、氟化氫吡啶、氟化氫三乙胺、氟化鉀、氟化鈉、氟化鋰、氟化銫、氟化四甲銨、氟化四乙銨、氟化四丁銨、三氫氟化三乙胺、二氟三苯基矽酸四丁銨、氫與催化劑(例如，Pd、Pd/C、Pt、Ru/C、雷氏鎳、Ru複合物、Rh複合物、PtO2 、Pt複合物、Pd複合物、Ir複合物)之組合，及甲酸銨與鈀或鉑催化劑(例如Pd、Pd/C、Pt、PtO2 )之組合；在一個實施例中，去保護試劑為異丙醇鈉；在一個實施例中，去保護試劑為三氟乙酸； 4.36    方法4.34，其中去保護劑為酶，諸如脂肪酶或蛋白酶，例如細菌或真菌脂肪酶或蛋白酶； 4.37    方法4.36，其中脂肪酶或蛋白酶來源於念珠菌屬物質(例如，玫瑰念珠菌)、假單胞菌屬物質(例如，斯氏假單胞菌)或根黏菌物質(例如，米黑根黏菌)； 4.38    方法4.37，其中酶為來自斯氏假單胞菌之脂肪酶； 4.39    方法4.36至4.38中之任一者，其中反應物進一步包含水性緩衝液，例如磷酸鈉緩衝液或磷酸鉀緩衝液，其視情況具有5至8之pH (例如pH約7)； 4.40    方法4.29至4.39中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性非質子溶劑、極性質子溶劑、水或其組合； 4.41    方法4.40，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)；在一個實施例中，非極性溶劑為甲苯； 4.42    方法4.40，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)及腈(例如乙腈)； 4.43    方法4.40，其中極性質子溶劑係選自醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇)及水或其組合； 4.44    方法4.40，其中非極性溶劑為甲基第三丁基醚與磷酸鈉緩衝水溶液(pH約7)之組合。在一個實施例中，溶劑為四氫呋喃(THF)與2-丙醇(IPA)之組合； 4.45    方法4.29至4.44中之任一者，其中反應溫度為0℃至100℃，例如10℃至80℃、或20℃至60℃、或20℃至40℃、或40℃至80℃、或60℃至80℃、或約30℃；在一個實施例中，反應溫度為10℃至30℃。在一個實施例中，反應溫度為60℃至80℃； 4.46    方法4或4.1至4.45中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物9-C之條件下醯化化合物9-B，或在一定時間內且在可有效形成化合物I之條件下醯化化合物9-E，該步驟包含在適合溶劑中用適合的醯化劑及鹼處理起始物質化合物，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者所定義，其中Rx 係如方法1.18或1.19中所定義，其中R5 係如方法1.75至1.78中之任一者中所定義，且其中R6 為氫或鹵素； 4.47    方法4.46，其中R12 係如化合物I或I(a)中所定義； 4.48    方法4.46，R12 為-C(O)-R1 且R1 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基、5員至10員雜芳基及-NR8 R9 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中該等R10 基團中之各者係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa 及-NRa Rb ；其中Ra 及Rb 獨立地為氫或C1-6 烷基； 4.49    方法4.48，其中R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之5員至10員雜芳基(例如㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基)；其中該等R10 基團中之各者獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及鹵素； 4.50    方法4.49，其中R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之吡唑基或咪唑基；其中該等R10 基團中之各者獨立地為C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)； 4.51    方法4.50，其中R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至3個C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)取代之吡唑基， 4.52    方法4.51，其中R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑基； 4.53    方法4.46至4.52中之任一者，其中R12 為-C(O)-R1 且R1 為視情況經取代之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基或5員至10員雜芳基，且醯化劑為醯氯(例如，R1 -C(=O)-Cl)、酸酐(例如，R1 -C(=O)-O-(C=O)-R1 )或羧酸(例如，R1 -COOH)與活化劑或偶合劑(例如，乙二醯氯、亞硫醯二氯、磷醯氯、1,1-羰基二咪唑)、碳化二亞胺試劑(例如，DCC或EDC)或任何其他肽偶合試劑(例如，HATU、T3P、氯甲酸異丁酯)之組合； 4.54    方法4.53，其中活化劑係選自N -(3-二甲胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)、羰基二咪唑(CDI)、丙基膦酸酐(T3P)、六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基-嗎福啉鎓(DMTMM)、亞硫醯二氯、乙二醯氯、(氯亞甲基)-氯化二甲基亞胺鎓、氯甲酸異丁酯、六氟磷酸N,N,N,N'N' -四甲基氯甲脒(TCFH)、N,N' -二異丙基碳化二亞胺、N,N' -二環己基碳化二亞胺、氯磷酸二苯酯、2,4,6-三氯苯甲醯氯及2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤(CDMT)； 4.55    方法4.54，其中活化劑為N -(3-二甲胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)； 4.56    方法4.46至4.52中之任一者，其中R12 為-C(O)-R1 且R1 為任何視情況經取代之-OR7 ，且醯化劑為氯甲酸酯(例如R7 -O-C(=O)-Cl)或碳酸酯(例如R7 -O-C(=O)-O-R7 )。 4.57    方法4.46至4.52中之任一者，其中R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為任何視情況經取代之-NR8 R9 ，且醯化劑為異氰酸酯(例如R8 R9 -N-C(=O))； 4.58    方法4.46至4.57中之任一者，其中鹼係選自三級胺(例如N -甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、N,N -二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、DABCO)、芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲吡啶、三甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、4-二甲胺基吡啶)、無機鹼(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、磷酸鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀)、磷酸鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉))、胺基鹼(例如，六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉、二異丙胺基鉀)，及醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、第三戊醇鋰、異丙醇鈉、異丙醇鉀及異丙醇鋰)。在一個實施例中，鹼為1-甲基咪唑； 4.59    方法4.46至4.58中之任一者，其中反應物進一步包含例如選自以下之催化劑/促進劑：4-二甲胺基吡啶、咪唑、N -甲基咪唑、三苯基氧化膦、1-羥基-7-氮雜苯并三唑、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺及二氯亞甲基-氯化二甲基亞胺鎓；在一個實施例中，催化劑/促進劑為4-二甲胺基吡啶； 4.60    方法4.46至4.59中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑，視情況進一步包含水； 4.61    方法4.60，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及氯苯)； 4.62    方法4.60，其中溶劑係選自酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、碳酸酯(例如碳酸二甲酯)、醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿)、烴溶劑(例如甲苯)、極性非質子溶劑(例如N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、二甲亞碸、N -甲基-2-吡咯啶酮)及腈(例如丙腈)； 4.63    方法4.60，其中溶劑為乙腈； 4.64    方法4.46至4.63中之任一者，其中反應溫度為-20℃至60℃，例如-5℃至40℃、或0℃至30℃、或10℃至30℃、或約20℃； 4.65    方法4或方法4.1至4.64中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在適合溶劑中使用適合的催化劑在一定時間內且在可有效形成化合物9-D之條件下對化合物9-A執行閉環複分解，或在一定時間內且在可有效形成化合物9-E之條件下對化合物9-B執行閉環複分解，或在一定時間內且在可有效形成化合物I之條件下對化合物9-C執行閉環複分解，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，且其中Rx 係如方法1.18至1.19中所定義，其中R5 係如方法1.75至1.78中之任一者中所定義，且其中R6 為氫或鹵素，且其中
Figure 02_image006
為雙鍵； 4.66    方法4.65，其中Rx 及Ry 均為氫； 4.67    方法4.65或4.66，其中R12 係如化合物I或I(a)中所定義； 4.68    方法4.67，R12 為-C(O)-R1 且R1 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基、5員至10員雜芳基及-NR8 R9 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中該等R10 基團中之各者係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa 及-NRa Rb ；其中Ra 及Rb 獨立地為氫或C1-6 烷基； 4.69    方法4.68，其中R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之5員至10員雜芳基(例如㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基)；其中該等R10 基團中之各者獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及鹵素； 4.70    方法4.69，其中R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之吡唑基或咪唑基；其中該等R10 基團中之各者獨立地為C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)； 4.71    方法4.70，R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至3個C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)取代之吡唑基； 4.72    方法4.71，其中R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑基； 4.73    方法4.65至4.72中之任一者，其中催化劑為釕催化劑或鉬催化劑； 4.74    方法4.73，其中催化劑係選自二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基](2-異丙氧基苯基亞甲基)釕(II)、二氯(苯亞甲基)雙(三環己基膦)釕(II)、二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基](苯亞甲基)(三環己基膦)釕(II)、二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(II)、二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基](2-異丙氧基苯基亞甲基)釕(II)、二氯[1,3-雙(2-甲基苯基)-2-咪唑啶亞基](苯亞甲基)(三環己基膦)釕(II)、二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基][3-(2-吡啶基)亞丙基]釕(II)、[1,3-二
Figure 109141559-A0304-12-0007-3
基-2-咪唑啶亞基]二氯(苯基亞甲基)雙(3-溴吡啶)釕(II)、二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基](3-甲基-2-亞丁烯基)(三環己基膦)釕(II)、二氯[1,3-雙(2-甲基苯基)-2-咪唑啶亞基](2-異丙氧基苯基亞甲基)釕(II)、[1,3-二
Figure 109141559-A0304-12-0007-3
基-2-咪唑啶亞基]二氯[3-(2-吡啶基)亞丙基]-釕(II)、(1,3-二
Figure 109141559-A0304-12-0007-3
基咪唑啶-2-亞基)二氯(2-異丙氧基-5-硝基苯亞甲基)釕(II)、三環己基膦[4,5-二甲基-1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基][2-噻吩基亞甲基]二氯化釕(II)、三環己基膦[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基][2-噻吩基亞甲基]二氯化釕(II)、三環己基膦[2,4-二氫-2,4,5-三苯基-3H-1,2,4-三唑-3-亞基][2-噻吩基亞甲基]二氯化釕(II)、三環己基膦[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基][3-苯基-1H-茚-1-亞基]二氯化釕(II)、二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基](2-異丙氧基苯基亞甲基)釕(II)及雙(三環己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亞基二氯化釕(II)； 4.75    方法4.73，其中催化劑係選自2,6-二異丙基-苯基亞胺基-第三丁基伸苯基[(S)-(-)-聯苯]鉬(VI)、二氯雙[(2,6-二異丙基苯基)亞胺基](1,2-二甲氧基乙烷)鉬(VI)及(T-4)-氯(2,2-二甲基亞丙基)[2,2",4,4',6,6'-六(1-甲基乙基)[1,1':3',1-聯三苯基]-2'-醇基][2-甲基-2-丙胺酸基(2-)]鉬(VI)； 4.76    方法4.73，其中適合催化劑為荷維達-格拉布斯II催化劑(二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基](2-異丙氧基苯基亞甲基)釕(II))； 4.77    方法4.65至4.76中之任一者，其中溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 4.78    方法4.77，其中溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)；在一個實施例中，溶劑為甲苯； 4.79    方法4.77，其中極性非質子溶劑係選自酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-戊酮)及碳酸酯(例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二異丙基酯)； 4.80    方法4.65至4.79中之任一者，其中反應溫度為0℃至150℃，例如20℃至90℃、或40℃至90℃、或20℃至60℃、或40℃至80℃、或約80℃；在一個實施例中，反應溫度為70℃至90℃； 4.81    方法4或方法4.1至4.80中之任一者，其中該方法進一步包含以下步驟：分別在一定時間內且在可有效形成化合物9-D、9-E、I或I(a) (其中
Figure 02_image006
為雙鍵)之條件下還原化合物9-D、9-E、I或I(a) (其中
Figure 02_image006
為雙鍵)之雙鍵，該步驟包含在適合溶劑(例如丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲苯)中，經適合催化劑(例如，Pd/C、Pt、PtO2、雷氏鎳、硼化鎳、RhCl(Ph3P)3)用氫氣處理該化合物； 4.82    方法4或方法4.1至4.81中之任一者，其中該方法產生根據化合物8-B、9-A、9-B、9-C、9-D、9-E或化合物I或I(a)中之一或多者的化合物； 4.83    方法4.82，其中在該等化合物中之任何一者或多者中，Rx 為H，Ry 為H，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R4 為H，R5 為C1-3 烷基(例如甲基)，R6 為鹵素(例如氯)，Rp 為-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基) (例如，視情況呈(R)或(S)形式之1-苯基乙氧基羰基)，且R''為C1-3 烷基(例如甲基)，及/或R12 為H或-C(O)-R1 ，其中R1 選自視情況經取代之C1-6 烷基(例如甲基)、視情況經取代之C1-6 烷氧基(例如(S)-1-苯基乙氧基)或視情況經取代之5員至10員雜芳基(例如1-甲基-3-甲氧基-1H -吡唑-4-基)； 4.84    方法4.83，其中在該等化合物中之一或多者中，R2 及R3 為H，或R2 及R3 為甲基，或R2 為H且R3 為甲基； 4.85    方法4.84，其中在該等化合物中之一或多者中，R2 為H且R3 為甲基； 4.86    方法4.82至4.85中之任一者，其中在化合物9-C、化合物I及化合物I(a)中之一或多者中，R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之5員至10員雜芳基(例如㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基)；其中該等R10 基團中之各者獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及鹵素； 4.87    方法4.86，其中R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之吡唑基或咪唑基；其中該等R10 基團中之各者獨立地為C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)； 4.88    方法4.87，其中R12 為-C(O)-R1 且R1 為視情況經1至3個C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)取代之吡唑基，例如R1 為3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑基； 4.89    方法4.82至4.88中之任一者，其中在化合物9-D、9-E、化合物I或化合物I(a)中之一或多者中，
Figure 02_image006
為雙鍵； 4.90    方法4或方法4.1至4.89中之任一者，其中該方法之產物為化合物1； 4.91    方法4或方法4.1至4.90中之任一者，其中該方法進一步包含方法1等、方法2等、方法3等及方法5等中之任一者中所描述的任何步驟。
在第六態樣中，本發明提供一種製造化合物之方法(方法5)，該化合物選自如本文所描述之化合物5-F、5-F'、10-A、10-B、10-C、10-C'、10-D、10-E、9-A及9-D中之一或多者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成產物化合物之條件下，使前驅化合物與一或多種試劑在適合溶劑中反應。方法5大體上係關於用於以下之替代路線：形成SNO-CB-TC環狀片段(包括閉環複分解步驟)及連接側鏈片段(SC)，包括高級中間體10-C、10-C'及10-E，以及彼等中間體演化成化合物 1 。在不受所採用之步驟次序或組合限制的情況下，方法5之潛在實施例可包括流程10中所示之任何步驟。
Figure 02_image055
流程10
在特定實施例中，本發明提供如下方法5： 5.1       方法5，其中該方法進一步包含方法1等、方法2等、方法3等及方法4等中之任一者中所描述的任何步驟。 5.2       方法5或5.1，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物5-F之條件下使化合物5-E或5-E'與4-氟-3-硝基苯甲酸或酯反應，如方法2.126至2.2.140中之任一者中所描述，其中R6 、Rn 及Rz 係如方法2.126至2.131中之任一者中所定義，及視情況地(2)在一定時間內且在可有效形成化合物5-F'之條件下，藉由用如方法1.134至1.138中之任一者所提供之化合物5-F進行處理來將化合物5-F (其中Rz 不為H)水解為相應的化合物5-F' (其中Rz 為H)。在一個實施例中，Rn 各獨立地為CH3 ，或其中兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-CH(CH3 )CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(Ph)-、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CBr2 CH2 -、-CH2 (C=CH)CH2 -、-CH2 CH(Ph)CH2 -、-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 C(CH2 CH3 )2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH(C6 H5 )CH(C6 H5 )、-CH2 CH(C6 H5 )CH2 -及-(o -C6 H4 )-； 5.3       方法5.2，其中化合物5-F之Rz 為未經取代之C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基)； 5.4       方法5.3，其中化合物5-F或5-F'之Rz 為H； 5.5       方法5或方法5.1或5.2中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在適合溶劑中使用酸活化劑及鹼，在一定時間內且在可有效形成化合物10-A之條件下用4-氟-3-硝基苯甲酸醯化化合物6-L，或在一定時間內且在可有效形成化合物10-B之條件下用苯甲酸化合物5-F/5-F'醯化化合物6-L，其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義，其中各Rn 係如方法2.76至2.79或2.108至2.111中之任一者所提供而定義，其中化合物5-F或5-F'之Rz 為H，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者所定義，且其中Rp 係如方法3.109至3.112中之任一者所定義； 5.6       方法5.5，其中R6 為氯； 5.7       方法5.5或5.6，其中兩個Rn 均為甲基或乙基，或兩個Rn 部分連接在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -及CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH(CH3 )CH(CH3 )-、-CH(CH3 ) CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )CH2 -,-CH2 C(CH2 CH3 )2 CH2 -、-CH(C6 H5 )CH(C6 H5 )及-CH2 CH(C6 H5 )CH2 -； 5.8       方法5.5至5.7中之任一者，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 5.9       方法5.8，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 5.10    方法5.5至5.9中之任一者，其中酸活化劑係選自N -(3-二甲胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)、(PhO)2 POCl、羰基二咪唑(CDI)、丙基膦酸酐(T3P)、六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基-嗎福啉鎓(DMTMM)、亞硫醯二氯、乙二醯氯及硫醯氯； 5.11    方法5.10，其中酸活化劑為N -(3-二甲胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)； 5.12    方法5.5至5.11中之任一者，其中該鹼選自三級胺(例如三甲胺、三乙胺、N -甲基嗎啉、N -乙基嗎啉、三丙胺、N,N -二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲吡啶、三甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、4-二甲胺基吡啶)及無機鹼(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、磷酸鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀)、磷酸鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉))； 5.13    方法5.12，其中鹼為咪唑或1-甲基咪唑； 5.14    方法5.5至5.13中之任一者，其中反應物包含選自4-二甲胺基吡啶(DMAP)、N-甲基咪唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)及1-羥基苯并三唑(HOBt)之促進劑； 5.15    方法5.5至5.14中之任一者，其中酸活化劑為EDC-HCl，鹼為1-甲基咪唑且促進劑為DMAP； 5.16    方法5.5至5.15中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑或極性非質子溶劑； 5.17     方法5.16，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 5.18    方法5.16，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基甲醯胺、N,N- 二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 5.19    方法5.16，其中溶劑為乙腈； 5.20    方法5.5至5.19中之任一者，其中反應溫度為-50℃至50℃，例如0℃至40℃、或10℃至30℃、或約20℃； 5.21    方法5或方法5.1至5.20中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成醚加合物化合物10-B之條件下，在適合溶劑中用醇化合物5-E或5-E'處理氟苯基化合物10-A，其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義，其中各Rn 係如方法2.76至2.79或2.108至2.111中之任一者所提供而定義，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者所定義，且其中Rp 係如方法3.109至3.112中之任一者所定義； 5.22    方法5.21，其中R6 為氯； 5.23    方法5.21或5.22，其中化合物5-E之兩個Rn 均為甲基或乙基，或化合物5-E或5-E'之兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -及CH2 C(CH3 )2 CH2 -； 5.24    方法5.21至5.23中之任一者，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 5.25     方法5.24，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 5.26    方法5.21至5.25中之任一者，其中化合物5-E或5-E'溶解或懸浮於適合溶劑中且用強鹼且視情況用促進劑(例如碘化鈉、碘化四丁銨)處理； 5.27    方法5.26，其中鹼係選自無機氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀)、醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、第三戊醇鋰)、無機氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰)、胺基鹼(六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉、二異丙胺基鉀)及無機鹼(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀(磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或磷酸三鉀)、磷酸鈉(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉))； 5.28    方法5.27，其中鹼係選自甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鋰、六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉及二異丙胺基鉀；視情況其中該鹼為第三丁醇鉀； 5.29    方法5.21至5.28中之任一者，其中在添加鹼之後約1至60分鐘，例如在添加後約1至30分鐘，或在添加後1至20分鐘，或在添加後1至15分鐘，或在添加後1至10分鐘，或添加後1至5分鐘，將化合物10-A添加至反應物中； 5.30    方法5.21至5.29中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑； 5.31    方法5.30，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 5.32    方法5.30，其中非極性溶劑為四氫呋喃； 5.33    方法5.21至5.32中之任一者，其中反應溫度為-80℃至100℃，例如-45℃至10℃、或-30℃至10℃、或-10℃至5℃、或約0℃、或-10℃至50℃、或-10℃至30℃、或10℃至30℃、或30℃至80℃； 5.34    方法5或方法5.1至5.33中之任一者，其中該方法包含以下步驟：分別在一定時間內且在可有效形成醛化合物10-C或10-D之條件下，在適合溶劑中用去保護劑處理縮醛化合物10-B或10-C'，其中R6 係如方法2.10或2.11中所定義，其中各Rn 係如方法2.76至2.79或2.108至2.111中之任一者所提供而定義，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者所定義，且其中Rp 係如方法3.109至3.112中之任一者所定義； 5.35    方法5.34，其中R6 為氯； 5.36    方法5.34或5.35，其中化合物5-E之兩個Rn 均為甲基或乙基，或化合物5-E或5-E'之兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -及CH2 C(CH3 )2 CH2 -； 5.37    方法5.34至5.36中之任一者，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 5.38    方法5.37，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 5.39    方法5.34至5.38中之任一者，其中該酸係選自HCl (例如HCl水溶液或HCl/甲醇、HCl/異丙醇、或HCl/二㗁烷)、HBr (例如HBr水溶液或HBr/乙酸)、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲苯磺酸吡啶鎓、三氟乙酸、甲磺酸、三氯乙酸、路易斯酸(例如三氟甲磺酸鉺)及酸性樹脂(例如Amberlyst)； 5.40    方法5.39，其中酸為甲磺酸； 5.41    方法5.34至5.40中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑、極性非質子溶劑或其組合； 5.42    方法5.41，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 5.43    方法5.41，其中極性質子溶劑為水及/或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)或酸(例如甲酸、乙酸)； 5.44    方法5.41，其中極性非質子溶劑係選自酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 5.45    方法5.41，其中適合溶劑為四氫呋喃及水； 5.46    方法5.34至5.45中之任一者，其中反應溫度為0℃至100℃，例如20℃至50℃、或20℃至30℃、或60℃至70℃； 5.47    方法5.34至5.46中之任一者，其中該方法引起Rp 保護基之裂解，使得在反應之產物化合物10-C或10-D中，Rp 為氫； 5.48    方法5或5.1至5.47中之任一者，其中該方法包含以下步驟：將硝基/醛化合物10-C還原成苯胺/醛化合物10-D，或將硝基/縮醛10-B還原成苯胺/縮醛10-C'，其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義，其中各Rn 係如方法2.76至2.79或2.108至2.111中之任一者所提供而定義，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者所定義，且其中Rp 係如方法3.109至3.112中之任一者所定義，或Rp 為氫；且其中各Rn 係如方法2.76至2.79或2.108至2.111中之任一者所提供而定義； 5.49    方法5.48，其中R6 為氯； 5.50    方法5.48或5.49，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 5.51    方法5.50，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 5.52    方法5.48或5.49，其中Rp 為氫； 5.53    方法5.48至5.52中之任一者，其中還原劑係選自酸中之鋅、錫或鐵(例如，在適合溶劑中於甲酸或乙酸或HCl中，或氯化銨)； 5.54    方法5.53，其中還原劑為乙酸中之鐵(例如，粉末)； 5.55    方法5.48至5.52中之任一者，其中還原劑為氫化劑(例如，氫與非均質催化劑(例如，過渡金屬催化劑)或均質催化劑(例如，可溶性過渡金屬複合物)的組合，或相轉移氫化系統)； 5.56    方法5.55，其中氫化劑為氫氣與鈀、鉑、銠、銥、釕或鎳催化劑(例如，Pd、Pd/C、Pd(OAc)2 、Pt/C、PtO2 、Ru/C、雷氏鎳、Ru複合物、Rh複合物、PtO2 、Pt複合物、Pd複合物、Ir複合物)之組合，或甲酸銨與鈀或鉑催化劑(例如Pd、Pd/C、Pt/C、PtO2 )之組合； 5.57    方法5.56，其中氫化劑為氫氣與Pd、Pd/C、Pd(OAc)2 、Pt/C或PtO2 催化劑的視情況在1至5巴壓力(例如1至2巴)下之組合； 5.58    方法5.48至5.57中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑或極性非質子溶劑； 5.59    方法5.58，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 5.60    方法5.58，其中極性質子溶劑為醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)或酸(例如甲酸、乙酸)或酸的水溶液(例如HCl水溶液)； 5.61    方法5.58，其中極性非質子溶劑係選自酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 5.62    方法5.58，其中適合溶劑為乙酸； 5.63    方法5.48至5.62中之任一者，其中反應溫度為0℃至100℃，例如20℃至50℃、或20℃至30℃、或50至90℃、或65℃至85℃； 5.64    方法5.34至5.63中之任一者，其中該步驟之所預期產物化合物10-D經歷自發縮合以部分或完全地形成中間亞胺10-D'，且10-D與10-D'之混合物直接用於下一步驟，或分離之產物為用於下一步驟之10-D'； 5.65    方法5或5.1至5.64中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效產生二級胺化合物10-E之條件下，在適合溶劑中用還原劑處理苯胺/縮醛化合物10-D (及/或10-D')，其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一方法中所定義，且其中Rp 係如方法3.109至3.112中之任一者所定義，或Rp 為氫； 5.66    方法5.65，其中R6 為氯； 5.67    方法5.65或5.66，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 5.68    方法5.67，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 5.69    方法5.65或5.66，其中Rp 為氫； 5.70    方法5.65至5.69中之任一者，其中該還原劑係選自氫化物還原劑、矽烷還原劑、氫化鐵粉(Fe)與三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3 )之組合、錫或鋅與酸(例如鹽酸、乙酸、氯化銨)之組合、過渡金屬(例如Pd、Pt或Rh)與H2 或甲酸鹽之組合、中毒非均質催化劑(例如Pt/S/C)、矽烷(三異丙基矽烷、三苯基矽烷、二乙基矽烷等)、硼氫化鈉、硼氫化鈉/乙酸、氰基硼氫化鈉、異丙醇鈦/氰基硼氫化鈉、鋅/乙酸、硼氫化鈉/過氯酸鎂、硼氫化鋅/氯化鋅、三乙醯氧基硼氫化四甲銨；在一個實施例中，還原劑為鐵粉(Fe)與三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3 )之組合； 5.71    方法5.70，其中還原劑為氫化物還原劑； 5.72    方法5.71，其中氫化物還原劑係選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅、三乙醯氧基硼氫化鈉及三乙醯氧基硼氫化四甲銨； 5.73    方法5.72，其中氫化物還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉； 5.74    方法5.71至5.73中的任一者，其中氫化物還原劑與試劑組合以調節氫化物還原活性(例如異丙醇鈦、乙醇鈦、硼酸鹽、過氯酸鎂或氯化鋅)； 5.75    方法5.70，其中矽烷還原劑為三乙基矽烷； 5.76    方法5.70至5.75中之任一者，其中反應物進一步包含酸(例如，選自甲酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、特戊酸、對甲苯磺酸、甲磺酸及鹽酸)； 5.77    方法5.65至5.76中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑或極性非質子溶劑； 5.78    方法5.77，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 5.79    方法5.77，其中極性質子溶劑係選自醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)及酸(例如乙酸、甲酸、三氟乙酸)； 5.80    方法5.77，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 5.81    方法5.77，其中適合溶劑為乙酸； 5.82    方法5.65至5.81中之任一者，其中反應溫度為-30℃至100℃，例如0℃至80℃、或20℃至30℃、20℃至50℃、50℃至90℃、或60℃至80℃； 5.83    方法5或方法5.1至5.82中之任一者，其中該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成三級胺化合物9-A之條件下，在適合溶劑中用還原劑及化合物1-I處理化合物10-E，其中R6 係如方法2.10或2.11中所提供而定義，其中Ry 係如方法3.2或3.3中所定義，其中R2 及R3 係如方法3.4至3.10中之任一者中所定義，其中Rp 係如方法3.109至3.112中之任一者所定義，或Rp 為氫，其中Rx 係如方法1.18或1.19中所定義，且其中R5 係如方法1.75至1.78中之任一者中所定義； 5.84    方法5.83，其中R6 為氯； 5.85    方法5.83或5.84，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 5.86     方法5.85，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 5.87    方法5.83或5.84，其中Rp 為氫； 5.88    方法5.83至5.87中之任一者，其中還原劑係選自氫化物還原劑、矽烷還原劑或氫化； 5.89    方法5.88，其中還原劑為氫化物還原劑； 5.90    方法5.89，其中氫化物還原劑係選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅、三乙醯氧基硼氫化鈉及三乙醯氧基硼氫化四甲銨； 5.91    方法5.90，其中氫化物還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉； 5.92    方法5.89至5.91中的任一者，其中氫化物還原劑與試劑組合以調節氫化物還原活性(例如異丙醇鈦、乙醇鈦、硼酸鹽、過氯酸鎂或氯化鋅)； 5.93    方法5.88，其中矽烷還原劑為三乙基矽烷； 5.94    方法5.83至5.93中之任一者，其中反應物進一步包含酸(例如，選自乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、特戊酸、對甲苯磺酸、甲磺酸及鹽酸)； 5.95    方法5.83至5.94中之任一者，其中適合溶劑為非極性溶劑、極性質子溶劑或極性非質子溶劑； 5.96    方法5.95，其中非極性溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二㗁烷)、烴溶劑(例如甲苯、正己烷、正庚烷)及鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)； 5.97    方法5.95，其中極性質子溶劑係選自醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)及酸(例如乙酸、甲酸、三氟乙酸)； 5.98    方法5.95，其中極性非質子溶劑係選自N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)及腈(例如乙腈)； 5.99    方法5.95，其中適合溶劑為二氯甲烷； 5.100 方法5.83至5.95中之任一者，其中反應溫度為-30℃至80℃，例如0℃至80℃、或10℃至30℃； 5.101 方法5或方法5.1至5.100中之任一者，其中該方法產生根據化合物10-A、10-B、10-C、10-C'、10-D、10-E或9-A中之一或多者的化合物； 5.102 方法5或5.1至5.101中之任一者，其中產物化合物9-A經進一步加工為化合物I、化合物I(a)或化合物1，如方法4中所描述之任何步驟所提供。
在另一態樣中，出於所用目的，本發明在其所揭示實施例中之各者中提供化合物1-A、1-B、1-C、1-D、1-E、1-F、1-G、1-H、1-I、2-A、2-B、2-C、2-D、2-E、3-A、3-B、3-C、3-D、4-A、4-B、4-C、5-A、5-B、5-C、5-D、5-E、5-E'、5-F、5-G、5-G'、5-H、5-I、6-A、6-B、6-B'、6-C、6-D、6-E、6-F、6-G、6-H、6-I、6-J、6-K、6-L、6-L'、7-A、8-A、8-B、9-A、9-B、9-C、9-D、9-E、10-A、10-B、10-C、10-C'、10-D或10-E中之各者，以及其在製造化合物I、化合物I(a)或化合物1之方法的用途，以及其在製造任何其他本文所揭示之化合物之方法的用途。在特定實施例中，本發明提供： 6.1       化合物9-A，其中Rx 及Ry 各獨立地為H、C1-6 烷基或C6-10 芳基，其中該烷基視情況經C6-10 芳基取代，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R5 為C1-6 烷基(例如甲基)，R6 為鹵素(例如氯)且Rp 係選自烷基羰基(例如，-C(=O)-C1-6 烷基、諸如乙醯基、異丁醯基、特戊醯基，或-C(=O)-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙基羰基或1-苯基乙基羰基)、芳基羰基(例如苯甲醯基)、烷氧基羰基(例如，-C(=O)-O-C1-6 烷基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基，或-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基)； 6.2       化合物9-A，如式6.1中所提供，其中Rp 係選自C(=O)-C1-6 烷基(例如，乙醯基、異丁醯基、特戊醯基)、-C(=O)-芳基(例如苯甲醯基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基) (例如，2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及-C(=O)-O-芳基(例如，苯氧基羰基)； 6.3       化合物9-A，如式6.2中所提供，其中Rp 為-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)； 6.4       化合物9-A，如式6.3中所提供，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 6.5       化合物9-A，如式6.4中所提供，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 6.6       化合物9-A，如式6.5中所提供，其中Rp 為呈(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 6.7       化合物9-A，如式6.1至6.6中之任一者中所提供，其中Rx 及Ry 各為H； 6.8       化合物9-A，如式6.1至6.7中之任一者中提供，其中R2 為H且R3 為甲基； 6.9       化合物9-A，如式6.1至6.8中之任一者中提供，其中R5 為甲基； 6.10    化合物9-A，如式6.1至6.9中之任一者中提供，其中R6 為氯； 6.11    化合物9-B，其中Rx 及Ry 各獨立地為H、C1-6 烷基或C6-10 芳基，其中該烷基視情況經C6-10 芳基取代，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R4 為H，R5 為C1-6 烷基(例如甲基)且R6 為鹵素(例如氯)； 6.12    化合物9-B，如式6.11中所提供，其中Rx 及Ry 各為H； 6.13    化合物9-B，如式6.11或6.12中提供，其中R2 為H且R3 為甲基； 6.14    化合物9-B，如式6.11至6.13中之任一者中提供，其中R5 為甲基； 6.15    化合物9-B，如式6.11至6.14中之任一者中提供，其中R6 為氯； 6.16    化合物9-C，其中Rx 及Ry 各獨立地為H、C1-6 烷基或C6-10 芳基，其中該烷基視情況經C6-10 芳基取代，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R4 為H，R5 為C1-6 烷基(例如甲基)，R6 為鹵素(例如氯)，且R12 為-C(O)-R1 ，且R1 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基、5員至10員雜芳基及-NR8 R9 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中各R8 及R9 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基或5員至10員雜芳基，或R8 及R9 與其所連接之原子一起形成3員至12員雜環，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基視情況經1至5個R10 基團取代；其中該等R10 基團中之各者係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、3員至12員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa 及-NRa Rb ；其中Ra 及Rb 獨立地為氫或C1-6 烷基； 6.17    化合物9-C，如式6.16中所提供，其中R12 為-C(O)-R1 且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之5員至10員雜芳基(例如，㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基)，其中該等R10 基團中之各者係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及鹵素； 6.18    化合物9-C，如式6.17中所提供，其中R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至5個R10 基團取代之吡唑基或咪唑基；其中該等R10 基團中之各者獨立地為C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)； 6.19    化合物9-C，如式6.18中所提供，其中R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為視情況經1至3個C1-6 烷基(例如甲基)或C1-6 烷氧基(例如甲氧基)取代之吡唑基； 6.20    化合物9-C，如式6.19中所提供，其中R12 為-C(O)-R1 ，且R1 為3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑基； 6.21    化合物9-C，如式6.16至6.20中之任一者中所提供，其中Rx 及Ry 各為H； 6.22    化合物9-C，如式6.16至6.21中之任一者中所提供，其中R2 為H且R3 為甲基； 6.23    化合物9-C，如式6.16至6.22中之任一者中所提供，其中R5 為甲基； 6.24    化合物9-C，如式6.16至6.23中之任一者中所提供，其中R6 為氯； 6.25    化合物9-E，其中R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R4 為H，R5 為C1-6 烷基(例如甲基)，且R6 為鹵素(例如氯)； 6.26    化合物9-E，如式6.25中所提供，其中
Figure 02_image006
為雙鍵； 6.27    化合物9-E，如式6.25或6.26中所提供，其中R2 為H且R3 為甲基； 6.28    化合物9-E，如式6.25至6.27中之任一者中所提供，其中R5 為甲基； 6.29    化合物9-E，如式6.25至6.28中之任一者中所提供，其中R6 為氯； 6.30    化合物10-E，其中Ry 為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R6 為鹵素(例如氯)，且Rp 係選自烷基羰基(例如，-C(=O)-C1-6 烷基，諸如乙醯基、異丁醯基、特戊醯基，或-C(=O)-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙基羰基或1-苯基乙基羰基)、芳基羰基(例如苯甲醯基)、烷氧基羰基(例如，-C(=O)-O-C1-6 烷基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基，或-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基)； 6.31    化合物10-E，如式6.30中所提供，其中Rp 係選自C(=O)-C1-6 烷基(例如，乙醯基、異丁醯基、特戊醯基)、-C(=O)-芳基(例如苯甲醯基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基) (例如，2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及-C(=O)-O-芳基(例如，苯氧基羰基)； 6.32    化合物10-E，如式6.30或6.31中所提供，其中Rp 為-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)； 6.33    化合物10-E，如式6.30至6.32中之任一者中所提供，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 6.34    化合物10-E，如式6.33中所提供，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 6.35    化合物10-E，如式6.34中所提供，其中Rp 為呈(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 6.36    化合物10-E，如式6.30至6.35中之任一者中所提供，其中Ry 為H； 6.37    化合物10-E，如式6.30至6.36中之任一者中提供，其中R2 為H且R3 為甲基； 6.38    化合物10-E，如式6.30至6.37中之任一者中所提供，其中R6 為氯； 6.39    化合物10-B或10-C'，其中Ry 為H或C1-6 烷基(例如，甲基)，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如，甲基)，R6 為鹵素(例如，氯)，各Rn 獨立地為C1-6 烷基(例如，甲基、乙基或異丙基)，或其中兩個Rn 部分接合在一起形成C2-10 烷基或C2-10 烯基橋(亦即環狀縮醛)，其中該橋視情況經1至4個鹵素或芳基取代，或其中兩個Rn 部分接合在一起形成視情況經取代之1,2-羥基芳基橋(例如，兒茶酚橋)，且Rp 係選自烷基羰基(例如，-C(=O)-C1-6 烷基，諸如乙醯基、異丁醯基、特戊醯基，或-C(=O)-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙基羰基或1-苯基乙基羰基)、芳基羰基(例如苯甲醯基)、烷氧基羰基(例如，-C(=O)-O-C1-6 烷基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基，或-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基)； 6.40    化合物10-B或10-C'，如式6.39中所提供，其中Rp 係選自C(=O)-C1-6 烷基(例如，乙醯基、異丁醯基、特戊醯基)、-C(=O)-芳基(例如苯甲醯基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基) (例如，2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及-C(=O)-O-芳基(例如，苯氧基羰基)； 6.41    化合物10-B或10-C'，如式6.39或6.40中所提供，其中Rp 為-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)； 6.42    化合物10-B或10-C'，如式6.39至6.41中之任一者中所提供，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 6.43    化合物10-B或10-C'，如式6.42中所提供，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 6.44    化合物10-B或10-C'，如式6.43中所提供，其中Rp 為呈(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 6.45    化合物10-B或10-C'，如式6.39至6.44中之任一者中所提供，其中Ry 為H； 6.46    化合物10-B或10-C'，如式6.39至6.45中之任一者中所提供，其中R2 為H且R3 為甲基； 6.47    化合物10-B或10-C'，如式6.39至6.46中之任一者中提供，其中各Rn 獨立地為C1-6 烷基，視情況其中各Rn 為甲基； 6.48    化合物10-B或10-C'，如式6.47中所提供，其中兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-CH(CH3 )CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(Ph)-、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CBr2 CH2 -、-CH2 (C=CH)CH2 -、-CH2 CH(Ph)CH2 -、-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 C(CH2 CH3 )2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -及-(o -C6 H4 )-； 6.49    化合物10-B或10-C'，如式6.48中所提供，其中兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -及CH2 C(CH3 )2 CH2 -； 6.50    化合物10-B或10-C'，如式6.39至6.49中之任一者中所提供，其中R6 為氯； 6.51    化合物10-C或10-D，其中Ry 為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R6 為鹵素(例如氯)，且Rp 係選自烷基羰基(例如，-C(=O)-C1-6 烷基，諸如乙醯基、異丁醯基、特戊醯基，或-C(=O)-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙基羰基或1-苯基乙基羰基)、芳基羰基(例如苯甲醯基)、烷氧基羰基(例如，-C(=O)-O-C1-6 烷基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基，或-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基)； 6.52    化合物10-C或10-D，如式6.51中所提供，其中Rp 係選自C(=O)-C1-6 烷基(例如，乙醯基、異丁醯基、特戊醯基)、-C(=O)-芳基(例如苯甲醯基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基) (例如，2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及-C(=O)-O-芳基(例如，苯氧基羰基)； 6.53    化合物10-C或10-D，如式6.51或6.52中所提供，其中Rp 為-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)； 6.54    化合物10-C或10-D，如式6.51至6.53中之任一者中所提供，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 6.55    化合物10-C或10-D，如式6.54中所提供，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 6.56    化合物10-C或10-D，如式6.55中所提供，其中Rp 為呈(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 6.57    化合物10-C或10-D，如式6.51至6.56中之任一者中所提供，其中Ry 為H； 6.58    化合物10-C或10-D，如式6.51至6.57中之任一者中所提供，其中R2 為H且R3 為甲基； 6.59    化合物10-C或10-D，如式6.51至6.58中之任一者中所提供，其中R6 為氯； 6.60    化合物10-A，其中Ry 為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)，且Rp 係選自烷基羰基(例如，-C(=O)-C1-6 烷基，諸如乙醯基、異丁醯基、特戊醯基，或-C(=O)-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙基羰基或1-苯基乙基羰基)、芳基羰基(例如苯甲醯基)、烷氧基羰基(例如，-C(=O)-O-C1-6 烷基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基，或-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基)； 6.61    化合物10-A，如式6.60中所提供，其中Rp 係選自C(=O)-C1-6 烷基(例如，乙醯基、異丁醯基、特戊醯基)、-C(=O)-芳基(例如苯甲醯基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基) (例如，2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及-C(=O)-O-芳基(例如，苯氧基羰基)； 6.62    化合物10-A，如式6.61中所提供，其中Rp 為-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)； 6.63    化合物10-A，如式6.62中所提供，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 6.64    化合物10-A，如式6.63中所提供，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 6.65    化合物10-A，如式6.64中所提供，其中Rp 為呈(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 6.66    化合物10-A，如式6.60至6.65中之任一者中所提供，其中Ry 為H； 6.67    化合物10-A，如式6.60至6.66中之任一者中所提供，其中R2 為H且R3 為甲基； 6.68    化合物5-F，其中R6 為鹵素(例如，氯)，各Rn 獨立地為C1-6 烷基(例如，甲基、乙基或異丙基)，或其中兩個Rn 部分接合在一起形成C2-10 烷基或C2-10 烯基橋(亦即環狀縮醛)，其中該橋視情況經1至4個鹵素或芳基取代，或其中兩個Rn 部分接合在一起形成視情況經取代之1,2-羥基芳基橋(例如，兒茶酚橋)，且Rz 係選自H及未經取代之C1-6 烷基(例如，甲基或乙基)及經一個C1-6 烷氧基、芳氧基、三烷基矽烷基、芳基或鹵C1-6 烷基取代之C1-6 烷基(例如，甲基或乙基)； 6.69    化合物5-F，如式6.68中所提供，其中各Rn 獨立地為C1-6 烷基，視情況其中各Rn 為甲基； 6.70    化合物5-F，如式6.69中所提供，其中兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-CH(CH3 )CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(Ph)-、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CBr2 CH2 -、-CH2 (C=CH)CH2 -、-CH2 CH(Ph)CH2 -、-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 C(CH2 CH3 )2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -及-(o -C6 H4 )-； 6.71    化合物5-F，如式6.70中所提供，其中兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -及CH2 C(CH3 )2 CH2 -； 6.72    化合物5-F，如式6.68至6.71中之任一者中所提供，其中Rz 為H； 6.73    化合物5-F，如式6.68至6.72中之任一者中所提供，其中Rz 為未經取代之C1-6 烷基(例如甲基或乙基)； 6.74    化合物5-F，如式6.68至6.73中之任一者中所提供，其中R6 為氯； 6.75    化合物5-E，其中R6 為鹵素(例如氯)，且兩個Rn 部分接合在一起形成C2-10 烷基或C2-10 烯基橋(亦即環狀縮醛)，其中該橋視情況經1至4個鹵素或芳基取代，或其中兩個Rn 部分接合在一起形成視情況經取代之1,2-羥基芳基橋(例如兒茶酚橋)； 6.76    化合物5-E，如式6.75中所提供，其中兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-CH(CH3 )CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(Ph)-、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CBr2 CH2 -、-CH2 (C=CH)CH2 -、-CH2 CH(Ph)CH2 -、-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 C(CH2 CH3 )2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -及-(o -C6 H4 )-； 6.77    化合物5-E，如式6.76中所提供，其中兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -及CH2 C(CH3 )2 CH2 -； 6.78    化合物5-E，如式6.75至6.77中之任一者中所提供，其中R6 為氯； 6.79    化合物8-A或8-B，其中Ry 為H或C1-6 烷基(例如，甲基)，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如，甲基)，R6 為鹵素(例如，氯)，且R''為C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； 6.80    化合物8-A或8-B，如式6.79中所提供，其中Ry 為H； 6.81    化合物8-A或8-B，如式6.79或6.80中所提供，其中R2 為H且R3 為甲基； 6.82    化合物8-A或8-B，如式6.79至6.81中之任一者中提供，其中R''為甲基； 6.83    化合物6-K，其中Ry 為H或C1-6 烷基(例如，甲基)，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如，甲基)、R''係選自H、C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基)、鹵C1-6 烷基(例如，三氟甲基、三氯甲基)、視情況經取代之芳基(例如，苯基、4-溴苯基)及視情況經取代之雜芳基(例如，2-吡啶基)，且Rp 係選自烷基羰基(例如，-C(=O)-C1-6 烷基，諸如乙醯基、異丁醯基、特戊醯基，或-C(=O)-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙基羰基或1-苯基乙基羰基)、醯基羰基(例如苯甲醯基)、烷氧基羰基(例如，-C(=O)-O-C1-6 烷基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基，或-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基)； 6.84    化合物6-K，如式6.83中所提供，其中Rp 係選自C(=O)-C1-6 烷基(例如，乙醯基、異丁醯基、特戊醯基)、-C(=O)-芳基(例如苯甲醯基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基) (例如，2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及-C(=O)-O-芳基(例如，苯氧基羰基)； 6.85    化合物6-K，如式6.84中所提供，其中Rp 為-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)； 6.86    化合物6-K，如式6.85中所提供，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 6.87    化合物6-K，如式6.86中所提供，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 6.88    化合物6-K，如式6.87中所提供，其中Rp 為呈(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 6.89    化合物6-K，如式6.83至6.88中之任一者中所提供，其中Ry 為H； 6.90    化合物6-K，如式6.83至6.89中之任一者中所提供，其中R2 為H且R3 為甲基； 6.91    化合物6-K，如式6.83至6.90中之任一者中所提供，其中R''為C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基)； 6.92    化合物6-K，如式6.83至6.91中之任一者中所提供，其中R''為甲基； 6.93    化合物6-L，其中Ry 為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)，且Rp 係選自烷基羰基(例如，-C(=O)-C1-6 烷基，諸如乙醯基、異丁醯基、特戊醯基，或-C(=O)-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙基羰基或1-苯基乙基羰基)、芳基羰基(例如苯甲醯基)、烷氧基羰基(例如，-C(=O)-O-C1-6 烷基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基，或-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基)； 6.94    化合物6-L，如式6.93中所提供，其中Rp 係選自C(=O)-C1-6 烷基(例如，乙醯基、異丁醯基、特戊醯基)、-C(=O)-芳基(例如苯甲醯基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基) (例如，2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及-C(=O)-O-芳基(例如，苯氧基羰基)； 6.95    化合物6-L，如式6.94中所提供，其中Rp 為-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)； 6.96    化合物6-L，如式6.95中所提供，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 6.97    化合物6-L，如式6.96中所提供，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 6.98    化合物6-L，如式6.97中所提供，其中Rp 為呈(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 6.99    化合物6-L，如式6.93至6.98中之任一者中所提供，其中Ry 為H； 6.100 化合物6-L，如式6.93至6.99中之任一者中所提供，其中R2 為H且R3 為甲基； 6.101 化合物6-J，其中Ry 為H或C1-6 烷基(例如甲基)，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)，且Rp 係選自烷基羰基(例如，-C(=O)-C1-6 烷基，諸如乙醯基、異丁醯基、特戊醯基，或-C(=O)-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙基羰基或1-苯基乙基羰基)、芳基羰基(例如苯甲醯基)、烷氧基羰基(例如，-C(=O)-O-C1-6 烷基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基，或-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)，諸如2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基)； 6.102 化合物6-J，如式6.101中所提供，其中Rp 係選自C(=O)-C1-6 烷基(例如，乙醯基、異丁醯基、特戊醯基)、-C(=O)-芳基(例如苯甲醯基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基)、-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基) (例如，2-苯基乙氧基羰基或1-苯基乙氧基羰基)及-C(=O)-O-芳基(例如，苯氧基羰基)； 6.103 化合物6-J，如式6.102中所提供，其中Rp 為-C(=O)-O-C1-6 烷基(芳基)； 6.104 化合物6-J，如式6.103中所提供，其中Rp 係選自1-苯基乙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基及苯甲氧基羰基； 6.105 化合物6-J，如式6.104中所提供，其中Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 6.106 化合物6-J，如式6.105中所提供，其中Rp 為呈(S) 形式之1-苯基乙氧基羰基； 6.107 化合物6-J，如式6.101至6.106中之任一者中所提供，其中Ry 為H； 6.108 化合物6-J，如式6.101至6.107中之任一者中所提供，其中R2 為H且R3 為甲基； 6.109 化合物1-H，其中R5 為C1-6 烷基(例如甲基)，且Rx 為H、C1-6 烷基或C6-10 芳基，其中該烷基視情況經C6-10 芳基取代； 6.110 化合物1-H，如式6.109中所提供，其中Rx 為H； 6.111 化合物1-H，如式6.109或6.110中所提供，其中R5 為甲基； 6.112 化合物1-E或1-F，其中Rx 為H、C1-6 烷基或C6-10 芳基，其中該烷基視情況經C6-10 芳基取代且PG係選自三烷基矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基)、二烷基芳基矽烷基(例如，二甲基苯基矽烷基)、烷基二芳基矽烷基(例如，第三丁基二苯基矽烷基)及三芳基矽烷基(例如，三苯基矽烷基)； 6.113 化合物1-E或1-F，如式6.112中所提供，其中PG為烷基二芳基矽烷基(例如第三丁基二苯基矽烷基)； 6.114 化合物1-E或1-F，如式6.113中所提供，其中PG為第三丁基二苯基矽烷基； 6.115 化合物1-E或1-F，如式6.112至6.114中之任一者中所提供，其中Rx 為H； 6.116 化合物1-D，其中Rx 為H、C1-6 烷基或C6-10 芳基，其中該烷基視情況經C6-10 芳基取代，X為Br、Cl或I，且PG係選自三烷基矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基)、二烷基芳基矽烷基(例如，二甲基苯基矽烷基)、烷基二芳基矽烷基(例如，第三丁基二苯基矽烷基)及三芳基矽烷基(例如，三苯基矽烷基)； 6.117 化合物1-D，如式6.116中所提供，其中PG為烷基二芳基矽烷基(例如第三丁基二苯基矽烷基)； 6.118 化合物1-D，如式6.117中所提供，其中PG為第三丁基二苯基矽烷基； 6.119 化合物1-D，如式6.116至6.118中之任一者中所提供，其中Rx 為H； 6.120 化合物1-D，如式6.116至6.119中之任一者中所提供，其中X為Br； 6.121 化合物1-D，如式6.116至6.119中之任一者中所提供，其中X為I； 6.122 化合物1-D，如式6.116至6.119中之任一者中所提供，其中X為Cl； 6.123 化合物1-C，其中PG係選自三烷基矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基)、二烷基芳基矽烷基(例如，二甲基苯基矽烷基)、烷基二芳基矽烷基(例如，第三丁基二苯基矽烷基)及三芳基矽烷基(例如，三苯基矽烷基)； 6.124 化合物1-C，如式6.123中所提供，其中PG為烷基二芳基矽烷基(例如第三丁基二苯基矽烷基)； 6.125 化合物1-C，如式6.124中所提供，其中PG為第三丁基二苯基矽烷基； 6.126 化合物1-B，其中PG係選自三烷基矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基)、二烷基芳基矽烷基(例如，二甲基苯基矽烷基)、烷基二芳基矽烷基(例如，第三丁基二苯基矽烷基)及三芳基矽烷基(例如，三苯基矽烷基)且R'為C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或第三丁基)； 6.127 化合物1-B，如式6.126中所提供，其中PG為烷基二芳基矽烷基(例如第三丁基二苯基矽烷基)； 6.128 化合物1-B，如式6.127中所提供，其中PG為第三丁基二苯基矽烷基； 6.129 化合物1-B，如式6.126至6.128中之任一者中所提供，其中R'為甲基； 6.130 化合物5-D，其中R6 為鹵素(例如，氯)，Rm 係選自H、C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基)、鹵C1-6 烷基(例如，三氟甲基、三氯甲基)、羧基C1-6 烷基(例如，3-羧基丙基)、視情況經取代之芳基(例如，苯基、4-鹵苯基)或視情況經取代之雜芳基(例如，吡啶基，諸如2-吡啶基)，且各Rn 獨立地為C1-6 烷基(例如，甲基、乙基或異丙基)，或兩個Rn 部分接合在一起形成C2-10 烷基或C2-10 烯基橋(亦即環狀縮醛)，其中該橋視情況經1至4個鹵素或芳基取代，或其中兩個Rn 部分接合在一起形成視情況經取代之1,2-羥基芳基橋(例如，兒茶酚橋)； 6.131 化合物5-D，如式6.130中所提供，其中兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-CH(CH3 )CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(Ph)-、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CBr2 CH2 -、-CH2 (C=CH)CH2 -、-CH2 CH(Ph)CH2 -、-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )-、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 C(CH2 CH3 )2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -及-(o -C6 H4 )-； 6.132 化合物5-D，如式6.131中所提供，其中兩個Rn 部分接合在一起形成選自以下之橋：-CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -及CH2 C(CH3 )2 CH2 -； 6.133 化合物5-D，如式6.132中所提供，其中各Rn 獨立地為C1-6 烷基(例如甲基、乙基或異丙基)； 6.134 化合物5-D，如式6.133中所提供，其中各Rn 為甲基； 6.135 化合物5-D，如式6.130至6.134中之任一者中所提供，其中Rm 為C1-6 烷基， 6.136 化合物5-D，如式6.135中所提供，其中Rm 為甲基； 6.137 化合物5-D，如式6.130至6.136中之任一者中所提供，其中R6 為氯； 6.138 化合物5-B或5-C，其中R6 為鹵素(例如，氯)且Rm 係選自H、C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基)、鹵C1-6 烷基(例如，三氟甲基、三氯甲基)、羧基C1-6 烷基(例如，3-羧基丙基)、視情況經取代之芳基(例如，苯基、4-鹵苯基)或視情況經取代之雜芳基(例如，吡啶基，諸如2-吡啶基)； 6.139 化合物5-B或5-C，如式6.138中所提供，其中Rm 為C1-6 烷基， 6.140 化合物5-B或5-C，如式6.139中所提供，其中Rm 為甲基； 6.141 化合物5-B或5-C，如式6.138至6.140中之任一者中所提供，其中R6 為氯； 6.142 化合物7-A，其中Ry 為H或C1-6 烷基(例如甲基)，且R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)； 6.143  化合物7-A，如式6.142中所提供，其中Ry 為H； 6.144  化合物7-A，如式6.142或6.143中所提供，其中R2 為H且R3 為甲基； 6.145 化合物6-F，其中Ry 為H或C1-6 烷基(例如甲基)，且R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如甲基)； 6.146  化合物6-F，如式6.145中所提供，其中Ry 為H； 6.147  化合物6-F，如式6.145或6.146中所提供，其中R2 為H且R3 為甲基； 6.148 化合物6-C，其中Ry 為H或C1-6 烷基(例如，甲基)，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基(例如，甲基)，且Re 係選自視情況經取代之5員至10員雜芳基(例如，視情況經取代之吡啶基或嘧啶基)、-C(=NH)NH(C1-6 烷基)、-C(=NH)N(C1-6 烷基)2 及-C(=NH)NH2 ； 6.149  化合物6-C，如式6.148中所提供，其中Ry 為H； 6.150  化合物6-C，如式6.148或6.149中所提供，其中R2 為H且R3 為甲基； 6.151 化合物6-C，如式6.148至6.150中之任一者中所提供，其中Re 為5員至10員雜芳基，例如6員雜芳基(例如2-吡啶基或2-嘧啶基)； 6.152 化合物6-C，如式6.151中所提供，其中Re 為2-嘧啶基； 6.153 化合物5-I，其中R6 為鹵素(例如氯)，且Rz 係選自H及未經取代之C1-6 烷基(例如甲基或乙基)及經一個C1-6 烷氧基、芳氧基、三烷基矽烷基、芳基或鹵C1-6 烷基取代之C1-6 烷基(例如甲基或乙基)； 6.154 化合物5-I，如式6.153中所提供，其中Rz 為H； 6.155 化合物5-I，如式6.153中所提供，其中Rz 為未經取代之C1-6 烷基(例如甲基或乙基)； 6.156 化合物5-I，如式6.153至6.155中之任一者中所提供，其中R6 為氯； 6.157 根據式6.1至6.156中任一者之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image058
6.158 根據式6.1至6.156中任一者之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image060
。 6.159 根據式6.1至6.156中任一者之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image062
。 6.160 根據式6.1至6.156中任一者之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image064
。 6.161 根據式6.1至6.156中任一者之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image066
。 6.162 根據式6.1至6.156中任一者之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image068
。 6.163 根據式6.1至6.156中任一者之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image070
。 6.164 根據式6.1至6.156中任一者之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image072
。 6.165 根據式6.1至6.156中任一者之化合物，其中該化合物為：
Figure 02_image074
。 6.166 根據式6.1至6.156中任一者之化合物，其中該化合物為：
Figure 02_image076
。 6.167 根據式6.1至6.156中任一者之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image078
。 6.168 根據式6.1至6.156中任一者之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image080
。 6.169 根據式6.1至6.156中任一者之化合物，其中該化合物為：
Figure 02_image082
6.170 根據式6.1至6.156中任一者之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image084
。
在一個實施例中，本發明提供一種製造選自13-A、13-B、13-C、13-D、13-E及9-B之化合物之方法，如流程13中所示，其中Rx 及Ry 獨立地為H、C1-6 烷基或C6-10 芳基，其中該烷基視情況經C6-10 芳基、C6-10 芳基(例如苯基)及視情況經取代之芳基(例如，苯基)取代，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基，R5 為C1-6 烷基，R6 為鹵素，各Rn 獨立地為C1-6 烷基，或兩個Rn 部分接合在一起形成C2-4 烷基橋，其中該橋視情況經一至四個獨立地選自C1-3 烷基及苯基之基團取代，且Rp 係選自H、-C(=O)-C1-6 烷基、-C(=O)-雜芳基、-C(=O)-O-C1-6 烷基及-C(=O)-O-C1-6 烷基-苯基，其中各苯基或雜芳基視情況經一至四個獨立地選自C1-3 烷基及-OC1-3 烷基之基團取代，其中各雜芳基具有一至四個雜原子；其中各雜原子獨立地選自N、O及S，且其中各雜芳基具有5至10個環成員。
Figure 02_image086
流程13
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物1-I製備化合物13-A之方法，其中Rx 為H、C1-6 烷基或C6-10 芳基，其中該烷基視情況經C6-10 芳基取代，且R5 為C1-6 烷基。在一個實施例中，Rx 為H，其中R5 為甲基。
在一個實施例中，該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物13-A之條件下，在適合溶劑中使用酸、還原劑及脫水劑使化合物3-胺基-4-氟苯甲酸甲酯與化合物1-I在還原胺化條件下反應。
在一個實施例中，酸係選自檸檬酸、特戊酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、鹽酸及三氟乙酸(TFA)。在一個實施例中，酸為三氟乙酸(TFA)。
在一個實施例中，還原劑係選自矽烷(三異丙基矽烷、三苯基矽烷、二乙基矽烷等)、硼氫化鈉、硼氫化鈉/乙酸、氰基硼氫化鈉、異丙醇鈦/氰基硼氫化鈉、鋅/乙酸、硼氫化鈉/過氯酸鎂、硼氫化鋅/氯化鋅、三乙醯氧基硼氫化四甲銨及三乙基矽烷(Et3 SiH)。在一個實施例中，還原劑為三乙基矽烷(Et3 SiH)。
在一個實施例中，脫水劑係選自分子篩、硫酸鈉及硫酸鎂(MgSO4 )。在一個實施例中，脫水劑為硫酸鎂(MgSO4 )。
在一個實施例中，溶劑係選自醚(例如2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚)、烴溶劑(例如甲苯、正庚烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、極性非質子溶劑(例如N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸)及乙腈(MeCN)。在一個實施例中，溶劑為乙腈(MeCN)。
在一個實施例中，反應溫度為0℃至40℃。在一個實施例中，反應溫度為約20℃。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物13-A及化合物5-E製備化合物13-B之方法，其中R6 為鹵素，各Rn 獨立地為C1-6 烷基，或兩個Rn 部分接合在一起形成C2-4 烷基橋，其中該橋視情況經一至四個獨立地選自C1-3 烷基及苯基之基團取代。在一個實施例中，R6 為Cl。在一個實施例中，各Rn 獨立地為CH3 。
在一個實施例中，該方法包含以下步驟：在一定時間內且可有效形成化合物13-B之條件下，在適合溶劑中使用鹼使化合物13-A與化合物5-E反應。在一個實施例中，R6 為Cl且各Rn 獨立地為CH3 。
在一個實施例中，鹼係選自醇鹽(第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、乙醇鈉、甲醇鈉等)、三級胺(三乙胺、三正丁胺、N,N,N',N'- 四甲基乙二胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜雙環-[4.3.0]壬-5-烯等)、無機鹼(碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等)、雙(三甲基矽烷基)胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基鈉及第三戊醇鈉(NaOt -戊醇鹽)。在一個實施例中，鹼為第三戊醇鈉(NaOt-戊醇鹽)。
在一個實施例中，溶劑係選自酯(乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等)、醚(甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二㗁烷等)、芳族溶劑(甲苯、苯、二甲苯、三氟甲苯等)、極性非質子溶劑(N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈、丙腈、丁腈等)、氯化溶劑(1,2-二氯乙烷、氯苯等)、N,N -二甲基甲醯胺(DMF)或所列溶劑之任何組合。在一個實施例中，溶劑為N,N -二甲基甲醯胺(DMF)。
在一個實施例中，反應溫度為50℃至100℃。在一個實施例中，反應溫度為約70℃。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物13-B製備化合物13-C之方法。
在一個實施例中，該方法包含以下步驟：在一定時間內且可有效形成化合物13-C之條件下，在適合溶劑中用鹼或酸處理化合物13-B。
在一個實施例中，鹼係選自無機鹼(氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰及氫氧化銫；碳酸鹽，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫；磷酸三鹽，諸如磷酸三鈉、磷酸三鉀)。在一個實施例中，鹼為氫氧化鋰(LiOH)。
在一個實施例中，酸係選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、甲磺酸及三氟乙酸。
在一個實施例中，溶劑係選自醇(例如甲醇、乙醇及異丙醇)、醚(例如2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃及1,4-二㗁烷)、極性非質子溶劑(例如N,N -二甲基甲醯胺及N,N -二甲基乙醯胺)，與水混合或不與水混合。在一個實施例中，溶劑為四氫呋喃與水之混合物。在一個實施例中，溶劑係體積比為1:1之四氫呋喃與水之混合物。
在一個實施例中，反應溫度為30℃至100℃。在一個實施例中，反應溫度為約70℃。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物13-C及化合物6-L製備化合物13-D的方法。在一個實施例中，Rp 係選自-C(=O)-C1-6 烷基、-C(=O)-苯基、-C(=O)-O-C1-6 烷基、-C(=O)-O-C1-6 烷基-苯基及-C(=O)-O-苯基。在一個實施例中，R2 為H。在一個實施例中，R3 為甲基。在一個實施例中，Rp 為視情況呈(R) 或(S) 形式的1-苯基乙氧基羰基。在一個實施例中，Rp 為呈(S) 形式的1-苯基乙氧基羰基。
在一個實施例中，該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物13-D之條件下，在適合溶劑中使用酸活化劑、促進劑、鹼來使化合物13-C與化合物6-L反應。
在一個實施例中，酸活化劑係選自羰基二咪唑(CDI)、丙基膦酸酐(T3P)、六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物(HATU)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基-嗎福啉鎓(DMTMM)、亞硫醯二氯、乙二醯氯、(氯亞甲基)-氯化二甲基亞胺鎓、氯甲酸異丁酯、六氟磷酸N,N,N,N'N' -四甲基氯甲脒(TCFH)、N,N' -二異丙基碳化二亞胺、N,N' -二環己基碳化二亞胺、氯磷酸二苯酯、2,4,6-三氯苯甲醯氯、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤(CDMT)及N -(3-二甲胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC•HCl)。在一個實施例中，酸活化劑為N -(3-二甲胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC•HCl)。
在一個實施例中，促進劑係選自N -甲基咪唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基咪唑及4-二甲胺基吡啶(DMAP)。在一個實施例中，促進劑為4-二甲胺基吡啶(DMAP)。
在一個實施例中，鹼係選自三級胺(例如N -甲基嗎啉、三丙胺、N,N -二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、DABCO)、芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、1-甲基咪唑、N -甲基咪唑)、無機鹼(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣及碳酸氫鈣衍生物、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀及磷酸三鉀、以及磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及磷酸三鈉)。在一個實施例中，鹼為N -甲基咪唑(NMI)。
在一個實施例中，溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、極性非質子溶劑(例如N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸)、腈(例如乙腈)、烴溶劑(例如甲苯)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)。在一個實施例中，溶劑為乙腈(MeCN)。
在一個實施例中，反應溫度為-50℃至50℃。在一個實施例中，反應溫度為10℃至30℃。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物13-D製備化合物13-E之方法。
在一個實施例中，該方法包含以下步驟：在一定時間內且可有效形成化合物13-E之條件下，在適合溶劑中用酸處理化合物13-D。
在一個實施例中，酸係選自無機酸(鹽酸、氫溴酸及硫酸)；磺酸(對甲苯磺酸、苯磺酸及甲磺酸)；有機酸(三氟乙酸、乙二酸及甲酸)。在一個實施例中，酸為甲磺酸(MsOH)。
在一個實施例中，溶劑係選自醚(例如2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及四氫呋喃)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、極性非質子溶劑(例如N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸)、腈(例如乙腈)、烴溶劑(例如甲苯)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、水或其組合。在一個實施例中，溶劑為四氫呋喃與水之混合物。在一個實施例中，溶劑係體積比為1:1之四氫呋喃與水之混合物。
在一個實施例中，反應溫度為40℃至100℃。在一個實施例中，反應溫度為60℃至70℃。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物13-E製備化合物9-B之方法。
在一個實施例中，該方法包含以下步驟：在一定時間內且可有效形成化合物9-B之條件下，在適合溶劑中用酸、還原劑及脫水劑處理化合物13-E。
在一個實施例中，酸係選自檸檬酸、特戊酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、鹽酸及三氟乙酸。在一個實施例中，酸為三氟乙酸。
在一個實施例中，還原劑係選自矽烷(三異丙基矽烷、三苯基矽烷、二乙基矽烷、三乙基矽烷)、硼氫化鈉、硼氫化鈉/乙酸、氰基硼氫化鈉、異丙醇鈦/氰基硼氫化鈉、鋅/乙酸、硼氫化鈉/過氯酸鎂、硼氫化鋅/氯化鋅、三乙醯氧基硼氫化四甲銨。在一個實施例中，還原劑為三乙基矽烷(Et3 SiH)。
在一個實施例中，脫水劑係選自分子篩、硫酸鈉及硫酸鎂。在一個實施例中，脫水劑為硫酸鎂。
在一個實施例中，溶劑係選自醚(例如2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚)、烴溶劑(例如甲苯、正庚烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、極性非質子溶劑(例如N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈)。在一個實施例中，溶劑為乙腈。
在一個實施例中，反應溫度為0℃至40℃。在一個實施例中，反應溫度為約20℃。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物13-A、13-B、13-C、13-D、13-E、1-I、5-E或6-L製備化合物9-B的方法。
Figure 02_image088
流程14
在一個實施例中，本發明提供一種製造選自14-A、14-B、14-C及9-A之化合物之方法，如流程14中所示，其中Rx 及Ry 獨立地為H、C1-6 烷基或C6-10 芳基，其中該烷基視情況經C6-10 芳基取代，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基，R5 為C1-6 烷基，R6 為鹵素，Rp 係選自H、-C(=O)-C1-6 烷基、-C(=O)-雜芳基、-C(=O)-O-C1-6 烷基及-C(=O)-O-C1-6 烷基-苯基，其中各苯基或雜芳基視情況經一至四個獨立地選自C1-3 烷基及-OC1-3 烷基之基團取代，其中各雜芳基具有一至四個雜原子；其中各雜原子獨立地選自N、O及S，且其中各雜芳基具有5至10個環成員。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物6-L製備化合物14-A之方法。在一個實施例中，Rp 係選自-C(=O)-C1-6 烷基、-C(=O)-苯基、-C(=O)-O-C1-6 烷基、-C(=O)-O-C1-6 烷基-苯基及-C(=O)-O-苯基。在一個實施例中，Rp 為-C(=O)-CH3 。在一個實施例中，Ry 為甲基。在一個實施例中，R2 為H。在一個實施例中，R3 為甲基。
在一個實施例中，該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物14-A之條件下，在適合溶劑中用促進劑處理化合物6-L。在一個實施例中，Ry 為甲基，R2 為H，R3 為甲基，且Rp 為-C(=O)-CH3 。
在一個實施例中，促進劑係選自吡啶鎓氫溴酸過溴化物、氫溴酸與氧化劑(例如過錳酸鉀)之組合、過氧化氫或二甲亞碸、乙二醯溴與二甲亞碸之組合；溴化鋰、溴化鈉或溴化鉀與氧化劑(例如過碘酸、過硫酸氫鉀或硝酸銨鈰(IV))之組合及溴化物。在一個實施例中，促進劑為溴化物。
在一個實施例中，溶劑係選自醚(例如2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚)、烴溶劑(例如甲苯、正庚烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)及極性非質子溶劑(例如N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸)。在一個實施例中，溶劑為二氯甲烷。
在一個實施例中，反應溫度為-80℃至80℃。在一個實施例中，反應溫度為-80℃至10℃。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物14-A製備化合物14-B之方法。
在一個實施例中，該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物14-B之條件下，在適合溶劑中用鹼處理化合物14-A。
在一個實施例中，鹼係選自氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、二-第三丁醇鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、第三戊醇鋰、六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉、二異丙胺基鉀、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、或其組合。在一個實施例中，鹼為第三丁醇鉀。
在一個實施例中，溶劑係選自醚(例如2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚)、烴溶劑(例如甲苯、正庚烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、極性非質子溶劑(例如N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸)。在一個實施例中，溶劑為N,N -二甲基甲醯胺。
在一個實施例中，反應溫度為-80℃至80℃。在一個實施例中，反應溫度為-80℃至20℃。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物14-B及化合物1-K製備化合物14-C的方法，其中Rx 為H或C1-6 烷基，R6 為鹵素，且R5 為C1-6 烷基。在一個實施例中，Rx 為H。在一個實施例中，R6 為Cl。在一個實施例中，且R5 為甲基。
在一個實施例中，該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物14-C之條件下，在適合溶劑中用活化劑、促進劑及鹼使化合物14-B與化合物1-K反應。在一個實施例中，Rx 為H，R6 為Cl，且R5 為甲基。
在一個實施例中，活化劑係選自羰基二咪唑(CDI)、丙基膦酸酐(T3P)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物(HATU)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基-嗎福啉鎓(DMTMM)、亞硫醯二氯、乙二醯氯、(氯亞甲基)-氯化二甲基亞胺鎓、氯甲酸異丁酯、六氟磷酸N,N,N,N'N' -四甲基氯甲脒(TCFH)、N,N' -二異丙基碳化二亞胺、N,N' -二環己基碳化二亞胺、氯磷酸二苯酯、2,4,6-三氯苯甲醯氯、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤(CDMT)及N -(3-二甲基胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC•HCl)。在一個實施例中，活化劑為N -(3-二甲基胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC•HCl)。
在一個實施例中，促進劑係選自1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基咪唑及4-二甲胺基吡啶(DMAP)。在一個實施例中，促進劑為4-二甲胺基吡啶(DMAP)。
在一個實施例中，鹼係選自1-甲基咪唑、三級胺(例如N -甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、N,N -二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、DABCO)、芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶)、無機鹼(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣及碳酸氫鈣衍生物、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀及磷酸三鉀、以及磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及磷酸三鈉)。在一個實施例中，鹼為1-甲基咪唑。
在一個實施例中，溶劑係選自酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、碳酸鹽(例如碳酸二甲酯)、醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚)、氯化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿)、烴溶劑(例如甲苯)、極性非質子溶劑(例如N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、二甲亞碸、N -甲基-2-吡咯啶酮)、腈(例如乙腈、丙腈)、水或其組合。在一個實施例中，溶劑為乙腈。
在一個實施例中，反應溫度為0℃至60℃。在一個實施例中，反應溫度為10℃至30℃。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物14-C製備化合物9-A之方法。
在一個實施例中，該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物9-A之條件下，在適合溶劑中用促進劑、矽烷及氟源處理化合物14-C。
在一個實施例中，促進劑係選自苯二氯釕(II)二聚體、二氯(對異丙基甲苯)釕(II)二聚體、銠(雙(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(II)水合物、(雙環[2.2.21]庚-2,5-二烯)氯化銠(I)二聚體、參(三苯基膦)氯化銠(I)、鉑(氯鉑酸水合物、鉑(0)-1,3-二乙烯基-1,1,3,3-四甲基二矽氧烷複合物)，及五甲基環戊二烯基參(乙腈)釕(II)六氟磷酸鹽([Cp*Ru(MeCN)3 ]PF6 )。在一個實施例中，促進劑為五甲基環戊二烯基參(乙腈)釕(II)六氟磷酸鹽([Cp*Ru(MeCN)3 ]PF6 )。
在一個實施例中，矽烷係選自1,1,3,3-四甲基二矽氧烷、三甲氧基氫矽烷、三甲基氫矽烷、苯甲基二甲基矽烷、二甲基氯矽烷、乙氧基(二甲基)矽烷、三乙基矽烷及三乙氧基矽烷。在一個實施例中，矽烷為三乙氧基矽烷。
在一個實施例中，氟源係選自氟化四丁銨、氟化氫吡啶、三氫氟化三乙胺、二氟三苯基矽酸四丁銨及氟化銀(I)。在一個實施例中，氟源為氟化銀(I)。
在一個實施例中，溶劑係選自醚(例如2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚)、烴溶劑(例如甲苯、正庚烷)、醇(例如甲醇、乙醇)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、極性非質子溶劑(例如N,N -二甲基乙醯胺、N,N- 二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸)、或其上列溶劑之組合。在一個實施例中，溶劑為二氯甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)及甲醇(MeOH)之組合。
在一個實施例中，反應溫度為-80℃至100℃。在一個實施例中，反應溫度為0℃至30℃。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物6-L、14-A、14-B、1-K或14-C製備化合物9-A之方法。
在一個實施例中，本發明提供一種製造選自15-B、15-C及1-A之化合物的方法，如流程15中所示，其中R16 為C1-6 烷基或C1-6 烷基苯基。
Figure 02_image090
流程15
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物15-A製備化合物15-B之方法。
在一個實施例中，該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物15-B之條件下，在適合溶劑中用酸或替代試劑處理化合物15-A。在一個實施例中，R16 為甲基、乙基、異丙基、正丁基或苯甲基。在一個實施例中，R16 為甲基。
在一個實施例中，酸係選自鹽酸、特戊酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、磺醯氯、乙醯氯、氯三甲基矽烷及硫酸。在一個實施例中，酸為硫酸。
在一個實施例中，替代試劑係選自碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲烷磺酸甲酯、氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷、溴化異丙烷、碘化異丙烷、溴甲苯、氯甲苯、碘甲苯、羰基二咪唑、乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及目前先進技術中已知的其他偶合試劑，以促進酯、碳酸鉀、在目前先進技術中已知促進羧酸之酯化的其他鹼之酯化。
在一個實施例中，溶劑係選自甲醇、乙醇、異丙醇、苯甲醇、醚(例如2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚)、烴溶劑(例如甲苯、正庚烷)、鹵化溶劑(例如1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、極性非質子溶劑(例如N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸)。在一個實施例中，溶劑為甲醇。
在一個實施例中，反應溫度為-20℃至125℃。在一個實施例中，反應溫度為約65℃。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物15-B製備化合物15-C之方法。
在一個實施例中，該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物15-C之條件下，在適合溶劑中用含酶之適合的緩衝溶液處理化合物15-B。
在一個實施例中，酶係選自Lipozyme CALB L、Novozyme 435、Novozyme 40086、Novozyme 51032、Palatase 20000L、Resinase HT、Lipase TL及酯酶。在一個實施例中，酶為Lipozyme CALB L。
在一個實施例中，緩衝液選自視情況具有5至8之pH (例如pH約7)的緩衝水溶液，例如磷酸鈉緩衝液或磷酸鉀緩衝液。在一個實施例中，緩衝液為pH 7磷酸鹽緩衝液。
在一個實施例中，溶劑係選自酮(例如丙酮、甲基乙基酮)、醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚)、極性非質子溶劑(例如N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二甲亞碸)、腈(例如乙腈)、烴溶劑(例如甲苯、正庚烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、水、或其上列溶劑之組合。在一個實施例中，溶劑為丙酮。
在一個實施例中，反應溫度為10℃至60℃。在一個實施例中，反應溫度為約35℃。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物15-C製備化合物1-A之方法。
在一個實施例中，該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物1-A之條件下，在適合溶劑中用還原劑處理化合物15-C。
在一個實施例中，還原劑係選自硼烷四氫呋喃複合物、二硼烷、目前先進技術中已知的促進羧酸還原之硼烷之其他複合物、I2 /NaBH4 、氯甲酸苯基酯/NaBH4 或目前先進技術已知的促進用NaBH4 還原混合酸酐之其他氯甲酸酯、硼烷二甲硫複合物。在一個實施例中，還原劑為硼烷二甲硫複合物。
在一個實施例中，溶劑係選自醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚)、極性非質子溶劑(例如N,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二甲亞碸)、腈(例如乙腈)、烴溶劑(例如甲苯、正庚烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯)、水、或其組合。在一個實施例中，溶劑為2-甲基四氫呋喃。
在一個實施例中，反應溫度為-10℃至40℃。在一個實施例中，反應溫度為0℃至20℃。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物15-A、15-B或15-C製備化合物1-A之方法。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物9-C製備鹽9-C·鹼的方法，如流程16中所示，其中Rx 及Ry 獨立地為H、C1-6 烷基或C6-10 芳基，其中該烷基視情況經C6-10 芳基取代，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基，R5 為C1-6 烷基，R6 為鹵素，且R12 為H或-C(O)-R1 ，其中R1 係選自視情況經取代之C1-6 烷基(例如，甲基)、視情況經取代之C1-6 烷氧基(例如，(S)-1-苯基乙氧基)或視情況經取代之5員至10員雜芳基(例如，1-甲基-3-甲氧基-1H -吡唑-4-基)。在一個實施例中，Rx 及Ry 獨立地為H。在一個實施例中，R5 為甲基。在一個實施例中，R6 為Cl。在一個實施例中，R12 為-C(O)-1-甲基-3-甲氧基-1H -吡唑-4-基。
Figure 02_image092
流程16
在一個實施例中，該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成鹽9-C·鹼之條件下使化合物9-C與鹼在適合溶劑中反應。
在一個實施例中，鹼係選自1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯、(-)-辛可尼丁、(-)-奎寧及二環己胺。在一個實施例中，鹼為二環己胺。
在一個實施例中，溶劑係選自醚(例如，二丁醚、甲基第三丁基醚)、烴溶劑(例如，甲基環己烷、庚烷、甲苯)、醇(例如，異丙醇)。在一個實施例中，溶劑為甲基第三丁基醚與庚烷之組合。
在一個實施例中，反應溫度為0℃至60℃。在一個實施例中，反應溫度為10℃至30℃。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物9-C或鹽9-C·鹼製備化合物 1 之方法。
在一個實施例中，本發明提供一種自鹽9-C·鹼製備化合物9-C的方法，如流程17中所示，其中Rx 及Ry 獨立地為H、C1-6 烷基或C6-10 芳基，其中該烷基視情況經C6-10 芳基取代，R2 及R3 獨立地為H或C1-6 烷基，R5 為C1-6 烷基，R6 為鹵素，且R12 為H或-C(O)-R1 ，其中R1 係選自情況經取代之C1-6 烷基(例如，甲基)、視情況經取代之C1-6 烷氧基(例如，(S)-1-苯基乙氧基)或視情況經取代之5員至10員雜芳基(例如，1-甲基-3-甲氧基-1H -吡唑-4-基)。在一個實施例中，Rx 及Ry 獨立地為H。在一個實施例中，R5 為甲基。在一個實施例中，R6 為Cl。在一個實施例中，R12 為-C(O)-1-甲基-3-甲氧基-1H -吡唑-4-基。
Figure 02_image094
流程17
在一個實施例中，該方法包含以下步驟：在一定時間內且在可有效形成化合物9-C之條件下使鹽9-C·鹼與酸在適合溶劑中反應。
在一個實施例中，酸係選自鹽酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、檸檬酸水溶液、乙酸水溶液、甲酸水溶液。在一個實施例中，酸為鹽酸水溶液。
在一個實施例中，溶劑係選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯及甲苯。在一個實施例中，溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯。
在一個實施例中，反應溫度為0℃至60℃。在一個實施例中，反應溫度為10℃至30℃。
在一個實施例中，本發明提供一種自化合物9-C或鹽9-C·鹼製備化合物 1 之方法。
在理解本發明應被視為所主張之主題之例證的情況下進行本文中所闡述之描述，且該描述並不意欲將所附申請專利範圍限於所說明之特定實施例。為方便起見，提供在本發明通篇中使用的標題，且不認為該等標題以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下說明之實施例可與在任何其他標題下說明之實施例組合。除非另外定義，否則本文中所用的所有技術及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常所理解的相同含義。
當在本文中使用商標名時，意欲獨立地包括商標名產品及商標名產品之活性醫藥成分。
除非上下文另外明確指示，否則如本文及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，例如，提及「該化合物」包括複數個該等化合物且提及「該分析」包括提及一或多個分析，等等。
「異構體」為具有相同分子式之不同化合物。異構體包括立體異構體、對映異構體及非對映異構體。
「立體異構體」為僅原子在空間中之排列方式不同的異構體。
「對映異構體」為一對立體異構體，其彼此為不可重疊之鏡像。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。處於除1:1以外之比率的對映異構體之混合物為「非外消旋(scalemic)」混合物。
「非對映異構體(diastereoisomer/diastereomer)」為具有至少兩個不對稱原子但不為彼此鏡像之立體異構體。
根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，可藉由R或S指定各對掌性碳處之立體化學。視化合物旋轉鈉D線之波長下之平面偏振光之方向(右旋或左旋)而定，可將絕對組態未知的經解析化合物指定為(+)或(-)。本文所描述之某些化合物及鹽含有一或多個不對稱中心及/或圍繞鍵軸之位阻旋轉，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及就絕對立體化學而言可定義為(R)-或(S)-之其他立體異構形式。本發明意在包括所有該等可能的異構體，包括外消旋混合物、非外消旋混合物、非對映異構混合物、光學上純的形式及中間體混合物。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。
除另外明確定義外，本發明包括本文詳述之化合物之所有互變異構體，即使僅明確呈現一種互變異構體(例如，藉由呈現可存在一對兩種互變異構體之一種互變異構形式，預期及描述兩種互變異構形式)。舉例而言，若提及含有醯胺之化合物(例如藉由結構或化學名稱)，則應理解相應醯亞胺酸互變異構體包括於本發明中且描述如同醯胺單獨或與醯亞胺酸一起明確敍述一般。在多於兩種互變異構體可存在時，本發明包括所有該等互變異構體，即使僅由化學名稱及/或結構描述單一互變異構形式。
本文所描述之化合物可具有對掌性中心及/或幾何異構中心(E-及Z-異構體)，且應理解涵蓋所有該等光學、對映異構、非對映異構及幾何異構體。在化合物以其對掌性形式表示時，應理解實施例涵蓋(但不限於)特定非對映異構性或對映異構性增濃形式。在未指定但存在對掌性時，應理解實施例係針對特定非對映異構性或對映異構性增濃形式；或此類化合物之外消旋或非外消旋(scalemic)混合物。
在本文所揭示之一些實施例中，用於反應之催化劑可為「不對稱的」或為催化劑。本文所用之術語「不對稱催化劑」係指分別促進非對掌性中心或分子之對映選擇性及/或非對映選擇性轉型至對掌性中心或分子的催化劑。舉例而言，不對稱催化劑可產生對映異構體過量之產物。例示性不對稱催化劑包含過渡金屬及對掌性配位體。對掌性配位體之非限制性實例包括BINAP/SEGPHOS®、柳醛乙二亞胺(salen)、雙㗁唑啉、酒石酸鹽配位體、金雞納生物鹼、DuPhos磷雜環戊烷(phospholanes)、BPE磷雜環戊烷、DSM胺基磷酸酯、Solvias® Josiphos家族、膦-㗁唑啉、Reetz及Trost配位體，及ChiralQuest膦。
亦提供本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之水合物、溶劑合物、共晶體、互變異構形式、多型物及前藥。
術語「水合物」係指藉由本文中所揭示之式I或任何式之化合物與水組合形成的複合物。
術語「溶劑合物」係指藉由本文中所揭示之式I或任何其他式之化合物與溶劑組合形成的複合物，或含有一定量之溶劑併入晶體結構內之結晶固體。如本文所用，術語「溶劑合物」包括水合物。
本文所給出之任何式或結構，包括本文所揭示之式A或式I或式I(a)或任何式，亦意欲表示化合物之未經標記之形式以及經同位素標記之形式。除了一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換以外，經同位素標記之化合物具有由本文中給定之式所描繪之結構。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2 H (氘，D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。經各種同位素標記之本發明之化合物係例如其中併入諸如3 H、13 C及14 C之放射性同位素的彼等化合物。該等經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT))，包括藥物或受質組織分佈分析或用於患者之放射性治療。
本發明亦包括本文中所揭示之式A、或式I或式I(a)、或任何式之化合物，其中連接至碳原子之1至「n」個氫由氘置換，其中n為分子中之氫的數目。此類化合物可呈現增加之代謝抗性，且因此可適用於在向哺乳動物投與時增加任何式I化合物之半衰期。參見例如，Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。藉由此項技術中熟知之手段，例如藉由採用其中一或多個氫原子已經氘置換之起始物質合成此類化合物。
本發明之經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用諸如氘之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少。經18 F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明之經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製劑中所揭示之程序，藉由用易於獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。另外，用較重同位素，尤其氘(亦即2 H或D)取代可得到某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改良。應理解，在此上下文中，氘被視為本文中所揭示之式I或任何式之化合物中的取代基。
此類較重同位素，尤其氘之濃度可藉由同位素增濃因素定義。在本發明之化合物中，任何未特定表示為特定同位素之原子意謂表示該原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當位置被明確指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，任何明確表示為氘(D)之原子意謂表示氘。
與數量結合使用之修飾語「約」包括陳述值且具有藉由上下文所規定之含義(例如，包括與特定數量之量測相關的誤差程度)。缺少任何其他定義或與任何內文相反的情況下，術語「約」可解釋為±10%、±5%、或±3%、或±2%、或±1%。
術語「對掌性」係指具有鏡像體不可重疊性質的分子，而術語「非對掌性」係指在其鏡像體上可重疊之分子。
字首，諸如「Cu-v 」或「Cu -Cv 」指示後繼基團具有u至v個碳原子，其中u及v為整數。舉例而言，「C1-6 烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。
不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)用以指示取代基之連接點。舉例而言，-C(O)NH2 經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端處之短劃線係出於方便之目的；可在存在或不存在一或多個短劃線之情況下描繪化學基團而不丟失其普通含義。除非在化學上或在結構上需要，否則化學基團所書寫或命名之次序不會指示或暗示方向性。
兩個化學基團之間的彎曲線「
Figure 02_image096
」係用於指示此處異構體混合物。
在如下所示，例如
Figure 02_image098
之化學基團上的彎曲線指示連接點，亦即，其顯示將該基團連接至另一所描述基團之斷裂鍵。
術語「經取代」或「視情況經取代」意謂碳原子(脂族或芳族)上之一或多個氫原子經一或多個除氫以外之原子或基團置換，其限制條件為不超過指定碳原子之正常價。「取代基」為當碳上之氫原子「經取代」時置換其之原子或基團。除非另外規定，否則在基團經描述為視情況經取代之情況下，該基團之任何取代基本身未經取代。術語「視情況經取代」若未另外經修飾則至少包括下列任選取代基：鹵素、羥基、胺基、硫醇、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、3員至12員雜環烷基及5員至10員雜芳基、-OC1-6 烷基、-C(O)-C1-6 烷基、-C(O)O-C1-6 烷基、-C(O)-OH、-C(O)-NH2 、-C(O)N(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)、-C(O)NH(C1-6 烷基)-、OC(O)N(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)、OC(O)NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)-C(O)-(C1-6 烷基)、NH-C(O)-(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)-C(O)O-(C1-6 烷基)、-S(O)2 NH2 、-S(O)(1 或 2) (C1-6 烷基)、-S(O)2 N(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)S(O)2 Rb 、-N3 、-CN及-NO2 。
如本文所使用之「烷基」為直鏈或分支鏈飽和單價烴。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me、-CH3 )、乙基(Et、-CH2 CH3 )、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(s-Bu、第二丁基、-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(t-Bu、第三丁基、-C(CH3 )3 )、1-戊基(正戊基、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )及2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 。每當任何烷基可以超過一種異構形式(例如正丁基、第二丁基及第三丁基)存在時，本文中不具有字首之任何參考(例如「丁基」)應解釋為正常異構體(例如「正丁基」)。因此，「丙基」意謂「正丙基」且「丁基」意謂「正丁基」。
「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
如本文所用，「烷氧基」係指式-ORA 之基團，其中RA 係如上文所定義之烷基。烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
「炔基」係指含有至少一個碳-碳三鍵之脂族基。
「芳基」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)，包括其中一或多個稠環完全或部分不飽和之稠環系統的單價或二價芳族碳環基。如本文中所使用之芳基之非限制性實例包括苯基、萘基、茀基、茚烷基、四氫茚烷基及蒽基。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基環稠合，則所得環系統為雜芳基。單或二價基團之分類指示芳基是使該鏈封端(單價基團)抑或處於鏈內(二價基團)。以上定義不排除芳基上之額外取代基。舉例而言，如本文所使用之「A-芳基-B」中之芳基為二價基團，而「A-B-芳基」中之芳基為單價基團，但在各芳基上可存在另外取代基。
術語「芳氧基」係指基團-O-芳基。
「環烷基」係指具有單個環或多個環之包括稠合、橋連及螺環系統之飽和或部分飽和環烷基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。「環烷基」不包括在環中含有雜原子之任何環。
「鹵基」及「鹵素」在本文中用於指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)及碘(-I)。
當字首「鹵基」附加至另一術語時，其係指與該術語相關之氫中之任何一或多者獨立地經鹵素原子置換。因此，如本文所用之術語「鹵烷基」係指如本文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地經鹵素取代基置換，該鹵素取代基可相同或不同。舉例而言，C1-6 鹵烷基(或鹵C1-6 烷基)為C1-6 烷基，其中C1-6 烷基之一或多個氫原子已經鹵基取代基置換。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基及五氟乙基。相關術語之至多所有氫原子可經鹵素置換，由此產生全氟化取代基(例如，全氟烷基)。
「雜芳基」係指一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫的具有單個環、多個環或多個稠合環之單價或二價芳族基團。「雜芳基」內之雜原子可經氧化，例如-N(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -。該術語包括稠環系統，其中一或多個稠環為完全或部分不飽和的。單或二價基團之分類指示雜芳基是使該鏈封端(單價基團)抑或處於鏈內(二價基團)。上文定義不排除雜芳基上之另外的取代基。舉例而言，「A-雜芳基-B」中之雜芳基為二價基團，而「A-B-雜芳基」中之雜芳基為單價基團，但在各雜芳基上可存在另外的取代基。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。雜芳基之非限制性實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚𠯤基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基噠𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁 𠯤基、酞𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、噠𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、
Figure 109141559-A0101-12-0018-1
啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及噻吩基。
術語「雜芳氧基」係指基團-O-雜芳基。
術語「雜環基」、「雜環(heterocycle/heterocyclic)」或「雜環烷基」係指具有單個環或多個縮合環之單價或二價飽和或不飽和基團，該(等)環具有於環內之一或多個選自氮、硫、磷及/或氧之雜原子。「雜環基」內之雜原子可經氧化，例如-N(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -。雜環基可為單個環或多個環，其中多個環可經稠合、橋連或螺接。含有至少一個雜原子之任何非芳族環被視為雜環基，無論連接如何(亦即，可經由碳原子或雜原子結合)。例示性雜環基包括但不限於氮雜環丁烷基、二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、
Figure 109141559-A0101-12-0018-1
啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、硫雜環丁烷基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「側氧基」係指基團=O。
術語「羧基」係指基團-C(O)-OH。
術語「二㗁烷」係指「1,4-二㗁烷」
本文所描述之化合物可以醫藥學上可接受之鹽之形式來製備及/或調配。醫藥學上可接受之鹽為擁有所需的游離鹼之藥理學活性的化合物之游離鹼形式之無毒鹽。此等鹽可衍生自無機或有機酸或鹼。舉例而言，含有鹼性氮之化合物可藉由使該化合物與無機或有機酸接觸而製備為醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽及杏仁酸鹽(mandelate)。其他適合的醫藥學上可接受之鹽的清單見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006中。
本文所揭示化合物之「醫藥學上可接受之鹽」的非限制性實例亦包括衍生自適當鹼之鹽，該鹼諸如鹼金屬(例如，鈉、鉀)、鹼土金屬(例如，鎂)、銨及NX4 + (其中X為C1 -C4 烷基)。亦包括諸如鈉鹽或鉀鹽之鹼加成鹽。
「鹽」係指用於本發明之方法中之化合物的酸式鹽或鹼式鹽。適用於本發明之鹽包括(但不限於)鹼金屬(例如鈉、鉀)、鹼土金屬(例如鎂)、銨、有機胺鹽(例如二環己胺(DCA)鹽、1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)鹽、(-)-辛可尼丁鹽、(-)-奎寧鹽及NX4 + 鹽(其中X為C1 -C4 烷基)。
如本文中所使用之術語「非極性」、「極性非質子」及「極性質子」係指溶劑，意欲作為對適用於本文中所描述之各種方法及步驟之溶劑進行分類的手段。出於本文中進行分類之目的，術語「非極性溶劑」意謂任何醚性溶劑、烴溶劑或鹵化溶劑、二氧化碳及二硫化碳以及傳統上分類為非極性溶劑之其他溶劑。醚性溶劑包括二甲醚、二乙醚、二丙醚、二異丙基醚、二丁醚、甲基異丙醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚及苯甲醚。烴溶劑包括石油醚、戊烷(或混合戊烷)、庚烷(或混合庚烷)、己烷(或混合己烷)、辛烷、異辛烷、癸烷、十二烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、吡啶、氯苯、1,2-二氯苯、氟苯、苯酚、苯甲醚、三氟甲苯、六氯苯、六氟苯及苯甲腈。鹵化溶劑包括二氯甲烷、四氯甲烷、氯仿、1,1-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、氯乙烯、偏二氯乙烯、三氯乙烯、過氯乙烯、氯苯、1,2-二氯苯、氟苯、三氟甲苯、六氯苯及六氟苯。出於本文中進行分類之目的，術語「極性非質子溶劑」意謂任何酯、腈或酮溶劑，以及N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、環丁碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基伸乙脲、N,N-二甲基丙烯脲、六甲基磷酸三醯胺、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯及硝基甲烷，以及傳統地分類為極性質子溶劑之其他溶劑。酯溶劑包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸第三丁酯、乙酸乙烯酯、乙酸2,2,2-三氯乙酸酯及乙酸2-乙氧基乙酯。腈溶劑包括乙腈、丙腈及苯甲腈。酮溶劑包括丙酮、甲基乙基酮、甲基正丁基酮、甲基異丁基酮、甲基第三丁基酮、3-戊酮、環戊酮、環己酮及2,5-己二酮。出於本文中進行分類之目的，術語「極性質子溶劑」意謂任何醇或酸溶劑或水，或氨，以及傳統地分類為極性質子溶劑之其他溶劑。醇溶劑包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第二丁醇、第三丁醇、戊醇、3-甲基-1-丁醇、環戊醇、環己醇、苯酚、2-甲基氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丙三醇、1,4-丁二醇及1,4-環己烷醇。酸溶劑包括甲酸、乙酸、三氯乙酸及三氟乙酸。 實例對 EX-1 進行保護 得到 EX-2 ：
Figure 02_image100
向反應器中裝入4-(二甲胺基)吡啶(0.05當量)，接著裝入EX-1 (1.0當量，比例因數)於二氯甲烷(10體積)及三乙胺(1.2當量)中之溶液且冷卻至約0℃。經約2 min添加第三丁基二苯基氯矽烷(1.05當量)，接著將混合物升溫至約25℃。攪動反應混合物約6 h，接著用15 wt%碳酸氫鈉水溶液(5體積)淬滅。分離各相且用二氯甲烷(10體積)洗滌水層。將合併之有機層用15 wt%氯化鈉水溶液(10體積)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析，使用乙酸乙酯及庚烷來純化粗產物，得到EX-2 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.56-7.71 (m, 4H), 7.32-7.48 (m, 6H), 3.56-3.71 (m, 5H), 3.08 (q,J = 8.8 Hz, 1H), 2.68-2.84 (m, 1H), 2.00-2.24 (m, 2H), 1.87 (ddd,J = 5.7, 7.8, 9.3 Hz, 2H), 1.06 (s, 9H)。對 EX-2 進行庫林科維奇 (Kulinkovich) 環丙烷化 得到 EX-5 ：
向反應器中裝入EX-2 (1.0當量，比例因數)及四氫呋喃(10體積)且冷卻至約0℃。在約10℃下將異丙醇鈦(IV) (1.0當量)裝入混合物中，且接著在約0℃下經約2 h添加含40 wt%溴化乙基鎂之2-甲基四氫呋喃(3.0當量)。在約0℃下攪動混合物約2 h，且隨後在約0℃下用25 wt%氯化銨水溶液(6體積)淬滅，接著用20 wt%檸檬酸溶液(6體積)淬滅。使混合物升溫至約20℃且移除水層並用甲基第三丁基醚(10體積)反萃取。將有機層合併，用15 wt%氯化鈉水溶液(5體積)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到EX-3 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.62-7.76 (m, 4H), 7.34-7.51 (m, 6H), 3.62 (dd,J = 4.5, 10.0, 1H), 3.51 (t,J = 9.7 Hz, 1H), 2.62 (q,J = 8.7 Hz, 1H), 2.32-2.46 (m, 1H), 1.63-1.80 (m, 2H), 1.41-1.54 (m, 1H), 1.22-1.37 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.74-0.82 (m, 1H), 0.60-0.67 (m, 2H), 0.41 (ddd,J = 5.1, 7.7, 9.1 Hz, 1H)。
Figure 02_image102
向反應器中裝入含EX-3 (1.0當量，比例因數)之二氯甲烷(10體積)且冷卻至約0℃。一次性裝入N -溴代丁二醯亞胺(1.05當量)且在約0℃下攪動約1.5 h。在0℃下裝入三乙胺(2.0當量)且在約0℃下攪動約2.5 h。將反應混合物用20 wt%檸檬酸溶液(10體積)淬滅且升溫至約20℃。分離各層且有機層用5 wt%碳酸氫鈉溶液(10體積)洗滌，接著用15 wt%氯化鈉水溶液(5體積)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，隨後濃縮，得到EX-5 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.66 (ddt,J = 1.1, 2.8, 6.4 Hz, 4H), 7.33-7.47 (m, 6H), 6.28-6.39 (m, 1H), 6.19 (dd,J = 1.4, 17.7 Hz, 1H), 5.74 (dt,J = 1.1, 10.5 Hz, 1H), 3.67 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 3.48 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 2.73 (ddt,J = 4.2, 8.4, 13.4 Hz, 1H), 2.19 (dq,J = 8.9, 10.8 Hz, 1H), 1.98-2.11 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.07 (s, 9H)。對 EX5 進行 還原得到 EX6 ：
Figure 02_image104
向反應器中裝入氯化鈰(III)七水合物(0.30當量)，接著裝入EtOH (5體積)且升溫至約30℃。攪動反應器之內容物直至均勻且隨後冷卻至約-10℃。在約-10℃下添加EX-5 (1.0當量，比例因數)於乙醇(5體積)中之溶液。以約30 min間隔分三等份添加硼氫化鈉(1.50當量)，維持內部溫度低於約-10℃。攪動反應混合物約2 h，且接著裝入丙酮(10當量)並使混合物升溫至約0℃。在約0℃下向反應混合物中緩慢裝入10 wt%檸檬酸溶液(10體積)，且隨後用二氯甲烷(10體積)稀釋混合物並升溫至約20℃。分離水層且用二氯甲烷(5體積)反萃取兩次。將合併之有機層用15 wt%氯化鈉水溶液(5體積)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且接著濃縮。藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷來純化EX-6 及EX-7 。EX-6 :1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.69 (tt,J = 1.7, 6.1 Hz, 4H), 7.34-7.50 (m, 6H), 5.77 (ddd,J = 6.5, 10.4, 17.0 Hz, 1H), 5.29 (td,J = 1.5, 17.1 Hz, 1H), 5.10 (ddd,J = 1.0, 1.9, 10.4 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.61 (dd,J = 4.4, 10.0 Hz, 1H), 3.42 (t,J = 10.1 Hz, 1H), 2.33-2.48 (m, 1H), 2.14 (p,J = 8.7 Hz, 1H), 1.36-1.89 (m, 4H), 1.05 (s, 9H)。EX-7: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.67 (ddd,J = 1.6, 5.0, 8.0 Hz, 4H), 7.34-7.48 (m, 6H), 5.89 (ddd,J = 5.9, 10.5, 17.2 1H), 5.24-5.32 (m, 1H), 5.17 (td,J = 1.6, 10.5 Hz, 1H), 4.06 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 3.57 (dd,J = 4.5, 10.1 Hz, 1H), 3.47 (dd,J = 7.5, 10.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.47-2.35 (m, 2H), 1.66-1.94 (m, 3H), 1.50-1.65 (m, 1H), 1.06 (s, 9H)。解析 EX-6 與 EX-7 之混合物 ：
Figure 02_image106
向反應器中裝入EX-6 與EX-7 之混合物(1.0當量，比例因數；醇之混合物)、甲基第三丁基醚(20體積)、丁二酸酐(1.5當量)及斯氏假單胞菌脂肪酶(10 wt%)。將混合物在約20℃下攪動約24 h，經由矽藻土墊過濾且濃縮。藉由層析，使用乙酸乙酯及己烷來純化粗產物以分離EX-6 及EX-8 。EX-6 之1 H NMR資料匹配前述條目。EX-8 :1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.65 (d, 4H), 7.36-7.44 (m, 6H), 5.59-5.67 (m, 1H), 5.16-5.23 (m, 2H), 5.07-5.10 (d, 1H), 3.54-3.61 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 4H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.06 (s, 9H)。對 EX-6 進行甲基化得到 EX-9 ：
Figure 02_image108
向反應器中裝入EX-6 (1.0當量，比例因數)、四氫呋喃(10體積)及碘甲烷(4.7當量)且冷卻至約0℃。裝入第三丁醇鈉(1.4當量，2 M於四氫呋喃中)且在約0℃下攪動混合物約2 h。裝入三乙胺(4.1當量)且用甲基第三丁基醚(20體積)及水(10體積)稀釋混合物。分離各層且用甲基第三丁基醚(20體積)反萃取水層。將合併之有機層用偏亞硫酸氫鈉(5當量)於水(10體積)中之溶液洗滌，接著用飽和氯化鈉水溶液(10體積)洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由層析，使用乙酸乙酯及己烷來純化粗產物，得到EX-9 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.67 (d,J = 7.5 Hz, 4H), 7.38 (m, 6H), 5.59 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.69 (dd, 4.9,J = 10.3 Hz, 1H), 3.60 (dd, 6.1,J = 10.3 Hz, 1H), 3.44 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.76 (m, 4H), 1.06, (s, 9H)。對 EX-9 進行去保護得到 EX-10 ：
Figure 02_image110
在約20℃下向反應器中裝入EX-9 (1.0當量，比例因數)及甲醇(10體積)。經約5分鐘將鹽酸(37%水溶液，3當量)添加至反應混合物中，且接著將反應混合物老化約4小時。將反應混合物與碳酸氫鈉水溶液(4當量於10體積水中)及二氯甲烷(10體積)合併。分離各層且收集有機層。將水層用二氯甲烷再萃取兩次(每次10體積)，且將有機萃取物合併、濃縮且藉由使用乙酸乙酯及己烷之管柱層析純化，得到EX-10 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.50 (m, 1 H), 5.25 (s, 1H), 5.22 (dd, 1.6,J = 7.6 Hz, 1H), 3.58 (dd,J = 4.3, 10.3 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)。對 EX-9 進行 去保護得到 EX-10 ：
Figure 02_image112
在約20℃下向反應器中裝入EX-9 (1.0當量，比例因數)及甲醇(10體積)。經約5分鐘將鹽酸(37%水溶液，3當量)添加至反應混合物中，且接著將反應混合物老化約4小時。將反應混合物與碳酸氫鈉水溶液(4當量於10體積水中)及二氯甲烷(10體積)合併。分離各層且收集有機層。將水層用二氯甲烷再萃取兩次(每次10體積)，且將有機萃取物合併、濃縮且藉由使用乙酸乙酯及己烷之管柱層析純化，得到EX-10 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.50 (m, 1 H), 5.25 (s, 1H), 5.22 (dd, 1.6,J = 7.6 Hz, 1H), 3.58 (dd,J = 4.3, 10.3 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)。對 EX-10 進行氧化得到 EX-11 ：
Figure 02_image114
向反應器中裝入EX-10 (1.0當量，比例因數)及二氯甲烷(10體積)。將內容物調節至約20℃且添加二乙酸碘苯(1.05當量)及(2,2,6,6-四甲基哌啶基-1-羥基)烴氧基(0.025當量)。攪動混合物約20 h以產生EX-11 於二氯甲烷中之溶液，其直接用於下一步驟。對 EX-10 進行氧化得到 EX-11 ：
Figure 02_image116
向反應器中裝入EX-10 (1.0當量，比例因數)及乙腈(9體積)。將內容物調節至約20℃且添加二乙酸碘苯(1.05當量)。經約1小時添加(2,2,6,6-四甲基哌啶基-1-基)烴氧基(0.05當量)於乙腈(1體積)中之溶液。攪動混合物約3 h，產生EX-11 於乙腈中之溶液，其直接用於下一步驟。對 EX-11 進行 還原胺化 得到 EX-13 ：
Figure 02_image118
向反應器中裝入EX-12 (1當量，比例因數)及EX-11 (1.2當量)於二氯甲烷(3體積)中之溶液。添加乙酸(1當量)，將內容物冷卻至約-20℃且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.6當量)。在約-20℃下攪動混合物約20 h。將溫度調節至約0℃且添加飽和碳酸氫鈉(6體積)。分離各層且用二氯甲烷(6體積)洗滌水相。經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由層析，使用乙酸乙酯及己烷來純化粗產物，得到EX-13 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.63 (d,J =  8.5 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.09 (dd, 2.3,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (dd, 3.5, 14.9 Hz, 1H), 3.57 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.42 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 3.24 (m, 3H), 3.12 (dd, 9.3,J = 14.9 Hz, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.97 (m, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.50 (m, 3H)。對 EX-14 進行庫林科維奇 環丙烷化 得到 EX-15 ：
Figure 02_image120
向反應器中裝入EX-14 (1當量，比例因數)及四氫呋喃(20體積)。將混合物冷卻至約0℃且向反應器中裝入四異丙醇鈦(1.1當量)。經約4 h裝入溴化乙基鎂(1 M於四氫呋喃中，3.0當量)。將反應器之內容物調節至約10℃且攪動約20 h。將內容物冷卻至約0℃且向反應器中裝入氯化銨水溶液(20 wt%於水中，10體積)，同時將內容物維持於不超過約5℃。在添加完成之後，使反應器內容物升溫至約20℃且過濾。濃縮濾液且使用甲醇及二氯甲烷經由矽膠過濾，得到EX-15 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.05 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.70 (dd,J = 4.2, 10.9 Hz, 1H), 2.99 (br s, 2H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.69-2.81 (m, 1H), 1.89-2.06 (m, 2H), 1.45-1.57 (m, 2H), 0.61-0.83 (m, 3H), 0.33 (ddd,J = 4.9, 6.8, 10.2 Hz, 1H)。對 EX-15 進行保護得到 EX-16 ：
Figure 02_image122
向反應器中裝入EX-15 (1.0當量，比例因數)及二氯甲烷(15體積)且冷卻至約0℃。向反應器中裝入三乙胺(1.2當量)及4-(二甲胺基)吡啶(0.05當量)，且隨後經約5 min裝入第三丁基二苯基氯矽烷(1.1當量)。使反應混合物升溫至約20℃且攪動約15 h。向反應器中裝入水(5體積)且添加20 wt%檸檬酸水溶液直至混合物pH為約7為止。分離水層且用二氯甲烷(5體積)反萃取。將合併之有機層合併且濃縮，且藉由使用乙酸乙酯及二氯甲烷之層析純化，得到EX-16 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.66-7.74 (m, 4H), 7.35-7.50 (m, 6H), 4.87 (s, 1H), 4.13 (t,J = 10.9 Hz, 1H), 3.60 (dd,J = 4.2, 10.8 Hz, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 1H), 1.28-1.40 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.78-0.85 (m, 1H), 0.68-0.77 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 1H)。對 EX-16 進行開環及消除得到 EX-18
Figure 02_image124
向反應器中裝入含EX-16 (1.0當量，比例因數)及二氯甲烷(8體積)且冷卻至約0℃。經約10 min分批裝入N -溴代丁二醯亞胺(1.0當量)且攪動混合物約30 min。裝入三乙胺(2當量)且攪動所得混合物約6 h。將有機層用20 wt%檸檬酸水溶液(6體積)洗滌，接著用水(4體積)與5 wt%碳酸氫鈉水溶液(1體積)之混合物洗滌。濃縮所得有機層且藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷純化，得到EX-18 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.59-7.63 (m, 4H), 7.33-7.44 (m, 6H), 6.36 (dd,J = 10.7, 17.7 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 1.2, 17.7 Hz, 1H), 5.70 (dd,J = 1.2, 10.6 Hz, 1H), 3.65-3.74 (m, 2H), 3.58 (dd,J = 6.1, 10.7 Hz, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.46-2.59 (m, 1H), 2.04 (qd,J = 8.5, 11.1 Hz, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.00 (s, 9H)。對 EX-18 進行差向異構化得到 EX-5 ：
Figure 02_image126
向反應器中裝入EX-18 (1.0當量，比例因數)及二氯甲烷(20體積)。將內容物調節至約20℃且裝入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一7-烯(0.4當量)。攪動混合物約16 h，其後裝入水(8體積)。添加檸檬酸水溶(20 wt%)直至水層約pH 5至6為止，且接著將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到EX-5 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.63-7.68 (m, 4H), 7.32-7.48 (m, 6H), 6.33 (dd,J = 10.5, 17.7 Hz, 1H), 6.19 (dd,J = 1.4, 17.7 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 1.4, 10.5 Hz, 1H), 3.67 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 3.48 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 2.73 (dtd,J = 5.0, 8.4, 13.3 Hz, 1H), 2.19 (qd,J = 8.9, 11.0 Hz, 1H), 1.99-2.11 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.07 (s, 9H)。對 EX-5 進行硫醇化得到 EX-19 ：
Figure 02_image128
向反應器中裝入EX-5 (1.0當量，比例因數)、4-甲基苯硫酚(1.05當量)及二氯甲烷(10體積)。將內容物調節至約20℃且裝入三乙胺(1.2當量)。攪動反應混合物約24 h，其後裝入1 N氫氧化鈉(6體積)。分離有機層，且用15 wt%氯化鈉水溶液(5體積)洗滌，經硫酸鎂乾燥，濃縮，且藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷純化，得到EX-19 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.63 (qd,J = 1.6, 6.6 Hz, 4H), 7.31-7.48 (m, 6H), 7.22 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 3.61 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 2.99-3.20 (m, 3H), 2.54-2.71 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.03-2.18 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.81 (dt,J = 6.5, 8.9 Hz, 2H), 1.05 (s, 9H)。對 EX-19 進行還原得到 EX-20 ：
Figure 02_image130
向反應器中裝入EX-19 (1.0當量，比例因數)、氯化鈰(III)七水合物(0.3當量)及乙醇(10體積)且冷卻至約-15℃。添加硼氫化鈉(1.5當量)且使混合物升溫至約20℃並攪動約70 h，得到EX-20 之溶液。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.63-7.66 (m, 4H), 7.33-7.49 (m, 6H), 7.25 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 3.68 (ddd,J = 2.8, 5.3, 9.2 Hz, 2H), 3.56 (dd,J = 4.5, 10.3 Hz, 1H), 3.49 (dd,J = 6.7, 10.3 Hz, 1H) 3.12 (ddd,J = 5.1, 8.6, 13.4 Hz, 1H), 2.94 (ddd,J = 7.2, 8.4, 13.0 Hz, 1H), 2.24-2.33 (m, 4H), 1.54-1.87 (m, 6H), 1.05 (s, 9H)。對 EX-21 進行甲基化得到 EX-22 ：
Figure 02_image132
在約20℃向反應器中裝入EX-21 (1.0當量，比例因數)、四氫呋喃(10體積)及碘甲烷(5當量)。裝入含氫化鈉之礦物油(60 wt%，3當量)且在約20℃攪動反應物約17 h。將反應混合物用庚烷(20體積)稀釋，經由矽藻土過濾且濃縮至乾燥。藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷來純化粗產物，得到EX-22 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.65-7.67 (m, 4H), 7.32-7.45 (m, 6H), 7.23 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 3.67 (dd,J = 4.4, 10.3 Hz, 1H), 3.59 (dd,J = 5.9, 10.3 Hz, 1H), 3.22- 3.28  (m, 4H), 2.90 (ddq,J = 6.7, 8.3, 12.7 Hz, 2H), 2.24-2.36 (m, 5H), 1.54-1.89 (m, 6H), 1.05 (s, 9H)。對 EX-22 進行 氧化得到 EX-23 ：
Figure 02_image134
在約20℃向反應器中裝入EX-22 (1.0當量，比例因數)、乙腈(20體積)及氯胺-T (1.2當量)且攪動約3 h。將反應混合物用甲基第三丁基醚(20體積)稀釋，經由矽藻土過濾，且濃縮，得到EX-23 。對 EX-23 進行熱解得到 EX-9 ：
Figure 02_image136
向反應器中裝入EX-23 及乙酸異丙酯(10體積)，且加熱至約90℃，持續約24 h。濃縮反應混合物，得到EX-9 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.69-7.71 (m, 4H), 7.32-7.48 (m, 6H), 5.51-5.72 (m, 1H), 5.08-5.26 (m, 2H), 3.71 (dd,J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 3.63 (dd,J = 6.2, 10.2 Hz, 1H), 3.46 (dd,J = 6.7, 7.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.26-2.44 (m, 2H), 1.63-1.96 (m, 4H), 1.08 (s, 9H)。對 EX-24 進行三氟甲磺酸化得到 EX-25 ：
Figure 02_image138
向反應器中裝入EX-24 (1.0當量，比例因數)及二氯甲烷(15體積)。將混合物冷卻至約0℃且向反應器中裝入吡啶(1.4當量)。接著裝入三氟甲磺酸酐(1.2當量)，同時維持內部溫度低於約10℃。在約0℃攪動反應混合物約30 min，且隨後藉由裝入飽和碳酸鈉水溶液(10體積)且混合兩相混合物約5 min來淬滅。將混合物調節至約20℃，且分離有機層，用水(10體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由層析，使用乙酸乙酯及己烷來純化粗產物，得到EX-25 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 3.04 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 2H)。對 EX-25 進行氯化得到 EX-26 ：
向反應器中裝入EX-25 (1.0當量，比例因數)、氯化鋰(1.4當量)及N -甲基-2-吡咯啶酮(8體積)。將反應混合物加熱至約140℃且攪動約72 h。使反應混合物冷卻至約40℃，且隨後裝入1 M氫氧化鈉水溶液(15體積)並在約40℃攪動混合物約1 h。使反應混合物冷卻至約20℃，且隨後裝入庚烷(15體積)並攪動兩相混合物約5 min。分離各層且用庚烷(10體積)萃取水層。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(5體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到 EX-26 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 2.94 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.61-2.69 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H)。
Figure 02_image140
對 EX-27 進行酶促乙醯化及氧化得到 EX-29 ：
Figure 02_image142
向反應器中裝入EX-27 (1.0當量，比例因數)及乙酸乙酯(10體積)且升溫至約25℃以溶解固體。將溶液冷卻至約20℃且裝入異乙酸丙烯酯(1.12當量)及Novozym 435 (20 wt%)。在約20℃攪動反應混合物約17 h。經由過濾移除酶珠粒，且用乙酸乙酯(1體積)向前沖洗反應器，得到EX-28 於乙酸乙酯中之溶液。藉由層析，使用乙酸乙酯及己烷純化一部分，得到EX-28 之樣本。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08-7.17 (m, 2H), 4.23, 4.22 (ABq, 2H,J = 11.5 Hz), 3.71, 3.67 (ABq, 2H,J = 11.5 Hz), 2.75 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.74-1.87 (m, 4H)。
向反應器中裝入EX-28 於乙酸乙酯中之溶液且冷卻至約0℃。向反應器中裝入N,N -二異丙基乙胺(3.5當量)，接著添加三氧化硫-吡啶(2.5當量)於二甲亞碸(6體積)中之溶液。在約0℃攪動反應混合物約30 min。添加水(6體積)，且攪動兩相混合物約5 min。將混合物調節至約20℃，且分離各層。用10 wt%檸檬酸水溶液(5體積)洗滌有機層兩次且用飽和氯化鈉水溶液(7體積)洗滌一次。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到EX-29 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.51 (s, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 1H), 4.51 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 4.27 (d,J = 11.4, 1H), 2.76-2.83 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.82-1.97 (m, 3H)。對 EX-29 進行縮醛形成及乙酸水解得到 EX-31 ：
Figure 02_image144
向反應器中裝入EX-29 (1.0當量，比例因數)、原甲酸三甲酯(3.0當量)、對甲苯磺酸(0.05當量)及甲醇(15體積)。將反應混合物加熱至約45℃且攪動約2 h。將反應混合物冷卻至約15℃，且向反應器中裝入碳酸鉀(3.0當量)。將溫度調節至約45℃且攪動反應混合物約3 h。使反應混合物冷卻至約15℃且用水(10體積)淬滅，且隨後濃縮以移除甲醇。裝入乙酸乙酯(10體積)，且攪動兩相混合物約5 min。分離各層，且用乙酸乙酯(5體積)反萃取水層一次。將有機層合併且用1 M氫氧化鈉水溶液(10體積)、飽和氯化鈉水溶液(10體積)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到EX-31 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.35 (d, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.90 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.64-2.82 (m, 2H), 1.79-2.08 (m, 3H), 1.65-1.81 (m, 1H)。將 EX-31 轉縮醛化成 EX-32-39 的通用程式 ：
Figure 02_image146
向反應器中裝入EX-31 (1.0當量，比例因數)、二醇(2當量)、三氟化硼合二乙醚(1當量)及2-甲基四氫呋喃(10體積)。將混合物加熱至約50℃，持續約15分鐘。將溫度調節至約20℃且用乙酸乙酯(30體積)稀釋反應混合物。將有機層用水(20體積)洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷純化粗產物，得到取決於二醇之EX-32 至EX-39 、EX-75 及EX-76 ，如下文所示。EX-32: 二醇 = 乙二醇， R5 = -CH2 CH2 -, 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 4H), 3.81 (dd,J = 7.4, 3.5 Hz, 1H), 3.64 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 2.74 (q,J = 6.6, 5.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 1 H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.91 (ddd,J = 14.4, 8.4, 3.3 Hz, 2H), 1.77 (tdt,J = 8.2, 6.7, 4.1 Hz, 1H)。EX-33: 二醇 = 2,3- 丁二醇， R5 = -CH(CH3 )CH(CH3 )- ,1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 5.46 - 5.04 (m, 1H), 4.31 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 3.73 - 3.49 (m, 2H), 2.74 (q,J = 6.3, 5.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.37 - 1.04 (m, 6H)。EX-34: 二醇 = 四甲基乙二醇， R5 = -C(CH3 )2 C(CH3 )2 - ,1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.37 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.89 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.56 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 2.74 (q,J = 7.2, 6.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 12H)。EX-35: 二醇 = 丙二醇， R5 = -CH2 CH2 CH2 - ,1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.35 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.14 (dddt,J = 35.4, 11.6, 5.3, 1.8 Hz, 2H), 3.90 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.68 (td,J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 3.50 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.63 (m, 2H), 2.05 (ddd,J = 21.6, 8.1, 5.2 Hz, 3H), 1.86 (dt,J = 13.4, 5.4 Hz, 1H), 1.74 (td,J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 1H)。EX-36: 二醇 = 2,4- 戊二醇， R5 = -CH(CH3 ) CH2 CH(CH3 )- ,1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.38 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.02 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dqd,J = 12.3, 6.0, 2.2 Hz, 1H), 3.62 (ddd,J = 11.1, 6.5, 2.6 Hz, 1H), 3.45 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.73 (q,J = 7.3, 6.5 Hz, 2H), 2.17 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.63 (m, 1H), 1.52 (dt,J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 1.23 (d,J = 6.1 Hz, 4H), 1.15 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。EX-37: 二醇 = 2- 甲基 -1,3- 丙二醇， R5 = -CH2 CH(CH3 ) CH2 - ,1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.35 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.05 (dddd,J = 36.2, 11.2, 4.7, 2.3 Hz, 2H), 3.89 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.50 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.32 (t,J = 11.1 Hz, 1H), 3.20 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 0.69 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。EX-38: 二醇 = 2,2- 二甲基 -1,3- 丙二醇， R5 = -CH2 C(CH3 )2 CH2 - ,1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.35 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.90 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd,J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 3.59 (dd,J = 11.1, 2.8 Hz, 1H), 3.53 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.47 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.35 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.07 (dd,J = 7.4, 4.8 Hz, 2H), 1.88 (dt,J = 13.4, 5.4 Hz, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。EX-39: 二醇 = 2,2- 二乙基 -1,3- 丙二醇， R5 = -CH2 C(CH2 CH3 )2 CH2 - ,1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.78 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.51 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.43 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.29 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.05 (dd,J = 7.1, 5.1 Hz, 2H), 1.87 (dt,J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.05 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 0.84 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.75 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。EX-75: 二醇 = 中位 -1,2- 二苯基 -1,2- 乙二醇， R5 = -CH(C6 H5 )CH(C6 H5 )- ,1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 6.68 (m, 12H), 5.28 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 5.25 - 5.12 (m, 1H), 4.05 (dd,J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 3.79 (ddd,J = 28.1, 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.73 (tt,J = 16.3, 6.6 Hz, 2H), 2.21 (dddt,J = 22.2, 13.6, 8.4, 3.9 Hz, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.64 (m, 1H)。EX-76: 二醇 = 2- 苯基 -1,3- 丙二醇， R5 = -CH2 CH(C6 H5 )CH2 - ,1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 8.1, 6.3 Hz, 2H), 7.27 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.11 (t,J = 2.9 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.27 (ddd,J = 11.2, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 4.19 (ddd,J = 11.3, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 3.87 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.76 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.57 (dd,J = 11.4, 8.9 Hz, 1H), 3.21 (ddd,J = 11.4, 6.8, 4.5 Hz, 1H), 2.74 (tq,J = 11.0, 5.6 Hz, 2H), 2.60 (dd,J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 1H)。將 EX-40 轉化 EX-41 ：
Figure 02_image148
向反應器中裝入EX-40 (1.0當量，比例因數)及二氯甲烷(8體積)。將反應混合物冷卻至約0℃，且依序用4-二甲胺基吡啶(0.1當量)、4-甲苯磺醯氯(1.0當量)及三乙胺(1.3當量)調劑。使混合物升溫至約20℃且攪動約2 h。依序用0.5 M HCl (5體積)、5 wt%碳酸氫鈉水溶液(5體積)及水(5體積)洗滌混合物。濃縮有機層，得到EX-41 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.67 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.55 (m, 1H), 4.81-4.89 (m, 2H), 3.78 (dd,J = 5.6, 9.2 Hz, 1H), 3.72 (dd,J = 5.6, 9.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.70-2.05 (m, 3H), 0.78 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。將 EX-41 轉化 成 硫代嘧啶 EX-42 ：
Figure 02_image150
向反應器中裝入2-巰基嘧啶(1.05當量)、乙醇(6體積)、乙醇鈉(1.05當量)及EX-41 (1.0當量，比例因數)於乙醇(0.5體積)中之溶液。使反應混合物升溫至約65℃且攪動約4 h，隨後冷卻至約20℃。將反應混合物用5 wt%氯化銨水溶液(3體積)淬滅，且用二氯甲烷(10體積)稀釋。分離各層，且用二氯甲烷(5體積)反萃取水層。合併有機層且用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次(每次3體積)。在減壓下濃縮有機層，得到EX-42 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.58 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 7.16 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.90-5.10 (m, 2H), 3.13 (dd,J = 6.3, 13.3 Hz, 1H), 2.96 (dd,J = 7.4, 13.3 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 2H), 0.93 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。對 EX-42 進行氧化得到 EX-43 ：
Figure 02_image152
向反應器中裝入EX-42 (1.0當量，比例因數)、甲苯(4體積)、鎢酸鈉二水合物(0.1當量)、苯基膦酸(0.1當量)及硫酸氫四丁銨(0.1當量)。將反應混合物冷卻至約10℃且用30 wt%過氧化氫水溶液(2.0當量)調劑。使反應混合物升溫至約20℃，攪動約1 h，冷卻至約10℃，且用10 wt%亞硫酸鈉水溶液(5體積)淬滅。用乙酸乙酯(4體積)稀釋混合物，分離各相且用乙酸乙酯(4體積)反萃取水層。用15 wt%碳酸氫鈉水溶液(3體積)、飽和氯化鈉水溶液(3體積)及水(3體積)依序洗滌合併之有機層。在減壓下濃縮有機層，得到EX-43 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.91 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 7.56 (t,J =  4.7 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.04-5.12 (m, 2H), 3.53 (dd,J = 4.7, 14.5 Hz, 1H), 3.30 (dd,J = 8.2, 14.5 Hz, 1H), 2.13-2.40 (m, 3H), 1.07 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。將 EX-43 轉化成 EX-45 ：
Figure 02_image154
向反應器中裝入EX-43 (1.0當量，比例因數)及甲醇(8體積)。將反應混合物冷卻至約0℃且用甲醇鈉(1.1當量)於甲醇(2體積)中之溶液調劑。使反應混合物升溫至約20℃且攪動約1 h。在減壓下移除揮發物，得到粗EX-44 。
將粗EX-44 溶解於水(6體積)中，用甲基第三丁基醚洗滌兩次(每次4體積)，且用二氯甲烷洗滌兩次(每次2體積)。將乙酸鉀(2.5當量)裝入EX-44 水溶液中，使混合物升溫至約45℃，且裝入羥基-O- 磺酸(1.0當量)。隨後在約45℃攪動反應混合物約1.5 h。在冷卻至約20℃後，用乙酸乙酯(13體積)萃取反應混合物，分離各層，且依序用1 M HCl水溶液(2.5體積)、15 wt%碳酸氫鈉水溶液(2.5體積)及飽和氯化鈉水溶液(2.5體積)洗滌有機層。濃縮有機層，得到EX-45 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.75 (m, 1H), 5.39 (s, br, 2H), 5.04-5.11 (m, 2H), 3.20 (dd,J = 4.4, 14.0 Hz, 1H), 2.96 (dd,J = 7.2, 14.0 Hz, 1H), 2.05-2.30 (m, 3H), 1.13 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。對 EX-45 進行矽烷化得到 EX-46 ：
Figure 02_image156
向反應器中裝入EX-45 (1.0當量，比例因數)、2-甲基四氫呋喃(4.5體積)及第三丁基二甲基氯矽烷(1.6當量)。裝入三乙胺(2.3當量)且使反應混合物升溫至約45℃，持續約20 h。將混合物冷卻至約20℃，用5 wt%檸檬酸水溶液(20體積)淬滅，且用甲基第三丁基醚(20體積)洗滌。用水洗滌甲基第三丁基醚層兩次(每次10體積)且濃縮，得到EX-46 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.74 (m, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 2H), 4.27 (s, br, 1H), 3.09 (dd,J = 3.2, 14.0 Hz, 1H), 2.82 (dd,J = 8.0, 14.0 Hz, 1H), 2.27 -  2.05 (m, 3H), 1.14 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.28 (s, 6H)。用化學計算量之氧化三苯基膦對 EX-46 進行 去氧氯化及胺化得到 EX-48 ：
Figure 02_image158
向反應器中裝入氧化三苯基膦(1.1當量)及二氯甲烷(10體積)且冷卻至約0℃。裝入乙二醯氯(1.3當量)。在約0℃攪動混合物約0.5 h且隨後冷卻至約-10℃。裝入N,N -二異丙基乙胺(2.0當量)，隨後添加EX-46 (1.0當量，比例因數)於二氯甲烷(4體積)中之溶液。使所得溶液升溫至約0℃且攪動1 h，得到EX-47 之溶液。
向另一反應器中裝入二氯甲烷(4體積)，冷卻至約-10℃，且經由表面下噴射裝入無水氨直至溶液飽和為止。將EX-47 溶液轉移至已預冷卻至約-10℃的此氨溶液中，同時經由表面下噴射維持氨氣流且將反應溫度維持低於約0℃。隨後在約0℃攪動所得漿液約0.5 h且升溫至約20℃。將反應混合物用20% w/v氯化銨水溶液(12體積)洗滌兩次，且用水洗滌兩次(每次5體積)，且濃縮，得到EX-48 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 約1:1非對映異構體之混合物): δ 5.76 ppm (m, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 4.37 (s, br, 2H), 3.16 (dd,J = 4.2, 13.7 Hz, 0.5H), 3.13 (dd,J = 4.8, 13.8 Hz, 0.5H), 2.93 (dd,J = 6.9, 13.8 Hz, 0.5H), 2.88 (dd,J = 7.4, 13.7 Hz, 0.5H), 2.05-2.30 (m, 3H), 1.13 (d,J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.11 (d,J = 6.5 Hz, 1.5H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H)。用催化量之氧化三苯基膦對 EX-46 進行 去氧氯化及胺化得到 EX-48 ：
向反應器中裝入EX-46 (1.0當量，比例因數)、氧化三苯基膦(0.05當量)、2,6-二甲基吡啶(2.0當量)及二氯甲烷(8體積)且冷卻至約-10℃。經約1 h添加乙二醯氯(1.4當量)。在約0℃攪動混合物約4 h，得到EX-47 之溶液。
Figure 02_image160
向另一反應器中裝入二氯甲烷(8體積)，冷卻至約-10℃，且經由表面下噴射而裝入無水氨直至溶液飽和為止。將EX-47 溶液轉移至已預冷卻至約-10℃的此氨溶液中，同時經由表面下噴射維持氨氣流且將反應溫度維持低於約0℃。隨後在約0℃攪動所得漿液約1 h，且升溫至約20℃並過濾。用二氯甲烷(2體積)沖洗濾餅且使濾液返回至反應器中。將合併之濾液用20% w/v氯化銨水溶液(6體積)洗滌，且用5% w/v檸檬酸水溶液洗滌兩次(每次8體積)。隨後用水洗滌有機層兩次(每次7體積)，且濃縮，得到EX-48 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 約1:1非對映異構體之混合物): δ 5.76 ppm (m, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 4.37 (s, br, 2H), 3.16 (dd,J = 4.2, 13.7 Hz, 0.5H), 3.13 (dd,J = 4.8, 13.8 Hz, 0.5H), 2.93 (dd,J = 6.9, 13.8 Hz, 0.5H), 2.88 (dd,J = 7.4, 13.7 Hz, 0.5H), 2.05-2.30 (m, 3H), 1.13 (d,J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.11 (d,J = 6.5 Hz, 1.5H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H)。將 EX-48 轉化成 EX-51 ：
Figure 02_image162
向反應器中裝入1,1'-羰基二咪唑(CDI，1.30當量)、(S )-1-苯乙醇(1.36當量)及2-甲基四氫呋喃(7體積)且在約25℃攪動1 h。添加EX-48 (1.0當量，比例因數)於2-甲基四氫呋喃(7體積)中之溶液且將混合物冷卻至約-10℃。添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於四氫呋喃中，1.8當量)，且使混合物升溫至約0℃並攪動約1 h。用0.5 M HCl水溶液(10體積)洗滌反應混合物。將經分離之有機層與2.5 M碳酸鉀水溶液(10體積)合併，且將混合物加熱至約50℃並攪動約16 h。移除水層，且將有機層用庚烷(4體積)稀釋且用兩份0.1 M氫氧化鈉水溶液(10體積)萃取。用甲苯(10體積)洗滌合併之氫氧化鈉水溶液相，且用2 M磷酸水溶液將水層調劑至pH約7。用10體積萃取水層，且濃縮有機層以得到EX-51 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 約1:1非對映異構體之混合物，NH2 信號呈現為介於4至6 ppm之間的寬峰)：δ 7.21-7.40  (m, 5H), 5.55-5.76 (m, 2H), 4.95-5.12 (m, 2H), 3.40 (dd,J = 4.4, 14.4 Hz,  0.5H), 3.34 (dd,J = 4.4, 14.4 Hz,  0.5H), 3.17 (dd,J = 7.6, 14.4 Hz,  0.5H), 3.05 (dd,J = 7.6, 14.4 Hz,  0.5H), 2.00-2.29 (m, 3H), 1.55 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 對EX-51進行醯化得到EX-52：
Figure 02_image164
向反應器中裝入EX-51 (1.0當量，比例因數)、二氯甲烷(8體積)及吡啶(1.5當量)。添加乙醯氯於二氯甲烷(1.0 M，1.2當量)中之溶液且在約20℃攪動混合物約1 h。用水(0.5體積)及1.0 M HCl水溶液(10體積)稀釋混合物。分離有機層，且用水(10體積)洗滌並濃縮至乾燥。將粗濃縮物溶解於乙酸異丙酯(5體積)中，用庚烷(20體積)稀釋，且將漿料冷卻至約0℃。在約0℃攪動漿液約20 h且過濾，得到EX-52 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 約1:1非對映異構體之混合物，NH信號呈現為介於9.5至10.5 ppm之間的寬峰) 7.25-7.37 (m, 5H), 5.54-5.80 (m, 2H), 4.97-5.14 (m, 2H), 3.67 (dd,J = 4.5, 11.8 Hz, 0.5H), 3.63 (dd,J = 4.5, 11.8 Hz, 0.5H), 3.45 (dd,J = 8.0, 11.0 Hz, 0.5H), 3.41 (dd,J = 8.0, 11.0 Hz, 0.5H), 1.96-2.32 (m, 6H), 1.58 (d,J = 1.8 Hz, 1.5H), 1.56 (d,J = 1.8 Hz, 1.5H), 1.11 (d,J = 3.3 Hz, 1.5H), 1.09 (d,J = 3.3 Hz, 1.5H)。對 EX-52 進行解析得到 EX-53 ：
Figure 02_image166
向反應器中裝入EX-52 (1.0當量、比例因數)、MIBK (5體積)、磷酸鈉緩衝液(0.1 M，pH 7，25體積)及玫瑰念珠菌脂肪酶(30 wt%)。在約20℃攪動混合物約3天。用MIBK (10體積)稀釋混合物，且移除水層。向有機層中裝入助濾劑且用MIBK沖洗液(5體積)過濾。將經過濾溶液用0.1 M NaHCO3 溶液(20體積)洗滌約三次且用水(20體積)洗滌一次。濃縮溶液，用庚烷(10體積)稀釋，且再濃縮。將所得固體在庚烷(5體積)中自約40℃至約20℃再結晶，過濾且用庚烷(2體積)沖洗。在約40℃乾燥濾餅，得到EX-53 。EX-53 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.26-7.40 (m, 5H), 5.71 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.41 (br s, 2H), 5.01 (m, 2H), 3.41 (dd,J = 4.4, 14.4 Hz, 1H), 3.04 (dd,J = 8.0, 14.4 Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.56 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (d,J = 6.8 Hz, 3H).EX-54 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.24-7.39 (m, 5H), 5.75 (q,J = 6.6 Hz, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.99-5.01 (m, 2H), 3.67 (dd,J = 4.6, 14.5 Hz, 1H), 3.04 (dd,J = 7.8, 14.5 Hz, 1H), 2.07-2.30 (m, 3H), 2.05 (s, 3H),  1.57 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。置換 EX-41 以形成 EX-56 ：
Figure 02_image168
向反應器中裝入EX-41 (1.0當量，比例因數)、溴化鋰(1.8當量)、NMP (5體積)，且加熱至約50℃，持續約2 h。將混合物冷卻至約20℃且用甲基第三丁基醚(23體積)及水(23體積)稀釋。將有機層分離且用水(8體積)洗滌並濃縮至約4體積，得到呈甲基第三丁基醚中之溶液形式之EX-55 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 5.91 (ddt,J = 7.1, 10.2, 17.3 Hz, 1H), 5.15-5.24 (m, 2H), 3.47-3.62 (m, 2H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.17 (dtt,J = 1.3, 7.1, 13.9 Hz, 1H), 2.00 (qt,J = 5.4, 6.7 Hz, 1H), 1.15 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
向EX-55 於甲基第三丁基醚(4體積)中之溶液中裝入亞硫酸鈉(1.5當量)、丙酮(4體積)及水(3體積)。在大氣壓下餾出甲基第三丁基醚時，加熱混合物至約65℃，持續約17 h。添加亞硫酸鈉(1.5當量)及水(1體積)且在約65℃加熱反應物約48 h。冷卻混合物至約20℃且添加丙酮(70體積)。過濾漿液以移除固體，且濃縮濾液，得到EX-56 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 5.76-5.91 (m, 1H), 5.01-5.16 (m, 2H), 2.89 (dd,J = 5.0, 13.9 Hz, 1H), 2.64 (dd,J = 7.4, 13.9 Hz, 1H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.03-2.23 (m, 2H), 1.12 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 對EX-56進行氯化及醯胺化以形成EX-45：
Figure 02_image170
向反應器中裝入EX-56 (1.0當量，比例因數)、四氫呋喃(10體積)及DMF (0.5當量)。接著逐滴添加亞硫醯二氯(2.3當量)且在約20℃攪動混合物約30 min，得到EX-57 之溶液。
向含有經濃縮氫氧化銨(約28 wt%，10體積)之另一反應器中裝入EX-57 溶液，且攪動反應混合物10 min。用乙酸乙酯(40體積)及水(20體積)稀釋混合物，且濃縮有機層，得到EX-45 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.75 (m, 1H), 5.39 (s, br, 2H), 5.04-5.11 (m, 2H), 3.20 (dd,J = 4.4, 14.0 Hz, 1H), 2.96 (dd,J = 7.2, 14.0 Hz, 1H), 2.05-2.30 (m, 3H), 1.13 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。對 EX-48 進行雙乙醯化得到 EX-58 ：
Figure 02_image172
向反應器中裝入EX-48 (1.0當量，比例因數)及乙腈(10體積)。向溶液中裝入乙醯氯(3.0當量)及噠𠯤(3.0當量)於乙腈(18體積)中之混合物且在約20℃攪動約4 h。添加甲醇(5.0當量)且在約20℃攪動混合物約1 h。用乙酸乙酯(30體積)稀釋混合物且用1 M HCl水溶液(5體積)洗滌。濃縮有機層且藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷純化，得到EX-58 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.74 (m, 1H), 5.11 (m, 2H), 3.65 (dd,J = 4.4, 14.4 Hz, 1H), 3.45 (dd,J = 8.0, 14.4 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.15 (d,J = 6.8, 3H)。對 EX-58 進行去對稱化得到 EX-59 ：
Figure 02_image174
向反應器中裝入EX-58 (1.0當量，比例因數)、甲基異丁基酮(5體積)、磷酸鈉緩衝液(0.1 M，pH 7，25體積)及番木瓜脂肪酶(50 wt%)。在約30℃攪動混合物約48 h。用二氯甲烷萃取混合物。濃縮有機層且藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷純化，得到EX-59 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.74 (m, 1H), 5.11 (m, 2H), 3.47 (dd,J = 4.8, 14.4 Hz, 1H), 3.11 (dd,J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.17 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。對 EX-54 進行 去保護得到 EX-59 ：
Figure 02_image176
向反應器中裝入EX-54 (1.0當量，比例因數)、二氯甲烷(20體積)及三氟乙酸(10當量)。在約20℃攪動反應混合物約2.5 h。濃縮混合物，且接著藉助於乙酸異丙酯、隨後藉助於庚烷加以濃縮。將經濃縮反應混合物溶解於庚烷(5體積)中，且藉由真空過濾收集所得固體且乾燥，得到EX-59 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.71 (m, 1H), 5.52 (br. s, 1H), 5.08 (m, 2H), 3.45 (dd,J = 14.4, 4.7 Hz, 1H), 3.09 (dd,J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.15 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。 EX-59 與 EX-60 偶合得到 EX-61 ：
Figure 02_image178
向反應器中裝入EX-60 (1.0當量，比例因數)、N,N -二甲基甲醯胺(10體積)及1-甲基咪唑(3.0當量)。依序將4-二甲胺基吡啶(1.0當量)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.30當量)添加至反應器中。在約20℃攪動內容物約5 min。接著將EX-59 (1.06當量)添加至反應器中。在約20℃攪動內容物約8 h。將反應混合物用乙酸異丙酯(10體積)稀釋且用氯化鈉水溶液(24 wt%，10體積)洗滌。將有機層用5 wt%檸檬酸水溶液(10體積)、0.1 M碳酸鈉水溶液(10體積)洗滌兩次，且接著用氯化鈉水溶液(24 wt%，10體積)洗滌。將有機層濃縮至乾燥且藉由急驟管柱層析，使用乙酸乙酯及庚烷純化，得到EX-61 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 7.67 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.85 - 5.71 (m, 1H), 5.54-5.65 (m, 1H), 5.15-5.24 (m, 2H), 5.02-5.11 (m, 2H), 4.01-4.10 (m, 2H), 3.43-3.72 (m, 6H), 3.17-3.33 (m, 5H), 2.68-2.87 (m, 2H), 2.47 (dd,J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 2.05-2.34 (m, 3H), 1.78-2.04 (m, 7H), 1.47-1.78 (m, 4H), 1.07 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。對 EX-61 進行 去乙醯化得到 EX-62 ：
Figure 02_image180
向反應器中裝入EX-61 (1.0當量，比例因數)、甲基第三丁基醚(30體積)、磷酸鉀緩衝液(0.1 M，pH 7，90體積)及斯氏假單胞菌脂肪酶(100 wt%)。在約20℃攪動混合物約40 h。在約40℃加熱混合物約6天且冷卻至約20℃。用甲基第三丁基醚(50體積)及二氯甲烷(100體積)稀釋混合物且過濾。用水(100體積)稀釋混合物且分離各相。用二氯甲烷反萃取水層三次(每次萃取200體積)，且濃縮經合併之有機層以得到EX-62 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.17 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.70-5.83 (m, 3H), 5.59 (ddd,J = 16.8, 10.4, 7.6 Hz, 1H), 5.04-5.22 (m, 4H), 4.12, 4.06 (ABq,J = 12.0 Hz, 2H), 3.57-3.69 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.17-3.36 (m, 6H), 2.70-2.84 (m, 2H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.08-2.29 (m, 3H), 1.95-2.06 (m, 2H), 1.46-1.94 (m, 6H), 1.15 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。對 A 及 4- 氟 -3- 硝基苯甲酸 進行 SN Ar 得到 B ：
Figure 02_image182
向反應器中裝入A (EX-31 、 EX-32 或 EX-35 ) (1.0當量、比例因數)、4-氟-3-硝基苯甲酸(1.2當量)及四氫呋喃(15體積)。經約10分鐘向反應混合物中裝入第三丁醇鉀於四氫呋喃(2.5當量)中之溶液。在約20℃攪動反應混合物約1小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(20體積)淬滅且用乙酸乙酯(80體積)萃取。將有機層用水(20體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析，使用乙酸乙酯、庚烷及乙酸純化粗產物，得到B (EX-63 、 EX-64 、 EX-65) 。EX-63: R1 = CH3 ,1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.36 - 8.16 (m, 1H), 7.69 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 4.73 (s, 1H), 4.28 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.75 (td,J = 16.7, 13.4, 8.4 Hz, 2H), 2.11 (t,J = 10.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.71 (dt,J = 10.6, 5.2 Hz, 1H)。EX-64: R1 = 環狀 , -CH2 CH2 - ,1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.57 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.43 (m, 1H), 7.13 (dd,J = 5.7, 3.3 Hz, 3H), 5.30 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.27 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.77 (m, 4H), 2.79 (q,J = 5.4 Hz, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H)。EX-65: R1 = 環狀 , -CH2 CH2 CH2 - ,1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.59 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (dd,J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 4.96 (s, 1H), 4.31 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.08 (dt,J = 11.5, 3.5 Hz, 2H), 3.77 (dtd,J = 18.6, 12.0, 2.5 Hz, 2H), 2.76 (dt,J = 12.6, 5.4 Hz, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 2H)。 EX-63 與 EX-53 偶合得到 EX-66 ：
Figure 02_image184
向反應器中裝入EX-63 (1.0當量，比例因數)、EDC•HCl (1.3當量)、DMAP (1.0當量)、乙腈(50體積)、NMI (3.0當量)及EX-53 (1.1當量)。在約20℃攪動混合物約5小時。用乙酸乙酯(300體積)稀釋混合物，且用5 wt%檸檬酸水溶液(150體積)、10% NaOH水溶液(150體積)及水(150體積)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析，使用乙酸乙酯純化粗產物，得到EX-66 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.51 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.04 (m, 1H), 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 13.2, 6.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 7H), 6.83 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.57 (dddd,J = 37.3, 31.1, 17.6, 7.2 Hz, 3H), 4.97 (dd,J = 13.6, 8.6 Hz, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.28 - 4.00 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.24 - 2.90 (m, 2H), 2.83 - 2.62 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.69 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.32 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。對 EX-66 進行 去保護得到 EX-67 ：
Figure 02_image186
向反應器中裝入EX-66 (1.0當量，比例因數)及含15%水之四氫呋喃(20體積)。向溶液中裝入甲磺酸(1體積)且在約65℃攪動約2小時。使反應混合物冷卻至約20℃且用乙酸乙酯(40體積)稀釋。用20 wt%碳酸鉀水溶液(20體積)及水(20體積)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷純化粗產物，得到EX-67 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 5.90 - 5.61 (m, 3H), 5.33 - 4.86 (m, 2H), 4.57 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 4.25 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 3.46 (dd,J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.28 (dd,J = 14.4, 8.1 Hz, 1H), 2.86 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 2.50 - 2.14 (m, 4H), 1.95 (h,J = 6.9, 5.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.14 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 EX-64 及 EX-53 至 EX-68 之偶合 ：
向反應器中裝入EX-64 (1.0當量，比例因數)、EDC•HCl (1.3當量)、DMAP (1.0當量)、乙腈(10體積)、NMI (3.0當量)及EX-53 (1.1當量)。在約20℃攪動混合物約5小時。用乙酸乙酯(50體積)稀釋混合物，且用5 wt%檸檬酸水溶液(25體積)、10% NaOH水溶液(25體積)及水(25體積)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷來純化粗產物，得到EX-68 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.58 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 6H), 7.17 - 7.03 (m, 3H), 5.89 (q,J = 6.6 Hz, 1H), 5.68 (ddt,J = 17.2, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.19 - 4.99 (m, 2H), 4.41 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.24 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.68 (m, 5H), 3.55 (dd,J = 14.5, 7.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.31 (qd,J = 6.9, 4.4 Hz, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 4H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.77 (td,J = 10.9, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 1.63 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
Figure 02_image188
對 EX-68 進行 去保護得到 EX-67 ：
Figure 02_image190
向反應器中裝入EX-68 (1.0當量，比例因數)及含15%水之四氫呋喃(30體積)。向溶液中裝入甲磺酸(1體積)且在約65℃攪動約6小時。使反應混合物冷卻至約20℃且用乙酸乙酯(300體積)稀釋。用20 wt%碳酸鉀水溶液(150體積)及水(150體積)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷來純化粗產物，得到EX-67 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 5.90 - 5.61 (m, 3H), 5.33 - 4.86 (m, 2H), 4.57 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 4.25 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 3.46 (dd,J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.28 (dd,J = 14.4, 8.1 Hz, 1H), 2.86 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 2.50 - 2.14 (m, 4H), 1.95 (h,J = 6.9, 5.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.14 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 EX-65 與 EX-53 偶合得到 EX-69 ：
Figure 02_image192
向反應器中裝入EX-65 (1.0當量，比例因數)、EDC•HCl (1.3當量)、DMAP (1.0當量)、乙腈(10體積)、NMI (3.0當量)及EX-53 (1.1當量)。在約20℃攪動混合物約5小時。用乙酸乙酯(100體積)稀釋混合物，且用5 wt%檸檬酸水溶液(50體積)、10% NaOH水溶液(50體積)及水(50體積)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析，使用乙酸乙酯來純化粗產物，得到EX-69 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.58 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (q,J = 4.2, 3.6 Hz, 7H), 7.18 - 6.95 (m, 3H), 5.88 (q,J = 6.6 Hz, 1H), 5.77 - 5.49 (m, 1H), 5.14 - 4.93 (m, 4H), 4.27 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 4H), 3.90 - 3.68 (m, 3H), 3.55 (dd,J = 14.5, 7.8 Hz, 1H), 2.75 (dt,J = 13.7, 5.2 Hz, 2H), 2.32 (td,J = 7.0, 4.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 4H), 1.98 (td,J = 10.0, 9.3, 4.5 Hz, 1H), 1.62 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。對 EX-69 進行去保護得到 EX-67 ：
Figure 02_image194
向反應器中裝入EX-69 (1.0當量，比例因數)及含15%水之四氫呋喃(30體積)。向溶液中裝入甲磺酸(1體積)且在約65℃攪動約24小時。使反應混合物冷卻至約20℃且用乙酸乙酯(300體積)稀釋。用20 wt%碳酸鉀水溶液(150體積)及水(150體積)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷來純化粗產物，得到EX-67 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 5.90 - 5.61 (m, 3H), 5.33 - 4.86 (m, 2H), 4.57 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 4.25 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 3.46 (dd,J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.28 (dd,J = 14.4, 8.1 Hz, 1H), 2.86 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 2.50 - 2.14 (m, 4H), 1.95 (h,J = 6.9, 5.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.14 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。對 EX-67 進行還原環化得到 EX-70 ：
Figure 02_image196
向反應器中裝入EX-67 (1.0當量，比例因數)、鐵(30當量)及乙酸(10體積)。在約70℃攪動混合物約1小時。將反應混合物冷卻至約20℃且裝入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.0當量)。在約20℃攪動混合物約40分鐘。用乙酸乙酯(40體積)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。將有機層用20 wt%碳酸鉀水溶液(20體積)洗滌兩次且用水(20體積)洗滌一次。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷來純化粗產物，得到EX-70 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.86 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.38 (m, 2H), 7.16 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 - 5.67 (m, 3H), 5.25 - 4.80 (m, 2H), 4.28 - 4.03 (m, 3H), 3.63 - 3.38 (m, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 2H), 2.73 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.33 (dq,J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.05 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.61 (m, 2H), 1.26 (td,J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 1.14 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 EX-70 與 EX-11 偶合得到 EX-71 ：
Figure 02_image198
向反應器中裝入EX-70 (1當量，比例因數)、EX-11 (1.1當量)、硫酸鎂(200 wt%)及二氯甲烷(20體積)。在約20℃攪動混合物約1小時。向混合物中裝入三乙基矽烷(2.0當量)及TFA (2當量)且在約20℃攪動約3小時。用二氯甲烷(100體積)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。用2M碳酸鉀水溶液(50體積)及水(50體積)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷來純化粗產物，得到EX-71 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 2H), 7.16 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.75 (ddt,J = 17.2, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 5.58 (ddd,J = 16.9, 10.7, 7.8 Hz, 1H), 5.22 - 4.96 (m, 4H), 4.08 (q,J = 12.0 Hz, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 3.35 - 3.18 (m, 6H), 2.76 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 2.52 (td,J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 2.15 (dt,J = 29.2, 8.4 Hz, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.46 (m, 6H), 1.15 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。對 EX-11 進行 還原胺化得到 EX-13 及將 EX-13 水解成 EX-60 ：步驟 1
Figure 02_image200
步驟 2
Figure 02_image202
將先前製備的EX-11 (1.2當量)於約10體積乙腈中之溶液與乙腈(4體積)合併且冷卻至約0℃，隨後與三乙基矽烷(2.0當量)及三氟乙酸(0.5當量)合併。經約10分鐘向此混合物中裝入EX-12 (1當量，比例因數)於乙腈(1體積)中之溶液。使混合物升溫至約20℃且隨後老化約25小時。隨後將反應混合物與磷酸三鉀水溶液(2 M，5體積)及甲基第三丁基醚(5體積)合併。分離各層且用水(5體積)洗滌有機層，產生EX-13 。濃縮此溶液，其後添加四氫呋喃(4體積)。再次濃縮溶液且與四氫呋喃(4體積)、甲醇(4體積)、水(0.7體積)及氫氧化鈉(50 wt%於水中，2當量)合併。將此混合物加熱至約60℃，持續約13 h，接著冷卻至20℃且與溶解於水(8體積)中之甲基第三丁基醚(8體積)及硫酸氫鈉單水合物(2.5當量)合併。在攪動約45分鐘之後，分離各層且用水洗滌所得有機溶液三次(每次5體積)。將溶液濃縮至約3體積，其後裝入2-甲基-2-丁醇(12體積)。將混合物進一步濃縮至約12體積之總體積，且隨後調節至約55℃。添加EX-60 晶種(約0.1 wt%)，其後經約4小時將混合物調節至5℃且老化約2小時。過濾漿液且將所得EX-60 雙(第三戊基醇)溶劑合物與乙腈(15體積)合併，並在20℃老化約6 h，隨後經2 h冷卻至5℃且再保持約6 h。過濾漿液且在真空烘箱中於約50℃乾燥約23 h，得到EX-60 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.17 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 - 5.51 (m, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.76 (dd,J = 14.8, 3.3 Hz, 1H), 3.67 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.49 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.27 (m, 4H), 3.19 (dd,J = 14.9, 9.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.54 (tq,J = 11.8, 4.7, 3.0 Hz, 1H), 2.17 - 1.96 (m, 3H), 1.97 - 1.73 (m, 3H), 1.73 - 1.41 (m, 3H)。 EX-51 與 EX-60 進行 醯胺偶合得到 EX-74 及對 EX-74 進行去保護得到 EX-62 ： 步驟 1
Figure 02_image204
步驟 2
Figure 02_image206
向反應器中裝入EX-60 (1.0當量，比例因數)、EX-51 (1.06當量)、4-二甲胺基吡啶(1.0當量)及乙腈(8體積)。在約20℃下攪動混合物。將1-甲基咪唑(3.0當量)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.3當量)及乙腈(2體積)裝入反應器中。在約20℃攪動反應混合物約22小時。將甲苯(10體積)及0.2 M氫氧化鈉(8體積)裝入反應器中。分離各層。將第二份0.2M氫氧化鈉(8體積)裝入至反應器中。將混合物加熱至約40℃，隨後分離各層。在約40℃下用10%檸檬酸水溶液(8體積)洗滌有機物。隨後，將有機物加熱至約50℃且真空蒸餾至約5體積。將甲苯(3體積)裝入反應器中，且將混合物之溫度調節至約20℃。將三氟乙酸(15.0當量)裝入至反應器中。使混合物老化約三小時。隨後，經約20分鐘將此物流轉移至含有2M氫氧化鈉(16體積)之獨立反應器中。將兩相混合物加熱至約40℃且分離各層。用10%檸檬酸水溶液(8體積)及水(16體積)洗滌有機物。將有機物轉移至清潔反應器且將溫度調節至約45℃。向反應器中裝入正庚烷(3體積)，隨後裝入EX-62 晶種(0.01當量)。使混合物老化約1小時，隨後經約三小時冷卻至約0℃。經約兩小時將庚烷(9體積)裝入反應器中，接著使混合物老化約18小時。過濾混合物，用9:1 正庚烷/甲苯(5體積)洗滌且在真空烘箱中於約50℃乾燥約21小時，得到EX-62 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 - 7.65 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 7.06 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.82 - 5.69 (m, 1H), 5.63 - 5.52 (m, 1H), 5.22 - 5.04 (m, 4H), 4.14 - 4.02 (q,J = 12.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.35 - 3.21 (m, 6H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.47 (m, 6H), 1.18 - 1.10 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。對 EX-62 及 EX-72 進行 醯胺化得到 EX-73 ：
Figure 02_image208
向反應容器中裝入EX-62 (1.0當量，比例因數)、EX-72 (1.1當量)、4-二甲胺基吡啶(1.0當量)及乙腈(10體積)。向此混合物中裝入1-甲基咪唑(3.0當量)及N -(3-二甲胺基丙基)-N′ -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.2當量)，且在約20℃下攪動內容物約12小時。向反應器中裝入乙酸乙酯(10體積)及10%檸檬酸水溶液(10體積)，且分離各層。用15 wt%氯化鈉水溶液(10體積)洗滌有機層，且分離各層。將有機層溶劑轉化到甲苯中，且隨後用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.25 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.16 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.76 (ddt,J = 17.4, 10.5, 7.1 Hz, 1H), 5.55 (ddd,J = 16.9, 10.4, 7.9 Hz, 1H), 5.21 - 5.03 (m, 4H), 4.11 (t,J = 11.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.85 - 3.56 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.32 (dd,J = 14.4, 5.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.58 - 1.56 (m, 14H), 1.15 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。將 EX-73 閉環複分解成 化合物 1 ：
Figure 02_image210
向反應容器中裝入EX-73 (1.0當量，比例因數)於甲苯(9體積)中之溶液。裝入甲苯(180體積)，且將內容物加熱至約85℃。經約1 h裝入荷維達-格拉布斯II催化劑(0.10當量)於甲苯(8體積)中之溶液。裝入甲苯(2體積)，且將內容物攪動約30 min。使反應混合物冷卻至約70℃且裝入乙腈(2體積)。濃縮內容物，得到化合物 1 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.66 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 8.5, 2.2 Hz), 7.22 (dd,J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.00 (ddd,J = 14.2 Hz, 6.6 Hz, 6.6 Hz, 1H), 5.51 (dd,J = 15.4 Hz, 8.1 Hz, 1H), 4.05 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.94 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (dd,J = 8.0 H, 2.6 Hz, 1H), 3.61 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 3.26 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.01 (dd,J = 15.0 Hz, 10.2 Hz, 1H), 2.80 (ddd,J = 17.2 Hz, 3.3 Hz, 3.3 Hz, 1H), 2.69 (ddd,J = 16.8 Hz, 8.3 Hz, 8.3 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.36 ((m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.99 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.37 (ddd,J = 14.3 Hz, 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 1.02 (d,J = 6.6 Hz, 3H).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.75 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (dd,J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (dt,J = 15.6 Hz, 6.4 Hz, 1H), 5.58 (dd,J = 15.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.06 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.99 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.81 (dd,J = 14.8 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.30 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.97 (dd,J = 15.2 Hz, 11.2 Hz, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.07 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。 EX-72 與 EX-77 偶合得到化合物 1 ：
Figure 02_image212
在約20℃向反應器中裝入EX-77 (1當量，比例因數)、EX-72 (1.25當量)、DMAP (1.0當量)、MeCN (10 V), NMI (2.0當量)及EDC·HCl (1.5當量)，接著攪動約14 h。用EtOAc (20 V)稀釋反應混合物，隨後添加10 wt%檸檬酸水溶液(10 V)。分離各層，接著用水(10 V)洗滌有機層。分離各層，且經硫酸鈉乾燥有機層。經由過濾移除乾燥劑，接著將濾液濃縮至乾燥，得到化合物 1 。中間體 EX-73 ·DCA 之鹽形成
Figure 02_image214
向反應容器中裝入EX-73於乙酸乙酯中之溶液。真空蒸餾溶液至5體積。向此混合物中裝入甲基第三丁基醚(10 V)，且真空蒸餾溶液至3體積。向此混合物中裝入甲基第三丁基醚(10 V)，且真空蒸餾溶液至5體積。向此混合物中裝入甲基第三丁基醚(10 V)，且將混合物精煉過濾至清潔反應器中。經約30分鐘向此反應器中裝入二環己胺(1.1當量)。在添加結束時，裝入EX-73·DCA 晶種(0.5當量)，且使混合物老化約2小時。經2小時將正庚烷(10體積)裝入反應器中，且使混合物老化約12小時。過濾漿液且用3:2 (v/v) MTBE/庚烷(5體積)洗滌，且接著在真空烘箱中於60℃乾燥約24小時，得到EX-73·DCA 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.75 (s, 1H), 7.64 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.14 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.83 - 5.68 (m, 1H), 5.54 (ddd,J = 17.1, 10.4, 7.9 Hz, 1H), 5.19 - 4.98 (m, 4H), 4.15 - 3.94 (m, 5H), 3.73 (s, 4H), 3.64 (dd,J = 13.9, 7.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 3H), 3.41 - 3.26 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.95 - 2.72 (m, 4H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.36 (m,J = 6.4 Hz, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.99 (d,J = 10.2 Hz, 6H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 5H), 1.70 - 1.48 (m, 6H), 1.47 - 1.29 (m, 4H), 1.28 - 1.01 (m, 11H)中間體 EX-73 ·TBD 之鹽形成 ：
Figure 02_image216
在約20℃下將具有EX-73 (1.0當量)、甲基第三丁基醚(10體積)及1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(1.0當量)之反應容器混合約3天。過濾漿液，用甲基第三丁基醚(4體積)沖洗燒瓶，接著將濾餅在真空烘箱中於約60℃乾燥約5天，得到EX-73·TBD 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.52 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (dd,J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.79 (ddt,J = 17.1, 10.2, 7.0 Hz, 1H), 5.52 (ddd,J = 17.2, 10.4, 7.8 Hz, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 2H), 5.06 - 4.97 (m, 2H), 4.09 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.98 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (dd,J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 5H), 3.29 - 3.16 (m, 8H), 2.76 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 2.54 - 2.28 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.95 (dp,J = 11.9, 5.8 Hz, 5H), 1.85 (s, 2H), 1.72 (dd,J = 19.5, 9.5 Hz, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.55 (q,J = 9.9, 9.3 Hz, 1H), 1.19 (s, 1H), 1.12 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。中間體 EX-73 ·(-)- 辛可尼丁 之鹽形成 ：
Figure 02_image218
在約20℃下將具有EX-73 (1.0當量)、甲基第三丁基醚(10體積)及(-)-辛可尼丁(1.0當量)之反應容器攪動約3天. 過濾漿液，用甲基第三丁基醚(4體積)沖洗燒瓶，接著將濾餅在真空烘箱中於約60℃乾燥約5天，得到EX-73·(-)- 辛可尼丁 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.91 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.83 (ddt,J = 17.3, 10.3, 7.1 Hz, 1H), 5.62 - 5.42 (m, 2H), 5.15 - 4.98 (m, 5H), 4.94 (dt,J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.11 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.56 - 3.22 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 2.76 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.52 (dt,J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.07 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.55 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。中間體 EX-73 ·(-)- 奎寧 之鹽形成
Figure 02_image220
向反應容器中裝入EX-73 (1.0當量)及甲基第三丁基醚(20體積)及(-)-奎寧(1.0當量)且在約50℃下攪動約1天。使反應混合物冷卻至約20℃且攪動約3天。使反應混合物冷卻至約20℃且攪動約3天。過濾漿液，接著將濾餅在真空烘箱中於約60℃乾燥約3天，得到EX-73· (-)- 奎寧 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.76 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.55 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (dd,J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.83 (ddt,J = 17.4, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 5.64 (ddd,J = 17.1, 10.4, 6.7 Hz, 1H), 5.51 (ddd,J = 17.1, 10.4, 7.8 Hz, 1H), 5.15 (dd,J = 10.4, 1.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.00 (m, 5H), 4.46 (s, 1H), 4.13 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.03 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.50 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 7H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.80 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.58 - 2.30 (m, 2H), 2.17 (dt,J = 14.2, 7.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.20 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。對中間體 EX-73·DCA 進行 鹽分解得到 EX-73
Figure 02_image222
向反應容器中裝入EX73·DCA (1.0當量，比例因數)及甲苯(75體積)且在約20℃下攪動以獲得溶液。向容器中裝入鹽酸水溶液(75體積)，攪動所得兩相混合物，且分離各層。向含有有機層之容器中裝入水(75體積)，攪動所得兩相混合物，且分離各層。向含有有機層之容器中裝入氯化鈉水溶液(75體積)，攪動所得兩相混合物，且分離各層。向含有有機層之容器中裝入氯化鈉水溶液(75體積)，攪動所得兩相混合物，且分離各層。有機層未經分離即直接用於下一步驟中。對中間體 EX-73·TBD 進行 鹽分解得到 EX-73
向反應容器中裝入EX-73·TBD (1.0當量，比例因數)及甲苯(75體積)且在高溫下攪動以獲得溶液。向容器中裝入鹽酸水溶液(75體積)，攪動所得兩相混合物，且分離各層。向含有有機層之容器中裝入水(75體積)，攪動所得兩相混合物，且分離各層。向含有有機層之容器中裝入氯化鈉水溶液(75體積)，攪動所得兩相混合物，且分離各層。向含有有機層之容器中裝入氯化鈉水溶液(75體積)，攪動所得兩相混合物，且分離各層。有機層未經分離即直接用於下一步驟中。
Figure 02_image224
對中間體 EX-73 ·(-)- 辛可尼丁 進行 鹽分解 得到 EX-73
Figure 02_image226
向反應容器中裝入EX-73·(-)- 辛可尼丁 (1.0當量，比例因數)及甲苯(75體積)且在約20℃下攪動以獲得溶液。向容器中裝入鹽酸水溶液(75體積)，攪動所得兩相混合物，且分離各層。向含有有機層之容器中裝入水(75體積)，攪動所得兩相混合物，且分離各層。向含有有機層之容器中裝入氯化鈉水溶液(75體積)，攪動所得兩相混合物，且分離各層。向含有有機層之容器中裝入氯化鈉水溶液(75體積)，攪動所得兩相混合物，且分離各層。有機層未經分離即直接用於下一步驟中。用 EX-11 對 3- 胺基 -4- 氟苯甲酸甲酯進行還原胺化得到 EX-78 ：
Figure 02_image228
向反應容器中裝入3-胺基-4-苯甲酸甲酯(1.0當量)、硫酸鎂(1.3當量)、乙腈(30體積)及呈二氯甲烷溶液(12體積)形式之EX-11 (比例因數，1.00當量)。在約20℃下攪動混合物約0.5 h，隨後添加三乙基矽烷(2當量)及三氟乙酸(2當量)。在約20℃下攪動混合物約17 h。一旦反應被視為完成，過濾混合物，濃縮且藉由層析，用己烷及EtOAc純化，得到EX-78 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.34-7.21 (m, 2H), 6.96 (dd,J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.57-5.43 (m, 1H), 5.28-5.15 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.45-3.34 (m, 4H), 3.30 (dd,J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.76-1.49 (m, 2H)。使用 EX-31 進行 SN Ar 得到 EX-79 ：
Figure 02_image230
向反應容器中裝入EX-31 (1.1當量)及N,N -二甲基甲醯胺(10體積)。向此容器中添加第三戊醇鈉(40 wt%於甲苯中，1.5當量)。在約20℃下攪動混合物約10 min，接著裝入EX-78 (比例因數，1.00當量)於N,N -二甲基甲醯胺(10體積)中之溶液。在約70℃攪動混合物約1 h。一旦反應被視為完成，將混合物裝入含有水(200體積)及2-甲基四氫呋喃(200體積)之容器中。使各相分離且分配水層。用2-甲基四氫呋喃(100體積)萃取水相。使各相分離且分配水層。用水(200體積)洗滌合併之有機相。使各相分離且分配水層。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮且經由層析，用己烷及EtOAc純化，得到EX-79 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.61-7.51 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.76 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.63-5.49 (m, 1H), 5.26-5.16 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.26-4.02 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 7H), 3.33-3.17 (m, 4H), 3.07 (dd,J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 2.85-2.67 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.18-1.84 (m, 6H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H)。對 EX-79 進行 酯水解得到 EX-80 ：
Figure 02_image232
向反應容器中裝入EX-79 (比例因數，1.00當量)、四氫呋喃(20體積)及水(20體積)。裝入氫氧化鋰單一水合物(11當量)。在約70℃攪動混合物約22 h。一旦反應被視為完成，將混合物冷卻至約20℃且用1 M鹽酸水溶液酸化至約pH 1。隨後用2-甲基四氫呋喃(40體積)萃取混合物。使各層分離且分配水相。將有機物濃縮，且經由層析用己烷及EtOAc純化，得到EX-80 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.60-7.53 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.31-7.15 (m, 1H - 與溶劑峰重疊), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.80 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.63-5.49 (m, 1H), 5.28-5.16 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.29-4.13 (m, 2H), 3.51-3.36 (m, 7H), 3.33-3.15 (m, 4H), 3.08 (dd,J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.54-2.39 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 3H), 2.00-1.84 (m, 3H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H)。 EX-80 與 EX-51 偶合得到 EX-81 ：
Figure 02_image234
向反應容器中裝入EX-80 (1.00當量，比例因數)、乙腈(50體積)、N -甲基咪唑(3當量)、4-二甲胺基吡啶(1當量)及1-(3-二甲胺基丙基)-2-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.3當量)且攪動內容物。將EX-51 (1.1當量)裝入至容器中且在約20℃下攪動內容物約20 h。當反應被視為完成時，用乙酸乙酯(150體積)及5%檸檬酸水溶液(100體積)稀釋內容物。攪動內容物且使各層分離。分配水層，且用0.5 M氫氧化鈉水溶液(100體積)洗滌有機物。攪動內容物且使各層分離。分配水層，且用水(100體積)洗滌有機物。攪動內容物且使各層分離。分配水層，且濃縮有機物，且經由層析用己烷及EtOAc來純化，得到EX-81 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.65-7.53 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.19-7.02 (m, 5H), 6.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.67-5.42 (m, 3H), 5.25-5.12 (m, 2H), 5.01-4.87 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.19-3.86 (m, 3H), 3.45-3.33 (m, 7H), 3.23 (s, 3H), 3.19-2.99 (m, 4H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 5H), 1.97-1.79 (m, 5H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.34 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.92 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。縮醛水解、胺基甲酸酯裂解、還原胺化以形成 EX-62 ：
Figure 02_image236
向反應容器中裝入EX-81 (1.00當量，比例因數)、四氫呋喃(20體積)及水(4體積)且攪動內容物。將甲磺酸(10當量)裝入至容器中且在約65℃下攪動內容物約18 h。當反應被視為完成時，用飽和碳酸氫鈉水溶液(40體積)及2-甲基四氫呋喃(80體積)稀釋內容物。攪動內容物且使各層分離。分配水層且用水(80體積)洗滌有機物。攪動內容物且使各層分離。分配水層，濃縮有機物且不經進一步純化即立即使用。向反應容器中裝入EX-82 (1當量，比例因數為來自前一步驟的EX-81 )、乙腈(20體積)及硫酸鎂(17當量)，且攪動內容物。將三乙基矽烷(8當量)及三氟乙酸(20當量)裝入至容器中且在約20℃下攪動內容物約46 h。當反應被視為完成時，過濾內容物，濃縮且經由層析，用己烷及EtOAc來純化，得到EX-62 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.17 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.70-5.83 (m, 3H), 5.59 (ddd,J = 16.8, 10.4, 7.6 Hz, 1H), 5.04-5.22 (m, 4H), 4.12, 4.06 (ABq,J = 12.0 Hz, 2H), 3.57-3.69 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.17-3.36 (m, 6H), 2.70-2.84 (m, 2H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.08-2.29 (m, 3H), 1.95-2.06 (m, 2H), 1.46-1.94 (m, 6H), 1.15 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。4- 氟 -3- 硝基苯甲酸與 EX-51 偶合得到 EX-83 ：
Figure 02_image238
向反應器中裝入EX-51 (1.0當量，比例因數)、4-氟-3-硝基苯甲酸(1.2當量)、N,N-二異丙胺(3.0當量)、HATU (1.2當量)及乙腈(10體積)。在約20℃攪拌混合物約15小時。用乙酸乙酯(50體積)稀釋反應混合物，且用5 wt%檸檬酸水溶液(25體積)及水(25體積)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由層析純化，得到EX-83 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.91 (s, 1H), 8.78 (dd,J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.35 (ddd,J = 8.7, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 6H), 5.90 (q,J = 6.6 Hz, 1H), 5.68 (ddt,J = 17.2, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 2H), 3.77 (dd,J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.57 (dd,J = 14.5, 7.9 Hz, 1H), 2.33 (ddd,J = 13.6, 7.0, 4.4 Hz, 1H), 2.17 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.64 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。對 EX-31 及 EX-83 進行 SN Ar 得到 EX-84 ， 隨後 進行 去保護得到 EX-85 ：
向反應器中裝入EX-83 (1.0當量，比例因數)、EX-31 (1.2當量)及四氫呋喃(15體積)。經約10分鐘向反應混合物中裝入第三丁醇鉀於四氫呋喃(2.5當量)中之溶液。在約20℃攪動反應混合物約1小時。用5%乙酸水溶液(130體積)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(160體積)萃取。將有機層用水(130體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於含10%水之四氫呋喃(25體積)中。向溶液中裝入甲磺酸(2體積)且在約65℃攪動約3小時。使反應混合物冷卻至約20℃且用乙酸乙酯(160體積)稀釋。用20 wt%碳酸鉀水溶液(130體積)及水(130體積)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷來純化粗產物，得到EX-85 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.60 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.10 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 5.82 - 5.67 (m, 3H), 5.17 - 5.04 (m, 2H), 4.57 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 4.25 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.46 (dd,J = 14.4, 4.3 Hz, 1H), 3.28 (dd,J = 14.4, 8.1 Hz, 1H), 2.86 (q,J = 5.6 Hz, 2H), 2.31 (dddd,J = 20.7, 10.8, 8.7, 5.6 Hz, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 3H), 1.95 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.14 (dd,J = 6.8, 1.8 Hz, 3H)。
Figure 02_image240
對 EX -32 及 EX-83 進行 SN Ar 得到 EX-86 ， 隨後 進行 去保護得到 EX-85 ：
Figure 02_image242
向反應器中裝入EX-83 (1.0當量，比例因數)、EX-32 (1.5當量)及四氫呋喃(15體積)。經約10分鐘向反應混合物中裝入第三丁醇鉀於四氫呋喃(2.5當量)中之溶液。在約20℃攪動反應混合物約1小時。用5%乙酸水溶液(160體積)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(160體積)萃取。將有機層用水(160體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於含10%水之四氫呋喃(30體積)中。向溶液中裝入甲磺酸(2體積)且在約65℃攪動約21小時。使反應混合物冷卻至約20℃且用乙酸乙酯(160體積)稀釋。用20 wt%碳酸鉀水溶液(160體積)及水(160體積)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷來純化粗產物，得到EX-85 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.60 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.10 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 5.82 - 5.67 (m, 3H), 5.17 - 5.04 (m, 2H), 4.57 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 4.25 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.46 (dd,J = 14.4, 4.3 Hz, 1H), 3.28 (dd,J = 14.4, 8.1 Hz, 1H), 2.86 (q,J = 5.6 Hz, 2H), 2.31 (dddd,J = 20.7, 10.8, 8.7, 5.6 Hz, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 3H), 1.95 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.14 (dd,J = 6.8, 1.8 Hz, 3H)。4- 氟 -3- 硝基苯甲酸與 EX-51 偶合得到 EX-83 ， 隨後進行去保護得到 EX-87 ：
Figure 02_image244
向反應器中裝入EX-51 (1.0當量，比例因數)、4-氟-3-硝基苯甲酸(1.2當量)、N,N-二異丙胺(3.0當量)、HATU (1.2當量)及乙腈(20體積)。在約20℃攪拌混合物約15小時。用乙酸乙酯(200體積)稀釋反應混合物，且用5%檸檬酸水溶液(100體積)及水(100體積)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。用二氯甲烷(20體積)及三氟乙酸(30.0當量)稀釋粗物質，且攪拌混合物約3小時。將反應混合物用乙酸乙酯(200體積)稀釋且用水(100體積)洗滌。將水層用10 wt%檸檬酸水溶液中和至約pH 6且用乙酸乙酯(100體積)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷來純化粗產物，得到EX-87 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.78 (dd,J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.36 (ddd,J = 8.7, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 5.92 - 5.80 (m, 2H), 5.80 - 5.67 (m, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 2H), 3.50 (dd,J = 14.4, 4.3 Hz, 1H), 3.30 (dd,J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 2.35 (ddt,J = 12.9, 10.9, 6.8 Hz, 1H), 2.19 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.16 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。對 EX-31 及 EX-87 進行 SN Ar 得到 EX-88 ：
Figure 02_image246
向反應器中裝入EX-87 (1.0當量，比例因數)、EX-31 (1.2當量)及四氫呋喃(10體積)。經約5分鐘向反應混合物中裝入第三丁醇鉀於四氫呋喃(2.5當量)中之溶液。在約20℃下攪動反應混合物約30分鐘。用5 wt%乙酸水溶液(10體積)及乙酸乙酯(20體積)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(20體積)萃取水層。將有機層用飽和氯化鈉水溶液(10體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷來純化粗產物，得到EX-88 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd,J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 6.94 (m, 3H), 5.86 - 5.61 (m, 3H), 5.21 - 5.02 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.25 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.15 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.45 (d,J = 28.5 Hz, 7H), 3.28 (dd,J = 14.3, 8.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.33 (ddd,J = 13.3, 6.6, 3.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.11 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 1.93 (d,J = 10.9 Hz, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.15 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。對 EX-88 進行 去保護得到 EX-85 ：
Figure 02_image248
向反應器中裝入EX-88 (1.0當量，比例因數)及含15%水之四氫呋喃(20體積)。向溶液中裝入甲磺酸(0.5體積)且在約65℃攪動約4小時。使反應混合物冷卻至約20℃且用乙酸乙酯(80體積)稀釋。用20 wt%碳酸鉀水溶液(20體積)及水(20體積)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷來純化粗產物，得到EX-85 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.60 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.10 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 5.82 - 5.67 (m, 3H), 5.17 - 5.04 (m, 2H), 4.57 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 4.25 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.46 (dd,J = 14.4, 4.3 Hz, 1H), 3.28 (dd,J = 14.4, 8.1 Hz, 1H), 2.86 (q,J = 5.6 Hz, 2H), 2.31 (dddd,J = 20.7, 10.8, 8.7, 5.6 Hz, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 3H), 1.95 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.14 (dd,J = 6.8, 1.8 Hz, 3H)。對 EX-51 進行醯化且進行氧化裂解得到 EX-89 ：
Figure 02_image250
向反應器中裝入EX-51 (1.0當量，比例因數)、噠𠯤(1.5當量)、乙醯氯(1.5當量)及乙腈(10體積)。在約20℃攪拌混合物約15小時。將反應混合物用乙酸乙酯(20體積)稀釋且用三份水(10體積)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗物質溶解於四氫呋喃:水(10:1 v/v，10體積)中且添加4-甲基嗎啉(1.5當量)。添加2,6-二甲基吡啶(2.0當量)及四氧化鋨(4 wt%於水中，0.02當量)且在約20℃攪拌混合物約15小時。添加過碘酸鈉(2.0當量)且攪拌混合物約30分鐘。用5 wt%乙酸水溶液(20體積)及水(40體積)稀釋反應混合物，且用五份乙酸乙酯(20體積)萃取水層。將合併之有機層用兩份水(10體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析，使用乙酸乙酯、庚烷及乙酸純化粗產物，得到EX-89 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.70 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 5H), 6.14 (s, 1H), 5.74 (dq,J = 23.3, 6.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.64 - 1.52 (m, 3H), 1.19 - 1.07 (m, 3H)。對 EX-89 進行 塞弗特 - 吉伯特 (Seyferth-Gilbert) 同系化得到 EX-90 ：
Figure 02_image252
向反應器中裝入EX-89 (1.0當量，比例因數)、碳酸鉀(3.0當量)及甲醇(10體積)。添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(10 wt%於乙腈中，2.0當量)且在約20℃攪拌混合物約8小時。用乙酸乙酯(20體積)稀釋反應混合物，用兩份水(10體積)洗滌。將水層用乙酸酸化至pH 4且用兩份乙酸乙酯(10體積)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到EX-90 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.77 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 14.5, 6.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 對 EX-90 進行去保護得到 EX-91 ：
Figure 02_image254
向反應器中裝入EX-90 (1.0當量，比例因數)、二氯甲烷(20體積)及三氟乙酸(15.0當量)。將混合物加熱至約40℃且攪拌約1小時。濃縮反應混合物且藉由層析使用乙酸乙酯及庚烷純化粗產物，得到EX-91 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.57 (s, 2H), 3.52 (dd, J = 14.3, 5.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 2.52 - 2.25 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。對 EX-51 進行 硼氫化得到 EX-92 ：
Figure 02_image256
向反應器中裝入EX-51 (1.0當量，比例因數)及四氫呋喃(20體積)。在冰水浴中冷卻混合物且在約1分鐘內添加硼烷-THF複合物(1 M於四氫呋喃中，1.2當量)。使混合物升溫至約20℃且攪拌約30分鐘。在約1分鐘內再添加硼烷-THF複合物(1 M於四氫呋喃中，1.2當量)且攪拌混合物約15分鐘。在冰水浴中冷卻反應混合物且添加6 M氫氧化鈉(20.0當量)。添加過氧化氫(30 wt%於水中，20.0當量)。使反應混合物升溫至約20℃且攪拌約30分鐘。將反應混合物用乙酸酸化至pH 4且用乙酸乙酯(100體積)稀釋。將有機層用10 wt%硫代硫酸鈉水溶液(20體積)、水(20體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，且藉由層析使用乙酸乙酯、庚烷及乙酸來純化粗產物，得到EX-92 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 - 7.30 (m, 4H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 5.72 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 14.4, 5.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 2.17 (dt, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H), 1.63 - 1.41 (m, 6H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。將 EX-92 乙醯化成 EX-93 、對 EX-93 進行帕 裡 克 - 多林 (Parikh-Doering) 氧化得到 EX-94 及進行塞弗特 - 吉伯特同系化得到 EX-95 ：
Figure 02_image258
向反應器中裝入EX-92 (1.0當量，比例因數)及乙腈(10體積)。添加噠𠯤(1.5當量)及乙醯氯(1.5當量)且在約20℃攪拌反應混合物約5小時。用乙酸乙酯(100體積)及用兩份水(50體積)稀釋反應混合物。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。向粗產物中裝入甲醇(10體積)且添加碳酸鉀(5.0當量)。在約20℃攪拌反應混合物約2小時。用乙酸乙酯(100體積)及5 wt%乙酸水溶液(50體積)稀釋反應混合物。用兩份乙酸乙酯(50體積)萃取水層。將合併之有機層用水(50體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到EX-93 (1.0當量，比例因數)，接著將其與三氧化硫-吡啶複合物(3.0當量)、二氯甲烷(100體積)、二甲亞碸(5體積)及三乙胺(3.0當量)一起裝入至反應器中，且在約20℃攪拌反應混合物約3小時。用乙酸乙酯及5 wt%乙酸水溶液(500體積)稀釋反應混合物。將有機層用兩份10 wt%氯化鈉(500體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到EX-94 。用甲醇(1000體積)稀釋粗物質。裝入碳酸鉀(5.0當量)及(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(10 wt%於乙腈中，2.0當量)且在約20℃攪拌反應混合物約4小時。用乙酸乙酯(1000體積)及5 wt%乙酸水溶液(500體積)稀釋反應混合物。將有機層用兩份10 wt%氯化鈉(500體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到EX-95 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.37 - 7.28 (m, 5H), 5.76 (q,J = 6.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 2.32 (dt,J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 2.20 (tdd,J = 7.2, 4.3, 2.7 Hz, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 1.92 (t,J = 2.6 Hz, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.57 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.48 (dt,J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 1.10 (t,J = 6.5 Hz, 3H)。用碘化乙基三苯基鏻對 EX-89 進行 維蒂希烯化得到 EX-96 ：
Figure 02_image260
向反應器中裝入碘化乙基三苯基鏻(2.0當量)及四氫呋喃(20體積)。將反應混合物冷卻至約-78℃且添加正己基鋰(2.3 M於己烷中，2.0當量)。使反應混合物升溫至約20℃且攪拌約30分鐘。將反應混合物冷卻至約-78℃且添加呈四氫呋喃溶液(20體積)形式的EX-89 (1.0當量，比例因數)。使反應混合物升溫至約20℃且攪拌約1小時。用5 wt%乙酸水溶液(50體積)及乙酸乙酯(100體積)淬滅反應混合物。將有機層用兩份水(20體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。向粗產物中裝入二氯甲烷(15體積)及三氟乙酸(3體積)。將反應混合物加熱至約40℃且攪拌約2小時。濃縮反應混合物。用2-甲基四氫呋喃(30體積)稀釋粗產物，且用三份0.5 M氫氧化鈉水溶液(30體積)萃取有機層。用甲基第三丁基醚(20體積)洗滌經合併之水層，且隨後用乙酸酸化至pH 4。用三份乙酸乙酯(50體積)萃取水層，且用兩份水(10體積)洗滌經合併之有機層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，且藉由層析使用乙酸乙酯、庚烷及乙酸來純化，得到EX-96 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.68 - 5.55 (m, 1H), 5.36 (dtd,J = 10.9, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 3.34 (dd,J = 14.3, 4.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 2.33 - 2.12 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.61 (ddt,J = 6.8, 1.8, 0.9 Hz, 3H), 1.17 - 1.09 (m, 3H)。溴化 EX-96 及進行後續雙重消除得到 EX-97 ：
Figure 02_image262
向反應器中裝入EX-96 (1.0當量，比例因數)及二氯甲烷(10體積)。使反應混合物冷卻至約-78℃。添加溴(1.2當量)且使反應混合物升溫至約0℃。攪拌反應混合物約30分鐘，且隨後用10 wt%硫代硫酸鈉水溶液(10體積)淬滅。用5 wt%乙酸水溶液(20體積)進一步稀釋混合物，且用三份二氯甲烷(50體積)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。向粗產物中裝入二甲基甲醯胺(10體積)且冷卻反應混合物至約0℃。分批添加第三丁醇鉀(7.0當量)且使反應混合物升溫至約20℃。攪拌反應混合物約1小時且用5 wt%乙酸水溶液(50體積)淬滅。用四份乙酸乙酯(50體積)萃取水層。將合併之有機層用三份5 wt%氯化鋰水溶液(20體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析，使用乙酸乙酯、庚烷及乙酸純化粗產物，得到EX-97 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.53 (dd,J = 14.4, 5.1 Hz, 1H), 3.27 (dd,J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 2.37 (ddddd,J = 13.8, 11.7, 6.8, 5.2, 2.0 Hz, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.80 (t,J = 2.4 Hz, 3H), 1.19 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。將 EX-52 氧化裂解成 EX-98 ：
Figure 02_image264
向反應器中裝入EX-52 (1.0當量，比例因數)、四氫呋喃:水(10:1 v/v，10體積)及4-甲基嗎啉(1.5當量)。添加2,6-二甲基吡啶(2.0當量)及四氧化鋨(4 wt%於水中，0.02當量)且在約20℃攪拌混合物約18小時。添加過碘酸鈉(1.3當量)且攪拌混合物約30分鐘。用5 wt%乙酸水溶液(15體積)及水(15體積)稀釋反應混合物，且用五份乙酸乙酯(15體積)萃取水層。將合併之有機層用兩份水(10體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由層析使用乙酸乙酯、庚烷及乙酸來純化粗產物，得到EX-98 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.68 (s, 1H), 7.35 (dd,J = 21.4, 4.7 Hz, 5H), 5.79 (q,J = 6.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.51 (t,J = 10.9 Hz, 1H), 2.13 (d,J = 9.1 Hz, 3H), 1.60 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.17 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 EX-98 與碘化乙基三苯基鏻進行維蒂希反應得到 EX-99 ：
Figure 02_image266
向反應器中裝入碘化乙基三苯基鏻(2.0當量)及四氫呋喃(30體積)。將反應混合物冷卻至約-78℃且添加正己基鋰(2.3 M於己烷中，2.0當量)。使反應混合物升溫至約20℃且攪拌約30分鐘。將反應混合物冷卻至約-78℃且添加呈四氫呋喃溶液(30體積)形式的EX-98 (1.0當量，比例因數)。使反應混合物升溫至約20℃且攪拌約1小時。用5 wt%乙酸水溶液(30體積)淬滅反應混合物，且用兩份乙酸乙酯(50體積)萃取水層。將有機層用兩份水(15體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。向粗產物中裝入二氯甲烷(12體積)及三氟乙酸(3體積)。將反應混合物加熱至約40℃且攪拌約2小時。濃縮反應混合物。用2-甲基四氫呋喃(10體積)稀釋粗產物，且用三份0.5 M氫氧化鈉水溶液(15體積)萃取有機層。用甲基第三丁基醚(10體積)洗滌經合併之水層，且隨後用乙酸酸化至pH 4。用三份乙酸乙酯(25體積)萃取水層，且用兩份水(3體積)洗滌經合併之有機層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由層析使用乙酸乙酯、庚烷及乙酸來純化粗產物，得到EX-99 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.72 (s, 2H), 5.67 - 5.54 (m, 1H), 5.34 (dtd,J = 10.7, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.43 (dd,J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.11 (dd,J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.04 (m, 6H), 1.64 - 1.57 (m, 3H), 1.15 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。溴化 EX-99 及進行後續雙重消除得到 EX-100 ：
Figure 02_image268
向反應器中裝入EX-99 (1.0當量，比例因數)及二氯甲烷(20體積)。使反應混合物冷卻至約-78℃。添加溴(1.2當量)且使反應混合物升溫至約0℃。攪拌反應混合物約30分鐘，且隨後用10 wt%硫代硫酸鈉水溶液(10體積)淬滅。用5 wt%乙酸水溶液(20體積)進一步稀釋混合物，且用三份二氯甲烷(30體積)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。向粗產物中裝入二甲基甲醯胺(30體積)且冷卻反應混合物至約0℃。分批添加第三丁醇鉀(6.0當量)且使反應混合物升溫至約20℃。攪拌反應混合物約1小時且用冷水(40體積)及5 wt%乙酸水溶液(60體積)淬滅。用三份乙酸乙酯(60體積)萃取水層。將合併之有機層用三份5 wt%氯化鋰水溶液(30體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析，使用乙酸乙酯、庚烷及乙酸純化粗產物，得到EX-100 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.76 (s, 2H), 3.64 (dd,J = 14.3, 6.0 Hz, 1H), 3.16 (dd,J = 14.3, 6.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 2H), 2.22 (ddq,J = 16.1, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (t,J = 2.5 Hz, 3H), 1.19 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。 EX-63 與 EX-96 偶合及進行 去保護得到 EX-101 ：
Figure 02_image270
向反應器中裝入EX-63 (1.0當量，比例因數)、EDC•HCl (1.3當量)、DMAP (1.1當量)、乙腈(10體積)、NMI (3.5當量)及EX-96 (1.1當量)。在約20℃攪動混合物約3小時。用乙酸乙酯(10體積)稀釋混合物，且用5 wt%乙酸水溶液(5體積)、10%氫氧化鈉水溶液(5體積)及水(5體積)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。向粗產物中裝入含15 v/v%水之四氫呋喃(10體積)。向溶液中裝入甲磺酸(2體積)且在約65℃攪動約2小時。使反應混合物冷卻至約20℃且用乙酸乙酯(60體積)稀釋。用三份水(10體積)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷來純化粗產物，得到EX-101 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.56 (s, 1H), 8.62 - 8.50 (m, 1H), 8.30 - 8.19 (m, 1H), 7.24 - 7.02 (m, 4H), 5.71 (s, 2H), 5.67 - 5.58 (m, 1H), 5.37 (dtd,J = 10.9, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 4.57 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.25 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.44 (dd,J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.39 - 3.23 (m, 1H), 2.86 (q,J = 5.5 Hz, 2H), 2.37 - 2.08 (m, 5H), 1.95 (s, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 3H), 1.13 (t,J = 6.5 Hz, 3H)。對 EX-101 進行還原環化得到 EX-102 ：
Figure 02_image272
向反應器中裝入EX-101 (1.0當量，比例因數)、鐵(10.0當量)及乙酸(10體積)。在約70℃攪動混合物約1小時。將反應混合物冷卻至約20℃且裝入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.0當量)。在約20℃攪動混合物約30分鐘。用乙酸乙酯(100體積)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。用兩份水(25體積)洗滌有機層。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至乾燥，且藉由層析使用乙酸乙酯及庚烷來純化粗產物，得到EX-102 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.82 - 5.67 (m, 2H), 5.67 - 5.55 (m, 1H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 4.25 - 4.07 (m, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.37 - 3.25 (m, 2H), 2.73 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.17 (dtd,J = 27.4, 13.8, 13.2, 6.7 Hz, 2H), 1.95 - 1.72 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 3H), 1.14 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。 EX-102 與 EX-11 偶合得到 EX-103 ：
Figure 02_image274
向反應器中裝入EX-102 (1.0當量，比例因數)、EX-11 (1.4當量)、硫酸鎂(200 wt%)及乙腈(10體積)。向反應混合物中裝入三乙基矽烷(2.0當量)及TFA (2.0當量)且在約20℃下攪動約5小時。反應混合物經由矽藻土過濾，濃縮，且藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷來純化粗產物，得到EX-103 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.69 (d,J = 31.4 Hz, 1H), 5.65 - 5.58 (m, 1H), 5.58 - 5.51 (m, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 5.19 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 4.11 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 4.05 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.64 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.60 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 3.50 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.76 (q,J = 6.0, 5.5 Hz, 2H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.16 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.18 (m, 6H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.31 (q,J = 6.3 Hz, 1H), 2.16 (ddt,J = 36.2, 16.1, 7.6 Hz, 4H), 2.01 (dt,J = 19.7, 7.3 Hz, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.67 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.16 (dd,J = 6.7, 3.7 Hz, 4H)。 EX-103 與 EX-72 偶合得到 EX-104 ：
Figure 02_image276
向反應器中裝入EX-103 (1.0當量，比例因數)、EDC•HCl (1.2當量)、DMAP (1.0當量)、乙腈(10體積)、NMI (3.0當量)及EX-72 (1.2當量)。在約20℃攪動混合物約15小時。用乙酸乙酯(100體積)稀釋混合物，且用5 wt%乙酸水溶液(30體積)及水(15體積)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由層析，使用二氯甲烷及甲醇純化粗產物，得到EX-104 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.77 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.16 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 - 5.48 (m, 2H), 5.38 (dtd,J = 10.9, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 2H), 4.13 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.07 (d,J = 8.5 Hz, 4H), 3.84 (dd,J = 14.3, 4.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.46 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 5H), 2.77 (t,J = 5.0 Hz, 2H), 2.51 (td,J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 2.40 (dq,J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 2.27 (dt,J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 2.20 - 1.95 (m, 4H), 1.87 (s, 2H), 1.73 (dq,J = 35.2, 9.1, 8.5 Hz, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 5H), 1.15 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。將 EX-104 閉環複分解成 化合物 1 ：
Figure 02_image278
向反應器中裝入EX-104 (1.0當量，比例因數)、荷維達-格拉布斯II催化劑(0.10當量)及甲苯(200體積)。將內容物加熱至約80℃且攪動約30分鐘。使反應混合物冷卻至約20℃且裝入乙腈(50體積)。濃縮內容物且藉由層析，使用二氯甲烷及甲醇來純化，得到化合物 1 。 EX-100 至 EX-105 之矽氫化 ：
Figure 02_image280
向反應器中裝入EX-100 (1.0當量，比例因數)、六氟磷酸參(乙腈)環戊-二烯基釕(II)(0.05當量)及二氯甲烷(10體積)。將反應混合物冷卻至約0℃且添加三乙氧基矽烷(1.3當量)。攪拌反應混合物約15分鐘且添加參(羥甲基)膦(0.5當量)。使反應混合物升溫至約20℃且攪拌約15分鐘。添加氟羅里矽土(Florisil)(500質量%)，過濾反應混合物，且濃縮濾液。向粗產物中裝入1:1 v/v四氫呋喃:甲醇(20體積)且添加氟化銀(2.5當量)。攪拌反應混合物約3小時且添加N-乙醯基-L-半胱胺酸(5當量)及水(20體積)。用乙酸乙酯(100體積)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。用5 wt%乙酸水溶液(50體積)洗滌濾液。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析，使用乙酸乙酯、庚烷及乙酸純化粗產物，得到EX-105 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.88 - 5.58 (m, 2H), 5.49 (dt,J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.28 (m, 1H), 3.44 (ddd,J = 14.4, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 3.06 (ddd,J = 14.2, 7.6, 2.2 Hz, 1H), 2.20 (dd,J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 2.10 (d,J = 2.2 Hz, 5H), 1.66 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.12 (dd,J = 6.7, 2.3 Hz, 3H)。 EX-100 與 EX-60 偶合得到 EX-106 ：
Figure 02_image282
向反應器中裝入EX-60 (1.0當量，比例因數)、EDC•HCl (1.3當量)、DMAP (1.1當量)、乙腈(10體積)、NMI (3.5當量)及EX-100 (1.1當量)。在約20℃攪動混合物約3小時。用乙酸乙酯(10體積)稀釋混合物，且用5 wt%乙酸水溶液(30體積)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到EX-106 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.69 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.16 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 0H), 7.08 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 - 5.51 (m, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.92 (dd,J = 14.4, 5.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 3H), 3.51 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 5H), 2.76 (q,J = 6.0, 5.5 Hz, 2H), 2.52 (td,J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 5H), 1.61 (ddt,J = 40.5, 17.4, 9.0 Hz, 4H), 1.30 - 1.18 (m, 3H)。對 EX-106 進行矽氫化及進行去保護得到 EX-107 ：
向反應器中裝入EX-106 (1.0當量，比例因數)、六氟磷酸參(乙腈)環戊-二烯基釕(II)(0.05當量)及二氯甲烷(10體積)。將反應混合物冷卻至約0℃且添加三乙氧基矽烷(1.3當量)。攪拌反應混合物約30分鐘且添加參(羥甲基)膦(0.5當量)。使反應混合物升溫至約20℃且攪拌約1小時。添加氟羅里矽土(300質量%)，過濾反應混合物，且濃縮濾液。向粗產物中裝入1:1 v/v四氫呋喃:甲醇(20體積)且添加氟化銀(3.5當量)。攪拌反應混合物約5小時且添加N-乙醯基-L-半胱胺酸(5.0當量)及水(30體積)。用乙酸乙酯(30體積)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。用5 wt%乙酸水溶液(30體積)及飽和氯化鈉水溶液(30體積)洗滌濾液。用三份乙酸乙酯(100體積)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用2-丙醇(50體積)及異丙醇鈉(20 wt%於四氫呋喃中，55體積)稀釋粗產物。將反應混合物加熱至約60℃至70℃且攪拌約9小時。使反應混合物冷卻至約20℃且用乙酸乙酯(250體積)稀釋。用乙酸將pH調節至約4且用乙酸乙酯(50體積)萃取水層。將合併之有機層用水(50體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析，使用乙酸乙酯及庚烷來純化粗產物，得到EX-107 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.16 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 - 5.43 (m, 2H), 5.36 (dt,J = 15.1, 7.0 Hz, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 2H), 4.11 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.05 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.62 (dd,J = 14.5, 10.7 Hz, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.76 (q,J = 5.9, 5.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.22 - 2.02 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.83 - 1.54 (m, 7H), 1.13 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
Figure 02_image284
EX-107 與 EX-72 偶合得到 EX-108 ：
Figure 02_image286
向反應器中裝入EX-107 (1.0當量，比例因數)、EDC•HCl (1.2當量)、DMAP (1.0當量)、乙腈(20體積)、NMI (3.0當量)及EX-72 (1.2當量)。在約20℃攪動混合物約15小時。用乙酸乙酯(300體積)稀釋混合物，且用5 wt%乙酸水溶液(50體積)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由層析，使用二氯甲烷及甲醇來純化粗產物，得到EX-108 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.76 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.16 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 - 5.42 (m, 2H), 5.42 - 5.28 (m, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 2H), 4.13 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 4H), 3.83 (dd,J = 14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (dd,J = 14.3, 7.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.46 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.51 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 2.36 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 2.13 (dt,J = 16.4, 7.4 Hz, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.76 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 4H), 1.56 (d,J = 29.1 Hz, 4H), 1.13 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。將 EX-108 閉環複分解成 化合物 1 ：
Figure 02_image288
向反應器中裝入EX-108 (1.0當量，比例因數)、荷維達-格拉布斯II催化劑(0.10當量)及甲苯(200體積)。將內容物加熱至約80℃且攪動約30分鐘。使反應混合物冷卻至約20℃且裝入乙腈(50體積)。濃縮內容物且藉由層析，使用二氯甲烷及甲醇來純化，得到化合物 1 。將 EX-132 酯化成 EX-133 ：
Figure 02_image290
向反應容器中裝入EX-132 (1.0當量，比例因數)、甲醇(5體積)及硫酸(0.02體積)。隨後使所得溶液升溫至約60℃且攪拌隔夜。將反應混合物在真空下濃縮至乾燥。接著用甲基第三丁基醚(5體積)稀釋殘餘物，隨後添加約0.5 M碳酸鉀(5體積)。分離各層，將有機層用飽和氯化鈉(2.5體積)洗滌，接著經硫酸鎂乾燥。經由過濾移除乾燥劑，接著濃縮濾液且經矽膠純化，得到EX-133 。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 3.68 (s, 6H), 3.44-3.38 (m, 2 H), 2.18-2.16 (m, 4H)將 EX-133 酶促水解成 EX-134 ：
Figure 02_image292
向反應器中裝入EX-133 (1.0當量，比例因數)、丙酮(2體積)、0.1 M pH 7磷酸鹽緩衝液(18體積)及Lipozyme CALB L (0.05體積)。使反應混合物升溫至30℃且經由添加1 N NaOH使pH維持在7.0與7.5之間。在約4 h之後，用甲基第三丁基醚(10體積)稀釋反應混合物且分離各層。用甲基第三丁基醚(5體積)反萃取水層。合併有機層且用0.5 M碳酸鉀(5 V)洗滌。分離水層，隨後用濃HCl (1體積)調節至約pH 1。用乙酸乙酯(5體積)萃取水層兩次，用飽和氯化鈉(5體積)洗滌有機層，接著經硫酸鎂乾燥。經由過濾移除乾燥劑，接著將濾液濃縮至乾燥，得到EX-134 。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 3.70 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2 H), 2.25-2.16 (m, 4H)。將 EX-134 還原成 EX-1 ：
Figure 02_image294
向反應器中裝入EX-134 (1.0當量，比例因數)及2-甲基四氫呋喃(10體積)。將所得溶液冷卻至約0℃，接著以保持內部溫度低於約10℃之速率添加含硼烷二甲硫複合物之四氫呋喃(1.5當量)。一旦添加完成，使反應混合物升溫至約室溫且攪動約1 h。藉由緩慢添加3 M HCl水溶液(5當量)，接著添加飽和氯化鈉(3.3體積)及乙酸乙酯(10體積)來淬滅反應混合物。接著使雙相反應混合物平緩地升溫，且分離各層。用乙酸乙酯(5體積)反萃取水層，有機層經合併，經硫酸鎂乾燥。經由過濾移除乾燥劑，濃縮濾液且經矽膠純化，得到EX-1 。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 3.68 - 3.57 (m, 5H), 2.94 (q,J = 9.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.25 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H)。
Figure 109141559-A0101-11-0001-1

Claims (16)

  1. 一種化合物或其鹽，其選自：
    Figure 109141559-A0305-02-0276-1
     或其鹽；其中Ry為H或C1-6烷基；R2及R3獨立地為H或C1-6烷基；R6為鹵素；各Rn獨立地為C1-6烷基，或兩個Rn部分結合在一起形成C2-4烷基橋，其中該橋視情況經一至四個獨立地選自C1-3烷基及苯基之基團取代；及Rp選自H、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-雜芳基、-C(=O)-O-C1-6烷基及-C(=O)-O-C1-6烷基-苯基，其中各苯基或雜芳基視情況經一至四個獨立地選自C1-3烷基及-OC1-3烷基之基團取代；其中各雜芳基具有一至四個雜原子，且各雜原子獨立地選自N、O及S；且其中各雜芳基具有5至10個環成員。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其選自：
    Figure 109141559-A0305-02-0277-3
     或其鹽。
  3. 一種製備化合物1或其鹽之方法，
    Figure 109141559-A0305-02-0278-30
     其包含將相應的式9-C之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0278-31
     或其鹽轉化為該化合物1或其鹽，其中該式9-C之化合物或其鹽係藉由使相應的式9-B之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0278-32
     或其鹽與下式化合物反應製備：
    Figure 109141559-A0305-02-0278-4
     得到該式9-C之化合物或其鹽；其中Rx及Ry各獨立地為H或C1-6烷基；R2為H；R3及R5各獨立 地為CH3；R6為Cl，且R12為
    Figure 109141559-A0305-02-0278-5
    ，且 進一步包含製備該9-B之化合物或其鹽：藉由將相應的式9-A之化合物
    Figure 109141559-A0305-02-0279-33
     或其鹽轉化為該式9-B之化合物或其鹽，其中該式9-A之化合物或其鹽係藉由使相應的式1-K之化合物
    Figure 109141559-A0305-02-0279-34
     或其鹽與相應的式6-L之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0279-35
     或其鹽反應製備，得到該式9-A之化合物或其鹽；其中Rp選自-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-苯基、-C(=O)-O-C1-6烷基、-C(=O)-O-C1-6烷基-苯基及-C(=O)-O-苯基。
  4. 如請求項3之方法，其中該式6-L之化合物為
    Figure 109141559-A0305-02-0279-6
  5. 如請求項3之方法，其中該式1-K之化合物為
    Figure 109141559-A0305-02-0280-7
  6. 如請求項3之方法，其進一步包含下式化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0280-8
     或其鹽自相應化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0280-9
     或其鹽製備。
  7. 一種製備化合物1或其鹽之方法，
    Figure 109141559-A0305-02-0280-36
     其包含將相應的式9-C之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0280-38
     或其鹽轉化為該化合物1或其鹽，其中該式9-C之化合物或其鹽係藉由使相應的式9-B之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0281-40
     或其鹽與下式化合物反應製備：
    Figure 109141559-A0305-02-0281-11
     得到該式9-C之化合物或其鹽；其中Rx及Ry各獨立地為H或C1-6烷基；R2為H；R3及R5各獨立 地為CH3；R6為Cl，且R12為
    Figure 109141559-A0305-02-0281-13
    ，且 進一步包含製備該式9-B之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0281-41
     或其鹽：藉由將式1-K之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0281-43
     或其鹽轉化為該式9-B之化合物或其鹽，其中該式1-K之化合物或其鹽係藉由將相應的式1-J之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0282-44
     或其鹽轉化為該式1-K之化合物或其鹽來製備，其中該式1-J之化合物或其鹽係藉由使相應的式5-I之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0282-45
     或其鹽與該式1-I之化合物反應來製備：
    Figure 109141559-A0305-02-0282-47
     得到該式1-J之化合物或其鹽；其中Rz為視情況經取代之C1-6烷基。
  8. 如請求項7之方法，其中該式1-J之化合物或其鹽為：
    Figure 109141559-A0305-02-0282-15
    ；或其鹽；及 該式5-I之化合物或其鹽為：
    Figure 109141559-A0305-02-0283-18
    ；或其鹽。
  9. 一種製備化合物1或其鹽之方法，
    Figure 109141559-A0305-02-0283-48
     其包含將相應的式9-C之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0283-50
     或其鹽轉化為該化合物1或其鹽，其中該式9-C之化合物或其鹽係藉由使相應的式9-B之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0283-51
     或其鹽與下式化合物反應製備：
    Figure 109141559-A0305-02-0283-16
     得到該式9-C之化合物或其鹽；其中Rx及Ry各獨立地為H或C1-6烷基；R2為H；R3及R5各獨立 地為CH3；R6為Cl，且R12為
    Figure 109141559-A0305-02-0284-20
    ，且 進一步包含製備該式9-B之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0284-52
     或其鹽：藉由將式10-E之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0284-53
     或其鹽轉化為該化合物9-B或其鹽；其中Rp為H。
  10. 如請求項9之方法，其進一步包含製備該式10-E之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0284-54
     或其鹽：藉由轉化相應的式10-C之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0285-73
     或其鹽，其中Rp為H，得到該式10-E之化合物或其鹽。
  11. 如請求項9之方法，其中該式10-E之化合物或其鹽係選自
    Figure 109141559-A0305-02-0285-21
    及
    Figure 109141559-A0305-02-0285-23
    ；或其鹽。
  12. 如請求項10之方法，其進一步包含製備該式10-C之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0285-57
     或其鹽：藉由將相應的式10-B之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0286-58
     或其鹽轉化為該式10-C之化合物或其鹽，其中該式10-B之化合物或其鹽係藉由使相應的式5-F'之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0286-60
     或其鹽與式6-L之化合物反應來製備：
    Figure 109141559-A0305-02-0286-61
     得到該式10-B之化合物或其鹽，其中Rz為H；其中Rp選自-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-苯基、-C(=O)-O-C1-6烷基、-C(=O)-O-C1-6烷基-苯基及-C(=O)-O-苯基；及各Rn獨立地為C1-6烷基，或兩個Rn部分結合在一起形成C2-4烷基橋，其中該橋視情況經一至四個獨立地選自C1-3烷基及苯基之基團取代。
  13. 如請求項12之方法，其中該式10-B之化合物或其鹽係選自：
    Figure 109141559-A0305-02-0287-24
     或其鹽。
  14. 如請求項9之方法，其進一步包含製備該式10-E之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0287-63
     或其鹽：藉由將該相應的式10-B之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0287-62
     或其鹽(其中Rp為H)轉化為該式10-E之化合物或其鹽，其中該式10-B之化合物或其鹽係藉由使相應的式10-A之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0287-64
     或其鹽與相應的式5-E之化合物反應來製備：
    Figure 109141559-A0305-02-0287-65
     得到該式10-B之化合物或其鹽； 其中各Rn獨立地為C1-6烷基，或兩個Rn部分結合在一起形成C2-4烷基橋，其中該橋視情況經一至四個獨立地選自C1-3烷基及苯基之基團取代。
  15. 一種製備化合物1或其鹽之方法，
    Figure 109141559-A0305-02-0288-66
     其包含將相應的式9-C之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0288-67
     或其鹽轉化為該化合物1或其鹽，其中該式9-C之化合物或其鹽係藉由使相應的式9-B之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0288-68
     或其鹽與下式化合物反應製備：
    Figure 109141559-A0305-02-0288-25
     得到該式9-C之化合物或其鹽； 其中Rx及Ry各獨立地為H或C1-6烷基；R2為H；R3及R5各獨立 地為CH3；R6為Cl，且R12為
    Figure 109141559-A0305-02-0289-27
    ，且 進一步包含製備該式9-B之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0289-69
     或其鹽：藉由使相應的式13-D化合物或其鹽反應
    Figure 109141559-A0305-02-0289-70
     得到該式9-B之化合物或其鹽，其中該式13-D之化合物或其鹽係藉由使式13-C之化合物：
    Figure 109141559-A0305-02-0289-71
     或其鹽與相應的式6-L之化合物
    Figure 109141559-A0305-02-0289-72
     或其鹽反應來製備，得到該式13-D之化合物或其鹽，其中Rp選自-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-苯基、-C(=O)-O-C1-6烷基、-C(=O)- O-C1-6烷基-苯基及-C(=O)-O-苯基。
  16. 如請求項15之方法，其中該式6-L之化合物或其鹽為
    Figure 109141559-A0305-02-0290-29
    ，或其鹽。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016057931A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
MX2020012137A (es) 2018-05-14 2021-01-29 Gilead Sciences Inc Inhibidores de mcl-1.
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
KR20220105661A (ko) 2019-11-26 2022-07-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Mcl1 억제제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
AU2021268569B2 (en) * 2020-05-06 2024-06-13 Amgen Inc. Synthesis of vinylic protected alcohol intermediates
TW202208342A (zh) 2020-05-06 2022-03-01 美商安進公司 乙烯基環丁基中間體之合成
AU2021381769B2 (en) * 2020-11-19 2024-05-30 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for preparing macrocyclic mcl1 inhibitors
US20240002400A1 (en) * 2020-11-25 2024-01-04 Amgen Inc. Enantioselective alkenylation of aldehydes
CA3222269A1 (en) * 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents
EP4351657A1 (en) * 2021-06-11 2024-04-17 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
US20230357274A1 (en) 2022-05-04 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Salts and polymorphs of certain mcl-1 inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019222112A1 (en) * 2018-05-14 2019-11-21 Gilead Sciences, Inc. Mcl-1 inhibitors

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997016430A1 (en) * 1995-11-01 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
JP2015063511A (ja) * 2013-08-30 2015-04-09 高砂香料工業株式会社 リン化合物及びその遷移金属錯体
JO3474B1 (ar) * 2014-08-29 2020-07-05 Amgen Inc مشتقات تيتراهيدرونافثالين التي تثبط بروتين mcl-1
WO2017147410A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Amgen Inc. Compounds that inhibit mcl-1 protein
JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2019-01-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
US11364248B2 (en) 2017-08-18 2022-06-21 Amgen Inc. Compounds that inhibit Mcl-1 protein
MA50033A (fr) 2017-08-29 2020-07-08 Amgen Inc Composés macrocycliques permettant d'inhiber la protéine mcl-1
CA3079081A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Michael D. Bartberger Benzimidazole derivatives and their uses
MA54985A (fr) 2018-03-05 2021-12-29 Amgen Inc Pharmacophores d'acide alpha-hydroxy phénylacétique ou antagonistes de la protéine bio-isostère mcl-1
EP3784241A4 (en) * 2018-04-27 2022-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRACYCLIC HETEROCYCLENIC COMPOUNDS USEFUL AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
BR112020023277A2 (pt) 2018-05-14 2021-02-23 Reata Pharmaceuticals, Inc. biaril amidas com grupos açúcar modificados para tratamento de doenças associadas à trajetória da proteína de choque térmico
US11821299B2 (en) * 2018-05-15 2023-11-21 Schlumberger Technology Corporation Automatic interpretation of drilling dynamics data
JOP20200276A1 (ar) 2018-05-15 2020-11-02 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
MA53377A (fr) 2018-07-24 2021-06-02 Epizyme Inc Composés de pyridin-2-one utiles en tant qu'antagonistes de smarca2
MA54157A (fr) 2018-11-09 2021-09-15 Prelude Therapeutics Inc Dérivés de spiro-sulfonamide en tant qu'inhibiteurs de la protéine de la leucémie myéloïde -1 (mcl-1)
WO2020147802A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Macrocyclic spiroethers as mcl-1 inhibitors
CA3144558A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic spirocycle derivatives as mcl-1 inhibitors
TWI778443B (zh) * 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
KR20220105661A (ko) 2019-11-26 2022-07-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Mcl1 억제제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
JP2021161114A (ja) 2020-03-31 2021-10-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１化合物のメチル化
TWI827924B (zh) 2020-05-06 2024-01-01 美商安進公司 大環Mcl-1抑制劑中間體的閉環合成
AU2021268569B2 (en) 2020-05-06 2024-06-13 Amgen Inc. Synthesis of vinylic protected alcohol intermediates
EP4165050A1 (en) 2020-06-10 2023-04-19 JANSSEN Pharmaceutica NV Macrocyclic 2-amino-3-fluoro-but-3-enamides as inhibitors of mcl-1
AU2021306644A1 (en) 2020-07-08 2023-03-09 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic ether containing indole derivatives as inhibitors of MLC-1
AU2021337589A1 (en) 2020-09-03 2023-03-30 Amgen Inc. Diol desymmetrization by nucleophilic aromatic substitution
AU2021381769B2 (en) * 2020-11-19 2024-05-30 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for preparing macrocyclic mcl1 inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019222112A1 (en) * 2018-05-14 2019-11-21 Gilead Sciences, Inc. Mcl-1 inhibitors

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Publication number Publication date
AU2024203282A1 (en) 2024-06-06
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